包含盐酸伐地那非三水合物的药物

摘要

本发明涉及一种用于制备含有固体形式的基本上为三水合物形式的盐酸伐他那非的药物的方法、以及可以用这种方法获得的药物。

权利要求

1.一种用于制备包含固体形式的盐酸伐地那非三水合物的药物的方法，其特征在于，a)在药物的制备中，使用具有任何水含量的盐酸伐地那非，b)在中间加工阶段或在终产品中，将该盐酸伐地那非基本上转化成三水合物形式，其特征在于，使中间加工阶段或终产物、或包衣片剂与相对湿度为35％至100％的潮湿的气体在16-30℃的温度下在适宜的系统中进行接触0.5小时-6个月直至形成90mol％的盐酸伐地那非三水合物，其中对于适宜的系统可以向其中引入或提供所说的潮湿气体并可以使之与药物形式进行尽可能均匀的接触。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，用潮湿的空气作为所说的气体。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所用气体具有的相对湿度为50％至

99％。

4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述再水合是在中间加工阶段中进行的，对随后的加工条件进行控制，从而使得盐酸伐地那非三水合物的结晶水含量为至少

90mol％，而且接着随后的加工步骤是在空气的相对湿度为30-100％的情况下进行的。

5.包衣片剂，其可以通过如权利要求1或2所述的方法获得。

6.如权利要求5所述的包衣片剂，其包含0.1-70％重量的盐酸伐地那非三水合物，

0.1-10重量％的崩解剂，0.1-2重量％的润滑剂，并且任选，还包含助剂，以及作为剩余成分的填充剂。

7.如权利要求5和6中任意一项所述的包衣片剂，其用于治疗和/或预防性机能障碍。

8.如权利要求5和6中任意一项所述的包衣片剂，其用于治疗和/或预防勃起机能障碍。

说明书

包含盐酸伐地那非三水合物的药物

技术领域

[0001] 本申请涉及包含固体形式的基本为三水合物形式的盐酸伐地那非的药物、以及其制备方法。

背景技术

[0002] 在WO99/24433中以实施例19、20和336的形式对药物活性成分伐地那非(IUPAC-名称：2-乙氧基-5-[(4-乙基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮)、盐酸伐地那非和盐酸伐地那非三水合物以及其用于治疗勃起机能障碍的应用进行了描述。

[0003] 已经发现盐酸伐地那非以四种不同的多晶型物的形式存在(熔点为217℃的无水改良型I，熔点为190℃的改良型II，熔点为183-186℃的改良型III，转化点为166℃的改良型IV)并且在室温下优选地不会形成这些多晶型物中的任何一种。此外，根据周围环境的湿度和温度，各多晶型物形式可以具有不同的水量，并且可以与水一起形成被称为假多晶型物形式的另外的多晶型物形式。

[0004] 因为物质的不同多晶型物形式的溶解行为常常不同，这些差异可能会表现出来，例如表现在生物利用度(AUC)、最大血浆浓度(Cmax)和最大血浆浓度的出现时间(AUCmax)中。其还可能降低吸收，从而使得效果不足或完全消失。

[0005] 因此，一方面的问题是该固体药物必需包含明确的可再现形式的活性成分盐酸伐地那非。但是，另一方面，因为伐地那非HCl的多晶型物形式各自吸收少量的水并且因此以多晶型物形式和水合物的混合物的形式存在，所以不能以纯形式制备或分离伐地那非HCl的多晶型物形式。

[0006] 由于这些原因，盐酸伐地那非不适宜作为其中活性成分应该以固体形式存在的药物的成分。

发明内容

[0007] 现在已经发现，在使用三水合物形式的盐酸伐地那非时，当这些药物在其制备中或制备后被弄湿时，可以获得均匀的和可再现形式的固体药物。

[0008] 因此，本发明涉及一种制备包含固体形式的盐酸伐地那非三水合物的药物的方法，其特征在于

[0009] a)在药物的制备中，使用具有任何结晶水含量的盐酸伐地那非， [0010] b)在中间加工步骤或在终产品中，将该盐酸伐地那非转化成三水合物形式，和 [0011] c)任选，如此控制下面方法步骤中的加工条件，从而可以忽略盐酸伐地那非三水合物的结晶水含量的变化。

[0012] 在这种方法中可以使用具有任何水含量，即作为三水合物或以其结晶水含量与9.3重量％大大不同形式的盐酸伐地那非。

[0013] 在下面加工阶段中的一步中或者在终产品中将盐酸伐地那非转化成三水合物形式，并且任选，如此控制在下面方法步骤中的加工条件，从而使得盐酸伐地那非三水合物的结晶水含量不发生变化。

[0014] 根据本发明，向三水合物形式的转化是通过使中间加工阶段或终产物在适宜的系统中与潮湿的气体进行接触直至基本形成盐酸伐地那非的三水合物来进行的。 [0015] 潮湿的气体特别是相对湿度为35％至100％，特别优选50％至99％的空气。适宜的系统是可以向其中引入或提供所说的潮湿气体并可以使之与药物形式进行尽可能均匀的接触或者可以使药物形式在所规定的条件下进行培养的所有系统或室。潮湿气体通过或在该系统中的停留时间、或者所说的药物形式在该系统中的停留时间和所说气体的相对湿度取决于所说药物形式最初的水含量以及潮湿的气体和药物形式之间的用量比例。其可以从几分钟至最高几天，在大多数情况中0.5-12小时就足够了。在进行了包装的药物形式的情况中，1天-6个月的时间通常就足够了。

[0016] 固体药物是包含固体形式的盐酸伐地那非三水合物的所有药物形式，如粉末、颗粒、片剂、膜包衣片剂、糖衣丸、快速溶解的薄片或硬明胶胶囊。

[0017] 用于本发明目的的固体药物优选地是片剂，尤其是包衣片剂，因为在用常规方法将盐酸伐地那非三水合物加工成片剂时，尤其是在片 剂的包衣过程中，在特定程度上，三水合物又部分或完全脱水，所以活性成分又以多种多晶型和假多晶型形式不均匀地存在。 [0018] 除盐酸伐地那非三水合物(其在室温下仅以一种结晶改良型的形式存在(盐酸伐地那非三水合物的水含量为9.3％重量))外，本发明制备的药品还包含本领域技术人员公知的其他的药学助剂。

[0019] 除盐酸伐地那非三水合物外，本发明的片剂还优选地包含填充剂、崩解剂和润滑剂，并且任选，还包含助剂。本发明的片剂优选地包含0.1-70％重量的盐酸伐地那非三水合物，0.1-10重量％的崩解剂，0.1-2重量％的润滑剂，并且任选，还包含助剂，以及作为剩余成分的填充剂。

[0020] 该片剂优选地包含作为填充剂的微晶纤维素、作为崩解剂的交联聚维酮、作为润滑剂的硬脂酸镁。

[0021] 任选可以加入到所说的片剂中的另外的助剂有例如并优选地例如，流动调节剂如高分散的二氧化硅。

[0022] 特别优选包衣片剂(也是易于给药的形式)，其包含三水合物改良型中的可再现的盐酸伐地那非作为活性成分。

[0023] 欧洲药典，第3版1997，1852页对包衣片剂进行了清楚的定义：“包衣片剂是用一层或多层各种物质的混合物覆盖的片剂，所说的各种物质如天然或合成树脂、树胶、明胶、无活性和不溶的填充剂、糖、增塑剂、多元醇、蜡、由主管机关批准的着色物质并且任选还有矫味物质和活性物质。用作包衣的物质通常以溶液或混悬液的形式在可以发生溶液或分散剂的蒸发的条件下进行应用。当该包衣是十分薄的聚合物包衣时，该片剂被称为膜包衣片剂。”

[0024] 还可以参考欧洲药典，第3版，1997中片剂的定义。

[0025] 因为加工过程中的目标是将溶液或分散剂干燥除去并用包衣材料形成一种膜，所以在用常规方法生产包含盐酸伐地那非三水合物的包衣片剂时，活性成分结晶水的丧失程度特别高。

[0026] 因此，本发明优选的实施方案是一种制备盐酸伐地那非三水合物包衣片的方法，所说的片剂包含三水合物形式的可再现的盐酸伐地那非并且还是易于给药的形式。 [0027] 在这种优选的方法中，用一种再水合方法对该包衣的伐地那非HCl片剂进行处理。在这方面，无论开始在该包衣片剂中存在盐酸伐地那非的多晶型物形式或多晶型物形式的混合物，但在所有情况中，在包衣片剂中都令人吃惊地形成了同一种伐地那非HCl三水合物。

[0028] 因此，本发明另一方面是一种制备包含盐酸伐地那非三水合物的包衣片剂的方法，其特征在于，使通过常规方法制备的包含以一种或多种任何(水合物)改良型形式的盐酸伐地那非的包衣片剂经历一种再水合过程。

[0029] 该再水合过程优选地是以使该包衣片剂在适宜的系统中与潮湿的气体进行接触直至形成药学形式的伐地那非HCl的三水合物的方式来进行的。

[0030] 可以在其中进行所说的再水合过程的适宜系统有例如并优选地为环境受控的小室、环境受控的房间、流化床造粒机、包衣装置或转筒。

[0031] 潮湿的气体有例如并优选地为相对湿度为35％至100％，特别优选50％至99％的空气。

[0032] 在该再水合过程中，该包衣片剂可以停留在该系统中，例如停留在环境受控小室的托盘上或流化床造粒机的底部或者连续或偶尔对其进行搅动以便使其更好混合，例如可以在转筒或包衣系统中进行搅动。还可以在已经将包衣片剂包装在对水汽而言是可渗透的包装中后再进行所说的再水合过程。为此，将该进行了包装的包衣片剂在环境受控的房间中进行培养。

[0033] 所说的再水合作用的持续时间取决于包衣片剂的最初水含量、潮湿气体的相对湿度以及潮湿的气体和包衣片之间的用量比例。其可以从几分钟到最高至几天，并且在绝大多数情况中0.5-12小时的再水合时间就足够了。在所说的片剂包装于对水汽而言可渗透的包装中后进行再水合的情况中，该再水合时间还取决于包装材料对水汽的渗透性。在药学常规的水泡包装的情况中，1天到最高至6个月的时间通常就足够了。 [0034] 如果该再水合是在中间加工阶段中进行的，则对随后的加工条件进行控制，从而使得盐酸伐地那非三水合物的结晶水含量不会发生变化。为此，随后的加工步骤是在与产品接触的空气的相对湿度为30-100％，优选35-99％的情况下进行的。

[0035] 还可令人吃惊地用本发明的方法将盐酸伐地那非的不明确改良混合物的完全转化成三水合物形式，甚至在最终完成的包衣片剂的致密 结构的情况中也是如此。此外，对该包衣片剂的质量没有不想要的副作用，所说的副作用如，例如，包衣层破碎、裂缝或活性成分的释放速率降低。

[0036] 还已经发现用本发明的方法所制备的片剂具有许多优于用盐酸伐地那非三水合物以常规方法制备的包衣片剂的优点。

[0037] 因此本申请还涉及用本发明的方法所制备的片剂。

[0038] 本发明的片剂或用本发明的方法所制备的片剂的优点是，药物中活性成分的晶体结构的定义明确、可再现，而且在宽范围的空气湿度下稳定，相应的包衣片剂具有较快的崩解性，并且与迄今为止现有技术的预期(David J.W.Grant，T.Higuchi，Techniques of Chemistry，Volume XXI，第38、42和43页)相反，活性成分由本发明的片剂或用本发明的方法所制备的片剂的溶解速率恒定地快。

[0039] 可以根据由拉曼光谱(盐酸伐地那非三水合物的FT拉曼光谱在1701cm-1处表现-1出显著的峰。相反，具有低水含量的多晶型物和假多晶型物形式以及其混合物在1692cm
13
处具有谱带)、IR光谱、NIR光谱、FIR光谱、C固体NMR光谱和X-射线衍射图(参见所附的图2、4-8和表3-8)确定的晶体结构对本发明的片剂或由本发明的方法所制备的片剂进行清楚的定义。

[0040] 就盐酸伐地那非和盐酸伐地那非三水合物的制备而言，可以参考WO 99/24433的公开内容，特别是其实施例20和336。

[0041] 药物中的盐酸伐地那非优选地至少90mol％，特别优选至少95mol％是三水合物形式。

[0042] 本发明的药物和可以用本发明的方法制备的药物，尤其是本发明的片剂或用本发明的方法所制备的片剂适于治疗和/或预防人和/或动物疾病，特别是可用于治疗性机能障碍，更特别用于治疗勃起机能障碍。

[0043] 本发明的药物表现出许多出乎意料的优点：

[0044] 1.该药物仅包含一种结晶改良型形式的盐酸伐地那非。因此，该药物可以可再现的制备，并且其以可再现和均匀的速率释放伐地那非。

[0045] 2.活性成分从本发明药物中的释放速率可以与包含无溶剂化物的活性成分的药物相提并论。由在相同溶剂中，在本文中是在水中的包含溶剂化物，在本文是包含水的晶体中的释放速率通常比由不含溶剂化物的结晶的释放速率低。

[0046] 3.该药物，尤其是包衣片剂的崩解时间更短。因此，该药物特别适用于治疗期望其快速起效的疾病，如，例如用于治疗勃起机能障碍。

[0047] 4.与不含溶剂化物的盐酸伐地那非的药物的高吸湿性相反，本发明的药物在长期储存时稳定并且其组成，特别是其水含量几乎不变。

[0048] 本发明的药物可以以各种方法进行给药。可提及的实例有：口服、舌下、颊、鼻、吸入、皮下、或局部给药。优选口服给药。

[0049] 证明将约0.001至10mg/kg体重的数量进行给药通常是有利的，在口服应用时优选用约0.005至3mg/kg体重来获得有效结果。

[0050] 然而，任选可能需要偏离所述数量，该数量特别是受体重或给药途径的性质、个体对该药物的响应、其制剂性质以及给药采取得时间或时间间隔的影响。因此，在一些情况中可以使用少于上述最小数量的剂量，而在另外一些情况中所用的数量必需超过所述的上限。如果给予更大的量的情况下，最好还是将该数量在该天内分成多个单剂量。 [0051] 用下面的实施例来对本发明进行进一步说明，但是本发明并不会受到这些实施例的限制。

具体实施方式

[0052] 实施例

[0053] 比较实施例1和实施例2：用转筒制粒和包衣法的常规制备方法制备的片剂以及本发明片剂的改善的崩解性

[0054] 将216g微粉伐地那非HCl与605g微晶纤维素和43.2g交联聚维酮进行混合。向其中加入2101g微晶纤维素和132g交联聚维酮后进行混合，随后，将其与350g微晶纤维素、17.5g高分散二氧化硅和35g硬脂酸镁进行混合。用旋转压片机将该混合物压制成直径为6mm和片重为87mg(相应于5mg伐地那非碱)的片剂。在包衣装置中，向每片片剂喷洒43.5mg包含4.5％羟丙甲纤维素、1.5％聚乙二醇400、1.23％二氧化钛、0.25％黄色氧化铁和0.02％红色氧化铁的包衣混悬液。

[0055] 比较实施例1

[0056] 存在于片剂中的盐酸伐地那非部分为三水合物并且部分为脱水形式(1至4改良型)。该片剂的崩解时间为2分钟。

[0057] 实施例2

[0058] 将该片剂在具有150m3/h的温度为30℃和水含量为19g/kg的入口空气的流化床造粒机中再水合4小时(相当于70％的相对空气湿度)。因此，本发明片剂中的伐地那非HCl的改良型相当于三水合物。片剂现在的崩解时间仅为1/2分钟。

[0059] 实施例3：本发明所制备的片剂的稳定性

[0060] 将28.4kg微粉化的伐地那非HCl三水合物与69.6kg微晶纤维素和5.16kg进行了筛分的交联聚维酮在一种机械混合器中进行混合。将这种混合物与182kg微晶纤维素和9.84kg交联聚维酮在容器混合器中进行混合并用转筒干法制粒将其制粒。在混入1.50kg高分散二氧化硅和3.00kg硬脂酸镁后，用旋转压片机制备质量为125mg，直径为7mm的片剂。将该未包衣的片剂在可通过商业途径获得的包衣系统中用5.74kg羟丙甲纤维素、
1.91kg聚乙二醇400、1.57kg二氧化钛、319g黄色氧化铁、25.5g红色氧化铁和118kg净化水的混悬液进行包衣。在该包衣片中的伐地那非HCl的改良型与三水合物形式不一致，因此，其表示了伐地那非HCl无水和含水形式的不明确的混合物。用水含量为16g水/kg的空气(相当于80％的相对空气湿度)将该包衣片在包衣系统中在25℃下处理5小时。在再水合片剂中的伐地那非HCl改良型与三水合物相一致。

[0061] 稳定性试验：将具有伐地那非HCl三水合物的片剂在烘箱中在25℃和30％的相对湿度下储存一星期。尽管位于低空气湿度下，但是在此过程中没有发生损失结晶水的情况，并且伐地那非HCl的活性成分改良型仍然与三水合物形式相一致。

[0062] 实施例4：活性成分从本发明所制备的片剂的释放

[0063] 将336g伐地那非HCl与2216g微晶纤维素和134g交联聚维酮一起混合并将其干法制粒。将颗粒转移，然后将其与283g微晶纤 维素、16g交联聚维酮和15g硬脂酸镁混合并将其压制成直径为5mm，质量为48mg(相当于每片5mg伐地那非碱)的片剂。为该片剂提供一种具有57.4g羟丙甲纤维素、19.1g聚乙二醇4000和19.1g二氧化钛的白色包衣并将其在烘箱中在25℃和80％的相对空气湿度下存储4天。片剂中伐地那非HCl的改良型与三水合物形式相一致。

[0064] 如表1的释放数据所示的那样，尽管在最后片剂中的伐地那非HCl全部回复为三水合物形式，但以这种方法所制备的本发明的片剂十分迅速地释放出活性成分。 [0065] 表1：活性成分从实施例4的片剂中的释放时间 活性成分释放
5分钟 100％
10分钟 101％
30分钟 101％
45分钟 101％

[0066] 释放条件：n＝6，USP桨法，900ml 0.1-M-HCl，75rpm，10μm滤器。 [0067] 实施例5本发明片剂相对生物利用度的微小差异

[0068] 将0.645kg伐地那非HCl与2.42kg微晶纤维素和161交联聚维酮一起进行混合，筛分并用转筒将其干法制粒。然后，将该颗粒与0.339kg微晶纤维素、18.8g交联聚维酮和18g硬脂酸镁混合并将其压制成直径为7mm，质量为120mg(等于20mg伐地那非碱)的圆形片。将该片剂用0.765mg聚乙二醇4000、2.295mg羟丙甲纤维素和0.765mg二氧化钛(在各种情况中是每片的数量)包衣。将其在板上在环境受控的房间内在16-24℃和60-75％的相对湿度下暴露72小时来在完成的片剂中产生伐地那非HCl的三水合物形式。 [0069] 为了进行比较，制备一种组成为21.49mg伐地那非HCl(相当于20mg伐地那非碱)、38.69mg对羟基苯甲酸甲酯、4.298mg对羟基苯甲酸丙酯、6448mg蔗糖、17419mg水和乳酸至pH 3.9的溶液。在将片剂和溶液给药后用一种开放的随机交叉研究用12名男性个体对药物动力学进行比较(表2)。

[0070] 表2：在将实施例5的片剂和溶液进行给药后的药物动力学参数(几何均值/几何标准偏差)参数 相应于实施例5的片剂 比较溶液
AUC(μg×h/L) 60.2/1.64 64.6/1.78
Cmax(μg/L) 21.1/1.86 22.5/2.09

[0071] 该结果表明与水溶液相比，本发明的片剂的相对生物利用度为93％。因为生物利用度和最大血浆浓度的几何标准偏差小于水溶液给药后的值，所以其可排除由片剂中固体形式的伐地那非HCl可变的多晶型或假多晶型形式而导致的差异。

[0072] 实施例6

[0073] 将0.871kg伐地那非HCl三水合物、2.13kg微晶纤维素和0.158kg进行了筛分的交联聚维酮在犁头混合器中进行剧烈混合。将这种混合物与3.08kg微晶纤维素和0.167kg交联聚维酮一起混合，转筒制粒，然后将其与0.0325kg高分散二氧化硅和0.0650kg硬脂酸镁混合。

[0074] 用旋转压片机将该混合物压制成直径8mm，质量为177mg(相当于20mg伐地那非碱)的片剂并用2.76kg具有4.5％羟丙甲纤维素、1.5％聚乙二醇400、1.23％二氧化钛、0.25％黄色氧化铁和0.02％红色氧化铁的水性包衣混悬液在包衣锅中对其包衣。片剂中伐地那非HCl的改良型与三水合物形式不一致(图1a)。

[0075] 通过将该包衣片引入到Glatt GPCG 1/3型流化床制粒机中并用150m3/h温度为25℃和相对湿度为16g/kg(相当于80％的相对空气湿度)的入口空气处理4小时来进行再水合。用这种方法进行处理的片剂中的伐地那非HCl的改良型与三水合物形式相一致(图
1b)。

[0076] 图1a无水伐地那非HCl未再水合片剂再水化前实施例6片剂的不同的拉曼光谱(＝片剂的光谱-伐地那非HCl 3 H2O的光谱)

[0077]

[0078] 图1b无水伐地那非HCl未再水合片剂再水合后实施例6片剂的不同的拉曼光谱(＝片剂的光谱-伐地那非HCl 3 H2O的光谱)

[0079]

[0080] 实施例7

[0081] 在包衣后，将37kg按照实施例6所制备的包衣片在片剂桶(Tablettenfass)中用3
通过一种导气管引入的40m/h温度为21℃和相对湿度为84％的入口空气处理3天。 [0082] 实施例8

[0083] 将12.3kg伐地那非HCl三水合物、30.2kg微晶纤维素和2.24kg进行了筛分的交联聚维酮进行混合。然后，将该混合物与另外238kg微晶纤维素和12.8kg进行了筛分的交联聚维酮进行混合，转筒制粒，然后将其与1.5kg高分散二氧化硅和3.0kg进行了筛分的硬脂酸镁混合。用旋转压片机将该混合物压制成直径为5.5mm，质量为72mg的圆形片剂。为该片剂提供一种具有5.74kg羟丙甲纤维素、1.91kg聚乙二醇400、1.57kg二氧化钛、319g黄色氧化铁和25.5g红色氧化铁的包衣。以约140kg的批次对该包衣片再水合两次，再水3
合是通过将其在Glatt 1250型包衣系统中用2000m/h湿度为16g/kg(相当于80％的相对空气湿度)的入口空气在25℃下处理5小时来进行的。

[0084] 实施例9

[0085] 将600g由5.926mg伐地那非HCl三水合物、4.35mg交联聚维酮、0.87mg硬脂酸镁、75.419mg微晶纤维素和0.435mg胶体二氧化硅所组成的片剂在Kugelcoater中用组成为6.65％醋酸纤维素、0.35％PEG 3350、92.535％丙酮和0.465％水的有机包衣溶液进行包衣直至已经应用了82.76g的包衣。将该包衣片在托盘上在25℃/80％相对空气湿度下处理24小时。

[0086] 实施例10

[0087] 如在实施例6中所述的那样来制备片剂。在包衣后，将该片剂密封到水泡包装中，2
所说的水泡包装由20μm结合了3.5g/m PP片的铝片、以及300μm无色透明的PP片所组成。将该水泡包装在25℃和60％相对空气湿度条件下培养6个月以上。用这种方法进行了处理的片剂中的伐地那非HCl改良型与三水合物形式相一致。

[0088] 实施例11

[0089] 将2.96kg盐酸伐地那非三水合物、7.25kg微晶纤维素和538g交联聚维酮在犁头混合器中进行混合。将该混合物在自由下落混合器中与26.1kg微晶纤维素和1.64kg交联聚维酮进行混合。将该混合物在转筒造粒机中干法制粒，然后，将其与4.35kg微晶纤维素、218g高分散二氧化硅和435g硬脂酸镁混合。用旋转压片机将这种混合物压制成直径为6mm的圆形片。将该片剂在包衣锅中用具有下面成分的包衣分散液进行包衣：832g羟丙甲纤维素、277g聚乙二醇400、227g二氧化钛、17.1kg水、46.2g黄色和3.70g红色氧化铁。 [0090] 将该完成的片剂密封到用300μm无色透明的PP片和20μm具有密封层的铝片制成的水泡包装中。在这种状态中，片剂中伐地那非HCl的改良型与三水合物形式不一致。然后，将该水泡包装在25℃和80％的空气湿度下培养三天。然后，片剂中的活性成分与盐酸伐地那非三水合物相一致。

[0091] 实施例12

[0092] 用FT拉曼光谱学来对在完成的包衣片剂中存在的伐地那非HCl三水合物形式进行研究。伐地那非HCl三水合物片剂的FT拉曼光谱与相应的安慰剂片剂相反，其区别在于-1 -1 -1 -1 -1 -1谱带在1701cm 、1624cm 、1594cm 、1580cm 、1561cm 和1518cm 处(图2)。如下所证明的那样，清楚地说明了这些谱带与活性成分伐地那非HCl三水合物。存在伐地那非HCl三水合物的单晶X-射线结构分析，并且在其帮助下计算了理论的两维X-射线粉末衍射图。如果实验获得的给定活性成分样品的X-射线粉末衍射图与该理论衍射图相一致，则给定的样品显然是伐地那非HCl三水合物。因此，相同样品的该FT拉曼光谱显然是伐地那非HCl三水合物的光谱(表3)。如果将这种物质干燥，则在FT拉曼光谱中出现1至4种脱水物改-1 -1
良型的谱带，例如在约1692cm 和1599cm 处。根据在样品中剩余的数量，在FT拉曼光谱中属于伐地那非HCl三水合物的谱带强度降低(图3)。因此，可以用在FT拉曼光谱中在约-1 -1
1692cm 和1599cm 处不存在谱带来对伐地那非HCl三水合物的完全再水合进行测试。其实际操作如下：从给定片剂的FT拉曼光谱中减去伐地

[0093] 那非HCl三水合物的FT拉曼光谱和相应制剂的不含活性成分的片剂的FT拉曼光谱。高于光谱噪音并＞0的剩余拉曼强度是除这些存在于不合活性成分的片剂中的成分和伐地那非HCl三水合物之外的其他成分谱带。在伐地那非HCl片剂的情况中，有例如伐地那非HCl 1至4中脱水改良型的谱带。

[0094] 图2：伐地那非HCl 3 H2O的拉曼光谱

[0095]

[0096] 表3：伐地那非HCl 3 H2O的拉曼光谱的谱带片剂

[0097] 图3：对位于20mg片剂中的伐地那非HCl的三水合物形式的检测 [0098]

[0099] 图4：伐地那非HCl 3 H2O的IR光谱

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[0101]表4：伐地那非HCl 3 H2O在IR光谱谱带中的片剂

[0102] 图5：伐地那非HCl 3 H2O的NIR光谱

[0103]

[0104] 5表5：伐地那非HCl 3 H2O在NIR光谱谱带中的片剂

[0105] 图6：伐地那非HCl 3 H2O的FIR光谱

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[0107] 表6：伐地那非HCl 3 H2O在FIR光谱谱带中的片剂

[0108]

[0109] 图7：伐地那非HCl 3 H2O的13C固体NMR光谱

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[0111] 表7：伐地那非HCl 3 H2O在13C固体NMR光谱谱带中的片剂

[0112] 图8：伐地那非HCl 3 H2O的X-射线衍射图

[0113]