硅石或硅石衍生物作为吸附材料的用途转让专利
申请号 : CN200480006501.5
文献号 : CN1758901B
文献日 : 2010-04-28
发明人 : P·霍尔姆 , T·诺林格 , H·埃里亚森
申请人 : 生命周期药物公司
摘要 :
硅石或硅石衍生物如，例如作为油或油样材料吸附材料的用途。该硅石或硅石衍生物具有负载相对高数量油或油样材料的能力并且这种能力在制备含有例如有生物利用度和/或水溶性问题的药物的药物组合物方面尤其有用。此外，当与水性介质接触时该硅石或硅石衍生物具有释放所说油或油样材料的能力和/或其具有适宜的压片性。
权利要求 :
1.一种固体药物微粒材料，其包含
i)聚乙二醇化甘油，
ii)具有10-200μm范围粒度、至少200m2/g BET表面积和至少22g/100ml的振实密度的二氧化硅，其中所述聚乙二醇化甘油在该微粒材料中的浓度在20％至80％w/w范围内，所述二氧化硅在该微粒材料中的浓度在20％至80％w/w范围内。
2.如权利要求1所述的固体药物微粒材料，其还包含治疗、预防和/或诊断活性物质。
3.如权利要求2所述的固体药物微粒材料，其中所说的治疗、预防和/或诊断活性物质在环境温度下是固体。
4.如权利要求3所述的固体药物微粒材料，其中所述的治疗、预防和/或诊断活性物质被分散或溶解于所述的聚乙二醇化甘油中。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的固体药物微粒材料，其还包括可药用的赋形剂。
6.如权利要求5所述的固体药物微粒材料，其中所述的可药用的赋形剂选自填充剂、崩解剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂和助流剂组成的组。
7.如权利要求1-4中任意一项所述的固体药物微粒材料，其还包含选自矫味剂、着色剂、掩味剂、pH-调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、润湿剂、湿度调节剂、表面活性剂、混悬剂、吸收增强剂组成的组的可药用添加剂。
8.一种制备包含5％w/w或更多的聚乙二醇化甘油的药物组合物的方法，其包括将所述的聚乙二醇化甘油负载到如权利要求1所定义的二氧化硅上。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述的组合物是固体形式。
10.如权利要求9或10所述的方法，其中所述的负载是通过混合、喷洒和/或倾倒来进行的。
11.如权利要求8或9所述的方法，其中所述的负载是通过熔化凝聚或受控凝聚进行的。
12.如权利要求11所述的方法，其中所说的受控凝聚是通过下面i)和ii)来进行的：i)将液体形式的包含聚乙二醇化甘油的第一种组合物喷洒到固体形式的包含如权利要求1所定义的二氧化硅的第二种组合物上，和ii)将第一种组合物喷洒于其上的第二种组合物进行混合或其它机械处理，得到一种药物微粒材料，可以任选地对其进行进一步处理从而获得一种药物剂型。
说明书 :
技术领域
本发明涉及固体形式的硅石或硅石衍生物作为液体材料或者熔点低于约250℃的材料的吸附材料的用途；在下面所示的油状物和/或油样材料中作为吸附材料的用途。硅石或硅石衍生物适用于药物、化妆品和/或食品组合物，尤其适用于所说的组合物虽然包含相对大量的油或油样材料，但是其以固体形式存在的这些情况。
本发明另一方面涉及一种固体药物微粒材料或固体药物组合物，其包含i)油或油样材料，ii)用于这里所定义的油或油样材料的吸附材料，其中所说油或油样材料在所说微粒材料中的浓度为约5％w/w或更高。
背景技术
许多药物具有并且预期的是许多未来的药物将具有不希望的性质，尤其是在其水溶性和口服生物利用度方面具有不希望的性质。因此，十分需要尤其是使得可以将治疗和/或预防性活性物质以相对容易的方式传递到机体并且同时可以确保所需的治疗和/或预防响应的新技术。
在药学领域，常制备包含一种或多种活性化合物和各种赋形剂的药物组合物。制备该类药物组合物的一个原因是要控制摄取该药物组合物后活性成分的利用度。
对于口服给药的药物组合物的制备而言，常常将活性化合物混入到一种团块制剂中以提供可以被压缩成片剂或填充到胶囊中的形式的活性化合物。
除提供可以被压缩成片剂形式的活性化合物外，一些团块还可以被设计成在摄食包含所说颗粒的药物组合物后可以确保所需的活性化合物的利用度。
一种常用的制粒技术是湿法制粒，在这种情况中将包含活性化合物的粉末混合物在用于制备颗粒的机械影响下与一种液体，通常是水性液体进行混合。在使用前通常将用湿法制粒制得的颗粒干燥。
熔化凝聚和受控凝聚是活性化合物凝聚的技术，其尤其是通过使可药用的基质如油或油样材料熔化，将一种或多种活性化合物溶解或分散于该熔化的基质中并将由此而制得的混合物沉积到一种微粒材料——填充剂上，随后，该微粒彼此粘附并形成团块来进行的。
在WO 03/004001(本发明的本发明人做出的)中对受控凝聚的新技术进行了描述，通过该技术可使微粒材料负载相对较高数量的油或油样材料。该技术是以一种涉及将包含所说的油或油样材料的载体组合物喷洒到微粒材料上的方法为基础的。这种处理条件使得该微粒材料可以负载相对高数量的油或油样材料。该方法正常情况下涉及对所说的载体组合物进行加热并在应用期间维持该载体组合物的温度。因为是通过喷雾来完成应用的，所以需要对喷雾装置进行严格的温度控制以避免涉及的喷嘴凝块等问题。
本发明的发明人现在发现了更简单的解决方法。他们发现一些硅石或硅石衍生物具有吸收或吸附油或油样材料的能力。就本发明发明人知识的极限而言，在药学领域中之前并没有意识到或者利用过其这种能力，并且本发明的发明人已经发现可以用其这种能力来制备具有相对高含量的油或油样材料的组合物，并且其尤其适用于涉及相对不溶的药物的受控凝聚过程。
本发明的描述
增强水溶性差的药物的口服生物利用度以及提供水溶性很高的药物的缓释形式仍然是药物研制中最具挑战性的一面，凝聚技术的进一步发展可在这些方面提供有价值的方法。
本发明的发明人已经令人吃惊地发现，特定类型的硅石或硅石衍生物在吸收液体或被熔化的材料，即具有高于环境温度的熔点的材料方面具有适宜的性质。在药物制剂如例如以凝聚技术为基础的制剂的研制中可以利用这种特性。
因此，本发明涉及包含硅石或硅石衍生物以及药学、预防和/或诊断学活性化合物的有用的新团块状药物组合物。
已经令人吃惊地发现，本发明的组合物(如例如团块状组合物)可包含具有溶解或分散于其中的活性化合物的高含量的油或油样材料。
这种令人吃惊的现实提供了可以进行用本发明具有较高基质和/或活性化合物含量的团块状组合物制备用于口服摄食的药物组合物如片剂或胶囊的制造的益处。或者，可以制备具有随后消费者可接受的改善外观并降低了制造用赋形剂、片剂添加剂、包衣等等的消耗量的更小的片剂。此外，还可以向药物组合物中混入更高数量的油或油样材料以改善活性化合物的生物利用度。
本发明的团块状组合物还易于被压缩成片剂。
本发明另一方面涉及一种制备所说团块状组合物的方法。
在本发明的说明书中，术语“受控凝聚”是用于描述一种制备一种材料的方法，在该方法中将任选地包含活性物质的油或油样材料的熔化物沉积在一种固体组合物上从而形成一种团块。在WO 03/004001中也对该术语进行了定义，可以参考其中的定义并且其在这里被全部引入作为参考。
所用术语“团块”具有常用的含义，即一种由团块状原始粒子组成的材料。通常优选地制备包含活性化合物的团块，然后将这些团块制造成药物组合物。与粉末相比，团块提供了在对其进行处理的过程中粉尘较少以及流动性极佳的益处。
这里所用的“微粒体积大小分布”指的是在Sympatec Helos装置中通过激光衍射在0.2巴分散压下测定的等价球形直径的分布。“粒度中值”相对应地指的是所说粒度分布的中值。
硅石如二氧化硅是具有许多已知应用的用于药学应用的众所周知的化合物。在十分公认的“药用辅料手册(Handbook of PharmaceuticalExcipients)”(第3版，2000，the American PharmaceuticalAssociation 出版，2215 Constitution Avenue，NWWashington，DC20037-2985USA和the Pharmaceutical Press，lLamberth High Street，London，UK)中已经对二氧化硅的药学应用进行了描述；其可作为吸附剂、防结块剂；乳剂稳定剂；助流剂；混悬剂；片剂崩解剂；热稳定剂；增粘剂。尽管二氧化硅在药学领域具有广泛应用，但是其在熔化凝聚中作为填充剂的应用是新的。
令人吃惊的是，因为预期到由于二氧化硅在胃肠道内不会溶解并且其甚至可能提供一种粘性凝胶，被包含于所说团块中的活性化合物将不会以足够高的速率被释放，所以可以用具有作为填充剂的二氧化硅的熔化团块来制造药物组合物。
本发明涉及硅石或硅石衍生物作为油或油样材料吸附材料的用途，当所说的硅石或硅石衍生物如这里所述这样进行试验时，其
i)当根据这里的阈值试验进行试验时，具有10％或更高的油阈值，
ii)具有至少约15g/100ml的堆密度，和下面性质中的至少一种
iii)当根据这里的释放试验进行试验时，释放至少30％的油，和
iv)当根据欧洲药典崩解试验进行试验时，包含约90％w/w或更高含量的硅石或硅石衍生物的片剂形式具有最多1小时的崩解时间，
v)当如这里所述这样进行试验时，片剂形式具有至少约10N的片剂硬度。
该材料尤其是可在药物、化妆品和/或食料中用作油或油样材料的吸附材料。在一个特定的实施方案中，该材料被用作药物中油或油样材料的吸附材料。
在下面，该具有作为油或油样材料吸附材料能力的硅石或硅石衍生物也被表示为“油吸附材料”。此外，在本发明的上下文中，用术语“吸附(sorption)”来表示“吸收(absorption)”以及“吸附(adsorption)”。应当清楚的是，当使用这些术语中的一个时，其将覆盖吸收以及吸附现象。
正如上面所表明的那样，重要的是该油吸附材料要满足至少三种试验。这些试验中的两种是强制性的，即阈值试验和在堆密度方面必需符合要求。该阈值试验给出了一种测量所说的油吸附材料在保留适宜的流动性的情况下对油或油样材料吸附到何种程度的度量。重要的是本发明的油吸附材料(在吸附或不吸附油的情况下)要具有适宜的流动性，从而使其可以容易地与其它赋形剂进行混合和/或在没有显著问题例如不会被粘附到所用装置上的情况下被进一步加工成组合物。在这里的实验部分对所说的试验进行了描述并且给出了怎样进行所说试验的指导。该阈值试验涉及测定负载不同数量油的固体材料的流动性。
从上面可以看出，油阈值通常必须超过10％并且所说的油吸附材料常常具有至少约15％，如，例如，至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、或至少约45％的油阈值。
一种尤其适用于本发明的材料，如，例如，300具有约60％的十分高的油阈值。因此，具有至少约50％，如，例如，至少约55％或至少约60％油阈值的材料是本发明的特定实施方案。
另一个强制性要求是在堆密度方面的要求。被用作油吸附材料的硅石或硅石衍生物必需具有至少约15g/100ml如，例如，约15至约30g/100ml、约17至约28g/100ml、约19至约25g/100ml、约20至约25g/100ml、约20至约23g/ml如约21g/100ml的堆密度。
在另一个实施方案中，所说的硅石或硅石衍生物具有至少约20g/100ml如，例如，至少约22g/100ml、至少约25g/100ml、至少约26g/100ml、至少约27g/100ml、和/或至多约40g/100ml如，例如至多约35g/100ml或至多约30g/100ml的振实密度。
此外，本发明的油吸附材料必须进行至少一种另外的试验，即释放试验、崩解试验和片剂硬度试验。
所说的释放试验给出了一种当与水进行接触时测量油吸附材料释放被吸附到所说材料上的油的能力的度量。这种能力十分重要，在活性物质被包含于所说油或油样材料中的这些情况中尤其十分重要。如果所说的油吸附材料不能从所说的材料上释放油，则主要的风险是该活性物质将仅有少量从该材料上被释放。因此，想象在该类情况中将发生生物利用度问题例如吸收差等等问题。
该释放试验的要求是当如这里所述这样进行试验时，该可药用的固体材料
ii)释放至少约30％如，例如，至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％或至少约60％的油。
从这里的实施例可以看出，适宜的油吸附材料如如，例如，300具有更高的释放。因此，在本发明的特定实施方案中，当如这里所述这样进行试验时，该可药用的固体材料
ii)释放至少约65％如，例如，至少约70％、至少约75％或至少约80％的油。
所说的本发明的油吸附材料必需进行的至少一种试验中的第二种是崩解试验。该试验不是用颗粒(particular)形式的固体材料进行的，而是用该固体材料所制得的片剂进行的。该崩解试验的要求是很重要的以确保当被包含于该固体剂型中时，该固体材料不会赋予所说剂型不想要的性质例如在包含于该剂型中的活性物质的溶出和生物利用度方面不会产生不想要的性质。对于一些适用于本发明的材料而言，可压制包含100％所说固体材料本身的片剂。如果是这样情况，所述试验在这类片剂上进行。但是，想象其可能是十分难以仅单独由该固体材料制备片剂的情况。在该类情况中，可以加入高至10％w/w或更低浓度的压缩片制备中常用的可药用的赋形剂。适宜的可药用赋形剂的实例包括填充剂、稀释剂、粘合剂和润滑剂。但是，应当避免使用赋形剂，即被归类为崩解剂的赋形剂。但是，应当注意的是，当进行这种试验时，优选地避免加入任何可药用的赋形剂。对于而言，已经表明不必加入任何可药用的赋形剂来确保本身的压片性。
因此，当如这里所述这样进行试验时，本发明所用的可药用的固体材料
iii)当根据欧洲药典崩解试验进行试验时，该材料的片剂形式应具有至多1小时的崩解时间，所说的片剂包含约90％w/w或更多，如，例如，约92.5％w/w或更多、约95％w/w或更多、约97.5％w/w或更多或约100％所说的可药用材料。
在另一个实施方案中，当如这里所述这样进行试验时，该可药用的固体材料
iii)当根据欧洲药典崩解试验进行试验时，片剂形式具有至多约50分钟，如，例如，至多约40分钟、至多约30分钟、至多约20分钟、至多约10分钟或至多约5分钟的崩解时间，所说的片剂包含约90％w/w或更多，如，例如，约92.5％w/w或更多、约95％w/w或更多、约97.5％w/w或更多或约100％所说的可药用材料。
本发明的油吸附材料必需进行的至少一种试验中的第三种是片剂硬度试验。与上面的崩解试验相一致。该试验不是用微粒(particular)形式的固体材料进行的，而是用该固体材料所制得的片剂进行的。为了确保该硅石或硅石衍生物的性质适于制造药物组合物并且尤其是适用于制备片剂，希望所说的硅石或硅石衍生物不会赋予该类片剂不良的片剂硬度。因此希望有一定片剂硬度(但是其硬度不会至损害崩解时间的程度)。
因此，包含约90％w/w或更多，如，例如，约92.5％w/w或更多、约95％w/w或更多、约97.5％w/w或更多或约100％所说硅石或硅石衍生物的片剂形式的硅石或硅石衍生物具有至少约10N如，例如，至少约15N的片剂硬度。另外，所说的片剂优选地包含100％所说的硅石或硅石衍生物。
在一个特定的实施方案中，该固体材料进行了所有的试验。因此，当如这里所述这样进行试验时，该硅石或硅石衍生物
i)具有至少约10％，如，例如，至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％或至少约60％的油阈值，
ii)具有约15至约30g/100ml如例如约17至约28g/100ml、约19至约25g/100ml、约20至约25g/100ml、约20至约23g/ml如约21g/100ml的堆密度，
iii)释放至少约30％如，例如，至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％的油，和
iv)当根据欧洲药典崩解试验进行试验时，片剂形式具有至多1小时如至多约50分钟、至多约40分钟、至多约30分钟、至多约20分钟、至多约10分钟或至多约5分钟的崩解时间，所说的片剂包含约90％w/w或更多，如，例如，约92.5％w/w或更多、约95％w/w或更多、约97.5％w/w或更多或约100％所说的硅石或硅石衍生物，和
v)当如这里所述这样进行试验时，片剂形式具有至少约10N的片剂硬度。
本发明的其它特定实施方案是这些方案，其中
当如这里所述这样进行试验时，所说的固体药物材料
i)具有至少约55％的油阈值；
当如这里所述这样进行试验时，所说的固体药物材料
ii)释放至少约75％的油；和/或
当如这里所述这样进行试验时，所说的固体药物材料
iii)当根据欧洲药典崩解试验进行试验时，包含约97.5％w/w所说可药用材料的片剂形式具有至多约10分钟的崩解时间。
本发明所用的可药用的固体材料通常是微粒形式的，如粉末、微粒、颗粒、粒状物等等。
在一个特定的实施方案中，所说的硅石或硅石衍生物是一种颗粒状烟雾(fumed)硅石或硅石衍生物。
此外，所说的硅石或硅石衍生物至多部分地以沉淀形式存在，或者该硅石或硅石衍生物不以沉淀形式存在。
此外，该硅石或硅石衍生物通常具有至少约100g油/100g如，例如，至少约150g油/100g、至少约200g油/100g、至少约250g油/100g、至少约300g油/100g或至少约400g油/100g硅石或硅石衍生物的油吸收值。该油吸收值是如这里实验部分所述这样确定的。
本发明的发明人已经发现适于用作油吸附材料的一些材料的一个共性是其具有相对较大的表面积。因此，该用作本发明油吸附材料的硅石或硅石衍生物可能具有至少5m2/g如，例如，至少约25m2/g、至少约50m2/g、至少约100m2/g、至少约150m2/g、至少约200m2/g、至少约250m2/g或至少约275m2/g的BET表面积。
如上所述，用作本发明油吸附材料的可药用材料的特性之一是其保留了良好的流动性，既使其负载油或油样材料时也是如此。因此，负载25％w/w或更多如，例如30％w/w或更多、40％w/w或更多、45％w/w或更多、50％w/w或更多、55％w/w或更多、60％w/w或更多、65％w/w或更多或约70％w/w癸酸三氟噻吨的该可药用材料的流动性通常将符合欧洲药典的要求。
此外，该硅石或硅石衍生物本身在阈值试验下进行了这里所述的试验，但是其没有添加任何癸酸三氟噻吨。
其通常优选地使用具有相对较小粒度的材料，这是因为小颗粒具有较高的面积与质量比，因此，小微粒每质量单位通常能支撑更高数量的油或油样材料。但是，如果粒度太低的话，该凝聚方法将难以控制。
该硅石或硅石衍生物的粒度可以根据本发明在很宽的限度内进行选择。根据本发明，可以使用具有2-400μm，优选5-250μm，更优选10-200μm，更优选10-100μm，并且最优选20-30μm范围粒度中值的二氧化硅材料。
本发明的发明人已经发现，符合上述一种或多种要求的可药用赋形剂可选自硅酸(silica acid)或其衍生物或盐，包括硅酸盐、二氧化硅以及其聚合物；硅石硅烷化物(silica silylates)、硅石二甲基硅烷化物、硅酸铝镁和/或正硅酸铝镁、皂土、高岭土、三硅酸镁、蒙脱石和/或滑石粉。
在一个特定的实施方案中，该可药用材料包括硅酸或其衍生物或盐如，例如，二氧化硅或其聚合物。
在另一个特定的实施方案中，该可药用材料是具有与如300和R 806/30(硅石硅烷化物)(得自Degussa，Frankfurt，德国)的性质相一致的性质的二氧化硅产品。
正如这里的实施例所表明的那样，一种十分适宜的材料是300(包括具有与300的这些性质相似或相当的性质的材料)。
本发明的油吸附材料对于药物、化妆品、营养和/或食物组合物的制备而言十分有利，其中所说的组合物包含油或油样材料。一个优点是其可向其中混入相对较高数量的油和油样材料，并且仍然具有一种是固体的材料。因此，通过使用本发明的油吸附材料，其可制备具有相对较高的油或油样材料负载量的固体组合物。如上所述那样，在药学领域内，能在固体组合物中混入相对较大数量的油或油样材料是有益的，在活性成分的水溶性(例如水溶性差)、在水性介质中的稳定性(即在水性介质中发生降解)、口服生物利用度(例如生物利用度低)方面不具有适宜性质的这些情况中、或在希望改变活性物质从组合物的释放以获得活性成分的受控、延迟、持续和/或脉冲传递的这些情况中尤其有利。因此，在一个特定的实施方案中，其被用于药物组合物的制备中。
用于进一步加工成固体组合物的油吸附材料通常吸收约5％w/w或更多，如，例如，约10％w/w或更多、约15％w/w或更多、约20％w/w或更多、约25％w/w或更多、约30％w/w或更多、约35％w/w或更多、约40％w/w或更多、约45％w/w或更多、约50w/w或更多、约55％w/w或更多、约60％w/w或更多、约65％w/w或更多、约70％w/w或更多、约75％w/w或更多、约80％w/w或更多、约85％w/w或更多、约90％w/w或更多或约95％w/w或更多油或油样材料并且其仍然是一种固体材料。
该组合物可以是微粒材料、颗粒、小丸、微球、毫微粒的形式或者可以是包括片剂、小药囊、胶囊在内的口服剂型形式。
该口服剂型通常被用于通过口、颊或舌下给药途径进行给药。
本发明另一方面涉及一种固体药物微粒材料或药物组合物，其包含
i)油或油样材料，和
ii)这里所定义的硅石或硅石衍生物(油吸附材料)，
其中所说油或油样材料在该微粒材料中的浓度为约5％w/w或更高如，例如，约10％w/w或更高、约15％w/w或更高、约20％w/w或更高、约25％w/w或更高、约30％w/w或更高、约35％w/w或更高、约40％w/w或更高、约45％w/w或更高、约50w/w或更高、约55％w/w或更高、约60％w/w或更高、约65％w/w或更高、约70％w/w或更高、约75％w/w或更高、约80％w/w或更高、约85％w/w或更高、约90％w/w或更高或约95％w/w或更高。
所说油或油样材料在本发明固体药物微粒材料或药物组合物中的浓度通常为约20％至约80％w/w范围如，例如，约25％至约75％w/w。
本发明还涉及一种固体药物微粒材料或药物组合物，其包含
i)油或油样材料，
ii)这里所定义的硅石或硅石衍生物(油吸附材料)，
其中所说可药用材料在该微粒材料中的浓度为约5％w/w或更高如，例如，约10％w/w或更高、约15％w/w或更高、约20％w/w或更高、约25％w/w或更高、约30％w/w或更高、约35％w/w或更高、约40％w/w或更高、约45％w/w或更高、约50w/w或更高、约55％w/w或更高、约60％w/w或更高、约65％w/w或更高、约70％w/w或更高、约75％w/w或更高、约80％w/w或更高、约85％w/w或更高、约90％w/w或更高或约95％w/w或更高。
所说油吸附材料在固体药物微粒材料中的浓度通常为约20％至约80％w/w范围如，例如，约25％至约75％w/w。
在一个特定的实施方案中，本发明涉及一种固体药物微粒材料或药物组合物，其包含
i)25-75％w/w的油或油样材料，和
ii)25-75％w/w这里所定义的硅石或硅石衍生物(油吸附材料)，
前提是i)和ii)的总浓度不超过100％w/w。
对于药学应用而言，该微粒材料(或组合物)通常还包含治疗、预防和/或诊断性活性物质。可以将该活性物质溶解或分散于该油或油样材料中，并且活性物质的存在数量可以为20-75重量％，优选40-70重量％，更优选50-70重量％。
还可以用膜包衣、肠包衣、改变释放的包衣、保护性包衣、抗粘连包衣等等对本发明的微粒材料或组合物进行包覆。
适宜的包衣材料有例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸聚合物、乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、明胶、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、虫胶、蔗糖、二氧化钛、巴西棕榈蜡、微晶蜡、玉米蛋白。
可以在该包衣材料中加入增塑剂和其它成分。还可以在该包衣材料中加入相同或不同的活性物质。
在本发明的上下文中，术语“油和油样材料”是在很广泛的意义上被使用的，包括油类、蜡、半固体材料和在药学工业中常被用作溶剂(如有机溶剂)或助溶剂的材料，并且该术语还包括在环境温度下是液体形式的治疗和/或预防性活性物质；此外，该术语还包括乳样物质如微乳和毫微乳以及混悬液。可以被本发明的材料吸收的油和油样材料在环境温度或升高的温度下通常将是液体(由于实用性原因，最高温度为约250℃)。其可以是亲水性、亲油性、疏水性和/或两亲性材料。
适用于本发明的油和油样材料是具有至少约0℃和至多约250℃的熔点的物质或材料。
在本发明的特定实施方案中，该油或油样材料具有约5℃或更高如，例如，约10℃或更高、约15℃或更高、约20℃或更高或约25℃或更高的熔点。
在本发明的另一些实施方案中。该油或油样材料具有至少约25℃如，例如，至少约30℃至少约35℃或至少约40℃的熔点。由于实用性原因，所说的熔点通常不能太高，因此，该油或油样材料通常具有至多约300℃如，例如，至多约250℃、至多约200℃、至多约150℃或至多约100℃的熔点。如果其熔点更高，则在这些例如包含治疗和/或预防性活性物质的情况中，相对高的温度可促进例如活性物质的氧化或其它类型的降解。为此，应当注意的是，当用于药物背景中时，油或油样材料将表示一种药学惰性材料。术语“惰性”表示所讨论的材料没有任何治疗活性，即不是治疗、预防和/或诊断性活性物质。此外，该术语通常指的是所讨论的材料不会参与任何与其它成分如例如所说的硅石或硅石衍生物的化学反应。
在本发明的上下文中，熔点是用DSC(差示扫描量热法)来进行测量的。该熔点是随着DSC曲线温度线性增加与温度轴相交来进行测定的(进一步的细节见图1)。
令人感兴趣的油或油样材料通常是用于制造所谓的熔化粘合剂或固体溶剂(固体剂型形式)形式或助溶剂形式的药物或局部用药物中的成分的物质。
其可以是亲水性、疏水性和/或具有表面活性。亲水性和/或疏水性油或油样材料通常适用于制造包含具有相对较低水溶解度的治疗和/或预防性活性物质的药物组合物和/或将得自所说药物组合物的活性物质释放设计成立即释放或没有改变的释放。另一方面，疏水性油或油样材料常用于制造释放被改变的药物组合物。用上面所给出的考虑因素来简单对通则进行说明，但是还有许多涉及油或油样材料的组合和其它目的的情况，因此，上面的实例不是要以任何方式对本发明进行限制。
适宜的亲水性油或油样材料一般选自下组：聚醚二醇类如，例如，聚乙二醇、聚丙二醇；聚氧乙烯；聚氧丙烯；泊洛沙姆以及其混合物，或者其可以选自下组：木糖醇、山梨醇、酒石酸钾钠、蔗糖三山嵛酸酯、葡萄糖、鼠李糖、拉克替醇、山嵛酸、氢醌单甲基醚、醋酸钠、延胡索酸乙酯、肉豆蔻酸、枸橼酸、Gelucire 50/13、其它类型的Gelucire如，例如，Gelucire 44/14等等、Gelucire 50/10、Gelucire62/05、Sucro-ester 7、Sucro-ester 11、Sucro-ester 15、麦芽糖、甘露醇以及其混合物。
适宜的疏水性油或油样材料可以选自下组：直链饱和烃类、脱水山梨醇酯类、石蜡；脂类和油类如例如可可脂、牛脂、猪脂、聚醚二醇酯类；高级脂肪酸如，例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、高级醇如，例如，鲸蜡醇、硬脂醇、低熔点蜡如，例如，单硬脂酸甘油酯、氢化动物脂、肉豆蔻醇、硬脂醇、被取代和/或未被取代的甘油单酯、被取代和/或未被取代的甘油二酯、被取代和/或未被取代的甘油三酯、黄蜂蜡、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡(castor wax)、日本蜡、乙酰化单甘油酯；NVP聚合物、PVP聚合物、丙烯酸聚合物、或其混合物。
在一个感兴趣的实施方案中，该油或油样材料是平均分子量为约400至约35，000范围如例如约800至约35,000、约1,000至约35,000的聚乙二醇，如例如聚乙二醇1,000、聚乙二醇2,000、聚乙二醇3,000、聚乙二醇4,000、聚乙二醇5,000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7,000、聚乙二醇8,000、聚乙二醇9,000聚乙二醇10,000、聚乙二醇15,000、聚乙二醇20,000、或聚乙二醇35,000。在某些情况中，可以使用分子量为约35,000至约100,000的聚乙二醇。
在另一个感兴趣的实施方案中，该油或油样材料是分子量为约2,000至约7,000,000如例如约2,000至约100,000、约5,000至约75,000、约10,000至约60,000、约15,000至约50,000、约20,000至约40,000、约100,000至约7,000,000如，例如，约100,000至约1,000,000、约100,000至约600,000、约100,000至约400,000或约100,000至约300,000的聚氧化乙烯。
在另一个实施方案中，该油或油样材料是泊洛沙姆如例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407或其它氧化乙烯和氧化丙烯嵌段共聚物如系列和/或系列。
适宜的系列嵌段共聚物包括分子量为约3,000或更高如例如约4,000至约20,000和/或粘度(Brookfield)为约200至约4,000cps如，例如，约250至约3,000cps的聚合物。适宜的实例包括F38、P65、P68LF、P75、F77、P84、P85、F87、F88、F98、P103、P104、P105、F108、P123、F123、F127、10R8、17R8、25R5、25R8等等。适宜的系列嵌段共聚物包括分子量为约8,000或更高如，例如，约9,000至约35,000和/或粘度(Brookfield)为约500至约45,000cps如，例如，约600至约40,000的聚合物。上面所给出的粘度对于在室温下为糊状的物质而言是在60℃下测得的，对于在室温下为固态的物质而言是在77℃下测得的。
该油或油样材料还可以是脱水山梨醇酯如，例如，脱水山梨醇二-异硬脂酸酯、脱水山梨醇二油酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单异硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半-异硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、脱水山梨醇倍半硬脂酸酯、脱水山梨醇三-异硬脂酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯或其混合物。
该油或油样材料当然包括不同油或油样材料的混合物如，例如，亲水性和/或疏水性材料的混合物。
其它适宜的油或油样材料可以是溶剂或半固体赋形剂如例如丙二醇、聚二醇化(polyglycolised)甘油酯，包括Gelucire 44/14、植物来源的复杂的脂肪性材料，包括可可脂、巴西棕榈蜡、植物油如例如杏仁油、椰子油、玉米油、棉籽油、芝麻油、大豆油、橄榄油、蓖麻油、棕榈仁油、花生油、菜籽油、葡萄籽油等等、氢化植物油如例如氢化花生油、氢化棕榈仁油、氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化蓖麻油、氢化椰子油；动物来源的天然脂肪性材料，包括蜂蜡、羊毛脂、脂肪醇，包括鲸蜡醇、硬脂醇、月桂醇、肉豆蔻醇、棕榈醇、硬脂酸性脂肪醇；酯，包括甘油硬脂酸酯、二醇硬脂酸酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯；被酯化的液态半合成甘油酯，包括Miglycol 810/812；酰胺或脂肪酸醇酰胺(alcolamides)，包括硬脂酰胺乙醇、脂肪性椰子酸的二乙醇酰胺、甘油单和二乙酸酯、甘油单和二枸橼酸酯、甘油单和二乳酸酯、甘油单和二酸酯、脂肪酸的多-甘油酯、多-甘油多-蓖麻油酸酯、脂肪酸的丙二醇酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯、硬脂酰乳酸钠(sodium stearoyl lactylates)、硬脂酰乳酸钙(calcium stearoyl lactylates)、二乙酰基酒石酸单和二甘油酯等等。
可药用的赋形剂
本发明的固体药物微粒材料或药物组合物还可以包含可药用的赋形剂。
在本发明的上下文中，术语“可药用的赋形剂”指的是为惰性的任何材料，所说的材料本身基本不具有任何治疗和/或预防作用。可以加入该类赋形剂以使其可获得具有可接受的技术性质的药物、化妆品和/或食品组合物。
用于本发明微粒材料或组合物的适宜赋形剂的实例包括填充剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等等或其混合物。因为本发明的微粒材料或组合物可用于不同的目的，所以通常在考虑该类不同应用的情况下来对赋形剂做出选择。适用的其它可药用的赋形剂有例如酸化剂、碱化剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、螯合剂、着色剂、络合剂、乳化剂和/或增溶剂、矫味剂和香料、湿润剂、甜味剂、润湿剂等等。
适宜填充剂、稀释剂和/或粘合剂的实例包括乳糖(例如喷雾干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、各种等级的或Fast-)、微晶纤维素(各种等级的Ming或Solka-))、羟丙基纤维素、L-羟丙基纤维素(低取代的)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如Shin-Etsu，Ltd的Methocel E、F和K、Metolose SH，如，例如4,000cps级的Methocel E和Metolose 60 SH、4,000cps级的Methocel F和Metolose 65SH、4,000、15,000和100,000cps级的Methocel K；和4,000、15,000、39,000和100,000级的Metolose 90SH)、甲基纤维素聚合物(如，例如，Methocel A、Methocel A4C、MethocelA15C、Methocel A4M)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧基亚甲基、羧甲基羟乙基纤维素和其它纤维素衍生物、蔗糖、琼脂糖、山梨醇、甘露醇、糊精、麦芽糖糊精、淀粉或改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉和水稻淀粉)、磷酸钙(例如碱性磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙水合物)、硫酸钙、碳酸钙、藻酸钠、胶原等等。
稀释剂的特定实例有例如碳酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖、糊精、葡萄糖、果糖、高岭土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、糖等等。
崩解剂的特定实例有例如藻酸或藻酸盐、微晶纤维素、羟丙基纤维素和其它纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、polacrillin钾、羟基乙酸淀粉钠、淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉(例如和)等等。
粘合剂的特定实例有例如阿拉伯胶、藻酸、琼脂、角叉菜胶钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、果胶、PEG、聚维酮、预胶化淀粉等等。
在第二种组合物中还可以包含助流剂和润滑剂。实例包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或其它硬脂酸金属盐、滑石粉、蜡和甘油酯、轻质矿物油、PEG、山嵛酸甘油酯、胶体二氧化硅、氢化植物油、玉米淀粉、硬脂酰延胡索酸钠、聚乙二醇、硫酸烷基酯、苯甲酸钠、醋酸钠等等。
所述微粒材料或组合物中可以包含的其它赋形剂有例如矫味剂、着色剂、掩味剂、pH-调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、润湿剂、湿度调节剂、表面活性剂、混悬剂、吸收增强剂、用于改变释放的物质等等。
本发明微粒材料或组合物中的其它添加剂可以是抗氧化剂如例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟基茴香醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、焦亚硫酸钾、没食子酸丙酯、甲醛(formaldehylde)合次硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、生育酚、醋酸生育酚、半琥珀酸生育酚、TPGS或其它生育酚衍生物等等。该载体组合物还可以包含例如稳定剂。该载体组合物中的抗氧化剂和/或稳定剂浓度一般为约0.1％w/w至约5％w/w。
活性物质
本发明的固体药物微粒材料或组合物还可以包含治疗、预防和/或诊断性活性物质。
在本发明一个优选的实施方案中，本发明的微粒材料或组合物包含治疗和/或预防性活性物质。该微粒物质或组合物可以还包含或者替代包含美容活性物质(即在化妆品组合物中所用的物质)。
在本发明的上下文中，治疗和/或预防性活性物质包括对动物如例如哺乳动物如人有作用的任何生物学和/或生理学活性物质。该术语包括药物、激素、基因或基因序列、包含抗原的材料、蛋白、肽、营养物如例如维生素、矿物、脂质和碳水化合物以及其混合物。因此，该术语包括可用于治疗和/或预防影响哺乳动物或人的疾病或病症的物质、或可调节任何动物或人的生理条件的物质。该术语还包括当以有效量给药时对活细胞或有机体有作用的任何生物学活性物质。
适用于本发明微粒材料或组合物的活性物质的实例原则上是任何活性物质，如例如可自由溶解于水以及更微溶或水不溶性活性物质。因此，适用的活性物质的实例有例如抗菌剂、抗组胺药和减充血剂、抗炎剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂、局部麻醉剂、抗真菌剂、阿米巴虫药(amoebicidals)或trichomonocidal agents、镇痛剂、抗焦虑剂、抗凝固药、抗关节炎药、平喘药、抗关节炎药、阻凝剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、治疗糖尿病的药、治疗青光眼的药、抗疟药、抗微生物剂、抗肿瘤药、治疗肥胖的药、抗精神病药、抗高血压药、镇咳药、自体免疫病症药、治疗阳萎的药、抗帕金森氏病药、抗阿耳茨海默氏病药、退热剂、抗胆碱能剂、抗溃疡药、减食欲剂、β-阻滞剂、β-2激动剂、β激动剂、降血糖药、支气管扩张药、作用于中枢神经系统的物质、心血管药、认知性增强剂、避孕药、降低胆固醇的药、细胞抑制剂、利尿剂、杀菌剂、H-2阻滞剂、激素药、安眠药、影响肌收缩力的药、肌肉松弛剂、肌肉紧张剂(contractants)、催泻药(physicenergizers)、镇静剂、拟交感神经药、血管舒张药、血管收缩药、安定药、电解质补充剂、维生素、抗刺激剂、刺激剂、抗激素药、药物拮抗剂、脂质调节剂、排尿酸药、强心苷、祛痰剂、泻剂、造影剂、放射性药品、显像剂、肽、酶、生长因子等等。
特定的实例包括例如
抗炎药如例如布洛芬、吲哚美辛、萘普生、纳洛芬(nalophine)；
抗帕金森氏病药如例如溴隐亭、biperidin、苯海索、苯扎托品等等
抗抑郁剂如例如丙咪嗪、去甲替林、pritiptyline等等
抗生素如例如克林霉素、红霉素(erythomycin)、夫西地酸、庆大霉素、莫匹罗星、安福霉素、新霉素、甲硝唑、磺胺甲噻二唑、杆菌肽、新霉素B、多粘霉素B、acitromycin等等，
抗真菌剂如例如咪康唑、酮康唑(ketoconaxole)、克霉唑、两性霉素B、制霉素、美吡拉敏、益康唑、氟康唑、flucytocine、灰黄霉素、联苯苄唑、阿莫罗芬、制霉菌素、伊曲康唑、terbenafine、特康唑、发癣退等等
抗微生物剂如例如甲硝唑、四环素、土霉素、青霉素(peniciilins)等等
止吐剂如例如甲氧氯普胺、氟哌利多、氟哌啶醇、异丙嗪等等抗组胺药如例如扑尔敏、特非那定、曲普利啶等等
抗偏头痛药如例如双氢麦角胺、麦角胺、pizofylline等等
冠状血管、脑血管或外周血管舒张药如例如硝苯地平、地尔硫卓等等
抗心绞痛药如，例如，硝酸甘油、硝酸异山梨酯、吗多明、维拉帕米等等
钙通道阻滞剂如例如维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓、尼卡地平等等
激素药如例如雌二醇、雌酮、雌三醇、聚雌二醇、聚雌三醇、双烯雌酚、己烯雌酚、孕酮、二氢孕酮、环丙孕酮(cyprosterone)、达那唑、睾酮等等
避孕药如例如炔雌醇、利奈孕酮、炔诺醇(etynodiol)、炔诺酮、美雌醇、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、甲羟孕酮等等
抗血栓形成药如例如肝素、华法林等等
利尿剂如例如氢氯噻嗪、氟桂利嗪、米诺地尔等等
抗高血压药如例如心得安、美托洛尔、可乐定、吲哚洛尔等等
皮质类固醇如例如倍氯米松、倍他米松、倍他米松-17-戊酸酯、倍他米松-二丙酸酯、氯倍他索、氯倍他索-17-丁酸酯、氯倍他索-丙酸酯、地奈德、去氧米松、地塞米松、二氟可龙、氟米松、氟米松-新戊酸酯(pivalte)、氟轻松、醋酸氟轻松(fluocinoide)、氢化可的松、氢化可的松-17-丁酸酯、氢化可的松丁丙酸酯、甲泼尼松、曲安奈德、哈西奈德(hacinonide)、fluprednide acetate、alklometasone-二丙酸酯、氟可龙、氟替卡松-丙酸酯、莫米松-furate、去氧米松、diflurason-二乙酸酯、哈喹诺、cliochinol、chlorchiinaldol、氟轻松等等
皮肤病学药如例如呋喃妥因、地蒽酚、氯碘羟喹、羟喹啉、异维A酸(isotretionin)、甲氧沙林、甲氨蝶呤、维A酸(tretionin)、trioxalen、水杨酸、青霉胺等等
甾族化合物如例如雌二醇、孕酮、炔诺酮、左炔诺孕酮、炔诺醇、levonorgestrol、诺孕酯、烯丙雌烯醇、去氧孕烯、3-酮-去氧孕烯(desogesterel)、地美孕酮、丙甲雄酚、睾酮、螺内酯以及其酯等等
硝基化合物如例如亚硝酸异戊酯、硝酸甘油和硝酸异山梨醇酯等等
阿片样物质如例如吗啡、丁丙诺啡、羟吗啡酮、氢吗啡酮、可待因、曲马多等等
前列腺素类物质如，例如，PGA、PGB、PGE或PGF系列的成员如，例如minoprostol、地诺前列酮、卡前列腺素、eneprostil等等
肽类如例如生长激素释放因子、生长因子(例如表皮生长因子(EGF)、神经生长因子(NGF)、TGF、PDGF、胰岛素生长因子(IGF)、成纤维细胞生长因子(aFGF、bFGF等等)、促生长素抑制素、降钙素、胰岛素、后叶加压素、干扰素、IL-2等等、尿激酶、沙雷氏菌肽酶、超氧化物歧化酶、促甲状腺素释放激素、促黄体生成激素释放激素(lutenizing hormone releasing hormone)(LH-RH)、促肾上腺皮质激素释放激素、生长激素释放激素(GHRH)、催产素、红细胞生成素(EPO)、集落刺激因子(CSF)等等。
感兴趣的实例还有处方药如：
心血管药
舒降之
立普妥
美百乐镇
来适可
络活喜
科素亚(Cozaa r)和海捷亚
Prinivil and
代文/Co-
捷赐瑞
和
洛汀新/和
Toprol-/
瑞泰/
和
和
波依定
蒙诺
必洛斯
开搏通
/克赛
中枢神经系统药
Paxil/赛乐特
百优解Prozac和
瑞美隆
再普乐
维思通
思瑞康
利必通妥泰
得理多
得普利麻
安理申
抗感染剂
力百汀
/西普乐
希舒美
和
罗氏芬
可乐必妥
/特治星
施复捷
天坤
/复达新
双汰芝
赛瑞特
佳息患
维乐命
大扶康
兰美抒
斯皮仁诺
呼吸药
仙特明
/辅舒良
爱全乐
内舒拿
雷诺考特
顺尔宁
/辅舒酮
/舒利迭
普米克
万托林
可必特
沐舒坦
胃肠药
/洛赛克
高舒达
善卫得
Pantozol Nexium
/波利特
爱希
枢复宁
癌症药
泰素
泰素帝
赫赛汀(Herceptin)/法玛新
诺雷德
康士得
甘乐能Pre-和
健择
伯尔定
抗关节炎药/镇痛剂
西乐葆
万络
莫比可
和
血液病症治疗剂
糖尿病药
格华止
优泌林(Humulin)
亚莫利
格华止(Glucophage)
瑞易宁(Glucotrol)
骨代谢调节剂
福善美
易维特
阿可达
泌尿病症药
哈乐
保列治
可多华
激素
倍美力和
免疫抑制剂
骁悉(CellCept)
雷帕鸣
普乐可复
多发性硬化药
生物学物质
Engerix-
性功能障碍药
万艾可
成像剂
马根维显
眼用药
适利达
和
皮肤病学药
生长不足疗法
不孕症药
Gonal-
Follistim
戈谢病药
肥胖药
赛尼可
肢端肥大症药
善宁
避孕药
狄波-普维拉(Depo-)
在水中微溶、略溶、或不溶的活性物质的其它感兴趣的实例如下表所列：
表1
溶解性差的药物候选物
表2
生物利用度低的溶解性差的药物
可以根据药物制剂的已知原则对混入微粒材料(和/或药物、化妆品或食品组合物)中的活性物质数量进行选择。一般而言，存在于本发明微粒材料中的活性物质剂量特别是取决于特定的药物、患者的年龄和情况以及所治疗的疾病。
在本发明的特定实施方案中，所说的治疗、预防和/或诊断活性物质在环境温度下是固体。其还可至少部分(包括全部)以包括固体溶液在内的固体分散体的形式存在。在固体溶液的情况中，所说的活性物质可以分散或溶解于所说的油或油样材料中。
本发明的微粒材料或组合物可以包含美容活性成分和/或食品成分。特定的实例包括维生素、矿物、植物油、氢化植物油等等。
本发明的其它方面
本发明还涉及一种制备包含约5％w/w或更多如，例如，约10％w/w或更多、约15％w/w或更多、约20％w/w或更多、约25％w/w或更多、约30％w/w或更多、约35％w/w或更多、约40％w/w或更多、约45％w/w或更多、约50w/w或更多、约55％w/w或更多、约60％w/w或更多、约65％w/w或更多、约70％w/w或更多、约75％w/w或更多、约80％w/w或更多、约85％w/w或更多、约90％w/w或更多或约95％w/w或更多油或油样材料的药物组合物的方法，该方法包括将所说的油或油样材料负载到这里所定义的可药用材料(油吸附材料)中。该组合物优选地是固体形式。
本发明的团块原则上可以用熔化凝聚领域已知的方法来进行制备。可以使用的装置的实例有低剪切混合器、高剪切混合器、流化床、流化床造粒机、旋转流化床和圆筒造粒机。
在一个实施方案中，该团块是通过将所说的油或油样材料熔化、将活性化合物溶解或分散于该熔化物中、和将该熔化物喷洒或倾倒到所说的硅石或硅石衍生物上来进行制备的。该喷洒或倾倒步骤可以根据已知的方法来进行。
在另一个实施方案中，将该团块的所有组分都加入到任选地具有加热套的高剪切混合器中。通过操作高剪切混合器，其所产生的摩擦热和由加热套所提供的热将使基质熔化，随后将活性化合物溶解或分散于其中并将其沉积在一种包含所说硅石或硅石衍生物的组合物上。
油吸附材料负载油或油样材料的过程通常是通过混合(例如机械混合或在流化床或喷雾干燥器中混合)、喷洒和/或倾倒如通过熔化凝聚或受控凝聚技术来进行的。
在一个特定的实施方案中，所说的受控凝聚是通过下面的步骤来进行的：
i)将液体形式的包含油或油样材料的第一种组合物喷洒到固体形式的包含如权利要求1-30中任意一项所定义的硅石或硅石衍生物的第二种组合物上，和
ii)将第一种组合物喷洒于其上的第二种组合物进行混合或其它机械处理，得到一种药物微粒材料，可以任选地对其进行进一步处理从而获得一种药物剂型。
在所说的凝聚方法中，所制备的团块可能受一些加工参数如基质、填充剂和加热套温度；叶轮速度、处理时间等等的影响。本领域技术人员可以用简单的常规实验来确定在使用特定给出的适宜装置的情况下，使用给定的活性化合物、填充剂和基质的所需熔化凝聚法的适宜参数。
可以根据众所周知的方法用本发明团块形式的微粒材料来制备口服给药的药物组合物。可以通过将团块与常用的可药用赋形剂混合，然后用所说的混合物制备组合物来制备药物组合物。
本发明优选的口服给药的药物组合物是片剂和胶囊。
片剂可以用已知的方法，如将本发明的团块与已知的片剂常用赋形剂混合并将所得的混合物压制成片剂来进行制备。可以用众所周知的方法对该片剂进行包衣或不对其进行包衣。
胶囊可以用已知的方法如例如将本发明的团块与适宜的赋形剂混合并将该混合物填充到适宜的胶囊如明胶胶囊中来进行制备。
在一个特定的实施方案中，用特定的材料、包含活性化合物和水溶性油或油样材料的本发明的团块来制备一种药物组合物。在摄食该药物组合物后，该药物组合物将提供活性化合物迅速且高的生物利用度。
在另一个特定的实施方案中，用微粒材料、包含活性化合物和不溶于水的基质的团块来制备一种药物组合物。该药物组合物将在长期内提供活性化合物的缓释。
其甚至可制备包含两种或更多不同团块的药物组合物。这些两种或更多团块可包含相同的活性成分但是包含不同的基质，从而提供得自两种或更多团块的活性成分的不同释放速率，从而提供具有所需的特定活性化合物释放性的药物。或者，该两种或更多团块可以包含不同的活性化合物。本领域技术人员将意识到可以用其它组合来提供所需的特定作用。
本发明主要方面下所公开的细节和详情在细节上作必要的修改可用于本发明的其它方面。
用下面的非限制性实例来对本发明进行进一步说明。
方法
阈值试验
该试验包括根据欧洲药典所述的方法通过测量该材料从具有10.0mm喷嘴直径的漏斗中流出的流速来测定流动性。
将癸酸三氟噻吨(viscoleo)(中链甘油三酯MCT；得自Condea的Miglyol 812N)加入到100g进行试验的本发明所用的固体可药用材料中并将其手动混合。将所得的混合物通过0.3mm筛进行筛分以确保得到一种均匀的混合物。连续加入该油状物直至100g该混合物不能通过所说的喷嘴进行流动。如果被试验的材料具有高总容积(例如与300相似)，则当对这些混合物进行试验时仅需要使用50g该混合物。在可以获得材料流动的情况下油的最大浓度被称为阈值(是以％w/w为单位给出的)。
释放试验
将一种得自BDH VWR International的脂溶性着色剂苏丹II(BDH)(14.3mg)溶解于50.0g癸酸三氟噻吨(中链甘油三酯馏分)中。
将10g该油加入到10.0g进行试验的本发明所用的固体可药用材料中并且对其进行混合直至该油被完全吸附到该固体材料上。随后，将该混合物用0.3mm筛筛分以获得一种均匀的混合物。
将1.00g该混合物转移到离心管中并向其中加入3.00ml水。将该混悬液在血样翻转器(turner)中混合1小时，随后将其在5000rpm下离心10分钟。将该油和水的上相小心转移到一个烧杯中并在烘箱中在80℃蒸发掉水直至恒重。在将水相蒸发后剩余物重量的基础上计算由该固体材料所释放的油的数量。
崩解试验
根据欧洲药典所述的方法来测定崩解时间。
堆密度的测定
堆密度是通过将100g所讨论的粉末倾倒到一种250ml有刻度的量筒中来进行测量的。堆密度是以叩击堆密度的形式以g/ml为单位给出的。该测定是根据欧洲药典来进行的(表观容积)。
油吸收值的测定
该油吸收值是通过将确定数量(10g)的癸酸三氟噻吨加入到确定数量所试验的可药用材料(100g)中来进行测定的。当另外加入10g油产生一种不具有适宜流动性的材料(即，当根据欧洲药典进行试验时不符合要求的材料(流动性试验；见这里上面阈值试验项下的描述))时就获得了该油吸收值(被表示为g癸酸三氟噻吨/100g材料的形式)。
BET表面积的测定
所使用的装置是Micromertics Gemini 2375。所用的方法是在多点测量的基础上根据USP容量法进行的。
流动性测定
其流动性是根据欧洲药典所述的方法通过测量该材料从具有10.0mm喷嘴直径的漏斗中流出的流速来进行测定的。
重量差异的测定
根据欧洲药典进行的重量差异试验对这里实施例中所制备的片剂进行试验。
平均片剂硬度的测定
用Schleuniger Model 6D装置并根据该装置的一般教导对这里实施例中所制备的片剂的片剂硬度进行试验
实施例
Neusilin US2和Aeroperl 300的比较
1.油的吸收和在水中的释放
1.1方法和结果
将一种脂溶性着色剂苏丹II(BDH)14.3溶解于50.0g癸酸三氟噻吨(中链甘油三酯馏分)中。
分别将10g该油加入到10.0g Neusilin或Aeroperl中并对其进行混合直至该油被该固相完全吸收。随后，将该自由流动的粉末用0.3mm筛筛分以得到一种均匀的混合物。将1.00g该混合物转移到离心管中并向其中加入3.00ml水。将该混悬液在血样翻转器中混合物1小时，随后将其在5000rpm下离心10分钟。将该油和水的上相小心转移到一个烧杯中并在烘箱中在80℃蒸发掉水直至恒重。在将水相蒸发后剩余物重量的基础上计算由该固体材料所释放的油的数量。结果如表1所示。在将油释放到水相中后，该Neusilin固体材料是浓烈的红色，而该Aeroperl材料仅有很弱的颜色，这表明油几乎从该固相完全释放。
材料 所释放的油，％ Neusilin US2 26.8 Neusilin US2 29.8 Aeroperl 300 86.7
材料 所释放的油，％ Aeroperl 300 84.7
表1
1.2结论
Neusilin US2向水相中释放的油的数量远远低于Aeroperl 300的释放量。
2.不同药学填充剂流动性的比较
2.1方法和结果
其流动性是根据欧洲药典所述的方法，通过测量该材料从具有10.0mm喷嘴直径漏斗中流出的流速来进行测定的。
将癸酸三氟噻吨加入到100g该固体材料中并将其手动混合。将该材料用0.3mm筛筛分以确保得到一种均匀的混合物。连续加入该油直至100g该混合物不能通过该喷嘴进行流动。由于Aeroperl的总容积高，所以当对这些混合物进行试验时仅使用50g该混合物。可以获得材料的流动的油的最大浓度如表2所示。
固体材料 油浓度 (流动阈值) Aeroperl 300 63％ Neusilin US2 67％ Di-cafos 4.7％ Lactose DC LAC11 2.9％
表2
2.1结论
与常用的自由流动的片剂填充剂如Di-cafos或乳糖相比，具有十分高的比表面积，BET表面积(200-300m2/g)的微粒材料如Aeroperl和Neusilin能吸收高数量的液体基质而不会丧失流动性。
3.Aeroperl 300和Neusilin的压片特性
3.1方法和结果
在偏心压片机，TM20，Diaf上手动压制8mm直径(化合物杯)的圆形片。该片剂分别仅包含Aeroperl 300和Neusilin。根据欧洲药典的方法来对崩解时间进行测量并且用Schleuniger 6D来估算片剂硬度。结果如表3所示。
材料 片重，mg 片剂硬度，N 平均崩解时间，分钟 Neusilin US2 100 34 ＞60 Aeroperl 300 100 30 2.1
表3
3.2结论
与Aeroperl 300相比，Neusilin的压缩片表现出显著更高的崩解时间。
4.使用Aeroperl作为载体的加工实例
4.1方法和结果
在流化床Strea-1上用WO 03/004001所述的受控凝聚技术将Gelucire 44/14(Gattefossé)喷洒到Aeroperl 300上。
将该熔化物(Gelucire 44/14)加热至70℃并在操作过程中在将产品温度保持在低于35℃的情况下进行100g Aeroperl 300的喷洒。
被应用到Aeroperl上的Gelucire的数量相当于总量(261gGelucire被应用到100g Aeroperl上)的72％。
将该团块产品与Avicel PH200在Turbula混合器中进行混合并在不加入助流剂的情况下进行压片。随后，将该混合物在偏心压片机Diaf TM20上进行压缩。片剂直径为8mm(compound cup)。其片剂特性如表4所示。
根据欧洲药典来测定崩解时间和片剂重量差异。片剂硬度是在Schleuniger 6D上进行测定的。
Avicel浓度％ 平均崩解时 间，分钟 平均片剂 硬度，N 平均片重，mg 重量差异， Srel，％ 0 25 28 216 0.3 10 32 38 222 0.7 20 22 35 222 1.8 30 14 45 216 0.4
表4
4.1结论
用Aeroperl 300作为油吸附材料载体使用半固体Gelucire44/14(熔点约35℃)产生了令人满意的产品的压缩。
与其它常规填充剂相比，使用Aeroperl 300可以显著增加Gelucire的负载量(65-75％，其负载量为约68％)。加入Avicel作为另外的颗粒相增加了片剂硬度，其增加程度与Avicel的浓度正相关。
该结果还表明其可以将在不加入任何赋形剂的情况下将通过将Gelucire负载到Aeroperl 300上所获得材料压成片剂。
比较实施例
Aeropearl 300与Sipernat的不同
流动性：
用10mm喷嘴对Aeropearl 300和不同品质的Sipernat的流动性进行测定(欧洲药典)。各测量使用100ml材料。
材料 批号 运行时间，秒 用于引起流动的锤打 Aeropearl 300 FU-03-014 1 不使用 Sipernat 50 RD-03-136 无限 使用 Sipernat 50S RD-03-137 无限 使用
堆密度：
堆密度是通过称出100ml材料，将其轻轻地加入到测量量筒中来进行测量的。
材料 批号 堆密度，g/100ml Aeropearl 300 FU-03-014 21，24 Sipernat 50 RD-03-136 10，30 Sipernat 50S RD-03-137 12，80
压片特性
由于堆密度低和流动性差，所以将Sipernat 50S压成片剂(DiafTM20片，直径8mm)的努力没有成功。手动压片产生了硬度低于6N的片剂。相反，用Aeroperl 300可以压制硬度为15-30N的片剂。结论
Sipernat50和50S与Aeroperl不同，其具有较低的堆密度g/ml并且流动性差。此外，不能进行压片或者产生了硬度很低的片剂。因此，该Sipernat的品质不适用于本发明。
在药学领域，常制备包含一种或多种活性化合物和各种赋形剂的药物组合物。制备该类药物组合物的一个原因是要控制摄取该药物组合物后活性成分的利用度。
对于口服给药的药物组合物的制备而言，常常将活性化合物混入到一种团块制剂中以提供可以被压缩成片剂或填充到胶囊中的形式的活性化合物。
除提供可以被压缩成片剂形式的活性化合物外，一些团块还可以被设计成在摄食包含所说颗粒的药物组合物后可以确保所需的活性化合物的利用度。
一种常用的制粒技术是湿法制粒，在这种情况中将包含活性化合物的粉末混合物在用于制备颗粒的机械影响下与一种液体，通常是水性液体进行混合。在使用前通常将用湿法制粒制得的颗粒干燥。
熔化凝聚和受控凝聚是活性化合物凝聚的技术，其尤其是通过使可药用的基质如油或油样材料熔化，将一种或多种活性化合物溶解或分散于该熔化的基质中并将由此而制得的混合物沉积到一种微粒材料——填充剂上，随后，该微粒彼此粘附并形成团块来进行的。
在WO 03/004001(本发明的本发明人做出的)中对受控凝聚的新技术进行了描述，通过该技术可使微粒材料负载相对较高数量的油或油样材料。该技术是以一种涉及将包含所说的油或油样材料的载体组合物喷洒到微粒材料上的方法为基础的。这种处理条件使得该微粒材料可以负载相对高数量的油或油样材料。该方法正常情况下涉及对所说的载体组合物进行加热并在应用期间维持该载体组合物的温度。因为是通过喷雾来完成应用的，所以需要对喷雾装置进行严格的温度控制以避免涉及的喷嘴凝块等问题。
本发明的发明人现在发现了更简单的解决方法。他们发现一些硅石或硅石衍生物具有吸收或吸附油或油样材料的能力。就本发明发明人知识的极限而言，在药学领域中之前并没有意识到或者利用过其这种能力，并且本发明的发明人已经发现可以用其这种能力来制备具有相对高含量的油或油样材料的组合物，并且其尤其适用于涉及相对不溶的药物的受控凝聚过程。
本发明的描述
增强水溶性差的药物的口服生物利用度以及提供水溶性很高的药物的缓释形式仍然是药物研制中最具挑战性的一面，凝聚技术的进一步发展可在这些方面提供有价值的方法。
本发明的发明人已经令人吃惊地发现，特定类型的硅石或硅石衍生物在吸收液体或被熔化的材料，即具有高于环境温度的熔点的材料方面具有适宜的性质。在药物制剂如例如以凝聚技术为基础的制剂的研制中可以利用这种特性。
因此，本发明涉及包含硅石或硅石衍生物以及药学、预防和/或诊断学活性化合物的有用的新团块状药物组合物。
已经令人吃惊地发现，本发明的组合物(如例如团块状组合物)可包含具有溶解或分散于其中的活性化合物的高含量的油或油样材料。
这种令人吃惊的现实提供了可以进行用本发明具有较高基质和/或活性化合物含量的团块状组合物制备用于口服摄食的药物组合物如片剂或胶囊的制造的益处。或者，可以制备具有随后消费者可接受的改善外观并降低了制造用赋形剂、片剂添加剂、包衣等等的消耗量的更小的片剂。此外，还可以向药物组合物中混入更高数量的油或油样材料以改善活性化合物的生物利用度。
本发明的团块状组合物还易于被压缩成片剂。
本发明另一方面涉及一种制备所说团块状组合物的方法。
在本发明的说明书中，术语“受控凝聚”是用于描述一种制备一种材料的方法，在该方法中将任选地包含活性物质的油或油样材料的熔化物沉积在一种固体组合物上从而形成一种团块。在WO 03/004001中也对该术语进行了定义，可以参考其中的定义并且其在这里被全部引入作为参考。
所用术语“团块”具有常用的含义，即一种由团块状原始粒子组成的材料。通常优选地制备包含活性化合物的团块，然后将这些团块制造成药物组合物。与粉末相比，团块提供了在对其进行处理的过程中粉尘较少以及流动性极佳的益处。
这里所用的“微粒体积大小分布”指的是在Sympatec Helos装置中通过激光衍射在0.2巴分散压下测定的等价球形直径的分布。“粒度中值”相对应地指的是所说粒度分布的中值。
硅石如二氧化硅是具有许多已知应用的用于药学应用的众所周知的化合物。在十分公认的“药用辅料手册(Handbook of PharmaceuticalExcipients)”(第3版，2000，the American PharmaceuticalAssociation 出版，2215 Constitution Avenue，NWWashington，DC20037-2985USA和the Pharmaceutical Press，lLamberth High Street，London，UK)中已经对二氧化硅的药学应用进行了描述；其可作为吸附剂、防结块剂；乳剂稳定剂；助流剂；混悬剂；片剂崩解剂；热稳定剂；增粘剂。尽管二氧化硅在药学领域具有广泛应用，但是其在熔化凝聚中作为填充剂的应用是新的。
令人吃惊的是，因为预期到由于二氧化硅在胃肠道内不会溶解并且其甚至可能提供一种粘性凝胶，被包含于所说团块中的活性化合物将不会以足够高的速率被释放，所以可以用具有作为填充剂的二氧化硅的熔化团块来制造药物组合物。
本发明涉及硅石或硅石衍生物作为油或油样材料吸附材料的用途，当所说的硅石或硅石衍生物如这里所述这样进行试验时，其
i)当根据这里的阈值试验进行试验时，具有10％或更高的油阈值，
ii)具有至少约15g/100ml的堆密度，和下面性质中的至少一种
iii)当根据这里的释放试验进行试验时，释放至少30％的油，和
iv)当根据欧洲药典崩解试验进行试验时，包含约90％w/w或更高含量的硅石或硅石衍生物的片剂形式具有最多1小时的崩解时间，
v)当如这里所述这样进行试验时，片剂形式具有至少约10N的片剂硬度。
该材料尤其是可在药物、化妆品和/或食料中用作油或油样材料的吸附材料。在一个特定的实施方案中，该材料被用作药物中油或油样材料的吸附材料。
在下面，该具有作为油或油样材料吸附材料能力的硅石或硅石衍生物也被表示为“油吸附材料”。此外，在本发明的上下文中，用术语“吸附(sorption)”来表示“吸收(absorption)”以及“吸附(adsorption)”。应当清楚的是，当使用这些术语中的一个时，其将覆盖吸收以及吸附现象。
正如上面所表明的那样，重要的是该油吸附材料要满足至少三种试验。这些试验中的两种是强制性的，即阈值试验和在堆密度方面必需符合要求。该阈值试验给出了一种测量所说的油吸附材料在保留适宜的流动性的情况下对油或油样材料吸附到何种程度的度量。重要的是本发明的油吸附材料(在吸附或不吸附油的情况下)要具有适宜的流动性，从而使其可以容易地与其它赋形剂进行混合和/或在没有显著问题例如不会被粘附到所用装置上的情况下被进一步加工成组合物。在这里的实验部分对所说的试验进行了描述并且给出了怎样进行所说试验的指导。该阈值试验涉及测定负载不同数量油的固体材料的流动性。
从上面可以看出，油阈值通常必须超过10％并且所说的油吸附材料常常具有至少约15％，如，例如，至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、或至少约45％的油阈值。
一种尤其适用于本发明的材料，如，例如，300具有约60％的十分高的油阈值。因此，具有至少约50％，如，例如，至少约55％或至少约60％油阈值的材料是本发明的特定实施方案。
另一个强制性要求是在堆密度方面的要求。被用作油吸附材料的硅石或硅石衍生物必需具有至少约15g/100ml如，例如，约15至约30g/100ml、约17至约28g/100ml、约19至约25g/100ml、约20至约25g/100ml、约20至约23g/ml如约21g/100ml的堆密度。
在另一个实施方案中，所说的硅石或硅石衍生物具有至少约20g/100ml如，例如，至少约22g/100ml、至少约25g/100ml、至少约26g/100ml、至少约27g/100ml、和/或至多约40g/100ml如，例如至多约35g/100ml或至多约30g/100ml的振实密度。
此外，本发明的油吸附材料必须进行至少一种另外的试验，即释放试验、崩解试验和片剂硬度试验。
所说的释放试验给出了一种当与水进行接触时测量油吸附材料释放被吸附到所说材料上的油的能力的度量。这种能力十分重要，在活性物质被包含于所说油或油样材料中的这些情况中尤其十分重要。如果所说的油吸附材料不能从所说的材料上释放油，则主要的风险是该活性物质将仅有少量从该材料上被释放。因此，想象在该类情况中将发生生物利用度问题例如吸收差等等问题。
该释放试验的要求是当如这里所述这样进行试验时，该可药用的固体材料
ii)释放至少约30％如，例如，至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％或至少约60％的油。
从这里的实施例可以看出，适宜的油吸附材料如如，例如，300具有更高的释放。因此，在本发明的特定实施方案中，当如这里所述这样进行试验时，该可药用的固体材料
ii)释放至少约65％如，例如，至少约70％、至少约75％或至少约80％的油。
所说的本发明的油吸附材料必需进行的至少一种试验中的第二种是崩解试验。该试验不是用颗粒(particular)形式的固体材料进行的，而是用该固体材料所制得的片剂进行的。该崩解试验的要求是很重要的以确保当被包含于该固体剂型中时，该固体材料不会赋予所说剂型不想要的性质例如在包含于该剂型中的活性物质的溶出和生物利用度方面不会产生不想要的性质。对于一些适用于本发明的材料而言，可压制包含100％所说固体材料本身的片剂。如果是这样情况，所述试验在这类片剂上进行。但是，想象其可能是十分难以仅单独由该固体材料制备片剂的情况。在该类情况中，可以加入高至10％w/w或更低浓度的压缩片制备中常用的可药用的赋形剂。适宜的可药用赋形剂的实例包括填充剂、稀释剂、粘合剂和润滑剂。但是，应当避免使用赋形剂，即被归类为崩解剂的赋形剂。但是，应当注意的是，当进行这种试验时，优选地避免加入任何可药用的赋形剂。对于而言，已经表明不必加入任何可药用的赋形剂来确保本身的压片性。
因此，当如这里所述这样进行试验时，本发明所用的可药用的固体材料
iii)当根据欧洲药典崩解试验进行试验时，该材料的片剂形式应具有至多1小时的崩解时间，所说的片剂包含约90％w/w或更多，如，例如，约92.5％w/w或更多、约95％w/w或更多、约97.5％w/w或更多或约100％所说的可药用材料。
在另一个实施方案中，当如这里所述这样进行试验时，该可药用的固体材料
iii)当根据欧洲药典崩解试验进行试验时，片剂形式具有至多约50分钟，如，例如，至多约40分钟、至多约30分钟、至多约20分钟、至多约10分钟或至多约5分钟的崩解时间，所说的片剂包含约90％w/w或更多，如，例如，约92.5％w/w或更多、约95％w/w或更多、约97.5％w/w或更多或约100％所说的可药用材料。
本发明的油吸附材料必需进行的至少一种试验中的第三种是片剂硬度试验。与上面的崩解试验相一致。该试验不是用微粒(particular)形式的固体材料进行的，而是用该固体材料所制得的片剂进行的。为了确保该硅石或硅石衍生物的性质适于制造药物组合物并且尤其是适用于制备片剂，希望所说的硅石或硅石衍生物不会赋予该类片剂不良的片剂硬度。因此希望有一定片剂硬度(但是其硬度不会至损害崩解时间的程度)。
因此，包含约90％w/w或更多，如，例如，约92.5％w/w或更多、约95％w/w或更多、约97.5％w/w或更多或约100％所说硅石或硅石衍生物的片剂形式的硅石或硅石衍生物具有至少约10N如，例如，至少约15N的片剂硬度。另外，所说的片剂优选地包含100％所说的硅石或硅石衍生物。
在一个特定的实施方案中，该固体材料进行了所有的试验。因此，当如这里所述这样进行试验时，该硅石或硅石衍生物
i)具有至少约10％，如，例如，至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％或至少约60％的油阈值，
ii)具有约15至约30g/100ml如例如约17至约28g/100ml、约19至约25g/100ml、约20至约25g/100ml、约20至约23g/ml如约21g/100ml的堆密度，
iii)释放至少约30％如，例如，至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％的油，和
iv)当根据欧洲药典崩解试验进行试验时，片剂形式具有至多1小时如至多约50分钟、至多约40分钟、至多约30分钟、至多约20分钟、至多约10分钟或至多约5分钟的崩解时间，所说的片剂包含约90％w/w或更多，如，例如，约92.5％w/w或更多、约95％w/w或更多、约97.5％w/w或更多或约100％所说的硅石或硅石衍生物，和
v)当如这里所述这样进行试验时，片剂形式具有至少约10N的片剂硬度。
本发明的其它特定实施方案是这些方案，其中
当如这里所述这样进行试验时，所说的固体药物材料
i)具有至少约55％的油阈值；
当如这里所述这样进行试验时，所说的固体药物材料
ii)释放至少约75％的油；和/或
当如这里所述这样进行试验时，所说的固体药物材料
iii)当根据欧洲药典崩解试验进行试验时，包含约97.5％w/w所说可药用材料的片剂形式具有至多约10分钟的崩解时间。
本发明所用的可药用的固体材料通常是微粒形式的，如粉末、微粒、颗粒、粒状物等等。
在一个特定的实施方案中，所说的硅石或硅石衍生物是一种颗粒状烟雾(fumed)硅石或硅石衍生物。
此外，所说的硅石或硅石衍生物至多部分地以沉淀形式存在，或者该硅石或硅石衍生物不以沉淀形式存在。
此外，该硅石或硅石衍生物通常具有至少约100g油/100g如，例如，至少约150g油/100g、至少约200g油/100g、至少约250g油/100g、至少约300g油/100g或至少约400g油/100g硅石或硅石衍生物的油吸收值。该油吸收值是如这里实验部分所述这样确定的。
本发明的发明人已经发现适于用作油吸附材料的一些材料的一个共性是其具有相对较大的表面积。因此，该用作本发明油吸附材料的硅石或硅石衍生物可能具有至少5m2/g如，例如，至少约25m2/g、至少约50m2/g、至少约100m2/g、至少约150m2/g、至少约200m2/g、至少约250m2/g或至少约275m2/g的BET表面积。
如上所述，用作本发明油吸附材料的可药用材料的特性之一是其保留了良好的流动性，既使其负载油或油样材料时也是如此。因此，负载25％w/w或更多如，例如30％w/w或更多、40％w/w或更多、45％w/w或更多、50％w/w或更多、55％w/w或更多、60％w/w或更多、65％w/w或更多或约70％w/w癸酸三氟噻吨的该可药用材料的流动性通常将符合欧洲药典的要求。
此外，该硅石或硅石衍生物本身在阈值试验下进行了这里所述的试验，但是其没有添加任何癸酸三氟噻吨。
其通常优选地使用具有相对较小粒度的材料，这是因为小颗粒具有较高的面积与质量比，因此，小微粒每质量单位通常能支撑更高数量的油或油样材料。但是，如果粒度太低的话，该凝聚方法将难以控制。
该硅石或硅石衍生物的粒度可以根据本发明在很宽的限度内进行选择。根据本发明，可以使用具有2-400μm，优选5-250μm，更优选10-200μm，更优选10-100μm，并且最优选20-30μm范围粒度中值的二氧化硅材料。
本发明的发明人已经发现，符合上述一种或多种要求的可药用赋形剂可选自硅酸(silica acid)或其衍生物或盐，包括硅酸盐、二氧化硅以及其聚合物；硅石硅烷化物(silica silylates)、硅石二甲基硅烷化物、硅酸铝镁和/或正硅酸铝镁、皂土、高岭土、三硅酸镁、蒙脱石和/或滑石粉。
在一个特定的实施方案中，该可药用材料包括硅酸或其衍生物或盐如，例如，二氧化硅或其聚合物。
在另一个特定的实施方案中，该可药用材料是具有与如300和R 806/30(硅石硅烷化物)(得自Degussa，Frankfurt，德国)的性质相一致的性质的二氧化硅产品。
正如这里的实施例所表明的那样，一种十分适宜的材料是300(包括具有与300的这些性质相似或相当的性质的材料)。
本发明的油吸附材料对于药物、化妆品、营养和/或食物组合物的制备而言十分有利，其中所说的组合物包含油或油样材料。一个优点是其可向其中混入相对较高数量的油和油样材料，并且仍然具有一种是固体的材料。因此，通过使用本发明的油吸附材料，其可制备具有相对较高的油或油样材料负载量的固体组合物。如上所述那样，在药学领域内，能在固体组合物中混入相对较大数量的油或油样材料是有益的，在活性成分的水溶性(例如水溶性差)、在水性介质中的稳定性(即在水性介质中发生降解)、口服生物利用度(例如生物利用度低)方面不具有适宜性质的这些情况中、或在希望改变活性物质从组合物的释放以获得活性成分的受控、延迟、持续和/或脉冲传递的这些情况中尤其有利。因此，在一个特定的实施方案中，其被用于药物组合物的制备中。
用于进一步加工成固体组合物的油吸附材料通常吸收约5％w/w或更多，如，例如，约10％w/w或更多、约15％w/w或更多、约20％w/w或更多、约25％w/w或更多、约30％w/w或更多、约35％w/w或更多、约40％w/w或更多、约45％w/w或更多、约50w/w或更多、约55％w/w或更多、约60％w/w或更多、约65％w/w或更多、约70％w/w或更多、约75％w/w或更多、约80％w/w或更多、约85％w/w或更多、约90％w/w或更多或约95％w/w或更多油或油样材料并且其仍然是一种固体材料。
该组合物可以是微粒材料、颗粒、小丸、微球、毫微粒的形式或者可以是包括片剂、小药囊、胶囊在内的口服剂型形式。
该口服剂型通常被用于通过口、颊或舌下给药途径进行给药。
本发明另一方面涉及一种固体药物微粒材料或药物组合物，其包含
i)油或油样材料，和
ii)这里所定义的硅石或硅石衍生物(油吸附材料)，
其中所说油或油样材料在该微粒材料中的浓度为约5％w/w或更高如，例如，约10％w/w或更高、约15％w/w或更高、约20％w/w或更高、约25％w/w或更高、约30％w/w或更高、约35％w/w或更高、约40％w/w或更高、约45％w/w或更高、约50w/w或更高、约55％w/w或更高、约60％w/w或更高、约65％w/w或更高、约70％w/w或更高、约75％w/w或更高、约80％w/w或更高、约85％w/w或更高、约90％w/w或更高或约95％w/w或更高。
所说油或油样材料在本发明固体药物微粒材料或药物组合物中的浓度通常为约20％至约80％w/w范围如，例如，约25％至约75％w/w。
本发明还涉及一种固体药物微粒材料或药物组合物，其包含
i)油或油样材料，
ii)这里所定义的硅石或硅石衍生物(油吸附材料)，
其中所说可药用材料在该微粒材料中的浓度为约5％w/w或更高如，例如，约10％w/w或更高、约15％w/w或更高、约20％w/w或更高、约25％w/w或更高、约30％w/w或更高、约35％w/w或更高、约40％w/w或更高、约45％w/w或更高、约50w/w或更高、约55％w/w或更高、约60％w/w或更高、约65％w/w或更高、约70％w/w或更高、约75％w/w或更高、约80％w/w或更高、约85％w/w或更高、约90％w/w或更高或约95％w/w或更高。
所说油吸附材料在固体药物微粒材料中的浓度通常为约20％至约80％w/w范围如，例如，约25％至约75％w/w。
在一个特定的实施方案中，本发明涉及一种固体药物微粒材料或药物组合物，其包含
i)25-75％w/w的油或油样材料，和
ii)25-75％w/w这里所定义的硅石或硅石衍生物(油吸附材料)，
前提是i)和ii)的总浓度不超过100％w/w。
对于药学应用而言，该微粒材料(或组合物)通常还包含治疗、预防和/或诊断性活性物质。可以将该活性物质溶解或分散于该油或油样材料中，并且活性物质的存在数量可以为20-75重量％，优选40-70重量％，更优选50-70重量％。
还可以用膜包衣、肠包衣、改变释放的包衣、保护性包衣、抗粘连包衣等等对本发明的微粒材料或组合物进行包覆。
适宜的包衣材料有例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸聚合物、乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、明胶、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、虫胶、蔗糖、二氧化钛、巴西棕榈蜡、微晶蜡、玉米蛋白。
可以在该包衣材料中加入增塑剂和其它成分。还可以在该包衣材料中加入相同或不同的活性物质。
在本发明的上下文中，术语“油和油样材料”是在很广泛的意义上被使用的，包括油类、蜡、半固体材料和在药学工业中常被用作溶剂(如有机溶剂)或助溶剂的材料，并且该术语还包括在环境温度下是液体形式的治疗和/或预防性活性物质；此外，该术语还包括乳样物质如微乳和毫微乳以及混悬液。可以被本发明的材料吸收的油和油样材料在环境温度或升高的温度下通常将是液体(由于实用性原因，最高温度为约250℃)。其可以是亲水性、亲油性、疏水性和/或两亲性材料。
适用于本发明的油和油样材料是具有至少约0℃和至多约250℃的熔点的物质或材料。
在本发明的特定实施方案中，该油或油样材料具有约5℃或更高如，例如，约10℃或更高、约15℃或更高、约20℃或更高或约25℃或更高的熔点。
在本发明的另一些实施方案中。该油或油样材料具有至少约25℃如，例如，至少约30℃至少约35℃或至少约40℃的熔点。由于实用性原因，所说的熔点通常不能太高，因此，该油或油样材料通常具有至多约300℃如，例如，至多约250℃、至多约200℃、至多约150℃或至多约100℃的熔点。如果其熔点更高，则在这些例如包含治疗和/或预防性活性物质的情况中，相对高的温度可促进例如活性物质的氧化或其它类型的降解。为此，应当注意的是，当用于药物背景中时，油或油样材料将表示一种药学惰性材料。术语“惰性”表示所讨论的材料没有任何治疗活性，即不是治疗、预防和/或诊断性活性物质。此外，该术语通常指的是所讨论的材料不会参与任何与其它成分如例如所说的硅石或硅石衍生物的化学反应。
在本发明的上下文中，熔点是用DSC(差示扫描量热法)来进行测量的。该熔点是随着DSC曲线温度线性增加与温度轴相交来进行测定的(进一步的细节见图1)。
令人感兴趣的油或油样材料通常是用于制造所谓的熔化粘合剂或固体溶剂(固体剂型形式)形式或助溶剂形式的药物或局部用药物中的成分的物质。
其可以是亲水性、疏水性和/或具有表面活性。亲水性和/或疏水性油或油样材料通常适用于制造包含具有相对较低水溶解度的治疗和/或预防性活性物质的药物组合物和/或将得自所说药物组合物的活性物质释放设计成立即释放或没有改变的释放。另一方面，疏水性油或油样材料常用于制造释放被改变的药物组合物。用上面所给出的考虑因素来简单对通则进行说明，但是还有许多涉及油或油样材料的组合和其它目的的情况，因此，上面的实例不是要以任何方式对本发明进行限制。
适宜的亲水性油或油样材料一般选自下组：聚醚二醇类如，例如，聚乙二醇、聚丙二醇；聚氧乙烯；聚氧丙烯；泊洛沙姆以及其混合物，或者其可以选自下组：木糖醇、山梨醇、酒石酸钾钠、蔗糖三山嵛酸酯、葡萄糖、鼠李糖、拉克替醇、山嵛酸、氢醌单甲基醚、醋酸钠、延胡索酸乙酯、肉豆蔻酸、枸橼酸、Gelucire 50/13、其它类型的Gelucire如，例如，Gelucire 44/14等等、Gelucire 50/10、Gelucire62/05、Sucro-ester 7、Sucro-ester 11、Sucro-ester 15、麦芽糖、甘露醇以及其混合物。
适宜的疏水性油或油样材料可以选自下组：直链饱和烃类、脱水山梨醇酯类、石蜡；脂类和油类如例如可可脂、牛脂、猪脂、聚醚二醇酯类；高级脂肪酸如，例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、高级醇如，例如，鲸蜡醇、硬脂醇、低熔点蜡如，例如，单硬脂酸甘油酯、氢化动物脂、肉豆蔻醇、硬脂醇、被取代和/或未被取代的甘油单酯、被取代和/或未被取代的甘油二酯、被取代和/或未被取代的甘油三酯、黄蜂蜡、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡(castor wax)、日本蜡、乙酰化单甘油酯；NVP聚合物、PVP聚合物、丙烯酸聚合物、或其混合物。
在一个感兴趣的实施方案中，该油或油样材料是平均分子量为约400至约35，000范围如例如约800至约35,000、约1,000至约35,000的聚乙二醇，如例如聚乙二醇1,000、聚乙二醇2,000、聚乙二醇3,000、聚乙二醇4,000、聚乙二醇5,000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7,000、聚乙二醇8,000、聚乙二醇9,000聚乙二醇10,000、聚乙二醇15,000、聚乙二醇20,000、或聚乙二醇35,000。在某些情况中，可以使用分子量为约35,000至约100,000的聚乙二醇。
在另一个感兴趣的实施方案中，该油或油样材料是分子量为约2,000至约7,000,000如例如约2,000至约100,000、约5,000至约75,000、约10,000至约60,000、约15,000至约50,000、约20,000至约40,000、约100,000至约7,000,000如，例如，约100,000至约1,000,000、约100,000至约600,000、约100,000至约400,000或约100,000至约300,000的聚氧化乙烯。
在另一个实施方案中，该油或油样材料是泊洛沙姆如例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407或其它氧化乙烯和氧化丙烯嵌段共聚物如系列和/或系列。
适宜的系列嵌段共聚物包括分子量为约3,000或更高如例如约4,000至约20,000和/或粘度(Brookfield)为约200至约4,000cps如，例如，约250至约3,000cps的聚合物。适宜的实例包括F38、P65、P68LF、P75、F77、P84、P85、F87、F88、F98、P103、P104、P105、F108、P123、F123、F127、10R8、17R8、25R5、25R8等等。适宜的系列嵌段共聚物包括分子量为约8,000或更高如，例如，约9,000至约35,000和/或粘度(Brookfield)为约500至约45,000cps如，例如，约600至约40,000的聚合物。上面所给出的粘度对于在室温下为糊状的物质而言是在60℃下测得的，对于在室温下为固态的物质而言是在77℃下测得的。
该油或油样材料还可以是脱水山梨醇酯如，例如，脱水山梨醇二-异硬脂酸酯、脱水山梨醇二油酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单异硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半-异硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、脱水山梨醇倍半硬脂酸酯、脱水山梨醇三-异硬脂酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯或其混合物。
该油或油样材料当然包括不同油或油样材料的混合物如，例如，亲水性和/或疏水性材料的混合物。
其它适宜的油或油样材料可以是溶剂或半固体赋形剂如例如丙二醇、聚二醇化(polyglycolised)甘油酯，包括Gelucire 44/14、植物来源的复杂的脂肪性材料，包括可可脂、巴西棕榈蜡、植物油如例如杏仁油、椰子油、玉米油、棉籽油、芝麻油、大豆油、橄榄油、蓖麻油、棕榈仁油、花生油、菜籽油、葡萄籽油等等、氢化植物油如例如氢化花生油、氢化棕榈仁油、氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化蓖麻油、氢化椰子油；动物来源的天然脂肪性材料，包括蜂蜡、羊毛脂、脂肪醇，包括鲸蜡醇、硬脂醇、月桂醇、肉豆蔻醇、棕榈醇、硬脂酸性脂肪醇；酯，包括甘油硬脂酸酯、二醇硬脂酸酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯；被酯化的液态半合成甘油酯，包括Miglycol 810/812；酰胺或脂肪酸醇酰胺(alcolamides)，包括硬脂酰胺乙醇、脂肪性椰子酸的二乙醇酰胺、甘油单和二乙酸酯、甘油单和二枸橼酸酯、甘油单和二乳酸酯、甘油单和二酸酯、脂肪酸的多-甘油酯、多-甘油多-蓖麻油酸酯、脂肪酸的丙二醇酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯、硬脂酰乳酸钠(sodium stearoyl lactylates)、硬脂酰乳酸钙(calcium stearoyl lactylates)、二乙酰基酒石酸单和二甘油酯等等。
可药用的赋形剂
本发明的固体药物微粒材料或药物组合物还可以包含可药用的赋形剂。
在本发明的上下文中，术语“可药用的赋形剂”指的是为惰性的任何材料，所说的材料本身基本不具有任何治疗和/或预防作用。可以加入该类赋形剂以使其可获得具有可接受的技术性质的药物、化妆品和/或食品组合物。
用于本发明微粒材料或组合物的适宜赋形剂的实例包括填充剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等等或其混合物。因为本发明的微粒材料或组合物可用于不同的目的，所以通常在考虑该类不同应用的情况下来对赋形剂做出选择。适用的其它可药用的赋形剂有例如酸化剂、碱化剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、螯合剂、着色剂、络合剂、乳化剂和/或增溶剂、矫味剂和香料、湿润剂、甜味剂、润湿剂等等。
适宜填充剂、稀释剂和/或粘合剂的实例包括乳糖(例如喷雾干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、各种等级的或Fast-)、微晶纤维素(各种等级的Ming或Solka-))、羟丙基纤维素、L-羟丙基纤维素(低取代的)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如Shin-Etsu，Ltd的Methocel E、F和K、Metolose SH，如，例如4,000cps级的Methocel E和Metolose 60 SH、4,000cps级的Methocel F和Metolose 65SH、4,000、15,000和100,000cps级的Methocel K；和4,000、15,000、39,000和100,000级的Metolose 90SH)、甲基纤维素聚合物(如，例如，Methocel A、Methocel A4C、MethocelA15C、Methocel A4M)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧基亚甲基、羧甲基羟乙基纤维素和其它纤维素衍生物、蔗糖、琼脂糖、山梨醇、甘露醇、糊精、麦芽糖糊精、淀粉或改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉和水稻淀粉)、磷酸钙(例如碱性磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙水合物)、硫酸钙、碳酸钙、藻酸钠、胶原等等。
稀释剂的特定实例有例如碳酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖、糊精、葡萄糖、果糖、高岭土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、糖等等。
崩解剂的特定实例有例如藻酸或藻酸盐、微晶纤维素、羟丙基纤维素和其它纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、polacrillin钾、羟基乙酸淀粉钠、淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉(例如和)等等。
粘合剂的特定实例有例如阿拉伯胶、藻酸、琼脂、角叉菜胶钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、果胶、PEG、聚维酮、预胶化淀粉等等。
在第二种组合物中还可以包含助流剂和润滑剂。实例包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或其它硬脂酸金属盐、滑石粉、蜡和甘油酯、轻质矿物油、PEG、山嵛酸甘油酯、胶体二氧化硅、氢化植物油、玉米淀粉、硬脂酰延胡索酸钠、聚乙二醇、硫酸烷基酯、苯甲酸钠、醋酸钠等等。
所述微粒材料或组合物中可以包含的其它赋形剂有例如矫味剂、着色剂、掩味剂、pH-调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、润湿剂、湿度调节剂、表面活性剂、混悬剂、吸收增强剂、用于改变释放的物质等等。
本发明微粒材料或组合物中的其它添加剂可以是抗氧化剂如例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟基茴香醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、焦亚硫酸钾、没食子酸丙酯、甲醛(formaldehylde)合次硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、生育酚、醋酸生育酚、半琥珀酸生育酚、TPGS或其它生育酚衍生物等等。该载体组合物还可以包含例如稳定剂。该载体组合物中的抗氧化剂和/或稳定剂浓度一般为约0.1％w/w至约5％w/w。
活性物质
本发明的固体药物微粒材料或组合物还可以包含治疗、预防和/或诊断性活性物质。
在本发明一个优选的实施方案中，本发明的微粒材料或组合物包含治疗和/或预防性活性物质。该微粒物质或组合物可以还包含或者替代包含美容活性物质(即在化妆品组合物中所用的物质)。
在本发明的上下文中，治疗和/或预防性活性物质包括对动物如例如哺乳动物如人有作用的任何生物学和/或生理学活性物质。该术语包括药物、激素、基因或基因序列、包含抗原的材料、蛋白、肽、营养物如例如维生素、矿物、脂质和碳水化合物以及其混合物。因此，该术语包括可用于治疗和/或预防影响哺乳动物或人的疾病或病症的物质、或可调节任何动物或人的生理条件的物质。该术语还包括当以有效量给药时对活细胞或有机体有作用的任何生物学活性物质。
适用于本发明微粒材料或组合物的活性物质的实例原则上是任何活性物质，如例如可自由溶解于水以及更微溶或水不溶性活性物质。因此，适用的活性物质的实例有例如抗菌剂、抗组胺药和减充血剂、抗炎剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂、局部麻醉剂、抗真菌剂、阿米巴虫药(amoebicidals)或trichomonocidal agents、镇痛剂、抗焦虑剂、抗凝固药、抗关节炎药、平喘药、抗关节炎药、阻凝剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、治疗糖尿病的药、治疗青光眼的药、抗疟药、抗微生物剂、抗肿瘤药、治疗肥胖的药、抗精神病药、抗高血压药、镇咳药、自体免疫病症药、治疗阳萎的药、抗帕金森氏病药、抗阿耳茨海默氏病药、退热剂、抗胆碱能剂、抗溃疡药、减食欲剂、β-阻滞剂、β-2激动剂、β激动剂、降血糖药、支气管扩张药、作用于中枢神经系统的物质、心血管药、认知性增强剂、避孕药、降低胆固醇的药、细胞抑制剂、利尿剂、杀菌剂、H-2阻滞剂、激素药、安眠药、影响肌收缩力的药、肌肉松弛剂、肌肉紧张剂(contractants)、催泻药(physicenergizers)、镇静剂、拟交感神经药、血管舒张药、血管收缩药、安定药、电解质补充剂、维生素、抗刺激剂、刺激剂、抗激素药、药物拮抗剂、脂质调节剂、排尿酸药、强心苷、祛痰剂、泻剂、造影剂、放射性药品、显像剂、肽、酶、生长因子等等。
特定的实例包括例如
抗炎药如例如布洛芬、吲哚美辛、萘普生、纳洛芬(nalophine)；
抗帕金森氏病药如例如溴隐亭、biperidin、苯海索、苯扎托品等等
抗抑郁剂如例如丙咪嗪、去甲替林、pritiptyline等等
抗生素如例如克林霉素、红霉素(erythomycin)、夫西地酸、庆大霉素、莫匹罗星、安福霉素、新霉素、甲硝唑、磺胺甲噻二唑、杆菌肽、新霉素B、多粘霉素B、acitromycin等等，
抗真菌剂如例如咪康唑、酮康唑(ketoconaxole)、克霉唑、两性霉素B、制霉素、美吡拉敏、益康唑、氟康唑、flucytocine、灰黄霉素、联苯苄唑、阿莫罗芬、制霉菌素、伊曲康唑、terbenafine、特康唑、发癣退等等
抗微生物剂如例如甲硝唑、四环素、土霉素、青霉素(peniciilins)等等
止吐剂如例如甲氧氯普胺、氟哌利多、氟哌啶醇、异丙嗪等等抗组胺药如例如扑尔敏、特非那定、曲普利啶等等
抗偏头痛药如例如双氢麦角胺、麦角胺、pizofylline等等
冠状血管、脑血管或外周血管舒张药如例如硝苯地平、地尔硫卓等等
抗心绞痛药如，例如，硝酸甘油、硝酸异山梨酯、吗多明、维拉帕米等等
钙通道阻滞剂如例如维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓、尼卡地平等等
激素药如例如雌二醇、雌酮、雌三醇、聚雌二醇、聚雌三醇、双烯雌酚、己烯雌酚、孕酮、二氢孕酮、环丙孕酮(cyprosterone)、达那唑、睾酮等等
避孕药如例如炔雌醇、利奈孕酮、炔诺醇(etynodiol)、炔诺酮、美雌醇、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、甲羟孕酮等等
抗血栓形成药如例如肝素、华法林等等
利尿剂如例如氢氯噻嗪、氟桂利嗪、米诺地尔等等
抗高血压药如例如心得安、美托洛尔、可乐定、吲哚洛尔等等
皮质类固醇如例如倍氯米松、倍他米松、倍他米松-17-戊酸酯、倍他米松-二丙酸酯、氯倍他索、氯倍他索-17-丁酸酯、氯倍他索-丙酸酯、地奈德、去氧米松、地塞米松、二氟可龙、氟米松、氟米松-新戊酸酯(pivalte)、氟轻松、醋酸氟轻松(fluocinoide)、氢化可的松、氢化可的松-17-丁酸酯、氢化可的松丁丙酸酯、甲泼尼松、曲安奈德、哈西奈德(hacinonide)、fluprednide acetate、alklometasone-二丙酸酯、氟可龙、氟替卡松-丙酸酯、莫米松-furate、去氧米松、diflurason-二乙酸酯、哈喹诺、cliochinol、chlorchiinaldol、氟轻松等等
皮肤病学药如例如呋喃妥因、地蒽酚、氯碘羟喹、羟喹啉、异维A酸(isotretionin)、甲氧沙林、甲氨蝶呤、维A酸(tretionin)、trioxalen、水杨酸、青霉胺等等
甾族化合物如例如雌二醇、孕酮、炔诺酮、左炔诺孕酮、炔诺醇、levonorgestrol、诺孕酯、烯丙雌烯醇、去氧孕烯、3-酮-去氧孕烯(desogesterel)、地美孕酮、丙甲雄酚、睾酮、螺内酯以及其酯等等
硝基化合物如例如亚硝酸异戊酯、硝酸甘油和硝酸异山梨醇酯等等
阿片样物质如例如吗啡、丁丙诺啡、羟吗啡酮、氢吗啡酮、可待因、曲马多等等
前列腺素类物质如，例如，PGA、PGB、PGE或PGF系列的成员如，例如minoprostol、地诺前列酮、卡前列腺素、eneprostil等等
肽类如例如生长激素释放因子、生长因子(例如表皮生长因子(EGF)、神经生长因子(NGF)、TGF、PDGF、胰岛素生长因子(IGF)、成纤维细胞生长因子(aFGF、bFGF等等)、促生长素抑制素、降钙素、胰岛素、后叶加压素、干扰素、IL-2等等、尿激酶、沙雷氏菌肽酶、超氧化物歧化酶、促甲状腺素释放激素、促黄体生成激素释放激素(lutenizing hormone releasing hormone)(LH-RH)、促肾上腺皮质激素释放激素、生长激素释放激素(GHRH)、催产素、红细胞生成素(EPO)、集落刺激因子(CSF)等等。
感兴趣的实例还有处方药如：
心血管药
舒降之
立普妥
美百乐镇
来适可
络活喜
科素亚(Cozaa r)和海捷亚
Prinivil and
代文/Co-
捷赐瑞
和
洛汀新/和
Toprol-/
瑞泰/
和
和
波依定
蒙诺
必洛斯
开搏通
/克赛
中枢神经系统药
Paxil/赛乐特
百优解Prozac和
瑞美隆
再普乐
维思通
思瑞康
利必通妥泰
得理多
得普利麻
安理申
抗感染剂
力百汀
/西普乐
希舒美
和
罗氏芬
可乐必妥
/特治星
施复捷
天坤
/复达新
双汰芝
赛瑞特
佳息患
维乐命
大扶康
兰美抒
斯皮仁诺
呼吸药
仙特明
/辅舒良
爱全乐
内舒拿
雷诺考特
顺尔宁
/辅舒酮
/舒利迭
普米克
万托林
可必特
沐舒坦
胃肠药
/洛赛克
高舒达
善卫得
Pantozol Nexium
/波利特
爱希
枢复宁
癌症药
泰素
泰素帝
赫赛汀(Herceptin)/法玛新
诺雷德
康士得
甘乐能Pre-和
健择
伯尔定
抗关节炎药/镇痛剂
西乐葆
万络
莫比可
和
血液病症治疗剂
糖尿病药
格华止
优泌林(Humulin)
亚莫利
格华止(Glucophage)
瑞易宁(Glucotrol)
骨代谢调节剂
福善美
易维特
阿可达
泌尿病症药
哈乐
保列治
可多华
激素
倍美力和
免疫抑制剂
骁悉(CellCept)
雷帕鸣
普乐可复
多发性硬化药
生物学物质
Engerix-
性功能障碍药
万艾可
成像剂
马根维显
眼用药
适利达
和
皮肤病学药
生长不足疗法
不孕症药
Gonal-
Follistim
戈谢病药
肥胖药
赛尼可
肢端肥大症药
善宁
避孕药
狄波-普维拉(Depo-)
在水中微溶、略溶、或不溶的活性物质的其它感兴趣的实例如下表所列：
表1
溶解性差的药物候选物
表2
生物利用度低的溶解性差的药物
可以根据药物制剂的已知原则对混入微粒材料(和/或药物、化妆品或食品组合物)中的活性物质数量进行选择。一般而言，存在于本发明微粒材料中的活性物质剂量特别是取决于特定的药物、患者的年龄和情况以及所治疗的疾病。
在本发明的特定实施方案中，所说的治疗、预防和/或诊断活性物质在环境温度下是固体。其还可至少部分(包括全部)以包括固体溶液在内的固体分散体的形式存在。在固体溶液的情况中，所说的活性物质可以分散或溶解于所说的油或油样材料中。
本发明的微粒材料或组合物可以包含美容活性成分和/或食品成分。特定的实例包括维生素、矿物、植物油、氢化植物油等等。
本发明的其它方面
本发明还涉及一种制备包含约5％w/w或更多如，例如，约10％w/w或更多、约15％w/w或更多、约20％w/w或更多、约25％w/w或更多、约30％w/w或更多、约35％w/w或更多、约40％w/w或更多、约45％w/w或更多、约50w/w或更多、约55％w/w或更多、约60％w/w或更多、约65％w/w或更多、约70％w/w或更多、约75％w/w或更多、约80％w/w或更多、约85％w/w或更多、约90％w/w或更多或约95％w/w或更多油或油样材料的药物组合物的方法，该方法包括将所说的油或油样材料负载到这里所定义的可药用材料(油吸附材料)中。该组合物优选地是固体形式。
本发明的团块原则上可以用熔化凝聚领域已知的方法来进行制备。可以使用的装置的实例有低剪切混合器、高剪切混合器、流化床、流化床造粒机、旋转流化床和圆筒造粒机。
在一个实施方案中，该团块是通过将所说的油或油样材料熔化、将活性化合物溶解或分散于该熔化物中、和将该熔化物喷洒或倾倒到所说的硅石或硅石衍生物上来进行制备的。该喷洒或倾倒步骤可以根据已知的方法来进行。
在另一个实施方案中，将该团块的所有组分都加入到任选地具有加热套的高剪切混合器中。通过操作高剪切混合器，其所产生的摩擦热和由加热套所提供的热将使基质熔化，随后将活性化合物溶解或分散于其中并将其沉积在一种包含所说硅石或硅石衍生物的组合物上。
油吸附材料负载油或油样材料的过程通常是通过混合(例如机械混合或在流化床或喷雾干燥器中混合)、喷洒和/或倾倒如通过熔化凝聚或受控凝聚技术来进行的。
在一个特定的实施方案中，所说的受控凝聚是通过下面的步骤来进行的：
i)将液体形式的包含油或油样材料的第一种组合物喷洒到固体形式的包含如权利要求1-30中任意一项所定义的硅石或硅石衍生物的第二种组合物上，和
ii)将第一种组合物喷洒于其上的第二种组合物进行混合或其它机械处理，得到一种药物微粒材料，可以任选地对其进行进一步处理从而获得一种药物剂型。
在所说的凝聚方法中，所制备的团块可能受一些加工参数如基质、填充剂和加热套温度；叶轮速度、处理时间等等的影响。本领域技术人员可以用简单的常规实验来确定在使用特定给出的适宜装置的情况下，使用给定的活性化合物、填充剂和基质的所需熔化凝聚法的适宜参数。
可以根据众所周知的方法用本发明团块形式的微粒材料来制备口服给药的药物组合物。可以通过将团块与常用的可药用赋形剂混合，然后用所说的混合物制备组合物来制备药物组合物。
本发明优选的口服给药的药物组合物是片剂和胶囊。
片剂可以用已知的方法，如将本发明的团块与已知的片剂常用赋形剂混合并将所得的混合物压制成片剂来进行制备。可以用众所周知的方法对该片剂进行包衣或不对其进行包衣。
胶囊可以用已知的方法如例如将本发明的团块与适宜的赋形剂混合并将该混合物填充到适宜的胶囊如明胶胶囊中来进行制备。
在一个特定的实施方案中，用特定的材料、包含活性化合物和水溶性油或油样材料的本发明的团块来制备一种药物组合物。在摄食该药物组合物后，该药物组合物将提供活性化合物迅速且高的生物利用度。
在另一个特定的实施方案中，用微粒材料、包含活性化合物和不溶于水的基质的团块来制备一种药物组合物。该药物组合物将在长期内提供活性化合物的缓释。
其甚至可制备包含两种或更多不同团块的药物组合物。这些两种或更多团块可包含相同的活性成分但是包含不同的基质，从而提供得自两种或更多团块的活性成分的不同释放速率，从而提供具有所需的特定活性化合物释放性的药物。或者，该两种或更多团块可以包含不同的活性化合物。本领域技术人员将意识到可以用其它组合来提供所需的特定作用。
本发明主要方面下所公开的细节和详情在细节上作必要的修改可用于本发明的其它方面。
用下面的非限制性实例来对本发明进行进一步说明。
方法
阈值试验
该试验包括根据欧洲药典所述的方法通过测量该材料从具有10.0mm喷嘴直径的漏斗中流出的流速来测定流动性。
将癸酸三氟噻吨(viscoleo)(中链甘油三酯MCT；得自Condea的Miglyol 812N)加入到100g进行试验的本发明所用的固体可药用材料中并将其手动混合。将所得的混合物通过0.3mm筛进行筛分以确保得到一种均匀的混合物。连续加入该油状物直至100g该混合物不能通过所说的喷嘴进行流动。如果被试验的材料具有高总容积(例如与300相似)，则当对这些混合物进行试验时仅需要使用50g该混合物。在可以获得材料流动的情况下油的最大浓度被称为阈值(是以％w/w为单位给出的)。
释放试验
将一种得自BDH VWR International的脂溶性着色剂苏丹II(BDH)(14.3mg)溶解于50.0g癸酸三氟噻吨(中链甘油三酯馏分)中。
将10g该油加入到10.0g进行试验的本发明所用的固体可药用材料中并且对其进行混合直至该油被完全吸附到该固体材料上。随后，将该混合物用0.3mm筛筛分以获得一种均匀的混合物。
将1.00g该混合物转移到离心管中并向其中加入3.00ml水。将该混悬液在血样翻转器(turner)中混合1小时，随后将其在5000rpm下离心10分钟。将该油和水的上相小心转移到一个烧杯中并在烘箱中在80℃蒸发掉水直至恒重。在将水相蒸发后剩余物重量的基础上计算由该固体材料所释放的油的数量。
崩解试验
根据欧洲药典所述的方法来测定崩解时间。
堆密度的测定
堆密度是通过将100g所讨论的粉末倾倒到一种250ml有刻度的量筒中来进行测量的。堆密度是以叩击堆密度的形式以g/ml为单位给出的。该测定是根据欧洲药典来进行的(表观容积)。
油吸收值的测定
该油吸收值是通过将确定数量(10g)的癸酸三氟噻吨加入到确定数量所试验的可药用材料(100g)中来进行测定的。当另外加入10g油产生一种不具有适宜流动性的材料(即，当根据欧洲药典进行试验时不符合要求的材料(流动性试验；见这里上面阈值试验项下的描述))时就获得了该油吸收值(被表示为g癸酸三氟噻吨/100g材料的形式)。
BET表面积的测定
所使用的装置是Micromertics Gemini 2375。所用的方法是在多点测量的基础上根据USP容量法进行的。
流动性测定
其流动性是根据欧洲药典所述的方法通过测量该材料从具有10.0mm喷嘴直径的漏斗中流出的流速来进行测定的。
重量差异的测定
根据欧洲药典进行的重量差异试验对这里实施例中所制备的片剂进行试验。
平均片剂硬度的测定
用Schleuniger Model 6D装置并根据该装置的一般教导对这里实施例中所制备的片剂的片剂硬度进行试验
实施例
Neusilin US2和Aeroperl 300的比较
1.油的吸收和在水中的释放
1.1方法和结果
将一种脂溶性着色剂苏丹II(BDH)14.3溶解于50.0g癸酸三氟噻吨(中链甘油三酯馏分)中。
分别将10g该油加入到10.0g Neusilin或Aeroperl中并对其进行混合直至该油被该固相完全吸收。随后，将该自由流动的粉末用0.3mm筛筛分以得到一种均匀的混合物。将1.00g该混合物转移到离心管中并向其中加入3.00ml水。将该混悬液在血样翻转器中混合物1小时，随后将其在5000rpm下离心10分钟。将该油和水的上相小心转移到一个烧杯中并在烘箱中在80℃蒸发掉水直至恒重。在将水相蒸发后剩余物重量的基础上计算由该固体材料所释放的油的数量。结果如表1所示。在将油释放到水相中后，该Neusilin固体材料是浓烈的红色，而该Aeroperl材料仅有很弱的颜色，这表明油几乎从该固相完全释放。
材料 所释放的油，％ Neusilin US2 26.8 Neusilin US2 29.8 Aeroperl 300 86.7
材料 所释放的油，％ Aeroperl 300 84.7
表1
1.2结论
Neusilin US2向水相中释放的油的数量远远低于Aeroperl 300的释放量。
2.不同药学填充剂流动性的比较
2.1方法和结果
其流动性是根据欧洲药典所述的方法，通过测量该材料从具有10.0mm喷嘴直径漏斗中流出的流速来进行测定的。
将癸酸三氟噻吨加入到100g该固体材料中并将其手动混合。将该材料用0.3mm筛筛分以确保得到一种均匀的混合物。连续加入该油直至100g该混合物不能通过该喷嘴进行流动。由于Aeroperl的总容积高，所以当对这些混合物进行试验时仅使用50g该混合物。可以获得材料的流动的油的最大浓度如表2所示。
固体材料 油浓度 (流动阈值) Aeroperl 300 63％ Neusilin US2 67％ Di-cafos 4.7％ Lactose DC LAC11 2.9％
表2
2.1结论
与常用的自由流动的片剂填充剂如Di-cafos或乳糖相比，具有十分高的比表面积，BET表面积(200-300m2/g)的微粒材料如Aeroperl和Neusilin能吸收高数量的液体基质而不会丧失流动性。
3.Aeroperl 300和Neusilin的压片特性
3.1方法和结果
在偏心压片机，TM20，Diaf上手动压制8mm直径(化合物杯)的圆形片。该片剂分别仅包含Aeroperl 300和Neusilin。根据欧洲药典的方法来对崩解时间进行测量并且用Schleuniger 6D来估算片剂硬度。结果如表3所示。
材料 片重，mg 片剂硬度，N 平均崩解时间，分钟 Neusilin US2 100 34 ＞60 Aeroperl 300 100 30 2.1
表3
3.2结论
与Aeroperl 300相比，Neusilin的压缩片表现出显著更高的崩解时间。
4.使用Aeroperl作为载体的加工实例
4.1方法和结果
在流化床Strea-1上用WO 03/004001所述的受控凝聚技术将Gelucire 44/14(Gattefossé)喷洒到Aeroperl 300上。
将该熔化物(Gelucire 44/14)加热至70℃并在操作过程中在将产品温度保持在低于35℃的情况下进行100g Aeroperl 300的喷洒。
被应用到Aeroperl上的Gelucire的数量相当于总量(261gGelucire被应用到100g Aeroperl上)的72％。
将该团块产品与Avicel PH200在Turbula混合器中进行混合并在不加入助流剂的情况下进行压片。随后，将该混合物在偏心压片机Diaf TM20上进行压缩。片剂直径为8mm(compound cup)。其片剂特性如表4所示。
根据欧洲药典来测定崩解时间和片剂重量差异。片剂硬度是在Schleuniger 6D上进行测定的。
Avicel浓度％ 平均崩解时 间，分钟 平均片剂 硬度，N 平均片重，mg 重量差异， Srel，％ 0 25 28 216 0.3 10 32 38 222 0.7 20 22 35 222 1.8 30 14 45 216 0.4
表4
4.1结论
用Aeroperl 300作为油吸附材料载体使用半固体Gelucire44/14(熔点约35℃)产生了令人满意的产品的压缩。
与其它常规填充剂相比，使用Aeroperl 300可以显著增加Gelucire的负载量(65-75％，其负载量为约68％)。加入Avicel作为另外的颗粒相增加了片剂硬度，其增加程度与Avicel的浓度正相关。
该结果还表明其可以将在不加入任何赋形剂的情况下将通过将Gelucire负载到Aeroperl 300上所获得材料压成片剂。
比较实施例
Aeropearl 300与Sipernat的不同
流动性：
用10mm喷嘴对Aeropearl 300和不同品质的Sipernat的流动性进行测定(欧洲药典)。各测量使用100ml材料。
材料 批号 运行时间，秒 用于引起流动的锤打 Aeropearl 300 FU-03-014 1 不使用 Sipernat 50 RD-03-136 无限 使用 Sipernat 50S RD-03-137 无限 使用
堆密度：
堆密度是通过称出100ml材料，将其轻轻地加入到测量量筒中来进行测量的。
材料 批号 堆密度，g/100ml Aeropearl 300 FU-03-014 21，24 Sipernat 50 RD-03-136 10，30 Sipernat 50S RD-03-137 12，80
压片特性
由于堆密度低和流动性差，所以将Sipernat 50S压成片剂(DiafTM20片，直径8mm)的努力没有成功。手动压片产生了硬度低于6N的片剂。相反，用Aeroperl 300可以压制硬度为15-30N的片剂。结论
Sipernat50和50S与Aeroperl不同，其具有较低的堆密度g/ml并且流动性差。此外，不能进行压片或者产生了硬度很低的片剂。因此，该Sipernat的品质不适用于本发明。