类辣椒素的给药

摘要

本发明提供了通过向有此需要的人类或动物的某部位给药类辣椒素来减轻所述人或动物所述部位的疼痛的组合物及方法。

权利要求

1.类辣椒素在制备用于减轻有此需要的人类关节处疼痛的方法的组合物中的应用，所述组合物包含在药物学可接受的用于关节内注射的载体中的类辣椒素剂量，其中所述类辣椒素的量能够有效减弱源自所述关节的疼痛至少48小时，所述有效的量为1μg至

5,000μg治疗等效剂量的类辣椒素，其中所述类辣椒素选自辣椒素、辣椒素USP以及精制辣椒素。

2.如权利要求1所述的应用，其中所述组合物包含单一可注射的、能有效减弱源自所述关节的疼痛的量的类辣椒素剂量，所述有效剂量为1μg至5,000μg治疗等效剂量的类辣椒素。

3.如权利要求2所述的应用，其中所述辣椒素剂量为10μg至3000μg。

4.如权利要求2所述的应用，其中所述辣椒素剂量为300μg至1500μg。

5.如权利要求2所述的应用，其中所述辣椒素剂量为400μg至1200μg。

6.如权利要求1-5之一所述的应用，其中所述药物学可接受的载体是选自以下组中的含水载体：氯化钠注射剂、林格注射剂、等渗葡萄糖注射剂、无菌水注射剂、葡萄糖、乳酸林格注射剂及其任何组合或混合物。

7.如权利要求1-5之一所述的应用，其中所述药物学可接受的载体包含选自以下组中的物质：抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、混悬及分散剂、乳化剂、多价螯合剂、螯合剂及其任何组合或混合物。

8.如权利要求1-5之一所述的应用，其中所述药物学可接受的载体包含20％PEG300、

10mM组氨酸以及5％蔗糖的注射用水溶液。

9.如权利要求1-5之一所述的应用，其中所述关节内注射包括向选自以下组中的关节注射：膝关节、肘关节、髋关节、胸骨锁骨关节、颞下颌关节、腕骨关节、跗关节、腕关节、踝关节、椎间盘关节、黄韧带关节以及任意其它疼痛的关节。

10.如权利要求1所述的应用，其中所述剂量的类辣椒素是以可注射的选自微囊与微球的微粒形式给药。

11.如权利要求1-5之一所述的应用，其中与先于或同时与所述类辣椒素以能够有效减弱因所述剂量的类辣椒素给药引起的初期痛觉过敏效应的剂量及部位给药的局部麻醉剂进一步结合。

12.如权利要求11所述的应用，其中所述局部麻醉剂选自以下组中：辛可卡因、布比卡因、罗哌卡因、依替卡因、丁卡因、普鲁卡因、盐酸普鲁卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、利多卡因、赛罗卡因、2-氯普鲁卡因以及其酸加成盐或混合物。

13.如权利要求11所述的应用，其中所述局部麻醉剂为直接对所述类辣椒素给药的部位实施给药。

14.如权利要求11所述的应用，其中所述局部麻醉剂是作为区域神经阻滞对所述部位实施给药。

15.如权利要求1-5之一所述的应用，其中与先于或同时与所述类辣椒素以能够有效减弱因所述剂量的类辣椒素给药引起的初期痛觉过敏效应的剂量及部位给药的苯酚进一步结合。

16.如权利要求2-5之一所述的应用，其中单一单位剂量的类辣椒素注射减弱源自所述关节的疼痛至少一个月。

17.如权利要求2-5之一所述的应用，其中单一单位剂量的类辣椒素注射减弱源自所述关节的疼痛至少三个月。

18.如权利要求2-5之一所述的应用，其中所述关节处的疼痛与关节炎疾病有关，并且单一单位剂量的类辣椒素注射减弱源自所述关节的疼痛至少三个月。

19.如权利要求1所述的应用，其中所述组合物提供选自以下组中的效果：a）产生选择性、高度定位地破坏产生疼痛的分散、局部区域的C-纤维和／或A-δ纤维或使之失去能力，从而达到减轻或消除源于分散位置的疼痛的目的，以及b）使疼痛位点之外的C-纤维和／或A-δ激活或损害的潜在不利结果最小化。

20.如权利要求1-5之一所述的应用，其与膝盖骨关节炎有关，并且单一可注射剂量的组合物是对人膝盖以能够有效切断所述膝盖神经而在所述膝盖之外不产生作用的量关节内给药。

21.如权利要求1-5之一所述的应用，其与选自以下组中的疾病有关：腱炎、滑囊炎、骨关节炎以及类风湿性关节炎。

22.如权利要求1-5之一所述的应用，其与选自以下组中的足部整形外科疾病有关：脚跟骨刺、鸡眼、姆囊炎、摩顿氏神经瘤、锤状趾、脚踝扭伤、脚踝或跖骨或籽骨或脚趾骨折、脚底筋膜炎、以及跟腱损伤。

23.如权利要求1-5之一所述的应用，其与选自以下组中的手部整形外科疾病有关：关节炎、腕管综合症、以及腱鞘囊肿。

24.如权利要求1-5之一所述的应用，其与选自以下组中的疾病有关：外侧上髁炎、内侧上髁炎、旋转肌群肌腱炎、狄克凡氏症、以及板机指／板机姆指。

25.如权利要求1-5之一所述的应用，其与选自以下组中的疾病有关：Paget氏病、脊柱侧凸、挫伤、扭伤、拉伤、下背痛、脚跟骨刺。

26.如权利要求1-5之一所述的应用，其与选自以下组中的损伤有关：前侧十字韧带撕裂、后侧十字韧带撕裂、内侧副韧带撕裂、外侧副韧带撕裂；半月板软骨撕裂；膝盖软骨缺损；以及前述的任意组合。

27.如权利要求1-5之一所述的应用，其与选自以下组中的肩部整形外科疾病有关：滑囊炎、错位、分离、旋转肌腱群碰撞及撕裂、腱炎、粘连性囊炎、肩部骨折、以及前述任意组合。

28.如权利要求1所述的应用，其中所述类辣椒素的剂量为500μg至5000μg的辣椒素，或治疗等效剂量的其它类辣椒素。

29.如权利要求1-5之一所述的应用，其与癌性疼痛有关。

30.如权利要求1-5之一所述的应用，其中所述类辣椒素包含辣椒素。

31.如权利要求30所述的应用，其中所述类辣椒素主要由反式-辣椒素组成。

32.如权利要求31所述的应用，其中所述类辣椒素为至少97％的反式-辣椒素。

33.一种可注射的用于减弱有此需要的人关节处的疼痛的药物组合物，其主要由以下物质组成：选自1μg至5000μg的治疗等效量的一种或多种类辣椒素、以及其组合；存在于药物学可接受的用于注射的载体中，其中所述类辣椒素选自辣椒素、辣椒素USP以及精制辣椒素。

34.如权利要求33所述的药物组合物，其中所述类辣椒素包含300μg至1500μg的辣椒素。

35.如权利要求33所述的药物组合物，其中所述类辣椒素包含400μg至1200μg的辣椒素。

36.如权利要求33所述的药物组合物，其中所述类辣椒素包含300μg至1500μg的反式-辣椒素。

37.如权利要求33所述的药物组合物，其中所述类辣椒素为至少97％的反式-辣椒素。

38.一种可注射的用于减弱有此需要的人关节处的疼痛的药物组合物，其主要由以下物质组成：1μg至5,000μg的反式-辣椒素以及药物学可接受的用于注射的载体。

说明书

类辣椒素的给药

技术领域

[0001] 本申请涉及用于减轻特定部位疼痛例如与关节、腱、神经、肌肉和其它软组织的炎症、神经损伤及神经病相关的疼痛、以及由肿瘤引起的软组织或骨骼疼痛的组合物及方法。 背景技术

[0002] 辣椒素是一种源于茄科(辣椒(hot chili pepper))植物的刺激性物质，由于其选择性作用于被认为可发出疼痛信号的小直径传入神经纤维C-纤维与A-δ纤维，因而曾长期被用作实验工具。根据在动物中的研究，辣椒素似乎通过开放可透过钙与钠的阳离子通道从而引发C-纤维膜去极化。最近已克隆出一种辣椒素作用的受体。辣椒素可很容易地通过用乙醇提取小米辣(Capsicum frutescens)或辣椒(Capsicum annum)的果实而获得。已知辣椒素的化学名为N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基壬-反-6-烯酰胺。辣椒素几乎不溶于水，但可自由地溶于乙醇、乙醚、苯及氯仿。辣椒素在治疗上已被用作局部止痛剂。辣椒素可以Capsaicin USP从Steve Weiss & Co.，315 East 68th Street，New York，NY 10021购买得到，也可以根据已公开的方法合成制备。参见Michalska等“Synthesis and Local Anesthetic Properties of N-substituted 3，4-Dimethoxyphenethylamine Derivatives”，Diss Pharm.Pharmaco1.，Vol 24，(1972)，pp.17-25，(Chem.Abs.77：
19271a)，该文揭示了被还原为各自的仲胺的N-戊基及N-已基取代的3，4-二甲氧基苯基乙酰胺。

[0003] 辣椒素已被英国、澳大利亚、比利时、埃及、德国、匈牙利、意大利、日本、波兰、葡萄牙、西班牙及瑞士药典收载，并且以前就已被美 国药典及国家处方集收载。FDA提议对于人类使用的非处方(OTC)止痛药品进行专论。这些就包括被认为可安全有效地用作OTC外用止痛剂的辣椒素及辣椒制品。辣椒素是辣椒中唯一被FDA认可的化学单体。辣椒素(USP)包括不少于110％的总类辣椒素(capsaicinoid)，这通常对应于63％的纯辣椒素。USP辣椒素为反-辣椒素(55-60％)同时也包括其前体二氢辣椒素与去甲二氢辣椒素。 [0004] 辣椒素所介导的作用包括：(i)外围组织的伤害性感受器的激活；(ii)外围伤害性感受器对一种或多种刺激感觉的最终脱敏；(iii)敏感的A-δ及C-纤维传入(afferent)的细胞变性(cellular degeneration)；(iv)神经元蛋白酶的激活；(v)轴突运输的阻滞；以及(vi)减少伤害感受纤维的绝对数量而不影响非伤害感受纤维的数量。 [0005] 临床研究最广泛的辣椒素的剂型为各种含辣椒素的乳膏(Zostrix，Zostrix-HP以及Axsain)。已在包括骨关节炎的众多疼痛疾病中对这些产品加以研究。然而据证明，关节炎局部给药辣椒素的功效通常是有限的。

[0006] 以前的出版物记载了局部给药辣椒素用于治疗多种疾病。例如，美国专利No.4,997,853(Bernstein)记载了利用辣椒素作为外用止痛剂的方法及组合物。美国专利No.5,063,060(Bernstein)记载了用于治疗疼痛、炎症或过敏症的组合物及方法。美国专利No.5,178,879(Adekunle等)记载了用于局部给药治疗疼痛的无油脂(non-greasy)辣椒素凝胶的制备方法。美国专利No.5,296,225(Adekunle等)记载了以局部用辣椒素治疗口面部疼痛的间接方法。美国专利No.5,665,378(Davis等)记载了包含辣椒素、非甾体抗炎剂以及帕马溴的用于治疗疼痛的透皮治疗组合物。美国专利No.6,248,788(Robbins等)记载了对患有长期持久性足部疼痛的患者以7.5％辣椒素乳膏结合丁哌卡因硬膜外注射给药。美国专利No.6,239,180(Robbins)记载了用载有辣椒素的贴剂与局部麻醉结合治疗外周神经病。现有技术中还记载可应用局部用辣椒素治疗多种疾病，如乳房切除术后疼痛综合症(Watson与Evans，Pain 51：375-79(1992))、 疼痛型糖尿病性神经病(Tandan等，Diabetes Care 15：8-13(1992))、The Capsaicin Study Group，Arch Intern Med 151：2225-9(1991)、疱疹后神经痛(Watson等，Pain 33：333-40(1988))、Watson等，Clin.Ther.15：510-26(1993)、Bernstein等，J.Am Acad Dermatol 21：265-70(1989)以及格-巴二氏综合症疼痛(Morganlander等，Annals of Neurology 29：199(1990))。辣椒素也已用于治疗骨关节炎(Deal等，Clin Ther 13：383-95(1991)、McCarthy and McCarthy，J.Rheumatol 19：604-7(1992)、Altman等，Seminars in Arthritis and Rheumatism 23：25-33(1994)。此外，美国专利No.4,599,342(LaHann)记载了辣椒素或辣椒素类似物与阿片类止痛剂的口服及皮下或肌肉内联合给药。美国专利No.4,313,958(LaHann)记载了以“步进(stair-step)”给药方式鞘内、硬膜外、肌肉内、静脉内、腹膜内以及皮下给药辣椒素。 [0007] 人类长期以来就可接触到含辣椒素香料的食用来源以及用于多种医学适应证的局部制剂。大量的经验并没有显示接触辣椒素具有显著或持久的不利作用。最近确定，辣椒素对无髓鞘感觉传入神经纤维具有潜在的治疗作用，这就需要用心考虑该化合物的进一步药物开发。

[0008] 由于辣椒素使外周组织中的伤害性感受器脱敏的能力，其潜在的止痛作用已得以在多种临床试验中进行评估。然而，由于辣椒素的应用本身常导致灼痛以及与所治疗的神经性疼痛无关的痛觉过敏，因此患者的顺应性很差，并且临床试验中的退出率超过百分之五十。该自发的灼痛及痛觉过敏被认为是由于辣椒素施用部位的外周伤害性感受器的强烈激活作用及短暂致敏作用。该激活及致敏作用发生在脱敏阶段之前。由于所产生的疼痛，激活阶段可能是辣椒素应用的一个障碍。

[0009] 因此提供一种包含产生止痛效果有效浓度的辣椒素或其辣椒素类似物而无通常与辣椒素应用相关的副作用的方法与组合物是有利的。

发明内容

[0010] 本发明的目的之一为提供通过向某部位给药可注射或可植入剂量的辣椒素或辣椒素类似物以治疗急性或慢性疼痛、伤害性及神经性疼痛、术前及术后疼痛、癌性疼痛、与神经递质失调综合症及整形外科疾病相关的疼痛，从而减轻人类或动物疼痛的组合物及方法。

[0011] 本发明的另一目的为提供通过在分散部位注射或植入给药类辣椒素以减弱人类或动物该部位的疼痛的组合物及方法。

[0012] 本发明的另一目的为提供对关节内或体腔(body space)内以可注射或可植入的单剂量的辣椒素或辣椒素类似物给药以减轻所述关节内或体腔疼痛的组合物及方法。 [0013] 本发明的目的之一为提供通过向手术部位或开放性伤口渗透给药一定剂量的辣椒素或辣椒素类似物以治疗急性或慢性疼痛、伤害性及神经性疼痛、术前及术后疼痛、癌性疼痛、与神经递质失调综合症及整形外科疾病相关的疼痛，从而减轻人类或动物疼痛的组合物及方法。

[0014] 本发明另一目的为提供通过向手术部位经渗透给药类辣椒素以减弱人类或动物所述手术部位的疼痛的组合物及方法。

[0015] 本发明另一目的为提供通过向开放性伤口经渗透给药类辣椒素以减弱人类或动物所述开放性伤口的疼痛的组合物及方法。

[0016] 本发明进一步的目的为提供利用可注射或可植入的类辣椒素治疗运动相关性损伤的组合物及方法。

[0017] 本发明进一步的目的为提供利用可渗透的类辣椒素治疗正中胸骨切开术相关疼痛的组合物及方法。

[0018] 本发明进一步的目的为提供利用可渗透的类辣椒素治疗乳房切除术相关疼痛的组合物及方法。

[0019] 本发明进一步的目的为提供利用可渗透的类辣椒素治疗与整形外科手术过程相关的疼痛的组合物及方法。

[0020] 本发明进一步的目的为提供利用可注射或可植入的类辣椒素治疗整 形外科疾病或损伤的组合物及方法。

[0021] 本发明进一步的目的为提供利用可注射、可植入或可渗透的类辣椒素治疗急性外伤疼痛的组合物及方法。

[0022] 本发明进一步的目的为提供利用可注射、可植入或可渗透的类辣椒素治疗神经性疼痛的组合物及方法。

[0023] 本发明进一步的目的为提供利用可注射、可植入或可渗透的类辣椒素治疗伤害性疼痛的组合物及方法。

[0024] 本发明进一步的目的为提供利用可注射、可植入或可渗透的类辣椒素治疗神经递质失调综合症的组合物及方法。

[0025] 依照上述及其它目的，本发明部分地涉及减弱或减轻有此需要的人类或动物某部位疼痛的方法，其包括向所述有此需要的人类或动物的分散部位、手术部位或开放性伤口以能够有效切断所述分散部位的神经而在所述分散区域之外不产生作用并能减弱源自所述部位的疼痛的量通过注射、植入或渗透给药单剂量的辣椒素经，当所述剂量被注射或植入所述人类或动物的分散部位时，该剂量范围为约1μg至约5,000μg辣椒素或者治疗等效量的除辣椒素以外的类辣椒素，当所述剂量被渗透入手术部位或开放性伤口时，该剂量范围为约1μg至约15,000μg辣椒素或者治疗等效量的除辣椒素以外的类辣椒素。换句话说，术语“类辣椒素”是指涵盖其中药物为辣椒素、除辣椒素以外的类辣椒素、或辣椒素与一种或多种其它类辣椒素的混合物的组合物(用于注射或植入的所有类辣椒素药物的总剂量为基于与约1μg至约5,000μg辣椒素治疗上等效的剂量，且用于渗透的所有类辣椒素药物的总剂量为基于与约1μg至约15,000μg辣椒素治疗上等效的剂量)。

[0026] 本发明还部分地涉及减弱或减轻有此需要的人类或动物某部位的疼痛的方法，该方法包括向有此需要的人类或动物的分散疼痛部位以能够有效切断所述分散部位的神经而在所述分散区域之外不产生作用并能减弱源自所述部位的疼痛的量给药单剂量的可注射或可植入的辣椒素，所 述有效剂量为约1μg至约5,000μg辣椒素或者治疗等效量的除辣椒素以外的类辣椒素。在某些优选的具体实施方案中，用于注射或植入的辣椒素的剂量为约10至约3000μg，并优选为约300至约1200μg。在某些其它具体实施方案中，用于注射或植入的辣椒素的剂量为约10至约1000微克，优选为约20至约300微克并最优选为35至约200微克。在优选的具体实施方案中，该剂量的类辣椒素是以药物学及生理学可接受的用于注射或植入的载体给药，其中还可任选地包含一种或多种药物赋形剂。在某些优选的具体实施方案中，局部麻醉剂可先于或同时与所述类辣椒素剂量以能够有效减弱因所给药类辣椒素剂量引起的初期痛觉过敏效应的剂量及部位给药。该局部麻醉药可以直接给药，如直接注入所述类辣椒素剂量给药的部位，或者作为近端阻滞、区域阻滞、躯体阻滞或轴索阻滞。如果需要，可实施全身麻醉。所述类辣椒素剂量可经皮下、肌肉内、鞘内、硬膜外、腹膜内、尾皮层内或皮内、肋间于单个神经处、关节内、滑膜内、脊柱内、动脉内注射或植入，或注射或植入进体腔内。本发明组合物的关节内给药例如可进入选自膝、肘、臀、胸骨锁骨、颞下颌、腕骨、跗骨、腕、踝、椎间盘、黄韧带关节以及任何其它患有疼痛的关节。 [0027] 在本发明某些其它具体实施方案中，提供了一种用于减弱或减轻有此需要的人类或动物手术部位或开放性伤口疼痛的方法，该方法包括向有此需要的人类或动物的手术部位或开放性伤口以能够有效切断所述手术部位或开放性伤口神经而在所述手术部位或开放性伤口之外不产生作用的量经渗透给药单剂量的辣椒素，该剂量范围为约1μg至约15,000μg。在某些优选的具体实施方案中，该类辣椒素的有效剂量为约500至约
15,000μg的辣椒素，或约600至约10,000μg的辣椒素，或治疗等效量的除辣椒素以外的类辣椒素。在某些优选的具体实施方案中，该剂量的类辣椒素是在体积为约0.1至约
1000ml的药物学可接受的渗透载体中给药。在某些优选的具体实施方案中，该剂量的类辣椒素是在体积为约1ml 至约100ml的药物学可接受的渗透载体中给药。在其它进一步优选的具体实施方案中，该剂量的类辣椒素是在体积为约5ml至约30ml的药物学可接受的渗透载体中给药。在某些类辣椒素经渗透进入手术部位或开放性伤口的优选具体实施方案中，该方法还包括先于或与所述剂量的类辣椒素同时给药局部或全身麻醉剂。该局部麻醉剂的给药可以是例如以能有效减弱因所述剂量类辣椒素的给药引起的初期痛觉过敏效应的量及部位。该局部麻醉剂可以向手术或受伤部位渗透给药。在某些优选的具体实施方案中，在该部位以类辣椒素给药可在至少约48小时、优选为至少约一周内减弱接近手术或受伤部位的疼痛。

[0028] 本发明还进一步部分地涉及减弱或减轻有此需要的人类或动物手术部位或开放性伤口疼痛的方法，该方法包括向有此需要的人类或动物的手术部位或开放性伤口以能够有效切断所述手术部位或开放性伤口神经而在所述手术部位或开放性伤口之外不产生作用的量给药单一可渗透剂量的类辣椒素，所述有效剂量为约1μg至约15,000μg的辣椒素或者治疗等效量的除辣椒素以外的类辣椒素。

[0029] 通过渗透对手术部位或开放性伤口给药的类辣椒素剂量可直接给药至组织、肌肉或骨骼。在其它具体实施方案中，该类辣椒素剂量可通过关节内、胸骨内、滑膜内、囊内给药或进入体腔。本发明组合物的关节内给药例如可进入选自膝、肘、臀、胸骨锁骨、颞下颌、腕骨、跗骨、腕、踝、椎间盘、黄韧带关节以及任何其它患有疼痛的关节。

[0030] 本发明还进一步部分地涉及与受伤相关的急性外伤疼痛的治疗方法，该方法包括通过患者接近受伤处的皮肤注射生理相容性的载体中的类辣椒素，所述类辣椒素剂量足以减弱接近受伤处的与C-纤维相关的钝痛、酸痛，这样患者接近受伤处能继续保持感觉而不影响与接近该部位的A-δ纤维相关的保护性锐痛，类辣椒素的剂量在治疗上等效于约300至约1500μg的辣椒素，并在至少48小时内能有效减弱接近受伤部位的钝痛、酸痛。 [0031] 本发明还进一步部分地涉及与手术或开放性伤口损伤相关的急性外伤疼痛的治疗方法，该方法包括在患者的手术部位或开放性伤口经渗透给药生理相容性的载体中的类辣椒素，所述类辣椒素剂量足以减弱与接近手术部位或开放性伤口的C-纤维相关的钝痛、酸痛，这样患者在接近手术部位或开放性伤口处能继续保持感觉而不影响与接近该手术部位或开放性伤口的A-δ纤维相关的保护性锐痛，类辣椒素的剂量在治疗上等效于约600至约15,000μg的辣椒素，并在至少48小时内能有效减弱接近手术部位或开放性伤口的钝痛、酸痛。

[0032] 在某些优选的具体实施方案中，该类辣椒素为辣椒素本身。在更优选的具体实施方案中，该类辣椒素包括反-辣椒素。在最优选的具体实施方案中，该类辣椒素为至少约97％的反-辣椒素。

[0033] 依照本发明，所述在分散部位、手术部位或开放性伤口给药的单一可注射、可植入或可渗透类辣椒素剂量优选为以能有效产生下列作用的量给药a)产生选择性、高度定位地破坏产生疼痛的分散、局部区域中的C-纤维和/或A-δ纤维或使之失活，从而达到减轻或消除源于分散位置的疼痛的目的，以及b)将疼痛位置之外的C-纤维和/或A-δ激活和/或损害的潜在不利结果最小化。

[0034] 本发明还涉及可注射或可植入的用于减弱有此需要的人类或动物某部位的疼痛的药物组合物，其主要由1μg至5000μg的含反-辣椒素的类辣椒素以及药物学可接受的注射或植入型载体组成。在某些优选的具体实施方案中，反-辣椒素的剂量范围为约10μg至约3000μg，约300μg至约1500μg，或者优选为约400μg至约1200μg。

[0035] 本发明还涉及用于减弱有此需要的人类或动物的手术部位或开放性伤口疼痛的可渗透药物组合物，该组合物主要由1μg至15,000μg的含反-辣椒素的类辣椒素以及药物学可接受的渗透型载体组成。在某些优选的具体实施方案中，反-辣椒素的剂量范围为约600μg至约15,000μg，约600μg至约10,000μg，或者优选为约1,000μg至约10,000μg。

[0036] 为使此处所述的发明得到更充分的理解，特为本公开提供以下定义： [0037] 术语“注射”是指通过人或动物的皮肤向分散部位给药辣椒素。

[0038] 术语“植入”是指通过将辣椒素剂量埋入人或动物的皮肤、组织、肌肉、腱、关节、或其它身体部分从而向分散部位给药辣椒素。

[0039] 术语“渗透”或“可渗透的”是指对向人或动物的分散手术部位或开放性伤口给药。 [0040] 正如此处所用，术语“类辣椒素”是指辣椒素、辣椒素USP以及精制辣椒素、辣椒素类似物及其衍生物(在说明书及所附权利要求书中一律称为类辣椒素)，除非另有说明，它们作用在与辣椒素相同的药理位点，如VR1。

[0041] 急性疼痛是指所有迅速发作并随后出现短暂、严重过程的疼痛，如与癌症、骨折、劳损、扭伤以及骨骼、关节、韧带与腱的错位相关的疼痛。

[0042] 慢性疼痛是指持续长时间或以频繁复发为特征的疼痛，如与晚期疾病、关节炎、自身免疫性疾病相关的疼痛；或由退化性疾病如糖尿病或脊髓退化导致的或由创伤性损伤或手术后的神经再造(neural remodeling)导致的神经性疼痛。

[0043] 如此处所用的术语“局部麻醉剂”是指任何能提供局部麻痹和/或麻醉的药物或药物混合物。

[0044] 联合给药意味着以含辣椒素及一种另外的治疗有效药物如局部麻醉剂或苯酚的单一组合物给药，或者将辣椒素及所述另外的治疗有效药物作为独立的组合物在足够短的时间内给药，以使其效果与将这两种化合物作为单一组合物给药所获得效果相当。 附图说明

[0045] 下列附图是为了解释本发明的具体实施方案而不是为了限制本发明如权利要求书所涵盖的范围。

[0046] 图1为向参与实施例1中例示的骨关节炎安全性研究的受试者给药10μg、100μg及300μg剂量的辣椒素后的血浆浓度图。

[0047] 图2为显示参与实施例1例示的骨关节炎安全性研究的受试者中的与基线相比VAS分数降低百分比图。

[0048] 图3为参与实施例2例示的骨关节炎有效性研究的受试者中的NRS疼痛分数图。 [0049] 图4为参与实施例3例示的(足母)囊炎切除术有效性研究的受试者之间的VAS疼痛分数对比图。

[0050] 图5为参与实施例3例示的(足母)囊炎切除术有效性研究的需要紧急止痛药(rescue medication)的受试者的百分比对比图。

具体实施方式

[0051] 此处所公开的组合物和方法可用于以有效量的辣椒素或辣椒素类似物(下文统称为“类辣椒素”(capsaicinoid))治疗特定部位的疼痛。在一个优选的具体实施方案中，该方法包括对人或动物某部位给药有效量的类辣椒素以减轻该部位的疼痛。

[0052] 在另一个具体实施方案中，该方法包括向将给药类辣椒素的部位实施麻醉，然后向该部位给药有效量的类辣椒素。麻醉可以直接在将给药类辣椒素的部位实施，或在能导致将给药类辣椒素的部位麻醉的较远的部位实施。例如，将在腰部以下给药类辣椒素的患者可以进行硬膜外区域麻醉。或者，可给药局部麻醉剂作为区域阻滞、近端阻滞、躯体阻滞、或轴索阻滞。该麻醉剂也可作为全身麻醉、脊椎阻滞、硬膜外阻滞、或神经传导阻滞给药。优选地，在以局部麻醉剂给药的具体实施方案中，所述局部麻醉剂在给药类辣椒素之前给药，这样局部麻醉剂便能为将以类辣椒素治疗的部位提供暂时的麻醉。

[0053] 可使用的局部麻醉剂的实例包括布比卡因、罗哌卡因、地布卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、依替卡因、丁卡因、利 多卡因与赛罗卡因及其混合物以及任何其它本领域熟知的药物学可接受的局部麻醉剂。该局部麻醉剂可以为盐的形式，例如盐酸盐、溴化物、醋酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐或硫酸盐。该局部麻醉剂更优选为游离碱的形式。优选的局部麻醉剂包括，如，布比卡因。对于布比卡因，游离碱能产生更缓慢的初始释放并且避免该局部麻醉剂在渗透位点的早期“倾泻”(dumping)。其它局部麻醉剂可能作用不同。
当给药方式仅产生局部而非全身效果时，也可以采用通常全身给药的局部麻醉剂。 [0054] 局部麻醉药的剂量取决于所给药的麻醉剂以及该局部麻醉剂的给药部位。例如，在局麻醉药经区域阻滞(如踝阻滞)给药的具体实施方案中，麻醉剂的剂量范围为约1ml到约30ml的0.5％溶液(如布比卡因)。在其它具体实施方案中，可通过关节内渗透以3mg/kg(最大量200mg)的2％溶液(如利多卡因)的剂量给药。在其它具体实施方案中，该局部麻醉药的剂量范围为0.5ml至约60ml的0.25％至0.5％溶液。

[0055] 或者，苯酚可在须治疗的外科手术部位或开放性伤口代替(或附加)局部麻醉剂给药以麻醉该部位。苯酚优选为在类辣椒素给药之前给药，或者可以与类辣椒素剂量联合给药。联合给药意味着要么以含类辣椒素和苯酚两者的单一组合物给药，要么以类辣椒素和苯酚作为独立的组合物在足够短的时段内给药，从而其效果与这两种化合物作为单一组合物给药所获得效果相当。

[0056] 在本发明之前，如美国专利No.4,313,958(LaHann)中，辣椒素被描述为经“全身给药”(即，鞘内，硬膜外，肌肉内，静脉内，腹膜内及皮下)可实施麻醉。通过“步进给药”已完成动物试验，据称能够减轻或消除辣椒素的某些副作用。据其报道，在紫外辐射之前以最终剂量25mg/kg或更低剂量全身给药时，辣椒素可防止因辐射引起的痛觉过敏，但不能使痛阈提高至正常范围之上。仅仅当以更大剂量的辣椒素全身给药，即辣椒素的最终剂量为50mg/kg或更大时，痛阈才会提高。LaHann猜测(但没有举例证明)，对于人体临床使用，总剂量为0.05mg/kg至 1,000mg/kg是可接受的，且总剂量优选为0.25mg/kg至500mg/kg。
大鼠体重介于125至175克之间，辣椒素的总给药量范围为27mg/kg至102mg/kg(或皮下注射总剂量为约3.375mg至17.85mg辣椒素)。

[0057] 最近，美国专利No.5,962,532(Campbell等)记载了以注射体积为0.1至20ml且辣椒素浓度为0.01至10％的剂量用于胃肠外给药，基于体积和浓度计算，该剂量对应于辣椒素的总剂量为0.01mg至2,000mg之间。

[0058] 相比而言，在本发明中，以毫克量的辣椒素对分散的局部区域、外科手术部位或开放性伤口给药以治疗和/或减轻疼痛，这相对于为了通过改变有效区域内的感觉神经功能以产生治疗效果而在全身范围内暴露于毫克量而言具有显著的优势。

[0059] 在本发明中，约1μg至5,000μg单一剂量的辣椒素或治疗等效量的一种或多种其它类辣椒素经注射或植入给药，以选择性地、高度定位地破坏产生疼痛的分散的局部区域的C-纤维和/或A-δ纤维或使之丧失能力，从而达到消除所述部位的疼痛的目的，而同时使疼痛位点之外的C-纤维和/或A-δ纤维激活和/或损伤的潜在不利后果最小化。在某些优选的具体实施方案中，以约10至约3000毫克的辣椒素或治疗等效量的一种或多种其它类辣椒素向该部位给药。在某些优选的具体实施方案中，在该部位给药的辣椒素的量和/或辣椒素优选的剂量范围为约100至约1000毫克。换句话说，本发明涉及通过注射或植入单一剂量的辣椒素或其它类辣椒素，以与之前本领域技术人员认为有效的剂量范围相比低得多的量给药，从而切断分散、有限区域的神经纤维而又不引起全身作用(如分散、有限区域之外的作用)。

[0060] 在本发明的其它具体实施方案中，约1μg至15,000μg单一剂量的辣椒素或治疗等效量的一种或多种其它类辣椒素经渗透给药，以选择性地、高度定位地破坏产生疼痛的分散的局部区域的C-纤维和/或A-δ纤维或使之失去能力，从而达到消除所述部位的疼痛的目的，而同时使疼痛位点之外的C-纤维和/或A-δ纤维激活和/或损伤的潜在不利结果最小 化。在某些优选的具体实施方案中，约600至约15,000毫克的辣椒素或治疗等效量的一种或多种其它类辣椒素被给药至外科手术部位或开放性伤口。在某些优选的具体实施方案中，向外科手术部位或开放性伤口给药的辣椒素的量和/或辣椒素优选的剂量范围为约1,000至约10,000毫克。换句话说，本发明涉及通过渗透单一剂量的辣椒素或其它类辣椒素，以与之前本领域技术人员认为有效的剂量相比低得多的量给药，从而切除分散的、有限区域的神经纤维而又不引起全身作用(如分散的、有限区域之外的作用)。 [0061] 已知类辣椒素(辣椒素类似物)有着相似的生理学特征，即可通过打开可渗透钙与钠的阳离子通道来触发C纤维膜的去极化。例如，据Blumberg的美国专利No.5,290,816中记载，树脂毒素(resiniferatoxin)为辣椒素类似物。Brand(Procter & Gamble Co.)的美国专利No.4,812,446中记载了其它辣椒素类似物及其制备方法。美国专利No.4,424,205引述了辣椒素类似物。Ton等，Brit.J.Pharm.10：175-182(1955)论述了辣椒素及其类似物的药理作用。辣椒素，辣椒素类似物以及其它类辣椒素在WO 96/40079中有详细的记载，其内容并入此处作为参考。类辣椒素在EP0 149545中也有记载，其内容同样并入此处作为参考。

[0062] 或者，类辣椒素(类似物)可以在所述部位代替部分或全部剂量的辣椒素给药，其中该辣椒素类似物是以与其所代替的辣椒素治疗上等效的量给药。当辣椒素类似物被选为代替部分或全部辣椒素时，该辣椒素类似物可选自那些本领域已知的与辣椒素有着相似生理学特性的化合物。树脂毒素在定性方面与辣椒素的活性相似，但在效力(效力高103-104倍)和相对作用范围上有着量的区别。对于树脂毒素，单次施用时其推荐的给药量-3 -2 -3 -3
为0.1×10 至5×10 mg/kg患者体重，优选为0.1×10 至5×10 mg/kg患者体重，或者在-5 -2
多次施用时剂量更低。在某些具体实施方案中，树脂毒素是以1×10 mg/kg至5×10 mg/kg范围的量向患者给药。树脂毒素在作用范围方面也表现出些许不同，在给定的剂量下可更多地减轻 疼痛。因此，类树脂毒素的剂量应该比单独的辣椒素剂量至少低100倍。 [0063] 其它适当的辣椒素类似物优选为包括但不限于：N-香草基壬酰胺、N-香草基磺酰胺、N-香草基脲、N-香草基氨基甲酸盐/酯、N-[(取代的苯基)甲基]烷基酰胺、亚甲基取代的N-[(取代的苯基)甲基]烷基酰胺、N-[取代的苯基)甲基]-顺-单饱和烯酰胺、N-[(取代的苯基)甲基]双不饱和酰胺、3-羟基乙酰苯胺、羟基苯基乙酰胺、伪辣椒素(pseudocapsaicin)、二氢辣椒素、去甲二氢辣椒素、高辣椒素、高二氢辣椒素I、花生四烯酸乙醇胺(anandamide)、胡椒碱、姜油酮、warburganal、蓼二醛(polygodial)、8-β-17-环氧-12E-半 日 花烯 -15，16-二 烯醛 (aframodial)、cinnamodial、cinnamosmolide，、桂皮内酯(cinnamolide)、civamde、诺香草胺、奥伐尼、N-油基-homovanillamidia、iso-velleral、scalaradial、ancistrodial、β-acaridial、merulidial、scutigeral及其任意组合或混合物。

[0064] 在某些具体实施方案中，本发明组合物及方法中使用的类辣椒素为辣椒素本身。在某些优选的具体实施方案中，该辣椒素为辣椒素USP经化学纯化而得到的纯品形式。在某些优选的具体实施方案中，本发明组合物和方法中所使用的精制辣椒素主要由反式异构体组成。该辣椒素的反式异构体对vanilloid受体有活性，且在该具体实施方案中，本发明方法及组合物尤其适用于治疗通过VR-1机制激活vanilloid受体可减轻的疾病或疼痛。然而，辣椒素USP仅包含约55-60％的反式辣椒素，其余部分包括前体二氢辣椒素和去甲二氢辣椒素，在该具体实施方案中所述组合物优选为主要由反式辣椒素组成，如优选为纯度大于97％，优选为大于98％，更优选为大于99％的反式辣椒素。

[0065] 该反式异构体优选为依照2003年4月8日提交的美国临时申请No.60/461,164中所记载的由四步反应合成辣椒素反式异构体的方法制备并纯化，其内容全部并入此处作为参考。依照美国临时申请No.60/461,164，所述辣椒素反式异构体合成方法包括a)用卤代戊酸和/或卤代烷酸将3-甲基丁炔烷基化得到8-甲基-6-壬炔酸和/或其烷炔酸类似物；b)还原 所述8-甲基-6-壬炔酸获得反式-8-甲基-壬烯酸；c)活化8-甲基-壬烯酸获得酰基氯；d)将4-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸盐用酰基氯酰化得到反式-辣椒素。 [0066] 在某些具体实施方案中，本发明中用于制备辣椒素的方法其步骤a)包括以下步骤：i)将无水四氢呋喃(THF)与六甲基磷酰胺(HMPA)混合并将该混合物冷却至约-78℃到约-75℃；ii)在约-78℃到约-65℃的温度下，将3-甲基丁炔加入至步骤i)所得的混合物中然后逐滴加入碱得到第二混合物；iii)将第二混合物加热至约-30℃并搅拌约30分钟；以及iv)在约-30℃下于10到15分钟内逐滴加入卤代戊酸的无水四氢呋喃溶液，然后逐渐加热至室温并搅拌过夜得到反应混合物。

[0067] 在某些其它具体实施方案中，本发明提供获得粗制的步骤a)中间产物的方法，其进一步包括以下步骤：i)向反应混合液中加入3M盐酸(HCl)并用乙酸乙酯萃取该反应混合物；以及ii)用盐水洗涤所提取的反应混合物得到粗品。

[0068] 在某些具体实施方案中，本发明用于制备辣椒素的方法的步骤b)包括以下步骤：i)将所述8-甲基-6-壬炔酸溶于无水四氢呋喃与叔丁醇(t-BuOH)的混合物中得到溶液并将该溶液冷却到约-55℃至约-40℃；ii)将氨(NH3)冷凝至约-50℃到约-40℃的溶液中；
iii)在约-45℃至约-30℃的温度下逐片加入钠珠并搅拌约30分钟至约2小时；以及iv)加入氯化铵(NH4C1)，加热至室温并蒸发氨气过夜得到反应混合物。步骤b)反应中的步骤iii)可进一步包括在约-65℃至约-45℃逐片加入锂并搅拌约30分钟至约2小时。 [0069] 在某些其它具体实施方案中，粗制步骤b)中间产物还包括以下步骤：i)向反应混合物中加入水；ii)用6N HCl将反应混合物酸化至pH值为约2至3；iii)用乙酸乙酯萃取该反应混合物，用盐水洗涤并用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥；以及iv)过滤并于真空下除去溶剂获得粗制的步骤b)的中间产物。

[0070] 在某些具体实施方案中，本发明中用于制备辣椒素方法的步骤c)包括以下步骤：i)室温下于约15分钟至约30分钟内向8-甲基-壬烯酸中逐滴加入亚硫酰卤以形成溶液；
ii)在约50℃至约75℃下加热溶液约1小时；以及iii)真空下于约40℃至约45℃除去过量的亚硫酰卤得到步骤c)的中间产物。

[0071] 在某些具体实施方案中，本发明中用于制备辣椒素方法的步骤d)包括以下步骤：i)将4-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸盐与二甲基甲酰胺(DMF)混合；ii)室温下向步骤i)的混合液中分批加入5N氢氧化钠(NaOH)并搅拌约30分钟；iii)在温度约0℃至约10℃下于约20分钟至约1小时内逐滴加入酰基卤的无水乙醚溶液；以及，然后iv)将混合物逐渐加热至室温并搅拌过夜。在某些具体实施方案中，步骤d)还包括以下步骤：i)向所述混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取得到乙酸乙酯萃取物；ii)用1N HCl洗涤上述萃取物，之后，用碳酸氢钠(NaHCO3)溶液洗涤；iii)用盐水洗涤溶液并用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥；以及iv)过滤并于真空下除去溶剂获得粗品。

[0072] 在某些优选的具体实施方案中，经过一步或多步(如a)、b)、c)和/或d))后制备反式辣椒素或辣椒素中间体的方法还包括：通过柱色谱、快速色谱等方法利用硅胶并以乙酸乙酯/已烷混合液洗脱来纯化粗品，得到反式辣椒素的粗品。

[0073] 优选在经上述四步反应生成辣椒素后，该反式辣椒素产物进行包含以下步骤的纯化过程：i)将反式辣椒素粗品溶于乙醚/已烷的混合液中并将该混合液加热至40℃至45℃左右；ii)搅拌该混合物约2小时并同时冷却至室温；以及iii)过滤该混合物得到精制的反式辣椒素产物。

[0074] 作为选择或附加于上述纯化步骤，所述辣椒素经进一步的纯化过程，该过程也被称为辣椒素的“半制备纯化”或“半制备性纯化”。在该半制备纯化中，辣椒素或之前纯化的辣椒素通过使用半制备HPLC(高效液相色谱)来纯化，从而获得优选具有纯度大于97％、优选为大于约98 ％、更优选为大于约99％的辣椒素的反式辣椒素产物。

[0075] 在某些优选的具体实施方案中，该制品中的活性成分包含基本纯的反式辣椒素(如含不超过约10％的前体或其它辣椒素类化合物如顺式-辣椒素)。在更优选的具体实施方案中，该制品包含至少约95％的纯反式-辣椒素。在最优选的具体实施方案中，该制品包含至少约99％的纯反式-辣椒素。虽然辣椒素的顺式异构体通过许多机制表现活性，但并不认为VR-1构成该药物的主要作用。

[0076] 考虑到辣椒素反式异构体对VR-1受体的聚集作用(collective activity)，可以设想在本发明某些具体实施方案中，本发明方法及组合物中所含的反式辣椒素的量与含纯度较低的辣椒素的制剂(例如辣椒素USP)相比可能减少。

[0077] 在本发明的其它具体实施方案中，本发明的组合物及方法可使用主要含顺式辣椒素的辣椒素药物。

[0078] 辣椒素，无论是粗提物形式的辣椒素USP，还是精制辣椒素，都已在多种体外试验中以及若干种动物体内进行了全面的研究。根据本发明方法，单剂量辣椒素的给药可最小化和/或防止辣椒素的全身传递，其目的是：a)产生选择性、高度定位地破坏产生疼痛的分散、局部区域的C-纤维和/或A-δ纤维或使之失去能力(例如关节内关节(intra-articular ioint)、经囊内)，从而达到减轻或消除源于分散位置的疼痛的目的(即，产生抗伤害感受(antinociception))，以及b)将疼痛位置之外的C-纤维和/或A-δ的激活或损伤的潜在不利结果最小化(即，适应性机能(homeostatic mechanism)例如心脏反射[例如Bezold-Jarisch反射]或排尿反射[如排泄冲动(urge to void)]、或中枢神经系统的神经纤维的破坏)。该止痛效果优选为能在至少约48至约120小时内减轻疼痛，优选为在约10至约21天内，更优选为在约4至约5周内，甚至更优选为在至少约6至约8周内，最优选为至少约16周或更久。

[0079] 如Schneider等Anesthesiology，74：270-281(1991)中所报道，传递系 统也可用于辣椒素及可产生感觉通道特异性阻滞的局部麻醉药的给药，或如Masters等，Soc.Neurosci.Abstr.，18：200(1992)所报道，拥有使之比单注入阻滞(single injection blockade)更适用于缓释的理化性质，其教导都并入此处。传递系统的实例包括微球，其中以重量计麻醉剂以0.1％至90％、更优选为5％至75％的载药量百分比混入至聚合物基质中。除局部麻醉药的形式(游离碱对盐)及生产方法外，还可通过控制混入到聚合物中的药物百分含量以及基质的形状从而调整系统以传递给定的载药量以及随后的维持剂量。药物每天释放的量随混入到基质中的药物的百分比成比例增加(如从5％增至10％至20％)。传递系统的其它形式包括微囊、厚片(slab)、小珠以及小丸，它们在某些情况下也可配制成糊剂或混悬剂。

[0080] 尽管其它材料包括蛋白质、多糖以及不可生物降解的合成聚合物也可用于配制所述传递系统，但该传递系统最优选为以可生物降解的合成聚合物来配制。聚合物最优选为在体内在不到一年内降解，在六个月或更短的时间内至少降解50％。聚合物甚至更优选为在一个月内即显著降解，在两周内至少50％的聚合物降解为无毒残留物从人体排出，并且释放出100％的辣椒素和麻醉剂。聚合物应优选为通过表面溶蚀而非整体溶蚀(bulk erosion)而水解降解，因此该药物释放不仅持续而且呈线性。符合该标准的聚合物包括某些聚酐、聚(羟基酸)如乳酸与羟基乙酸的共聚物，其中乳酸与羟基乙酸的重量比不高于4∶1(即，按重量计80％或更少的乳酸对20％或更多的羟基乙酸)，以及含有催化剂或降解增强化合物如以重量计含至少1％重量百分比的酸酐催化剂如马来酐的聚原酸酯。其它的聚合物包括蛋白聚合物如明胶、纤维蛋白以及多糖如透明质酸。聚乳酸由于在体内需要至少一年的时间降解因而不能使用。这些聚合物应该是生物相容性的。通过使用标准技术将形成聚合物的单体和/或聚合物重结晶可增强其生物相容性。

[0081] 也可使用其它局部载体或释放系统，如Haynes等，Anesthesiology 63，490-499(1985)中所述的卵磷脂微滴(microdroplet)或脂质体，或Domb的美国专利No.5,188,837中所述的聚合物-磷脂微粒。

[0082] 用于辣椒素单独或与局部麻醉剂一起给药的适当的释放系统的制备方法为本领域技术人员所熟知。这些剂型也可设计为同时或序贯释放麻醉剂与辣椒素两者。 [0083] 该局部麻醉剂可优选通过直接注射、植入或渗透至辣椒素或辣椒素类似物所要给药的部位而给药，例如，通过在患病或产生疼痛的结构(structure)或受伤神经或对疼痛区域产生神经支配(inervation)的神经处直接给药所述局部麻醉剂，或者向包括将给药辣椒素的部位的区域实施区域阻滞。

[0084] 在另一具体实施方案中，该局部麻醉剂可优选通过将该麻醉剂注射或植入接近脊柱的硬膜外腔给药以治疗患者腰部以下产生的疼痛，或直接给药至关节内以治疗患者腰部以上产生的疼痛。在先的近端神经阻滞给药使C-纤维对随后辣椒素给药预期的刺激性副作用的灵敏度显著降低。

[0085] 在麻醉剂以微球形式给药的具体实施方案中，在手术之前或伤口修复或清洗之后，该微球可通过套管针注射、植入或渗透，或者该小丸或厚片可通过手术放置于神经附近。当它们包含辣椒素与局部麻醉剂两者时该微球可单独给药，或者与包含能够有效延长由微球中释放出来的麻醉剂所产生的神经阻滞作用的量的辣椒素的溶液联合给药。该混悬剂、糊剂、小珠以及微粒通常可包含药物学可接受的用于向患者给药的液体载体，例如无菌盐水、无菌水、磷酸盐缓冲盐、或其它常用载体。

[0086] 该剂量辣椒素预计的副作用被认为是来自于出现在伤害性感受器脱敏之前的兴奋期的伤害性感受器剧烈释放(discharge)。然而，预先直接向给药部位或其近端给药麻醉剂，如神经阻滞，可以消除或显著减少这种副作用。如果即使施用麻醉剂还出现一些“突破性疼痛”，则可通过以止痛剂如非甾体抗炎剂或麻醉性止痛剂给药(即各种阿片类生物碱，如 吗啡、吗啡盐以及吗啡类似物如去甲吗啡)来治疗该疼痛。若必要，可重复给药辣椒素。 [0087] 麻醉剂与后来的辣椒素或辣椒素类化合物一同给药可在较长的时间内减轻该部位的疼痛。可监测到患者的疼痛减轻，且当治疗为在关节之内时，运动量增加。若需要控制症状，该治疗还可反复实施。

[0088] 本发明的组合物及方法可通过减轻特定部位、手术部位或开放性伤口的疼痛从而用于治疗与疼痛相关的多种疾病。可治疗的疾病的实例包括但不限于伤害性疼痛(通过完好的神经元通道传递的疼痛)、神经性疼痛(因神经结构损伤导致的疼痛)、来自神经损伤的疼痛(神经瘤或连续性神经瘤)、来自神经痛的疼痛(源自神经疾病和/或炎症的疼痛)、来自肌痛的疼痛(源于肌肉疾病和/或炎症的疼痛)、与疼痛触发点有关的疼痛、来自软组织肿瘤的疼痛、与神经递质失调综合症有关的疼痛(与正常神经内信号传递有关的神经递质分子在量/质上的混乱)以及与整形外科疾病如需要外科手术的足、膝、臀、脊柱、肩部、肘、手、头部以及颈部疾病相关的疼痛。

[0089] 与疼痛察觉相关的受体可非常恰当地被称为有害刺激的伤害性感受器-受体。这些伤害性感受器为游离的神经末梢，它们仅终止于皮肤之下从而可察觉皮肤疼痛。伤害性感受器也位于肌腱及关节内，以察觉躯体疼痛，以及位于体内器官以察觉内脏疼痛。疼痛受体在皮肤上十分丰富，因此该处的疼痛很容易被察觉并且容易定位痛觉来源。疼痛受体在肌腱、关节与体内器官中很少。因此疼痛来源不易定位。显然，伤害性感受器的数量也影响痛觉的持续时间。皮肤疼痛通常持续时间短，但遇新的刺激可恢复，而躯体及内脏疼痛持续时间较长。重要的是应注意到几乎所有的形体组织都配备有伤害性感受器。如上所解释，疼痛主要具有警示功能，这是重要的事实。如果我们不能感觉到疼痛且疼痛并不侵犯我们的安康的状态，当我们的身体觉得疼痛时我们就不会寻求帮助。伤害性疼痛优选为包括但不限于手术后疼痛、丛集性头痛、牙疼、手术痛、严 重烧伤导致的疼痛、产后痛、咽峡炎、生殖泌尿道疼痛、与运动损伤有关的疼痛(腱炎、滑囊炎等)以及与关节退化及膀胱炎有关的疼痛。

[0090] 神经性疼痛通常包括神经自身的异常，如轴突或鞘的退化。例如，在某些神经病中，髓鞘细胞和/或施旺细胞(Schwann cell)可能功能失常、退化并可能消亡而轴突仍完好。或者，在某些神经病中，仅轴突被破坏，而在某些神经病中，涉及的是轴突与髓鞘细胞和/或施旺细胞。神经病也可以根据其出现过程及其位置加以区别(如，起因于脊髓并向外延伸或反之)。神经直接损伤以及许多全身性疾病能产生这种疾病包括AIDS/HIV、带状疱疹、梅毒、糖尿病以及各种自身免疫性疾病。神经性疼痛通常被描述为剧烈的刺痛，或麻刺痛(tingling)或痒痛(itching)并且其强度毫不减弱甚至比最初引起它的损伤或疾病过程要更为令人衰弱。

[0091] 可通过本发明方法治疗的神经病包括：伴有各种感觉功能障碍的急性上升性运动麻痹综合症、亚急性感觉运动麻痹综合症、获得性慢性感觉运动多神经病综合症、决定性遗传性慢性多神经病综合症、再发性或复发性多神经病综合症以及单神经病或多神经病综合症(Adams与Victor，Principles of Neurology，4th ed.，McGraw-Hill Information Services Company，p.1036，1989)。急性上升性运动麻痹综合症选自以下组中：急性突发性多神经炎、Landry-Guillain-Barre综合症、急性免疫介导的多神经炎、感染性单核细胞增多性多神经炎、肝炎多神经炎、diptheric多神经病、斑状多神经病、毒性多神经病(如铊)、急性轴突多神经病、急性panautonomic神经病，vaccinogenic、serogenic、副瘤性(paraneoplastic)、多动脉性(polyarteretic)以及狼疮性多神经病。

[0092] 亚急性感觉运动麻痹综合症选自以下组中：缺乏症(如脚气病、糙皮病、维生素B12)；重金属/工业溶剂中毒(如砷、铅)；药物过量(如异烟肼、二硫龙、长春新碱、紫杉酚、氯霉素)；尿毒症性多神经病；糖尿病、结节病、缺血性神经病变以及外周血管病；AIDS；以及辐 射(放射疗法)。慢性感觉运动综合症选自以下组中：癌、骨髓瘤以及其它恶性病、病变蛋白血症、尿毒症、脚气病(通常为亚急性)、糖尿病、甲状腺机能低下/亢进、结缔组织疾病、淀粉样变性病、麻风病以及脓毒症。遗传性慢性多神经病选自以下组中：显性毁坏性(mutilating)感觉神经病变(成人)、退行性毁坏性感觉神经病变(儿童)、先天性痛觉不敏感症、脊髓小脑退化症、Riley-Day氏综合症、全身麻痹综合症、多神经病w/代谢疾病、以及感觉运动-自主混合型多神经病。再发性/复发性多神经病选自以下组中：先天性多神经炎、卟啉症、慢性炎性多神经根神经病、多发性神经炎(Mononeuritis multiplex)、脚气病/药物过量、雷夫叙姆病(Refsum Disease)以及丹吉尔病。单/多神经病选自以下组中：强制性瘫痪(pressure palsies)、创伤性神经病(如辐射器电损伤)、血清，vaccinogenic(如狂犬病、天花)、带状疱疹、致瘤性浸润、麻风病、diptheretic伤口感染、迁移感觉精神病变、带状疱疹以及疱疹后神经痛。

[0093] 神经递质失调疼痛综合症，与失常或损坏的神经无关，是由于正常神经的与从一个神经元至另一个神经元的信号传输有关的各种神经递质分子的数量和/或质量上的混乱而引起。更具体而言，感觉递质是从神经细胞的传入神经端释放并由另一神经细胞的传入神经端接受。它们是传递信号的化学信使。介质有多种，包括谷氨酸盐/酯、5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、促生长素抑制素、P物质、降钙素基因相关肽、缩胆囊素、阿片类药物以及皂苷类。介质及神经肽释放的数量的改变、传入受体的变化、介质和/或神经肽的重新摄取的变化都能引起神经信号传导过程中质的变化。结果，异常的信号传输被身体作为疼痛来识别。可通过本发明方法治疗的典型的神经递质失调综合症包括纤维肌痛(fibromyalgia)，这是一种常见的疾病，其特征为具有慢性全身性疼痛史以及肌肉及结缔组织中至少18分之11的身体检查迹象被定义为“压痛点”(Wolfe等，Arthritis Rheum33：160-72，1990)。一般相关疾病包 括肠易激综合症、头痛、膀胱易激综合症(间质性膀胱炎)、睡眠障碍以及疲劳(Goldenberg，Current Opinion in Rheumatology 8：113-123，
1996；Moldofsky等，Psychosom Med 37：341-51，1975；Wolfe等，1990；Wolfe等，J Rheum
23：3，1996；Yunus等，Semin Arthritis Rheum 11：151-71,1981)。

[0094] 关于纤维肌痛病因学的主要理论认为神经递质功能失调和/或障碍可能出现在中枢神经系统(CNS)内，要么在大脑要么在脊髓以及中枢神经系统与肌肉及结缔组织通过调节神经通道的联系中(Goldenberg，1996；Russell，Rheum Dis Clin NA 15：149-167，1989；Russell等，JRheumatol 19：104-9，1992；Vaeroy等，Pain 32：21-6，1988；Wolfe等，
1996)。神经递质为化学信使、氨基酸、生物胺以及神经肽，它们是由与其它神经细胞以及其它类型细胞包括肌肉与免疫细胞的受体相互作用的神经细胞发出。可导致痛感增强的神经递质失调包括该神经递质如谷氨酸盐/酯、5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、促生长素抑制素、P物质、降血钙素基因相关肽、缩胆囊素、阿片类药物以及皂苷类的功能在质量和/或数量上的降低。纤维肌痛的特征为5-羟色胺作用相对不足而P物质作用相对过剩。
这种失调导致中枢神经系统中疼痛信号的调制扩大，引起神经性疼痛(Matucci-Cerinic，Rheumatic Disease Clinics of North America 19：975-991，1993；Bonica，The Management of pain，Lea和Febiger，2d ed.，Philadelphia，pp.95-121，1990)。可能有类似的机理起作用引起相关疾病；例如肠肌肉组织内神经递质信号传导失调引起肠道易激综合症症状如痛性痉挛、痢疾和/或便秘。

[0095] 神经递质失调疼痛综合症包括但不限于下列疾病：全身性综合症(generalized syndrome)、局部综合症(1ocalized syndrome)、颅面痛、血管疾病、直肠会阴以及外生殖器痛、以及腿/足局部综合症。

[0096] 全身性综合症选自以下组中：残端痛、灼性神经痛、反射交感神经营养失调、纤维肌痛或扩散性肌筋膜疼痛以及烧伤。局部综合症选自以下组中：三叉神经痛、急性带状疱疹、全自主神经性神经痛(panautonomic neuralgia)、膝状节神经痛(Romsay Hunt综合症)、舌咽神经痛、迷走神经痛以及枕神经痛。颅面疼痛包括颞下颌痛。枕骨下及颈肌骨疾病选自以下组中：肌筋膜综合症，其包括颈部扭伤、颈部拉伸过度(急性颈部扭伤)、胸锁乳突肌、斜方肌、以及茎突舌骨作用综合症(Eagle氏综合症)。血管疾病选自以下组中：Raynaud氏疾病、Raynaud氏现象、冻伤(frosbite)、冻疮红斑(冻疮)、手足发绀以及网状青斑。直肠、会阴以及外生殖器痛选自以下组中：髂下腹(iliohypogastric)神经痛、髂腹股神经(iliolinguinal nerve)、genotifemoral神经以及睾丸痛。腿/足局部综合症选自以下组中：外侧皮肤神经性病变(神经痛paresthetica)、oobturator神经痛、股骨神经痛、坐骨神经痛、趾背神经痛(摩顿氏跖痛或神经瘤(neurma))、充血性神经病变及腿痛以及趾动症(moving toes)。

[0097] 疼痛强度的评价标准为本领域普通技术人员通常用于评价止痛剂选择及治疗效果。

[0098] 直观模拟标度尺(Visual Analogue Scale，VAS)是一种测量被认为在连续的数值范围内变动并难以直接测定的特性的测量手段。例如，通过使用VAS可间接测定患者感觉到的范围为从毫无感觉至极度疼痛的在连续范围内变化的疼痛量。VAS操作起来通常为水平线，长100mm，在每端配以字描述符，例如一端为“不痛”而在另一端为“非常痛”。患者在其感觉能代表他们对目前状态的感觉的部位做标记。通过测量从该线的左手端到患者标记点的毫米数来确定VAS值。该100mm的直观模拟标度尺是一种方便通用的线性标度尺，已在许多情形中采用。

[0099] 此处描述的类辣椒素组合物及方法可用于治疗其中类辣椒素可通过注射、植入或渗透给药至患者的特定部位、外科手术部位或开放性伤口的多种疾病，包括但不限于急性或慢性疼痛、伤害性及神经性疼痛、术前与术后疼痛、癌性疼痛、与神经递质失调综合症以及整形外科疾病相关的疼痛、运动相关性损伤、急性外伤疼痛、伤害性疼痛以及神经递质失调综合症。

[0100] 慢性疝修补术后痛(Chronic Post-Herniorrhaphy Pain)的治疗

[0101] 在一个优选的具体实施方案中，此处公开的类辣椒素组合物及方法可用于治疗/减弱慢性疝修补术后痛。慢性疝修补术后痛在5-30％的患者中出现，其具有社会后果，约10％患者的某些类型的活动受到限制而1-4％的患者求助于慢性疼痛门诊。神经损伤或许是最可能的致病因素，但特定的治疗原则未经循证，或为常用止痛剂或为进行需要移除网状体以及进行多种神经切断的再次手术，但这在含或不含随机数据的充分的随访研究中未发现任何经确证的功效。在患有慢性疝修补术后相关疼痛的患者中，所述剂量的类辣椒素可以对实施外科手术的部位或切口周围的邻近区域进行给药。

[0102] 摩顿氏神经瘤(Morton′s neuroma)相关疼痛的治疗

[0103] 在另一个优选的具体实施方案中，此处描述的类辣椒素组合物及方法可用于治疗/减弱摩顿氏神经瘤相关疼痛。摩顿氏神经瘤被认为最可能是机械性诱导的退行性神经病变，这在中年妇女中非常倾向于第三指总神经。这是神经性疼痛的一种确定的模型。摩顿氏神经瘤常见的治疗方式包括局部注射甾体化合物，通常含利多卡因。当非手术手段不能减轻患者症状时，通过背侧手术切除该令人厌恶的神经瘤可以显著地减轻近80％患者的症状。然而20％的患者出现神经瘤复发(指残端神经瘤或截断神经瘤)，这通常引起比最初的神经瘤更严重的疼痛且通常难以治疗(treatment resistant)。以本发明的类辣椒素给药可有效用于治疗与摩顿氏神经瘤相关的神经性疼痛并减少与残端或截断神经瘤相关的疼痛的复发。

[0104] 乳房切除术相关疼痛的治疗

[0105] 在一个优选的具体实施方案中，此处描述的类辣椒素组合物及方法可用于治疗/减弱乳房切除术相关疼痛。乳房切除术可导致明显的疼痛并且术后需要大量阿片类物质。因此非常需要能很好的控制疼痛同时使阿片类的副作用最小化的止痛方法。对需要进行乳房切除术的患者给药类辣椒素可减少阿片类物质的服用量以及手术后与该过程相关的疼痛的分数。需要进行乳房切除术的患者中，该剂量的类辣椒素可以对实施手术的部位或手术部位周围的肌肉、组织以及骨骼给药。

[0106] 中间胸骨切开术(median sternotmy)相关疼痛的治疗

[0107] 在另一个优选的具体实施方案中，此处描述的类辣椒素组合物及方法可用于治疗/减弱中间胸骨切开术相关疼痛。中间胸骨切开术在由于各种适应症而实施心脏、肺部或纵隔手术的患者中进行。该过程是在胸骨上垂直中线切口处实施。将叠置的中线筋膜及肌肉分开后，用胸锯或Lebsche刀从上横骨到剑突将胸骨沿中线分开。骨膜出血的边缘可用尖端电烙术控制。通过将骨蜡(bone wax)或凝胶泡沫/凝血酶混合物挤进骨髓可实现骨髓止血。然后放入胸骨牵引器以伸展胸骨边缘部分以及保持手术的暴露范围。类辣椒素剂量可以直接给药至胸骨边缘、手术部位周围的肌肉和/或组织或直接至骨骼(如胸骨)。手术过程一经完成，即用不锈钢丝将胸骨边缘重新缝合。剩余伤口用筋膜层缝合。中间胸骨切开术可导致胸骨不稳定以及疼痛，该疼痛不仅术后需要大量阿片类物质而且为了让患者能够走动需要充分的看护及理疗时间。因此非常需要能很好的控制疼痛同时能使阿片类药物的副作用最小化的止痛方法。向需要进行中间胸骨切开术的患者给药类辣椒素可减少阿片类物质的服用量以及手术后与手术过程相关的疼痛。

[0108] 整形外科疾病

[0109] 此处揭示的类辣椒素组合物及方法可用于治疗/减弱与整形外科疾病相关的疼痛。可使用本发明组合物及方法治疗的骨科疾病包括但不限于涉及特定部位及体腔的疼痛的膝、肩部、背部、臀部、脊柱、肘部、足部、手部的疾病以及其它疾病。影响这些部位的整形外科疾病包括但不限于滑囊炎、腱炎(Tendonitis)、骨关节炎以及类风湿关节炎 [0110] A.滑囊炎

[0111] 滑囊炎为滑囊的炎症。滑囊为包含滑液的囊腔或潜腔(potential cavities)(如腱或肌肉经过骨骼凸出处)，该滑液位于出现摩擦的组织部位。滑囊可促进正常的运动，将运动部位间的摩擦力最小化并与关节相互连接。在正常状态，滑囊提供几乎无摩擦的光滑表面。当滑囊发炎时就会出现问题。滑囊失去其滑动能力，并且运动时会变得越来越不适。当患有称为滑囊炎的疾病时，其光滑的液囊变得肿胀并发炎。肿胀的滑囊的额外体积在已有限的空间内引起更大的摩擦。同样，光滑、平滑的滑囊变得沙砾感且粗糙。发炎的滑囊的运动疼痛且刺激。滑囊炎通常出现在肩部(肩峰下滑液囊炎或三角肌下滑囊炎)。其它部位包括鹰嘴(矿工肘)、髌前(家庭主妇膝)或髌上、跟后(Achilles)、臀部的肠耻骨(髂腰肌)、骨盆的坐骨(裁缝或织布工臀)、股骨的大转子(greater trochanteric of the femur)、以及第一跖骨头(姆囊炎)。滑囊炎可由外伤、慢性使用过度、炎性关节炎(如痛风、类风湿性关节炎)、或急性或慢性感染(如化脓性生物体，尤其是葡萄球菌；现在很少引起滑囊炎的结核性生物体)。足部的整形外科疾病包括但不限于足跟骨刺(heel spur)、鸡眼、姆囊炎、摩顿氏神经瘤、锤状趾、脚踝扭伤、脚踝或跖骨或籽骨或脚趾骨折、脚底筋膜炎、以及跟腱损伤。手部的整形外科疾病包括但不限于关节炎、腕管综合症、腱鞘囊肿、腱问题如外侧上髁炎、内侧上髁炎、旋转肌群腱炎(rotator cuff tendonitis)、狄克凡氏症 (DeQuervain′s tenosynovitis)、以及板机指(Trigger finger)/板机姆指。其它的整形外科疾病包括但不限于：Paget氏病、脊柱侧凸、软组织损伤如挫伤、扭伤以及拉伤，长骨骨折以及各种其它运动损伤，其中一些包括膝盖骨腱炎以及腰椎劳损。

[0112] 非感染性急性滑囊炎的治疗主要包括临时休息或固定以及大剂量的NSAID，有时麻醉性止痛剂可能有用。疼痛减轻时可增加随意运动。钟摆练习对肩关节尤其有效。当仅休息不起效时，可选择在1％的局部麻醉剂(如利多卡因)渗透给药后抽吸并囊内注射0.5至1ml的储库式皮质激素类(去炎松双醋酸酯25至40mg/ml)与至少3至5ml局部麻醉剂的混合物。储库式皮质激素类的剂量及混合物的体积取决于滑囊的大小。对于顽固性炎症(resistant inflammation)可能需要再抽吸及注射。在顽固性急性病例中排除传染病与痛风后有时可施用全身性皮质激素类(泼尼松15至30mg/day或3天等效量)。除非夹板及休息帮助不大，慢性滑囊炎可当作急性滑囊炎来处理。很少需要外科手术来治疗滑囊炎并且通常仅在以传统治疗方法得不到改善的慢性病例中实施。倘若必要，最常见的手术治疗为切开及排脓(称为I和D)并且仅在感染性滑囊的病例中实施。外科医生首先用麻醉剂麻醉皮肤然后用解剖刀打开滑囊。最后外科医生排出发炎的滑囊内的流体。有时需要经外科手术切除整个滑囊。这仅仅在滑囊肿胀导致问题时才需要。

[0113] 类辣椒素可通过与当前局部注射皮质激素类所用的相似的部位及方式注射给药。例如，在某些具体实施方案中，该辣椒素剂量是通过关节内注射至滑囊内给药。 [0114] 在另一具体实施方案中，类辣椒素是通过渗透至滑囊和/或滑囊周围的组织及肌肉内给药。

[0115] B.腱炎

[0116] 此处揭示的类辣椒素组合物及方法可用于治疗/减弱腱炎(腱发炎)及与腱手术相关的疼痛。当腱发炎时牵引肌肉的动作变得刺激且疼痛。其原因常常未知。大多数情况下，腱炎因腱的血管分布减少从而出现于中年或老年人中。反复的微伤可增加伤害。复发或严重的外伤(除撕裂外(short of rupture))、拉伤、(不适应的)运动过量是最常涉及的因素。腱炎最常见的起因是使用过度。通常，个体开始锻炼项目，或增加其锻炼水平，并开始经历腱炎症状。腱不习惯于所需的新水平，这种使用过度将引起炎症及腱炎。腱炎在邻近关节的部位引起疼痛、敏感以及僵直，这可通过运动导致恶化。

[0117] 全科医生通常使用非甾体抗炎药(NSAID)来治疗网球肘，但是至今没有试验去将它们与其它止痛药相比较，并且一项研究发现它们相对于安慰剂无临床上的重要益处。通过腱的休息或固定(夹板或石膏)、对慢性炎症实施热敷或对急性炎症实施冷敷(无论哪种对患者有利的方法均可使用)、应用局部麻醉药以及施用7至10天非甾体抗炎药均可减轻症状。一篇关于各种抗炎药在腱疾病中的作用的评论性综述中对于减轻短期疼痛找到了有限的证据，而没有找到证据证明它们在提供中期临床性消退的有效性。使用皮质激素类注射剂可引起混合结果，它可以减轻疼痛但有时又没有足够的证据去支持其使用。视严重性及部位而定，已可使用以0.5至1ml储库式皮质激素类(如醋酸地塞米松、醋酸甲基强的松龙、醋酸氢化可的松)与等体积或双倍体积的1％局部麻醉剂(如利多卡因)的混合物向腱鞘注射作为一种治疗手段。如果该特定的炎症部位难以确定，该注射可盲目或在接近最敏感的部位实施。应特别小心不要注射至腱本身(这会出现巨大阻力)，因为它在运动着的人中会减弱和破裂。3或4天后重复检查较小的炎症部位经常能发现该特定的皮肤感染部位，因此可以更准确地实施第二次注射。剩下的注射部分可适当的减少腱撕裂的危险。尽管与关节内及软组织内注射甾体化合物相关 疗集中于减少疼痛以及改善关节活动性，并包括：锻炼以保持关节柔韧性并提高肌肉力量；许多不同的药物可用于控制疼痛，包括皮质激素以及非甾体抗炎药，糖皮质激素可被注射到发炎且对NSAID无响应的关节内。对于未发炎的轻微疼痛，可使用对乙酰氨基酚；热/冷治疗用于暂时性减轻疼痛；保护关节以防止拉伤或压迫疼痛的关节；以外科手术(有时)减轻受损关节的慢性疼痛；以及控制体重以防止对承重关节施加更大的压力。

[0118] 在严重、令人虚弱的疾病中需要实施手术治疗以替代或修复受伤的关节。外科手术包括：关节成形术(用人造关节全部或部分代替恶化的关节)；经关节镜手术(Arthroscopic surgery)修整磨损及损坏的软骨并清洗该关节；截骨术(改变某骨骼的排列以减轻骨骼或关节的压力)；以及关节融合术(手术融合骨骼，通常为脊柱)。 [0119] 可使用类辣椒素组合物通过向患病关节渗透，如通过在患处关节内注射，或关节内渗透和/或向患病关节周围的组织及肌肉渗透给药，以治疗/减弱与骨关节炎以及骨关节炎手术相关的疼痛，包括但不限于膝部的骨关节炎疾病。

[0120] D.类风湿性关节炎

[0121] 此处所揭示的类辣椒素组合物及方法可用于治疗/减弱与类风湿性关节炎以及治疗或减弱类风湿性关节炎的手术相关的疼痛。类风湿性关节炎是一种慢性、全身性、炎性疾病，它主要影响体内多种关节的滑液膜。由于该疾病是全身性的，该疾病还有许多关节外(extra-articular)特征。类风湿性关节炎可影响体内许多关节，包括膝、踝、肘、以及腕。与该疾病密切有关的关节通常敏感、肿胀并可能表现出运动减少。该疾病被认为是遗传因素起作用的获得性自身免疫性疾病。

[0122] 在患有进行性类风湿性关节炎的患者中，即使采用适当的保守措施，也可能发生关节病理。在这些患者中，关节功能的丧失通常导致功能性 疗集中于减少疼痛以及改善关节活动性，并包括：锻炼以保持关节柔韧性并提高肌肉力量；许多不同的药物可用于控制疼痛，包括皮质激素以及非甾体抗炎药，糖皮质激素可被注射到发炎且对NSAID无响应的关节内。对于未发炎的轻微疼痛，可使用对乙酰氨基酚；热/冷治疗用于暂时性减轻疼痛；保护关节以防止拉伤或压迫疼痛的关节；以外科手术(有时)减轻受损关节的慢性疼痛；
以及控制体重以防止对承重关节施加更大的压力。

[0123] 在严重、令人虚弱的疾病中需要实施手术治疗以替代或修复受伤的关节。外科手术包括：关节成形术(用人造关节全部或部分代替恶化的关节)；经关节镜手术(Arthroscopic surgery)修整磨损及损坏的软骨并清洗该关节；截骨术(改变某骨骼的排列以减轻骨骼或关节的压力)；以及关节融合术(手术融合骨骼，通常为脊柱)。 [0124] 可使用类辣椒素组合物通过向患病关节渗透，如通过在患处关节内注射，或关节内渗透和/或向患病关节周围的组织及肌肉渗透给药，以治疗/减弱与骨关节炎以及骨关节炎手术相关的疼痛，包括但不限于膝部的骨关节炎疾病。

[0125] D.类风湿性关节炎

[0126] 此处所揭示的类辣椒素组合物及方法可用于治疗/减弱与类风湿性关节炎以及治疗或减弱类风湿性关节炎的手术相关的疼痛。类风湿性关节炎是一种慢性、全身性、炎性疾病，它主要影响体内多种关节的滑液膜。由于该疾病是全身性的，该疾病还有许多关节外(extra-articular)特征。类风湿性关节炎可影响体内许多关节，包括膝、踝、肘、以及腕。与该疾病密切有关的关节通常敏感、肿胀并可能表现出运动减少。该疾病被认为是遗传因素起作用的获得性自身免疫性疾病。

[0127] 在患有进行性类风湿性关节炎的患者中，即使采用适当的保守措施，也可能发生关节病理。在这些患者中，关节功能的丧失通常导致功能性 能力的丧失。因此，通常在导致患者功能显著丧失的关节上实施外科手术。然而手术并非没有风险，因此必须谨慎地作出手术决定。实施滑膜切除术是为了除去关节滑膜的患病部分。理论上，这类手术应在软骨损伤之前实施。当形成关节的骨骼严重损坏导致功能丧失或者关节明显疼痛以致限制其功能时应实施全部关节成形术。“全部”是指构成具有经外科手术除去并由人造元件(即假体)代替的患病部分的关节的两骨骼的各端。臀部及膝盖是患有类风湿性关节炎的患者实施全部关节成形术的常见部位，因而也是许多手术并发症的部位。这些并发症包括：感染、错位、假体元件自骨骼松动、假体元件损坏、由假体装置引起的骨折，这常常是由于骨密度流失造成的。在一些全部关节置换失败的病例中，假体成分被从骨骼中除去。就髋关节而言，该操作(Girdlestone切除术)使股骨失去构成股骨与骨盆之间的软组织“关节”的解剖颈或解剖头。在一些患者中，肩部变得十分疼痛和/或无机械性功能。这些患者可进行全部肩关节成形术。多数具有全部肩关节成形术中等到剧烈疼痛的患者的疼痛获得明显的减轻。 [0128] 若干不同种类的药物被用于治疗患有多种类型的风湿性疾病的患者。这些种类包括用于控制疼痛的止痛剂、皮质激素、尿酸-降低药、免疫抑制药、非甾体抗炎药、以及疾病调节性(disease-modifying)抗风湿性药物。

[0129] 使用类辣椒素组合物通过渗透给药至患病关节可治疗/减弱与类风湿性关节炎以及类风湿性关节炎手术相关的疾病。在其它具体实施方案中，除向患病关节给药外，还可向患病关节周围的肌肉和组织通过渗透给药类辣椒素。

[0130] E.背痛

[0131] 此处所揭示的类辣椒素组合物及方法可用于治疗/减弱与背痛相关的疼痛。在美国，背痛是第二常见的就诊原因。下背痛的原因有多种。 一些更普遍的下背痛原因为：背部突然受伤如在汽车事故中、跌落、运动中或其它方式中可能发生的；有时，妇科疾病如子宫内膜异位、月经痛、纤维瘤、以及妊娠是妇女下背痛的原因；以及下背部的肌肉、神经、或韧带紧张。椎间盘膨出、受压迫神经(pinched nerves)、坐骨神经痛、衰老以及感染是下背痛常见的其它原因。腰劳损的治疗包括背部休息(避免再受伤)、药物治疗以减轻疼痛及肌肉痉挛、局部热敷、按摩、以及最后(急性发作消退后)重新调整练习以加强下背部及腹部肌肉。椎骨关节，更熟知为关节面或“Z”关节，它位于椎骨各侧脊柱的背面(后面)，与相邻的椎骨重叠。该关节面可提供稳定性并赋予脊柱弯曲及扭动的能力。它们由两面相邻的被一薄层软骨分开的椎骨组成。该关节被像囊一样的被膜所包围并充满滑液(一种在脊柱活动时能减少两个骨骼面间的摩擦并能滋养软骨的润滑液)。关节面出现问题(如炎症、刺激、肿胀或关节炎)可导致下背痛。诊断检查能够显示关节面的异常，这提示关节面可能是疼痛的来源。然而，虽然关节面仍是疼痛来源，但有时会出现正常的试验结果，而异常的结果并非总是牵涉到关节面。

[0132] 为确定关节面是否为背痛的真正来源，可使用局部麻醉注射剂(如作为阻滞)。如果小剂量的麻醉剂或麻醉药物注射至关节面可减少或消除疼痛，这就表明关节面可能是疼痛来源。这是关节面注射的诊断用途。一旦关节面被查明为疼痛来源，麻醉剂与抗炎药物的治疗性注射能提供长时间的疼痛减轻。类辣椒素组合物可在这种情形下给药以减弱这类疼痛。

[0133] 在局部麻醉剂作用下患者清醒并能够交流时实施关节面注射。有时，卫生保健人员也可向患者给予能使他们在改过程中更舒适的药物。通常该注射是在患者趴在X-射线桌上时实施。在注射过程之前，可接通EKG、血压橡皮箍袖带以及血样监测仪。一旦确定了适当的部位，医生将注射麻醉剂(通常为利多卡因或布比卡因)以及抗炎药(通常为皮质激素)。根据患病关节面的量，该过程可重复实施。

[0134] F.脚后跟骨刺

[0135] 此处所揭示的类辣椒素组合物及方法可用于治疗/减弱与脚后跟骨刺或脚后跟骨刺手术相关的疼痛，脚后跟骨刺是指其中脚部的某些肌肉及软组织结构连接到脚后跟底部的骨骼的突起或生长。最普遍的情况是，跖腱膜，一种宽阔的从跟骨延伸到趾基的类似韧带的结构变得红肿，并且开始出现脚后跟疼痛的症状。无论治疗与否，当该炎症持续一段时间，都很可能出现脚后跟骨刺。如果脚后跟骨刺得到及早治疗，保守治疗通常就能成功，通常可避免外科手术。脚后跟骨刺的早期症状通常归功于跖腱膜炎，即跖腱膜的炎症。这是足病医生可能发现脚后跟骨刺的最常见的原因。其可见于多数人中，跑步者、运动员、week-end warrior、从事需要大量站立、步行或举重工作的人，以及那些最近体重增加的人。最初患者可接受脚部穿刺(taping of the foot)，并且必要时可注射可的松或者短期口服抗炎药物。锻炼、夜间夹板、以及理疗可作为辅助手段以设法减轻炎症。如果成功，则可定做矫正鞋以控制跖腱膜上的异常紧张及过度疲劳，从而消除多数症状。在一些情况下，保守治疗失败，则需要进行外科手术。许多时候需要进行内窥镜步骤，称为跖腱膜切开术，其中通过脚后跟两侧的两个小切口实施某些跖腱膜纤维的切除。通常需要2周或更短时间痊愈，手术后24小时患者仅穿手术鞋便可行走。当跖腱膜遭受细微疝出(mico-herniation)(撕裂)，可发展为脚后跟骨刺。同样，如果及早治疗，即使骨刺患者都能以保守治疗如衬垫、绑扎、注射以及鞋内矫正得以满意地消除症状。不幸的是，那些症状严重足以阻止其进行工作或娱乐活动的患者需要进行外科手术。手术包括将部分跖腱膜从附着在脚后跟骨骼的部分切除并除去骨刺。在手术期间，多次发现并除去增加疼痛的受压迫神经(神经瘤)。
通常，在脚后跟骨刺下面可发现称为附属或异位囊的发炎的液囊，同样也将它切除。术后康复通常需要拖鞋石膏模并尽少承重2-3周。在某些场合，可使用可除去的短 筒步行靴或者应用及膝石膏(below knee cast)。当除去它们之后，允许正常的承重且患者可在办公室进行理疗。

[0136] 当类辣椒素用于跖腱膜时，该类辣椒素剂量优选为向患病部位注射给药。当需要外科手术时，所述类辣椒素剂量优选为向形成手术切口后的脚后跟骨骼和/或脚后跟骨骼周围的组织及肌肉渗透给药。

[0137] 与腹腔镜胆囊切除术相关的疼痛的治疗

[0138] 在另一优选的具体实施方案中，此处揭示的类辣椒素组合物及方法可用于治疗/减弱与腹腔镜胆囊切除术相关的疼痛。腹腔镜胆囊切除术事实上已代替开放胆囊切除术。然而，接受腹腔镜胆囊切除术的患者仍然会感觉疼痛。手术后的疼痛控制通常包括使用阿片类，尤其是在手术后的数天内。对接受腹腔镜胆囊切除术的患者以类辣椒素给药可减少阿片类物质的服用量以及与该过程有关的术后疼痛分数。对于需要腹腔镜胆囊切除术的患者，该剂量的类辣椒素可以通过要么注射、渗透要么既注射又渗透给药。当类辣椒素剂量通过注射给药时，类辣椒素可以直接注射到切口部位或手术部位周围的邻近区域。在其它具体实施方案中，该类辣椒素剂量可以在伤口缝合之前对实施手术的部位或手术部位周围的肌肉、组织以及骨骼给药。在某些其它具体实施方案中，此处揭示的类辣椒素组合物及方法可用于治疗/减弱与要求比腹腔镜更侵入性的手术的胆囊切除术相关的疼痛。

[0139] 渗透剂量

[0140] 在本发明优选的具体实施方案中，包含于用于渗透的单位剂量中的类辣椒素的剂量为约1μg至约15,000μg的辣椒素，优选为约600μg至约15,000μg的辣椒素，更优选为从约600μg至约10,000μg的辣椒素，或治疗等效量的一种或多种类辣椒素。在某些优选的具体实施方案中，辣椒素的剂量为约1000μg至约10,000μg，或治疗等效量的一种或多种类 辣椒素。类辣椒素优选地为以药物学及生理学可接受的用于注射或植入的载体给药。

[0141] 在某些其它具体实施方案中，用于治疗伤害性疼痛、神经性疼痛、来自神经损伤的疼痛、来自肌痛的疼痛、与疼痛触发点相关的疼痛、来自软组织肿瘤的疼痛、与神经递质失调综合症相关的疼痛以及与整形外科疾病相关的疼痛的渗透给药的辣椒素/类辣椒素的适宜剂量范围为约600μg至约15,000μg的辣椒素(反-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)，优选为约600至约10,000微克，更优选为从约1000至约10,000微克，最优选为5,000μg。

[0142] 在某些优选的具体实施方案中，局部麻醉注射剂可在类辣椒素给药之前对该部位给药，例如，如上以及所附实施例中所述。在其它具体实施方案中，可以苯酚代替或附加局部麻醉剂使用。

[0143] 注射剂量

[0144] 在本发明优选的具体实施方案中，包含于用于注射/植入的单位剂量中的类辣椒素的剂量为约1μg至约5000μg的辣椒素，优选为约10μg至约3000μg的辣椒素，更优选为约300μg至约1500μg的辣椒素，或治疗等效量的一种或多种类辣椒素。在某些优选的具体实施方案中，辣椒素的剂量为约400μg至约1200μg，或治疗等效量的一种或多种类辣椒素。类辣椒素优选为以药物学及生理学可接受的用于注射或植入的载体给药。 [0145] 在某些其它具体实施方案中，用于治疗伤害性疼痛、神经性疼痛、来自神经损伤的疼痛、来自肌痛的疼痛、与疼痛触发点相关的疼痛、来自软组织肿瘤的疼痛、与神经递质失调综合症相关的疼痛以及与整形外科疾病相关的疼痛的注射/植入给药的辣椒素/类辣椒素的适宜剂量范围为约1μg至约3000μg的辣椒素(反-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)， 优选为约20至约300微克，更优选为约35至约200微克，最优选为100μg。 [0146] 麻醉剂给药以及后来的本发明类辣椒素组合物及方法的给药可在较长时期内减轻或减弱所述部位的疼痛。就关节痛而言，在某些优选的具体实施方案中，单一单位剂量的类辣椒素注射或植入给药即可减弱所述部位的疼痛达至少约1个月，更优选为至少约3个月，并且通常在某些具体实施方案中为约3至6个月。就与关节炎疾病如骨关节炎相关的疼痛而言，在某些优选的具体实施方案中，单一单位剂量的类辣椒素注射或植入给药即可减弱所述部位的疼痛达至少约3个月到至少约4个月。就术后疼痛而言，在某些优选的具体实施方案中，单一单位剂量的类辣椒素注射或植入给药即可减弱所述部位的疼痛达至少约一周，并在某些具体实施方案中为至少约1个月。在对关节实施治疗的情况下，可监控患者是否疼痛减轻且运动量增加。必要时可重复实施该治疗以控制症状。

[0147] 在某些优选的具体实施方案中，局部麻醉注射剂可在类辣椒素给药之前向所述部位附近给药，例如，如上以及所附实施例中所述。在其它具体实施方案中，可以苯酚代替或附加局部麻醉剂使用。

[0148] 可注射/可植入以及可渗透的组合物

[0149] 在类辣椒素通过注射、植入或渗透给药的具体实施方案中，类辣椒素是使用本领域技术人员所熟知的用于渗透给药的器械，如针和注射器，通过穿透皮肤外层向分散部位给药，或通过滴注或注射至手术部位或开放性伤口(如组织、肌肉以及骨骼)向所述部位或开放性伤口给药。

[0150] 该类辣椒素剂量优选为通过结合至药物学及生理学可接受的用于向患者(人或动物)手术部位以及开放性伤口给药的载体结合而制备，用于注射、植入或渗透给药。例如，类辣椒素可溶于油类、丙二醇或其它通常用于制备可注射、可植入或可渗透溶液的溶剂中。适当的药物学可接受的载体优选为包括含水载体、非水载体、抗微生物剂、等渗剂、缓 冲液、抗氧化剂、混悬及分散剂、乳化剂、多价螯合或螯合剂及其任何组合或混合物。含水载体的实例优选为包括氯化钠注射剂、抑菌氯化钠注射剂、林格注射剂、等渗葡萄糖注射剂、无菌水注射剂、抑菌性无菌水注射剂、葡萄糖乳酸林格注射剂及其任何组合或混合物。无水胃肠外载体优选为包括植物油、棉花籽油、玉米油、芝麻油、花生油的不挥发油及其任何组合或混合物。抑菌或抑真菌浓度的抗菌剂优选为包括苯酚、甲酚、水银剂、苄醇、氯代丁醇、对-羟基苯甲酸乙酯及丙酯、硫柳汞、苯扎氯胺、苄索氯胺及其混合物。等渗剂优选为包括氯化钠、葡萄糖及其任何组合或混合物。缓冲液优选为包括醋酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐及其任何组合或混合物。抗氧化剂优选为包括维生素C、硫酸氢钠及其任何组合或混合物。混悬及分散剂优选为包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及其任何组合或混合物。乳化剂优选为包括聚山梨醇酯80(吐温80)。金属离子多价螯合或螯合剂优选为包括乙二胺四乙酸。其他的药物学可接受的载体也优选为包括用于可与水互溶载体的乙醇、聚乙二醇、甘油及丙二醇以及用于调节pH的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸，以及其任何组合或混合物。

[0151] 根据所选择的药物学可接受的载体，所述类辣椒素剂量可作为含水溶液或混悬液用于注射、植入或渗透给药。注射剂或渗透剂可分为五种不同的类型，通常分为：(i)适于渗透的药物或溶液或乳剂；(ii)不含缓冲液、稀释剂或其它添加剂的干燥固体或浓缩液体，且其在添加适当载体时可得到各方面符合渗透要求的溶液；(iii)如(ii)中所述的制剂，但其包含一种或多种缓冲液、稀释剂或其它添加剂；(iv)混悬于适当的液体介质中并且不用于静脉内注射或注射到椎管的固体；以及(v)干燥固体，在适当添加载体时可得到各方面符合无菌混悬剂要求的制剂。(参见：H.C.Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，4th Edit.，1985，pg.238)。

[0152] 在某些其它具体实施方案中，表面活性剂作为润湿剂、乳化剂、增溶剂和/或抗微生物剂，可优选地与如前所述的一种或多种药物学可接受的载体结合，从而该表面活性剂或缓冲剂可防止与类辣椒素给药相关的初期刺痛或灼痛。

[0153] 适当的表面活性剂包括但不限于十八烷基延胡索酸钠、十六烷硫酸二乙醇胺、聚乙二醇、异硬脂酸盐、聚乙氧基蓖麻油、苯扎氯胺、nonoxyl10、辛苯醇醚-9(octoxynol9)、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸(聚山梨醇酯20、40、60及80)、月桂基硫酸钠、脱水山梨醇酯(脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯、脱水山梨醇月桂酸酯、脱水山梨醇油酸酯、脱水山梨醇棕榈酸酯、脱水山梨醇硬脂酸酯、脱水山梨醇二油酸酯、脱水山梨醇倍半异硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半硬脂酸酯、脱水山梨醇三异硬脂酸酯)、卵磷脂药物学可接受的盐及其组合物。当本发明组合物中使用一种或多种表面活性剂时，它们可与如药物学可接受的载体结合，也可以约0.1％至约20％，更优选为约0.5％至约10％的量出现在最终组合物中。

[0154] 缓冲剂也可用于维持药物稳定性、控制药物的治疗活性(Ansel，Howard C.，th“Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，”4 Ed.，1985)、和/或防止与辣椒素给药相关的初期刺痛或灼痛。适当的缓冲剂包括但不限于碳酸氢钠、柠檬酸钠、柠檬酸、磷酸钠、其药物学可接受的盐及其组合。当本发明组合物中使用一种或多种缓冲剂时，它们可与如药物学可接受的载体结合，也可以约0.1％至约20％，更优选为约0.5％至约10％的量出现在最终组合物中。

[0155] 在某些优选的具体实施方案中，所使用的用于传递类辣椒素的药物载体包括聚乙二醇、组氨酸以及蔗糖的注射用水溶液。在一个优选的具体实施方案中，该药物载体包括约20％PEG300、约10nM组氨酸以及5％蔗糖的注射用水溶液。

[0156] 在其它优选的具体实施方案中，传递系统可用于单位剂量类辣椒素的给药。该类辣椒素剂量可优选以可注射、可植入或可渗透的微粒(微囊与微球)给药。该微粒优选为具有适于渗透的大小及分布范围。可以调整微粒的直径及形状以优化其释放性质。例如，相对于不同平均直径而成分相同的微粒，较大直径的微粒通常可提供较慢的释放速率以及更低的组织穿透性而较小直径的微粒可产生相反的效果。此外，相对于球形而言，其它颗粒形状如圆柱形也可通过增加不同几何形状所固有的表面积与质量的比来改变释放速率。该微粒的直径优选为直径约5微米至约200微米大小的范围。

[0157] 在一个更为优选的具体实施方案中，该微粒的直径范围为约20至约120微米。微粒的制造方法为本领域所熟知，包括溶剂蒸发法、相分离法以及流化床包衣法。 [0158] 当本发明优选的方法提供单独以单剂量的类辣椒素给药时，该单剂量的类辣椒素优选为在分散部位、手术部位或开放性伤口以能有效切断手术部位或开放性伤口的神经而在该部位或伤口之外不产生影响的量给药。该单一剂量优选为直接对需要减轻疼痛的部位的神经给药、直接对产生疼痛的结构给药、或者通过渗透向能对疼痛区域提供神经支配的神经给药。渗透给药优选为包括但不限于对手术部位或开放性伤口周围的组织、肌肉或骨骼给药。在其它具体实施方案中，该类辣椒素剂量可通过关节内、胸骨内、滑膜内、囊内给药或给药至体腔内。可注射或可植入给药优选为包括但不限于皮下(皮肤之下)、肌肉内(肌肉)、鞘内、硬膜、腹膜内、尾部、真皮内或皮内(皮肤内)、单神经脉间(intercostalat a single nerve)、关节内(关节)或体腔、滑膜内(关节液)、脊柱内(脊柱)、动脉内(动脉)给药以及给药至其它结缔组织隔室(compartment)。此处所用的“脊柱内”是指进入或在硬膜外腔、鞘内腔、脊髓附属组织如后跟及后跟神经中枢的白质或灰质中。本发明组合物的渗透给药可进入例如选自以下组中的关节：膝、肘、臀、胸骨锁骨、 颞下颌、腕骨、跗骨、腕、踝、椎间盘、黄韧带以及任意其它疼痛的关节。体腔的实例包括：胸膜、腹膜(peritonaeum)、头盖骨、纵隔、心包、以及囊或囊的(bursal)。囊的实例包括肩峰囊、肱二头肌桡骨囊、尺桡囊、三角肌囊、髌下囊、坐骨囊(ishchiadica)以及本领域技术人员所熟知的其它疼痛的囊。 [0159] 当单剂量的类辣椒素通过注射给药时，辣椒素的注射体积将取决于给药的局部部位。视要治疗的部位而定，要传递的适宜的注射体积优选为约0.1至约20ml，更优选为约0.5至约10ml并最优选为约1.0至约5ml。或者，当该单剂量的类辣椒素通过渗透给药时，类辣椒素的给药体积将取决于手术部位或开放性伤口的大小。视要治疗的部位及开放性伤口而定，要传递的适宜的渗透体积优选为约0.1至约1000ml，更优选为约1ml至约100ml并最优选为约5ml至约30ml。

[0160] 麻醉剂给药以及后来的类辣椒素给药可在较长时期内减轻或减弱分散部位、手术部位或开放性伤口的疼痛。在对关节实施治疗的情况下，可监控患者是否疼痛减轻以及运动量增加。必要时可重复实施该治疗以控制症状。

[0161] 突发性疼痛(breakthrough pain)

[0162] 术语“突发性疼痛”是指尽管患者正在或已经服用了通常有效剂量的如辣椒素，患者仍经历的疼痛。即使使用本发明的类辣椒素组合物及方法，仍预期患者有可能要经历突发性疼痛。为治疗突发性疼痛，可依照在这种情况下本领域技术人员所实施的治疗疼痛的方法向患者进一步给药有效量的止痛剂。该止痛剂可以是任何本领域技术人员所熟知的，例如那些选自以下组中的：金化合物如金硫丁二钠；非甾体抗炎药(NSAID)如萘普生、双氯芬酸、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、酮咯酸、其药物学可接受的盐等；阿片类止痛剂如可待因、右丙氧酚、二氢可待因、吗啡、二醋吗啡、氢吗啡酮、氢可酮、美沙酮、哌替啶、羟考酮、 左啡诺、芬太奴以及阿芬太尼；对氨基酚衍生物如对乙酰氨基酚、其药物学可接受的盐等；以及水杨酸酯如阿司匹林。

具体实施方式

[0163] 实施例

[0164] 实施例1

[0165] 膝部骨关节炎安全研究

[0166] 以下临床研究的实施是为了评价患有膝部骨关节炎的患者中经关节内渗透给药的精制辣椒素以及经关节内渗透给药的局部麻醉剂的安全性、耐受性、全身药代动力学以及有效性。

[0167] 该项研究的主要目的是评价在患有晚期膝部骨关节炎并已准备接受膝盖置换术的患者中，当与关节内局部麻醉剂联合给药时关节内辣椒素与安慰剂相比的安全性与耐受性。

[0168] 以装有5ml浓度为500μg/mL的精制辣椒素的小瓶提供精制辣椒素。受试药物在温度为15℃至25℃之间储存。在注射前四小时内，如下，以载体将药物稀释至精制辣椒素的最终浓度：

[0169] 表1

[0170]剂量水平 浓度 总体积
10μg 2μg/mL 5mL
100μg 20μg/mL 5mL
300μg 60μg/mL 5mL

[0171] 每个小瓶仅用于一次渗透给药并适当标注。精制辣椒素的供应商为FormaTech有限公司，200Bullfinch Drive，Andover，MA 01810。以大批量的小瓶供给研究中心，并且每个小瓶根据其内容物标注。制备注射剂的药剂师/研究护士(Study Nurse)将所研究的产品保存于所需温度即 15-25℃下的可锁的橱柜内。由药剂师/研究护士保持研究的保密性(blind)。

[0172] 用于精制辣椒素的安慰剂载体置于包含5ml的小瓶中。局部麻醉剂(2％利多卡因)用于每次关节内渗透给药。

[0173] 该项研究是单中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量变化的1期研究，其中在患有膝部骨关节炎并已准备接受全膝置换术的患者中当与关节内局部麻醉剂联合给药时以三种剂量水平(10μg、100μg或300μg)经关节内给药精制辣椒素。用于该试验中的精制辣椒素的剂量大大低于(＞100倍)已知对动物有毒的剂量。该项研究设计为包括16位评估患者。十六位患者参与该项研究；12位以超精辣椒素治疗(每4个以10，100及300μg的剂量)，4位以安慰剂载体治疗。十六位患者完成了本项研究。

[0174] 患者在四个治疗组中以随机及双盲方式治疗，其中每组中受试药物关节内给药与后续的全膝置换术之间的间隔逐渐增长(2、4、7及14天)。每个治疗组四位患者，4个剂量组中每组一个(安慰剂、10μg、100μg及300μg的辣椒素)。在下个治疗组进行治疗之前完成每个治疗组的大体及显微病理分析。

[0175] 每位患者有3项研究就诊：筛选日(-7至-1日)，治疗日(0日)以及治疗后之日(预定为+2、+4、+7或+14日)。在治疗日患者经随机化，并实施治疗前评价。将患者带入手术间并获得VAS疼痛分数(0mm-不痛，100mm-极痛)。一旦患者在卡上记下他/她的疼痛，他/她就准备进行膝盖套管插入术。套管一经放入，该患者要接受关节内渗透，将3mg/kg(最大剂量为200mg)的2％利多卡因给药至预定要被置换的膝盖内。该局部麻醉剂给药后十分钟内，通过关节内渗透给药安慰剂(载体)或10μg、100μg及300μg以载体稀释至总体积为5mL的精制辣椒素。

[0176] 给药后以及膝置换术前立即获取VAS疼痛分数以及文字报告(verbal report)。没有患者因不利事件而停止该项研究。

[0177] 滴注辣椒素后，一些患者(4位接受安慰剂者中的0位，4位接受10μg辣椒素者中的0位，4位接受100μg辣椒素者中的1位，以及4位接受300μg辣椒素中的4位)报告感受到辣椒素注射典型的短暂灼痛(几秒钟至几分钟内发作并持续不到一小时)。疼痛较轻微但对于一些患者，研究者还是选择在所治疗的膝盖上放置冰袋直至疼痛消退。特别地，100μg剂量组的所述患者以及300μg剂量组的2位患者仅有给药后痛觉过敏性灼痛；300μg剂量组的2位患者有灼痛并伴随其它类型的给药后痛觉过敏性疼痛(1位患者有灼痛及刺痛而第2位患者有灼痛及类似牙痛的疼痛)。所有的给药后痛觉过敏性疼痛都是在给药后立即(5分钟内)开始发作。所有这些疼痛事件总结为：对于100μg剂量组中的患者该疼痛的持续时间为9分钟，而对于300μg剂量组中的各位患者其持续时间为17、25、
25及42分钟。300μg剂量组中的4位患者以及100μg剂量组中的1位患者需要介入治疗其注射后痛觉过敏。除了该5位患者之一外，所有患者的唯一介入治疗为冰袋。300μg剂量组中的1位患者以对乙酰氨基酚治疗；没有患者是以静脉内吗啡或格拉司琼治疗给药后痛觉过敏。大多数同时用于该项研究的药物为该研究之前即服用并在该研究期间继续服用的药物。该项研究期间同时应用的唯一非药物治疗手段为用于5个患给药后痛觉过敏患者的冰袋。

[0178] 在治疗后之日，实施研究评价，然后进行预定的膝盖置换术，并且为了后续的检查进行手术内骨骼及软组织活组织检查。由于残存的利多卡因产生的镇痛作用或实际过程(actual procedure)(大体积渗透)以及lysing C-纤维末端导致的残余疼痛不能排除，因此为进行全面的有效性分析，我们决定将给药后两天即接受外科手术的患者排除在外(在正常的志愿者中，有时直至辣椒素给药后两天才观察到轻微的疼痛)。因此仅剩下4日、7日以及14日组中的3位接受安慰剂及9位接受活性药物 的患者。对药物/安慰剂给药之前以及手术日(手术之前)的VAS疼痛分数进行考察，显示疼痛分数在安慰剂组中并未降低(VAS仅降低7±30％)，而在辣椒素组中得以降低(VAS减少62±14％)。图1所示为VAS值的变化。三种剂量范围的辣椒素随时间变化的血浆浓度如图2所示。

[0179] 在治疗后之日，在受试药物给药之前、受试药物注射之后30分钟、1小时、2小时、及4小时以及首次术前药物给药之前收集10mL血样用于后来的超纯辣椒素血浆浓度测定。评价Cmax、Tmax、AUC(0-tlast)以及t1/2等药代动力学参数。

[0180] 在10μg剂量组中，精制辣椒素血浆浓度仅在0、1或2时间点可测出；因此，该剂量组中任何患者都没有药代动力学参数可供评价。对于100μg及300μg剂量组中的各自3位患者，其药代动力学可以评价，在两个剂量组中，Cmax及AUC(0-tlast)值的大小相似。在所有可评估的患者中Tmax值都为0.5小时。100μg及300μg剂量组的所有患者其终末半衰期同样短暂。

[0181] 100μg剂量组中的患者的AUC(0-tlast)值(366.10、75.19及511.21pg*hr/mL)与300μg剂量组的值(449.01、220.42及498.83pg*hr/mL)大小相似。类似地，100μg剂量组中的患者的Cmax值(292.06、79.94及538.32pg/mL)与300μg剂量组的值(207.62、251.42及499.88pg/mL)大小相似。所有6位患者中的Tmax都为0.5小时。所有患者的终末半衰期都短暂，在100μg剂量组中的值为0.1498、1.1488以及0.1014小时，而在300μg剂量组中的值为0.3268、0.2298以及0.1663。

[0182] 由于精制辣椒素的血浆浓度可测得的时间点的数目在这些受试者中非常有限，因而该药代动力学结果必然有局限性。然而，有若干证据显示在10μg至300μg剂量范围内具有药代动力学剂量反应，其中在10μg剂量组中的精制辣椒素血浆浓度明显低于100μg或300μg剂量组。然而很少的证据显示在100-300μg剂量范围内具有药代动力学剂量反应。

[0183] 精制辣椒素在所有剂量水平都具有良好的耐受性。受试药物从关节腔的泄漏很少，并且大体及显微病理学都正常。在注射部位未出现与治疗相关的红斑、肿胀或出血症状，并且经组织病理学检查未发现对软组织、软骨或骨骼存在治疗相关作用。未发现与治疗相关的全身性副作用，并且对实验室安全参数或生命特征(vital sign)无治疗相关作用。在任何剂量组任何时间点对接受注射的膝部的本体感受无可识别的作用

[0184] 注射后痛觉过敏发生率有明显的剂量反应。该症状出现在300μg剂量组中的4位患者、100μg剂量组中的1位患者、以及10μg剂量组或安慰剂组中的0位患者中。仅在一例中，该痛觉过敏被记载为灼痛，其发生于注射后五分钟内并持续平均少于三十分钟。在所有需要介入治疗的病例中，通过对膝盖施用冰袋可简单并有效地控制该痛觉过敏。 [0185] 患者被要求在接受关节内精制辣椒素以及局部麻醉剂之间以及在膝盖置换术进行当日于术前药物给药之前在直观模拟标度尺(VAS)上标记其疼痛水平，并规定左端为“不痛”而右端为“极度疼痛”。在所有精制辣椒素的剂量水平(10μg、100μg及300μg)都未发现明显的治疗相关的有效性迹象。

[0186] 由于关节内渗透局部麻醉剂，然后关节内渗透辣椒素通常具有良好的耐受性，在所有3个辣椒素剂量组中，用于目标膝盖的疼痛VAS从基线到术前时间点的中位值自基线至手术前时间点的降低大大高于安慰剂组中位值自基线的变化，该治疗策略的风险收益比似乎有利。似乎可据此在大范围患有骨关节炎的患者中对此治疗进行进一步的研究。 [0187] 实施例II

[0188] 膝部骨关节炎的有效性研究

[0189] 以下临床研究是用于评价患有膝部骨关节炎的患者中经关节内渗透给药的精制辣椒素以及经关节内渗透注射的局部麻醉剂的有效性。

[0190] 该研究的主要目的是评价患有晚期膝部骨关节炎并已预定接受膝部置换术(注射受试药物后21及42天)的患者中当与关节内局部麻醉剂联合给药时，关节内辣椒素与安慰剂相比的有效性。

[0191] 精制辣椒素置于包含5ml浓度为500μg/mL精制辣椒素的小瓶中。受试药物在15℃至25℃之间的温度下储存。在注射前四小时内，如下，以载体将药物稀释至精制辣椒素的最终浓度：

[0192] 表2

[0193]剂量水平 浓度 总体积
1000μg 200μg/mL 5mL

[0194] 每个小瓶仅用于一次渗透给药并适当标注。精制辣椒素的供应商为FormaTech有限公司，200Bullfinch Drive，Andover，MA 01810。以大批量的小瓶供给研究中心，并且每个小瓶根据其内容物标注。制备注射剂的药剂师/研究护士(Study Nurse)将所研究的产品保存于所需温度即15-25℃下的可锁的橱柜内。由药剂师/研究护士保持研究的保密性(blind)。

[0195] 用于精制辣椒素的安慰剂载体置于包含5ml的小瓶中。局部麻醉剂(2％利多卡因)用于每次肩峰下囊渗透给药。

[0196] 该研究是单中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量变化的2期研究，该研究在患有膝部骨关节炎并已预定在受试药物给药后三至六周接受全膝置换术的患者中，当与关节内局部麻醉剂联合给药时经关节内渗透给药辣椒素(1000μg)。其中主要终点为在受试药物给药后三周时的疼痛减轻。

[0197] 该研究设计为包括12位评估患者(患有一定程度的疼痛的患者：VAS＞40mm)。六(6)位患者将以1000μg辣椒素而6位患者将以安慰剂载体进行治疗。患者以随机双盲方式进行治疗。对每个治疗组完成大体及显微病理分析。每位患者有3项研究就诊：筛选日(-7至-1日)、 治疗日(0日)以及治疗后之日(预定为+2、+4、+7或+14日)。在治疗日，患者随机化并实施治疗前评价。将患者带入手术间并获得VAS疼痛分数(0mm-不痛，
100mm-极痛)。一旦患者在卡上记下他/她的疼痛，他/她就准备进行膝盖套管插入术。套管一经放入，该患者就要接受关节内渗透，将3mg/kg(最大剂量为200mg)2％的利多卡因给药至将被置换的膝盖内。在该局部麻醉剂渗透给药后十分钟内，通过关节内渗透给药安慰剂(载体)或1000μg以载体稀释至总体积为5mL的精制辣椒素。

[0198] 给药后以及膝置换术前立即获取VAS疼痛分数以及文字报告。在治疗后之日，实施研究评价，然后进行预定的膝盖置换术，并且为了后续的检查进行手术内骨骼及软组织活组织检查。由于残存的利多卡因产生的镇痛作用或实际过程(大体积渗透)以及lysing C-纤维末端导致的残余疼痛不能排除，因此为进行全面的有效性分析，给药后两天即接受外科手术的患者被排除在外。

[0199] 给药后三周时测定NRS(数字等级量表)疼痛分数的变化。安慰剂的最终NRS分数＝7.30(p＝0.05)，而辣椒素的最终NRS分数＝3.97(p＝0.05)(见图3)。

[0200] 实施例III

[0201] (足母)囊炎切除术BUNIONECTOMY功效研究

[0202] 以下研究用于评价准备接受置换截骨术(transpositional osteotomy)((足母)囊炎切除术)的患者中当与局部麻醉剂联合给药时术中(intra-operative)(渗透)给药辣椒素的安全性、耐受性、全身药代动力学以及有效性。

[0203] 该研究的主要目的是评价在患有拇趾外翻缺陷并预定将接受(足母)囊炎切除术的患者中，当与关节内局部麻醉剂联合给药时辣椒素与安慰剂相比的安全性与耐受性。本研究的第二目的为评价精制辣椒素术中给 药后的安全性、耐受性、全身药代动力学。其主要有效性终点为每个治疗组在术后首个24小时内需要阿片类止痛治疗的患者比例。该比例使用Cochran-Haenszel检验在各治疗组中进行对比。次要有效性终点包括：i)每个治疗组在术后首个36小时内需要阿片类止痛治疗的患者比例(类似地，该比例使用Cochran-Haenszel检验在各治疗组中进行对比)；ii)每个治疗组在术后10天期间需要阿片类止痛治疗的患者比例(类似地，该比例使用Cochran-Haenszel检验在各治疗组中进行对比)；iii)每个治疗组首次使用阿片类止痛治疗的时间(应用生存分析法(survival analysis approach)：将产品限制型(Kaplan-Meier)方法应用于每个治疗组首次使用阿片类止痛治疗的时间。在两个治疗组都将评价首次使用阿片类止痛治疗的时间中位值。采用Log-Rank以及Wilcoxon检验进行逐对比较以评价两治疗组生存曲线间的等同性)；iv)各个治疗组中止痛剂的使用总量(止痛剂的使用总量将通过以治疗和中心为自变量进行方差分析相比较。在两个治疗组间实施逐对比较)；以及v)各个治疗组中手术部位的VAS疼痛评价(各个时间点的VAS分数将通过以治疗和中心为自变量进行方差分析相比较。在两个治疗组间实施逐对比较)。安全性终点包括：i)实验室安全参数；ii)不良事件；以及iii)精制辣椒素血药水平。对术后十天获得的数据进行有效性分析。该安全性分析是在基于整个研究的安全性数据上实施，包括6周及12周的随访期。进行有效性分析时不再保密。然而，各治疗分配仅对统计分析组可用。对研究中的其它人员包括研究者、试验监测人员及专有人(proprietary staff)进行保密直至整个研究完成。

[0204] 精制辣椒素置于包含5ml浓度为500μg/mL的精制辣椒素的小瓶中。受试药物在温度为15℃至25℃下储存。在注射前四小时内，如下，以载体将药物稀释至精制辣椒素的最终浓度：

[0205] 表3

[0206]剂量水平 浓度 总体积
1000μg 250μg/mL 4mL

[0207] 每个小瓶仅用于一次渗透给药并适当标注。精制辣椒素的供应商为FormaTech有限公司，200Bullfinch Drive，Andover，MA 01810。以大批量的小瓶供给研究中心，并且每个小瓶根据其内容物标注。制备注射剂的药剂师/研究护士将所研究的产品保存于所需温度即15-25℃下的可锁的橱柜内。由药剂师/研究护士保持研究的保密性。

[0208] 用于精制辣椒素的安慰剂载体置于包含5ml的小瓶中。局部麻醉剂(2％利多卡因)用于每次渗透给药。

[0209] 该项研究是单中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期研究，其中在正在接受置换性第一跖骨截骨术及固定以矫正拇指外翻缺陷的患者中当与局部麻醉剂联合给药时评价关节内给药的辣椒素的安全性和有效性。用于该试验中的辣椒素的剂量为1000μg。 [0210] 该项研究设计为包括40为评估患者。20位患者随机分到辣椒素治疗组，20位分到安慰剂对照组。每位患者有6次研究就诊：筛选日(-28--1日)、手术日(0日)以及四次随访就诊(预定为第3、10日及第6、12周)。

[0211] 在手术日(0日)实施以下操作：a)手术前：开始踝部阻滞之前，实施入选/排除标准评估。符合条件的患者随机化，进行治疗前评估，包括实验室安全评估、测定生命特征的测定、目标拇趾外翻点VAS疼痛值、精制辣椒素浓度的血样测定、以及共用药物的评价；b)手术：研究者开始踝部阻滞[利多卡因0.5％(至总量20ml)]以实施手术麻醉，然后根据常规实践及方法实施第一跖骨的置换性截骨术+/-邻近趾骨的类似截骨术。伤口马上缝合之前，研究者慢慢地从注射器滴下受试药物 (4mL)到伤口，并确保可接触到所有组织。然后根据常规实践及方法将伤口缝合。

[0212] 手术后：

[0213] 在受试药物给药24小时内，在给药后1、2、4及24小时记录生命特征(仰卧脉率及血压)。在给药后1、4、8、12及24小时实施手术部位的VAS疼痛评价。在VAS测量与血样采集需同时进行的情况下，先进行VAS评价。在给药后1、2及4小时采集用于测量辣椒素浓度的血样。每个血样的量为10mL。在给药后24小时实施实验室安全评价，如血液学、生物化学、尿液分析。不良事件由患者自发报告并记录。如果需要，可向患者提供紧急止痛药物(rescue analgesic medication)(起初为双氯芬酸50mg，如需要可以8小时间隔重复服用)。如果研究者判定双氯芬酸不能充分减轻疼痛，则对患者提供复合可待醇(co-codamol)30/500(磷酸可待因30mg+扑热息痛500mg)，如必要可以4小时间隔重复服用。任何紧急止痛药物或共用药物的使用都在患者的CRF中记录。在受试药物给药后24小时，患者离开门诊部。

[0214] 随访：

[0215] 随访(第1-10日)：离开门诊部后，给患者提供第1-10日的日记卡片，并要求记录：手术部位的VAS疼痛评价，每天早上进行；患者所服用的所有紧急止痛药物的时间及量(在任何时间)；共用药物的使用(在任何时间)；患者经历的不良事件(在任何时间)。同时要求每位患者在手术后第3日及第10日回到门诊部。在这些门诊就诊中，研究者检查患者的日记卡并解决任何不清楚或不一致的条目。来自日记卡的数据被转录为患者的CRF。研究者需检查手术部位以确定伤口正常复原。

[0216] 随访(第6周)：患者被要求在手术后6周回到门诊部。研究者需检查手术部位以确定伤口正常复原。向患者询问他/她自最后一次门诊就诊以来经历的任何不良事件以及所有共用药物的使用。

[0217] 随访(第12周)：患者被要求在手术后12周回到门诊部。研究者需检查手术部位以确定伤口正常复原。向患者询问他/她自最后一次门诊就诊以来经历的任何不良事件以及所有共用药物的使用。研究者将患者从研究中撤出。

[0218] 截骨研究结果表明辣椒素以1000μg的剂量在伤口缝合之前对伤口给药可减少疼痛分数以及紧急止痛药物的使用，如3及图4所示。紧急止痛的减少几乎总是与VAS分数的维持相关，即，该新药完全取代了旧药(见下表4)：

[0219] 表4

[0220]

[0221] 平均值+/-SEM n＝10安慰剂，n＝11精制辣椒素

[0222] 在每个时间点P＜0.05

[0223] 在伤口缝合之前以1000μg的辣椒素给药可减少阿片类紧急止痛药。仅45％随机接受辣椒素的受试患者需要紧急止痛(一位患者在1小时时需要紧急止痛，第二位患者在4小时时需要紧急止痛，第三位患者在5小时时需要紧急止痛，第四位患者在8小时时需要紧急止痛，而第五位患者在12小时时需要紧急止痛，6位患者在72小时内不需要紧急止痛 (n＝11))，其中80％随机接受安慰剂的受试患者需要紧急止痛(一位患者在1小时时需要紧急止痛，第二位患者在2小时时需要紧急止痛，第三位患者在6小时时需要紧急止痛，第四位患者在8小时时需要紧急止痛，第五位患者在12小时时需要紧急止痛，第六位患者在
14小时时要求紧急止痛，第7第8位患者在16小时时需要紧急止痛，而2位患者在72小时内不需要紧急止痛(n＝10)P＜0.05)。

[0224] 实施例IV

[0225] 正中胸骨切开术研究

[0226] 该研究的首要目的为确定正中胸骨切开术后通过渗透和/或注射接受精制辣椒素患者的的阿片类药物消耗量及术后疼痛评价。符合条件的受试者为由于任何适应症而接受心脏、肺部或纵隔手术且年龄介于20-70岁的患者。手术在全身麻醉下实施，并在麻醉后护理部按该机构的实践进行密切观察。所有的患者转入病房时依据疼痛治疗的需要接受标准护理性阿片类药物(care opioid)。将辣椒素向胸骨边缘、肌肉、组织和/或骨骼给药。 [0227] 利用VAS 100mm标度尺来评定疼痛-基线、从患者首次被安置于床边椅(bedside chair)(或走动(ambulated))24小时内每60分钟的起始，以及清醒时直到出院每隔4小时。患者日志用于出院后两周期间。

[0228] 主要的研究终点是术后第一次要求阿片类药物的时间。用于紧急止痛的阿片类药物的用量在前两周内每隔24小时记录，患者将完成阿片类相关症状烦闷(distress)(SDS)调查表。

[0229] 实施例V

[0230] 腹腔镜胆囊切除术研究

[0231] 该研究的首要目的为评价通过渗透和/或注射给药精制辣椒素的患者在接受腹腔镜胆囊切除术后阿片类药物的用量。受试者将在接近手术 部位处接受精制辣椒素。 [0232] 该研究包括40名(20名随机接受辣椒素受试药物和20名随机接受安慰剂受试药物)具有症状性胆石的年龄介于20-60岁的患者。手术在全身麻醉下实施，受试者在麻醉后24小时在麻醉后护理部密切观察且继续留院(通常1到5天)。所有患者在出院之前依据疼痛治疗的需要接受标准的护理性阿片类药物，在出院后接受阿片类药物(待定)。利用VAS 100mm标度尺评价疼痛一基线、直到术后2小时期间每隔30分钟、然后接下来的12小时中的每4小时、以及24小时、2、3、4、5、6及7天。患者日志用于出院后。

[0233] 主要研究终点是术后第一次要求止痛剂的时间。阿片类紧急止痛药的量为前3天每隔24小时，患者完成阿片类药物相关症状烦闷(SDS)调查表。

[0234] 实施例VI

[0235] 膝盖置换术研究

[0236] 该研究的首要目的为评价通过渗透接受精制辣椒素给药的患者在膝盖置换术后的阿片类药物消耗量及术后疼痛分数。

[0237] 该研究包括80名患者(20名随机接受安慰剂、20名随机接受辣椒素300μg、20名随机接受辣椒素1000μg及20名随机接受辣椒素2000μg)。符合条件的受试者为接受膝盖置换术且年龄介于20-70岁的患者。

[0238] 膝盖置换术在全身麻醉下实施，且根据该机构的实践在麻醉后护理部进行密切观察。所有的患者一旦转入病房则依据疼痛治疗的需要接受标准护理性阿片类药物。在闭合期间对开放性伤口给药的辣椒素的量为约5ml至约10ml。

[0239] 利用VAS 100mm标度尺评价疼痛-基线、当患者被安置于机械俯曲/伸展装置(mechanical flexion/extension)24小时期间每60分钟的开始，然后清醒时直到出院每隔4小时。患者日志用于出院后两周期间。

[0240] 实施例VII

[0241] 乳房切除术研究

[0242] 乳房切除术引起明显的疼痛并术后需要大剂量的阿片类药物。因此非常需要能够较好的控制疼痛并且能将阿片类药物的副作用最小化的止痛方法。该研究的首要目的为确定接受辣椒素的患者在乳房切除术后阿片类药物消耗量以及术后疼痛分数。

[0243] 该研究包括80名患者(20名随机接受安慰剂、20名随机接受辣椒素300μg、20名随机接受辣椒素1000μg及20名随机接受辣椒素2000μg)。符合条件的患者包括接受乳房切除术且年龄介于20-70岁的患者。手术在全身麻醉下实施，在麻醉后护理部按该机构的实践密切地进行观察。所有的患者一旦转入病房则依据疼痛治疗的需要接受标准的护理性阿片类药物。

[0244] 该剂量的受试药物是在封闭期间通过渗透以约5ml至约10ml的体积向伤口腔内给药。

[0245] 利用VAS 100mm标度尺评价疼痛-基线、当患者被安置于机械弯曲/伸展开始在24小时内每隔60分钟，然后清醒时直到出院每隔4小时。患者日志用于出院两周期间。 [0246] 主要研究终点是术后第一次要求阿片类药物的时间。阿片类药物紧急止痛在前两周每隔24小时出现，患者完成阿片类相关疼痛症状烦闷(SDS)调查表。

[0247] 结论

[0248] 本发明已经以例证的方式加以描述，应理解此处所述的辣椒素组合物以及治疗方法的特殊具体实施方案的目的在于描述而非限制。按照上述教导可对此处揭示的方法及组合物进行许多改进及变更，这些明显的改进被认为包含在所附权利要求书的范围内。