黑素生成抑制剂和含有它的皮肤制剂

摘要

本发明涉及黑素生成抑制剂，其特征在于它含有由如下通式(1)表示的胡椒基醇的至少一种类型，其中R为含有13至18个碳原子的直链或支链烷基、含有13至18个碳原子的直链或支链链烯基或任选取代的脂环族烷基。所述的黑素生成抑制剂在稳定性和安全性上优良且具有高度黑素生成抑制的作用；以及含有所述黑素生成抑制剂的皮肤制剂非常稳定、安全且具有足够的有益皮肤作用和充分治愈皮肤色素沉着异常的作用。

权利要求

1.黑素生成抑制剂，其特征在于它含有由如下通式表示的胡椒基醇衍生物： 

其中R为1-基。

2.皮肤制剂，其特征在于它含有权利要求1中所述的黑素生成抑制剂。

3.皮肤制剂，其特征在于它含有按质量计0.001至20.0％的权利要求1中所述的黑素生成抑制剂。

4.权利要求2或3的皮肤制剂，它具有霜剂、洗剂、乳剂、凝胶剂、美容化妆水、敷剂或软膏的形式。

5.胡椒基醇衍生物，其特征在于由如下通式表示：

其中R’为衍生自环状单萜醇的1-基。

说明书

1.发明领域

本发明涉及含有胡椒基醇衍生物的新黑素生成抑制剂和含有这种新黑素生成抑制剂的皮肤制剂。本发明进一步涉及包括在上述胡椒基醇衍生物中的且用作所述新黑素生成抑制剂成分的新胡椒基醇衍生物。

2.现有技术的描述

褐黄斑(Chloasmata)、哈钦森雀斑(Hatchinson’s freckles)和皮肤色素沉着随衰老而增加且变得难以除去，并且特别对中年或老年人而言是大的烦恼。这些色素沉着异常的发作机制在许多方面仍然不得而知；然而，认为它们看起来是因为表皮黑素细胞上的黑素生成功能被日光(紫外线)或激素的作用激活所致。抑制这类黑素生成或使产生的黑色素脱色是开发有益的皮肤制剂或有益的皮肤化妆品中的任务且已经进行了各种研究。

在用于预防或处理皮肤褐黄斑、哈钦森雀斑等的皮肤化妆品中，已经混合了L-抗坏血酸及其衍生物、氢醌及其衍生物、吡喃酮类(例如曲酸)、胎盘提取物(例如，参见专利文献3)等，所有这些成分因抑制酪氨酸酶活性而具有例如黑素生成的抑制作用(例如，参见专利文献1和2)或使产生的黑色素脱色的作用且进一步具有有益的皮肤作用。

然而，当单一使用上述物质时，存在各种问题。例如，L-抗坏血酸及其衍生物在储存稳定性上不足且没有充分表现出想要的作用；氢醌及其衍生物在安全性上存在问题(刺激性和变应原性)；曲酸缺乏储存稳定性(易于产生着色)；且胎盘提取物缓慢地表现出其作用。因此，每种物质均存在不足。此外，其黑素生成抑制作用也不充分。因此，需要研发具有更高抑制作用的化合物。

专利文献1：JP-A-10-29928

专利文献2：JP-A-8-119848

专利文献3：JP-A-8-104616

本发明的目的在于提供黑素生成抑制剂，它在稳定性和安全性上优良、具有高的黑素生成抑制作用且在制成皮肤制剂时非常稳定、安全且具有足够有益的皮肤作用和充分的治愈皮肤色素沉着异常的作用。

在这类情况中，本发明者对各种化合物进行了广泛研究。结果发现可以通过由如下通式[I]表示的胡椒基醇衍生物实现上述目的：

其中R为具有13至18个碳原子的直链或支链烷基、具有13至18个碳原子的直链或支链链烯基或任选取代的脂环族烷基。

即，本发明者发现，由上述通式(1)表示的胡椒基醇衍生物在稳定性和安全性上优良且具有高的黑素生成抑制作用且含有该衍生物的皮肤制剂非常稳定、安全且具有显著有益的皮肤作用和治愈皮肤色素沉着异常的显著作用。通过进一步研究清楚地发现本发明化合物的黑素生成抑制作用不是通过酪氨酸酶活性妨碍作用(常用化合物具有的)而表现出来，而是通过酪氨酸酶生物合成妨碍作用表现出来。基于上述发现完成了本发明。

发明概述

本发明包括如下发明。

(1)黑素生成抑制剂，其特征在于它含有由如下通式(1)表示的胡椒基醇的至少一种：

其中R为具有13至18个碳原子的直链或支链烷基、具有13至18个碳原子的直链或支链链烯基或任选取代的脂环族烷基。

(2)按照(1)的黑素生成抑制剂，其中通式(1)中的R为衍生自环状单萜醇的脂环族烷基。

(3)皮肤制剂，其特征在于它含有(1)中所述的黑素生成抑制剂。

(4)皮肤制剂，其特征在于它含有按质量计0.001至20.0％的(1)中所述的黑素生成抑制剂。

(5)按照(3)或(4)的皮肤制剂，它具有霜剂、洗剂、乳剂、凝胶、美容化妆水、敷剂或软膏剂的形式。

(6)胡椒基醇衍生物，其特征在于由如下通式(2)表示：

其中R’为衍生自环状单萜醇的脂环族烷基。

发明详述

下文详细描述本发明。

在表示本发明黑素生成抑制剂中含有的胡椒基醇衍生物的通式(1)中，为具有13至18个碳原子的直链或支链烷基、具有13至18个碳原子的直链或支链链烯基或任选取代的脂环族烷基。

作为R的具体实例，当R为具有13至18个碳原子的直链或支链烷基时，可以提及的直链烷基诸如为正丙基、正丁基、正己基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基、正十二烷基、正十四基、正十五基、正十六基、正十八基等；且支链烷基诸如为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、4-甲基戊基、5-甲基己基、2-乙基己基、6-甲基庚基、7-甲基辛基、8-甲基壬基、2，6-二甲基庚基、3，7-二甲基辛基、3，7，11-三甲基十二烷基等。然而，具体实例并不限于它们。

作为R的具体实例，当R为具有13至18个碳原子的直链或支链链烯基时，可以提及的直链链烯基诸如为烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、6-庚烯基、7-辛烯基、8-壬烯基、9-癸烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基、1-癸烯基、9-十八烯基等；且支链链烯基诸如为异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、4-甲基-3-戊烯基、5-甲基-4-己烯基、6-甲基-5-庚烯基、7-甲基-6-辛烯基、8-甲基-7-壬烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丁烯基、1-甲基-1-戊烯基、1-甲基-1-己烯基、1-甲基-1-庚烯基、1-甲基-1-辛烯基、1-甲基-1-壬烯基、2，6-二甲基-5-庚烯基、2，6-二甲基-1-庚烯基(hetenyl)、3，7-二甲基-2，6-辛二烯基(香叶基、橙花基)、3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯基(法呢基)、3，7，11-三甲基-6，10-十二碳二烯基(二氢法呢基)等。然而，具体实例并不限于它们。

作为R的具体实例，当R为任选取代的脂环族烷基时，可以提及的有环戊基、环己基和环庚基，其中优选环己基。然而，具体实例并不限于它们。

作为任选取代的脂环族烷基的具体实例，可以提及的有环己基、环己基甲基、环己基乙基、4-异丙基环己基、4-叔丁基环己基、2，4-二甲基-3-环己烯基、2-叔丁基环己基、4-异丙基环己基甲基、5-甲基-2-(1-甲基乙烯基)环己基(异胡蒲荷基)、2-叔丁基环己基、4-异丙基环己基甲基、5-甲基-2-异丙基环己基(对-盂烷-3-基、孟基)、1-甲基、4-异丙基环己烯基(萜品烯基)、1-甲基-4-异丙基环己基(二氢萜品烯基)、1-甲基-4-异丙烯基-6-环己烯-2-基(香芹烯基)、6-甲基-3-异丙烯基环己烯基(二氢香芹烯基)、1-(4-异丙烯基)环己基)甲基(紫苏基)、4-甲基-1-异丙基双环[3.1.0]己烷-4-基(4-苧烷基)、4-甲基-1-异丙基双环[3.1.0]己烷-3-基(3-苧烷基)、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-乙基(诺卜基)、1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基(葑酮基)和桥-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基(冰片基)。

作为任选取代的脂环族烷基的具体实例，优选各衍生自环状单萜醇的脂环族烷基，诸如4-异丙基环己基甲基、5-甲基-2-(1-甲基乙烯基)环己基(异胡蒲荷基)、5-甲基-2-异丙基环己基(对-盂烷-3-基、孟基)、1-甲基-4-异丙基环己烯基(萜品烯基)、1-甲基-4-异丙基环己基(二氢萜品烯基)、1-甲基-4-异丙烯基-6-环己烯-2-基(香芹烯基)、6-甲基-3-异丙烯基环己烯基(二氢香芹烯基)、1-(4-异丙烯基)环己基)甲基(紫苏基)、4-甲基-1-异丙基双环[3.1.0]己烷-4-基(4-苧烷基)、4-甲基-1-异丙基双环[3.1.0]己烷-3-基(3-苧烷基)、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-乙基(诺卜基)、1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基(葑酮基)和桥-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基(冰片基)。从由通式(1)表示的胡椒基醇衍生物的安全性、溶解性和作用的立场来看，特别优选5-甲基-2-异丙基环己基(对-烷-3-基、基)。

因此，作为由通式(1)表示的胡椒基醇的具体实例，当通式(I)的R具有13至18个碳原子的直链或支链烷基或具有13至18个碳原子的直链或支链链烯基时，可以提及的有3，4-亚甲基二氧基苄基正丙基醚(胡椒基正丙基醚)、3，4-亚甲基二氧基苄基正丁基醚(胡椒基正丁基醚)、3，4-亚甲基二氧基苄基正己基醚(胡椒基正己基醚)、3，4-亚甲二氧基苄基2-乙基己基醚(胡椒基2-乙基己基醚)、3，4-亚甲基二氧基苄基3，7-二甲基-2，6-辛二烯基醚(胡椒基香叶基醚)、3，4-亚甲基二氧基苄基3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯基醚(胡椒基法呢基醚)；且当R为脂环族烷基时，可以提及的有3，4-亚甲基二氧基苄基环己基醚(胡椒基环己基醚)、3，4-亚甲基二氧基苄基5-甲基-2-(1-甲基乙烯基)环己基醚(胡椒基异胡蒲荷基醚)、3，4-亚甲基二氧基苄基5-甲基-2-异丙基环己基醚(胡椒基基醚)、3，4-亚甲基二氧基苄基1-甲基-4-异丙基环己烯基醚(胡椒基萜品烯基醚)、3，4-亚甲基二氧基苄基1-甲基-4-异丙基环己基醚(胡椒基二氢萜品烯基醚)、3，4-亚甲基二氧基苄基1-甲基-4-异丙烯基-6-环己烯-2-基醚(胡椒基香芹烯基醚)、3，4-亚甲基二氧基苄基6-甲基-3-异丙烯基环己基醚(胡椒基二氢香芹烯基醚)、3，4-亚甲基二氧基苄基[1-(4-异丙烯基)环己基]甲基醚(胡椒基紫苏基醚)、3，4-亚甲基二氧基苄基4-甲基-1-异丙基双环[3.1.0.]己烷-4-基醚(胡椒基4-苧烷基醚)、3，4-亚甲基二氧基苄基4-甲基-1-异丙基双环[3.1.0.]己烷-3-基醚(胡椒基3-苧烷基醚)、3，4-亚甲基二氧基苄基6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-乙基醚(胡椒基诺卜基醚)、3，4-亚甲基二氧基苄基1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基醚(胡椒基葑酮基醚)和3，4-亚甲基二氧基苄基桥-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基醚(胡椒基冰片基醚)。

在本发明黑素生成抑制剂中含有的通式(1)表示的胡椒基醇衍生物中，由通式(2)表示的胡椒基醇衍生物为迄今为止未知的新化合物，其中R’为衍生自环状单萜醇的脂环族烷基，即通过从环状单萜醇上除去羟基获得的残基，这种新化合物表现出显著的抑制黑素生成特性且安全而可储存。

作为由通式(2)表示的胡椒基醇衍生物的具体实例，可以提及的有3，4-亚甲基二氧基苄基5-甲基-2-(1-甲基乙烯基)环己基醚(胡椒基异胡蒲荷基醚)、3，4-亚甲基二氧基苄基5-甲基-2-异丙基环己基醚(胡椒基基醚)、3，4-亚甲基二氧基苄基1-甲基-4-异丙基环己烯基醚(胡椒基萜品烯基醚)、3，4-亚甲基二氧基苄基1-甲基-4-异丙基环己基醚(胡椒基二氢萜品烯基醚)、3，4-亚甲基二氧基苄基1-甲基-4-异丙烯基-6-环己烯-2-基醚(胡椒基香芹烯基醚)、3，4-亚甲基二氧基苄基6-甲基-3-异丙烯基环己基醚(胡椒基二氢香芹烯基醚)、3，4-亚甲基二氧基苄基[1-(4-异丙烯基)环己基]甲基醚(胡椒基紫苏基醚)、3，4-亚甲基二氧基苄基4-甲基-1-异丙基双环[3.1.0]己烷-4-基醚(胡椒基4-苧烷基醚)、3，4-亚甲基二氧基苄基4-甲基-1-异丙基双环[3.1.0]己烷-3-基醚(胡椒基3-苧烷基醚)、3，4-亚甲基二氧基苄基6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-乙基醚(胡椒基诺卜基醚)、3，4-亚甲基二氧基苄基1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基醚(胡椒基葑酮基醚)和3，4-亚甲基二氧基苄基桥-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基醚(胡椒基冰片基醚)。特别优选3，4-亚甲基二氧基苄基5-5-甲基-2-异丙基环己基醚(胡椒基基醚)。

例如，可以通过下列方法合成由通式(1)或(2)表示的本发明每种化合物。即，例如通过下列步骤生产所述化合物：在有贵金属(例如阮内镍)催化剂存在下，使用氢催化还原3，4-亚甲基二氧基苯甲醛(胡椒醛)(容易以商业上的产品形式获得)或使用金属氢化物(例如硼氢化钠)将其转化成3，4-亚甲基二氧基苄醇，使该醇与卤化氢反应而将其转化成3，4-亚甲基二氧基苄基卤化物，且然后在有碱存在下使该卤化物与醇盐(由羟基烃产生)反应或在有碱存在下将3，4-亚甲基二氧基苄醇转化成3，4-亚甲基二氧基苄基醇盐且然后使该醇盐与卤代烃基反应。

本发明的皮肤制剂表示施用至表皮(pellide)(包括头皮)作为化妆品、药物或准药物的制剂。可以以各种形式使用它，诸如面部或皮肤护理化妆品(例如霜、洗剂、乳剂、敷剂和有益的皮肤洗剂)、化妆品或身体化妆品(例如粉底、唇膏和眼影)、芳香化妆品、头皮和头发化妆品、洗液、凝胶、软膏等。

本发明的皮肤制剂含有选自由通式(1)表示的胡椒基醇衍生物中的至少一种，即本发明的黑素生成抑制剂。这种黑素生成抑制剂的浓度可以根据基质物质的类型、其它黑素生成抑制剂的联合应用、施用目的等的不同而适当改变，但一般优选按质量计相对于含有该抑制剂的制剂总量的0.001至20.0％、更优选按质量计0.005至10.0％。有时，作为其它黑素生成抑制剂，可以提及的例如有L-抗坏血酸及其衍生物、氢醌及其衍生物、曲酸、亚油酸(酯)、乳酸(酯)和胎盘提取物。

在本发明的皮肤制剂中，除选自上述黑素生成抑制剂中的至少一种作为必需成分外，如果需要，还可以适当使用常用于皮肤制剂的其它成分(例如化妆品和药物)，诸如粉末成分、油和脂肪、蜡、烃油、高级脂肪酸、高级醇、合成酯油、硅氧烷、阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性表面活性剂、非离子型表面活性剂、湿润剂、水溶性高分子化合物、增稠剂、成膜剂、紫外线吸收剂、螯合剂、低级醇、多元醇、糖、氨基酸衍生物、有机胺、合成树脂乳剂、pH-调节剂、皮肤营养物、维生素、抗氧化剂、抗氧化助剂、香料和水。

可用成分的具体实例如下所列。可以通过将选自这些成分中的至少一种与上述必要成分混合并使用常规方法生产本发明的皮肤制剂。

作为粉末成分，可以提及的例如为：无机白色色素，诸如滑石粉、高岭土、云母、碳酸镁、碳酸钙、硅酸铝、硅酸钡、硅酸钙、硅酸镁、硅酸锶、金属钨酸盐、镁、二氧化硅、沸石、硫酸钡、煅烧的硫酸钙(烧石膏)、磷酸钙、羟基磷灰石、陶瓷粉、金属皂(肉豆蔻酸锌、棕榈酸钙、硬脂酸铝)、聚酰胺树脂粉(尼龙粉)、聚乙烯粉、聚甲基丙烯酸甲酯粉、聚苯乙烯粉、苯乙烯/丙烯酸共聚物树脂粉、有机粉(例如纤维素粉)、二氧化钛、氧化锌等；无机红色色素，诸如氧化铁(氧化铁红)、钛酸铁等；无机紫色色素，诸如碳黑、刚果紫、钴紫等；无机绿色色素，诸如钛酸钴等；无机绿色色素，诸如钛酸钴等；无机蓝色色素，诸如群青、普鲁士蓝等；珍珠色素，诸如二氧化钛涂敷的云母、二氧化钛涂敷的氯氧化铋、二氧化钛涂敷的滑石粉、着色的二氧化钛涂敷的云母、氯氧化铋、鱼鳞叶(fish scalel eaves)等；金属粉末色素，诸如铝粉、铜粉等；有机色素，诸如红201、红202、红204、红205、红220、红226、红228、红405、橙203、橙204、黄205、黄401、蓝404等；例如锆、钡或铝色淀的有机色素，诸如红3、红227、红230、红401、红505、橙205、黄4、黄5、黄202、黄203、绿3、蓝1等；和天然着色物质，诸如叶绿素、β-胡萝卜素等。粉末成分可以为任意的，只要它可适合于常用化妆品。并不限于上述那些成分。

作为液体油和脂肪，可以提及的有：例如鳄梨油、日本菜籽油(tsubakioil)、鳖油、昆士兰果油、玉米油、貂油、橄榄油、菜油、蛋黄油、芝麻油、麦胚芽油、蓖麻油、亚麻子油、红花油、棉予油、大豆油、花生油、茶子油、米糠油、霍霍巴(jojoba)油、胚油、甘油三酯、三辛酸甘油酯和三异棕榈酸甘油酯。

作为固体油和脂肪，可以提及的有：例如可可脂肪、椰子油、马油、硬化椰子油、棕榈油、牛油、羊脂肪、硬化牛油、棕榈仁油、猪脂、牛骨脂肪、野漆树蜡核油、硬化油、牛脚油、野漆树蜡和硬化蓖麻油。

作为蜡，可以提及的有：例如蜂蜡、小烛树蜡、棉蜡、巴西棕榈蜡、月桂子油、虫蜡、鲸蜡、羊毛脂、羊毛脂乙酸酯、液体羊毛脂、羊毛脂脂肪酸的异丙酯、月桂酸己酯、还原的羊毛脂、霍霍巴木蜡(jojoba wax)、硬羊毛脂、POE(聚氧乙烯)羊毛脂醇醚、POE羊毛脂醇乙酸酯、POE胆固醇醚、羊毛脂脂肪酸的聚乙二醇酯和POE氢化羊毛脂醇醚。

作为烃油，可以提及的有：例如液体石蜡、角鲨烯、石蜡和凡士林。

作为高级脂肪酸，可以提及的有：例如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、1，2-羟基硬脂酸、十一碳烯酸、浮油、异硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六硝酸(DHA)。

作为高级醇，可以提及的有：例如直链醇类，诸如月桂醇、鯨蜡醇、十八烷醇、山萮醇、肉豆蔻醇、油醇、十六十八(cetostearyl)醇等；和支链醇类，诸如单硬酯酰甘油醚、2-癸基十四炔醇、羊毛脂醇、胆固醇、植物甾醇、己基十二烷醇、异十八烷醇、辛基十二烷醇等。

作为合成的酯油，可以提及的有：例如肉豆蔻酸异丙酯、辛酸鯨蜡酯、辛基十二烷基肉豆蔻酸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、己基十二烷基二甲基辛酸酯、乳酸鲸蜡酯、乳酸肉豆蔻酯、羊毛脂乙酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、异硬脂酸异鲸蜡酯、12-羟基硬脂酸胆固醇酯、乙二醇-2-乙基己酸酯、二季戊四醇-脂肪酸酯、新戊二醇二癸酸酯、苹果酸二异硬酯酰酯、甘油-2-庚基十一酸酯、三羟甲基丙烷三-2-乙基己酸酯、三羟甲基丙烷三异硬脂酸酯、季戊四醇四-2-乙基己酸酯、甘油三-2-乙基己酸酯、三羟甲基丙烷三异硬脂酸酯、2-乙基己酸鲸蜡酯、2-乙基己基棕榈酸酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三-2-庚基十一酸甘油酯、蓖麻油脂肪酸甲酯、油酸油、setostearyl alcohol、2-庚基十一基棕榈酸酯、二-2-庚基十一基己二酸酯、月桂酸乙酯、2-甲基癸基肉豆蔻酸酯、2-己基癸基棕榈酸酯、2-庚基癸基己二酸酯、癸二酸二异丙酯、2-乙基己基琥珀酸酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯和柠檬酸三乙酯。

作为硅氧烷，可以提及的有：例如链型聚硅氧烷类，诸如二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、甲基氢聚硅氧烷等；脂环族聚硅氧烷类，诸如十甲基聚硅氧烷、十二甲基聚硅氧烷、四甲基四氢聚硅氧烷等；具有三维网状结构的硅氧烷树脂；和硅橡胶。

作为阴离子型表面活性剂，可以提及的有：例如脂肪酸皂类，诸如皂坯、月桂酸钠、棕榈酸钠等；高级烷基硫酸盐，诸如十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钾等；烷基醚硫酸盐，诸如三乙醇胺POE月桂基硫酸盐、POE月桂基硫酸钠等；N-酰基肌氨酸盐，诸如月桂酰肌氨酸钠等；高级脂肪酸酰胺磺酸盐，诸如N-肉豆蔻酰-N-甲基牛磺酸钠、椰子油脂肪酸甲基牛磺酸(taurate)钠、月桂基甲基牛磺酸钠等；磷酸酯类的盐，诸如POE油醚磷酸酯钠、POE硬酯酰醚磷酸酯等；磺基琥珀酸盐，诸如二-2-乙基己基磺基琥珀酸钠、单月桂酰一乙醇酰胺聚氧乙烯磺基琥珀酸钠、月桂基聚丙二醇磺基琥珀酸钠等；烷基苯磺酸盐，诸如线性十二烷基苯磺酸盐、三乙醇胺线性十二烷基苯磺酸盐、线性十二烷基苯磺酸等；N-酰基谷氨酸盐，诸如N-月桂酰谷氨酸一钠、N-硬酯酰谷氨酸二钠、N-肉豆蔻酰-L-谷氨酸一钠等；高级脂肪酸酯硫酸盐，诸如硬化椰油基(cocoyl)甘油酯硫酸钠等；硫酸化油，诸如土耳其红油等；POE烷基醚羧酸盐；POE烷基烯丙基醚羧酸盐；α-烯烃磺酸盐；高级脂肪酸酯磺酸盐；仲醇硫酸盐；高级脂肪酸烷基醇酰胺硫酸盐；月桂酰一乙醇酰胺琥珀酸钠；二三乙醇胺N-棕榈酰天冬氨酸盐；和酪蛋白酸钠。

作为阳离子型表面活性剂，可以提及的有：例如烷基三甲基铵盐，诸如硬酯酰三甲基铵氯化物、月桂基三甲基铵氯化物等；二烷基二甲基铵盐，诸如二硬酯酰二甲基铵氯化物等；烷基吡啶鎓盐，诸如聚(N，N’-二甲基-3，5-亚甲基哌啶鎓)氯化物、鯨蜡基吡啶鎓氯化物等；烷基季铵盐；烷基二甲基苄基铵盐；烷基异喹啉鎓盐；二烷基吗啉鎓盐；POE烷基胺类；烷基胺盐；聚胺脂肪酸酯衍生物；戊醇脂肪酸酯衍生物；苯扎氯铵；和苄索氯铵。

作为两性表面活性剂，可以提及的有：例如咪唑啉类两性表面活性剂，诸如2-十一基-N，N，N-(羟乙基羧甲基)-2-咪唑啉的钠盐、2-椰油基-2-咪唑啉鎓氢氧化物-1-羧乙氧基二钠盐等；和甜菜碱类表面活性剂，诸如2-十七基-N-羧甲基-N-羟乙基咪唑啉鎓甜菜碱、月桂基二甲氨基乙酸甜菜碱、烷基甜菜碱类、酰氨基甜菜碱、磺基甜菜碱等。

作为亲脂性非离子型表面活性剂，可以提及的有：例如失水山梨糖醇脂肪酸酯类，诸如失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单异硬脂酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、二甘油失水山梨糖醇五-2-乙基己酸酯、二甘油失水山梨糖醇四-2-乙基己酸酯等；甘油聚甘油脂肪酸酯类，诸如单棉子油脂肪酸甘油酯、单芥酸甘油酯、倍半油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、α，α’-油酸焦谷氨酸甘油酯、单硬脂酸苹果酸甘油酯等；丙二醇脂肪酸酯类，诸如丙二醇单硬脂酸酯等；硬化蓖麻油衍生物；和甘油烷基醚类。

作为亲水性非离子型表面活性剂，可以提及的有：POE失水山梨糖醇脂肪酸酯类，例如POE失水山梨糖醇单硬脂酸酯、POE失水山梨糖醇单油酸酯、POE失水山梨糖醇四油酸酯等；POE山梨糖醇脂肪酸酯类，诸如POE山梨糖醇单月桂酸酯、POE山梨糖醇单油酸酯、POE山梨糖醇五油酸酯、POE山梨糖醇单硬脂酸酯等；POE甘油脂肪酸酯类，诸如POE甘油单硬脂酸酯、POE甘油单异硬脂酸酯、POE甘油三异硬脂酸酯等；POE脂肪酸酯类，诸如POE单油酸酯、POE二硬脂酸酯、POE单-二-油酸酯、乙二醇二硬脂酸酯等；POE烷基醚类，诸如POE月桂基醚、POE油醚、POE硬酯酰醚、POE山萮基醚、POE 2-辛基十二烷基醚、POE胆甾烷醇醚等；POE烷基苯基醚类，诸如POE辛基苯基醚、POE壬基苯基醚、POE二壬基苯基醚等；bururo nicks，诸如bururo nick等；POE POP烷基醚类，诸如POE POP鯨蜡基醚、POE POP 2-癸基四癸基醚、POE POP一丁基醚、POE POP氢化羊毛脂、POE POP甘油醚等；四-POP四POP乙二胺缩合物，诸如特窗酸等；POE蓖麻油硬化的蓖麻油衍生物，诸如POE蓖麻油、POE硬化蓖麻油、POE硬化蓖麻油单异硬脂酸酯、POE硬化的蓖麻油三异硬脂酸酯、POE硬化蓖麻油单焦谷氨酸单异硬脂酸二酯、POE硬化蓖麻油马来酸等；POE蜂蜡羊毛脂衍生物，诸如POE山梨糖醇蜂蜡等；链烷醇酰胺类，诸如椰子油脂肪酸二乙醇酰胺、月桂酸一乙醇酰胺、脂肪酸异丙醇酰胺等；POE丙二醇脂肪酸酯、POE烷基胺；POE脂肪酸酰胺；蔗糖脂肪酸酯；POE壬基苯基甲醛缩合物；烷基乙氧基二甲胺氧化物；和磷酸三油酯。

作为湿润剂，可以提及的有：例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、硫酸软骨素、透明质酸、硫酸粘多糖、胆甾烯基12-羟基硬脂酸酯、神经酰胺、糖基神经酰胺、乳酸钠、胆汁酸盐、dl-吡咯烷酮甲酸盐、短链可溶性胶原蛋白、二甘油(EO)PO加合物、刺梨(rosa roxburghil)提取物、欧耆草(Achilleamillefolium L.)提取物、草木犀提取物。

作为天然水溶性高分子化合物，可以提及的有：例如基于植物的高分子化合物，诸如阿拉伯树胶、黄蓍胶、半乳聚糖、角豆树胶、刺梧桐树胶、角叉菜聚糖、果胶、琼脂、榠栌子、藻类胶质(棕色褐藻类提取物)、淀粉(稻米、玉米、马铃薯、小麦)、甘草酸等；基于微生物的高分子化合物，诸如黄原酸胶、葡聚糖(dexstran)、琥珀酰葡聚糖、普鲁兰等；和基于动物的高分子化合物，诸如胶原蛋白、酪蛋白、清蛋白、明胶等。

作为半合成的水溶性高分子化合物，可以提及的有：例如淀粉类高分子化合物，诸如羧甲基淀粉、甲基羟丙基淀粉等；纤维素类高分子化合物，诸如甲基纤维素、硝化纤维、乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、硫酸纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)、结晶纤维素、纤维素粉等；和藻酸类高分子化合物，诸如藻酸钠、藻酸丙二醇酯等。可以提及的合成的水溶性高分子化合物例如有乙烯基类高分子化合物，诸如聚乙烯醇、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物(卡波姆)等；聚氧乙烯类高分子化合物，诸如聚乙二醇20,000、4,000,000或600,000等；共聚物类高分子化合物，诸如聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物等；丙烯酸类高分子化合物，诸如聚丙烯酸钠、聚丙烯酸乙酯、聚丙烯酰胺等；聚乙烯亚胺；以及阳离子聚合物。

作为无机水溶性高分子化合物，可以提及的有：例如膨润土、硅酸铝镁(V字胶)、laponite、锂蒙脱石(hectorite)、硅酸酐等。

作为增稠剂，可以提及的有：例如阿拉伯树胶、角叉菜聚糖、刺梧桐树胶、黄蓍胶、角豆树胶、榠栌子、酪蛋白、糊精、明胶、果胶酸钠、花生酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙烯酸钠、羧基乙烯基聚合物、纤维素二烷基二甲基铵硫酸盐、黄原酸胶、硅酸铝镁和膨润土。

作为紫外线吸收剂，可以提及的有：例如苯甲酸类紫外线吸收剂，诸如对氨基苯甲酸(下文缩写为PABA)、PABA/单甘油酯、N，N-二丙氧基PABA/乙酯、N，N-二乙氧基PABA/乙酯、N，N-二甲基PABA/乙酯、N，N-二甲基PABA/丁酯、N，N-二甲基PABA/辛酯等；邻氨基苯甲酸类紫外线吸收剂，诸如高基N-乙酰基邻氨基苯甲酸酯等；水杨酸类紫外线吸收剂，诸如水杨酸(salicilate)戊酯、水杨酸酯、水杨酸高酯、水杨酸辛酯、水杨酸苯酯、水杨酸苄酯、对异丙醇苯基水杨酸酯等；肉桂酸类紫外线吸收剂，诸如肉桂酸辛酯、4-异丙基肉桂酸乙酯、2，5-二异丙基肉桂酸甲酯、2，4-二异丙基肉桂酸乙酯、2，4-二异丙基肉桂酸甲酯、对甲氧基肉桂酸丙酯、对甲氧基肉桂酸异丙酯、对甲氧基肉桂酸异戊酯、对甲氧基肉桂酸辛酯(对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯)、对甲氧基肉桂酸2-乙氧基乙酯、对甲氧基肉桂酸环己基酯、α-氰基-β-苯基肉桂酸乙酯、α-氰基-β-苯基肉桂酸乙基己酯、单-2-乙基己酰基-二-对甲氧基肉桂酸甘油酯等；二苯酮类紫外线吸收剂，诸如2，4-二羟基二苯酮、2，2’-二羟基-4-甲氧基二苯酮、2，2’-二羟基-4，4’-二甲氧基二苯酮、2，2’，4，4’-四-羟基二苯酮、2-羟基-4-甲氧基二苯酮、2-羟基-4-甲氧基-4’-甲基二苯酮、2-羟基-4-甲氧基二苯酮-5-磺酸盐、4-苯基二苯酮、2-乙基己基-4’-苯基二苯酮-2-羧酸酯、2-羟基-4-正辛氧基二苯酮、4-羟基-3-羧基二苯酮等；3-(4’-甲基亚苄基)-d，1-樟脑；3-亚苄基-d，1-樟脑；尿刊酸；尿刊酸乙酯；2-苯基-5-甲基苯并噁唑；2，2’-羟基-5-甲基苯基苯并三唑；2-(2’-羟基-5’-甲基苯基)苯并三唑；二亚苄基吖嗪；二茴香酰基甲烷；4-甲氧基-4’-叔丁基二苯甲酰基甲烷；和5-(3，3-二甲基-2-亚降冰片基)-3-戊-2-酮。

作为螯合剂，可以提及的有：例如1-羟基乙烷-1，1-二膦酸、1-羟基乙烷-1，1-二膦酸四钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸四钠、柠檬酸钠、多磷酸钠、间磷酸钠、葡糖酸、磷酸、柠檬酸、抗坏血酸、琥珀酸和乙二胺四乙酸。

作为低级醇，可以提及的有：例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、异丁醇和叔丁醇。

作为多元醇，可以提及的有：例如二元醇类，诸如乙二醇、丙二醇、亚丙基二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、2，3-丁二醇、1，5-亚戊基二醇、2-丁烯-1，4-二醇、己二醇、辛二醇等；三元醇类，诸如甘油、三羟甲基丙烷、1，2，6-己三醇等；四元醇类，诸如季戊四醇等；五元醇类，诸如木糖醇等；六元醇类，诸如山梨糖醇、甘露糖醇等；多元醇聚合物，诸如二乙二醇、二丙二醇、三乙二醇、聚丙二醇、四乙二醇、双甘油、聚乙二醇、三甘油、四甘油、聚甘油等；二元醇烷基醚类，诸如乙二醇一甲醚、乙二醇一乙醚、乙二醇一丁醚、乙二醇一苯醚、乙二醇一己醚、乙二醇一-2-甲基己基醚、乙二醇异戊醚、乙二醇苄醚、乙二醇异丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚等；二元醇烷基二醚类，诸如二乙二醇一甲醚、二乙二醇一乙醚、二乙二醇一丁醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二丁醚、二乙二醇甲基乙基醚、三乙二醇一甲醚、三乙二醇一乙醚、丙二醇一甲醚、丙二醇一乙醚、丙二醇一丁醚、丙二醇异丙醚、二丙二醇甲醚、二丙二醇乙醚、二丙二醇丁醚等；二元醇醚酯类，诸如乙二醇一甲醚乙酸酯、乙二醇一乙醚乙酸酯、乙二醇一丁醚乙酸酯、乙二醇一苯醚乙酸酯、乙二醇二己二酸酯、乙二醇二琥珀酸酯、二乙二醇一乙醚乙酸酯、二乙二醇一丁醚乙酸酯、丙二醇一甲醚乙酸酯、丙二醇一乙醚乙酸酯、丙二醇一丙醚乙酸酯、丙二醇一苯醚乙酸酯等；甘油一烷基醚类，诸如鲛肝醇、鲨油醇、鲨肝醇等；糖醇类，诸如山梨糖醇、麦芽糖醇、麦芽三糖、甘露糖醇(manitol)、蔗糖、赤藓醇、葡萄糖、果糖、淀粉分解的糖、麦芽糖、木糖醇、通过还原淀粉分解的糖得到的醇等；grisoride；四氢糠醇；POE四氢糠醇；POP丁醚；POP POE丁醚；三聚氧丙烯甘油醚；POP甘油醚；POP甘油醚磷酸酯；和POP POE季戊四醇醚。

作为单糖，可以提及的有：例如丙糖类，诸如D-甘油醛、二羟基丙酮等；四糖类，诸如D-赤藓糖、D-赤藓酮糖、D-treose、赤藓醇等；五糖类，诸如L-阿拉伯糖、D-木糖、L-来苏糖、D-阿拉伯糖、D-核糖、D-核酮糖、D-木酮糖、L-木酮糖等；六糖类，诸如D-葡萄糖、D-塔罗糖、D-阿洛酮糖、D-半乳糖、D-果糖、L-半乳糖、L-甘露糖、D-塔盖糖等；七糖类，诸如庚醛糖、庚酮糖等；八糖类，诸如辛酮糖等；脱氧糖类，诸如2-脱氧-D-核糖、6-脱氧-L-半乳糖、6-脱氧-L-甘露糖等；氨基糖类，诸如D-葡糖胺、D-半乳糖胺、唾液酸、氨基糖醛酸、胞壁酸等；糖醛酸类，诸如D-葡糖醛酸、D-甘露糖醛酸、L-古洛糖醛酸、D-半乳糖醛酸、D-艾杜糖醛酸等。

作为寡糖，可以提及的有：例如蔗糖、龙胆三糖、伞形糖、乳糖、车前糖、异麦芽糖、α，α-海藻糖、棉子糖、麦芽糖、山梨糖醇、水苏糖(stachose)和毛蕊花糖。

作为多糖，可以提及的有：例如纤维素、榠栌子、硫酸软骨素、淀粉、半乳聚糖、硫酸淀粉、糖原、阿拉伯树胶、硫酸乙酰肝素、透明质酸、黄蓍胶、软骨素、黄原酸胶、硫酸粘多糖、瓜尔胶、葡聚糖(dexstran)和蒈酮酸。

作为氨基酸，可以提及的有：例如中性氨基酸，诸如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸等；酸性氨基酸，诸如天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺等；和碱性氨基酸，诸如精氨酸、组氨酸、赖氨酸、羟基赖氨酸等。

作为氨基酸衍生物，可以提及的有：例如例如酰基肌氨酸钠(月桂酰肌氨酸钠)、酰基谷氨酸盐、酰基-β-丙氨酸钠、谷胱甘肽和吡咯烷酮羧酸。

作为有机胺，可以提及的有：例如一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、三异丙醇胺、2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇和2-氨基-2-甲基-1-丙醇。

作为合成树脂乳剂，可以提及的有：例如丙烯酸树脂乳剂、聚丙烯酸乙酯乳剂、丙烯酸树脂溶液、聚烷基丙烯酸酯乳剂和聚乙酸乙烯酯树脂乳剂。

作为pH-调节剂，可以提及的有：例如缓冲溶液，诸如乳酸-乳酸钠、柠檬酸-柠檬酸钠等。

作为维生素，可以提及的有：例如维生素A、B1、B2、B6和E及其衍生物；泛酸及其衍生物；和生物素。

作为抗氧化剂，可以提及的有：例如生育酚、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚和没食子酸酯类。

作为抗氧化助剂，可以提及的有：例如磷酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、脑磷脂、六偏磷酸盐、肌醇六磷酸和乙二胺四乙酸。

可以将本发明的皮肤制剂制成各种形式，诸如溶液、可溶形式、乳剂、油溶液、凝胶、粉末、水/油两层、水-油-粉末三层等。将本发明的必需成分与选自上述成分的至少一种混合并通过常规方法将所述化合物制成适合于想要的应用的形式。

下文通过实施例详细描述本发明。然而，本发明决非限于这些实施例。

用于实施例的测定仪器和测定条件如下所示。

(1)气相色谱仪(G.C.)

仪器：HP-5890A(由Hewlett Packard Co.生产)

柱：Neutrabond-1(25m×0.25m)(由GL Science Inc.生产)

载气：氦

测定温度：100至220℃(升温速率：4℃/分钟)

(2)质子NMR光谱(1H-NMR)

仪器：AM-400(400MHz)(由Bruker Corporation生产)

内标物质：四甲基硅烷

(3)质谱(MS)

仪器：M-80B质谱仪(电离电压：20eV)(由Hitachi，Ltd。生产)

首先，对本发明的胡椒基醇衍生物的合成实施例进行深入描述。

合成实施例1

胡椒基醇的合成

在500ml热压器中放入90g(0.60mol)胡椒醛、270ml 1-丙醇和3g阮内镍催化剂(Raney-Ni)。向其中充入氢气直到4Mpa。将热压器内含物在90℃下搅拌约10小时。过滤该反应混合物并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)而得到27.6g胡椒基醇，为白色结晶(产率：30.3％，G.C.纯度：98.4％)

m.p.：49-51℃

1H-NMR(CDCl3，δppm)：

1.86(s，1H)，4.56(s，2H)，5.95(s，2H)，6.77-6.79(m，2H)，6.85(s，1H)

MS：152(M+)，135，123，105，93，77，65，51，39，29

合成实施例2

胡椒基正丁基醚的合成

在氮气流中搅拌4g氢化钠(60％)和100ml四氢呋喃(THF)。在30分钟内向其中滴加溶于70ml THF的15.2g(0.1mol)胡椒基醇，随后搅拌30分钟。向其中滴加溶于THF的13.7g(0.1mol)1-溴丁烷，随后搅拌12小时。停止搅拌并浓缩该反应混合物。将浓缩物滴入过量的2N盐酸水溶液。向其中加入庚烷用于提取。用水将提取物洗涤至洗涤物变中性且然后浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化浓缩物(己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)而得到8.0g胡椒基丁基醚，产率为38.5％，为透明油状物质。

1H-NMR(CDCl3，δppm)：

0.91(t，J＝7.5Hz，3H)，1.39(m，2H)，1.59(m，2H)，3.44(t，J＝5.6Hz，2H)，4.39(s，2H)，5.94(s，2H)，6.77-6.79(m，2H)，6.85(s，1H)

MS：208(M+)，151，135，123，106，93，77，65，51，41，29

合成实施例3至9

按照与合成实施例1和2中所述相同的方式生产表1中所示的胡椒基烷基醚化合物，它们各自在通式(1)上带有不同烃基R。各化合物的G.C.纯度如下。

表1

  合成实施例   R(烃基)   G.C.纯度   3   甲基   99.8％   4   乙基   99.7％   5   丙基   99.8％   6   异丁基   97.2％   7   异戊基   98.3％   8   己基   99.7％   9   辛基   99.8％

表1中所示化合物的分析数据如下所示。

胡椒基甲基醚C 9 H 10 O 3

1H-NMR(CDCl3，δppm)：

3.34(s，3H)，4.34(s，2H)，5.93(s，2H)，6.77(t，2H)，6.83(s，1H)

MS：166(M+)，150，135，121，105，93，77，65，51，28

胡椒基乙基醚C 10 H 12 O 3

1H-NMR(CDCl3，δppm)：

1.23(t，3H)，3.52(m，2H)，4.40(s，2H)，5.94(s，2H)，6.78(m，2H)，6.86(d，1H)

MS：180(M+)，151，135，123，106，93，77，65

胡椒基正丙基醚C 11 H 14 O 3

1H-NMR(CDCl3，δppm)：

0.93(t，3H)，1.61(m，2H)，3.40(t，2H)，4.40(s，2H)，5.93(s，2H)，6.77(m，2H)，6.85(m，1H)

MS：194(M+)，151，135，123，106，93，77

胡椒基异丁基醚C 12 H 16 O 3

1H-NMR(CDCl3，δppm)：

0.92(d，6H)，1.89(m，1H)，3.20(d，2H)，4.39(s，2H)，5.94(s，2H)，6.78(m，2H)，6.85(d，1H)

MS：208(M+)，151，135，123，106，77

胡椒基异戊基醚C 13 H 18 O 3

1H-NMR(CDCl3，δppm)：

0.89(m，6H)，1.51(m，2H)，1.65(m，1H)，3.46(t，2H)，4.38(s，2H)，5.94(s，2H)，6.78(m，2H)，6.84(s，1H)

MS：222(M+)，151，135，123，106，93，77，43

胡椒基正己基醚C 14 H 20 O 3

1H-NMR(CDCl3，δppm)：

0.89(t，3H)，1.30(m，6H)，1.61(m，2H)，3.43(t，2H)，4.38(s，2H)，5.94(s，2H)，6.78(m，2H)，6.85(t，1H)

MS：236(M+)，151，135，123，106，93，77，43

胡椒基正辛基醚C 16 H 24 O 3

1H-NMR(CDCl3，δppm)：

0.88(t，3H)，1.29(m，10H)，1.58(m，2H)，3.43(t，2H)，4.39(s，2H)，5.93(s，2H)，6.77(m，2H)，6.85(d，1H)

MS：264(M+)，151，136，123，106，93，77，57，43

合成实施例10

胡椒基1-基醚的合成

向500ml烧瓶中放入30g(0.2mol)胡椒基醇、102.8g(1.0mol)35％盐酸水溶液和150ml甲苯。将它们在90℃下和氮气流中搅拌约2小时。停止搅拌并进行相分离以除去水相。用水洗涤甲苯相并依该次序用水和NaHCO3水溶液洗涤且然后用水洗涤几次。在减压条件下浓缩甲苯相而得到32.28g胡椒基氯化物。向500ml烧瓶中放入8.4g(0.21mol)氢化钠和100ml甲苯并在120℃油浴中将它们在氮气流中的回流状态下搅拌。在20分钟内向其中滴加溶于30ml甲苯的29.6(0.19mol)1-醇。30分钟后，滴加溶于32ml甲苯的32.3g(0.19mol)胡椒基氯，随后搅拌约1小时。停止搅拌并加入110ml 2N盐酸水溶液以终止反应，此后进行相分离。用水将甲苯相洗涤三次且然后浓缩。蒸馏所得浓缩物用于纯化而得到35.6g(产率：30.6％，纯度：97.2％)胡椒基1-基醚，为透明油状物质。

b.p.：169℃/200Pa

1H-NMR(CDCl3，δppm)：

0.72(d，3H)，0.89(m，9H)，1.27(m，2H)，1.64(m，2H)，2.17(m，1H)，2.28(m，1H)，3.15(m，1H)，4.31(d，1H)，4.53(d，1H)，5.93(s，2H)，6.78(m，2H)，6.85(s，1H)

对比合成实施例1

香草醚类的合成

按照与合成实施例1所述相同的方式生产各种香草醇类，但使用香草醛(X＝OH、Y＝OMe)或乙基香草醛(X＝OH、Y＝OEt)取代合成实施例1中所用的胡椒醛。使用这些香草醇类、按照JP-A-57-9729中所述的方法生产带有不同取代基R1的香草醚类。此外，按照与合成实施例1中所述相同的方式生产3，4-二甲氧基苄醇，但使用甲基香草醛(X＝Y＝OMe)取代合成实施例1中所用的胡椒醛。使用这种醇、按照与合成实施例10中相同的方式生产带有不同取代基R1的香草醚类。

对比合成实施例2

胡椒基酯类的合成

使合成实施例1中产生的胡椒基醇与羧酸酐或羧酸氯化物在有碱存在下反应。使用蒸馏水或通过硅胶柱色谱法纯化反应混合物而得到带有不同取代基R2的胡椒基酯类。

对比合成实施例3

胡椒基胺类的合成

在有5％Pd-C存在下氢化获自胡椒醛和烷基胺的席夫碱而得到带有不同取代基R3的胡椒基胺类。

实施例1黑素生成抑制试验和细胞毒性试验

对合成实施例和对比合成实施例中所示的化合物进行如下试验a)和b)以检验其抑制黑素生成的作用。

a)细胞毒性试验(使用B16黑素瘤细胞)

b)黑素生成抑制试验(视觉评价)(使用B16黑素瘤细胞)

评价方法

将8×104B16黑素瘤细胞接种在塑料制成的培养烧瓶(25cm2)中。在37℃下将细胞在有5％二氧化碳存在下在含有10％血清的DMEN培养基(由Nissui Pharmaceutical co.，Ltd.生产，商品名)培养细胞。3天后，将用乙醇稀释的试验样品加入其中并进行3天培养。在培养完成后，除去培养基并用磷酸盐缓冲溶液(下文称作PBS)洗涤烧瓶内含物。使用含有胰蛋白酶和EDTA(乙二胺四乙酸)的培养基从烧瓶内壁上剥离细胞。离心所得细胞混悬液以回收细胞。取部分细胞并使用Coulter计数器测定细胞数量。将细胞数量变为95至100时的浓度(将在使用不合试验样品的乙醇(溶剂)时的细胞数量定为100时)定为不产生细胞毒性的浓度。在该浓度范围内进行黑素生成抑制试验。用PBS将所得细胞洗涤一次且然后基于如下评价标准以目测方式给沉淀的白度定级。

评价标准

-：与溶剂对照相同(黑色)

+-：稍不同于溶剂对照(黑-灰色)

+：明显不溶于溶剂对照(灰色)

++：细胞的着色非常低(灰白色)

+++：细胞无着色(白色)

结果如表2、3、4和5中所示。

表2

                                        N.T.：未测试

正如从表2中清楚地看出的，R为3或3个以上碳原子的化合物表现出作用且1-基醚表现出特别优良的有益皮肤作用。

表3

表4

正如从表3和表4中清楚地看出的，胡椒基胺类和胡椒基酯类没有表现出黑素生成抑制作用且证实黑素生成抑制作用是本发明化合物独特的作用。

表5

正如从表5中清楚地看出的，含有带有亚甲二氧基作为芳香环取代基的胡椒基醇的本发明黑素生成抑制剂表现出最高的黑素生成抑制作用。

实施例2

黑素生成妨碍的机制

按照下列试验方法进行酪氨酸酶活性妨碍试验和酪氨酸酶生物合成妨碍试验以检验妨碍黑色素重新生成合成的机制。将迄今为止广泛用作有益皮肤制剂的曲酸用作对照。

用于酪氨酸酶活性妨碍的试验方法

将100μl含有5×105/ml B16黑素瘤细胞的混悬液接种在96-孔平板上并将在37℃下5％CO2中进行培养过夜。第2天除去培养基并加入90μl 1％Triton X100。使所得混合物在室温下静置1小时。然后轻轻地振摇平板，此后加入90μl 1％DOPA和20μl用乙醇稀释至指定浓度的样品。立即在450nm处进行测定并将所得的值定为0小时的测定值。此后，将平板转入37℃的培养箱以产生反应1至3小时。在此期间，以1小时的间隔进行测定。将样品的活性妨碍作用测定为与不加入样品时黑色素量的比例。

用于酪氨酸酶生物合成妨碍的试验方法

在该方法中，通过测定细胞内酪氨酸酶活性而间接表示酪氨酸酶生物合成妨碍作用。

将100μl含有3×105/ml B16黑素瘤细胞的混悬液接种在96-孔平板上并将在37℃下5％CO2中进行培养过夜。第2天用200μl含有样品的培养基改变培养基并在相同条件下进行2天培养。此后，除去上清液并用200μl磷酸盐缓冲溶液将残余物洗涤两次。然后加入100μl1％Triton X100并使该混合物在室温下静置1小时，随后轻轻地振摇。接下来加入100μl 1％DOPA。按照与上述酪氨酸酶活性妨碍试验方法相同的方式进行测定。顺便提及的是，在本试验中制备了两个相同平板且其中之一用于通过MTT法测定以便证实没有细胞毒性。结果如表6至8中所示。

表6

胡椒基1-基醚的酪氨酸酶生物合成妨碍作用

  浓度   妨碍％   细胞增殖率％   12.5ppm   80.0   91.0   6.3ppm   63.0   98.8   3.1ppm   48.0   104.7

表7

曲酸的酪氨酸酶活性妨碍作用

  浓度   妨碍％   200ppm   59.8   100ppm   33.0   50ppm   21.4

表8

曲酸的酪氨酸酶生物合成妨碍作用

  浓度   妨碍％   细胞增殖率％   200ppm   21.0   96.2   100ppm   21.0   97.3   50ppm   21.0   100.8

如从表6中明显看出的，胡椒基1-基醚在无细胞毒性的浓度下浓度依赖性地表现出酪氨酸酶生物合成妨碍作用。顺便提及的是，没有酪氨酸酶活性妨碍作用。同时，正如从表7和8中明显看出的，曲酸浓度依赖性地妨碍酪氨酸酶活性。从这一结果中，证实本发明的黑素生成抑制剂不妨碍酪氨酸酶活性，但妨碍酪氨酸酶生物合成并表现出新的妨碍黑素生成活性且该活性为曲酸活性的10倍或10倍以上。

实施例3

安全性试验

对胡椒基1-基醚进行皮肤致敏试验、皮肤刺激试验和光毒性试验以检验该化合物的安全性。结果如表9中所示。

表9

胡椒基1-基醚的安全性试验

  皮肤刺激   阴性(1％，给豚鼠开放涂布)   皮肤致敏   阴性(1％，豚鼠最大化)   光毒性   阴性(1％，UV应用在豚鼠上)

在所有试验中，在浓度为1％下结果均呈阴性，且证实本发明的黑素生成抑制剂是高度安全的。

实施例4

通过常规方法生产具有如下组成的霜剂。

硬脂酸                          按质量计6.0％

失水山梨糖醇单硬脂酸酯          按质量计2.0％

聚氧乙烯(20摩尔)失水山梨糖醇    按质量计1.5％

单硬脂酸酯

丙二醇                          按质量计10.0％

胡椒基1-基醚                                按质量计7.0％

甘油三辛酸酯                    按质量计10.0％

角鲨烯                          按质量计5.0％

亚硫酸氢钠                      按质量计0.01％

对羟基苯甲酸乙酯                按质量计0.3％

香料                            适量

去离子水                        余量

实施例5

通过常规方法生产具有如下组成的霜剂。

十八烷醇                        按质量计7.0％

硬脂酸                          按质量计2.0％

氢化羊毛脂                      按质量计2.0％

角鲨烷                        按质量计5.0％

2-辛基十二烷醇                按质量计6.0％

聚氧乙烯(25摩尔)鯨蜡醇醚      按质量计3.0％

甘油单硬脂酸酯                按质量计2.0％

丙二醇                        按质量计5.0％

胡椒基1-基醚                              按质量计0.05％

香料                          适量

亚硫酸氢钠                    按质量计0.03％

对羟基苯甲酸乙酯              按质量计0.3％

去离子水                      余量

实施例6

通过常规方法生产具有如下组成的乳剂。

硬脂酸                        按质量计2.5％

鯨蜡醇                        按质量计1.5％

凡士林                        按质量计5.0％

液体石蜡                      按质量计10.0％

聚氧乙烯(10摩尔)单油酸酯      按质量计2.0％

聚乙二醇15                    按质量计3.0％

三乙醇胺                      按质量计1.0％

胡椒基1-基醚                              按质量计10.0％

亚硫酸氢钠                    按质量计0.01％

对羟基苯甲酸乙酯              按质量计0.3％

羧基乙烯基聚合物              按质量计0.05％

香料                          适量

去离子水                      余量

实施例7

通过常规方法生产具有如下组成的乳剂。

(油相)

十八烷醇                                  按质量计1.5％

角鲨烯                                    按质量计2.0％

凡士林                                    按质量计2.5％

脱臭的液体羊毛脂                          按质量计1.5％

月见草(Oenothera tetraptera Cav.)油       按质量计2.0％

肉豆蔻酸异丙酯                            按质量计5.0％

甘油单油酸酯                              按质量计2.0％

聚氧乙烯(60摩尔)硬化蓖麻油                按质量计2.0％

醋酸生育酚                                按质量计0.05％

对羟基苯甲酸乙酯                          按质量计0.2％

对羟基苯甲酸丁酯                          按质量计0.1％

胡椒基1-基醚                                          按质量计1.0％

熊果苷                                    按质量计1.0％

香料                                      适量

(水相)

亚硫酸氢钠                                按质量计0.01％

甘油                                      按质量计5.0％

透明质酸钠                                按质量计0.01％

羧基乙烯基聚合物                          按质量计0.2％

氢氧化钾                                  按质量计0.2％

纯水                                      余量

实施例8

通过常规方法生产具有如下组成的凝胶。

95％乙醇                                  按质量计10.0％

二丙二醇                                  按质量计15.0％

聚氧乙烯(50摩尔)油醇醚                    按质量计2.0％

羧基乙烯基聚合物                          按质量计1.0％

氢氧化钠                        按质量计0.15％

L-精氨酸(L-alginine)            按质量计0.1％

胡椒基1-基醚                                按质量计1.0％

胡椒基正-丁基醚                 按质量计1.0％

对羟基苯甲酸甲酯                按质量计0.2％

香料                            适量

去离子水                        余量

实施例9

通过常规方法生产具有如下组成的美容化妆水。

乙醇(95％)                      按质量计10.0％

聚氧乙烯(20摩尔)辛基十二烷醇    按质量计1.0％

对羟基苯甲酸甲酯                按质量计0.15％

羟泛酸乙醚                      按质量计0.1％

胡椒基异戊醚                    按质量计0.05％

氢氧化钾                        按质量计0.1％

甘油                            按质量计5.0％

二丙二醇                        按质量计10.0％

亚硫酸氢钠                      按质量计0.03％

羧基乙烯基聚合物                按质量计0.2％

纯水                            余量

实施例10

通过常规方法生产具有如下组成的敷剂。

二丙二醇                        按质量计5.0％

聚氧乙烯(60摩尔)硬化蓖麻油      按质量计5.0％

胡椒基月桂基醚                  按质量计0.1％

胡椒基1-基醚                                按质量计0.1％

橄榄油                          按质量计5.0％

醋酸生育酚                            按质量计0.2％

对羟基苯甲酸乙酯                      按质量计0.2％

香料                                  按质量计0.2％

亚硫酸氢钠                            按质量计0.03％

聚乙烯醇(皂化度：90；聚合度：2000)    按质量计13.0％

乙醇                                  按质量计7.0％

纯水                                  余量

实施例11

通过常规方法生产具有如下组成的软膏。

聚氧乙烯(30摩尔)鯨蜡基醚              按质量计2.0％

甘油单硬脂酸酯                        按质量计10.0％

液体石蜡                              按质量计10.0％

凡士林                                按质量计40.0％

鯨蜡醇                                按质量计6.0％

对羟基苯甲酸甲酯                      按质量计0.1％

对羟基苯甲酸丁酯                      按质量计0.1％

甘油单硬脂酸酯                        按质量计2.0％

胡椒基1-基醚                                      按质量计2.0％

丙二醇                                按质量计10.0％

去离子水                              余量

香料                                  适量

(生产)

将丙二醇加入到去离子水中，随后通过加热得到溶液。将该溶液保持在70℃下(它成为水相)。在70℃下混合其它成分而得到溶液(它成为油相)；将油相加入到水相中；使用匀化器均匀乳化该混合物；冷却该乳剂且然后包装以获得产品。

本发明提供了含有胡椒基醇并具有优良黑素生成抑制作用的新黑素生成抑制剂以及含有该黑素生成抑制剂且高度稳定和高度安全的并具有极其有益皮肤作用的皮肤制剂。

本发明还提供了包括在上述胡椒基醇衍生物中的且适用作上述新黑素生成抑制剂成分的新胡椒基醇衍生物。

发明背景