新型取代氨基磺酸酯抗惊厥衍生物

摘要

本发明涉及新型式(I)化合物(其中X、R1、R2、R3、R4、R5和R6见说明书)、制备方法以及包含所述衍生物的药用组合物。本发明化合物用于治疗癫痫。本发明进一步涉及一种制备式(XX)化合物(其中X、R3、R4、R5和R6见说明书)的方法。

权利要求

1.一种式(I)化合物或其药物学上可接受的盐，其中

X为O；

R1选自氢和C1-8烷基；

R2选自-SO2R12，其中R12为被一个或多个选自卤素的取代基取代的C1-8烷基；

R3和R4以及R5和R6一起为以下结构式的亚甲二氧基，其中R7和R8相同，为C1-4烷基。

2.权利要求1的化合物或其药物学上可接受的盐，所述化合物为以下结构式(It)化合物：其中R1和R2如权利要求1所述定义。

3.权利要求1的化合物或其药物学上可接受的盐，其中R1选自氢和C1-4烷基。

4.权利要求1的化合物或其药物学上可接受的盐，其中R1选自氢、甲基和乙基，R2为三氟甲基磺酰基。

5.权利要求4的化合物或其药物学上可接受的盐，其中R1选自氢和甲基，R2为三氟甲基磺酰基。

6.一种药用组合物，其包含药物学上可接受的载体和权利要求1的化合物或其药物学上可接受的盐。

7.一种药用组合物，使用权利要求1的化合物或其药物学上可接受的盐与药物学上可接受的载体混合制成。

8.一种制备药用组合物的方法，该方法包括将权利要求1的化合物或其药物学上可接受的盐，与药物学上可接受的载体混合。

9.权利要求1化合物或其药物学上可接受的盐在制备用于治疗癫痫的药物中的用途。

说明书

新型取代氨基磺酸酯抗惊厥衍生物

[0001] 交叉参考相关申请

[0002] 本申请要求2002年5月13日申请的美国临时申请60/378,017的权益，其通过引用整体结合到本文中。发明领域

[0003] 本发明涉及新型通式(I)抗惊厥衍生物及包含所述衍生物的药用组合物：

[0004]

[0005] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X见本文定义。式(I)化合物可用于治疗癫痫。

[0006] 本发明进一步涉及一种制备式(XX)化合物的方法，

[0007]3 4 5 6

[0008] 其中X、R、R、R 和R 见本文定义。

[0009] 本发明进一步涉及按照本文介绍的任何方法制备的化合物。

[0010] 发明背景

[0011] 癫痫是一种由于慢性潜在性病变而重复性发作的疾病。癫痫是一种临床现象而不是单一疾病，因为癫痫的类型和原因多种多样。癫痫的定义为两种或多种非刺激性发作，全世界不同人群中癫痫的发病率估计约为0.3-0.5％，每1000人中约5-10人患有癫痫。

[0012] 对发作患者的鉴定和处理中，一个必需的步骤是确定发作的类型。区别不同癫痫类型的主要特征是发作行为是部分性发作(与局灶性同义)还是全身性发作。

[0013] 部分性发作指发作行为局限于大脑皮层的个别区域。如果发作时完全存在意识，则认为临床表现相对简单而且该发作称为单纯型部分性发作。如果意识丧失，则发作称为复杂型部分性发作。一个重要的亚型为开始为部分发作，然后扩散性蔓延遍及整个大脑皮层的发作，其被称为部分性发作伴继发性全身性发作。

[0014] 全身性发作是指同时两侧对称性大脑广泛区域的发作。失神发作或癫痫小发作的特征突然短暂的意识丧失而并未丧失姿势控制。非典型性失神发作的典型特征包括意识丧失持续时间较长、起病和停止均非突然而且具有更明显的运动体征(包括局灶性或单侧性特征)。全身性强直阵挛发作或癫痫大发作属于最常见的全身性发作，其特征为没有预兆的突然发作。发作的最初阶段通常为肌肉强直收缩、呼吸停止、交感神经作用明显增强而导致心跳加快、血压升高和瞳孔放大。10-20秒后，典型发作的强直阶段发展为阵挛阶段，重复性肌肉强直收缩与肌肉放松。放松时间逐渐延长直至发作结束，发作通常持续不超过1分钟。发作后期的特征为无反应、肌肉弛缓和过量唾液分泌，可导致喘鸣性呼吸和部分性气道阻塞。驰缓性发作为突然性姿势肌张力丧失，持续1-2秒。短暂性意识丧失，但通常无发作后精神混乱。肌阵挛性发作特征为突然短暂性肌肉收缩，其可能涉及身体某一部分的发作和全身性发作。(www.Harrisonsonline.com，March 29，2001)。

[0015] 美国专利号4,513,006公开了一类新型抗癫痫化合物。其中一种化合物2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(已知为托吡酯)在人癫痫临床实验中，已被证明为单纯型和复杂型部分性发作以及继发性全身发作的有效辅助治疗药物或者单一治疗药物(E.Faught，B.J.Wilder，R.E.Ramsey，R.A.Reife，L.D.Kramer，G..Pledger，R.M.Karim 等，Epilepsia，36(S4)33，(1995)；S.K.Sachdeo，R.C.Sachdeo，R.A.Reife，P.Lim和G.Pledger，Epilepsia，36(S4)33，(1995))。
发明概要

[0016] 本发明涉及新型式(I)化合物或其药物学上可接受的盐，

[0017]

[0018] 其中

[0019] X选自CH2或O；

[0020] R1选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烷基-烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、烷氧基羰基烷基、-(C2-8烷基)-O-C(O)-(烷基)、-C(O)-R9、-C(O)-(烷基)-O-(烷基)、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、-Si(R10)(O0-1R11)2、-SO2R12和SEM；

[0021] 其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，不论单独使用还是作为R1取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0022] R2选自羟基、烷基、烷氧基、链烯基、链炔基、环烷基、环烷基-烷基、环烯基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷氧基羰基烷基、-(C2-8烷基)-O-C(O)-(烷基)、-C(O)-R9、-C(O)-(烷基)-O-(烷基)、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、-C(O)O-Si(R17)3、-Si(R10)(O0-1R11)2、-SO2R12、-P(＝O)(R13)2和SEM；

[0023] 其中烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环烷基，不论单独使用还是作为R2取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0024] 其中每个R9独立选自烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；其中烷基、芳基或杂芳基，不论单独使用还是作为R9取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0025] 其中每个R10独立选自氢、烷基、芳基或芳烷基；其中烷基或芳基，不论单独使用10
还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0026] 其中每个R11独立选自烷基、芳基或芳烷基；其中烷基或芳基，不论单独使用还是11
作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0027] 其中每个R12独立选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；12
其中烷基、芳基或杂芳基，不论单独使用还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、芳基、杂芳基、苯磺酰基或苯氧基；其中苯氧基任选被一个或多个独立选自卤素、烷基、烷氧基或硝基的取代基取代；

[0028] 其中每个R13独立选自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基；其中烷基13
或芳基，不论单独使用还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卣素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0029] 其中每个R17独立选自烷基、芳基或芳烷基；其中烷基或芳基，不论单独使用还是17
作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0030] 或者R1和R2与它们连接的N原子一起构成杂芳基或杂环烷基；其中杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、氧代、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、-C(＝NH)-氨基、-C(＝NH)烷基氨基或-C(＝NH)-二烷基氨基；其中芳基取代基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、-C(＝NH)-氨基、-C(＝NH)-烷基氨基或-C(＝NH)-二烷基氨基；其中-C(＝NH)-氨基、-C(＝NH)-烷基氨基或-C(＝NH)-二烷基氨基与芳基、杂芳基或杂环烷基上的氮或碳原子连接；且其中至多一个-C(＝NH)-氨基、-C(＝NH)-烷基氨基或-C(＝NH)-二烷基氨基与芳基、杂芳基或杂环烷基连接；

[0031] 或者R1和R2与它们连接的氮原子一起构成-N＝C(R14)2；

[0032] 其中每个R14独立选自氢、环烷基、烷基、二烷基氨基、芳基或芳烷基；其中烷基、环14
烷基或芳基，不论单独使用还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二
14
烷基氨基、硝基或氰基；前提条件是至少一个R 选自氢和烷基；

[0033] 或者两个R14基团与它们连接的碳原子一起构成以下结构式的杂环烷基：

[0034]20

[0035] 其中R 为低级烷基；3 4 5 6 5 6

[0036] R、R、R 和R 各自独立选自氢或低级烷基，而且当X为CH2时，R 和R 可为链烯基3 4 5 6
并连接形成苯环，当X为O时，R 和R 和/或R 和R 一起可为以下结构式的亚甲二氧基：

[0037]

[0038] 其中R7和R8相同或不同而且为氢、低级烷基，或者均为烷基并且连接形成环戊基或环己基环；

[0039] 前提条件是当R1为烷基时，R2不为烷基；

[0040] 进一步的前提条件是当R1为氢时，R2不为烷基、甲基羰基、苯基、苄基或羧烷基；

[0041] 进一步的前提条件是R1和R2与它们连接的氮原子一起时不形成咪唑基；

[0042] 进一步的前提条件是当X为O时，R2和R3一起构成以下结构式的亚甲二氧基：

[0043]

[0044] R4和R5一起构成以下结构式的亚甲二氧基：

[0045]7 8 1 2

[0046] 其中R 和R 在每种情况下均各自为甲基，且R 为氢时，则R 不为异丙基磺酰基、4-(N-苄基)-哌啶基或4-吡啶基。

[0047] 本发明的一个方面为一种药用组合物，其包含本文介绍的任何化合物及其药物学上可接受的载体。

[0048] 本发明的一个方面为本文介绍的任何化合物和药物学上可接受的载体组合而成的一种药用组合物。

[0049] 本发明的一个方面为一种制备药用组合物的方法，该方法包括将本文介绍的任何化合物与药物学上可接受的载体混合。

[0050] 本发明的一个方面为一种治疗癫痫的方法，该方法包括对需要患者给予治疗有效量的本文介绍的任何化合物或药用组合物。

[0051] 本发明的再一个方面为本文介绍的化合物在制备用于治疗需要患者的癫痫的药物中的应用。

[0052] 本发明进一步涉及一种制备式(XX)化合物或其药物学上可接受盐的方法，[0053]

[0054] 其中

[0055] X选自CH2或O；

[0056] R3、R4、R5和R6各自独立选自氢或低级烷基，并且当X为CH2时，R5和R6可为链烯基3 4 5 6
而连接构成苯环，当X为O时，R 和R 和/或R 和R 一起可为以下结构式的亚甲二氧基：

[0057]

[0058] 其中R7和R8相同或不同而且为氢、低级烷基，或者均为烷基并且连接形成环戊基或环己基环；

[0059] 该方法包括使以下式(Ij)化合物或其药物学上可接受的盐在去保护反应条件下反应，获得相应的式(XX)化合物，

[0060]

[0061] 其中

[0062] X选自CH2或O；

[0063] R1a选自氢、取代的乙基、链烯基(其中链烯基的双键与氮直接连接或者与氮间隔1个碳原子)、环烯基(其中环烯基的双键与氮直接连接或者与氮间隔1个碳原子)、杂芳
9
基-C1烷基、杂环烷基-C1烷基、烷氧基羰基C2烷基、-C(O)-R、-C(O)-(烷基)-O-(烷基)、
10 11
烷氧基羰基、芳氧基羰基、苄氧基羰基、-Si(R )(O0-1R )2和SEM；

[0064] 其中乙基的取代基为一个或多个独立选自卤素、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基的取代基；

[0065] 其中烷基、苄基、杂芳基或杂环烷基，不论单独使用还是作为R1取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0066] R2a选自取代的乙基、链烯基(其中链烯基的双键与氮直接连接或者与氮间隔1个碳原子)、环烯基(其中环烯基的双键与氮直接连接或者与氮间隔1个碳原子)、苄氧基、9
杂芳基-C1烷基、杂环烷基-C1烷基、烷氧基羰基C2烷基、-C(O)-R、-C(O)-(烷基)-O-(烷
17 10 11
基)、烷氧基羰基、芳氧基羰基、苄氧基羰基、-C(O)O-Si(R )3、-Si(R )(O0-1R )2、-P(＝O)
13
(R )2和SEM；

[0067] 其中乙基的取代基为一个或多个独立选自卤素、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基的取代基；

[0068] 其中烷基、苄基、杂芳基或杂环烷基，不论单独使用还是作为R2取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0069] 其中每个R9独立选自烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；其中烷基、芳基或杂芳基，不论9
单独使用还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0070] 其中每个R10独立选自氢、烷基、芳基或芳烷基；其中烷基或芳基，不论单独使用10
还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0071] 其中每个R11独立选自烷基、芳基或芳烷基；其中烷基或芳基，不论单独使用还是11
作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0072] 其中每个R13独立选自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基；其中烷基13
或芳基，不论单独使用还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0073] 其中每个R17独立选自烷基、芳基或芳烷基；其中烷基或芳基，不论单独使用还是17
作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0074] 或者R1a和R2a与它们连接的氮原子一起构成以下结构式基团：

[0075]

[0076] 其中n为1-3的整数；且其中每个R15独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基和氰基；

[0077] 或者两个R15基团与它们连接的碳原子一起构成苯环；其中苯环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0078] 或者R1a和R2a与它们连接的氮原子一起构成-N＝C(R14)2；

[0079] 其中每个R14独立选自氢、二烷基氨基、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；其中烷基、环14
烷基或芳基，不论单独使用还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0080] 前提条件是至少一个R14选自氢和烷基；

[0081] 或者两个R14基团与它们连接的碳原子一起构成以下结构式的杂环烷基：

[0082]20

[0083] 其中R 为低级烷基；3 4 5 6 5 6

[0084] R、R、R 和R 各自独立选自氢或低级烷基，并且当X为CH2时，R 和R 可为链烯基3 4 5 6
并连接形成苯环，当X为O时，R 和R 和/或R 和R 一起可为以下结构式的亚甲二氧基：

[0085]

[0086] 其中R7和R8相同或不同而且为氢、低级烷基，或者均为烷基并且连接形成环戊基或环己基环。

[0087] 本发明进一步涉及一种根据本文介绍的任何方法制备的产品。

[0088] 发明详述

[0089] 本发明涉及式(I)化合物，

[0090]

[0091] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X同前定义，该化合物用于治疗癫痫。

[0092] 本发明一个实施方案为式(I)化合物或其药物学上可接受的盐，

[0093]

[0094] 其中

[0095] X选自CH2或O；

[0096] R1选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烷基-烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、烷氧基羰基烷基、-(C2-8烷9
基)-O-C(O)-(烷基)、-C(O)-R、-C(O)-(烷基)-O-(烷基)、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳
10 11 12
烷氧基羰基、-Si(R )(O0-1R )2、-SO2R 和SEM；

[0097] 其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，不论单独使用还是作为R1取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0098] R2选自羟基、烷基、烷氧基、链烯基、链炔基、环烷基、环烷基-烷基、环烯基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷氧基羰基烷9
基、-(C2-8烷基)-O-C(O)-(烷基)、-C(O)-R、-C(O)-(烷基)-O-(烷基)、烷氧基羰基、芳氧
17 10 11 12 13
基羰基、芳烷氧基羰基、-C(O)O-Si(R )3、-Si(R )(O0-1R )2、-SO2R 、-P(＝O)(R )2和SEM；

[0099] 其中烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环烷基，不论单独使用还是作为R2取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0100] 其中每个R9独立选自烷基、芳基或芳烷基；其中烷基或芳基，不论单独使用还是9
作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0101] 其中每个R10独立选自氢、烷基、芳基或芳烷基；其中烷基或芳基，不论单独使用10
还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0102] 其中每个R11独立选自烷基、芳基或芳烷基；其中烷基或芳基，不论单独使用还是11
作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0103] 其中每个R12独立选自烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；其中烷基、芳基或杂芳基，不12
论单独使用还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、硝基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、芳基、苯磺酰基或苯氧基；其中苯氧基任选被一个或多个独立选自卤素、烷基、烷氧基或硝基的取代基取代；

[0104] 其中每个R13独立选自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基；其中烷基13
或芳基，不论单独使用还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0105] 其中每个R17独立选自烷基、芳基或芳烷基；其中烷基或芳基，不论单独使用还是17
作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0106] 或者R1和R2与它们连接的N原子一起构成杂芳基或杂环烷基；其中杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、氧代、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、-C(＝NH)-氨基、-C(＝NH)烷基氨基或-C(＝NH)-二烷基氨基；其中芳基取代基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、-C(＝NH)-氨基、-C(＝NH)-烷基氨基或-C(＝NH)-二烷基氨基；其中-C(＝NH)-氨基、-C(＝NH)-烷基氨基或-C(＝NH)-二烷基氨基与芳基、杂芳基或杂环烷基上的氮或碳原子连接；且其中至多一个-C(＝NH)-氨基、-C(＝NH)-烷基氨基或-C(＝NH)-二烷基氨基与芳基、杂芳基或杂环烷基连接；

[0107] 或者R1和R2与它们连接的氮原子一起构成-N＝C(R14)2；

[0108] 其中每个R14独立选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；其中烷基、环烷基或芳基，14
不论单独使用还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝
14
基或氰基；前提条件是至少一个R 选自氢和烷基；

[0109] R3、R4、R5和R6各自独立选自氢或低级烷基，并且当X为CH2时，R5和R6可为链烯基3 4 5 6
并连接形成苯环，当X为O时，R 和R 和/或R 和R 一起可为以下结构式的亚甲二氧基：

[0110]

[0111] 其中R7和R8相同或不同而且为氢、低级烷基，或者均为烷基并且连接形成环戊基或环己基环；

[0112] 前提条件是当R1为烷基时，R2不为烷基；

[0113] 进一步的前提条件是当R1为氢时，R2不为烷基、甲基羰基、苯基、苄基或羧烷基；

[0114] 进一步的前提条件是R1和R2与它们连接的氮原子一起时不形成咪唑基；

[0115] 进一步的前提条件是当X为O时，R2和R3一起构成以下结构式的亚甲二氧基：

[0116]

[0117] R4和R5一起构成以下结构式的亚甲二氧基：

[0118]

[0119] 其中R7和R8在每种情况下均各自为甲基，且R1为氢时，则R2不为异丙基磺酰基、4-(N-苄基)-哌啶基或4-吡啶基。

[0120] 在本发明的一个实施方案中，X为O。

[0121] 在本发明的另一个实施方案中，R3和R4以及R5和R6一起为以下结构式的亚甲二氧基：

[0122]

[0123] 其中R7和R8在每种情况下都为氢，或者都为低级烷基。优选R7和R8都为氢或甲基。

[0124] 本发明的一个实施方案为式(I)化合物，其中X为O，R3和R4以及R5和R6一起为以下结构式的亚甲二氧基：

[0125]7 8

[0126] 其中R 和R 在每种情况下均各自为低级烷基，优选为甲基。

[0127] 本发明的另一个实施方案为式(It)化合物，

[0128]

[0129] 其中R1和R2同前定义。

[0130] 在本发明的一个实施方案中，R1选自氢、低级烷基和芳烷基，优选R1为氢、甲基或苄基。在本发明的另一个实施方案中，R1为氢或低级烷基，优选R1为氢、甲基或乙基。在本发明的再一个实施方案中R1为氢。

[0131] 在本发明的一个实施方案中，R2选自羟基、烷基、二苯甲基、烷氧基、链烯基、芳基、芳烷基、芳烷氧基、烷氧基羰基烷基、-C(O)-R9、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、-C(O)-(烷基)-O-(烷基)、含氮杂 芳基、含氮杂环烷 基、-SO2R12、-C(O)O-Si(R17)3、-Si(R10)(O0-1R11)2、-P(＝O)(R13)2和SEM；

[0132] 其中烷基、芳烷基、含氮杂芳基或含氮杂环烷基，不论单独使用还是作为取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基。

[0133] 在本发明的另一个实施方案中，R2选自羟基、卤代烷基、二苯甲基、烷氧基、链烯基、芳烷基(其中芳烷基任选被选自烷氧基的取代基取代)、芳烷氧基、烷氧基羰基烷基、羧烷基、烷基羰基(其中烷基任选被选自羧基或烷氧基羰基的取代基取代)、芳基羰基(其中芳基任选被烷基、烷氧基、烷氧基羰基或羧基取代)、芳烷基羰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、含氮杂芳基(优选含氮杂芳基不为4-吡啶基)、含氮杂环烷基氨基磺酰基(其中氨基任选被1-2个低级烷基取代)、烷基磺酰基(其中烷基任选被1-3个独立选自卤素的取代基取代)、芳基磺酰基(其中芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立选自烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、烷氧基、烷基羰基氨基、乙酰胺基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或2-氯-4-硝基苯氧基)、芳烷基磺酰基、联苯基磺酰基、杂芳基磺酰基(其中杂芳基任选被1-2个独立选自卤素、烷基、杂芳基或苯磺酰基的取代基取代)、二苯甲基、-Si-(芳基)3、-C(O)O-Si(芳基)3、-P(＝O)(芳基)2、-P(＝O)(烷氧基)2和SEM。

[0134] 在本发明的另一个实施方案中，R2选自羟基、卤代烷基、二苯甲基、烷氧基、链烯基、烷氧基取代的芳烷基、芳烷氧基、烷氧基羰基烷基、取代的烷基羰基(其中烷基羰基的烷基被羧基或烷氧基羰基取代)、芳基羰基(其中芳基任选被烷基、烷氧基、烷氧基羰基或羧基取代)、芳烷基羰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、含氮杂芳基(优选含氮杂芳基不为4-吡啶基)、含氮杂环烷基、氨基磺酰基(其中氨基任选被1-2个低级烷基取代)、烷基磺酰基(其中烷基任选被1-3个独立选自卤素的取代基取代)、芳基磺酰基(其中芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立选自甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、烷氧基、甲基羰基氨基、乙酰胺基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或2-氯-4-硝基苯氧基)、芳烷基磺酰基、联苯基磺酰基、杂芳基磺酰基(其中杂芳基任选被1-2个独立选自卤素、烷基、杂芳基或苯磺酰基的取代基取代)、二苯甲基、-Si-(芳基)3、-C(O)O-Si(芳基)3、-P(＝O)(芳基)2、-P(＝O)(烷氧基)2和SEM。

[0135] 优选R2选自羟基、甲氧基、烯丙基、1-(2-溴)-乙基、1-(2-乙氧基羰基)乙基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、1-(甲氧基羰基)-正丙基、羧甲基、1-(3-羧基)-正丙基、1-(2-羧基)乙基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丁基羰基、苯基乙基羰基、苄基羰基、苯基羰基、2-甲氧基羰基苯基-羰基、2-羧基苯基-羰基、甲氧基羰基-乙基羰基、羧乙基羰基、二乙氧基-氧膦基、三苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷氧基羰基、三氟甲基磺酰基、二甲基氨基乙基、苄基、4-甲氧基苄基、苄氧基、3-吡咯烷基、SEM、二苯基氧膦基、二苯甲基、2-甲氧基苯基羰基、3-甲氧基苯基羰基、4-甲氧基苯基羰基、甲氧基甲基羰基、2-甲苯基羰基、3-甲苯基羰基、4-甲苯基羰基、5-庚基羰基、氨基磺酰基、4-三氟甲氧基苯基磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基、1-(5-二甲基氨基-萘基)-磺酰基、4-联苯基磺酰基、2-噻吩基磺酰基、2-(3-(2-吡啶基)-噻吩基)-磺酰基、4-三氟甲基苯基磺酰基、3-三氟甲基苯基磺酰基、2，6-二氟苯基磺酰基、苄基磺酰基、4-甲氧基苯基磺酰基、4，5-二溴-2-噻吩基磺酰基、2-苯磺酰基-5-噻吩基磺酰基、三氟甲基磺酰基、3-三氟甲基苯基磺酰基、2，2，2-三氟乙基磺酰基、苯基磺酰基、2，4，6-三甲基苯基-磺酰基、2-氯-1-乙基磺酰基、异丁基磺酰基、1-丁基磺酰基、4-(2，1，3，-苯并二唑基)磺酰基、4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-3，5-二氯苯基磺酰基、4-溴苯基磺酰基、乙基磺酰基、8-喹啉基磺酰基、3，5-二甲基-4-异 唑基磺酰基、4-(2，1，3-苯并噻二唑基)磺酰基、1-丙基磺酰基、4-甲基羰基氨基-苯基-磺酰基、4-乙酰胺基苯基磺酰基和4-硝基苯基磺酰基。

[0136] 在本发明的一个实施方案中，R2选自羟基、甲氧基、烯丙基、1-(3-甲氧基羰基)-正丙基、1-(2-羧基)乙基、1-(2-溴)-乙基、1-(2-乙氧基羰基)乙基、甲氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、甲基羰基、乙基羰基、三苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷氧基羰基、三氟甲基磺酰基和二苯甲基。

[0137] 在本发明的一个实施方案中，R2选自-C(O)-R9、-C(O)-(烷基)-O-(烷基)12
和-SO2R 。

[0138] 在本发明的另一个实施方案中，R2为-C(O)-R9；其中R9选自烷基、芳基(其中芳基9
任选被烷基或烷氧基取代)和芳烷基。优选R 选自甲基、乙基、正丙基、异丁基、5-庚基、苯基、苄基、苯基乙基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲苯基、3-甲苯基和
4-甲苯基。

[0139] 在本发明的再一个实施方案中，R2为-SO2-R12；其中R12选自氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、烷基(其中烷基不论单独使用还是作为取代基的组成部分，其任选被1-3个独立选自卤素的取代基取代)、芳基(其中芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立选自烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、烷氧基、甲基羰基氨基、乙酰胺基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或2-氯-4-硝基苯氧基)、芳烷基、联苯基和杂芳基(其中杂芳基
12
任选被1-2个独立选自卤素、烷基、杂芳基或苯磺酰基的取代基取代)。优选R 选自三氟甲基、4-三氟甲氧基苯基、1-萘基、2-萘基、1-(5-二甲基氨基-萘基)、4-联苯基、2-噻吩基、
4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2，6-二氟苯基、苄基、4-甲氧基苯基、4，5-二溴-2-噻吩基、2-苯磺酰基-5-噻吩基、2-(3-(2-吡啶基)-噻吩基)、3-三氟甲基苯基、2，2，2-三氟乙基、苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-氯-1-乙基、异丁基、1-丁基、4-(2，1，3，-苯并 二唑基)、4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-3，5-二氯苯基、4-溴苯基、乙基、8-喹啉基、3，5-二甲基-4-异 唑基、4-(2，1，3-苯并噻二唑基)、1-丙基、4-甲基羰基氨基-苯基、4-乙酰胺基苯基和4-硝基苯基。

[0140] 在本发明的一个实施方案中，R1和R2与它们连接的氮原子一起构成杂芳基或杂环烷基；其中杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、氧代、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、-C(＝NH)-氨基、-C(＝NH)烷基氨基或-C(＝NH)-二烷基氨基；其中所述芳基取代基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、-C(＝NH)-氨基、-C(＝NH)-烷基氨基或-C(＝NH)-二烷基氨基；其中-C(＝NH)-氨基、-C(＝NH)-烷基氨基或-C(＝NH)-二烷基氨基与芳基、杂芳基或杂环烷基的氮或碳原子连接；且其中至多一个-C(＝NH)-氨基、-C(＝NH)-烷基氨基或-C(＝NH)-二烷基氨基与芳基、杂芳基或杂环烷基连接。

[0141] 优选R1和R2与它们连接的氮原子一起构成杂环烷基、6元单环杂芳基或9-10元双1 2
环杂芳基，其中杂环烷基或杂芳基任选被取代(如上文定义)。更优选R 和R 与它们连接的氮原子一起构成杂环烷基或9-10元双环杂芳基，其中杂环烷基或杂芳基任选被取代(如
1 2
上文定义)。进一步优选R 和R 与它们连接的氮原子一起构成吗啉基、1-(2-异丙氧基苯基)-哌嗪基或异吲哚-1，3-二酮。

[0142] 在本发明的一个实施方案中，R1和R2与它们连接的氮原子一起构成-N＝C(R14)2；14
其中R 选自氢、二烷基氨基、环烷基和芳基；其中环烷基或芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、
14
二烷基氨基、硝基或氰基。优选R 选自氢、二(低级烷基)氨基、3-8元单环烷基和芳基，
14
更优选R 选自氢、二甲基氨基、环己基和苯基。

[0143] 在本发明的一个实施方案中，R1和R2与它们连接的氮原子一起构成-N＝C(R14)2；14
其中两个R 基团与它们连接的碳原子一起构成以下结构式的杂环烷基：

[0144]

[0145] 其中R20为低级烷基。优选两个R14基团与它们连接的碳原子一起构成2-(1-甲基-吡咯烷基)。

[0146] 在一个实施方案中，本发明涉及式(Ij)化合物或其药物学上可接受的盐，[0147]

[0148] 其中

[0149] X选自CH2或O；

[0150] R1a选自氢、取代的乙基、链烯基(其中链烯基的双键与氮直接连接或者与氮间隔1个碳原子)、环烯基(其中环烯基的双键与氮直接连接或者与氮间隔1个碳原子)、杂芳
9
基-C1烷基、杂环烷基-C1烷基、烷氧基羰基C2烷基、-C(O)-R、-C(O)-(烷基)-O-(烷基)、
10 11
烷氧基羰基、芳氧基羰基、苄氧基羰基、-Si(R )(O0-1R )2和SEM；

[0151] 其中乙基的取代基为一个或多个独立选自卤素、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基的取代基；

[0152] 其中烷基、苄基、杂芳基或杂环烷基，不论单独使用还是作为R1取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0153] R2a选自取代的乙基、链烯基(其中链烯基的双键与氮直接连接或者与氮间隔1个碳原子)、环烯基(其中环烯基的双键与氮直接连接或者与氮间隔1个碳原子)、苄氧基、9
杂芳基-C1烷基、杂环烷基-C1烷基、烷氧基羰基C2烷基、-C(O)-R、-C(O)-(烷基)-O-(烷
17 10 11
基)、烷氧基羰基、芳氧基羰基、苄氧基羰基、-C(O)O-Si(R )3、-Si(R )(O0-1R )2、-P(＝O)
13
(R )2和SEM；

[0154] 其中乙基的取代基为一个或多个独立选自卤素、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基的取代基；

[0155] 其中烷基、苄基、杂芳基或杂环烷基，不论单独使用还是作为R2取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0156] 其中每个R9独立选自烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；其中烷基、芳基或杂芳基，不论9
单独使用还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0157] 其中每个R10独立选自氢、烷基、芳基或芳烷基；其中烷基或芳基，不论单独使用10
还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0158] 其中每个R11独立选自烷基、芳基或芳烷基；其中烷基或芳基，不论单独使用还是11
作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0159] 其中每个R13独立选自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基；其中烷基13
或芳基，不论单独使用还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0160] 其中每个R17独立选自烷基、芳基或芳烷基；其中烷基或芳基，不论单独使用还是17
作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0161] 或者R1a和R2a与它们连接的氮原子一起构成以下结构式基团：

[0162]15

[0163] 其中n为1-3的整数；且其中每个R 独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基和氰基；15

[0164] 或者两个R 基团与它们连接的碳原子一起构成苯环；其中苯环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；1a 2a 14

[0165] 或者R 和R 与它们连接的氮原子一起构成-N＝C(R )2；14

[0166] 其中每个R 独立选自氢、二烷基氨基、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；其中烷基、环14
烷基或芳基，不论单独使用还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二
14
烷基氨基、硝基或氰基；前提条件是至少一个R 选自氢和烷基；
14

[0167] 或者两个R 基团与它们连接的碳原子一起构成以下结构式的杂环烷基：

[0168]20

[0169] 其中R 为低级烷基；

[0170] R3、R4、R5和R6各自独立选自氢或低级烷基，并且当X为CH2时，R5和R6可为链烯基3 4 5 6
并连接形成苯环，当X为O时，R 和R 和/或R 和R 一起可为以下结构式的亚甲二氧基：

[0171]

[0172] 其中R7和R8相同或不同而且为氢、低级烷基，或者均为烷基并且连接形成环戊基或环己基环；

[0173] 前提条件是当R1为氢时，则R2不为甲基羰基或羧乙基。

[0174] 本发明的另一个实施方案为式(Ik)化合物或其药物学上可接受的盐，

[0175]

[0176] 其中

[0177] R1a选自氢、取代的乙基、链烯基(其中链烯基的双键与氮直接连接或者与氮间隔1个碳原子)、环烯基(其中环烯基的双键与氮直接连接或者与氮间隔1个碳原子)、杂芳基-C1烷基、杂环烷基-C1烷基、烷氧基羰基C2烷基、-C(O)-R9、-C(O)-(烷基)-O-(烷基)、烷氧基羰基、芳氧基羰基、苄氧基羰基、-Si(R10)(O0-1R11)2和SEM；

[0178] 其中乙基的取代基为一个或多个独立选自卤素、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基的取代基；

[0179] 其中烷基、苄基、杂芳基或杂环烷基，不论单独使用还是作为R1取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0180] R2a选自取代的乙基、链烯基(其中链烯基的双键与氮直接连接或者与氮间隔1个碳原子)、环烯基(其中环烯基的双键与氮直接连接或者与氮间隔1个碳原子)、苄氧基、杂芳基-C1烷基、杂环烷基-C1烷基、烷氧基羰基C2烷基、-C(O)-R9、-C(O)-(烷基)-O-(烷基)、烷氧基羰基、芳氧基羰基、苄氧基羰基、-C(O)O-Si(R17)3、-Si(R10)(O0-1R11)2、-P(＝O)(R13)2和SEM；

[0181] 其中乙基的取代基为一个或多个独立选自卤素、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基的取代基；

[0182] 其中烷基、苄基、杂芳基或杂环烷基，不论单独使用还是作为R2取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0183] 其中每个R9独立选自烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；其中烷基、芳基或杂芳基，不论9
单独使用还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0184] 其中每个R10独立选自氢、烷基、芳基或芳烷基；其中烷基或芳基，不论单独使用10
还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0185] 其中每个R11独立选自烷基、芳基或芳烷基；其中烷基或芳基，不论单独使用还是11
作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0186] 其中每个R13独立选自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基；其中烷基13
或芳基，不论单独使用还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0187] 其中每个R17独立选自烷基、芳基或芳烷基；其中烷基或芳基，不论单独使用还是17
作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0188] 或者R1a和R2a与它们连接的氮原子一起构成以下结构式基团：

[0189]15

[0190] 其中n为1-3的整数；且其中每个R 独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基和氰基；15

[0191] 或者两个R 基团与它们连接的碳原子一起构成苯环；其中苯环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；1a 2a 14

[0192] 或者R 和R 与它们连接的氮原子一起构成-N＝C(R )2；14

[0193] 其中每个R 独立选自氢、二烷基氨基、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；其中烷基、环14
烷基或芳基，不论单独使用还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二
14
烷基氨基、硝基或氰基；前提条件是至少一个R 选自氢和烷基；
14

[0194] 或者两个R 基团与它们连接的碳原子一起构成以下结构式的杂环烷基：

[0195]

[0196] 其中R20为低级烷基；

[0197] 前提条件是当R1为氢时，则R2不为甲基羰基或羧乙基。

[0198] 本发明的一个实施方案为式(Ij)和(Ik)化合物，其中R1a取代基为在酸性(酸裂解)去保护条件下可除去的取代基。本发明的另一个实施方案为式(Ij)和(Ik)化合物，其1a
中R 取代基为在碱性去保护条件下可除去的取代基。本发明的再一个实施方案为式(Ij)
1a
和(Ik)化合物，其中R 取代基为在催化还原条件下可除去的取代基。

[0199] 本发明的一个实施方案为式(Ij)和(Ik)化合物，其中R2a为在酸性(酸裂解)去保护条件下可除去的取代基。本发明的另一个实施方案为式(Ij)和(Ik)化合物，其中2a
R 取代基为在碱性去保护条件下可除去的取代基。本发明的再一个实施方案为式(Ij)和
2a
(Ik)化合物，其中R 取代基为在催化还原条件下可除去的取代基。

[0200] 本发明的一个实施方案为式(Ij)和(Ik)化合物，其中R1a和R2a与它们连接的氮原子一起构成在去保护条件下可除去的基团。

[0201] 式(Ij)和(Ik)化合物可分别用作制备相应的式(XX)化合物和式(XXa)化合物的中间体，

[0202]

[0203] 其中X、R3、R4、R5和R6见本文定义，

[0204] 所述式(XXa)化合物为：

[0205]

[0206] 本发明进一步涉及一种制备式(XX)化合物的方法，

[0207]

[0208] 其中X选自CH2或O；

[0209] R3、R4、R5和R6各自独立选自氢或低级烷基，并且当X为CH2时，R5和R6可为链烯基3 4 5 6
并连接形成苯环，当X为O时，R 和R 和/或R 和R 一起可为以下结构式的亚甲二氧基：

[0210]

[0211] 其中R7和R8相同或不同而且为氢、低级烷基，或者均为烷基并连接形成环戊基或环己基环；

[0212] 该方法包括使式(Ij)化合物或其药物学上可接受的盐在去保护条件下反应，获得相应的式(XX)化合物，

[0213]

[0214] 其中

[0215] X选自CH2或O；

[0216] R1a选自氢、取代的乙基、链烯基(其中链烯基的双键与氮直接连接或者与氮间隔1个碳原子)、环烯基(其中环烯基的双键与氮直接连接或者与氮间隔1个碳原子)、杂芳基-C1烷基、杂环烷基-C1烷基、烷氧基羰基C2烷基、-C(O)-R9、-C(O)-(烷基)-O-(烷基)、烷氧基羰基、芳氧基羰基、苄氧基羰基、-Si(R10)(O0-1R11)2和SEM；

[0217] 其中乙基的取代基为一个或多个独立选自卤素、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基的取代基；

[0218] 其中烷基、苄基、杂芳基或杂环烷基，不论单独使用还是作为R1取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0219] R2a选自取代的乙基、链烯基(其中链烯基的双键与氮直接连接或者与氮间隔1个碳原子)、环烯基(其中环烯基的双键与氮直接连接或者与氮间隔1个碳原子)、苄氧基、杂芳基-C1烷基、杂环烷基-C1烷基、烷氧基羰基C2烷基、-C(O)-R9、-C(O)-(烷基)-O-(烷基)、烷氧基羰基、芳氧基羰基、苄氧基羰基、-C(O)O-Si(R17)3、-Si(R10)(O0-1R11)2、-P(＝O)(R13)2和SEM；

[0220] 其中乙基的取代基为一个或多个独立选自卤素、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基的取代基；

[0221] 其中烷基、苄基、杂芳基或杂环烷基，不论单独使用还是作为R2取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0222] 其中每个R9独立选自烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；其中烷基、芳基或杂芳基，不论9
单独使用还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0223] 其中每个R10独立选自氢、烷基、芳基或芳烷基；其中烷基或芳基，不论单独使用10
还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0224] 其中每个R11独立选自烷基、芳基或芳烷基；其中烷基或芳基，不论单独使用还是11
作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0225] 其中每个R13独立选自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基；其中烷基13
或芳基，不论单独使用还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0226] 其中每个R17独立选自烷基、芳基或芳烷基；其中烷基或芳基，不论单独使用还是17
作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0227] 或者R1a和R2a与它们连接的氮原子一起构成以下结构式基团：

[0228]

[0229] 其中n为1-3的整数；且其中每个R15独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基和氰基；

[0230] 或者两个R15基团与它们连接的碳原子一起构成苯环；其中苯环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0231] 或者R1a和R2a与它们连接的氮原子一起构成-N＝C(R14)2；

[0232] 其中每个R14独立选自氢、二烷基氨基、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；其中烷基、环14
烷基或芳基，不论单独使用还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二
14
烷基氨基、硝基或氰基；前提条件是至少一个R 选自氢和烷基；

[0233] 或者两个R14基团与它们连接的碳原子一起构成以下结构式的杂环烷基：

[0234]20

[0235] 其中R 为低级烷基；3 4 5 6 5 6

[0236] R、R、R 和R 各自独立选自氢或低级烷基，并且当X为CH2时，R 和R 可为链烯基3 4 5 6
并连接形成苯环，当X为O时，R 和R 和/或R 和R 一起可为以下结构式的亚甲二氧基：

[0237]7 8

[0238] 其中R 和R 相同或不同而且为氢、低级烷基，或者均为烷基并且连接形成环戊基或环己基环。式(XX)化合物可用于治疗癫痫。

[0239] 本发明的一个实施方案为一种制备式(XX)化合物或其药物学上可接受的盐的方法，

[0240]

[0241] 其中

[0242] X选自CH2或O；

[0243] R3、R4、R5和R6各自独立选自氢或低级烷基，并且当X为CH2时，R5和R6可为链烯基3 4 5 6
并连接形成苯环，当X为O时，R 和R 和/或R 和R 一起可为以下结构式的亚甲二氧基：

[0244]

[0245] 其中R7和R8相同或不同而且为氢、低级烷基，或者均为烷基并且连接形成环戊基或环己基环；

[0246] 该方法包括使式(Ij)化合物或其药物学上可接受的盐在去保护条件下反应，获得相应的式(XX)化合物，

[0247]

[0248] 其中

[0249] X选自CH2或O；

[0250] R1a选自氢、取代的乙基、链烯基(其中链烯基的双键与氮直接连接或者与氮间隔1个碳原子)、环烯基(其中环烯基的双键与氮直接连接或者与氮间隔1个碳原子)、杂芳
9
基-C1烷基、杂环烷基-C1烷基、烷氧基羰基C2烷基、-C(O)-R、-C(O)-(烷基)-O-(烷基)、
10 11
烷氧基羰基、芳氧基羰基、苄氧基羰基、-Si(R )(O0-1R )2和SEM；

[0251] 其中乙基的取代基为一个或多个独立选自卤素、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基的取代基；

[0252] 其中烷基、苄基、杂芳基或杂环烷基，不论单独使用还是作为R1取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0253] R2a选自取代的乙基、链烯基(其中链烯基的双键与氮直接连接或者与氮间隔1个碳原子)、环烯基(其中环烯基的双键与氮直接连接或者与氮间隔1个碳原子)、苄氧基、9
杂芳基-C1烷基、杂环烷基-C1烷基、烷氧基羰基C2烷基、-C(O)-R、-C(O)-(烷基)-O-(烷
17 10 11
基)、烷氧基羰基、芳氧基羰基、苄氧基羰基、-C(O)O-Si(R )3、-Si(R )(O0-1R )2、-P(＝O)
13
(R )2和SEM；

[0254] 其中乙基的取代基为一个或多个独立选自卤素、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基的取代基；

[0255] 其中烷基、苄基、杂芳基或杂环烷基，不论单独使用还是作为R2取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0256] 其中每个R9独立选自烷基、芳基或芳烷基；其中烷基或芳基，不论单独使用还是9
作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0257] 其中每个R10独立选自氢、烷基、芳基或芳烷基；其中烷基或芳基，不论单独使用10
还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0258] 其中每个R11独立选自烷基、芳基或芳烷基；其中烷基或芳基，不论单独使用还是11
作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0259] 其中每个R13独立选自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基；其中烷基13
或芳基，不论单独使用还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0260] 其中每个R17独立选自烷基、芳基或芳烷基；其中烷基或芳基，不论单独使用还是17
作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0261] 或者R1a和R2a与它们连接的氮原子一起构成以下结构式基团：

[0262]15

[0263] 其中n为1-3的整数；其中每个R 独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基和氰基；15

[0264] 或者两个R 基团与它们连接的碳原子一起构成苯环；其中苯环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；1a 2a 14

[0265] 或者R 和R 与它们连接的氮原子一起构成-N＝C(R )2；14

[0266] 其中每个R 独立选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；其中烷基、环烷基或芳基，14
不论单独使用还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；
14

[0267] 前提条件是至少一个R 选自氢和烷基；3 4 5 6 5 6

[0268] R、R、R 和R 各自独立选自氢或低级烷基，并且当X为CH2时，R 和R 可为链烯基3 4 5 6
并连接形成苯环，当X为O时，R 和R 和/或R 和R 一起可为以下结构式的亚甲二氧基：

[0269]

[0270] 其中R7和R8相同或不同而且为氢、低级烷基，或者均为烷基并且连接形成环戊基或环己基环。

[0271] 本发明的一个实施方案为一种制备式(XXa)化合物的方法，

[0272]

[0273] 该方法包括使下式(Ik)化合物或其药物学上可接受的盐在去保护条件下反应，获得相应的式(XXa)化合物，

[0274]

[0275] 其中1a

[0276] R 选自氢、取代的乙基、链烯基(其中链烯基的双键与氮直接连接或者与氮间隔1个碳原子)、环烯基(其中环烯基的双键与氮直接连接或者与氮间隔1个碳原子)、杂芳
9
基-C1烷基、杂环烷基-C1烷基、烷氧基羰基C2烷基、-C(O)-R、-C(O)-(烷基)-O-(烷基)、
10 11
烷氧基羰基、芳氧基羰基、苄氧基羰基、-Si(R )(O0-1R )2和SEM；

[0277] 其中乙基的取代基为一个或多个独立选自卤素、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基的取代基；1

[0278] 其中烷基、苄基、杂芳基或杂环烷基，不论单独使用还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；2a

[0279] R 选自取代的乙基、链烯基(其中链烯基的双键与氮直接连接或者与氮间隔1个碳原子)、环烯基(其中环烯基的双键与氮直接连接或者与氮间隔1个碳原子)、苄氧基、9
杂芳基-C1烷基、杂环烷基-C1烷基、烷氧基羰基C2烷基、-C(O)-R、-C(O)-(烷基)-O-(烷
17 10 11
基)、烷氧基羰基、芳氧基羰基、苄氧基羰基、-C(O)O-Si(R )3、-Si(R )(O0-1R )2、-P(＝O)
13
(R )2和SEM；

[0280] 其中乙基的取代基为一个或多个独立选自卤素、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基的取代基；2

[0281] 其中烷基、苄基、杂芳基或杂环烷基，不论单独使用还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；9

[0282] 其中每个R 独立选自烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；其中烷基、芳基或杂芳基，不论9
单独使用还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；
10

[0283] 其中每个R 独立选自氢、烷基、芳基或芳烷基；其中烷基或芳基，不论单独使用10
还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；
11

[0284] 其中每个R 独立选自烷基、芳基或芳烷基；其中烷基或芳基，不论单独使用还是11
作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0285] 其中每个R13独立选自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基；其中烷基13
或芳基，不论单独使用还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0286] 其中每个R17独立选自烷基、芳基或芳烷基；其中烷基或芳基，不论单独使用还是17
作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；

[0287] 或者R1a和R2a与它们连接的氮原子一起构成以下结构式基团：

[0288]15

[0289] 其中n为1-3的整数；且其中每个R 独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基和氰基；15

[0290] 或者两个R 基团与它们连接的碳原子一起构成苯环；其中苯环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；1a 2a 14

[0291] 或者R 和R 与它们连接的氮原子一起构成-N＝C(R )2；14

[0292] 其中每个R 独立选自氢、二烷基氨基、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；其中烷基、环14
烷基或芳基，不论单独使用还是作为R 取代基的组成部分，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、烷基氨基、二
14
烷基氨基、硝基或氰基；前提条件是至少一个R 选自氢和烷基；
14

[0293] 或者两个R 基团与它们连接的碳原子一起构成以下结构式的杂环烷基：

[0294]20

[0295] 其中R 为低级烷基。式(XXa)化合物用于治疗癫痫。

[0296] 本发明进一步涉及一种通过式(Ij)化合物(定义如前)在去保护条件下反应制备的产品。本发明的一个实施方案为一种通过式(Ik)化合物(定义如前)在去保护条件下反应制备的产品。

[0297] 本文使用的“卤素”是指氯、溴、氟和碘。

[0298] 本文使用的术语“烷基”，不论是单独使用还是作为取代基的组成部分，包括直链和支链烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。优选烷基包含1-8个碳原子。除非另有说明，“低级”用于烷基时，是指1-4个碳原子的碳链。

[0299] 本文使用的术语“链烯基”是指部分未饱和直链和支链烷基链，其包括1个或多个双键，优选1-2个双键。合适的实例包括烯丙基、丁烯基、丙烯基等。优选链烯基的双键与连接点间隔至少一个碳原子。

[0300] 类似地，术语“链炔基”是指部分未饱和直链和支链烷基链，其包括1个或多个三键、优选1-2个三键、更优选1个三键。合适的实例包括炔丙基、-CH2CH2CCH等；其中链炔基的三键与连接点间隔至少一个碳原子。

[0301] 本文使用的术语“环烷基”是指任何稳定的3-8元单环或9-14元饱和双环系。合适的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、八氢茚基、十氢萘基等。术语“环烯基”是指任何稳定的3-8元单环、部分未饱和环系，其包含1个或多个双键，或任何稳定的9-14元双环、部分未饱和(即包含1个或多个双键)或部分芳族的环系。合适的实例包括环己烯基、环戊烯基、环丙烯基、环己-1，4-二烯基、四氢萘基、茚满基等。

[0302] 除非另有说明，本文使用的“芳基”，不论是单独使用还是作为取代基的组成部分，是指芳族碳环基团，例如苯基、萘基等。

[0303] 除非另有说明，本文使用的“芳烷基”，不论是单独使用还是作为取代基的组成部分，是指被芳基(例如苯基、萘基等)取代的任何低级烷基。合适的实例包括苄基、苯基乙基、萘基甲基等。

[0304] 除非另有说明，本文使用的“烷氧基”，不论是单独使用还是作为取代基的组成部分，是指上文介绍的直链或支链烷基的氧醚基。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。类似地，术语“芳氧基”和“芳烷氧基”分别指上述的芳基和芳烷基的氧醚基。

[0305] 除非另有说明，本文使用的“杂芳基”，不论是单独使用还是作为取代基的组成部分，是指任何5或6元芳族单环结构，其包含至少一个选自O、N和S的杂原子，还任选包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子；或指9或10元芳族双环结构，其包含至少一个选自O、N和S的杂原子，还任选包含1-4个独立选自O、N和S的杂原子。杂芳基可于任何产生稳定结构的环杂原子或环碳原子连接。优选杂芳基于任何产生稳定结构的环碳原子连接。

[0306] 合适的杂芳基实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、 唑基、咪唑基、吡唑基、异 唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、吲嗪基、吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并 二唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、肉啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基等。

[0307] 尤其优选杂芳基包括噻吩基、2，1，3-苯并 二唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、喹啉基和异 唑基。

[0308] 本文使用的术语“杂环烷基”，不论是单独使用还是作为取代基的组成部分，是指任何5-7元单环、饱和或部分未饱和环结构，其包含至少一个选自O、N和S的杂原子，还任选包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子；或者指9-10元饱和、部分未饱和或部分芳族双环系，其包含至少一个选自O、N和S的杂原子，还任选包含1-4个独立选自O、N和S的杂原子。该杂环烷基可于任何产生稳定结构的环杂原子或环碳原子连接。

[0309] 合适的杂环烷基实例包括但不限于吡咯啉基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二 烷基、吗啉基、二噻烷基、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、二氢吲哚基、苯并吡喃基、3，4-亚甲基二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-1H-异吲哚等。

[0310] 尤其优选杂环烷基包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和2，3-二氢-1H-异吲哚。

[0311] 就取代基而言，术语“独立地”是指当可能存在一个以上所述取代基时，所述取代基可以彼此相同或不同。

[0312] 当一个特定的基团为“(被)取代(的)”基团时(例如苯基、芳基、芳烷基、杂芳基)，该基团可具有一个或多个取代基、优选1-4个取代基、更优选1-3个取代基、进一步优选1-2个取代基。

[0313] 本文使用的符号 是指分子平面之上的键。类似地，符号 是指分子平面之下的键。

[0314] 就用作药物而言，本发明化合物的盐指无毒性的“药物学上可接受的盐”，然而其它盐可用于制备本发明化合物或它们的药物学上可接受盐。

[0315] 化合物的合适的药物学上可接受盐包括酸加成盐，例如，其可通过混合化合物溶液与药物学上可接受酸的溶液而形成，所述酸例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。

[0316] 此外，本发明化合物带有酸性基团时，或其中R1或R1a为氢时，其合适的药物学上可接受盐可包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，例如伯、仲、叔或季铵盐，所述有机配体例如吗啉基、叔丁基氨基、胆硷等。

[0317] 典型的药物学上可接受的盐也包括下列盐：

[0318] 醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、乙二胺四乙酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐、己雷锁辛盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、异硫氰酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙碘化盐、戊酸盐、苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆硷、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。

[0319] 本发明包括本发明化合物的前体药物。通常，这样的前体药物为在活体内迅速转化为所需化合物的官能衍生物。因此，在本发明治疗方法中，术语“给予、使用、或应用”包括采用公开的具体化合物或者采用未具体公开的化合物、但其在给予患者后在体内转化为特定化合物治疗所述不同疾病。合适前体药物衍生物的选择和制备的常规方法参见例如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。

[0320] 本发明化合物具有至少一个手性中心时，因此它们可作为对映异构体存在。本发明化合物具有2个或多个手性中心时，它们也可作为非对映异构体存在。应当知道，所有这样的异构体和其混合物属于本发明范畴。此外，某些晶形化合物可为多晶形物，而且这样的化合物也属于本发明范畴。另外，某些化合物可与水(即水合物)或常规有机溶剂形成溶剂化物，这样的溶剂化物也属于本发明范畴。

[0321] 本文使用的术语“受治疗者”指动物，优选哺乳动物，最优选人，其是治疗、观察或实验的主体。

[0322] 本文使用的术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、内科医生或其它临床医生确定的活性化合物或药物对组织系统、动物或人引起生物学或药用反应的剂量，所述反应包括减轻所治疗的疾病或病症的症状。

[0323] 本文使用的术语“组合物”包括含特定量的特定成分的产品、以及特定量的特定成分直接或间接组合获得的任何产品。

[0324] 说明书、尤其是流程和实施例中使用的缩写如下：

[0325] AcN＝乙腈

[0326] Benzhydryl＝-CH(苯基)2

[0327] CDI＝1，1′-羰基二咪唑

[0328] DAF＝双丙酮果糖

[0329] DCC＝1，3-二环己基碳二亚胺

[0330] DCM＝二氯甲烷

[0331] DIPEA＝二异丙基乙胺

[0332] DME＝二甲氧基乙烷

[0333] DMF＝二甲基甲酰胺

[0334] EtOAc＝乙酸乙酯

[0335] EtOH＝乙醇

[0336] GC＝气相色谱法

[0337] HBTU＝O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐

[0338] HPLC＝高压液相色谱法

[0339] MeOH＝甲醇

[0340] SEM＝2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基

[0341] SEM-Cl＝2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯

[0342] TBAH＝氢氧化四丁铵

[0343] TEA＝三乙胺

[0344] THF＝四氢呋喃

[0345] TLC＝薄层色谱法

[0346] Topiramate＝2，3：4，5-二-O-(1-甲基次乙基)-β-D-吡喃果糖氨基酸酯[0347] 式(I)化合物可根据流程1介绍的方法制备。

[0348]

[0349] 流程1

[0350] 更具体地说，已知的式(II)化合物(按照1985年4月23日授权的美国专利号4,513,006(Maryanoff，et al.)公开的方法制备)与合适取代的式(III)的胺(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)，后者优选用量约1-2当量，在有机溶剂(例如乙腈、THF、DME、二氯甲烷等)中，存在有机碱(例如吡啶、DIPEA、TEA等)下反应，获得相应的式(I)化合物。
1 2

[0351] 或者，式(I)化合物(其中R 或R 之一选自羟基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基)可根据流程2介绍的步骤制备。

[0352]

[0353] 流程2

[0354] 更具体地说，式(II)化合物与合适取代的式(IV)化合物(其中R1b或R2b为羟基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，该化合物为一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)，后者优选用量约1-2当量，在有机溶剂(例如乙腈、THF、DME等)中，存在碱(例如K2CO3、DIPEA、TEA等，优选K2CO3)，反应获得相应的式(Ia)化合物。

[0355] 式(I)化合物(其中一个R1为氢，且R2选自烷氧基羰基、芳氧羰基或芳烷基氧基1 2 16 16
羰基(即其R 或R 为-C(O)-O-R ，其中R 为烷基、芳基或芳烷基))可根据流程3介绍的步骤制备。

[0356]

[0357] 流程3

[0358] 更具体地说，式(V)化合物(一种已知化合物或用已知方法制备的化合物)与合16
适取代的式(VI)化合物(其中R 选自烷基、芳基或芳烷基，该化合物为一种已知化合物或用已知方法制备的化合物)，在有机溶剂(例如乙腈、THF等)中，存在无机碱(例如氢氧化钠、K2CO3、Na2CO3、CsCO3等)或有机碱(例如TEA、DIPEA、吡啶等)，优选存在有机碱，反应获得相应的式(Ib)化合物。

[0359] 式(I)化合物(其中R1和R2都选自-C(O)O-R16，其中R16见本文定义)的制备16
方法是：式(Ib)化合物进一步与合适取代的式R -O-C(O)-Cl化合物，或合适取代的式
16 16
R -O-C(O)O-O-R 的对称或不对称化合物，存在碱(例如TEA、DIPEA、吡啶等)，在有机溶剂(例如乙腈、THF等)中反应制备。

[0360] 或者，式(I)化合物可直接从式(XX)化合物制备。

[0361]

[0362] 式(I)化合物(其中R1或R2之一选自-C(O)-R9，其中R9见本文定义)可根据流程4介绍的步骤制备。

[0363]

[0364] 流程4

[0365] 更具体地说，式(XX)化合物与合适取代的对称的或不对称的酸酐，优选合适取代9
的对称酸酐式(VIII)化合物(一种已知化合物或用已知方法制备的化合物，其中R 见本文定义)，存在有机碱(例如TEA、DIPEA、吡啶等)，在有机溶剂(例如THF、AcN、乙酸乙酯、DME等)中反应，获得相应的式(Ic)化合物。

[0366] 或者，式(XX)化合物与合适取代的酰基氯式(IX)化合物(其中R9见本文定义)，存在有机碱(例如TEA、DIPEA、吡啶等)，在有机溶剂(例如THF、乙腈、乙酸乙酯、DME等)中反应，获得相应的式(Ic)化合物。

[0367] 本领域技术人员知道，在流程4介绍的步骤中，式(IX)化合物酰基氯可用合适取9 9
代的酰基溴(即式R-C(O)-Br化合物)或合适取代的酰基氟(即式R-C(O)-F化合物)代替，并且其与式(XX)化合物反应，获得相应的式(Ic)化合物。

[0368] 根据上文介绍的步骤，式(I)化合物(其中R1和R2都选自-C(O)-R9)可通过式(XX)化合物与至少2当量的合适取代的式(IX)酰基氯反应制备。

[0369] 或者根据上文介绍的步骤，式(I)化合物(其中R1和R2都选自-C(O)-R9并且彼此不同)可通过式(Ic)化合物与合适取代的式(IX)酰基氯反应制备。

[0370] 类似地，式(I)化合物(其中R1或R2之一选自-SO2-R12，其中R12见本文定义)可12 12
根据流程4介绍的步骤制备，只是选择合适取代的对称或不对称磺酸酐(R -SO2-O-SO2-R )
12
代替对称或不对称的式(VIII)的酸酐，或者选择合适取代的磺酰基氯(R -SO2-Cl)代替式
12
(IX)的酰基氯。本领域技术人员还知道，合适取代的磺酰基溴(R -SO2-Br)可用于代替合适取代的磺酰基氯从而获得需要的产物。

[0371] 类似地，式(I)化合物(其中R1或R2之一选自-SO2-R12，并且R12选自氨基、烷基氨基和二烷基氨基)可这样制备：合适取代的式(XX)化合物首先与磺酰基氯(SO2Cl2)反应，然后与合适取代的胺、烷基胺或二烷基胺反应。

[0372] 式(I)化合物(R1或R2之一或二者均为SEM)可这样制备：式(XX)化合物与SEM-Cl，存在碱(例如氢化钠、正丁基锂、二异丙基氨基化锂等)，在有机溶剂(例如THF、
1 2
DME、乙腈、乙酸乙酯等)中反应。其中R 或R 之一为SEM时，SEM-Cl试剂用量约1当量。
1 2
其中R 和R 都为SEM时，SEM-Cl试剂用量大于1当量，优选用量为约2当量或大于约2当量。

[0373] 式(I)化合物(其中R1为-P(O)(R13)2，其中R13见本文定义)可根据流程5介绍的步骤制备。

[0374]

[0375] 流程5

[0376] 更具体地说，按照流程2介绍制备的合适取代的式(Ib′)化合物与合适取代的式(XI)化合物(一种已知化合物或用已知方法制备的化合物)，存在碱(例如TEA、DIPEA、吡啶等)，在有机溶剂(例如甲苯、二甲苯、苯等)中，于还原温度下反应，获得相应的式(XII)化合物，该化合物于高温下加热，优选温度大于或等于约80℃，获得相应的式(Id)化合物。

[0377] 本领域技术人员知道，在流程5介绍的步骤中，合适取代的式Br-P(R13)2化合物可代替式(XI)化合物，并且与式(Ib′)化合物反应，获得相应的式(XII)化合物，然后其进一步反应，获得相应的式(Id)化合物。

[0378] 式(I)化合物(其中R1和R2与它们连接的N原子一起构成式-N＝C(R14)2的基14
团；并且其中至少一个R 选自氢和烷基)可根据流程6介绍的方法制备。

[0379]

[0380] 流程6

[0381] 更具体地说，合适取代的式(XX)化合物(一种已知化合物)与合适取代的式(XIII)化合物(一种已知化合物或用已知方法制备的化合物)，在有机溶剂(例如MeOH、THF、AcN等)中，优选存在催化量的酸(例如乙酸、对甲苯磺酸、HCl等)反应，获得相应的式(Ie)化合物。

[0382] 类似地，式(I)化合物(其中R1和R2与它们连接的氮原子一起构成-N＝C(R14)2，14
其之一R 为二烷基氨基)可通过合适取代的式(XX)化合物与合适取代的下式化合物(一种已知化合物或用已知方法制备的化合物)：

[0383]

[0384] 在有机溶剂(例如二氯甲烷、二乙醚、THF等)中反应制备。1 2 14

[0385] 类似地，式(I)化合物(其中R 和R 与它们连接的氮原子一起构成-N＝C(R )2，14
并且其中两个R 基团与它们连接的碳原子一起构成以下结构式的杂环烷基：

[0386]

[0387] )可通过合适取代的式(XX)化合物与合适取代的式化合物(一种已知化合物或用已知方法制备的化合物)：

[0388]

[0389] ，存在碱(例如氢化钠、甲醇钠、乙醇钠等)，在有机溶剂(例如二氯甲烷、二乙醚、THF等)中反应制备。

[0390] 式(I)化合物(其中R1和R2与它们连接的氮原子一起构成以下结构式基团：

[0391]

[0392] )可根据流程7介绍的步骤制备。

[0393]

[0394]

[0395] 流程7

[0396] 更具体地说，式(XX)化合物(一种已知化合物或用已知方法制备的化合物)与合适取代的式(XIV)化合物(其中W为-OH、-Cl、-Br或-F，该化合物为一种已知化合物或用已知方法制备的化合物)，存在偶联剂(例如DCC、CDI、HBTU等)，存在有机碱(例如DIPEA、TEA、吡啶等)，在有机溶剂(例如DCM、THF、DMF等)或它们的混合物中反应，获得相应的式(If)化合物。当式(XIV)化合物的W为Cl、Br或F时，有机碱为有机叔胺碱(例如TEA、DIPEA、吡啶等)。

[0397] 式(If)化合物与碱(例如NaOH、KOH、TBAH等)，在极性有机溶剂(例如丙酮、甲醇、DMF、THF等)中反应，获得相应的式(Ig)化合物。

[0398] 式(Ig)化合物进行环闭合，环闭合反应中存在偶联剂(例如CDI、DCC、HBTU等)，存在有机碱(例如DIPEA、TEA、吡啶等)，在有机溶剂(例如THF、DMF、AcN等)中，获得相应的式(Ih)化合物。

[0399] 式(XX)化合物可根据流程8介绍的步骤制备。

[0400]

[0401] 流程8

[0402] 更具体地说，上述任何流程制备的式(Ij)化合物反应，在去保护条件下(例如 参 见 T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991)，获得相应的式(XX)化合物。

[0403] 就式(Ij)化合物来说，其中R1a选自氢、苄基、杂芳基-C1烷基、杂环烷基-C1烷基2a
和苄氧基羰基；并且其中R 选自苄基、杂芳基-C1烷基、杂环烷基-C1烷基和苄氧基羰基；
将该式(Ij)化合物催化还原，获得相应的式(XX)化合物。更具体地说，用还原剂(例如H2气，优选氢气)，于大约1-70psi，优选约50psi，存在催化剂(例如10％碳载Pd、碳载Pt等)，在有机溶剂(例如乙醇、甲醇等)中处理式(Ij)化合物，获得相应的式(XX)化合物。

[0404] 或者，式(Ij)化合物，其中R1a选自氢、取代的乙基、链烯基(其中链烯基的双键与氮直接连接或者与氮间隔1个碳原子)、环烯基(其中环烯基的双键与氮直接连接或者与10 11
氮间隔1个碳原子)、烷氧基羰基、芳氧基羰基、苄氧基羰基、-Si(R )(O0-1R )2和SEM；并且
2a
其中R 选自取代的乙基、链烯基(其中链烯基的双键与氮直接连接或者与氮间隔1个碳原子)、环烯基(其中环烯基的双键与氮直接连接或者与氮间隔1个碳原子)、烷氧基羰基、芳
17 10 11 13
氧基羰基、苄氧基羰基、-C(O)O-Si(R )3、-Si(R )(O0-1R )2、-P(＝O)(R )2和SEM；或者其
1a 2a 14
中R 和R 与它们连接的氮原子一起构成式-N＝C(R )2的基团；式(Ij)化合物进行酸裂解，获得相应的式(XX)化合物。更具体地说，式(Ij)化合物与酸(例如盐酸、硫酸、三氟乙酸等)在极性溶剂(例如丙酮、THF、DCM等，优选丙酮)中反应，获得相应的式(XX)化合物。

[0405] 再者，式(Ij)化合物，其中R1a选自氢、烷氧基羰基C2烷基和-C(O)-R9、-C(O)-(烷2a 9
基)-O-(烷基)；且R 选自羧乙基、烷氧基羰基C2烷基和-C(O)-R、-C(O)-(烷基)-O-(烷基)；式(I)化合物进行碱裂解，获得相应的式(XX)化合物。更具体地说，式(Ij)化合物与碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、TBAH等)在有机溶剂(例如THF、DMF等)中反应，获得相应的式(XX)化合物。

[0406] 式(Ij)化合物(其中R1a和R2a一起构成以下结构式基团：

[0407]

[0408] )可在去保护条件下反应，获得相应的式(XX)化合物。例如，式(Ij)化合物与试剂(例如肼、甲基肼或苯基肼)在有机溶剂(例如低级醇(如乙醇、甲醇、异丙醇等)、THF、DMF等)中反应。

[0409] 本领域技术人员知道，其中R1a和R2a都为独立基团，其在相同条件下不可能去除，例如R1a可通过酸裂解去除，而R2a通过碱裂解才能去除。式(Ij)化合物可在R1a和R2a基团需要的独特的去保护条件下序贯或同时进行去保护，获得相应的式(XX)化合物。

[0410] 本发明的一个优选实施方案为一种制备式(XXa)化合物的方法，该方法包括在去保护条件下(例如参见T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991)使式(Ik)化合物反应。

[0411] 在本发明的一个实施方案中，式(Ij)化合物按照上述步骤催化还原从而去保护。在本发明的另一个实施方案中，式(Ij)化合物按照上述步骤酸性裂解从而去保护。在本发明再一个实施方案中，式(Ij)化合物按照上述步骤碱性裂解从而去保护。在本发明再一个实施方案中，式(Ij)化合物按照上述步骤与试剂(例如肼、甲基肼或苯基肼)反应从而去保护。

[0412] 在本发明的一个实施方案中，式(Ik)化合物按照上述步骤催化还原从而去保护。在本发明的另一个实施方案中，式(Ik)化合物按照上述步骤酸性裂解从而去保护。在本发明再一个实施方案中，式(Ik)化合物按照上述步骤碱性裂解从而去保护。在本发明再一个实施方案中，式(Ik)化合物按照上述步骤与试剂(例如肼、甲基肼或苯基肼)反应从而去保护。

[0413] 对于本发明化合物制备过程中产生的立体异构体混合物，用常规技术(例如制备型色谱法)可分离这些异构体。这些化合物可以外消旋形式制备，或者各个对映异构体可通过对映特异性合成法或拆分法制备。这些化合物用标准方法可折分为它们的组分对映异构体，例如，首先用旋光性酸(例如(-)-二-对甲苯甲酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯甲酰基-1-酒石酸)成盐而形成非对映体对，然后分步结晶，最后再生游离碱。这些化合物也可如下折分：首先形成非对映体酯或酰胺，然后色谱分离，最后去除手性助剂。或者，这些化合物可通过手性HPLC柱折分。

[0414] 在制备本发明化合物的任何过程中，对所涉及的任何分子的敏感性或反应性基团的保护是必要的和/或可取的。用常规保护基方法可进行保护，例如参见Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991。在适宜的后期，用本领域已知方法可除去这些保护基。

[0415] 本领域技术人员还知道，其中的本发明反应步骤可在不同的合适的溶剂中进行时，所述反应步骤也可在合适溶剂的混合物中进行。

[0416] 本发明还提供药用组合物，其包括一种或多种本发明化合物和药物学上可接受载体。优选这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液态喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自我注射装置剂或栓剂；经口、肠胃外、鼻内、舌下或直肠给予，或者通过吸入或吹入给予。或者，组合物可以为适于一周一次或一月一次给药的形式；例如，活性化合物的不溶性盐(例如癸酸盐)可配制为适于肌肉注射的贮存制剂。如下制备固体组合物(例如片剂)：首先将主要有效成分与药用载体(例如常规片剂制备成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其它药用稀释剂(例如水)混合形成固体预成型组合物，其包含本发明化合物或其药物学上可接受盐的均匀混合物。当提及这些预成型组合物为均匀的时，其意指有效成分均匀地分散于整个组合物中，因此该组合物可容易地细分为等剂量的有效剂型(例如片剂、丸剂和胶囊剂)。然后将固体预成型组合物细分为上上述类型的单位剂型，其包含约5-2000mg本发明有效成分。新型组合物片剂或丸剂可包衣或其它配制处理，以提供长作用型剂型。例如，片剂或丸剂可包括内层剂量和外层剂量组分，外层包封在内层上。内外两层间为肠包衣层，肠包衣层抑制其在胃分解，使内层部分完整进入十二指肠或延时释放。多种材料可用作这样的肠包衣层或包衣，这类材料包括许多聚合酸，例如虫胶、十六烷醇和乙酸纤维素。

[0417] 经口或注射给予的本发明新型组合物的液体剂型包括水溶液剂、适当的香味糖浆剂、水性或油性混悬剂和含食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的香味乳剂，以及酏剂和类似的药物学媒介。水性混悬液的合适分散剂或混悬剂包括合成和天然树胶，例如黄芪胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

[0418] 本发明介绍的治疗癫痫的方法也可通过一种药用组合物实现，该药用组合物包括本文定义的任何化合物和药物学上可接受的载体。该药用组合物可包含本发明化合物约1mg-2000mg、优选约5mg-1000mg、更优选约10mg-500mg，并且可配制成适于选定给予方式的任何剂型。载体包括必需的惰性药物学赋形剂，其包括但不限于粘合剂、混悬剂、润滑剂、食用香料、甜味剂、防腐剂、染色剂和包衣剂。适合经口给予的组合物包括固体制剂，例如丸剂、片剂、囊片剂、胶囊剂(都包括立即释放、定时释放和持续释放制剂)、颗粒剂和粉剂；
液体制剂，例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。肠胃外给予的制剂形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。

[0419] 为了方便，本发明化合物可以单一日剂量给予，或总的日剂量分为二、三或四次给予。此外，本发明化合物可用合适的鼻内赋形剂以鼻内剂局部给予，或经透皮贴剂给予，它们为本领域熟知的常规技术。对于经皮给予的形式，剂量给予当然是连续性而不是间歇性给予方案。

[0420] 例如，经口给予的片剂或胶囊剂，其活性药物成分可与口服的无毒性药物学上可接受的惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)混合。此外当需要或必需的时候，也可在混合物中掺入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适当的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶、黄芪胶)、或油酸钠、硬脂酸钠、硬酯酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

[0421] 液体制剂可包含合适的调味混悬剂或分散剂，例如合成和天然树胶，例如黄芪胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。肠胃外给药需要无菌混悬剂和溶液剂。等渗制剂(其通常包含适当的防腐剂)用于静脉内给予。

[0422] 本发明化合物也可以脂质体供送系的形式给予，例如室脂质体、单室脂质体和多室脂质体。脂质体可为多种磷脂形式，例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆硷。

[0423] 本发明化合物也可利用单克隆抗体作为个别载体输送，本发明化合物与单克隆抗体偶合。本发明化合物也可与可溶性聚合物(靶向药物载体)偶合。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基异丁烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或十六酰基残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，本发明化合物可与能进行生物降解的聚合物(用于控制药物的释放)偶合，例如，聚乳酸、聚ε己酸内酯、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲性嵌段共聚物水凝胶。

[0424] 本发明化合物可以任何上述组合物形式而且按照本领域确定的治疗癫痫所需要的剂量方案给予。

[0425] 产品的日剂量范围为5-1000mg/成人/天。经口给予的组合物优选片剂，其包含5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500毫克有效成分，以调节控制所治疗患者的症状。
药物的有效剂量水平通常为每天约0.01mg/kg-50mg/kg(体重)。优选剂量为每天约0.1mg/kg-25mg/kg(体重)、更优选每天约0.2mg/kg-10mg/kg、进一步优选每天约0.5mg/kg-10mg/kg(体重)。本发明化合物可按照每天1-4次的方案给予。

[0426] 本领域技术人员很容易确定最佳给药剂量，而且可根据所使用的具体化合物、制剂规格、给予方式以及疾病的发展而调整剂量。另外，受治疗的具体患者的相关因素(包括患者的年龄、体重、饮食和给予时间)将导致必要的剂量调整。

[0427] 下面的实施例较详细地介绍了本发明，目的是为了说明本发明而不是限制本发明。

[0428] 实施例1

[0429] N-烯丙基-2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(化合物#2)

[0430]

[0431] 向500mL的配备温度计、搅拌棒、加料漏斗和N2出口的三颈反应瓶加入烯丙胺(2.1mL，28mmol)、四氢呋喃(85mL)和三乙胺(4.7mL，33.5mmol)。经加料漏斗加入2，2，7，7-四甲基-四氢-二[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-b；4′5′-d]吡喃-3a-基氯磺酸甲酯(10.0g，28mmol)，并于室温(10分钟内)缓慢加入四氢呋喃(20mL)。添加完成后，将反应物升温至50℃，搅拌4h。过滤所得的悬浮液，然后浓缩获得粗制油。将该油溶于乙酸乙酯(200mL)，用饱和NH4Cl(1x 50mL)和盐水(1x 50mL)冲洗。相分离后，有机层用Na2SO4(150g)干燥，过滤后真空浓缩，获得淡黄色油(9.3g)。将油加样于硅胶，用乙酸乙酯和己烷(30％)洗脱获得标题化合物。静置时化合物缓慢结晶，获得低熔点白色固体。

[0432] m.p.51-52℃

[0433] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.99-5.80(1H，m)，5.30(1H，d，J＝17.5Hz)，5.24(1H，d，J＝10.2Hz)，4.63(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz)，4.35(1H，d，J＝2.7Hz)，4.27(1H，s)，4.19(2H，dd，J＝ 12.9，10.5Hz)，3.93(1H，dd，J＝ 13.0，1.9Hz)，3.83-3.74(3H，m)，1.56(3H，s)，1.49(3H，s)，1.44(3H，s)，1.36(3H，s)。

[0434] 元素分析：(T＝理论值，F＝实测值)

[0435] T：C，47.48；H 6.64；N，3.69；O，33.73；S，8.45

[0436] F：C，47.52；H 6.77

[0437] 化合物#3-6、8、21-27、37-39和45根据上述步骤类似地制备，只是选择合适取代的胺代替上述烯丙胺。

[0438] 实施例2

[0439] N-羟基-2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(化合物#9)

[0440]

[0441] 向250mL的配备温度计、搅拌棒、加料漏斗和N2出口的三颈反应瓶加入盐酸羟胺(2.0g，29mmol)、四氢呋喃(65mL)、水(1.7mL)和碳酸钾(3.8g，27mmol)。将含2，2，7，7-四甲基-四氢-二[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-b；4′5′-d]吡喃-3a-基氯磺酸甲酯(9.3g，26mmol)的四氢呋喃(20mL)经加料漏斗于室温缓慢(10分钟内)加入。添加完成后，搅拌悬浮液12h。过滤反应混合物后浓缩，获得标题产物白色固体。

[0442] 用叔丁基甲醚/己烷重结晶从而进一步提纯产物，获得白色固体。

[0443] m.p.45-48℃

[0444] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.10(1H，s)，7.05(1H，s)，4.62(1H，dd，J＝8.0，2.5Hz)，4.35(1H，d，J＝2.6Hz)，4.25(1H，d，J＝7.6Hz)，3.93(1H，dd，J＝13.0，1.8Hz)，3.78(1H，d，J＝12.9Hz)，3.69(2H，q，J＝17.4，12.0Hz)，1.55(3H，s)，1.49(3H，s)，1.40(3H，s)，
1.36(3H，s)。

[0445] 化合物#10-12根据上述步骤类似地制备，只是选择合适取代的胺代替上述盐酸羟胺。

[0446] 实施例3

[0447] N-叔丁氧基羰基-2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(化合物#14)

[0448]

[0449] 向100mL的配备搅拌棒和N2出口的反应瓶加入异氰酸氯磺酰酯(1.85mL，21mmo))和二氯甲烷(10mL)。于室温缓慢加入叔丁醇(2.03mL，21mmol)，搅拌溶液30分钟。然后浓缩反应物，将残余物溶于AcN(20mL)。然后经加料漏斗加入含DAF(5.5g，21mmol)的吡啶(2.6mL，32mmol)，搅拌反应物过夜。然后将该物质浓缩至干获得油。将该油溶于DCM(100mL)，用0.5N HCl(2x 50mL)和盐水(1x 50mL)冲洗。相分离后，用Na2SO4(150g)干燥有机层，过滤后真空浓缩，获得淡黄色油(10.5g)。将油加样于硅胶，用乙酸乙酯和己烷(30％)洗脱，获得标题化合物白色粉末。

[0450] m.p.88-90℃

[0451] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.60(1H，d，J ＝ 7.7Hz)，4.45-4.34(2H，m)，4.30-4.19(2H，m)，3.91(1H，d，J＝12.8Hz)，3.75(1H，d，J＝13.0Hz)，1.60-1.38(18H，m)，
1.33(3H，s)

[0452] 元素分析：(T＝理论值，F＝实测值)

[0453] T：C，46.46；H，6.65；N，3.19；O，36.41；S，7.30

[0454] F：C，46.78；H，6.89；N，3.15

[0455] 化合物#13根据上述步骤类似地制备，只是用三苯基甲硅烷醇代替叔丁醇，获得白色固体。

[0456] 实施例4

[0457] N-苄氧基羰基-2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(化合物#15)

[0458]

[0459] 步骤A：制备 -[[[(氯磺酰基)氨基]羰基]氧基]-苯

[0460] 向250mL的配备搅拌棒、热电偶和N2出口的反应瓶加入异氰酸氯磺酰酯(10.0mL，115mmol)和二氯甲烷(20mL)。冷却反应瓶至0℃后，经加料漏斗30分钟内加入苄醇(11.9mL，115mmol)。内部温度保持低于10℃。添加完成后，将反应混合物升温至室温，搅拌
15分钟，然后真空浓缩获得白色固体。用石油醚(100mL)研磨白色固体。过滤收集固体，用石油醚(2x 50mL)冲洗后真空干燥，获得最终产物白色细粉末。

[0461] 步骤B：

[0462] 向100mL的配备搅拌棒和N2出口的反应瓶加入[[[(氯磺酰基)氨基]羰基]氧基]-苯(5.0g，21mmol)和乙腈(20mL)。然后经加料漏斗加入含双丙酮果糖(5.2g，
20mmol)的吡啶(2.4mL，30mmol)，搅拌反应物过夜。然后浓缩该物质至干获得油。将该油溶于DCM(100mL)，用0.5N HCl(2x 50mL)和盐水(1x 50mL)冲洗。相分离后，有机层用Na2SO4(150g)干燥，过滤后真空浓缩，获得粘性白色固体(9.3g)。将其加样于硅胶，用乙酸乙酯和己烷(50％)洗脱，获得标题化合物粘性油。
1

[0463] H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(1H，s)，7.45-7.30(5H，m)，5.21(1H，s)，4.58-4.50(1H，m)，4.42(1H，dd，J ＝ 10.6，3.0Hz)，4.35-4.17(3H，m)，3.87(1H，d，J ＝
13.4Hz)，3.74(1H，d，J＝13.2Hz)，1.51(3H，s)，1.43(3H，s)，1.36(3H，s)，1.32(3H，s)[0464] 元素分析：(T＝理论值，F＝实测值)

[0465] T：C，50.73；H，5.75；N，2.96；O，33.79；S，6.77

[0466] F：C，50.97；H，6.10；N，2.67

[0467] 实施例5

[0468] N-丙烷酰基-2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(化合物#28)

[0469]

[0470] 向200mL的配备搅拌棒、加料漏斗和N2出口的三颈反应瓶加入托吡酯(3.0g，9mmol)、三乙胺(1.5mL，11mmol)、四氢呋喃(88mL)、丙酸酐(3.4mL，27mmol)和催化量的1，
1-二甲基氨基吡啶(0.5g，4mmol)。于室温搅拌反应混合物16h，然后用水(200mL)和乙酸乙酯(150mL)猝灭反应。有机层用盐水(1x 100mL)冲洗，Na2SO4(75g)干燥，过滤后浓缩，获得标题化合物粘性油。

[0471] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.61(1H，dd，J＝8.0，2.6Hz)，4.39(1H，d，J＝10.7)，4.33-4.20(3H，m)，3.90(1H，d，J＝13.4Hz)，3.76(1H，d，J＝13.4)，2.54-2.34(2H，m)，
1.54(3H，s)，1.47(3H，s)，1.42(3H，s)，1.34(3H，s)，1.16(3H，t，J＝7.2Hz)[0472] 元素分析：(T＝理论值，F＝实测值)

[0473] T：C，45.56；H，6.37；N，3.54；O，36.42；S，8.11

[0474] F：C，45.28；H，6.47；N，3.26

[0475] 化合物#29根据上述步骤类似地制备，只是用乙酐代替丙酸酐，获得黄色油。

[0476] 化合物#49-61根据上述步骤类似地制备，只是选择合适取代的酰基氯代替丙酸酐。

[0477] 实施例6

[0478] N-乙酰基-2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯钠盐(化合物#18)

[0479]

[0480] 向200mL的配备搅拌棒、加料漏斗和N2出口的三颈反应瓶加入氢化钠(0.2g，8mmol)和四氢呋喃(70mL)。经加料漏斗缓慢加入N-乙酰基-2，3：4，5--O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(3.2g，8mmol)溶于四氢呋喃(15mL)的溶液。混合物于室温搅拌1h，然后减压除去溶剂。该固体用己烷研磨获得固体产物。

[0481] 固体产物样品用丙酮重结晶后过滤，获得标题产物钠盐白色细粉末。1

[0482] H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.54(1H，dd，J＝8.0，2.7Hz)，4.35(1H，d，J＝2.7Hz)，4.21(1H，d，J＝8.2Hz)，3.89-3.68(3H，m)，3.56(1H，d，J＝13.3Hz)，1.70(3H，s)，1.43(3H，s)，1.34(3H，s)，1.27(3H，s)

[0483] 元素分析：(T＝理论值，F＝实测值)

[0484] T：C，41.69；H，5.50；N，3.47；Na，5.70；O，35.70；S，7.95

[0485] F：C，41.56；H，5.89；N，2.94；Na，5.93

[0486] 化合物#16、17、19和20根据上述步骤类似地制备。

[0487] 实施例7

[0488] N-三氟甲基磺酰基-2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(化合物#30)

[0489]

[0490] 向100mL的配备搅拌棒和N2出口的反应瓶加入托吡酯(3.0g，9mmol)、吡啶(0.8mL，10mmol)和四氢呋喃(10mL)。于室温，滴加入N-三氟甲磺酰氯(0.94mL，9mmol)后搅拌2.5h。加入1.0N HCl(50mL)猝灭反应，用乙酸乙酯(100mL)萃取。相分离后，有机层用盐水(1x 50mL)冲洗，Na2SO4(100g)干燥，过滤后真空浓缩，获得粘性白色固体(3.0g)。该固体用己烷/乙醚重结晶，获得标题化合物白色粉末。

[0491] m.p.126℃

[0492] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.63(1H，dd，J＝8.0，2.7Hz)，4.36-4.2(4H，m)，3.93(1H，d，J ＝ 13.0，1.9Hz)，3.80(1H，d，J ＝ 13.0Hz)，1.56(3H，s)，1.51(3H，s)，1.44(3H，s)，1.37(3H，s)

[0493] 元素分析：(T＝理论值，F＝实测值)

[0494] T：C，33.12；H，4.28；N，2.97；O，33.94；S，13.60；F，12.09

[0495] F：C，33.25；H，4.18；N，3.06

[0496] 化合物#44和62-91根据上述步骤类似地制备，只是选择合适取代的氯化物代替N-三氟甲磺酰氯。

[0497] 实施例8

[0498] N-三氟甲基磺酰基-2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯吗啉盐(化合物#31)

[0499]

[0500] 向50mL的配备搅拌棒和N2出口的三颈反应瓶加入N-三氟磺酰基-2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(0.4g，1mmol)、四氢呋喃(10mL)，然后加入吗啉(0.07mL，1mmol)。于室温搅拌12h后，浓缩反应物，所得的固体用己烷/乙酸乙酯重结晶，获得标题产物水溶性盐(乳白色固体)。

[0501] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.70(8H，s)，4.43-4.37(2H，m)，4.16(2H，d，J＝3.6Hz)，3.93(1H，d，J＝13.7Hz)，3.83(1H，t，J＝5.0Hz)，3.74(1H，d，J＝13.7Hz)，1.52(3H，s)，
1.44(3H，s)，1.38(3H，s)，1.33(3H，s)

[0502] 化合物#32根据上述步骤类似地制备，只是用叔丁胺代替吗啉，获得白色固体。

[0503] 实施例9

[0504] N，N-二(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(化合物#33)

[0505]

[0506] 向100mL的配备搅拌棒和N2出口的三颈反应瓶加入托吡酯(1.0g，3mmol)、二异丙基乙胺(0.6mL，4mmol)和四氢呋喃(30mL)。于室温滴加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl)(0.55mL，3mmol)，搅拌反应物14h。加入饱和氯化铵(50mL)猝灭反应，用乙酸乙酯(100mL)萃取。相分离后，有机层用盐水(1x 50mL)冲洗，然后用Na2SO4(50g)干燥，过滤后真空浓缩获得粘稠油。将油加样于硅胶，用乙酸乙酯和己烷(30％)洗脱，获得标题产物即主要产物油。1

[0507] H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.76(4H，s)，4.61(1H，dd，J＝8.0，2.7Hz)，4.38(1H，d，J＝ 3.6Hz)，4.27-4.24(1H，m)，4.22(1H，s)，4.14-4.10(1H，m)，3.91(1H，dd，J＝ 13.0，2.0Hz)，3.75(1H，d，J＝12.8Hz)，3.66-3.57(4H，m)，1.55(3H，s)，1.48(3H，s)，1.41(3H，s)，1.32(3H，s)，0.01(18H，s)

[0508] 元素分析：(T＝理论值，F＝实测值)

[0509] T：C，48.05；H，8.23；N，2.33；O，26.67；S，5.35；Si，9.36

[0510] F：C，48.33；H，8.15；N，2.12

[0511] 实施例10

[0512] N-二苯基氧膦基-2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(化合物#34)

[0513]

[0514] 向50mL的配备搅拌棒和N2出口的反应瓶加入N-羟基托吡酯衍生物(2.1g，6mmol)、三乙胺(0.9mL，7mmol)和甲苯(16mL)。将混合物冷却至0℃，滴加入氯二苯基膦(1.17mL，7mmol)，反应混合物于室温搅拌1h。该悬浮液经赛力特硅藻土过滤，将滤液升温至
80℃保持14h。冷却容器，将反应混合物浓缩至干，所得的白色固体用叔丁基甲醚重结晶，获得标题产物白色固体。

[0515] m.p.137-138℃1

[0516] H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52-7.39(4H，m)，7.17-7.00(6H，m)，4.22(1H，dd，J＝7.9，2.5Hz)，3.90-3.86(1H，m)，3.84(1H，s)，3.68(2H，dd，J＝16.1，9.9Hz)，3.49(1H，dd，J＝13.0，1.8Hz)，3.24(3H，d，J＝13.0Hz)，1.11(3H，s)，0.98(3H，s)，0.96(3H，s)，0.89(3H，s)

[0517] 元素分析：(T＝理论值，F＝实测值)

[0518] T：C，53.43；H，5.60；N，2.60；O，26.69；P，5.74；S，5.94

[0519] F：C，53.72；H，5.42；N，2.33

[0520] 实施例11

[0521] N-(4-羧基-1-丙基)-2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(化合物#7)

[0522]

[0523] 向50mL的配备搅拌棒和N2出口的反应瓶加入丁酸甲酯、2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(0.79g，2mmol)和丙酮(6mL)。向该溶液加入1.0N氢氧化钠(1.9mL，1.9mmol)，反应混合物于室温搅拌15分钟。真空除去丙酮。然后加入乙酸乙酯(50mL)，用1.0N HCl调节pH值约为3。分离溶液层，有机层用Na2SO4(25g)干燥，过滤后浓缩，获得标题化合物粘稠油。1

[0524] H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.30(1H，s)，4.63-4.55(1H，m)，4.35-4.28(1H，m)，4.23(1H，d，J＝7.6Hz)，4.12(2H，q，J＝20.4，11.4Hz)，3.89(1H，d，J＝12.8Hz)，3.74(1H，d，J＝12.7Hz)，3.19(2H，q，J＝12.3，5.7Hz)，2.41(2H，t，J＝7.1Hz)，1.89(2H，t，J＝
7.1Hz)，1.53(3H，s)，1.45(3H，s)，1.40(3H，s)，1.33(3H，s)

[0525] 元素分析：(T＝理论值，F＝实测值)

[0526] T：C，45.17；H，6.40；N，3.29；O，37.61；S，7.54

[0527] F：C，44.95；H，6.22；N，3.05

[0528] 化合物#35和36根据上述步骤类似地制备，只是选择合适取代的酯代替丁酸甲酯。

[0529] 实施例12

[0530] 2，2，7，7，-四甲基-四氢-二[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-b；4′，5′-d]吡喃-3a-基甲基亚苄基磺酸酯(化合物#47)

[0531]

[0532] 向100mL的配备搅拌棒、N2出口和Dean-Stark收集器的反应瓶加入2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(3.39g，10mmol)和甲苯(50mL)。加入苯甲醛(1.1mL，11mmol)和10滴乙酸，将反应物升温至回流过夜。然后冷却反应物，浓缩获得粘稠油。(注意：反应混合物经赛力特硅藻土过滤后，在旋转蒸发器上浓缩以去除所有固体微粒)。然后将油溶于EtOAc(150mL)，用NaHCO3(2x 50mL)冲洗。干燥有机层，然后经硅胶塞(10g)过滤。浓缩洗提液，获得标题产物粗制油。

[0533] HPLC/MS/ES+[M+1]+质谱＝428.0

[0534] 化合物#46根据上述步骤类似地制备。

[0535] 实施例13

[0536] N-(2-甲氧基羰基苯基)羰基-2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(化合物#40)

[0537]

[0538] 向300mL的配备搅拌棒、N2出口和加料漏斗的反应瓶加入邻苯二甲酸一甲酯(5.6g，31mmol)、二氯甲烷(100mL)和1滴DIPEA。冷却反应混合物至0℃。然后向该混合物经加料漏斗缓慢加入DCC(6.7g，32mmol)和二氯甲烷(25mL)。所得的溶液于0℃搅拌30分钟。然后向该反应混合物加入2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(10.0g，29mmol)溶于二氯甲烷和DIPEA(5.7mL，32mmol)的溶液。将反应物缓慢升温至室温并连续搅拌(12h)。然后将反应混合物浓缩为粘稠油。将该油溶于DCM(100mL)，然后用0.5N HCl(2x50mL)和盐水(1x 50mL)冲洗。分离有机层后，用Na2SO4(150g)干燥有机层，过滤后真空浓缩获得淡黄色油。将油加样于硅胶，用EtOAc/己烷(60％)洗脱获得标题化合物油。

[0539] 实施例14

[0540] N-(2-羧基苯基)羰基-2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(化合物#41)

[0541]

[0542] 向100mL的配备搅拌棒和N2出口的反应瓶加入实施例13制备的化合物(4.0g，8mmol)和丙酮(200mL)。于室温加入NaOH(1.0M，20mL，20mmol)，搅拌反应物过夜。然后浓缩反应物，将残留物油溶于EtOAc(250mL)。萃取后分离溶液层。用1.0N HCl(25mL)调节水层的pH值约为1。用EtOAc(200mL)萃取该产物，有机层用Na2SO4(150g)干燥，过滤后真空浓缩，获得标题化合物淡黄色油。

[0543] 化合物#42和43根据实施例13和14的步骤类似地制备。

[0544] 实施例15

[0545] 2，2，7，7，-四甲基-四氢-二[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-b；4′，5′-d]吡喃-3a-基甲基-1，3，二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-磺酸酯(化合物#48)

[0546]

[0547] 向100mL的圆底烧瓶加入实施例15制备的化合物(1.2g，2.2mmol)和DMF(25mL)。然后将CDI(0.5g，3mmol)加入该反应容器，反应混合物于室温搅拌1小时。然后向该反应混合物加入DIPEA(0.51mL，3mmol)，反应持续过夜。用硅胶(50g)处理反应混合物，经赛力特硅藻土塞过滤。用甲苯(3x 50mL)冲洗赛力特硅藻土垫和硅胶。

[0548] 浓缩滤液获得标题化合物淡黄色油。

[0549] HPLC/MS(ES+)[M+Na]+＝492.1；[M+K]+＝508.2m/z

[0550] 实施例16

[0551] 2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(也称为托吡酯)[0552]

[0553] 向250mL的氢化容器加入N-苯氧基羰基-2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(实施例4制备)(1.0g，2.1mmol)、乙醇(21mL)和碳载钯(0.1g，10％w/w，标称湿重)。该容器于室温用Parr氢化器施加50psi H2。5小时后用N2净化反应物，经赛力特硅藻土塞过滤。浓缩滤液为粘稠油。该油用乙醇(15mL)和水(1mL)处理，将所得的浑浊混合物升温(50℃)，热过滤除去不溶物质。将滤液冷却至0℃后结晶过夜。过滤收集固体，然后真空干燥获得标题产物白色固体。

[0554] m.p.126℃

[0555] 实施例17

[0556] 2，3：4，5-二-O(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(已知为托吡酯)[0557]

[0558] 向20mL的烧瓶加入实施例12制备的化合物(0.18g，0.42mmol)和丙酮(5mL)。于室温，向反应混合物加入催化量的2.0N HCl(0.2mL，0.2mmol)，所得的淡黄色溶液于室温搅拌。用GC和TLC监测反应。1.5小时后反应完成。然后用EtOAc(1x 50mL)和水(5mL)稀释反应混合物，分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩。用EtOH结晶后将产物分离获得白色固体。1

[0559] 固体经 H NMR鉴定为托吡酯。

[0560] 实施例18

[0561] 2，3：4，5-二-O(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(已知为托吡酯)[0562]

[0563] 向20mL的配备搅拌棒和N2出口的反应瓶加入N-(2-甲氧基羰基苯基)羰基-2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯即实施例13制备的化合物(0.3g，
0.6mmol)和DMF(6mL)。于室温加入NaOH(3.0M，1.2mL，3.6mmol)。将反应物升温至80℃并保持过夜(约12hrs)。然后将反应混合物冷却至室温。加入1.0N HCl(10mL)，然后用EtOAc(75mL)稀释。分离溶液层后，有机层用Na2SO4(10g)干燥，过滤后浓缩，获得标题化合物粘稠油。

[0564] 油经1H NMR鉴定为托吡酯。

[0565] 实施例19

[0566] N-氨磺酰基-2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯吗啉盐(化合物#100)

[0567]

[0568] 向托吡酯(39.02g，0.114mol)和吡啶(18.19g，0.23mol)在THF(300mL)中的冷却的(-60℃)混合物于10分钟内滴加入磺酰氯(31.04g，0.23mol)，添加期间温度保持低于-60℃。30分钟后，除去冰浴，将混合物倒入1L的搪瓷高压釜。用无水氨对反应釜加压至24psi，周围环境温度，并保持过夜。第二天早晨将所得的茶褐色混合物减压浓缩，将所得的红棕色残余物(53.04g)溶于蒸馏水，用CH2Cl2(4x 100mL)萃取。减压浓缩水层，获得标题化合物为易碎的黄褐色泡沫状物。

[0569] 将3份泡沫物样品(6.0g溶于30-40mL的水，4.6g溶于MeOH和2.0g溶于溶剂系)18
用 C柱在Water Prep 500上用色谱法分析，用MeOH∶AcN∶0.5M NaCl(15∶35∶50)洗脱。包含产物的纯净部分合并后减压浓缩，获得黄褐色固体产物。

[0570] MS MH+＝418

[0571] 实施例20

[0572] N-(1-甲基-吡咯烷-2-亚基)-2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯吗啉盐(化合物#102)

[0573]

[0574] 将N-甲基吡咯烷二酮(130.01g，1.31mol)和硫酸二甲酯(153.94g，115.5mL，1.22mol)蒸气浴加热1小时。将所得的黑色溶液加入含托吡酯(104.5g，0.31mol)和甲醇钠(66.5g，1.22mol)的二氯甲烷(660mL)混合物中，然后于蒸气浴回流加热4hr。反应混合物用1N NaOH(4x 100mL)冲洗，分离溶液层后，用CH2Cl2(4x 100mL)萃取水层。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，获得黄色残余物，将其静置结晶。过滤混合物，用己烷冲洗获得黄色晶状固体。该粗制固体在蒸馏水中制成淤浆，蒸气浴加热。加入乙醇直至获得澄清溶液。冷却该热溶液过夜并搅拌。出现白色沉淀。过滤混合物，用冷水冲洗后干燥，获得标题化合物(白色固体晶体)。

[0575] MS MH+＝420

[0576] 实施例21

[0577] N-(二甲基氨基亚甲基)-2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯吗啉盐(化合物#103)

[0578]

[0579] 向N，N-二甲基甲酰胺(26.20g，0.358mol)溶于二乙醚的搅拌溶液(672mL)于35分钟内滴加入草酰氯(45.48g，0.358mol)。溶液立即沉淀出白色固体。添加完成后搅拌混合物1hr，然后减压浓缩除去溶剂。向该固体加入托吡酯(105.54g，0.311mol)溶于二氯甲烷(800mL)的溶液。于周围环境温度、氩气氛下搅拌该黄色溶液3hr，然后用1NNaOH(4x100mL)冲洗。水层用二氯甲烷(4x 100mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，获得粘稠黄色残余物。残余物在蒸馏水(100mL)中制成淤浆并经蒸气浴升温，然后加入乙醇(10-15mL)直至获得澄清溶液。移除加热装置，将溶液冷却至周围环境温度过夜并搅拌。溶液沉淀出固体。过滤混合物后用冷水冲洗，获得标题产物白色固体。

[0580] MS MH+＝394.44

[0581] 实施例22

[0582] N-2-(5-(2-吡啶基)-噻吩基)-2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯吗啉盐(化合物#98)

[0583]

[0584] 将托吡酯(1.5gm，4.4mmol)、5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基-磺酰氯(2.4gm，9mmol)、DMAP(0.5gm)和TEA(1.9mL，13mmol)的二氯甲烷(100mL)混合物搅拌5小时。真空除去溶剂获得残余物。向残余物加入乙酸乙酯(200mL)。然后用饱和NaCl溶液冲洗该溶液。有机层用硫酸钠干燥后真空除去溶剂，获得粗制油。该粗制油在柱上提纯(用5％MeOH/CH2Cl2洗脱)获得标题化合物固体。

[0585] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.23(s，3H)，δ1.32(s，3H)，δ1.39(s，3H)，δ1.42(s，3H)，δ3.68(d，1H，J ＝ 12.3MHz)，δ3.81(d，1H，J ＝ 12.3MHz)，δ4.10-4.25(m，4H)，δ4.47(dd 1H，J＝2.46MHz，J＝7.88MHz)，δ7.14(t，1H，J＝7.2MHz)，δ7.36(d，1H，J＝3.93MHz)，δ7.54(d，1H，J＝7.71MHz)，δ7.59(d 1H J＝7.71MHz)，δ7.67(d，1H，J＝
3.99MHz)，δ8.49(d 1H，J＝4.6MHz)。

[0586] 实施例23

[0587] N-(苄氧基-羰基)-2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯钠盐

[0588]

[0589] 向100mL的圆底烧瓶加入氢化钠(0.1g，4mmol)和THF(20mL)。所得的悬浮液用N-(苄氧基-羰基)-2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(1.8g，4mmol)(实施例4制备)溶于THF(10mL)的溶液缓慢处理。添加完成后，再搅拌该反应30分钟。真空浓缩除去溶剂获得白色固体，该固体用95％的乙醇(40mL)处理，获得标题化合物白色固体。

[0590] M.P.＞250℃。

[0591] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.45-7.20(5H，m)，4.86(2H，s)，4.55(1H，dd，J＝8.1，2.4Hz)，4.38(1H，d，J＝2.8Hz)，4.20(1H，d，J＝8.1Hz)，3.84(2H，q，J＝28.2，10.5Hz)，
3.73(1H，d，J＝13.3Hz)，3.56(1H，d，J＝12.9Hz)，1.44(3H，s)，1.34(3H，s)，1.33(3H，s)，
1.25(3H，s)

[0592] 按照上述步骤，制备列于表1、2和3中的本发明代表化合物。对于盐的制备，只是1
用盐阳离子代替R。

[0593] 表1

[0594]

[0595]

[0596]

[0597]

[0598] 表2

[0599]

[0600] 表3

[0601]

[0602] 列于表1、2和3中的代表化合物的分子量通过Agilent 1100 HPLC/MSD Mass Spectrometer测定，所得结果列于表4。

[0603] 表4

[0604]Cmpd# 离子测定 Calc′d MW Meas MW
2 [M+Na]+ 402.12 402
3 [M+Na]+ 468.03 468
4 [M-H]- 438.14 438
+
5 [M+Na] 434.11 434
7 [M+H]+ 426.14 426
8 [M-H]- 438.14 438
9 [M-H]- 356.1 356
10 [M+Na]+ 392.1 392
11 [M+Na]+ 406.11 406
-
14 [M-H] 438.14 438
15 [M-H]- 472.13 472
21 [M+H]+ 411.18 411
24 [M+H]+ 446.15 446
27 [M+Na]+ 482.15 482
28 [M+H]+ 396.13 396
29 [M-H]- 380.1 380
33 [M+Na]+ 622.25 622
34 [M+H]+ 540.15 540
37 [M+Na]+ 528.17 528
38 [M+H]+ 410.15 410
39 [M+H]+ 543.24 543
+
40 [M+Na] 524.12 524
41 [M-H]- 486.11 486
42 [M+H]+ 454.14 454
43 [M-H]- 438.11 438
44 [M-H]- 474.12 474
45 [M+H]+ 520.2 520
47 [M+H]+ 428.14 428
48 [M+Na]+ 492.09 492
49 [M+H]+ 473.5 474
50 [M+H]+ 473.5 474
51 [M+H]+ 409.5 410
52 [M+H]+ 457.1 457
+
53 [M+H] 423.5 424
54 [M+H]+ 411.4 412
55 [M+H]+ 457.5 458
56 [M+H]+ 457.5 458
57 [M+H]+ 457.5 458
58 [M+H]+ 473.5 474
92 [M+H]+ 478.3 478
101 [M-H]- 573.6 573.1

[0605] 实施例24和25

[0606] 活体内测试最大电休克发作

[0607] 用全身性强直阵挛发作标准MES模型(Swinyard EA、Woodhead JH、White HS、Franklin MR，In：Levy RH、Mattson RH、Meldrum BS、Penry JK、Dreifuss FE eds.Antiepileptic drugs.New York：Raven Press，1989：85-102)测定抗惊厥活性。

[0608] 经角膜电极(灌注含麻醉剂(含0.5％盐酸丁卡因的0.9％盐水)的电解质溶液)进行电刺激：时间0.2sec、60Hz、50mA(小鼠)、150mA(大鼠)。

[0609] 随机选取对照组和测试组小鼠或大鼠。给予这些动物溶媒或不同浓度的受试化合物。给予受试化合物后30分钟和4小时对小鼠进行电刺激。给予受试化合物后间隔15分钟至4小时对大鼠进行电刺激。后肢伸肌强直消失表明受试化合物能够抑制MES-诱发性发作蔓延。

[0610] 计算ED50值(在50％的受试动物中，阻止最大电休克发作时的后肢伸肌强直需要的剂量)。用概率分析(Finney DJ.Probit Analysis.Cambridge，England：Cambridge University Press，1971)计算ED50值。

[0611] 根据上述小鼠步骤，测试本发明代表化合物对小鼠的生物学活性，所得结果列于表5。小鼠的活性以活的小鼠数量/受试小鼠的总数量(给予受试化合物后不同时间)。

[0612] 表5

[0613]

[0614]

[0615] 根据上述大鼠步骤，测试本发明代表化合物对大鼠的生物学活性，所得的结果列于表6和7。大鼠活性以活的大鼠数量/受试大鼠的总数量(给予受试化合物后不同时间)。

[0616] 表6

[0617]

[0618]

[0619] 表7