用于经皮给药D2促进素碱的器具

摘要

本发明涉及一种适用于经皮给药D2促进素[(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]的聚合物基质，且其包含用于经皮给药D2促进素[(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]的基质，该基质包含以D2促进素碱过饱和的基质聚合物，其特征在于，不溶于基质聚合物中的D2促进素部分以平均直径最大为30μm的非晶微粒形式分散于基质聚合物中，并且基质中不含溶解介质、结晶抑制剂和分散剂。此外，本发明还涉及一种用于经皮给药D2促进素的平面器具，如上所述，该器具包含以D2促进素过饱和的且优选基于硅酮的聚合物基质以及不可透过活性成分的背覆层。

权利要求

1.用于经皮给药罗替戈汀[(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]的基质，其包含以罗替戈汀碱过饱和的基质聚合物，其特征在于，不溶于基质聚合物中的罗替戈汀组份以平均直径最大为30μm的非晶微粒形式分散于基质聚合物中，并且基质中不含溶解介质、结晶抑制剂和分散剂。

2.用于经皮给药罗替戈汀[(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]的基质，其由以下组成：(a)基质聚合物

(b)浓度高于在基质聚合物中临界溶解度的罗替戈汀碱，并且其中不溶于基质聚合物中的罗替戈汀组份以平均直径最大为30μm的非晶微粒形式分散于基质聚合物中，和(c)任选的一种或多种抗氧化剂。

3.如上述权利要求之一的基质，其中的基质聚合物为抗胺的硅酮或抗胺的硅酮混合物。

4.如权利要求1或2的基质，其特征在于，基质是自粘性的。

5.如权利要求1或2的基质，其特征在于，其由如下组成：(a)60-95重量％的抗胺硅酮或抗胺的硅酮混合物，(b)5-40重量％分散在硅酮中的非晶态罗替戈汀碱和(c)0-2重量％的抗氧化剂。

6.用于经皮给药罗替戈汀的平面器具，其中包含如上述权利要求之一的基质以及不可透过罗替戈汀的背覆层。

2

7.如权利要求6的平面器具，其特征在于，罗替戈汀的负载度为0.3至6mg/cm。

8.如上述权利要求之一的器具或基质的应用，其用于生产治疗帕金森氏病或颤抖腿疾综合症的药剂。

9.如权利要求1-7之一的器具或基质的应用，其用于生产治疗抑郁症的药剂。

10.用于制备经皮给药罗替戈汀的可药用基质的方法，其特征在于以下连续的步骤：(a)将基质聚合物溶于溶剂中，

(b)以高于在(a)中所用基质聚合物中的临界溶解度的量添加入结晶态的罗替戈汀碱，(c)去除溶剂并将所制得的基质材料加热到至少74℃，直至罗替戈汀熔于基质材料中，(d)冷却基质材料。

11.如权利要求10的方法，其特征在于，将在步骤(b)中形成的以罗替戈汀过饱和的聚合物材料涂布在不可透过罗替戈汀的膜层上，并且如权利要求10中所述的步骤(c)和(d)进行进一步处理。

12.如权利要求10或11的方法，其特征在于，基质聚合物中的罗替戈汀溶解度为＜3重量％。

13.如权利要求10或11的方法，其特征在于，基质聚合物是抗胺的硅酮。

14.如权利要求10或11的方法，其特征在于，基质聚合物为抗胺的硅酮粘着剂或是多种抗胺的硅酮粘着剂混合物。

说明书

用于经皮给药D2促进素碱的器具

[0001] 本发明涉及一种适用于经皮给药D2促进素(罗替戈汀(Rotigotin))[(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]的基质，该基质不含有溶解介质和分散介质而含有至少一种基质聚合物和其浓度高于D2促进素在基质聚合物中的临界溶解度的D2促进素碱。其中，不溶于基质聚合物中的D2促进素组份以平均直径最大为
30μm的非晶微粒的形式分散于基质聚合物中。

[0002] 此外，本发明还涉及一种用于经皮给药D2促进素的平面形式的器具，且该器具含有如上所述的由D2促进素过饱和的且优选是基于硅酮的基质和活性成分不可透过的背覆层。

[0003] 现有技术中已公开有多种用于D2促进素经皮给药的基于硅酮的系统。

[0004] WO94-07468中公开了一种在两相基质中含有活性成分的经皮给药系统。该两相基质由含有分散于其中的并用以吸收亲水药盐的硅酸盐的疏水基质聚合物组成，同时其中还另使用疏水有机溶剂。通过在70℃下干燥分散体而制得基质。基质中D2促进素的含量为2-5重量％。

[0005] 但这种体系有着一系列的缺陷：

[0006] ·制备过程是多步骤且昂贵的。活性成分必须经溶解，然后再与硅酸盐混合，接着再混入乳化剂用以最后乳化含有溶于有机溶剂--通常为庚烷、乙酸乙酯或甲苯--中的基质聚合物的溶液，比如在硅酮粘结剂中。

[0007] ·所得乳液难以进行操作。

[0008] ·D2促进素在各个溶剂体系中的溶解度限制了活性成分负含量。另外，生产中在分离溶剂时会产生浓缩作用，而在此过程中会出现不希望的结晶。也因此而限制了能混入基质中的活性成分的最大量。而较低的活性成分含量又限制了单位时间的基质释放容量和/或其使用寿命。

[0009] ·留在贴剂中的硅酸盐或二氧化硅对活性成分构成扩散屏障，其能对活性成分的释放起到不利影响。

[0010] ·无机硅酸盐会影响到贴剂的吸水能力。由于水溶性的基质组分在皮肤界面上溶出而形成的多孔结构会导致活性成分的可控释放性变差。

[0011] WO99/49852记载了一种包含基于丙烯酸酯或硅酮的粘结系统的且其中D2促进素以游离碱基形式存在的经皮治疗系统(TTS)。所公开的TTS能以治疗所需的通量率使D2促进素透过人体皮肤。

[0012] D2促进素在疏水聚合物，如硅酮中是难溶的。基于该理由，在WO99/49852中就推荐加入一些添加剂来改善D2促进素的溶解性。其中特别涉及的是亲水聚合物，如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物，聚乙二醇，聚丙二醇，乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物以及甘油及其酯。

[0013] WO02/089778和WO02/089777中同样记载了一种基于溶剂的经皮给药D2促进素的系统。根据WO02/089778和WO02/089777，同样还要添加表面活性物质或亲水亲油性物质作为结晶抑制剂。

[0014] 因此，本发明的目的在于提供一种结构简单并且尽可能少地含有助剂的基质，但是该基质仍然能透过皮肤以治疗所需的通量率供给D2促进素，并且其还能稳定储存，同时D2促进素碱也能以较宽的浓度范围混入基质中。

[0015] 附图：

[0016] 图1显示了非晶态D2促进素微粒在硅酮基质中的显微照片，该基质根据实施例2b(比较例)以不使用分散剂的溶剂法制备。

[0017] 图2所示为D2促进素微粒在本发明的硅酮基质中的显微照片，该基质根据实施例1通过不使用分散剂的“热处理法”制备。

[0018] 图3比较了体外D2促进素的通量率，且这些通量率值是在将本发明的器具(Charge 20204071)、如实施例2b以不使用分散剂的溶剂法制备而得的比较料(Cbarge20204074)和在WO99/49852中记载的器具(Charge 20107012)敷到小鼠皮肤上之后测得的。

[0019] 图4比较了体外D2促进素的通量率，且这些通量率是在将本发明的器具(Charge20204071)和在WO99/49852中记载的器具(ChargeWE11682)敷到人体皮肤上之后测得的。

[0020] 图5示例性地表示了单片TTS的结构，且该TTS具有含活性成分的基质(1)、活性成分可透过的背覆层(2)和使用前需揭去的保护层(3)。

[0021] 图6比较了经12个月的存放后，本发明的经皮给药器具(Charge20204071，经过热处理的)以及比较例2a(20107012)和3(Charge20204071，未经热处理的)的透过小鼠皮肤的体外渗透率。

[0022] 发明的详述

[0023] D2促进素碱以晶体形式作为固体存在，且其在适于溶解基质聚合物的溶剂，如己烷、乙酸乙酯和甲苯中几乎是不溶的。

[0024] 因此，为制备含D2促进素的基质，按照现有技术，首先要将D2促进素晶体溶于溶剂中，例如乙醇，然后加入到例如在己烷中的聚合物相中。为在聚合物相中制得含活性成分的相的细分散体，就要使用到分散剂，如在WO99/49852中所述的亲水聚合物。如果在该过程中没有像所推荐的那样添加分散剂，则可能形成较大尺寸的活性成分孤岛(图1)。而这种情况就会使皮肤有过敏的危险，会使得活性成分重结晶，粘结基质的粘性下降以及使得活性成分的含量波动。

[0025] 但现已惊人地发现，如果在混入基质，比如混入到硅酮基质中之前不使D2促进素预溶于诸如乙醇一类的溶剂中，则可以弃用别的溶剂或分散剂或者是结晶抑制剂。

[0026] 在本发明的一个实施方式中，边搅拌边将D2促进素碱以晶体形式混入到硅酮聚合物，如抗胺硅酮粘着剂在庚烷、甲苯或乙酸乙酯的溶液中，然后将混合物涂于膜上，比如基于硅酮的聚酯膜上，最后通过50℃下的干燥去除溶剂。接着在高于D2促进素熔点的温度下，即高于约74℃的温度下加热(“热处理”)基质直至D2促进素晶体熔融。最后冷却到室温。如此，D2促进素会以非晶微粒或小液滴的形式细分散于基于硅酮的基质中。

[0027] 显微镜观察显示，非晶态的D2促进素微粒出人意料地细分散于硅酮基质中，且其粒径最大为约30-40μm，但是大多数都小于20μm(图2)。甚至在室温下放置六个月后还是没有观察到非晶态的D2促进素微粒在硅酮基质中有重结晶的趋势。

[0028] 另外，小鼠皮肤和人体皮肤上所做的体外渗透率试验表明，含有硅酮基质、且该硅酮基质中还含有如本发明所制得的非晶态D2促进素微粒的经皮系统，在敷到皮肤上之后其所产生的D2促进素渗透率，与根据WO99/49852的溶剂法所制得的且可用于经皮治疗的TTS的渗透率是几乎一致的(图3和4)。在室温下存放五个月之后，本发明的TTS的释放性能不会发生改变(图4)。

[0029] 这也就意味着，在本发明中不必添加溶解介质/分散介质，即能实现以治疗所需的通量率使D2促进素从聚合物基质中渗出。

[0030] 更确切地说，如果能将不溶于基质聚合物中的D2促进素以非晶微粒的形式细分布于基质中而“保存起来”，则利用一种结构非常简单的基质就能出人意料地获得治疗所需的通量率。

[0031] 如果，比如通过加热以D2促进素过饱和的基质，将结晶态的活性成分转变为非晶态的形式，然后其细分散于基质中，则就可完全没有必要再添加例如极性的内相聚合物形式的溶解介质、结晶抑制剂和/或分散剂。

[0032] 由于本发明的过饱和且优选是基于硅酮的基质不含有潜在的含过氧化物的亲水聚合物，如PVP，因此也就可以不必添加用以清除过氧化物的助剂(“过氧化物捕捉剂”)。

[0033] 此外，基质还不包含无机硅酸盐或皮肤渗透改善剂(“增效剂”)。

[0034] 甚至在储存12个月后，本发明的TTS依然没有显示出D2促进素重结晶或是微粒大小变化的迹象。另外，在体外释放试验中，本发明的TTS也表现出无变化的且可与根据实施例2a所制得的含聚乙烯吡咯烷酮的TTS相比的释放性。与此相反，根据实施例3所制得的且含有结晶D2促进素的TTS就具有明显小的多的活性成分释放量，其中的制备过程中没有用到在高于D2促进素熔点的温度下进行加热的步骤。

[0035] 最后，还可以弃用通常在加热熔融过程中用于降低基质聚合物动态粘度的软化剂，因为该聚合物是以溶剂法加工生产的。

[0036] 因此，本发明的目的还在于提供一种用于经皮给药D2促进素[(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]的基质，其包含以D2促进素碱过饱和的基质聚合物，其特征在于，不溶于基质聚合物中的D2促进素组份以平均直径最大为30μm的非晶微粒形式分散于基质聚合物中，并且基质中不含溶解介质、结晶抑制剂和分散剂。

[0037] 本发明的另一目的在于提供一种含D2促进素[(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]的基质，其由以下组成：

[0038] (a)基质聚合物

[0039] (b)其浓度高于在基质聚合物中的临界溶解度的D2促进素碱，并且其中不溶于基质聚合物中的D2促进素组份以平均直径最大为30μm的非晶微粒形式分散于基质聚合物中，和

[0040] (c)任选的一种或多种抗氧化剂。

[0041] 本发明的基质通常含有至少60重量％、优选70-95重量％、特别优选80-91重量％的基质聚合物，均以基质重量计。

[0042] 在本发明的一个优选实施方式中，该基质聚合物为硅酮、优选为一种抗胺的硅酮或硅酮混合物。

[0043] 因此，本发明的再一目的在于提供一种含D2促进素[(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]的基质，其由以下组成：

[0044] (a)抗胺硅酮，

[0045] (b)其浓度高于在硅酮中的临界溶解度的D2促进素碱，并且其中不溶于硅酮的D2促进素组份以平均直径最大为30μm的非晶微粒形式分散于硅酮中，和

[0046] (c)任选的一种或多种抗氧化剂。

[0047] 所谓的“基质”，在本专利申请中应理解为一种药剂，且其含有至少一种基质聚合物并且形成一种分散体系。

[0048] 所谓的“D2促进素碱”，在本专利申请中应理解为，小于5重量％、优选小于2重量％、特别优选小于1重量％的D2促进素以盐的形式存在。

[0049] 所谓的“微粒”，在本专利申请中应理解为，显微镜下可见的位于基质中的呈小滴状的D2促进素聚集体。

[0050] 所谓“平均直径”应理解为，存在于所给基质中的D2促进素微粒的全部直径(均是指在x，y，z三个维度上)的平均值。该值可以通过显微镜下对含D2促进素的基质进行的实验和利用Nikon LuciaDi软件对图象进行评价而确定。

[0051] 所谓“以D2促进素过饱和的基质”，在本专利申请中应理解为至少一部分D2促进素不能以可溶于聚合物中的形式存在，而只能以微粒形式分散于基质中。

[0052] 所谓“基质聚合物”应理解为一种为制药工业的技术人员所熟悉的用于制备经皮给药形式的聚合物。其实例有，硅酮、乙基醋酸乙烯酯(Ethylvinylacetate)(EVA)、苯乙烯嵌段共聚物(SXS)、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、聚氨酯、醋酸乙烯酯以及橡胶(Gummen)，特别是聚烯烃和多萜烯，例如聚异丁烯、聚丁二烯、氯丁橡胶和聚异戊二烯以及这些基质聚合物的合适的混合物。

[0053] 所谓的“基于硅酮的基质”，在本专利申请中应理解为一种含有至少60重量％、优选70-95重量％、特别优选80-91重量％硅酮的基质，以基质重量计。

[0054] 在本发明的一个优选实施方式中，用作基质聚合物的是其中D2促进素的溶解度为小于5重量％，特别优选小于3重量％，特别优选小于1重量％的那些。

[0055] 以D2促进素过饱和的基质可用于各种草药剂中的加工处理。含D2促进素的基质可设计成粘性的(自粘性的)或非粘性的基质。

[0056] 优选非晶态的D2促进素微粒存在于自粘性的基质中，特别优选分散于自粘性的硅酮粘结基质。

[0057] 优选用于本发明的自粘性硅酮粘结基质中的硅酮粘着剂是抗胺的、压敏的聚有机硅氧烷粘着剂。

[0058] 在绝大多数情况下，硅酮粘着剂即为聚二甲基硅氧烷。但是原则上也能存在有其他一些有机基团，如乙基基团或苯基来代替甲基基团。通常，抗胺硅酮粘着剂的特征在于，它们不含有或只含有微量的游离硅烷醇基团，因为Si-OH基团会发生烷基化。这类粘着剂记载在专利文献EP180377中。

[0059] 特别优选的粘着剂是硅酮树脂和聚有机硅氧烷的缩合物或混合物，如记载在US RE35474中的那些。

[0060] 合适的聚有机硅氧烷粘着剂是市购自Dow Corning公司的所谓BIO-PSA粘着剂。特别合适的是可由Dow Corning公司购得的商品名为Bio-PSA 7-4201和Bio-PSA 7-4301的粘着剂，以及这些粘着剂的合适的混合物。具有强粘结力和中等粘结力(“粘性力”)的硅酮粘着剂的混合物，特别是以40∶60至60∶40混合的Bio-PSA 7-4201与Bio-PSA7-4301的混合物，其特征是极其有利的粘附力/内聚力平衡。

[0061] 本发明基质的活性成分的浓度不会像现有技术中以溶剂法制得的基质那样，受到加工条件的限制。

[0062] 由于在现有技术的生产过程中结晶的D2促进素碱要预溶于乙醇，所以，在所用溶剂中的D2促进素的溶解度就会限制活性成分的含量。因此在已知的溶剂法中，很难使基质具有大于约15重量％D2促进素的含量。在根据本发明所制得的基质中就没有这些限制，因为D2促进素碱不必预溶于乙醇中。

[0063] 正是基于该原因，D2促进素碱就能以高于15重量％的浓度混入。如果需要D2促进素从基质中缓释出，例如持续5、6或7天，则这一点是非常有益的。

[0064] 基质中的活性成分浓度以基质的总重量计原则上可以在1至约40重量％之间。而其中D2促进素浓度优选为5至30重量％之间，特别优选在7至25重量％之间。

[0065] 为使D2促进素从基质中持续7天缓释，则基质中的D2促进素浓度应优选至少为15重量％，特别优选至少20重量％。

[0066] 抗氧化剂优选以不超过2重量％、更优选以0.05-0.5重量％(以基质重量计)的总浓度添加。优选的例子是α-生育酚、棕榈酸抗坏血酸酯及其混合物。

[0067] 在本发明的一个优选实施方式中，本发明的基质由如下组成：

[0068] (a)60-95重量％的至少一种基质聚合物，优选是硅酮或硅酮混合物，[0069] (b)1-40重量、优选5-30重量％、特别优选7-20重量％分散于基质聚合物中的非晶态D2促进素碱，并且其不溶于硅酮的D2促进素组份以平均粒径最大为30μm的非晶微粒的形式分散于硅酮中，和

[0070] (c)0-2重量％、优选0.05-0.5重量％的抗氧化剂。

[0071] D2促进素微粒在以D2促进素过饱和的、且优选基于硅酮的基质中的粒径分布，应该尽可能均匀，并且其中的平均直径优选低于25μm，特别优选低于20μm。

[0072] 在一个优选的实施方式中，本发明的基质是用于经皮给药D2促进素的器具，特别是平面形器具的组成部分，并且该器具中还可以包含其他一些组成部分，如保护层、背覆层、其他聚合物层和/或能控制活性成分释放的膜。

[0073] 在本发明的一个特别优选的实施方式中，根据本发明将器具设计为所谓的单片贴剂，即其由不可透过活性成分的背覆层(2)；自粘性且以D2促进素过饱和的并优选基于硅酮的基质(1)，该基质中分散有非晶态的D2促进素游离碱并且不含有溶解介质；以及在敷于患者皮肤之前须揭去的层(3)组成，如图5中所示。

[0074] 在本发明的另一实施方式中，D2促进素也可以存在于非粘性、过饱和的且优选基于硅酮的基质中。该平面器具可以具有其他不含活性成分的粘贴层或是所谓的“胶条”。

[0075] 因此，本发明的再一目的在于提供一种用于经皮给药D2促进素[(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]的平面器具，其包含有含D2促进素的基质层和不可透过活性成分的背覆层，其特征在于，其中的基质层由以下组成：

[0076] (a)基质聚合物，优选为抗胺的硅酮或是硅酮混合物，

[0077] (b)浓度高于基质聚合物临界溶解度的D2促进素碱，且其中不溶于硅酮的D2促进素组份以平均粒径最大为30μm的非晶微粒的形式分散于基质聚合物中，和[0078] (c)任选的一种或多种抗氧化剂。

[0079] 在本发明的一个优选实施方式中，平面器具的结构为单片体系，并且包含自粘性的含D2促进素的基质层，该层基于抗胺的硅酮粘着体。

[0080] 器具的表面积可以为5至约80cm2，并且优选为10至60cm2，特别优选为20至2
40cm。

[0081] 本发明的器具中的基质层的厚度通常在40-300μm的范围内，并且基质厚度为2
50-200μm，特别优选为70-150μm。此外，基质重量优选为约40-200g/m。

[0082] 在器具的基质层中的D2促进素浓度以基质的总重计优选为5至30重量％、特别优选为7至25重量％。如果要使该器具能施用超过5天，则原则上需要D2促进素的浓度大于15重量％，优选大于20重量％。典型的适于7天-贴剂的浓度为20-30重量％。

[0083] 本发明的器具中的基质的负载度基本上在0.1至9mgD2促进素/cm2基质表面积2
之间。优选负载量在0.3-6mgD2促进素/cm 之间。而对于日给药或二日内给药的器具，
2
特别优选D2促进素含量在0.3至1.5mgD2促进素/cm 之间，而对于七天给药的体系则为
2
2.5-6.0mg/cm。

[0084] 下表显示了用于皮肤渗透性实验(图2，3)的单片贴剂的活性成分浓度和基质重量。

[0085]批料号 生产条件 活性成分浓 基质重量透过人体皮肤 透过小鼠皮肤
2
度 (g/m) 的累计通量 的累计通量
2 2
μg/cm/72h μg/cm/72h
20204071 经回火的 8.87重量％129 850 1030
95℃，75分
钟
1
20107012 溶剂法 9重量％ 110 n.b. 1080
1
WE11682 溶剂法 9重量％ 50 900 n.b.

[0086] 1＝对应于WO99/49852的比较例；参见实施例2a

[0087] n.b.＝未经测定的

[0088] 本发明器具的硅酮基基质中的D2促进素微粒的粒径分布应该尽可能均匀，并且中值应低于30μm，同时其中的平均直径优选低于25μm，特别优选低于20μm。

[0089] 另外，优选在所述基质层中不存在有那些直径在最大维度(x，y，z)上大于各基质层厚度90％的颗粒。

[0090] 涂覆在本发明的器具的基质材料上的背覆层对于基质的内含物来说应该是惰性的，并且是D2促进素不可透过的。适合的材料有，例如聚酯、聚酰胺、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、PVC和这些材料的组合。薄膜可以是基于硅酮的和/或混合有铝层的。厚度通常在10至100μm变化，并且优选位于20至40μm。

[0091] 该器具还优选包含在器具的使用前，即在敷到皮肤上去之前要揭去的保护层或薄膜。该保护层可以例如由聚酯、聚乙烯或聚丙烯组成。该层也可另涂覆有铝或氟聚合物。保护层的厚度通常在30至200μm之间。为改善保护层在使用前直接揭去的性能，该保护层优选由两个分离的且其端部可交叠的膜层构成。相应的改进结构已经为传统的贴剂所公开。

[0092] D2促进素是一种多巴胺激动剂。因此，本发明的基质和器具特别适于治疗伴随有多巴胺代谢紊乱出现的疾病。

[0093] 因此本发明的还涉及于本发明的器具和本发明的基质在治疗帕金森氏疾病、颤抖腿疾或抑郁症的药物中的应用。

[0094] 本发明的以D2促进素过饱和的且优选基于硅酮的基质可以较为简便的方法制得，该方法是将结晶态的D2促进素碱在搅拌的情况下加入相应基质聚合物的溶液中，在50℃下干燥去除溶剂并在高于D2促进素熔点的温度下，例如高于约74℃的温度下加热无溶剂的基质(“热处理”)，直至D2促进素晶体熔融。接着冷却到室温，使D2促进素最后以非晶颗粒或小液滴的形式存在于本发明的基质中。冷却步骤优选是以“无源”(passiv)进行，即将含D2促进素的基质置于室温下；原则上不再需要额外的致冷却作用。

[0095] 因此，本发明的目的还在于提供一种用于制备经皮给药D2促进素的基质的方法，其特征在于以下连续的步骤：

[0096] (a)将基质聚合物，如硅酮溶于一种溶剂如庚烷、醋酸乙酯和甲苯中，[0097] (b)以高于在该聚合物中的临界溶解度的量添加入结晶态的D2促进素碱，[0098] (c)去除溶剂并将所制得的基质材料加热到至少74℃，直至D2促进素熔于基质材料中，

[0099] (d)冷却，优选使基质材料无源(passive)冷却。

[0100] 其中，可以在步骤(c)中通过例如在干燥通道中进行连续升温，例如从50℃到90℃而实现将溶剂去除和熔融D2促进素。

[0101] 还可选择的方案是，在步骤(c)中，首先在步骤(c1)中在40-60℃的温度下去除溶剂，然后在步骤(c2)中将无溶剂的基质加热到至少74℃，直至D2促进素熔融。

[0102] 适于熔融D2促进素的过程温度是例如75-120℃，优选在80-100℃，特别优选在90℃。

[0103] 如果要制备除了含D2促进素的基质还具有不可透过活性成分的背覆层的本发明器具，就要将在上述的基质制备步骤(b)中所形成的含D2促进素的聚合物材料在去除溶剂前涂布到合适的薄膜如聚酯膜上。

[0104] 因此，本发明的目的还在于提供一种用于制备经皮给药D2促进素且包含有含D2促进素的基质的平面器具的方法，其特征在于以下连续的步骤：

[0105] (a)将基质聚合物，如硅酮溶于一种溶剂如庚烷、醋酸乙酯和甲苯，[0106] (b)以高于在聚合物中的临界溶解度的量添加入结晶态的D2促进素碱，[0107] (c)将含D2促进素的聚合物材料涂布在合适的膜上，

[0108] (d)去除溶剂并将所制得的基质材料加热到至少74℃，直至D2促进素熔于基质材料中，[0109] (e)冷却，优选使基质材料无源冷却。

[0110] 其中，可以如上所述地通过连续升温，例如从50℃升至90℃，或是通过逐步地以两个分开的步骤(d1)和(d2)来实现步骤(d)的去除溶剂和熔融D2促进素的目的。

[0111] 在添加结晶态的D2促进素之前，必要时还可以通过适当的预处理，比如通过研磨或捣碎以及接着的过筛成所需直径如50μm长来减小通常呈针状的D2促进素晶体。

[0112] 实验部分：

[0113] 1.制备本发明的基于硅酮的器具

[0114] 研磨1.8g结晶D2促进素(游离碱)，并以粒径低于40μm的粉末形态加入到硅酮聚合物于庚烷中的74％(g/g)的溶液(对应于9gBio-PSA 7-4201和9gBIO-PSA 7-4301)中。为制得混合均匀的分散体，使用Ultraturrax在10000UpM的条件下搅拌混合物1分钟。接着将含有D2促进素的硅酮材料涂布于Scotch Pak 1109膜上(6mm/sec.)，并在50℃下干燥30分钟。最后覆上保护膜(MN19)。

[0115] 然后加热75分钟到90℃。

[0116] 2.比较例：按照现有技术以溶剂法制备基于硅酮的基质，并且添加(实施例2a)或不添加(实施例2b)PVP

[0117] 研磨1.8g结晶D2促进素(游离碱)，并加入到硅酮聚合物于庚烷中的74％(g/g)的溶液(对应于9gBio-PSA 7-4201和9gBIO-PSA 7-4301的混合物)中，并且其中有的还含有溶于4g乙醇中的2.4g聚乙烯吡咯烷(PVP)酮(96％)而有的则不含。为制得混合均匀的分散体，使用Ultraturrax在10000UpM的条件下搅拌混合物1分钟。接着将含有D2促进素的硅酮材料涂布于Scotch Pak 1109膜上(6mm/sec.)，并在50℃下干燥30分钟。最后覆上保护膜(MN19)。

[0118] 3.实施例：无预溶和热处理步骤而制备基于硅酮的基质

[0119] 研磨1.8g结晶D2促进素(游离碱)，并以粒径低于40μm的粉末形态加入到硅酮聚合物于庚烷中的74％(g/g)的溶液(对应于9gBio-PSA 7-4201和9gBIO-PSA 7-4301)中。为制得混合均匀的分散体，使用Ultraturrax在10000UpM的条件下搅拌混合物1分钟。接着将含有D2促进素的硅酮材料涂布于Scotch Pak 1109膜上(6mm/sec.)，并在50℃下干燥30分钟。最后覆上保护膜(MN19)。

[0120] 4.实施例：在小鼠皮肤模型中测定活性成分通量

[0121] 为测定透过小鼠皮肤的通量，取用厚度为约120至150μm厚度的腹部和背部皮2
肤。将面积为2.55cm 的TTS固定在水平扩散池中的无毛小鼠的腹部和背部皮肤的表皮侧。
然后立即用没有空气泡的、预先加热至32℃的pH为6.2的磷酸盐缓冲液(0.066摩尔)填充扩散池的接受室，并将释放溶媒恒温在32±0.5℃。在取样时，用恒温在32±0.5℃的新鲜溶媒替换释放溶媒。D2促进素的释放量由HPLC测定。

[0122] 5.实施例：在人体皮肤模型中测定活性成分通量

[0123] 透过人体皮肤的D2促进素通量的测定，实质上是根据H.Tanojo等，J.Control Rel.45(1997)41-47中所记述的内容进行的。

[0124] 对此，从腹部取用一块厚度为250μm的人体皮肤。将表面积为2.545cm2的TTS覆于相同面积的人体皮肤上，其中将该皮肤朝向接受体面放置于硅酮膜上。将pH为6.2且温度为32±0.5℃的PBS(0.066摩尔)用作为接受相.实验在5mL/h的通量条件下进行72小时。在取样时，用恒温在32±0.5℃的新鲜溶媒替换释放溶媒，并且D2促进素的释放量由2
HPLC测定。按测量池的面积(0.552cm)测定通量率Q(t)。