包含药物、软膏基质和增溶剂/分散剂的眼用软膏剂组合物

摘要

本发明涉及包含以下成分的半固体眼用组合物、特别是软膏剂：(1)眼用药物，例如星孢素衍生物，(2)软膏基质和(3)用于将所述药物分散和/或溶解在软膏基质中的物质，其选自聚(乙二醇)、聚氧乙烯蓖麻油、含12至20个碳原子的醇以及所述成分中两种或多种的混合物。

权利要求

1.包含以下成分的半固体眼用组合物：(1)眼用药物，所述眼用药物选自式(I)的星孢素衍生物：其中：

R为烃基或酰基，

或其可眼用的盐；

(2)软膏基质，其为可眼用的油或脂肪基质，和(3)用于将所述药物分散和/或溶解在软膏基质中的物质，其为聚(乙二醇)。

2.权利要求1的组合物，其为软膏剂。

3.权利要求1的组合物，其中软膏基质包含：(a)选自白蜂蜡或黄蜂蜡、巴西棕榈蜡、羊毛蜡或羊毛脂的天然蜡，(b)选自固体石蜡或微晶蜡的石油蜡，(c)选自液体石蜡、白凡士林或黄凡士林的烃，或(d)选自(a)至(c)的物质中两种或多种的组合。

4.权利要求3的组合物，其中羊毛脂选自精制羊毛脂。

5.权利要求3的组合物，其中羊毛脂选自无水羊毛脂。

6.权利要求3的组合物，其中软膏基质包含以下成分的组合：(a)一种或多种选自白蜂蜡或黄蜂蜡、巴西棕榈蜡、羊毛蜡或羊毛脂的天然蜡，和(b)一种或多种选自液体石蜡、白凡士林或黄凡士林的烃。

7.权利要求6的组合物，其中天然蜡选自羊毛蜡或羊毛脂。

8.权利要求6的组合物，其中烃选自白凡士林或黄凡士林。

9.权利要求6的组合物，其中烃是液体石蜡。

10.权利要求6的组合物，其中软膏基质包含：(a)以重量计5至17份羊毛脂，和(c1)以重量计50至65份白凡士林，以及(c2)以重量计20至35份液体石蜡。

11.权利要求1-10任一项的组合物，其中聚(乙二醇)具有式H-(OCH2-CH2)nOH，其中n为6至22的数。

12.权利要求11的组合物，其中n为6至13的数。

13.权利要求11的组合物，其中n为8.5至9的数。

14.权利要求1-10任一项的组合物，其中用于将眼用药物分散和/或溶解在软膏基质中的物质的用量为所述组合物重量的1％至20％。

15.权利要求1-10任一项的组合物，其中眼用药物为式(I)的星孢素衍生物且R为苯甲酰基。

16.权利要求1-10任一项的组合物，其还包含防腐剂。

17.权利要求16的组合物，其中的防腐剂选自季铵化合物和苯乙醇。

18.权利要求17的组合物，其中防腐剂为苯乙醇。

19.权利要求1-10任一项的组合物，其还包含抗氧化剂。

20.权利要求19的组合物，其中的抗氧化剂是天然或合成的α-生育酚或α-生育酚醋酸酯。

21.权利要求1的组合物，其包含以下成分或主要由以下成分组成：(1)0.1％至4％的式(I)的星孢素衍生物；

(2)软膏基质，其主要由以下成分的组合组成：(a)5％至17％的羊毛脂，

(c1)50％至65％的白凡士林和(c2)20％至35％的液体石蜡；

(3)1％至10％的用于将药物分散和/或溶解在软膏基质中的物质，其为聚(乙二醇)，和(4)0.01％至2％的防腐剂，以及(5)0.01％至2％的抗氧化剂，其中所有百分数均以成分(1)至(5)的总重量为基础。

22.权利要求21的组合物，其中式(I)星孢素衍生物的量为0.4％至1.5％。

23.权利要求21或22的组合物，其中式(I)星孢素衍生物为式(I)的N-苯甲酰-星孢素。

24.权利要求21的组合物，其中防腐剂为苯乙醇。

25.权利要求21的组合物，其中抗氧化剂为天然或合成的α-生育酚或α-生育酚醋酸酯。

26.权利要求1的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防人眼部新血管形成疾病。

27.权利要求26的在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防人视网膜和/或脉络膜新血管形成疾病。

28.权利要求26的在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防老年性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和/或糖尿病增生性视网膜病变。

说明书

包含药物、软膏基质和增溶剂/分散剂的眼用软膏剂组合

物

[0001] 本发明涉及包含眼用药物的半固体眼用组合物，特别涉及相应的软膏剂。

[0002] 半固体眼用组合物且特别是软膏剂是一种适于局部施用、例如局部施用于皮肤或眼的药物形式。然而，通常难以将足以有效治疗病症或疾病的药物量掺入软膏剂中。幸好软膏制剂不经常局部施用于眼，因为眼组织对软膏剂中的一种或多种成分耐受性差。例如，EP-A-0 474 126描述了包含处于油性软膏基质中的药物、即子囊霉素和用于将有效量的药物溶解在所述基质中的低级碳酸亚烃酯或链烷二羧酸酯的软膏剂。然而，该软膏剂不适合施用于眼。

[0003] 现已发现：聚(乙二醇)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、含12至20个碳原子的醇或所述成分中两种或多种的混合物是将有效量的眼用药物、特别是子囊霉素和星孢素衍生物分散和/或溶解在软膏基质、特别是主要包含油性和烃成分的软膏基质中的有价值的赋形剂，并且皮肤和眼组织对所得软膏剂的耐受性极好。

[0004] 此外，已令人惊奇地发现：当本发明的半固体组合物局部施用于患者的眼表面、特别是巩膜时，该组合物中所包含的眼用药物、特别是星孢素衍生物可容易地靶向于所述患者的脉络膜和/或视网膜。

[0005] 因此，本发明的第一个目的是包含以下成分的半固体眼用组合物、特别是软膏剂：

[0006] (1)眼用药物，

[0007] (2)软膏基质和

[0008] (3)用于将所述药物分散和/或溶解在软膏基质中的物质，其选自聚(乙二醇)、聚氧乙烯蓖麻油、含12至20个碳原子的醇以及所述成分中两种或多种的混合物。

[0009] 适宜的软膏基质包括可眼用的油和脂肪基质，如：

[0010] (a)天然蜡，例如白蜂蜡和黄蜂蜡、巴西棕榈蜡、羊毛蜡(羊毛脂)、精制羊毛脂、无水羊毛脂，

[0011] (b)石油蜡，例如固体石蜡、微晶蜡，

[0012] (c)烃，例如液体石蜡、白软石蜡和黄软石蜡、白凡士林、黄凡士林，或[0013] (d)它们的组合。

[0014] 以上提及的油和脂肪基质例如在英国药典，2001版或欧洲药典，第3版中有更详细的描述。

[0015] 软膏基质可以存在的量为基于组合物总重量以重量计约50％至约95％，优选70％至90％。

[0016] 优选的软膏基质包含以下成分中一种或多种的组合：

[0017] (a)一种或多种天然蜡如以上所述的那些，优选羊毛蜡(羊毛脂)，和

[0018] (b)一种或多种烃如以上所述的那些，优选软石蜡或凡士林，更优选与液体石蜡组合。

[0019] 上述软膏基质的具体实施方案包含例如：

[0020] (a)以重量计5至17份羊毛脂，和

[0021] (c1)以重量计50至65份白凡士林，以及

[0022] (c2)以重量计20至30份液体石蜡。

[0023] 用于将眼用药物分散和/或溶解在软膏基质中的物质可选自聚(乙二醇)、聚氧乙烯蓖麻油、含12至20个碳原子的醇以及所述成分中两种或多种的混合物。该物质的用量优选为整个半固体眼用组合物重量的1％至20％，更优选为1％至10％。

[0024] 含12至20个碳原子的醇特别包括十八烷醇(C18H37OH)、十六烷醇(C16H33OH)及其混合物。优选的是所谓的十六醇十八醇混合物、即主要由十八烷醇和十六烷醇组成、优选包含以重量计不少于40％十八烷醇且十八烷醇和十六烷醇的总量达以重量计至少90％的固态醇混合物，以及包含以重量计不少于80％十六醇十八醇混合物和乳化剂、特别是十六烷基十八烷基硫酸钠和/或十二烷基硫酸钠、优选乳化剂的量以重量计不少于7％的组合物。

[0025] 聚氧乙烯蓖麻油是天然或氢化蓖麻油与乙二醇的反应产物。该产物可通过已知方法获得，例如，通过使天然或氢化蓖麻油或其级分与环氧乙烷例如以约1∶30至约1∶60的摩尔比进行反应、任选地从产物中除去游离的聚(乙二醇)成分获得，例如按照德国公开文献1,182,388和1,518,819中公开的方法获得。特别适宜和优选的是以商标名Cremophor EL市售可得的产品，其分子量(用蒸汽渗透压测定法测得)＝约1630，皂化
25
值＝约65-70，酸值＝约2，碘值＝约28-32且nD ＝约1.471。该类中同样适合使用的是例如Nikkol HCO-60，即氢化蓖麻油与环氧乙烷的反应产物，其表现出下述特性：酸值＝约
0.3；皂化值＝约47.4；羟基值＝约42.5；pH(5％)＝约4.6；APHA色度＝约40；m.p.＝约
36.0℃；凝固点＝约32.4℃；H2O含量(％，KF)＝约0.03。

[0026] 聚(乙二醇)是用于将眼用药物分散和/或溶解在本发明的软膏基质中的最优选的物质种类。典型地，适宜的聚(乙二醇)是通式H-(OCH2-CH2)nOH的聚合化合物的混合物，其中指数n通常为4至230且平均分子量为约200至约10000。优选地，n为约6至约22的数且平均分子量为约300至约1000，更优选地，n为约6至约13且平均分子量为约300至约600，最优选地，n值为约8.5至约9且相对分子量为约400。适宜的聚(乙二醇)可容易地商购获得，例如平均分子量为约200、300、400、600、1000、1500、2000、3000、4000、6000、8000和10000的聚(乙二醇)。

[0027] 聚(乙二醇)、特别是前一段落中所述的优选种类的用量优选为整个半固体眼用组合物重量的1％至10％，更优选1％至5％。

[0028] 本发明的组合物特别优选的实施方案包含用于将药物分散和/或溶解在软膏基质中的物质，该物质选自聚(乙二醇)、聚氧乙烯蓖麻油以及优选地所述成分的混合物。

[0029] 适宜的眼用药物包括例如用于治疗眼眶部位和眼附属器的药物、用于治疗视网膜和脉络膜疾病的药物，例如用于治疗和/或预防人视网膜和/或脉络膜新血管形成疾病的药物，所述疾病包括但不限于老年性黄斑变性(AMD)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、糖尿病增生性视网膜病变(PDR)、用于治疗青光眼、炎症例如睑缘炎的药物，以及用于治疗细菌、真菌或病毒感染的药物。

[0030] 眼用药物例如在本发明的组合物中存在的量为基于组合物的总重量以重量计约0.01％至约10％、优选至5％，例如以重量计约0.1％至约4％，例如以重量计0.1％至2％，例如以重量计约0.3％至约1％。

[0031] 用于本发明的目的的眼用药物包括例如下式的COX-2抑制剂：

[0032]

[0033] 其中：

[0034] R为甲基或乙基；

[0035] R1为氯或氟；

[0036] R2为氢或氟；

[0037] R3为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；

[0038] R4为氢或氟；且

[0039] R5为氯、氟、三氟甲基或甲基；

[0040] 其可眼用的盐；或

[0041] 其可眼用的前药酯。

[0042] 该类化合物例如在美国专利6,310,099中有描述，且特别包括5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸。

[0043] 用于本发明的目的的眼用药物还包括例如下式的化合物：

[0044]

[0045] 其中：

[0046] n为0至2，

[0047] R为H或低级烷基；

[0048] X为亚氨基、氧杂或硫杂；

[0049] Y为芳基；且

[0050] Z为未取代或取代的吡啶基，

[0051] 或所定义化合物的N-氧化物，其中一个或多个N原子带有氧原子，或其可眼用的盐。

[0052] 该类化合物例如在美国专利6,271,233中有描述，其包括例如1-(4-甲基苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪、1-苯胺基-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪、1-苄基氨基-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪、1-(4-甲氧基苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪、1-(3-苄氧基苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪、1-(3-甲氧基苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪、1-(2-甲氧基苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪、1-(4-三氟甲基苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪、1-(4-氟苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪、1-(3-羟基苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪、1-(4-羟基苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪、1-(3-氨基苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪、1-(3，4-二氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪、1-(4-溴苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪、1-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪、1-(4-氰基苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪、1-(3-氯-4-氟苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪、1-(3-甲基苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪，优选1-(3-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪，以及所述化合物之一的可眼用的盐。

[0053] 用于本发明的目的的优选眼用药物是子囊霉素和特别是星孢素衍生物，尤其是以下式(I)的那些，或其可眼用的盐。

[0054] 用于本发明的优选的子囊霉素包括FK506或FK506的衍生物、拮抗剂、激动剂或类似物，它们保留了FK506的基本结构且调节至少一种FK506的生物学性质(例如免疫学性质)，如例如EP-A-474 126中所述的那些；EP-A-427 680的实施例66a中所公开的33-表-氯-33-脱氧-子囊霉素(下文称为化合物A)；EP-A-569 337的实施例6d和71
中所公开的{[1E-(1R，3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R，10E，13S，15S，16R，17S，19S，20S}-9-乙基-6，16，20-三羟基-4-[2-(4-羟基-3-甲氧基-环己基)-1-甲基乙烯基]-15，17-二甲氧基-5，11，13，19-四甲基-3-氧杂-22-氮杂-三环[18.6.1.0(1，22)]二十七
碳-10-烯-2，8，21，27-四酮(下文称为化合物B)；和EP-A-626 385的实施例8中所公开 的{1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4R)]，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}17-乙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基-环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二
甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂-三环[22.3.1.0(4，9)]二十八碳-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮，又称为5，6-脱氢-子囊霉素(下文称为化合物C)；
WO97/08182的实施例1中和作为式I化合物公开的咪唑基甲基氧基子囊霉素(下文称为化合物D)；Transplantation 65(1998)10-18，18-26，11页，图1中所公开的32-O-(1-羟乙基吲哚-5-基)子囊霉素，又称为吲哚基-ASC或L-732 531(下文称为化合物E)；或J.Inv.Derm.112(1999)，729-738，730页，图1中所公开的(32-脱氧-32-表-N1-四唑基)子囊霉素，又称为ABT-281(下文称为化合物F)。

[0055] FK 506、化合物A、B、C、D、E和F为优选的子囊霉素，更优选的是化合物A、B和C，尤其是化合物A。特别优选的是化合物A。

[0056] 此外，对于用作眼用药物的星孢素衍生物，本发明特别有用，尤其是对于式(I)的O星孢素或其可眼用的盐，其中R为烃基R 或酰基Ac：

[0057]

[0058] 适宜的烃基包括碳原子最大总数优选为30、尤其是18的非环、碳环和碳环-非环烃基。其它适宜的烃基有杂环基和杂环-非环基。烃基(RO)可以是饱和或不饱和的和取代或未取代的。适宜的酰基包括任选官能化修饰的羧酸和有机磺酸以及任选酯化的磷酸、例如焦磷酸或正磷酸。

[0059] 优选的非环烃基包括C1-C20-烷基；C1-C20羟基烷基，其中羟基在除1-位以外的任何位置上；氰基-[C1-C20]-烷基；羧基-[C1-C20]-烷基；以及[C3-C20]-链烯基，其中自由价键与双键不在同一碳原子上。举例性非环烃基有低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基和庚基；低级链烯基，例如丙烯基、2-或3-甲代烯丙基和2-或3-丁烯基；低级链二烯基，例如1-戊-2，4-二烯基；以及低级炔基，例如炔丙基或2-丁炔基。优选的碳环烃基是单-、双-或多环环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2，2，2]辛基、2-双环[2，2，1]庚基和金刚烷基；环烯基；环二烯基；以及相应的芳基。芳基包括苯基、萘基(例如1-或2-萘基)、联苯基(例如4-联苯基)、蒽基、芴基、薁基及其含一个或多个饱和环的芳族类似物。优选的碳环-非环基团为带有一个或多个碳环基团的非环基团。杂环基团和杂环-非环基团包括有芳族特性的单环、双环、多环、氮杂-、硫杂-、氧杂-、硫氮杂-、氧氮杂-、二氮杂-、三氮杂-和四氮杂-环状基团。

[0060] 衍生自任选官能化修饰的羧酸的举例性酰基(Ac1)具有式Z-C(＝W)-，其中W为氧、硫或亚氨基且Z为氢、烃基RO、烃氧基ROO或氨基。优选地，W为氧或硫，且Z为C1-C7烷基，尤其是C1-C4烷基，其任选被卤素、羧基或C1-C4烷氧羰基取代。还优选Z为苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基或苯并咪唑基，其中每一个均可以是未取代的或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基、羧基、C1-C4烷氧羰基、亚甲二氧基、氰基和/或其盐取代。优选的酰基Ac1具有式RbO-CO-，其中RbO为氢、苯甲酰基或烃基，例如C1-C19烷基，其任选被羧基、氰基、酯基、氨基或卤素取代。另一组优选的酰基Ac1具有式RO-O-CO-。还有一组优选的酰基Ac1具有式：

[0061]

[0062] 其中R1和R2彼此独立地选自氢和未取代的非环C1-C7烃基，优选C1-C4烷基和C3-C7链烯基。R1和R2可彼此独立地为碳原子数最大为10的单环芳基、芳烷基或芳烯基，其中每一个均任选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和/或硝基取代。该组中特别有利的基团含有氢作为R1且含有任选取代的C1-C4烷基、C3-C7链烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基或苯并咪唑基作为R2。

[0063] 衍生自有机磺酸的举例性酰基(Ac2)具有式RO-SO2-，其中RO为烃基。优选地，磺酰O基中的R 为C1-C7烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基或苯并咪唑基，其中每一个均可以是未取代的或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基、羧基、C1-C4烷氧羰基、亚甲二氧基、氰基和/或其盐取代。

[0064] 衍生自任选酯化的磷酸的举例性酰基(Ac3)具有式：

[0065]

[0066] 其中R1和R2彼此独立地选自氢、未取代的非环C1-C7烃基，优选C1-C4烷基和C3-C7链烯基。R1和R2可彼此独立地为碳原子数最大为10的单环芳基、芳烷基或芳烯基，其中每一个均任选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和/或硝基取代。

[0067] 其它适宜的星孢素衍生物包括式(I)的星孢素，其中R衍生自选自甘氨酸、苯基甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、亮氨酸、丝氨酸、缬氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺的α-氨基酸或其盐。在Caravatti等人的美国专利No.5,093,330中更详细地公开了用于本发明的适宜的星孢素衍生物。在此将该专利中关于星孢素衍生物的描述引入作为参考。

[0068] 用于本发明的特别优选的式(I)的星孢素衍生物包括：N-(3-羧基丙酰基)-星孢素、N-苯甲酰基-星孢素、N-三氟乙酰基-星孢素、N-甲氨基硫代羰基-星孢素、N-苯基氨基甲酰基-星孢素、N-(3-硝基苯甲酰基)-星孢素、N-(3-氟苯甲酰基)-星孢素、N-叔丁氧羰基-星孢素、N-(4-羧基苯甲酰基)-星孢素、N-(3，5-二硝基苯甲酰基)-星孢素、N-丙氨酰基-星孢素、N-乙基-星孢素、N-羧甲基-星孢素、N-[(叔丁氧羰基氨基)-乙酰基]-星孢素、N-(2-氨基乙酰基)-星孢素及其可药用盐。

[0069] 特别优选的是式(I)的N-苯甲酰-星孢素，在本领域中也称为PKC 412或CGP41251。

[0070] 本发明的组合物还可以包含防腐剂。适宜的防腐剂包括：

[0071] ●季铵化合物，如例如苯扎氯铵(氯化N-苄基-N-(C8-C18-烷基)-N，N-二甲铵)、氯苄羟乙铵、氯化苄乙氧铵、西曲溴铵(溴化十六烷基三甲铵)、氯化三苯唑、西吡氯铵、溴化度米芬(Bradosol )等，

[0072] ●具有下式的季铵化环糊精化合物(QACD化合物)：

[0073]

[0074] 其中：

[0075] 表示通过除去其n个羟基由环糊精化合物衍生得到的n-价残基；

[0076] n为大于0的数，表示每分子所述化合物中式 的取代基的平均数：

[0077] h为0或1；

[0078] R1为选自亚烷基、羟基亚烷基、卤代亚烷基、单环亚芳烷基、亚环烷基和亚苯基的二价基团；

[0079] R2、R3和R4彼此独立地为选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基和杂环基的基团；

[0080] Xm-为带有m价负电荷的阴离子；

[0081] m为等于或大于1的整数；且

[0082] k为n/m，

[0083] 如例如美国专利No.3,453,257(指数h＝1)或美国专利5,241,059(指数h＝0)中所述；

[0084] ●硫代水杨酸的烷基汞盐，如例如硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞或硼酸苯汞，[0085] ●尼泊金酯类，如例如尼泊金甲酯或尼泊金丙酯，

[0086] ●醇类，如例如氯代丁醇、苄醇或苯乙醇，

[0087] ● 双 胍 衍 生 物，如 例 如 氯 己 定 或 聚 六 亚 甲 基 双 胍(polyhexamethylenebiguanide)，

[0088] ●高硼酸钠，

[0089] ●公知并以商标名Germal II市售可得的咪唑烷基脲，

[0090] ●山梨酸，

[0091] ●稳定的氧氯络合物(oxychloro complex)，如公知并以商标名Purite 市售可得的稳定的氧氯络合物，

[0092] ●聚乙二醇-聚胺缩合树脂，如公知并例如以Henkel KGaA的商品名Polyquart 市售可得的聚乙二醇-聚胺缩合树脂，

[0093] ●由用于提供有效痕量的过氧化氢产物的过氧化氢源、例如高硼酸钠四水合物产生的稳定的过氧化氢，和/或

[0094] ●所述成分中两个或多个成员的混合物。

[0095] 优选的防腐剂是季铵化合物，特别是苯扎氯铵、西曲溴铵和苯乙醇，苯乙醇是用于本发明目的的特别优选的防腐剂。适宜时，向眼用组合物中加入足够量的防腐剂以确保在使用过程中防止由细菌和真菌引起的二次污染，例如苯扎氯铵和/或西曲溴铵存在的量为约0.001-0.02％，或苯乙醇存在的量为以重量计约0.05％至5％，优选以重量计0.1％至2％，例如以重量计0.1％至约1％。

[0096] 除羊毛脂外，本发明的组合物还可包含一种或多种适宜的表面活性剂或乳化剂。

[0097] 本发明的组合物还可以包含络合剂，如：

[0098] ●乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸(EDTA)，

[0099] ●含膦酸或膦酸酯(盐)基团的螯合剂，优选有机膦酸酯(盐)，特别是氨基三(低级亚烷基膦酸)，如公知并以Monsanto公司，St.Louis的商品名Dequest 市售可得的那些等，

[0100] ●环糊精，例如α-、β-或γ-环糊精，例如烷基化的、羟基烷基化的、羧基烷基化的或烷氧羰基-烷基化的衍生物，或单-或二糖基-α-、β-或γ-环糊精，单-或二麦芽糖基-α-、β-或γ-环糊精或4-α-葡糖基麦芽糖基-环糊精，例如公知并以Wacker Chemie的商品名Cavamax 或Cavasol 市售可得的那些环糊精，或

[0101] ●所述成分中两种或多种的混合物。

[0102] 本发明的组合物还可以包含抗氧化剂，如抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠、丁羟茴醚、丁羟甲苯或者天然或合成的维生素E衍生物如α-生育酚或α-生育酚醋酸酯。

[0103] 本发明的组合物还可以包含稳定剂，如硫脲、硫代山梨醇、琥珀酸二辛酯磺酸钠或单硫甘油。

[0104] 本发明的组合物还可以包含缓冲剂如醋酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、磷酸盐、丙酸盐和TRIS(氨丁三醇)缓冲剂。氨丁三醇和硼酸盐缓冲剂为优选的缓冲剂。所加入的缓冲剂的量为例如确保和维持生理可耐受的pH范围所必需的量。该pH范围通常为5至9，优选6至8.5，且更优选6.5至8.2。

[0105] 应该理解：尽管以上已经根据具体作用对赋形剂进行了描述，但是任何一种具体的赋形剂均可具有交替或多样的作用，例如环糊精或环糊精混合物可以作为例如稳定剂、络合剂和/或增溶剂。

[0106] 关于赋形剂的性质、规格和特点的信息例如在标准著作如Fiedler，H.P.；1996；Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzendeGebiete；Cantor Verlag Aulendorf编辑(德国)和Kibbe，A.H.；2000，Handbook of Pharmaceutical Excipients，Pharmaceutical Press，伦敦(英国)和美国药学会，华盛顿(美国)联合出版，以及制造商的手册中有描述，其内容在此引入作为参考。

[0107] 本发明的组合物还可以包含基于组合物总量以重量计少于10％的水。

[0108] 优选地，本发明的组合物不含有如香料或着色剂这样的成分。

[0109] 本发明的组合物的优选实施方案包含以下成分或优选主要由以下成分组成：

[0110] (1)眼用药物，特别是以上式(I)的星孢素衍生物，更特别是PKC 412，

[0111] (2)软膏基质，优选包含以下成分的组合：

[0112] (a)一种或多种天然蜡，优选羊毛蜡(羊毛脂)，和

[0113] (b)一种或多种烃，优选软石蜡或凡士林，更优选与液体石蜡组合，

[0114] (3)用于将药物分散和/或溶解在软膏基质中的物质，其选自聚(乙二醇)和聚(乙二醇)与聚氧乙烯蓖麻油的混合物，以及任选地

[0115] (4)防腐剂，特别是苯乙醇，以及也任选地

[0116] (5)抗氧化剂，特别是天然或合成的维生素E衍生物。

[0117] 特别优选的是本发明的组合物包含以下成分或更优选地主要由以下成分组成：

[0118] (1)0.1％至4％、优选0.4％至1.5％的式(I)的星孢素衍生物，特别是PKC 412；

[0119] (2)软膏基质，其主要由以下成分的组合组成：

[0120] (a)5％至17％的羊毛脂，

[0121] (c1)50％至65％的白凡士林和

[0122] (c2)20％至35％的液体石蜡；

[0123] (3)1％至10％的用于将药物分散和/或溶解在软膏基质中的物质，其主要由聚(乙二醇)组成，任选与聚氧乙烯蓖麻油组合，和

[0124] (4)0.01％至2％的防腐剂，特别是苯乙醇，以及

[0125] (5)0.01％至2％的抗氧化剂，特别是天然或合成的维生素E衍生物，其中所有百分数均以成分(1)至(5)的总重量为基础，并且仅允许百分数之和达100％。

[0126] 眼用药物可以例如分散或溶解在或者部分分散和部分溶解在载体中。因此，眼用药物可以例如混悬或部分混悬在载体中。然而，优选眼用药物溶解在载体中，至少部分溶解在载体中。

[0127] 如果药物混悬在载体中，则优选使用微粉化形式的药物。该混悬液可含有直径为5、例如10至约90、优选至约25微米的固体眼用药物、例如星孢素衍生物或子囊霉素的微粒。该药物微粒可通过常规方法制备，例如通过研磨或碾磨。当活性剂以不同的多晶型或伪多晶型形式存在时，优选使用在混悬型制剂中热力学稳定的形式。

[0128] 本发明的组合物是稳定的，如常规试验所示，例如在应力条件下的常规试验，如在5至30℃下的温度循环试验，稳定达数月，例如在30℃下1至12个月。

[0129] 本发明的眼用组合物可用常规方法制备，例如将优选γ-辐射的眼用药物例如星孢素衍生物或子囊霉素与聚(乙二醇)和/或聚氧乙烯蓖麻油和/或含12至20个碳原子的醇混合、必要时可在加热和/或声波振荡下混合例如0.5至6小时，可任选地加入其它赋形剂，如例如防腐剂和/或抗氧化剂，并且将所得组合物与熔融的软膏基质混合，将混合物灭菌，例如通过用0.2微米滤器过滤灭菌，之后搅拌下将其冷却至室温。当然也可以将熔融的软膏基质和包含药物的部分组合物分别灭菌，然后将它们组合以形成软膏剂。

[0130] 本发明的半固体组合物、特别是软膏剂特别可用于将眼用药物局部施用于皮肤、例如眼睑或眼陷凹(cul-de-sac)的皮肤或眼表面，特别是局部施用于角膜、巩膜和/或结膜。

[0131] 包含星孢素衍生物如以上提及的星孢素衍生物的本发明的组合物特别可用于治疗和/或预防人眼部新血管形成疾病，更特别是可用于治疗和/或预防人视网膜和/或脉络膜新血管形成疾病。使用本发明的包含星孢素衍生物的半固体组合物或软膏剂的特别重要的适应症是治疗和/或预防老年性黄斑变性(AMD)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、糖尿病增生性视网膜病变(PDR)。

[0132] 因此，另一方面，本发明提供了以上所定义的且包含以上所提及的星孢素衍生物的组合物，其是用于治疗和/或预防人眼部新血管形成疾病、更特别是治疗和/或预防人视网膜和/或脉络膜新血管形成疾病、最优选是治疗和/或预防老年性黄斑变性(AMD)、糖尿病性黄斑水肿(DME)和/或糖尿病增生性视网膜病变(PDR)的组合物。

[0133] 另一方面，本发明提供了治疗和/或预防人眼部新血管形成疾病、更特别是治疗和/或预防人视网膜和/或脉络膜新血管形成疾病、最优选是治疗和/或预防老年性黄斑变性(AMD)、糖尿病性黄斑水肿(DME)和/或糖尿病增生性视网膜病变(PDR)的方法，所述方法包括向需要其的患者的眼表面、例如巩膜局部施用以上所定义的且包含星孢素衍生物的组合物。

[0134] 更具体而言，所述方法包括将包含在本发明的半固体组合物中的星孢素衍生物局部施用于患者的眼表面、特别是巩膜，由此靶向于所述患者的脉络膜和/或视网膜。

[0135] 另一方面，本发明提供了以上所定义的且包含星孢素衍生物的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于将所述的星孢素衍生物局部施用于需要其的患者的眼睛的眼表面、例如巩膜，由此靶向于所述患者的脉络膜和/或视网膜。

[0136] 另一方面，本发明提供了以上所定义的且包含星孢素衍生物的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在需要所述治疗的患者中治疗和/或预防人眼部新血管形成疾病，更特别是用于治疗和/或预防人视网膜和/或脉络膜新血管形成疾病，最优选用于治疗和/或预防老年性黄斑变性(AMD)、糖尿病性黄斑水肿(DME)和/或糖尿病增生性视网膜病变(PDR)。

[0137] 本发明的包含子囊霉素的半固体组合物、特别是相应的软膏剂还具有多种药理作用，可用于例如治疗炎性疾病，尤其是睑缘炎，例如慢性睑缘炎，例如脂溢性睑缘炎或过敏性睑缘炎。

[0138] 因此，另一方面，本发明提供了用于治疗炎性疾病、尤其是睑缘炎、例如慢性睑缘炎、例如脂溢性睑缘炎或过敏性睑缘炎的、以上所定义的且包含子囊霉素的组合物。

[0139] 另一方面，本发明提供了用于治疗炎性疾病、尤其是睑缘炎、例如慢性睑缘炎、例如脂溢性睑缘炎或过敏性睑缘炎的方法，所述方法包括向需要其的患者的皮肤局部施用以上所定义的且包含子囊霉素的组合物。

[0140] 另一方面，本发明提供了以上所定义的且包含子囊霉素的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于局部施用于需要其的患者的眼、例如眼睑或眼陷凹的皮肤或眼睛的眼表面。

[0141] 另一方面，本发明提供了以上所定义的且包含子囊霉素的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗炎性疾病，尤其是睑缘炎，例如慢性睑缘炎，例如脂溢性睑缘炎或过敏性睑缘炎。

[0142] 本发明的组合物的功效可在标准临床试验如以下制定的试验中观察到。

[0143] 一项动物试验包括对三只白兔进行的改进的Draize试验，其中在对眼睑或眼表面单剂量滴注50微升本发明的组合物后，于施用后以及之后的1、2和7天后观察15分钟以显示眼耐受性。耐受性基于视诊，考虑以下参数：通过眨眼或部分/完全闭眼判断的不适、不适的持续时间、流泪(discharge)、结膜(睑结膜和球结膜)发红、结膜水肿(肿胀)、角膜混浊的程度和所受累的角膜面积以及对虹膜的病理学影响。

[0144] 发现本发明的组合物有效且耐受性良好。

[0145] 所施用的眼用药物和组合物的准确量取决于多种因素，例如所针对的疾病、患者的种属、年龄、体重和身体状况、所需的治疗持续时间和药理学数据例如释药速率。通过将以重量计浓度为0.01％至5％的药物每日一次或数次局部施用于待治疗的眼组织或眼睛的眼表面在较大型的哺乳动物、例如人中获得了令人满意的结果，特别是施用子囊霉素或星孢素衍生物时。

[0146] 以下实施例用于举例说明本发明。

[0147] 实施例1

[0148] 本发明典型的无防腐剂的软膏剂如下：成分 实施例11)
2)
CGP 41251 1.00
羊毛脂 5.52
白凡士林 60.52
液体石蜡 26.96
3)
PEG 400 6.00

总计 100

[0149] 1)以重量/重量百分数(％w/w)表示的量

[0150] 2)式(I)的星孢素衍生物，其中R为苯甲酰基

[0151] 3)H-(OCH2-CH2)nOH的聚(乙二醇)，其中指数n的值为约8.5至约9(平均相对分子量为约400)。

[0152] 如下进行制备：

[0153] 将星孢素衍生物在加热和声波振荡下溶解在聚(乙二醇)中，将该溶液与包含羊毛脂、白凡士林和液体石蜡的熔融的软膏基质充分混合。然后将所得液体组合物进行搅拌直至达到室温。

[0154] 实施例2至7(含防腐剂的软膏剂)成分 实施例1 ％w/w 实施例2 ％w/w 实施例3 ％w/w
PKC 412 0.5 0.75 1.0
白凡士林 60 60 60
羊毛脂 6 6 6
液体石蜡 29.9 26.25 25.5
PEG 400 3 6 6
*
苯乙醇 0.5 0.5 0.5
α-生育酚 0.1 0.5 1.0

[0155]成分 实施例4 ％w/w 实施例5 ％w/w 实施例6 ％w/w
PKC 412 0.5 0.75 1.0
白凡士林 60 60 60
羊毛脂 6 6 6
液体石蜡 29.9 26.25 25.5
PEG 4000 3 6 6
*
苯乙醇 0.5 0.5 0.5
α-生育酚 0.1 0.5 1.0

[0156] *苯乙醇可方便地例如用0.01％的苯扎氯铵或西曲溴铵替换。

[0157] 制备操作方法

[0158] 1.将液体石蜡在介质瓶(media bottle)中称重。与真空连接除去液体石蜡中的气泡，连接时间达30分钟或直至除去所有气泡。

[0159] 2.将白凡士林和羊毛脂在搅拌器上于约70℃下熔融。

[0160] 3.将液体石蜡、白凡士林和羊毛脂于约70℃下温和混合15分钟或直至各成分混合均匀以形成部分1。

[0161] 4.通过将PKC 412在45℃水浴中进行声波振荡而将PKC 412溶解在PEG400或PEG 4000中。完全溶解PKC 412需要约4小时。此为部分2。