作为激酶抑制剂的二氮杂*并吲哚衍生物

摘要

下式的抑制蛋白激酶，例如CHK-1的三环化合物(其中R2、R3和R4如说明书所定义)，含有有效量的所述化合物或它们的盐的药物组合物，可以以单一药剂或以与抗肿瘤药剂或具有抗肿瘤效果的放射疗法联用，用于治疗疾病或病症例如癌症。

权利要求

1.下式的化合物：

其中：

X是＝O；

A是＝CR1-；

基团-Y-Z-具有式-N＝CH-；

R1是：

(a)(C1-C8)烷基；

(b)-C(＝O)-R5；其中R5选自H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基-O-和R36；

(c)-C(＝O)-NR6R7；其中每个R6和R7独立地选自H、(C1-C8)烷基和R36；或(d)R35或R36，(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基，并且其中每个所述的(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基是未取代的或被一至四个R40所取代；

R2是

(a)H或(C1-C8)烷基；

R3是

(a)-C(＝O)-R12；

(b)-C(＝O)-NR13R14；

(c)-NR15-C(＝O)-R16；

R4选自H、F、Br、Cl和(C1-C8)烷基；

R12选自(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基-O-和R36；

R13是H或(C1-C8)烷基；

R14选自H、(C1-C8)烷基、-CH2-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基和R36；

R15是H或(C1-C8)烷基；

R16选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、-NH2、R36；

其中每个所述的R15和R16(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基是未取代的或被一至四个R40所取代；

R31是H或(C1-C8)烷基；

R32独立地选自(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基；

每个R35独立地选自H、F、Cl、CN、OH、NO2、-NH2、-NH-C(＝O)-O-C(CH3)3和CF3；

每个R36独立地选自(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基；

其中每个所述的(C1-C8)烷基，无论它出现在所述的R1(a)-(d)、R2(a)、R3(a)-(c)以及R4的任一个中，其是未取代的或被一至四个R40所取代；

其中每个所述的(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基或(C1-C10)杂芳基，当它存在于所述的R36中，其是未取代的或被一至四个独立地选自R40的取代基取代；

R40选自(C1-C8)烷基、R41、R42和R43；

每个R41独立地选自F、Cl、CN、OH、NO2、-NH2、-NH-C(＝O)-O-C(CH3)3、COOH、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-C(＝O)-O-(C1-C8)烷基和CF3；

每个R42独立地选自(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基；

每个R43独立地选自：(a)-NR31R32；(b)R33-O-；

其中每个所述的(C1-C8)烷基，无论它存在于任一R40中，其是未取代的或被一至四个R44取代；

其中每个所述的(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基或(C1-C10)杂芳基，当它存在于所述的R42中，其是未取代的或被一至四个独立地选自(C1-C8)烷基、R44的取代基取代；

每个R44独立地选自F、Cl、CN、OH、NO2、-NH2、-CF3；

或其药学可接受的盐。

2.按照权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R3是-NR15-C(＝O)-R16；其中R16是未取代的或被一或两个独立地选自(C1-C8)烷基、F、Cl、CN、OH、NH2、CF3、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基的取代基所取代的(C3-C10)环烷基；其中所述(C6-C10)芳基取代基是未取代的或被一个至四个独立地选自(C1-C8)烷基、F、Cl、CN、OH和CF3的取代基所取代；和其中所述(C2-C10)杂环基取代基是未取代的或被一或两个独立地选自(C1-C8)烷基、-(C＝O)-(C1-C8)烷基、-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基、F、OH和CF3的取代基所取代。

3.按照权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R2是H或未取代的(C1-C8)烷基。

4.按照权利要求1的化合物，选自：

N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-苯基-乙酰胺；

2-环己基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺；

N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-4-苯基-丁酰胺；

N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-3-苯基-丙酰胺；

3-氟-2-甲基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-苯甲酰胺；

2-氟-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；

N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；

2-(3-氯苯基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺；

N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-4-噻吩-2-基丁酰胺；

1-乙酰基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)哌啶-4-甲酰胺；

3-(2-甲基苯基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)丙酰胺；

(2S)-2-氨基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-4-苯基-丁酰胺与三氟乙酸形成的化合物；

(2R)-2-氨基-2-环己基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺三氟乙酸盐；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；

2-乙基硫基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)烟酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；

N-[2-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-2-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺；

6-氧代-2-苯基-N-(2-苯基环丙基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺；

N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]酰胺盐酸盐；

乙酸3-{6-氧代-8-[((1R，2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-基}-苄基酯；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-羟基甲基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；

(2R)-2-氨基-2-环己基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺盐酸盐；

N-[1-(4-羟基苯基)乙基]-6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺；

2，3-二氟-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-苯甲酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；

N-(4-氟苄基)-6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-环丁基氨基甲基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺盐酸盐；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[6-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺盐酸盐；

N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-(1，2-反式)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酰胺三氟乙酸盐；

(2R)-2-氨基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-苯基-乙酰胺盐酸盐；

(2R)-2-氨基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-3-苯基-丙酰胺盐酸盐；

(3E)-4-苯基-丁-3-烯酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；

2-茚满-2-基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺；

(1，2-反式)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；

(1，2-反式)-2-吡啶-3-基-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺盐酸盐；

(1，2-反式)-2-(3-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；

2-茚满-2-基-(6-氧代-5，6-二氢-1-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺；

(2R)-2-羟基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-苯基乙酰胺；

(1，2-反式)-2-吡啶-2-基-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺乙酸；

(1，2-反式)-2-(1H-咪唑-4-基)-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺乙酸；

(2R)-哌啶-2-羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺盐酸盐；

(2S)-2-氨基-3-氰基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-丙酰胺乙酸；

(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)丙酰胺盐酸盐；

(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸甲基酯；

(2R)-3-(4-羟基苯基)-2-(甲基氨基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)丙酰胺盐酸盐；

(2R)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)丙酰胺盐酸盐；

(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸甲基酰胺；

(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺；

(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；

(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺盐酸盐；

(1，2-反式)-2-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1-[1，2]二氮杂并[4，5，6]吲哚-8-基)-酰胺；

(1，2-反式)-2-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1-[1，2]二氮杂并[4，5，6]吲哚-8-基)-酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-乙基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-氯-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；

(1，2-反式)-2-(3-溴-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；

(1，2-反式)-2-(3-羟基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1-[1，2]二氮杂并[4，5，6]吲哚-8-基)-酰胺；

2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-溴-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[6-氧代-2-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺盐酸盐；

(1R，2R)-N-(6-氧代-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺；

N-(6-氧代-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-(1，2-反式)-2-吡啶-3-基环丙烷甲酰胺；

N-(6-氧代-2-吡啶-3-基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-(1，2-反式)-2-吡啶-3-基环丙烷甲酰胺；

(1R，2R)-N-(6-氧代-2-吡啶-3-基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-二甲基氨基-丙基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-二甲基氨基-丙烯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-甲基氨基-丙-1-炔基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺盐酸盐；

(1，2-反式)-2-吡啶-3-基-环丙烷羧酸[2-(3-甲基氨基-丙-1-炔基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺二盐酸盐；

(2R)-2-氨基-2-环己基-N-[2-(3-甲基氨基-丙-1-炔基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-乙酰胺二盐酸盐；

(1，2-反式)-N-[1-(2-羟乙基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-2-苯基环丙烷甲酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-二甲基氨基甲基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[1-(2-氨基-乙基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[6-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-炔基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；和(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[1-(2-氨基-乙基)-2-氯-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(1H-咪唑-2-基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-氰基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；和(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(1H-咪唑-2-基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；或其药学可接受的盐。

5.按照权利要求1的化合物，选自：

3-氟-2-甲基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-苯甲酰胺；

2-氟-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；

N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-4-噻吩-2-基丁酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；

乙酸3-{6-氧代-8-[((1R，2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-基}-苄基酯；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-羟基甲基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；

(2R)-2-氨基-2-环己基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-环丁基氨基甲基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[6-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；

2-茚满-2-基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺；

(1，2-反式)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；

(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)丙酰胺；

(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸甲基酯；

(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸甲基酰胺；

(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺；

(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺；

(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺；

(1，2-反式)-2-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；

(1，2-反式)-2-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1-[1，2]二氮杂并[4，5，6]吲哚-8-基)-酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-乙基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-乙基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；

2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺；

2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[6-氧代-2-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；

(1R，2R)-N-(6-氧代-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺；

(1R，2R)-N-(6-氧代-2-吡啶-3-基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-二甲基氨基-丙烯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-甲基氨基-丙-1-炔基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；

(2R)-2-氨基-2-环己基-N-[2-(3-甲基氨基-丙-1-炔基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-乙酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-羟基甲基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2-cd]二氮杂并[4，5，6]吲哚-8-基)-酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[6-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-炔基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(1H-咪唑-2-基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-氰基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；和(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺盐酸盐；或其药学可接受的盐。

6.按照权利要求1的化合物，选自：

2-氟-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；

N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-4-噻吩-2-基丁酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-羟基甲基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；

(2R)-2-氨基-2-环己基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺盐酸盐；

6-氧代-2-苯基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；

(2R)-2-羟基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-苯基乙酰胺；

(1，2-反式)-2-吡啶-2-基-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺乙酸盐；

(1，2-反式)-2-(1H-咪唑-4-基)-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺乙酸盐；

(2R)-哌啶-2-羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺盐酸盐；

(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)丙酰胺盐酸盐；

(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；

(1，2-反式)-2-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1-[1，2]二氮杂并[4，5，6]吲哚-8-基)-酰胺；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-乙基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；

(1R，2R)-N-(6-氧代-2-吡啶-3-基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺；和(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[1-(2-氨基-乙基)-2-氯-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；或其药学可接受的盐。

7.按照权利要求1的化合物，选自：

2-氟-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；

N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺；

N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-4-噻吩-2-基丁酰胺；

N-[2-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-2-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺；

(2R)-2-氨基-2-环己基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺盐酸盐；

(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；

(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；

(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺盐酸盐；

(1，2-反式)-2-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1-[1，2]二氮杂并[4，5，6]吲哚-8-基)-酰胺；和(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-乙基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；或其药学可接受的盐。

8.药物组合物，包括：

(a)有效量的CHK-1抑制剂，其是按照权利要求1的化合物；或其药学可接受的盐；

(b)有效量的抗肿瘤药剂或治疗性辐照；和

(c)所述CHK-1抑制剂的药学可接受的载体。

9.含有按照权利要求1的化合物或其药学可接受的盐和抗肿瘤药剂的组合物，其作为在治疗肿瘤过程中同时、分别或顺序使用的联合制剂。

说明书

发明领域

本发明涉及新的抑制蛋白质激酶优选CHK-1的式I的三环化合物。本发明进一步涉及含有这种化合物的药物组合物和通过和抗肿瘤剂、放射治疗一起给予有效量的这种化合物或作为单一药剂给予，用于治疗可通过抑制蛋白质激酶优选CHK-1来治疗的病症的方法。

发明背景

真核细胞周期具有细致调节的细胞周期的进展：初始间隙(G1)、DNA合成(S)、第二间隙(G2)和有丝分裂(M)。G1、S和G2被称为分裂间期。在G1中，在有丝分裂期间生物合成通路缓慢的细胞，重新开始高速率的RNA和蛋白质的生物合成。当DNA合成开始的时候开始了S期，并当细胞核的DNA内容已经复制后结束。然后当再次发生RNA与蛋白质的生物合成的时候，细胞进入G2期。接着G2，细胞进入M期，其以核分裂为起点，并以完成细胞质分裂为两个子细胞结束。这表明新细胞的分裂间期的开始。不分裂的细胞存在于G0中，G0是有丝分裂之后与DNA合成之前的时期。
关卡酶(checkpoint enzymes)，例如丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶称为关卡激酶1(CHK-1或p56CHK-1)，负责保持细胞周期中活动的顺序和精确度。CHK-1从DNA损伤感觉复合体传导信号，以抑制促进有丝分裂通道的Cdc2-细胞周期蛋白B复合体的活化(Science，277，1501-1505(1997)；Science，277，1497-1501((1997))。在真核生物中，Cdc2被称为Cdk1(细胞周期蛋白依赖性激酶1)。CHK-1调节活化Cdc2的双重特异性磷酸酶CdC25。因此，CHK-1充当了G2关卡与Cdc2的负调节之间的直接连接子。
健康细胞兼备G1和G2关卡与它们的相关修复程序，以保证DNA损伤治疗(化疗和/或放射疗法)之后的存活。然而，癌细胞，为了保持存活与持续复制，只依赖于G2关卡及其相关的修复程序。取消G2关卡将会使癌细胞在DNA损伤之后延迟进入有丝分裂阶段。已经表明CHK-1的失活作用可废除由DNA损伤引起的G2延滞，该DNA损伤或者是由抗癌剂或内在的基或(C2-C8)炔基是未取代的或被一至四个独立地选自-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基、-O-(C＝O)-(C1-C8)烷基、-(C＝O)-(C1-C8)烷基、R40、R41和R42的取代基所取代}；
(i)R37、-NH2、-NH((C2-C8)链烯基)、-NH((C2-C8)炔基)、-N((C1-C8)烷基)((C2-C8)链烯基)或-N((C1-C8)烷基)((C2-C8)炔基){其中每个所述的R26(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基是未取代的或被一至四个独立地选自R40、R41和R42的取代基所取代}；或
(j)R38；
R4选自H、F、溴、Cl和(C1-C8)烷基；
R5选自H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基-O-和R36；
每个R6和R7独立地选自H、(C1-C8)烷基和R36；
R8选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C1-C8)炔基、-NH2、R36和R37；
每个R9、R10和R11独立地选自H、(C1-C8)烷基和R36；
R12选自H、OH、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基-O-和R36；
R13是H或(C1-C8)烷基；
R14选自H、(C1-C8)烷基、-CH2-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基和R36；
R15是H或(C1-C8)烷基；
R16选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、-NH2、R36和R37；
其中每个所述的R15和R16(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基是未取代的或被一至四个独立地选自R40、R41和R42的取代基所取代；
R17选自H、(C1-C8)烷基和R36；
R18是(C1-C8)烷基或R36；
R19、R20和R21独立地选自H、(C1-C8)烷基和R36；
R22、R23和R24独立地选自H、(C1-C8)烷基和R36；
R25是H或(C1-C8)烷基；
R26选自-C(＝O)-O-C(CH3)3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基；
或R25和R26可以任选地与它们相连接的氮一起形成5至8元杂芳基或杂环基环；
R27选自(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基；
R28选自(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基；
R29是H或(C1-C8)烷基；
R30是(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基或(C1-C10)杂芳基；
或R29和R30可以任选地与它们相连接的氮一起形成5至8元杂芳基或杂环基环；
R31是H或(C1-C8)烷基；
R32独立地选自(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基；
或R31和R32可以任选地与它们相连接的氮一起形成5至8元杂芳基或杂环基环；
R33是(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基或(C1-C10)杂芳基；
R34是(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基或(C1-C10)杂芳基；
每个R35独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、-NH2、-NH-C(＝O)-O-C(CH3)3和CF3；
每个R36独立地选自(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基；
每个R37独立地选自：
(a)-NR25R26；和
(b)R27-O-；
R38是R28-SOn-；当-SOn-通过R28的碳原子键合至R28时，其中n是0、1或2，或当-SOn-通过R28环中的氮原子键合至R28时，其中n是1或2；
R39是R29R30N-SOn-；其中n是1或2；
其中每个所述的(C1-C8)烷基，无论它出现在所述的R1(a)-(d)、R2(a)-(d)、R3(a)-(j)、R4、R37、R38或R39的任一个中，其是未取代的或被一至四个独立地选自(C2-C8)链烯基、R40、R41和R42的取代基所取代；
其中每个所述的(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基或(C1-C10)杂芳基，无论它存在于所述的R36、R37、R38或R39的哪一项中，其是未取代的或被一至四个独立地选自R40的取代基所取代；
R40选自(C1-C8)烷基、R41、R42和R43；
每个R41独立地选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、-NH2、-NH-C(＝O)-O-C(CH3)3、COOH、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-C(＝O)-O-(C1-C8)烷基、-NH-SO2-(C1-C8)烷基、-NH-SO2-(C6-C10)芳基和CF3；
每个R42独立地选自(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基；
每个R43独立地选自：
(a)-NR31R32；
(b)R33-O-；和
(c)R34-SOn-；当-SOn-通过R34的碳原子键合至R34时，其中n是0、1或2，或当-SOn-通过R34环中的氮原子键合至R34时，其中n是1或2；
其中每个所述的(C1-C8)烷基，无论它存在于R40的任一个中，其是独立地未取代的或被一至四个独立地选自R44和R45基团独立地取代基所取代；
其中每个所述的(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基或(C1-C10)杂芳基，无论它存在于所述的R42或R43的任一个中，其是未取代的或被一至四个独立地选自R47的取代基所取代，其中R47选自(C1-C8)烷基、R44和R45；
每个R44独立地选自：F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、-NH2、-CF3、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH-OH、-C(＝NH)-NH-O-(C1-C8)烷基、-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基、-O-(C＝O)-(C1-C8)烷基、-(C＝O)-(C1-C8)烷基、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NH(C1-C8)烷基、-(C＝O)-N＜[(C1-C8)烷基]2、-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基、R37和R38；
每个R45独立地选自(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基；
其中每个所述的(C1-C8)烷基，无论它存在于所述的R44或R45的任一个中，其是独立地未取代的或被一至四个独立地选自R46和R47的取代基所取代；
其中每个所述的(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基或(C1-C10)杂芳基，无论它存在于所述的R43或R44的任一个中，其是未取代的或被一至四个独立地选自(C1-C8)烷基、R46和R47的取代基所取代；
每个R46独立地选自：F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH-OH、-C(＝NH)-NH-O-(C1-C8)烷基、-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基、-O-(C＝O)-(C1-C8)烷基、-(C＝O)-(C1-C8)烷基、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NH(C1-C8)烷基、-(C＝O)-N＜[(C1-C8)烷基]2、-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH-OH、-C(＝NH)-NH-O-(C1-C8)烷基、-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基、-O-(C＝O)-(C1-C8)烷基、-(C＝O)-(C1-C8)烷基、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NH(C1-C8)烷基、-(C＝O)-N＞[(C1-C8)烷基]2、-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基、R37和R38；和
每个R47独立地选自(C3-C10)环烷基，(C2-C10)杂环基，(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基；
或其药学可接受的盐。
本发明同样涉及式I化合物的药学可接受的前体药物、药学活性的代谢物和药学可接受的盐。还提供这种活性代谢物的药学可接受的盐。还描述了制备式I化合物的有利方法。
本发明的化合物包括式I化合物的所有立体异构体(例如，顺反异构体)和所有旋光异构体(例如，R和S对映体)，以及这种异构体的外消旋的、非对映体的及其它的混合物。
本发明的化合物还可以以不同的互变异构形式存在。本发明涉及所有的式I的互变异构体。
本发明的化合物可以含有烯烃类双键。当这种键存在时，本发明的化合物以顺式和反式构型及它们的混合物形态存在。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3是被一至四个独立地选自F、OH、-NH2、(C1-C8)烷基-NH-、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C6-C10)杂芳基的取代基取代的(C1-C8)烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3选自：(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，(C3-C6)环烷基，(C2-C10)杂环基，苯基和(C1-C10)杂芳基；其中每个所述的(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基是未取代的或被一至三个独立地选自F、OH、-NH2、(C1-C8)烷基-NH-、[(C1-C8)烷基]2＞N-、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基的取代基所取代。且其中每个所述的(C3-C6)环烷基、(C2-C10)杂环基、苯基或(C1-C10)杂芳基是未取代的或被一至四个独立地选自(C1-C8)烷基、F、OH、-NH2、(C1-C8)烷基-NH-、[(C1-C8)烷基]2＞N-、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基的取代基所取代。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3是-C(＝O)-NR13R14{其中R13是H或(C1-C8)烷基}，其中所述的R13(C1-C4)烷基是未取代的或被一至四个独立地选自F、OH、-NH2、R41和R42的取代基所取代；其中每个所述的R36是未取代的或被一或两个独立地选自(C6-C10)芳基、(C1-C10)杂芳基、(C2-C10)杂环基、(C1-C8)烷基-NH-和[(C1-C8)烷基]2＞N-的取代基所取代；且其中每个所述的(C6-C10))芳基取代基是未取代的或被一至三个独立地选自(C1-C8)烷基、F、Cl、-CF3和OH的取代基所取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R15是是未取代的或被一至四个独立地选自OH、CN、-NH2、(C1-C8)烷基-NH-、[(C1-C8)烷基]2＞N-、[(C1-C8)烷基][(C3-C10)环烷基]＞N-、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基的取代基所取代的(C1-C8)烷基；其中所述的(C6-C10)芳基取代基是未取代的或被一至四个独立地选自(C1-C8)烷基、F、Cl、Br、CN、OH和CF3的取代基所取代；且其中所述的(C2-C10)杂环基取代基是未取代的或被一或两个独立地选自(C1-C8)烷基、-(C＝O)-(C1-C8)烷基、-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基、-S-(C1-C8)烷基、F、Br、OH和CF3的取代基所取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3是-NR15-C(＝O)-R16；其中R16是未取代的或被一至四个独立地选自(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基的取代基所取代的(C2-C8)链烯基；其中所述(C6-C10)芳基取代基是未取代的或被一至四个独立地选自(C1-C8)烷基、F、Cl、Br、CN、OH和CF3的取代基所取代；且其中所述(C2-C10)杂环基取代基是未取代的或被一或两个独立地选自(C1-C8)烷基、-(C＝O)-(C1-C8)烷基、-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基、-S-(C1-C8)烷基、F、Br、OH和CF3的取代基所取代。
在一个优选实施方案中，本发明涉及的式I的化合物，其中R3是-NR15-C(＝O)-R16；其中R16是未取代的或被一或两个独立地选自(C1-C8)烷基、-(C＝O)-(C1-C8)烷基、-S-(C1-C8)烷基、F、Cl、CN、OH和CF3的取代基所取代的(C1-C10)杂芳基。更优选地，R16(C1-C10)杂芳基是吡啶基。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3是-NR15-C(＝O)-R16；其中R16是未取代的或被一或两个独立地选自(C1-C8)烷基、F、Cl、CN、OH、NH2、CF3、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基的取代基所取代的(C3-C10)环烷基；其中所述(C6-C10)芳基取代基是未取代的或被一至四个独立地选自(C1-C8)烷基、F、Cl、Br、CN、OH和CF3的取代基所取代；且其中所述(C2-C10)杂环基取代基是未取代的或被一或两个独立地选自(C1-C8)烷基、-(C＝O)-(C1-C8)烷基、-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基、-S-(C1-C8)烷基、F、Br、OH和CF3的取代基所取代。更优选地，所述的R16(C3-C10)环烷基选自环丙基和环己基。更优选地，所述(C6-C10)芳基取代基是未取代的。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3是-NR15-C(＝O)-R16；其中R16是未取代的或被一至四个独立地选自(C1-C8)烷基、-(C＝O)-(C1-C8)烷基、-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基、F、Cl、CN、OH和CF3的取代基所取代的(C2-C10)杂环基。更优选地，所述R16(C2-C10)杂环基选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、噻二唑基、四氢异喹啉基、四氢萘基和茚满基。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3是-NR15-C(＝O)-R16；其中R16是未取代的或被一至三个独立地选自(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基-O-、F、Cl、Br、CN、OH和CF3的取代基所取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是被一至两个独立地选自F、Cl、-OH、-NH2、(C1-C8)烷基-NH-、[(C1-C8)烷基]2＞N-和(C1-C8)烷基-O-的取代基所取代的(C1-C8)烷基；其中每个所述的(C1-C8)烷基取代基，无论其存在于哪里，是独立地未取代的或被一至三个独立地选自-NH2、(C1-C8)烷基-NH-、[(C1-C8)烷基]2＞N-、-O-(C＝O)-(C1-C8)烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基的取代基所取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是未取代的(C1-C8)烷基；例如甲基或乙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基；其中每个所述的(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基是未取代的或被一至两个独立地选自-NH2、(C1-C8)烷基-NH-、[(C1-C8)烷基]2＞N-、(C2-C10)杂环基和(C1-C10)杂芳基的取代基所取代；其中每个所述的(C1-C8)烷基取代基，无论其存在于哪里，是独立地未取代的或被一至三个独立地选自-NH2、(C1-C8)烷基-NH-、[(C1-C8)烷基]2＞N-、-O-(C＝O)-(C1-C8)烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基杂芳基取代基所取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是选自H、Cl和Br的R36。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1选自(C3-C6)环烷基，(C2-C10)杂环基，苯基和(C1-C10)杂芳基；其中每个所述的(C2-C10)杂环基、苯基或(C1-C10)杂芳基是未取代的或被一至三个独立地选自(C1-C8)烷基、F、Cl、-NH2、-OH、(C1-C8)烷基-NH-和[(C1-C8)烷基]2＞N-的取代基所取代；其中每个所述的(C1-C8)烷基取代基，无论其存在于哪里，是未取代的或被一至三个选自-NH2、(C1-C8)烷基-NH-、[(C1-C8)烷基]2＞N-、-O-(C＝O)-(C1-C8)烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基的取代基所取代。在此实施方案中，优选R1是苯基，四氢吡啶基，哌啶基或吡啶基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-C(＝O)-R5，且R5是(C1-C8)烷基-O-或(C2-C10)杂环基，例如吗啉基；其中所述R5(C2-C10)杂环基是未取代的或被(C1-C8)烷基例如甲基或乙基所取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-C(＝O)-NR6R7；其中每个所述R6和R7独立地是H或(C1-C8)烷基；且其中每个所述R6和R7(C1-C8)烷基是未取代的或被一至三个独立地选自OH、-NH2、(C1-C8)烷基-NH-、[(C1-C8)烷基]2＞N-、(C2-C10)杂环基和(C1-C10)杂芳基的取代基所取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2是H或未取代的或被一至四个独立地选自OH、-NH2、(C1-C8)烷基-NH-、[(C1-C8)烷基]2＞N-、(C2-C10)杂环基和(C1-C10)杂芳基的取代基所取代的(C1-C8)烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中A是＝N-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2是-C(＝O)-R8，其中R8选自((C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，-NH2，且R37选自(C1-C8)烷基-NH-，[(C1-C8)烷基]2＞N-和(C1-C8)烷基-O-；其中每个所述R8和R37(C1-C8)烷基，无论其存在于哪里，是独立地未取代的或被一至四个独立地选自R40的取代基所取代，其中R40选自F、OH、-NH2、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)杂芳基；(C1-C8)烷基-NH-和[(C1-C8)烷基]2＞N-；
其中每个所述的R40(C1-C8)烷基，无论其存在于哪里，是独立地未取代的或被一至四个独立地选自R44的取代基所取代，其中R44独立地选自OH，-NH2，(C1-C8)烷基-NH-，[(C1-C8)烷基]2＞N-和(C3-C10)环烷基-NH-；
其中每个所述的R40(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基或(C1-C10)杂芳基，无论它存在于哪里，独立地是未取代的或被一至四个独立地选自R47的取代基所取代，其中R47选自(C1-C8)烷基，OH，-NH2，(C1-C8)烷基-NH-，[(C1-C8)烷基]2＞N-和(C3-C10)环烷基-NH-；且
其中每个所述的R47(C1-C8)烷基，无论其存在于哪里，是独立地未取代的或被一至四个独立地选自OH，-NH2，(C1-C8)烷基-NH-，[(C1-C8)烷基]2＞N-和(C3-C10)环烷基-NH-的取代基所取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2是-C(＝O)-R8，其中R8选自(C3-C6)环烷基，(C2-C10)杂环基，苯基或(C1-C10)杂芳基；且其中每个所述的R8(C3-C6)环烷基、(C2-C10)杂环基、苯基或(C1-C10)杂芳基是未取代的或被一至四个独立地选自R40的取代基，其中R40选自(C1-C8)烷基、F、OH、-NH2、(C1-C8)烷基-NH-、[(C1-C8)烷基]2＞N-、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基；其中每个所述的R40(C1-C8)烷基，无论其存在于哪里，是独立地未取代的或被一至四个独立地选自R44的取代基所取代，其中R44独立地选自OH，-NH2，(C1-C8)烷基-NH-，[(C1-C8)烷基]2＞N-和(C3-C10)环烷基-NH-；其中每个所述的R40(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基或(C1-C10)杂芳基是未取代的或被一至四个独立地选自R47的取代基所取代，其中R47选自(C1-C8)烷基，OH，-NH2，(C1-C8)烷基-NH-，[(C1-C8)烷基]2＞N-和(C3-C10)环烷基-NH-；且其中每个所述的R47(C1-C8)烷基，无论其存在于哪里，是未取代的或被一至四个独立地选自OH，-NH2，(C1-C8)烷基-NH-，[(C1-C8)烷基]2＞N-和(C3-C10)环烷基-NH-的取代基所取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中所述R3在所述式I化合物的位置7、8或9的任一位置上。优选地，本发明涉及式I的化合物，其中所述R3在所述式I化合物的位置8上。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中所述R4在所述式I化合物的位置7上。更优选地，所述R3在所述式I化合物的位置8上，且所述R4在所述式I化合物的位置7上。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中所述R4是在所述式I化合物的位置7上的Cl或Br。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中所述R4是在所述式I化合物的位置7上的H。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中X是O。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中基团-Y-Z-具有式-N＝CH-。
优选本发明涉及选自下列的式I的化合物：
N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-苯基-乙酰胺；
2-环己基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺；
N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-4-苯基-丁酰胺；
N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-3-苯基-丙酰胺；
3-氟-2-甲基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-苯甲酰胺；
2-氟-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；
2-(3-氯苯基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺；
N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-4-噻吩-2-基丁酰胺；
1-乙酰基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)哌啶-4-甲酰胺；
3-(2-甲基苯基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)丙酰胺；
(2S)-2-氨基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-4-苯基-丁酰胺与三氟乙酸形成的化合物；
(2R)-2-氨基-2-环己基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺三氟乙酸盐；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；
2-乙基硫基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-烟酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；
N-[2-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-2-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
6-氧代-2-苯基-N-(2-苯基环丙基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺(盐酸盐)；
乙酸3-{6-氧代-8-[((1R，2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-基}-苄基酯；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-羟基甲基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；
(2R)-2-氨基-2-环己基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺(盐酸盐)；
N-[1-(4-羟基苯基)-乙基]-6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺；
2，3-二氟-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)苯甲酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；
N-(4-氟苄基)-6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-环丁基氨基甲基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺(盐酸盐)；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[6-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺(盐酸盐)；
N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-(1，2-反式)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酰胺三氟乙酸盐；
(2R)-2-氨基-N(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-苯基-乙酰胺(盐酸盐)；
(2R)-2-氨基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-3-苯基-丙酰胺(盐酸盐)；
(3E)-4-苯基-丁-3-烯酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；
2-茚满-2-基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺；
(1，2-反式)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；
(1，2-反式)-2-吡啶-3-基-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺(盐酸盐)；
(1，2-反式)-2-(3-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；
2-茚满-2-基-(6-氧代-5，6-二氢-1-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺；
(2R)-2-羟基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-苯基乙酰胺；
(1，2-反式)-2-吡啶-2-基-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺乙酸；
(1，2-反式)-2-(1H-咪唑-4-基)-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺乙酸；
(2R)-哌啶-2-羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺(盐酸盐)；
(2S)-2-氨基-3-氰基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-丙酰胺乙酸；
(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)丙酰胺(盐酸盐)；
(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸甲基酯；
(2R)-3-(4-羟基苯基)-2-(甲基氨基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)丙酰胺(盐酸盐)；
(2R)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)丙酰胺(盐酸盐)；
(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸甲基酰胺；
(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺；
(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；
(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺(盐酸盐)；
(1，2-反式)-2-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1-[1，2]二氮杂并[4，5，6]吲哚-8-基)-酰胺；
(1，2-反式)-2-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1-[1，2]二氮杂并[4，5，6]吲哚-8-基)-酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-乙基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-氯-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；
(1，2-反式)-2-(3-溴-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；
(1，2-反式)-2-(3-羟基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1-[1，2]二氮杂并[4，5，6]吲哚-8-基)-酰胺；
2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-溴-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[6-氧代-2-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺(盐酸盐)；
(1R，2R)-N-(6-氧代-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺；
N-(6-氧代-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-(1，2-反式)-2-吡啶-3-环丙烷甲酰胺；
N-(6-氧代-2-吡啶-3-基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-(1，2-反式)-2-吡啶-3-基环丙烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(6-氧代-2-吡啶-3-基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-二甲基氨基-丙基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-二甲基氨基-丙烯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-甲基氨基-丙-1-炔基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺(盐酸盐)；
(1，2-反式)-2-吡啶-3-基-环丙烷羧酸[2-(3-甲基氨基-丙-1-炔基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺(二盐酸盐)；
(2R)-2-氨基-2-环己基-N-[2-(3-甲基氨基-丙-1-炔基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-乙酰胺(二盐酸盐)；
(1，2-反式)-N-[1-(2-羟乙基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-2-苯基环丙烷甲酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-二甲基氨基甲基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[1-(2-氨基-乙基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[6-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-炔基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；和
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[1-(2-氨基-乙基)-2-氯-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(1H-咪唑-2-基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-氰基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基-酰胺；和
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(1H-咪唑-2-基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；或
其药学可接受的盐或溶剂化物。
其它优选的化合物选自：
3-氟-2-甲基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-苯甲酰胺；
2-氟-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-4-噻吩-2-基丁酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；
乙酸3-{6-氧代-8-[((1R，2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-基}-苄基酯；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-羟基甲基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；
(2R)-2-氨基-2-环己基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-环丁基氨基甲基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[6-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；
2-茚满-2-基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺；
(1，2-反式)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；
(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)丙酰胺；
(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸甲基酯；
(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸甲基酰胺；
(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺；
(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺；
(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺；
(1，2-反式)-2-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；
(1，2-反式)-2-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1-[1，2]二氮杂并[4，5，6]吲哚-8-基)-酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-乙基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-乙基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；
2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺；
2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[6-氧代-2-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；
(1R，2R)-N-(6-氧代-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(6-氧代-2-吡啶-3-基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-二甲基氨基-丙烯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-甲基氨基-丙-1-炔基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；
(2R)-2-氨基-2-环己基-N-[2-(3-甲基氨基-丙-1-炔基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-乙酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-羟基甲基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2-cd]二氮杂并[4，5，6]吲哚-8-基)-酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[6-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-炔基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(1H-咪唑-2-基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-氰基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；和
(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺盐酸盐；或
其药学可接受的盐或溶剂化物。
其它优选的式I的化合物选自：
2-氟-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-4-噻吩-2-基丁酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-羟基甲基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂
并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；(2R)-2-氨基-2-环己基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺(盐酸盐)；
6-氧代-2-苯基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；
(2R)-2-羟基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-苯基乙酰胺；
(1，2-反式)-2-吡啶-2-基-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺(乙酸盐)；
(1，2-反式)-2-(1H-咪唑-4-基)-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺(乙酸盐)；
(2R)-哌啶-2-羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺(盐酸盐)；
(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)丙酰胺盐酸盐；
(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；
实施例182：(1，2-反式)-2-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1-[1，2]二氮杂并[4，5，6]吲哚-8-基)-酰胺；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-乙基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；
(1R，2R)-N-(6-氧代-2-吡啶-3-基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺；和
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[1-(2-氨基-乙基)-2-氯-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；或
其药学可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明还涉及式I的化合物，其对于CHK-1而非CHK-2是选择性的，选择比为约5倍到约5000倍之间；优选约50倍到约1000倍之间；且更优选约70倍到约830倍之间。在此实施方案中，更优选的化合物选自：
2-氟-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-4-噻吩-2-基丁酰胺；
N-[2-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-2-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
(2R)-2-氨基-2-环己基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺(盐酸盐)；
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；
(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；
(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺盐酸盐；
(1，2-反式)-2-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1-[1，2]二氮杂并[4，5，6]吲哚-8-基)-酰胺；和
(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-乙基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；或
其药学可接受的盐或溶剂化物。
本发明的另一个目的是提供用于治疗肿瘤的组合物，并提高抗肿瘤药剂和放射疗法的抗肿瘤效果。
在一个实施方案中，本发明涉及含有式I化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物或前体药物与抗肿瘤药剂的组合物作为联合制剂，在治疗肿瘤过程中同时、分别或顺序使用。
在另一个实施方案中，本发明涉及作为联合制剂的含有式I化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物或前体药物与抗肿瘤药剂的组合物，在治疗肿瘤中同时、分别或顺序使用，其中抗肿瘤药剂选自烷基化剂、抗生素和植物生物碱，激素和甾体，具有抗肿瘤活性的合成药剂，代谢拮抗剂和具有抗肿瘤活性的生物分子。
在另一个实施方案中，本发明涉及作为联合制剂的含有式I化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物或前体药物与抗肿瘤药剂的组合物，在治疗肿瘤中同时、分别或顺序使用，其中抗肿瘤药剂选自Ara-c、VP-16、顺铂、阿霉素、2-氯-2-脱氧腺苷、9-(3-D-阿糖基-2-氟代腺嘌呤、卡铂、吉西他滨、喜树碱、紫杉醇、BCNU、5-氟尿嘧啶、依立替康和多柔比星。
本发明的另一个目的是提供一种治疗肿瘤的方法。
在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗肿瘤的方法，包括给予需要这种方法的哺乳动物与式I的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物或前体药物联用的抗肿瘤药剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗肿瘤的方法，包括给予需要这种方法的哺乳动物与式I化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物或前体药物联用的抗肿瘤药剂，其中抗肿瘤药剂选自Ara-c，VP-16，顺铂，阿霉素，2-氯-2-脱氧腺苷，9-p-D-阿糖基-2-氟代腺嘌呤，卡铂，吉西他滨，喜树碱，紫杉醇，BCNU，5-氟尿嘧啶，依立替康和多柔比星。在另一个实施方案中，一种以上的抗肿瘤药剂可以与式I化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物或前体药物联用。
本发明的另一个目的是提供用于提高放射疗法的抗肿瘤效果的方法。
在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗肿瘤的方法，包括给予需要这种治疗的哺乳动物与式I的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物或前体药物联用的、具有抗肿瘤效果的放射疗法。
本发明的另一个目的是提供用于提高抗肿瘤药剂的抗肿瘤效果的方法。
在一个实施方案中，本发明涉及用于提高抗肿瘤药剂在哺乳动物中的抗肿瘤效果的方法，包括给予需要这种方法的哺乳动物与抗肿瘤剂联用的式I的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物或前体药物。抗肿瘤剂包括烷基化剂、抗生素和植物生物碱，激素和甾体，具有抗肿瘤活性的合成药剂，代谢拮抗剂和具有抗肿瘤活性的生物分子。具体抗肿瘤剂包括Ara-c，VP-16，顺铂，阿霉素，2-氯-2-脱氧腺苷，9-β-D-阿糖基-2-氟代腺嘌呤，卡铂，吉西他滨，喜树碱，紫杉醇，BCNU，5-氟尿嘧啶，依立替康和多柔比星。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种提高放射疗法在哺乳动物中的抗肿瘤效果的方法，包括给予需要这种方法的哺乳动物与具有抗肿瘤效果的放射疗法联用的式I的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物或前体药物。
本发明的另一个目的是提供一种用于治疗病症的方法，该病症可以通过蛋白质激酶的抑制作用来治疗。在本发明的一个实施方案中，蛋白质激酶选自：关卡激酶1(CHK-1)，关卡激酶2(CHK-2)，细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)，血清和糖皮质激素调节激酶(SGK)，腺苷5′-单磷酸(AMP)-活化蛋白激酶(AMPK)，淋巴T细胞酪氨酸激酶(LCK)，丝裂原活化蛋白激酶-2(MAPK-2)，丝裂原-和应激活化蛋白激酶1(MSK1)，Rho激酶(ROCK-II)，P70 S6激酶(p70S6K)，cAMP(腺苷3′，5′环状单磷酸)-依赖性蛋白激酶(PKA)，丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，丝裂原活化蛋白激酶-1(MAPK-1)、蛋白激酶C相关的激酶2(PRK2)，3′-磷酸肌醇依赖性激酶1(PDK1)，Fyn激酶(FYN)，蛋白激酶C(PKC)，蛋白激酶Cβ 2(PKCβII)，蛋白激酶Cγ(PKCγ)，血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)，磷酸化酶激酶(PHK)，Wee1激酶(Wee1)和蛋白激酶B(PKB)。优选地，蛋白质激酶选自关卡激酶1(CHK-1)，关卡激酶2(CHK-2)，丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，丝裂原活化蛋白激酶-1(MAPK-1)，丝裂原活化蛋白激酶-2(MAPK-2)，血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)，磷酸化酶激酶(PHK)，蛋白激酶Bα(PKBα)和Wee1激酶(Wee1)。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗病症的方法，该病症可以通过在哺乳动物包括人类中的蛋白质激酶的抑制作用来治疗，包括给予需要这种治疗的哺乳动物式I的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物或前体药物。
在另一个实施方案中，可以通过蛋白质激酶的抑制作用来治疗的所述病症选自结缔组织紊乱，炎症性障碍，免疫学/变应性障碍，传染病，呼吸系统疾病，心血管疾病，眼病，代谢病，中枢神经系统(CNS)障碍，肝/肾脏疾病，生殖健康障碍，胃障碍，皮肤病和癌症。
本发明的其它方面的优点和优选的特性将从下面的详细说明中变得显而易见的。
本发明的详细说明和优选实施方案
对于如本文中所公开的内容和要求保护的本发明的目的，下列术语和缩写如下面所定义：
除非另有陈述，本文所涉及的术语“无论它存在于哪里”是指任一官能团(例如R1，R2或其任一取代基)的任何存在，包括任一官能团的任一部分的任何存在(例如，“(C1-C8)烷基-O-的(C1-C8)烷基部分)。
除非另有陈述，本文所涉及的术语“(C1-C8)烷基”以及其它术语中的(C1-C8)烷基部分(例如，“(C1-C8)烷基-O-的(C1-C8)烷基部分)，可以是直链或支链的(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)。
除非另有陈述，本文所涉及的术语“(C2-C8)链烯基”是指，具有至少一个双键的、具有2至8个碳原子的直链或支链径基、取代基、部分或亚部分，包括但不限于乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基(烯丙基)，异丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基或2-丁烯基。
除非另有陈述，本文所涉及的、本文所使用的术语“(C2-C8)炔基”是指，具有一个三键的、具有2至8个碳原子的直链或支链径基，取代基，部分或亚部分，包括但不限于，乙炔基(-C≡C-H)，丙炔基(-CH2-C≡C-H或-C ≡C-CH3)或丁炔基(-CH2-CH2-C≡C-H或-CH2-C≡C-CH3或-C≡C-CH2CH3)。
除非另有陈述，本文所涉及的术语“(C3-C10)环烷基”是指，含有总共从3至10个碳原子、优选5-8个环碳原子的非芳香、饱和或部分饱和的、单环或稠合的、螺或未稠合的双环或三环烃基、取代基、部分或亚部分。例证的(C3-C10)环烷基包括具有从3-7个、优选3-6个碳原子的单环，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等等。(C3-C10)环烷基的说明的例子源自于，但不局限于下列化合物：

除非另有陈述，本文所涉及的术语“(C2-C10)杂环基”是指，含有总共从2至10个碳原子和1至5个选自氮、氧和硫的环杂原子的、非芳香、饱和或部分饱和的、一价的、单环或稠合的、螺或未稠合的双环或三环基、取代基、部分或亚部分。(C2-C10)杂环基的说明性的例子包括氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，色烯基，四氢-2H-1，4-噻嗪基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，1，3-二氧戊环基，1，3-二烷基，1，4-二烷基，1，3-氧杂硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)，1，3-氧杂硫杂环己烷基(oxathianyl)，1，3-二硫杂环己烷基(dithianyl)，氮杂二环[3.2.1]辛基，氮杂二环[3.3.1]壬基，氮杂双环[4.3.0]壬基，氧杂二环[2.2.1]庚基，1，5，9-三氮杂环十二烷基，等等。(C2-C10)杂环基其他的说明性例子源自于，但不局限于下列化合物：

除非另有陈述，上述(C2-C10)杂环基可以是C连接的或N连接的，当这样的连接是可能的情况下。例如，哌啶基可以是哌啶-1-基(N连接的)或哌啶-2-基(C连接的)。
除非另有陈述，本文所涉及的术语“(C6-C10)芳基”是指，含有总共从6至10个环碳原子的、芳香的、一价的、单环的或稠合的或未稠合的双环或三环基，取代基，部分或亚部分。(C6-C10)芳基的说明例子源自于，但不局限于下列化合物：

除非另有陈述，本文所涉及的术语“(C1-C10)杂芳基”是指，含有总共从1至10个环碳原子和1至5个选自氮、氧和硫环杂原子的、芳香的、一价单环的、稠合的或未稠合的双环或三环基，取代基，部分或亚部分。(C1-C10)杂芳基的说明的例子包括但不限于，噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、呋咱基、异唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻蒽基、异苯并呋喃基、色烯基、占吨基、吩噻吩基(phenoxathienyl)、茚嗪基、异氮茚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基(quinoxyalinyl)、喹唑啉基(quinzolinyl)、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、噌琳基、喋啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌二氮苯基、菲啶基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基和吩噁嗪基。(C1-C10)杂芳基的其他的例子源自于，但不局限于下列化合物：

除非另有陈述，上述(C1-C10)杂芳基可以是C连接的或N连接的，当这样的连接是可能的情况下。例如，吡啶基可以是吡啶-1-基(N连接的)或吡啶-3-基(C连接的)。
除非另有陈述，本文涉及的术语“((C3-C10)环烷基)((C1-C8)烷基)＞N-”是指具有下式的基团、取代基、部分或亚部分；

其中术语“(C3-C10)环烷基”和“(C1-C8)烷基”如以上所定义。
除非另有陈述，本文涉及的术语“((C6-C10)芳基)((C1-C8)烷基)＞N-”是指具有下式的基团、取代基、部分或亚部分：

其中术语“(C6-C10)芳基”和“(C1-C8)烷基”如以上所定义。
除非另有陈述，本文涉及的术语“(C1-C10)杂芳基-NH-”是指具有下式的基团、取代基、部分或亚部分：

其中术语“(C1-C10)杂芳基”如以上所定义，且其中所述(C1-C10)杂芳基通过环(C1-C10)杂芳基的碳原子键合至-NH-。
除非另有陈述，本文涉及的术语“(C2-C10)杂环基-NH-”是指具有下式的基团、取代基、部分或亚部分：

其中术语“(C2-C10)杂环基”如以上所定义，且其中所述(C2-C10)杂环基通过环(C2-C10)杂环基的碳原子键合至-NH-。
术语“药学可接受的盐”是指，保持具体化合物的游离酸和碱的生物有效性的盐，而且不是生物学不合需要的或其它不合需要的盐。本发明的化合物可以具备足够酸性、足够碱性的基团或这两种官能团，并相应地与许多无机或有机碱、无机和有机酸的任一种反应，形成药学可接受的盐。例证的药学可接受的盐包括本发明的化合物与无机或有机酸或无机碱反应制备的盐，例如盐包括，硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、已酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸酯、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲烷-磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和苦杏仁酸盐。
本文中使用的术语“前体药物”是指药学可接受的式I化合物(或其盐)的代谢性前体物。当给予患者时，前体药物可以是非活性的，但是可以体内转化为式I的活性化合物。本文中使用的术语“活性的代谢物”是指药学可接受的和有效的式I化合物的代谢产物。式I化合物的前体药物和活性代谢物可以使用本领域已知的技术确定。化合物的前体药物和活性代谢物可以使用本领域已知的常规技术确定。参见，例如，Bertolini等人，J.Med.Chem.，40，2011-2016(1997)；Shan，等人，J.Pharm.Sci.，86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev.Res.，34，220-230(1995)；Bodor，Advances in Drug Res.，13，224-331(1984)；Bundgaard，Design of ProDrugs(Elsevier Press 1985)；和Larsen，Design and Application of ProDrugs，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等人，编，Harwood Academic Publishers，1991)。
本发明的CHK-1抑制剂可以与其它抗肿瘤疗法包括抗肿瘤药剂和放射治疗联合给予。
术语“与...联合”是指可以在给予这样的其它抗肿瘤疗法之前不久、之后不久、同时给予式I的化合物或与这样的其它抗肿瘤疗法的任何联用之前、之后或同时给予。这样，化合物和抗肿瘤药剂可以作为单一组合物或作为两个单独的组合物同时给予或者作为两个单独的组合物顺序给予。同样地，化合物和放射治疗可以同时、分别或顺序给予。化合物可以与一种以上的抗肿瘤疗法联合给予。在一个优选实施方案中，化合物可以从任何化疗之前2周至1天或任何放射治疗之前2周至1天给予。在另一个优选实施方案中，CHK-1抑制剂可以在抗肿瘤化疗和放射疗法期间给予。如果在这样的化疗或放射治疗之后给予，CHK-1抑制剂可以在初期治疗的1至14天之内给予。CHK-1抑制剂还可以在从约2周至约5年时期内长期或部分长期地给予。在与其它抗肿瘤剂或疗法联用中，按照本发明，本领域技术人员将会认识到给予CHK-1抑制剂的量，是能够充分提高抗肿瘤药剂或放射疗法的抗肿瘤效果的量或与抗肿瘤或放射治疗一起能够充分引起细胞程序死亡或细胞死亡和/或保持抗血管形成效果的量。这样的量可以连同其它因素一道改变，取决于肿瘤的大小和类型、化合物在治疗制剂中的浓度、使用的具体抗肿瘤药剂、CHK-1抑制剂相对于其它疗法的给予时机和患者的年龄、身材和病症。
本文中使用的术语“蛋白质激酶”是指对于在蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基的磷酸化作用起到催化作用的酶。这种看上去简单的活性的结果是令人吃惊的；细胞生长、分化和繁殖，即，细胞寿命的几乎所有方面无论如何都取决于蛋白激酶活性。此外，异常的蛋白激酶活性与许多障碍有关，这些障碍的范围从相对不危及生命的疾病例如牛皮癣至极其致命的疾病例如恶性胶质瘤(脑癌)。可以将蛋白质激酶方便地分为两个主要的类别，蛋白质酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)。另外，可以将酪氨酸和丝氨酸-苏氨酸残基磷酸化的第三类双重特异性激酶是已知的。在本发明范围之内的蛋白质激酶和它们的同工型包括但不局限于：关卡激酶1(CHK-1)，关卡激酶2(CHK-2)，细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)，血清和糖皮质激素调节激酶(SGK)，腺苷5′-单磷酸(AMP)-活化蛋白激酶(AMPK)，淋巴T细胞酪氨酸激酶(LCK)、丝裂原活化蛋白激酶-2(MAPK-2)，丝裂原-和应激活化蛋白激酶1(MSK1)、蛋白激酶B(PKB)、蛋白激酶Bα(PKBα)、Rho激酶(ROCK-II)、P70 S6激酶(p70S6K)、cAMP(腺苷3′，5′环状单磷酸)-依赖性蛋白激酶(PKA)、丝裂原活化蛋白激酶-1(MAPK-1)蛋白激酶C相关的激酶2(PRK2)、3′-磷酸肌醇依赖性激酶1(PDK1)、Fyn激酶(FYN)，蛋白激酶C(PKC)、蛋白激酶Cβ2(PKCβII)、蛋白激酶Cγ(PKCγ)、血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、磷酸化酶激酶(PHK)、Wee1激酶(Wee1)和蛋白激酶B(PKB)。
关卡激酶2(CHK-2)在DNA损伤响应中起到细胞周期关卡控制元件的作用。CHK-2是将p53蛋白质磷酸化的ATM的下游效应器，并影响细胞周期从G1到S期的进展状态。CHK-2活化还影响S期进展状态。另外与CHK-1一起，CHK-2影响G2/M的过渡，并且如果损伤不能修复，可以在细胞程序死亡中起一定作用。对于DNA损伤疗法，CHK-2可以在增敏癌细胞中起一定作用。CHK-2还可以起到肿瘤抑制剂的作用。Bartek，J.等人，(2001)NatureReviews，Molecular Cell biology 2：877-886。
在酵母细胞中，细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)又名Cdc2。细胞周期指导控制细胞生长和繁殖的具体活动。细胞周期蛋白B/Cdk1复合体促进进入有丝分裂的通道。由于在人类的癌症中错调了细胞周期，在90％的结肠癌中已经发现了细胞周期蛋白B1的过表达，所以CDK活性的调节是可能的疗法。Olomoucine，一种CDK抑制剂，已经表明其在人类的癌细胞中能够抑制细胞繁殖。在淋巴瘤细胞中，olomoucine通过抑制细胞周期蛋白E/CDK2和细胞周期蛋白B/CDK1，延滞G1和G2期的细胞周期。Buolamwini，J.K.(2000)Current Pharmaceutical Design 6：379-392；Fan，S.等人，(1999)Chemotherapy 45：437-445。
A6细胞中的血清和糖皮质激素调节的激酶(SGK)在mRNA和蛋白质水平被皮质甾类快速和高度地调节。在肾上腺切除的大鼠的肾中，通过醛甾酮也诱发SGK。SGK通过3′-磷酸肌醇依赖性激酶1(PDK1)活化。SGK可以在醛甾酮靶细胞中起到关键的作用，并且在对于醛甾酮的响应初期，可以是生理学重要的。近来表明醛甾酮受体拮抗剂在患有心力衰竭患者的临床试验中具有巨大前途。介导对于醛甾酮生理学反应的能力，同样可以被证明是有益的。参见Leslie，N.R.等人，(2001)Chemical Reviews 101(8)：2365-2380；Funder，J.W.(1999)Molecular and Cellular Endocrinology 151(1-2)：1-3；Verrey，F.等人，(2000)Kidney International 57(4)：1277-1282。
腺苷5′-单磷酸(AMP)-活化的蛋白激酶(AMPK)同工型α2(AMPKα2)以高浓度存在于骨骼肌、心脏和肝中，同时α1同工型是广泛分布的。AMPK，可能是α2同工型，磷酸化乙酰辅酶A羧化酶β同工型(ACCβ)，且在电刺激或训练条件下使它失活。在大鼠骨骼肌中，丙二酰基辅酶A通过ACCβ调节，并包含在转运长链脂肪酸成为线粒体的调节机制中，在线粒体中它们被氧化。因此AMPK可能与肥胖症和/或胰岛素耐受性有关系，在治疗这些疾病中，调节AMPK可以具有潜在益处。AMPK抑制涉及糖原和胆固醇合成中的酶。它是一种可能的、对于腺苷5′-三磷酸盐(ATP)耗尽有响应的调节酶，通过初始细胞调整进一步降低ATP消耗量，这种调整指引保持ATP水平上。另外，AMPK与转录、肌酸酐激酶的调节、细胞程序死亡和葡萄糖输送有关系。见Kemp，B.E.等人，(1999)Trends in Biochemical Sciences24(1)：22-25；Friedman，J.(2002)Nature 415(6869)：268-269；Ruderman，N.B.等人，(1999)American Journal of Physiology 276(1，Pt.1)：E1-E18。
淋巴T细胞酪氨酸激酶(LCK)是细胞溶质的非受体酪氨酸激酶和Src家族的T淋巴细胞成员。在抗原的早期T细胞受体活化中涉及LCK，并且LCK在T细胞介导的免疫反应中起到关键作用。一旦被自身磷酸化活化，LCK将T细胞受体ξ-链磷酸化，然后募集第二胞浆蛋白-酪氨酸激酶ZAP-70，以促进T细胞活化。可使用抑制剂治疗类风湿性关节炎、与免疫反应有关的疾病和基于T细胞的白血病和淋巴瘤。参见Garcia-Echeverria，C.(2001)Current Medicinal Chemistry 8(13)：1589-1604；Majolini，M.B.等人，(1999)Leukemia & Lymphom 35(3/4)：245-254。
丝裂原和应激活化蛋白激酶1(MSK1)是在Ras-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的刺激以及通过p38应激激酶通路活化的。两个通路与肿瘤生成有关。利用生长因子或佛波酯的Ras-MAPK信号转导途径的激励作用，导致组蛋白H3的磷酸化作用。已经表明MSK1可以介导表皮生长因子(EGF)或TPA(12-O-十四酰佛波醇-13-醋酸酯，一种佛波酯)诱导的H3的磷酸化作用。有证据说明，导致磷酸化H3水平升高的Ras-MAPK通路和MSK1的稳定活化，可以促进在癌基因转化细胞中所观察到的异常基因表达。MSK1的抑制作用抑制了在亲本和癌基因转化细胞中的c-fos(原癌基因)和uPA基因的诱导。c-fos和uPA涉及肿瘤侵入和转移中。参见Strelkov，I.等人，(2002)Cancer Research 62(1)：75-78；Zhong，S.等人，(2001)Journal of BiologicalChemistry 276(35)：33213-33219；Nomura，M.等人，(2001)Journal ofBiological Chemistry 276(27)：25558-25567。
Rho激酶(ROCK-II)又名ROKα。通过抑制ROCK-II，可以潜在地影响起分子控制物作用的Rho GTP酶，其调节许多基本的细胞过程，包括肌动蛋白动力学，细胞周期进展状态和细胞粘附。一种具体的ROCK抑制剂Y-27632的体外和体内生物学效果，已经在文献中作出了描述，包括降低高血压大鼠的血压、抑制Rho诱导的应激纤维和病灶粘附和抑制肿瘤生长。参见Narμmiya，S.等人(2000)Methods in Enzymology 325(Regulators andEffectors of Small GTPases，Part D)：273-284(和其中所列举的相关参考文献)；Bishop，等人，(2000)Biochem.J.348：241-255。
发现了P70S6激酶(P70S6K)的两种同工型，一种在胞质中，另一种在细胞核中。除了N-末端之外，它们很类似，两个都被称为p70S6K或S6K1。第二种功能同系物S6K2也得到确定。P70S6K是脂类激酶磷酸肌醇3-OH激酶(PI(3)K)的下游靶。P70S6K与细胞周期控制和神经元的细胞分化有关。P70S6K还可以在调节影响肿瘤转移、免疫反应和组织修复的细胞运动性中起作用。与PKB/Akt一样，在致癌的蛋白质酪氨酸激酶(PTK)信号中，p70S6K是一种决定性的效应器。在胰岛素生长因子1(IGF-1)刺激作用的响应中，对于BAD，P70S6K是比PKB/Akt(参见上面)更有效的激酶。P70S6K可以因此扮演重要的抗凋亡角色。参见Blume-Jensen，P.等人，(2001)Nature 411(6835)：355-365；Accili，D.(2001)Journal of Clinical Investigation 108(11)：1575-1576；Hidalgo，M.等人，(2000)Oncogene 19(56)：6680-6686；Berven，L.等人，(2000)Immunology and Cell Biology 78(4)：447-451。
cAMP(腺苷3’，5’环状的单磷酸)-依赖性蛋白激酶(PKA)涉及与cAMP相互作用的许多后续生理学反应中。cAMP是调节许多不同细胞活性例如基因转录、细胞生长和分化、离子通道传导率和神经传递介质释放的第二信使。cAMP/PKA的相互作用在哺乳动物中充当了主要的调节机制，并且已经表明PKA将无数的生理底物磷酸化。PKA具有两个主要同工型：PKAI和PKAII。当与某些细胞毒性的癌症疗法联合使用时，已经表明PKAI抑制剂能够提高效果。靶向PKAI亚基RIα的反义寡核苷酸，当与紫杉醇相结合时，已经表明其能够提高抗肿瘤效果。胰升血糖素活化PKA，并且PKA与钙调素-依赖性蛋白激酶与蛋白激酶C一起可以影响胰岛素响应。PKA涉及调节心脏的L型钙通道中，并且所涉及的调整通路的调节可以证明其在治疗心脏病中是有效的。另外，从HIV患者中分离出的不正常T细胞，通过加入PKAI拮抗剂得到恢复。参见Skalhegg，B.S.等人，(2000)Frontiers inBioscience[Electronic Publication]5：D678-D693；Brandon，E.P.等人，(1997)Current Opinion in Neurobiology 7(3)：397-403；Nesher，R等人，(2002)Diabetes 51(Suppl.1)：S68-S73；Shabb，J.B.(2001)Chemical Reviews 101(8)：2381-2411；Kamp，T.J.等人，(2000)Circulation Research 87(12)；1095-1102；Tortora，G.等人，(2002)Clinical Cancer Research 8：303-304；Tortora，G.等人，(2000)Clinical Cancer Research 6：2506-2512。
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)又名ERK。在肿瘤生成过程中，ras癌基因传递细胞外生长信号。MAPK通路是膜结合的ras与细胞核之间的重要的信号路由。涉及到包含三个关键激酶的磷酸化的级联反应。它们是Raf、MEK(MAP激酶)和MAPK/ERK。Raf同工型将同工型MEK1和MEK2磷酸化并活化。MEK1和2是反过来将MAPK同工型MAPK1/ERK1和MAPK2/ERK2磷酸化并活化的双重特异性的激酶。在成纤维细胞中，MAPK1/ERK1和MAPK2/ERK2两个都被生长因子与肿瘤促进佛波酯而强烈活化。MAPK1/ERK1和MAPK2/ERK2还涉及葡萄糖调节、神经传递介质调节和secetagogue调节(在内分泌组织中)。MAPK通路还与细胞周期蛋白D1mRNA的诱导联系，并因此与细胞周期的G1期联系。参见Webb，C.P.等人，(2000)Cancer Research 60(2)，342-349；Roovers，K.等人，(2000)BioEssays 22(9)：818-826；Chen，Z.等人，(2001)Chemical Reviews 101(8)：2449-2476；Lee，J.C.等人(2000)Immunopharmacology 47(2-3)：185-201，Sebolt-Leopold J.S.(2000)Oncogene 19：6594-6599；Cheng，F.Y.等人，(2001)Journal of Biological Chemistry 276(35)：32552-32558；Cobb，M.H.等人，(2000)Trends in Biochemical Sciences 25(1)：7-9；Cobb，M.H.等人，(1995)Journal of Biological Chemistry 270(25)：14843-14846；Deak，M.等人，(1998)EMBO Journal 17(15)：4426-4441；Davis，J.D.(1993)Journal ofBiological Chemistry 268(20)：14553-14556。
cSrc(又名p60c-src)是胞质的非受体酪氨酸激酶。c-Src涉及从大量多肽生长因子例如表皮生长因子(EGF)和血小板生长因子(PDGF)发出的促有丝分裂信号的转导中。c-Src在乳腺癌、胰腺癌、神经母细胞瘤及其它癌中过表达。突变株c-Src在人类的结肠癌中已经得到了确认。c-Src将大量参与细胞外基质和胞质肌动蛋白的细胞骨架之间串扰调节中的蛋白质磷酸化。调节cSrc活性在与细胞增殖、分化和死亡有关的疾病中具有一定的意义。参见Bjorge，J.D.等人，(2000)Oncogene 19(49)：5620-5635；Halpern，M.S.等人，(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93(2)，824-7；Belches，A.P.等人，(1997)Frontiers in Bioscience[Electronic Publication]2：D501-D518；Zhan，X.等人(2001)Chemical Reviews 101：2477-2496；Haskell，M.D.等人，(2001)Chemical Reviews 101：2425-2440；
蛋白激酶C相关的激酶2(PRK2)是通过G蛋白Rho调节的。在大量的肌动蛋白更新区域中发现了PRK2。内源性的PRK2激酶活性提高了角化细胞分化，并与角化细胞的细胞-细胞间粘附以及与Fyn激酶活化有关。参见Gross，C.，等人，(2001)FEBS Letters 496(2，3)：101-104；Calautti，E.等人，(2002)Journal of Cell Biology 156(1)：137-148。
3′-磷酸肌醇依赖性激酶1(PDK1)将AGC(cAMP-依赖性，cGMP-依赖性和蛋白激酶C)激酶家族成员，即活化的磷酸肌醇3-激酶(P13K)的下游磷酸化并活化。通过胰岛素激励作用P13K变得有活性。PDK1活化许多蛋白质激酶，并因此可以与许多胰岛素特定的活动的调节相联系。PKCζ的PDK1磷酸化与活化是胰岛素依赖性GLUT4转移所必需的。胰岛素诱导的GLUT4转位生理学地与基于肌动蛋白的细胞骨架有关。在丝状肌动蛋白中的失调，与葡萄糖输送的胰岛素效果的损失和GLUT4的转移降低有关系。参见Wick，K.L.等人，(2001)Current Drug Targets：Immune，Endocrine andMetabolic Disorders 1(3)：209-221；Peterson，R.T.等人，(1999)CurrentBiology 9(14)：R521-R524；Toker，A.等人，(2000)Cell 103(2)：185-188；Leslie，N.R.(2001)Chem.Rev.101：2365-2380。
Fyn激酶(FYN)是酪氨酸激酶的Src家族成员。Fyn与角化细胞的细胞间粘着的正调节有关系。在有机化组织的确立和保持中，粘附力起到决定性的作用。Fyn敲出和转基因小鼠证实了Fyn参与了T细胞受体(TCR)信号转导。fyn(T)转基因的过表达产生了对于TCR信号传导具有增强应答性的T细胞。相反地，抑制了非活性激酶形式的表达。Fyn可以是治疗自身免疫疾病的合适靶子。Fyn-/-小鼠对于醇类非常敏感，据此建议Fyn可以是治疗酒精中毒的靶子。Fyn水平的变化还可以帮助治疗皮肤病。Fyn与细胞程序死亡的调节有关系，并且Fyn-/-小鼠显示出降低的细胞程序死亡。还参见PRK2。参见Calautti，E.等人，(2002)Journal of Cell Biology 156(1)：137-148；Resh，M.D.(1998)Journal of Biochemistry & Cell Biology 30(11)：1159-1162。
血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)又名FLK-1和KDR(激酶嵌入区域受体)。其它VEGF受体酪氨酸激酶包括VEGFR-1(Flt-1)和VEGFR-3(Flt-4)。血管生成或新血管系统的形成，对于实体瘤生长所利用的过程是最重要的。血管形成的程度与可能的转移增加有联系。仅仅在内皮细胞上表达的VEGFR-2，结合了有效的生成血管的生长因子VEGF，并介导了随后的信号转导。抑制VEGF-R2的活性导致了体内模型中的血管生成降低和肿瘤生长，并且VEGFR-1抑制剂在目前的临床试验中用于治疗癌症。参见Strawn等人，(1996)Cancer Research 56：3540-3545；Millauer等人，(1996)CancerResearch 56：1615-1620；Sakamoto，K.M.(2001)IDrugs 4(9)：1061-1067；Ellis，L.M.等人，(2000)Oncologist 5(Suppl.1)：11-15；Mendel，D.B.等人(2000)Anti-Cancer Drug Design 15：29-41；Kumar，C.C.等人，(2001)ExpertOpin.Emerging Drugs 6(2)：303-315；Vajkoczy，P.等人(1999)Neoplasia 1(1)：31-41。
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)结合了血管生成的生长因子aFGF和bFGF，并介导随后的胞内信号转导。生长因子例如bFGF，可以在已经达到某一尺寸的实体瘤中的诱导血管生成中起到关键作用。FGFR在大量遍及身体的不同细胞类型中表达，并且在成年人的正常生理学过程中可能或未必起到重要作用。在小鼠中系统给予小分子的FGFR抑制剂以阻断bFGF诱导的血管生成已经有了报道。参见Yoshiji等人，(1997)Cancer Research 57：3924-3928；Mohammad等人，(1998)EMBO Journal 17：5996-5904。
磷酸化酶激酶(PHK)将糖原磷酸化酶活化。这种活化的初期结果是从糖原中释放葡萄-1-磷酸。转化为糖原是葡萄糖保存在哺乳动物中的主要手段。胞内糖原的存储，用来在禁食期间保持血液中的葡萄糖内动态平衡，并且是肌肉收缩的能源。在体内，PHK被能够提高PHK具体活性的、cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)磷酸化。1型和2型的糖尿病都显示了在肝和肌肉细胞中糖原水平的降低。糖原水平通过激素和代谢性信号而被紧密地调节。增加胞内糖原水平的激酶抑制剂，可以证明在糖尿病的治疗中有益处。参见Brnshia，R.J.等人，(1999)Frontiers in Bioscience[Electronic Publication]4：D618-D641；Newgard，C.B.等人，(2000)Diabetes 49：1967-1977；Venien-Bryan，C.等人，(2002)Structure 10：33-41；Graves，D.等人，(1999)Pharmacol.Ther.82：(2-3)143-155；Kilimann，M.W.(1997)Protein Dysfunctionand Human Genetic Disease Chapter 4：57-75。
已经显示Wee1激酶(Wee1)与Mik1激酶一起能将Cdc2磷酸化。已经显示Cdc2的磷酸化能够阻止有丝分裂的通道。在细胞的正常生长周期中，Wee1可以起重要作用，并且可以与细胞周期关卡控制有联系。Rhind，N.等人，(2001)Molecular and Cellular Biology 21(5)：1499-1508。
蛋白激酶B(PKB)又名Akt。有三个非常类似的、被称为PKBα、β和γ(或Akt 1，2和3)的同工型。在290-320nM范围的紫外线照射与日光的有害影响有关。这种照射导致PKB/Akt的活化，并可以和肿瘤生成有牵连。在卵巢、前列腺、乳房&胰腺癌中已经显示了PKB/Akt的过表达。PKB/Akt还参与细胞周期进展。PKB/Akt在许多方面促进细胞存活。它将促凋亡(proapoptotic)蛋白质BAD磷酸化，以使它不能结合抗凋亡蛋白质Bcl-xl并不能使其失活。PKB/Akt还通过抑制caspase 9和forkhead转录因子、并通过活化IkB激酶来抑制细胞程序死亡。参见Barber，A.J.(2001)Journal ofBiological Chemistry 276(35)：32814-32821；Medema，R.H.等人，(2000)Nature 404：782-787；Muise-Helmericks，R.C.等人(1998)Journal ofBiological Chemistry 273(45)：29864-29872；Nomura，M.等人，(2001)JournalofBiological Chemistry 276(27)：2558-25567；Nicholson，K.M.等人，(2002)Cellular Signaling 14(5)：381-395；Brazil，D.P.等人，(2001)Trends inBiochemical Sciences 26(11)：657-664；Leslie，N.R.(2001)Chem Rev 101：2365-2380。
蛋白激酶C(PKC)传统的同工型被标明为α、β1、β2和γ，并且所有都依赖于Ca2+。PKC同工型涉及在与大量生理学反应有关系的信号转导途径中，这些生理学反应包括膜转运、细胞分化和繁殖、细胞骨架蛋白质的机体组成和基因表达。肿瘤促进佛波酯活化传统的PKC同工型，而反义寡核苷酸可以阻断这种活化。PKC同工型常常在各种癌症中过表达。已经显示PKC抑制剂可以逆转p-糖蛋白介导的多药耐药性，并且可以增加其它抗癌症药剂的胞内浓度。在肌细胞中，PKC同工型与某些心脏病变有关系。PKC-γ在脑和脊髓中高度地表达，并且主要集中在树状和神经元细胞体中。PKC-β2涉及细胞增殖，并且过表达可以提高对于癌症的敏感性。PKCβ抑制剂是一种用于糖尿病性视网膜病的潜在的新疗法，正进行临床试验。参见Magnelli，L.等人，(1997)Journal of Cancer Research and ClinicalOncology 123(7)：365-369；Clerk，A.等人(2001)Circulation Research 89(10)：847-849；Carter，C.(2000)Current Drug Targets 1(2)：163-183；Greenberg，S.等人，(1998)Alcohol 16(2)；167-175；Rosenzweig，T.等人，(2002)Diabetes51(6)：1921-1930；Deucher，A.等人，(2002)Journal of Biological Chemistry277(19)：17032-17040；Frank，R.N.(2002)American Journal of Ophthalmology133(5)：693-698；Parekh，D.等人，(2000)EMBO Journal 19(4)：496-503；Newton，A.C.(2001)Chem.Rev.101：2353-2364。
本文中使用的术语“治疗”(treating)或“治疗”(treated)，是指逆转、减轻、抑制这样的术语所施用的障碍或病症的进程或预防这样的术语所施用的障碍或病症或一或多种这样的障碍或病症的症状。本文中使用的术语“治疗(treatment)”，是指治疗(treating)的行为，如以上的“治疗(tyeating)”所定义。
本文中使用的“结缔组织紊乱”是指下列障碍，例如外伤性关节损伤之后的变性软骨丧失、骨关节炎、骨质疏松症、变形性骨炎、人造关节植入的松弛、牙周病和牙龈炎。
本文中使用的“关节软骨的破坏”是指导致关节软骨破坏的结缔组织紊乱，优选关节损伤，反应性关节炎，急性焦磷酸盐关节炎(软骨钙质沉着)，牛皮癣关节炎或幼年型类风湿性关节炎，更优选骨关节炎。
本文中使用的“炎症性障碍”是指下列障碍，例如类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，牛皮癣关节炎，牛皮癣，软骨钙质沉着病，痛风，炎症性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，肌纤维痛和恶病质。
本文中使用的“免疫学/变应性障碍”是指下列障碍，例如器官移植毒性，过敏性反应，变应性接触超敏反应，自身免疫障碍例如那些与肉芽肿的炎症/组织重新塑造(例如哮喘)、免疫抑制和类肉瘤有关的障碍。
本文中使用的、包括由病毒、细菌、真菌或分支杆菌感染介导的那些“传染病”，是指下列障碍，例如脓毒性关节炎，AIDS，发烧；朊病毒疾病，重症肌无力，疟疾，败血症，血液动力学休克和脓毒性休克。
本文中使用的“呼吸系统疾病”是指下列障碍，例如慢性阻塞性肺病(包括气肿)，急性呼吸困难综合征，哮喘，含氧量高的肺泡损伤和特发性肺纤维化及其它纤维化的肺疾病。
本文中使用的“心血管疾病”是指下列障碍，例如动脉粥样硬化包括动脉粥样硬化斑块破裂；主动脉瘤包括腹主动脉瘤和脑主动脉瘤；充血性心力衰竭；心肌和脑梗塞；中风；脑缺血；血凝固和急相反应；左心室膨胀；后缺血性再灌注损伤；血管纤维瘤；血管瘤；和再狭窄。
本文中使用的“眼病”是指下列障碍，例如异常的血管生成，眼睛血管生成，眼睛炎症，圆锥形角膜，Sjogren氏综合症，近视，眼睛肿瘤，角膜移植排斥，角膜损伤，新生血管性青光眼，角膜溃疡形成，角膜伤疤，黄斑变性(包括“与年龄相关的黄斑变性(ARMD)，包括干湿两种形式)，增殖性视网膜病变和早熟性视网膜病。
本文中使用的“代谢病”是指下列障碍，例如糖尿病(包括非胰岛素依赖型糖尿病，糖尿病性视网膜病，胰岛素耐受性，糖尿病性溃疡)。
本文中使用的“中枢神经系统”(CNS)障碍是指下列障碍，例如头颅外伤，脊髓损伤，中枢神经系统的炎症性疾病，神经变性障碍(急性和慢性的)，阿尔茨海默氏病，神经系统的脱髓鞘疾病，Huntington氏病，帕金森氏症，外周神经病，疼痛，大脑淀粉样血管病，益智或认知增强，肌萎缩性侧索硬化，多发性脑硬化，偏头痛，抑郁症和厌食。
本文中使用的“肝/肾脏疾病”是指下列障碍，例如，肾病综合征例如肾小球肾炎和肾的肾小球病，蛋白尿，肝硬化和间质性肾炎。
本文中使用的“生殖健康障碍”是指下列障碍，例如子宫内膜异位，避孕(男性/女性)，痛经，功能障碍性子宫出血，胎膜早破和流产(abortifactant)。
本文中使用的“胃障碍”是指下列障碍，例如结肠的联结现象和胃溃疡。
本文中使用的“皮肤病”是指下列障碍，例如皮肤老化，褥疮，牛皮癣，湿疹，皮炎，辐射损伤，组织溃疡，褥疮性溃疡，大疱性表皮松解，异常创伤愈合(局部和口服制剂)，灼伤和巩膜炎。
本文中使用的“癌症”是指下列障碍，例如实体瘤癌症包括结肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌(prostrate cancer)，肿瘤侵入，肿瘤生长肿瘤转移，口腔和咽(唇，舌，口，咽)癌，食道、胃、小肠、大肠、直肠、肝和胆道、胰腺、喉、肺、骨、结缔组织、皮肤、子宫颈、子宫体内膜、卵巢、睾丸、膀胱、肾脏及其它泌尿组织癌症，眼、脑和中枢神经系统癌症，甲状腺及其它内分泌腺癌症，何杰金病，非何杰金淋巴瘤，多发性骨髓瘤和造血的恶性肿瘤包括白血病和淋巴瘤包括淋巴细胞、粒细胞和单核细胞的淋巴瘤。
下列反应路线举例说明了本发明化合物的制备。除非另有陈述，在该反应路线及随后的讨论中的每个A，基团-Y-Z-，X，R1，R2，R3和R4如以上所定义。
反应路线1

反应路线2

反应路线3

反应路线4

反应路线5

反应路线6

反应路线1描述了式I化合物的制备。关于反应路线1，式I的化合物，其中基团-Y-Z-具有式-N＝CH-，并且R2不是氢，可以通过式II的化合物，其中R2不是氢并且其中Lv是离去基团，与肼在溶剂中反应来制备。合适的Lv离去基团包括甲氧基、乙氧基或苄氧基，优选甲氧基。合适的溶剂包括醇类(例如乙醇)，优选甲醇。上述反应可以在约25℃至约90℃下进行，优选约65℃。上述反应可以进行约5分钟至约24小时的时间，优选约0.5小时。
式II的化合物，其中R2不是氢，并且其中Lv如上所述，可以通过式III的化合物，其中R2不是氢且其中Lv如上所述，与Vilsmeier型甲酰化试剂在溶剂中反应来制备。合适的Vilsmeier型甲酰化的试剂包括POCl3和DMF或(CF3SO2)2O和DMF；优选POCl3和DMF。合适的溶剂包括氯仿，烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺或二氯甲烷；优选二氯甲烷。上述反应可以在约0℃至约25℃下进行，在试剂加入期间，优选约0℃，然后用约0.5小时使反应混合物升温至23℃。上述反应可以进行约5分钟至约24小时的时间，优选约0.5小时。
式III的化合物，其中R2不是氢且其中Lv如上所述，可以通过式IV的化合物，其中Lv如上所述，与下式的化合物反应来制备：
R2-Lv1
其中Lv1是离去基团，例如卤素，优选溴或氯，反应在极性溶剂中及在合适的碱的存在下进行。合适的碱包括醇盐碱(比如甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾)；氢化物碱(比如氢化钠)；或碳酸盐碱(比如碳酸钾或碳酸铯)；优选碳酸钾。合适的极性溶剂包括四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲亚砜或醇类(比如乙醇)，优选二甲基甲酰胺。上述反应可以在约0℃至约100℃下进行，优选约80℃。上述反应可以进行约0.5小时至约72小时的时间，优选约24小时。
式I的化合物，其中基团-Y-Z-是-O-CH2-，且其中R2不是氢，可以通过式V的化合物，其中R2不是氢，其中Pg是保护基，且Lv如上所述，与Pg的去保护试剂反应来制备。合适的Pg包括邻苯二甲酰，叔丁氧羰基，苄氧羰基或乙氧羰基；优选邻苯二甲酰。合适的Pg去保护试剂包括肼，三氟乙酸，盐酸，氯化氢，溴化氢/乙酸或氢气和钯催化剂；优选肼。用合适的碱包括三级胺(例如三乙胺或二异丙基乙胺)或碳酸盐碱(例如碳酸钾)脱保护之后，中和酸性反应物；优选三乙胺。合适的溶剂包括二甲基甲酰胺，二氯甲烷，氯仿或醇类，(比如甲醇)，优选甲醇。上述反应可以在约20℃至约130℃下进行，优选约65℃。上述反应可以进行约0.5小时至约48小时的时间，优选约2小时。
式V的化合物，其中R2不是氢，其中Pg是保护基，且Lv如上所述，可以通过式VI的化合物，其中R2不是氢，Lv2是离去基团且Lv如上所述，与下式的化合物反应来制备，
Pg-N-OH
反应在溶剂中及碱的存在下进行。合适的Lv2离去基团包括卤素，甲苯磺酰，甲磺酰基，三氟甲磺酰基或Mitsunobu型反应加合物。合适的式Pg-N-OH的化合物包括N-羟基邻苯二酰亚胺，N-羟基氨基甲酸叔丁基酯，N-羟基尿烷或N-羟基氨基甲酸苄基酯。合适的碱包括氢化钠，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，吡啶，三级胺(比如二异丙基乙胺或三乙胺)或碳酸盐碱(例如碳酸钠)；优选碳酸钠。合适的溶剂包括二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿或醇类(比如甲醇)；优选二甲亚砜。上述反应可以在约-25℃至约80℃下进行，优选约23℃。上述反应可以进行约5分钟至约48小时的时间，优选约20小时。
式VI的化合物，其中R2不是氢，且Lv2和Lv如上所述，可以通过式VII的化合物，其中R2不是氢，且Lv如上所述，与Lv2产生试剂在溶剂中反应来制备。合适的Lv2产生试剂包括(C6H5)3P和CCl4；(C6H5)3P和PBr3；对-CH3C6H4SO2Cl；CH3SO2Cl；(CF3SO2)2O；或Mitsunobu型试剂(例如偶氮杂二羧酸二乙基酯和(C6H5)3P)；优选(C6H5)3P和CCl4。合适的溶剂包括二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，四氯化碳，苯或甲苯；优选二氯甲烷。上述反应可以在约-25℃至约80℃下进行，优选约23℃。上述反应可以进行约5分钟至约24小时的时间，优选约20小时。
式VII的化合物，其中R2不是氢，且Lv如上所述，可以通过式II的化合物，其中R2不是氢，且Lv如上所述，与还原剂在溶剂中反应来制备。合适的还原剂包括硼氢化钠，硼氢化锂，硼氢化锌，乙硼烷，甲硼烷复合物，三乙酰氧基硼氢化物，氰基硼氢化钠或氰基硼氢化锂；优选硼氢化钠。合适的溶剂包括醇类(比如甲醇)，四氢呋喃，甲醇和无水HCl的混合物或甲醇和乙酸的混合物；优选甲醇。上述反应可以在约0℃至约50℃下进行，优选约23℃。上述反应可以进行约5分钟至约24小时的时间，优选约15分钟。
反应路线2描述了式Ia化合物的制备，式Ia的化合物是其中R2是氢的式I化合物。关于反应路线2，式Ia的化合物，其中基团-Y-Z-具有式-N＝CH-，可以通过式VIII的化合物，其中Lv是如上所述的离去基团，与肼在溶剂中反应来制备。反应条件如上面说明书中由式II化合物制备式I化合物的反应路线1中所描述的条件。
式VIII的化合物，其中Lv如上所述，可以通过式IV的化合物，其中Lv如上所述，与Vilsmeier试剂在溶剂中反应来制备。反应条件如上面说明书中由式III化合物制备式II化合物的反应路线1中所描述的条件。
式Ia的化合物，其中基团-Y-Z-是-O-CH2-，可以通过式XIV的化合物，其中Pg2是保护基，与Pg2去保护试剂在溶剂中反应来制备。合适的Pg2保护基包括叔丁氧羰基，苄氧羰基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；优选叔丁氧羰基。合适的Pg2去保护试剂包括三氟乙酸，盐酸，氯化氢，溴化氢/乙酸，氢气和钯催化剂或氟化四丁铵；优选三氟乙酸。合适的溶剂包括二氯甲烷，氯仿，二烷，二甲基甲酰胺或醇类(比如甲醇)；优选二氯甲烷。上述反应可以在约20℃至约80℃下进行，优选约23℃。上述反应可以进行约15分钟至约48小时的时间，优选约2小时。
式XIV的化合物，其中Pg2如上所述，可以通过式XIII的化合物，其中Pg是如反应路线1的式V化合物中所述的保护基，且Pg2和Lv如上所述，与Pg去保护试剂反应来制备。反应条件如上面说明书中由式V化合物制备式I化合物的反应路线1中所描述的条件。
式XIII的化合物，其中Pg2、Lv和Lv2如上所述，可以通过式XII的化合物，其中Pg、Lv和Lv2如上所述，与下式的化合物，
Pg-N-OH
其中Pg如上所述，在碱的存在下、在溶剂中反应来制备。反应条件如上面说明书中由式VI化合物制备式V化合物的反应路线1中所描述的条件。
式XII的化合物，其中Pg2、Lv2和Lv如上所述，可以通过式XI的化合物，其中Pg2和Lv如上所述，与Lv2产生试剂在溶剂中反应来制备。反应条件如上面说明书中由式VII化合物制备式VI化合物的反应路线1中所描述的条件。
式XI的化合物，其中Pg2和Lv如上所述，可以通过式IX的化合物，其中Pg2和Lv如上所述，与还原剂在溶剂中反应来制备。反应条件如上面说明书中由式II化合物制备式VII化合物的反应路线1中所描述的条件。
式IX的化合物，其中Pg2和Lv如上所述，可以通过式VIII的化合物，其中Lv如上所述，与Pg2保护剂在合适的碱的存在下、在溶剂中反应来制备。合适的Pg2保护剂包括焦碳酸二-叔丁基酯，氯甲酸苄基酯或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物；优选焦碳酸二-叔丁基酯。合适的碱包括氢化物碱(比如氢化钠，氢化锂或氢化钾)；优选氢化钠。合适的溶剂包括四氢呋喃或二甲基甲酰胺；优选四氢呋喃。上述反应可以在约0℃至约60℃下进行，优选约23℃。上述反应可以进行约5分钟至约24小时的时间，优选约1小时。
反应路线3描述了式Ib化合物的制备，式Ib的化合物是其中A是＝CR1-的式I化合物。关于反应路线3，式Ib的化合物，可以通过式Ic的化合物，其中卤素选自溴或碘，与下式的偶合试剂，
R1-M
其中M是H或金属，在钯和铜催化剂的存在下、在溶剂中反应来制备。合适的金属包括硼和锡，优选硼。合适的偶合试剂包括Stille偶合试剂(参见Chamoin，S.，Hoμldsworth，S.，Snieckus，V.Tetrahedron Lett.1998，39，4175-4178，引入本文中作为参考)，Suzuki偶合试剂(参见Littke，A.F.，Chaoyang，D.，Fu，G.C.J.Am.Chem.Soc.2000，122，4020-4028引入本文中作为参考)，或Sonogashira偶合试剂(参见Sonogashira，K.，Tohda，Y.，Hagihara，N.Tetrahedron Lett.1975，16，44467-4470，引入本文中作为参考)；优选Suzuki偶合试剂或Stille偶合试剂。合适的钯和铜催化剂包括Pd(C6H5)3P)4，Pd(dba)2，Pd(P(C6H5)3)Cl2和CuI。合适的溶剂包括二甲基甲酰胺或四氢呋喃；优选二甲基甲酰胺。上述反应可以在约22℃至约110℃下进行，优选约90℃。上述反应可以进行约5分钟至约48小时的时间，优选约2小时。
一些式Ib的化合物，例如其中R1是取代炔(例如甲基氨基丙炔基)的那些，可能需要其他的使用保护基(例如叔丁氧羰基)的步骤。这些保护基与它们的去除方法在本领域为大家所熟知，并且可以在Greene和Wuts的“Protecting Groups in Organic Synthesis”(John Wiley & Sons，2nd Ed)中发现。此外，Ib的化合物，例如其中R1、R2或R3是取代烷基、炔基、芳香基团或乙烯基的那些，可以进行其他的标准化学转化(例如催化氢化，OsO4/NMMO/NaIO4氧化裂解，甲磺酰化/置换，还原和还原胺化)。这些方法同样在本领域为大家所熟知，并且可以在Larock，R.C.，“ComprehensiveOrganic Transformations”(Wiley-VCH，2nd Ed.)中发现。
式Ib的化合物，其中A是＝CR1-且R1是-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，可以通过式Ic的化合物，其中卤素选自溴或碘，在钯催化剂、碱和式H-O-(C1-C6)烷基(取决于目标R1的-(C1-C6)烷基部分)的存在下，在溶剂中与一氧化碳反应来制备。合适的钯催化剂包括Pd(dppf)Cl2。合适的碱包括三级胺碱比如三乙胺。合适的式H-O-(C1-C6)烷基的化合物包括甲醇，乙醇或丙醇。合适的溶剂包括二甲基甲酰胺或四氢呋喃；优选二甲基甲酰胺。上述反应可以在约22℃至约110℃下进行，优选约85℃。上述反应可以进行约30分钟至约48小时的时间，优选约16小时。
式Ib的化合物，其中A是＝CR1-且R1是-(C＝O)-NH-(C1-C6)烷基或-(C＝O)-NH-(C1-C6)烷基-OH  或-(C＝O)-NH-(C1-C6)烷基-N(CH3)2或-(C＝O)-1-(4-N-甲基哌嗪)，可以通过式Ic的化合物，其中卤素选自溴或碘，在钯催化剂、碱和式H2N-(C1-C6)烷基或H2N-(C1-C6)烷基-OH或H2N-(C1-C6)烷基-N(CH3)2或N-甲基哌嗪(取决于目标R1的-(C1-C6)烷基部分)的存在下，在溶剂中与一氧化碳反应来制备。合适的钯催化剂包括Pd(dppf)Cl2。合适的碱包括三级胺碱比如三乙胺。合适的式H2N-(C1-C6)烷基或H2N-(C1-C6)烷基-OH或H2N-(C1-C6)烷基-N(CH3)2或N-甲基哌嗪的化合物，包括2-氨基乙醇、N，N-二甲基乙二胺、甲胺N-甲基哌嗪。合适的溶剂包括二甲基甲酰胺或甲苯；优选二甲基甲酰胺。上述反应可以在约22℃至约110℃下进行，优选约85℃。上述反应可以进行约30分钟至约48小时的时间，优选约16小时。
式Ic的化合物，其中卤素是溴或碘，可以通过式Id的化合物与合适的卤化剂在溶剂中反应来制备。合适的卤化剂包括N-溴代琥珀酰亚胺或N-碘代琥珀酰亚胺；优选N-溴代琥珀酰亚胺。合适的溶剂包括四氢呋喃或二甲基甲酰胺，优选二甲基甲酰胺。上述反应可以在约0℃至约75℃下进行，优选约22℃。上述反应可以进行约5分钟至约24小时的时间，优选约1小时。
式Ic的化合物，其中卤素是氯，可以通过式Id的化合物与合适的氯化剂在溶剂中反应来制备。合适的氯化剂包括N-氯代琥珀酰亚胺。合适的溶剂包括四氢呋喃或二甲基甲酰胺；优选二甲基甲酰胺。上述反应可以在约0℃至约75℃下进行，优选约45℃。上述反应可以进行约5分钟至约24小时的时间，优选约1小时。
反应路线4描述了式IVa化合物的制备，式IVa化合物是反应路线1的式IV的化合物，其中A是＝CH-。关于反应路线4，式IVa的化合物，其中Lv如上所述，可以通过式XV的化合物，其中Lv如上所述且每个Lv3是离去基团，与合适的酸在极性质子溶剂中反应来制备(参见Coe，J.W.，Vetelino，M.G.，Bradlee，M.J.Tetrahedron Lett.1996，37，6045-6047，引入本文中作为参考)。合适的Lv3离去基团包括甲氧基或乙氧基，优选甲氧基。合适的酸包括HCl，H2SO4，对甲苯磺酸，樟脑磺酸或Lewis酸；优选HCl。合适的极性质子的溶剂包括醇类(比如甲醇或乙醇)，优选甲醇。上述反应可以在约0℃至约100℃下进行，优选约65℃。上述反应可以进行约5分钟至约24小时的时间，优选约1小时。
式XV的化合物，其中Lv和Lv3如上所述，可以通过式XVI的化合物，其中Lv和Lv3如上所述，与还原剂在极性溶剂中反应来制备。合适的还原剂包括：在催化剂[例如钯/碳(参见Coe J.W.，Vetelino，M.G.，Bradlee，M.J.Tetrahedron Lett.1996，37，6045-6047，引入本文中作为参考)、Ru、Rh、Raney镍或Pt]的存在下的催化转换试剂例如水合肼，甲酸铵，氯化铵，环己烯或氢气；在In、Fe、Sn或Zn的存在下的HCl或乙酸；HCl/SnCl2；SnCl2.2H2O；Bu3SnH/AIBN；或Fe3(CO)12；优选SnCl2.2H2O或在钯/碳或Raney镍存在下氢气。合适的极性溶剂包括醇类(比如甲醇或乙醇)，优选甲醇。上述反应可以在约0℃至约100℃下进行，优选约23℃。其中使用氢气的反应压力可以是1至4atm，优选1atm。上述反应可以进行约2小时至约48小时的时间，优选约24小时。
式XVI的化合物，其中Lv和Lv3如上所述，可以通过式XVII的化合物，其中Lv如上所述，与合适的酸在式Lv3-H的无水极性质子溶剂中反应来制备。合适的酸包括HCl，H2SO4或对甲苯磺酸，优选HCl。或者，HCl可以通过使用HCl生成试剂例如TMS-Cl或乙酰氯、优选TMS-Cl，在无水极性质子溶剂例如甲醇中原位生成。合适的式Lv3-H的无水极性质子溶剂包括无水醇类(比如甲醇或乙醇)，优选无水甲醇。上述反应可以在约23℃至约78℃下进行，优选约65℃。上述反应可以进行约30分钟至约48小时的时间，优选约24小时。
式XVII的化合物，其中Lv如上所述，可以通过式XVIII的化合物，其中Lv如上所述，与下式的化合物，

其中每个Lv3如上所述，在极性溶剂中反应来制备。合适的式(CH3)2-N-CH-(Lv3)2包括二甲基甲酰胺-二甲缩醛。合适的极性溶剂包括二甲基甲酰胺，甲苯或醇类(比如乙醇)，优选二甲基甲酰胺。上述反应可以在约22℃至约150℃下进行，优选约110℃。上述反应可以进行约15分钟至约24小时的时间，优选约6小时。
式(CH3)2-N-CH-(Lv3)2的化合物是可商业购买的。
式XVII的化合物，其中Lv如上所述，是可商业购买的或者通过本领域技术人员熟知的方法来制备。
反应路线5描述了式IVb化合物的制备，式IVb化合物是反应路线1的式IV的化合物，其中A是＝CR1。关于反应路线5，式IVb的化合物，可以通过式XIX的化合物，其中Lv如上所述且Lv4是离去基团，与下式的合适的取代炔，
M1-C≡C-R1
其中M1是H或金属(例如Sn或B)，优选H或Sn，在金属催化剂的存在下、在极性溶剂中反应来制备。合适的Lv4离去基团包括卤素，优选溴或碘。合适的金属催化剂包括钯或铜催化剂(参见Fagnola，M.C.等人，TetrahedronLett.1997，38，2307-2310，引入本文中作为参考)。合适的极性溶剂包括二甲基甲酰胺，二烷，二甲亚砜或其混合物，优选二甲基甲酰胺和二烷的混合物。上述反应可以在约22℃至约120℃下进行，优选约90℃。上述反应可以进行约5分钟至约24小时的时间，优选约8小时。
式M1-C≡C-R1的化合物是可商业购买的或通过本领域技术人员熟知的方法来制备。
式XIX的化合物，其中Lv和Lv4如上所述，可以通过式XX的化合物，其中Lv和Lv4如上所述，与还原剂在(CH3CO)2O的存在下、在极性溶剂中反应来制备。合适的还原剂包括：在催化剂例如Pd/C(参见Coe，J.W.，Vetelino，M.G.，Bradlee，M.J.Tetrahedron Lett.1996，37，6045-6047，引入本文中作为参考)、Rd、Raney镍或Pt存在下的氢气；在In、Fe或Zn存在下的乙酸；SnCl2；或Fe3(CO)12；优选在Pd/C存在下的氢气；或在Fe存在下的乙酸。合适的极性溶剂包括二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇或乙酸；优选甲醇或乙酸。上述反应可以在约20℃至约100℃下进行，优选约22℃。其中使用氢气的反应压力可以是1至4atm，优选1atm。上述反应可以进行约2小时至约48小时的时间，优选约24小时。
式XX的化合物可商业购买或通过本领域技术人员熟知的方法制备。
反应路线6描述了式If化合物的制备，式If的化合物是反应路线1的式I的化合物，其中基团-Y-Z-具有-N＝CH-，A是＝N-且R2不是氢。关于反应路线6，式If的化合物，可以通过式Ie的化合物，其是反应路线1的、其中基团-Y-Z-具有式子-N＝CH-、A是＝N-且R2是氢的式I化合物，与下式的化合物，
R2-Lv1
其中Lv1是离去基团，例如卤素，优选溴或氯，在合适的碱的存在下、在极性溶剂中反应来制备。反应条件如上面说明书中由式IV化合物制备式III化合物的反应路线1中所描述的条件。
式Ie的化合物，可以通过式VIlla的化合物，其是反应路线2的、其中A是＝N-且Lv如上所述的式VIII的化合物，与肼在溶剂中反应来制备。反应条件如上面说明书中由式II化合物制备式I化合物的反应路线1中所描述的条件。
式VIIIa的化合物，可以通过反应路线4的产物的式IVa的化合物，在酸的存在下、在溶剂中与亚硝酸产生试剂反应来制备。合适的亚硝酸产生试剂包括NaNO2，KNO2，亚硝酸异戊酯或亚硝酸叔丁基酯；优选NaNO2。合适的酸包括乙酸或含水HCl；优选乙酸。合适的溶剂包括乙酸，苯，二甲基甲酰胺，甲苯或醇类(比如甲醇)，优选乙酸。上述反应可以在约0℃至约30℃下进行，优选约0℃加温至23℃。上述反应可以进行约5分钟至约24小时的时间，优选约1小时。
在本发明中，应该理解为式I的化合物可以显示出互变异构的现象，而且该说明书中的结构绘图仅仅提供了一种可能的互变异构形式。应理解为本发明包括任何调节和/或抑制激酶活性的互变异构形式，并且不被所使用的式子附图中的任一个互变异构形式所限制。
本发明的一些化合物可以以单一立体异构体(即，基本上不含其它立体异构体)、消旋体和/或对映体和/或非对映体的混合物的形态存在。所有这样的单一立体异构体、消旋体和其混合物，确定在本发明的范围之内。优选地，以旋光纯的形式使用本发明的光学活性化合物。
正如本领域技术人员通常所认为的那样，具有一个手性中心(即，一个不对称碳原子)的旋光纯化合物基本上由两个可能的对映体中的一个组成(即，对映体纯的)，并且具有一个以上手性中心的旋光纯的化合物，既是非对映体纯的又是对映体纯的。优选地，以至少90％旋光纯的形式使用本发明的化合物，即，含有至少90％单一异构体(80％对映体过量(“e.e.”)或非对映体过量(“d.e.”))，更优选至少95％(90％e.e.或d.e.)，更加优选至少97.5％(95％e.e.或d.e.)，最优选至少99％(98％e.e.或d.e.)。
另外，式I包括所确定结构的溶剂化物以及未溶剂化的形式。例如，式I包括以水合与非水合形式标明结构的化合物。溶剂化物的其它例子包括与异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺结合的结构。
如果本发明的化合物是一种碱，所需要的药学可接受的盐可以通过任何本领域现有的合适方法来制备，例如用无机酸处理游离碱，无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等等或用有机酸处理，例如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸(pyrovic acid)，草酸，羟基乙酸，水杨酸，吡喃糖苷酸例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羟基酸例如柠檬酸或酒石酸，氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸，芳香酸例如苯甲酸或肉桂酸，磺酸例如对甲苯磺酸或乙磺酸，等等。
如果发明的化合物是酸，所需要的药学可接受的盐可以通过任何合适的方法来制备，例如，用无机或有机碱例如胺(伯、仲或叔)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等等处理游离酸。合适的盐的说明例子包括：衍生自氨基酸例如甘氨酸和精氨酸、氨、伯、仲和三级胺和环胺比如哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐和衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无DNA损伤造成的。另外，CHK-1的灭活作用导致择优杀死那些产生的DNA损伤的、关卡有缺陷的细胞(Cell，91，865-867(1997)；Science，277，1450-1451。(1997)；Nature，363，368-371(1993)；Mole.Biol.Cell，5，147-160(1994))。因此存在CHK-1的小分子抑制剂的需求，以相对于G1关卡优先废除G2关卡，并有效地除去只在许多种癌症中发现的关卡控制。当在DNA损伤活动期间例如采用抗肿瘤药剂进行化疗、放射治疗、免疫疗法和抗血管形成疗法期间给药时，CHK-1抑制剂可以增敏癌细胞，从而引发损伤介导的细胞程序死亡。因此，在DNA损伤活动期间，存在涉及CHK-1抑制剂的联合治疗的需求。
由于蛋白质激酶是普遍存在的和相互关连的，单一激酶例如CHK-1或激酶家族的选择性调节未必导致有效的治疗。因此存在影响一或多种靶蛋白激酶的小分子抑制剂的需求，所述的抑制剂的抑制，从整体上来看，将产生需要的治疗。尽管激酶选择性和其与普遍毒性的关系是重要的，但治疗效能可能依赖一种以上的蛋白激酶的抑制作用。适当地具有与靶蛋白激酶选择地和有效地相互作用的化学母核结构，代表了药物发现和科学研究的有价值的工具。因此，存在一或多种蛋白质激酶抑制剂的这种核结构的需求。不论作为单一药剂给予或作为共同疗法给予，本发明的蛋白激酶抑制剂例如CHK-1抑制剂，可以在许多人类疾病例如癌症中显示出有益的治疗。
已经推荐某些CHK-1抑制剂用于癌症治疗(参见Sanchez，Y.等人，(1997)Science 277：1497-1501和Flaggs，G.等人，(1997)Current Biology 7：977-986；美国专利号6,413,755、6,383,744和6,211,164；和国际公开号WO01/16306、WO 01/21771、WO00/16781和WO 02/070494)。
发明概述
本发明的目的是提供抑制一或多种蛋白质激酶例如CHK-1活性的化合物。
在一般方面，本发明涉及一种式I的三环化合物蛋白激酶抑制剂，优选CHK-1抑制剂：

其中：X是＝O或＝S；
A是＝CR1-或＝N-；
基团-Y-Z-具有式-O-CH2-或-N＝CH-；
R1是：
(a)(C1-C8)烷基；
(b)-C(＝O)-R5；
(c)-C(＝O)-NR6R7；或
(d)R35或R36、(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基{其中每个所述的(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基是未取代的或被一至四个独立地选自F、Cl、OH、-NH2、R40和R42的取代基所取代}；
R2是
(a)H、OH或(C1-C8)烷基；
(b)-C(＝O)-R8；
(c)-(C＝S)-R9或-(C＝S)-NR10R11；或
(d)R38或R39；
R3是
(a)(C1-C8)烷基；
(b)-C(＝O)-R12；
(c)-C(＝O)-NR13R14；
(d)-NR15-C(＝O)-R16；
(e)-NR17-SO2R18；
(f)-NR19-SOn-NR20R21{其中n是1或2}；
(g)-NR22-(C＝S)-R23或-NR22-(C＝S)-NR23R24；
(h)R36、(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基{其中每个所述的R3(C2-C8)链烯机盐。
在试剂是固体的情况下，本领域技术人员可以知道，本发明的化合物和盐可以以不同的结晶或多晶型物存在，确定所有这些在本发明和具体结构式范围内。
式I化合物的药学可接受的盐还可以以各种溶剂化物的形态存在，例如与水，甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺，乙酸乙酯等等的溶剂化物。还可以制备这样的溶剂化物的混合物。这样的溶剂化物的来源可以来自于结晶的溶剂，在制剂或结晶的溶剂中固有的或这样的溶剂是偶然产生的。
式I的化合物可以与常规的抗肿瘤疗法联合使用，以治疗哺乳动物、特别是人类的肿瘤形成。对于常规抗肿瘤疗法的过程，包括使用抗肿瘤试剂进行化疗和放射疗法，很容易获得，并且本领域通常采用这种做法，例如，参见Harrison′s PRINClPLES OF INTERNAL MEDIClNE，第11版，McGraw-Hill Book Company。
肿瘤形成的特征是常常导致侵入正常组织的细胞的异常生长，例如，原发肿瘤或蔓延到远距离的器官，例如转移。通过本发明，可以提高利用常规的非外科抗肿瘤疗法来治疗任何肿瘤形成的效果。这样的肿瘤生长包括但不局限于原发肿瘤，通过外科技术不能完全除去的原发肿瘤，已经充分治疗但还处在随后形成转移性疾病的高风险中的原发肿瘤和证实的转移性疾病。
具体地，上述式I的CHK-1抑制剂可以提高抗肿瘤试剂的抗肿瘤效果。按照本发明，考虑将多种适宜的抗肿瘤试剂用于联合治疗。在一个优选实施方案中，通过激活程序性细胞死亡或细胞凋亡而肯定其细胞毒素效果的抗肿瘤剂，可以与所描述的CHK-1抑制剂联合使用。按照本发明所考虑的抗肿瘤试剂包括但不限于，烷基化剂，包括白消安、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、氮芥、链脲霉素、噻替派、尿嘧啶氮芥、曲他胺、替莫唑胺和SARCnu；抗生素和植物生物碱包括放线菌素-D、博来霉素、自念珠藻环肽(cryptophycins)、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、依立替康、L-天冬酰胺酶、丝裂霉素-C、金霉酸、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、拓扑替康、长春花碱、长春花新碱、VM-26和VP-16-213；激素和甾体包括5α-还原酶抑制剂在内、氨鲁米特、阿那曲唑、比卡鲁胺、氯烯雌醚、DES、屈他雄酮、雌莫司汀、乙炔雌二醇、氟他胺、氟羟甲睾酮、戈舍瑞林、羟孕酮、来曲唑、亮丙瑞林、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、米托坦、尼鲁米特、泼尼松龙、SERM3、它莫西芬、睾内酯、睾酮、triamicnolone和戈舍瑞林；合成品包括全反式视黄酸、BCNU(卡莫司汀)、CBDCA卡铂(伯尔定)、CCNU(洛莫司汀)、顺式-二胺二氯铂(顺铂)、达卡巴嗪、卡氮芥糯米纸胶囊剂、六甲密胺、羟基脲、左旋咪唑、米托蒽醌、o，p’-DDD(lysodren，米托坦)、奥沙利铂、卟吩姆钠、丙卡巴肼、GleeVec；代谢拮抗剂包括2-氯脱氧腺苷、阿糖胞苷、喷司他丁、磷酸氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、5-FUDR、吉西他滨、喜树碱、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、MTA和硫鸟嘌呤；和生物制剂包括α干扰素、BCG、G-CSF、GM-CSF、白细胞介素-2、贺赛汀；等等。
在本发明的一个优选实施方案中，抗肿瘤试剂选自烷基化剂、抗生素和植物生物碱，激素和甾体，具有抗肿瘤活性的合成试剂，具有抗肿瘤活性的代谢拮抗剂和生物分子。
在本发明的一个优选实施方案中，抗肿瘤剂选自Ara-c、VP-16、顺铂、阿霉素、2-氯-2-脱氧腺苷、9-β-D-阿糖基-2-氟代腺嘌呤、卡铂、吉西他滨、喜树碱、紫杉醇、BCNU、5-氟尿嘧啶、依立替康和多柔比星；更优选吉西他滨。
所有用这样的抗肿瘤试剂治疗的肿瘤病症，可以按照本发明，通过使用式I的化合物与一或多种抗肿瘤试剂的联用来治疗。在各种具体的肿瘤病症中，可以肯定抗肿瘤剂的细胞毒性或抗肿瘤效果。例如，Ara-c通常用于治疗儿童零信号急性淋巴细胞性白血病(ALL)，胸腺ALL，B细胞ALL，急性骨髓性白血病，急性粒细胞性白血病和它的变体，非Hodgkins淋巴瘤，髓细胞白血病(myelomonocytoid leukemia)，急性巨核细胞白血病和伯基特氏肿瘤，成年-B-ALL，急性的骨髓性白血病，慢性的淋巴细胞性白血病，慢性粒细胞性白血病和T细胞白血病。VP-16通常用于治疗睾丸恶性肿瘤，少量和大量的非小细胞肺恶性肿瘤，何杰金淋巴瘤，非何杰金淋巴瘤，绒毛膜癌，尤因氏肉瘤和急性粒细胞性白血病。顺铂利用可以治疗睾丸恶性肿瘤，生殖细胞肿瘤，卵巢恶性肿瘤，前列腺癌症，肺癌，肉瘤，子宫颈癌症，子宫内膜癌症，胃癌，乳腺癌和头颅和颈癌。2-氯-2-脱氧腺苷和9-β-D-阿糖基-2-氟代腺嘌呤可用于治疗慢性淋巴细胞性白血病，淋巴瘤和毛细胞白血病。多柔比星可用于治疗急性粒细胞性白血病和它的变体，ALL，乳腺癌，膀胱癌，卵巢癌症，甲状腺癌，肺癌，何杰金淋巴瘤，非何杰金淋巴瘤，肉瘤，胃恶性肿瘤，前列腺癌症，子宫内膜癌症，胚胎性癌肉瘤和神经母细胞瘤。
在所有用包括上述讨论的抗肿瘤剂治疗的肿瘤病症中，使用与按照本发明确定的CHK-1抑制剂的联合治疗，可以加强抗肿瘤剂的临床效果。
本发明确定的CHK-1抑制剂还可以提高放射治疗的抗肿瘤效果。通常，放射疗法可直接用于治疗实质固态瘤的位点或通过近距疗法植入来给予。考虑用于按照本发明的联合治疗的各种型式的放射疗法，可以是在癌症的治疗中所使用的那些，包括但不局限于X-射线，γ射线，高能电子和HighLET(线性能量传递)放射疗法例如质子，中子和α粒子。通过本领域技术人员熟知的技术，可以使用电离辐射。例如，从直线加速器或放射源，通过外部和/或间质的方法，使用X-射线和γ射线。可以通过直线加速器产生高能电子。还可以使用从间质植入的放射源发出的高LET射线。
所给予的式I的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物或前体药物以得到治疗或抑制效果的具体给药量，可以按照围绕病例的具体情况，用本领域已知的方式来确定，包括，例如，给予的具体药剂，给药途径，治疗的病症和所治疗的患者或宿主。可以以单一或多剂量给予的式I化合物的示范性的总的日剂量，含有从约0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重的剂量水平。
本发明的式I的化合物，可以通过任何多种合适的途径给予，例如口服，直肠，透皮，皮下，静脉内，肌肉内或鼻内给予。优选地，在给予之前，将式I的化合物配制成为适合于所需要的途径的组合物。
按照本发明的药物组合物或制剂，包括有效量的式I的化合物，任选一或多种其它活性剂和药学可接受的载体，例如用于药剂的稀释剂或赋形剂；当载体作为稀释剂时，它可以是固体、半固体或起溶媒作用的液体物质、赋形剂或活性组分的介质。按照本发明的组合物可以通过将活性组分与载体混合或用载体将它稀释或将它密封或封装在载体之内来制备，其可以以胶囊、小袋、纸容器等等的形式存在。示范性的组分，除了一或多种式I的化合物和任何其它活性组分之外，包括Avicel(微晶纤维素)、淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸、花生油、橄榄油、单硬脂酸甘油酯、Tween 80(聚山梨酸酯80)、1，3-丁二醇、可可脂、蜂蜡、聚乙二醇、丙二醇、单硬脂酸山梨糖醇酐酯、聚山梨酸酯60、2-辛基十二烷醇、苯甲醇、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、磷酸氢二钠、氯化钠和水。
组合物可以按照各种适合于所需要的给予方式的形式中的任一种来制备。例如，药物组合物可以制备成下列形式：片剂、药丸、散剂、糖锭、小袋、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳状液、溶液、糖浆、气雾剂(为固体或在液体介质中)、油膏(例如，按重量计算，含有至多10％的式I的化合物)，软凝胶和硬凝胶胶囊，栓剂，无菌注射溶液，无菌包装粉末等等。
类似地，载体或稀释剂可以包括本领域已知的延时或按时释放的物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独或与石蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、异丁烯酸甲酯等等混合。
可以使用各种药学形式。因此，如果使用固体载体，制剂可以是片剂，以粉末或小丸的形式放入硬胶囊中或是药片或糖锭的形式。固体载体的量可以改变，但通常从约25mg至约1g。如果使用液体载体，制剂可以是糖浆、乳状液、软胶胶囊、放在安瓿或小瓶中的无菌注射溶液或悬浮液或非水液体悬浮液。
为了得到稳定的水溶性剂型，将发明药剂的药学可接受的盐溶于有机或无机酸的水溶液中，例如0.3M琥珀酸或柠檬酸的溶液。如果可溶性盐的形式不适宜，可以将药剂溶于合适的共溶剂或共溶剂的组合中。合适的共溶剂的例子包括，但不局限于，浓度范围为总体积的0-60％的醇类，丙二醇，聚乙二醇300，聚山梨酸酯80，甘油等等。式I的化合物可以溶于DMSO中并用水稀释。组合物还可以是在合适的含水赋形剂例如水或等渗盐水或葡萄糖溶液中的活性组分的盐的溶液形式。
本发明的组合物可以用通常已知的制备药物组合物的方式来制备，例如，使用传统技术例如混合，溶解，造粒，生产糖衣丸，研磨，乳化，封装，包封或冷冻干燥。药物组合物可以用常规的方式、使用一或多种生理学可接受的载体来配制，该载体可以选自那些便于加工活性化合物成为药学可使用的制剂的赋形剂和助剂。
适当的制剂取决于所选择的给药途径。对于注射剂，可以将本发明的药剂配制成为水溶液，优选用生理学相容的缓冲液例如Hanks′s溶液、林格溶液或生理盐水缓冲液。对于透粘膜给予，在制剂中使用对于所渗透的屏障合适的渗透剂。这样的渗透剂通常在本领域是已知的。
对于口服，可以容易地通过将活性化合物与本领域已知的药学可接受的载体混合来配制。这样的载体能够将本发明的化合物配制为片剂，药丸，糖衣丸，胶囊，液体，凝胶剂，糖浆，浆液，悬浮液等等，通过所治疗的患者进行口服摄取。口服使用的药物制剂可以按照下列方式得到：使用固体赋形剂与活性组分(药剂)混合，任选研磨得到的混合物，如果需要的话，加入合适的助剂之后加工颗粒剂的混合物，得到片剂或糖衣丸核。合适的赋形剂包括：填充剂例如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂例如，玉米淀粉，小麦淀粉，米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，树胶，羟基丙基甲基-纤维素，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的话，可以加入崩解剂，例如交联的聚乙烯基吡咯烷酮，琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。
糖衣丸核具有合适的包衣。为了这个目的，可以使用浓缩糖液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了鉴别或为了表征不同的活性剂的组合，可以将染料或颜料加入到片剂或糖衣丸包衣中。
可用于口服的药物制剂包括由明胶制成的推合(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制成的软的密封胶囊。推合胶囊可以含有活性组分与填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁和任选的稳定剂。在软胶囊中，可以将活性剂溶解或悬浮在合适的液体例如脂肪族的油类、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以加入稳定剂。所有用于口服的制剂应该按适合于这种给予的剂量。对于口腔含化给药，组合物可以采取以常规方式配制的片剂或糖锭的形式。
对于鼻内给予或通过吸入给予，对于按照本发明使用的化合物，可以借助于合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，由加压包装物或喷雾器以气溶胶喷射给予的形式方便地给予。在加压气雾剂的情况下，可以通过一种递送计量的量的阀门来确定剂量单位。用于吸入器或吹入器等等的胶囊和明胶药筒，可以将其配制成含有化合物与合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
可以将化合物配制成利用注射经肠胃外给药的形式，例如，通过快速推注或连续输液。用于注射剂的制剂，可以存在于单位剂型中，例如在加入防腐剂的安瓿或在多剂量容器中。组合物可以采用悬浮液、在油状或含水溶媒中的溶液或乳状液的形式，并且可以含有调配(formulatory)试剂例如悬浮、稳定化和/或分散剂。
用于肠胃外给药的药学制剂包括水溶性形式的活性化合物的含水溶液。另外，可以将活性剂的悬浮液制备成合适的油状注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或溶媒包括脂肪族的油类例如芝麻油或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或脂质体。含水注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖酐。任选地，悬浮液还可以含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高浓度溶液的的试剂。
对于眼部给予，活性剂是在药学可接受的眼用溶媒中给予的，这样化合物可以与眼睛表面保持接触充分的时间，以使化合物渗入眼的角膜和内部区域，包括，例如，前房，后房，玻璃体，水状体，玻璃体液，角膜，虹膜/眼睫毛，晶状体，脉络膜/视网膜和巩膜。药学可接受的眼用溶媒可以是油膏，植物油或包封物质。还可以将本发明的化合物直接注入到玻璃体和水状体内。
或者，使用之前，活性组分可以是粉末形式，用于与合适的溶媒例如无菌的无热原的水组合。还可以将化合物以直肠组合物例如栓剂或滞留灌肠剂的形式配制，例如，含有常规的栓剂基料例如可可脂或其它甘油脂。
还可以将化合物配制为长效制剂。这种长效制剂可以通过植入法给予(例如，皮下或肌肉内)或通过肌肉注射给予。因此，例如，化合物可以与合适的聚合或疏水性材料(例如，在可接受的油中的乳状液)或离子交换树脂进行配制或以微溶的衍生物，例如微溶的盐的形式。
用于疏水化合物的药学载体是包括苯甲醇、非极性表面活性剂、与水可互溶的有机聚合物和水相的共溶剂系统。共溶剂系统可以是VPD共溶剂系统。VPD是3％w/v的苯甲醇、8％w/v的非极性表面活性剂聚山梨酸酯80和65％的w/v聚乙二醇300的溶液，用纯乙醇补偿体积。VPD共溶剂系统(VPD：5W)含有用5％葡萄糖水溶液稀释的1∶1的VPD。这种共溶剂系统能很好地溶解疏水化合物，并且在全身给予时，其本身产生低毒。自然地，在没有破坏其溶解度和毒性特征的条件下，共溶剂系统的比例可以相当大地改变。此外，共溶剂组分的同一性可以改变：例如，可以使用其它低毒性的非极性表面活性剂代替聚山梨酸酯80；聚乙二醇的级分大小可以改变；其它生物相容的聚合物可以替代聚乙二醇，例如聚乙烯基吡咯烷酮；其它糖或多糖可以代替葡萄糖。
或者，可以使用其它用于疏水性药学化合物的递送系统。脂质体和乳状液是递送疏水性药物的赋形剂或载体的已知的例子。还可以使用某些有机溶剂例如二甲亚砜，尽管通常以更大的毒性为代价。另外，可以使用缓释系统递送化合物，例如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质。已经确定了各种缓释材料，并且为本领域技术人员所了解。根据缓释胶囊的化学性质，缓释胶囊可以释放化合物几周、直到超过100天。根据治疗试剂的化学性质和生物学稳定性，可以使用其他使蛋白质稳定化的策略。
药物组合物还可以包括合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这种载体或赋形剂的例子包括碳酸钙，磷酸钙，糖，淀粉，纤维素衍生物，明胶和聚合物例如聚乙二醇。
一些本发明的化合物可以与药学相容的反离子提供盐的形式。可以与许多酸包括盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等等形成药学相容的盐。盐比相应的游离碱形式倾向于更易溶于水或其它质子溶剂。
式I的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物或前体药物可用作抗血管生成试剂和调节和/或抑制蛋白质激酶活性的试剂，这样可以提供用于癌症或其它与蛋白质激酶介导的细胞增殖有关的疾病的治疗。
可以使用治疗有效量的本发明药剂来医治蛋白质激酶的调整或调节所介导的疾病。“有效量”是指，当给予需要这种治疗的哺乳动物时，足以实施治疗一或多种激酶活性所介导的疾病的量。因此，例如，式I化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物或前体药物的治疗有效量，是足够调整、调节或抑制一或多种激酶活性以降低或减轻活性所介导的疾病症状的数量。
生物化学和生物学评价
酶分析
用于分析的CHK-1构建
按照先前在欧洲专利申请号1096014 A2(2000年10月31日申请)中的详细内容，人类CHK-1(KH289)的C末端His标记的激酶区域、氨基酸残基1-289，可以使用杆状病毒/昆虫细胞系统来表达。已经显示此结构具备大于全长CHK-1大约10倍的催化活性。可使用Bac to Bac系统(Life Technologies)生成用于按照指令进行KH289表达的重组体杆状病毒。可以通过PCR确认重组病毒存在CHK-1cDNA插入片段。蛋白质表达可以通过SDS-PAGE或用CHK-1多克隆抗体的蛋白质印迹来确认。Sf9昆虫细胞(Invitrogen，Carlsbad，CA，USA)可用于重组病毒储备的初始放大。使用SF21昆虫细胞，经过2至3轮的放大，可以生成高效价储备的重组病毒。Hi-S昆虫细胞(Invitrogen，Carlsbad，CA，USA)可用于蛋白质生产。Sf9和Hi-S细胞系可以适合在含有1％胎儿牛血清的昆虫培养基中生长(Life Technologies，GrandIsland，NY，USA)。将病毒储备存储在10℃下，并且在2月之内用于大规模的蛋白质生产，以避免病毒不稳定性。对于蛋白质生产，感染的Hi-S细胞可以通过离心分离来富集，并存储在-80℃下。从这些细胞中，纯化之后可以得到6X-His标记的KH289(通过SDS-PAGE确定)，并且可以快速的将其冷冻在液N2中，并存储在-80℃下。为了阻止纯化和贮存期间的CHK-1蛋白质的聚集，发现保持包含5％甘油的约500mM NaCl盐浓度是决定性的。
CHK-1分析
按照先前在欧洲专利申请号1096014 A2(2000年10月31日申请)中的详细内容，可以通过催化磷酸残基从三磷酸核苷至在所选择的蛋白质靶子中氨基酸侧链的转换的能力来测定激酶的酶活性。ATP至ADP的转化通常伴随催化反应。这里，可以使用具有氨基酸序列PLARTLSVAGLPGKK的合成底物肽，Syntide-2。使用磷酸烯醇丙酮酸(PEP)，通过丙酮酸激酶(PK)和乳酸脱氢酶(LDH)的作用，可以将伴随有向底物转入磷酰基的、从ATP产生ADP的过程与NADH的氧化结合起来。使用HP8452分光光度计，通过随后的吸光度在340nm处的降低(e340＝6.22cm-1mM-1)来监控NADH的氧化。典型的反应溶液含有：4mM PEP、0.15mM NADH、28单位的LDH/mL、16单位PK/mL、3mM DTT、0.125mM Syntide-2、0.15mM ATP和25mM MgCl2在50mM TRIS中的溶液，pH值7.5；400mM NaCl。分析可以用10nM的CHK-1，KH289的激酶区域的处开始。在改变抑制剂的浓度的情况下，Ki值可以通过测定初始酶活性来确定。可以使用EnzymeKinetic和Kaleidagraph程序来分析数据。
用于试验的VEGF-R2结构
此结构测定了试验化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。缺少激酶嵌入区域的68个残基中的50个中心残基的(人)血管内皮生长因子受体2(VEGF-R2)的胞质区域结构(VEGF-R2Δ50)，在杆状病毒/昆虫细胞系统中表达。在全长VEGF-R2的1356个残基中，VEGF-R2Δ50含有残基806-939和990-1171，以及在相对于野生型的VEGF-R2的激酶嵌入区域内的一个点突变(E990V)。在4μM酶浓度存在下、在3mM ATP和40mM MgCl2的100mM HEPES溶液、pH值7.5、含有5％甘油和5mM DTT、在4℃下，培养2小时来进行纯化结构的自身磷酸化。自身磷酸化之后，已经显示出此结构具备了基本上相当于野生型的自身磷酸化激酶区域结构的催化活性。参见Parast等人，(1998)Biochemistry 37：16788-16801。
VEGF-R2试验
偶合分光光度法(FLVK-P)试验
使用磷酸烯醇丙酮酸(PEP)和具有丙酮酸激酶(PK)和乳酸脱氢酶(LDH)的系统，可以将伴随磷酰基转换的、从ATP产生ADP的过程与NADH的氧化结合起来。使用Beckman DU 650分光光度计，通过随后的在340nm处吸光度(e340＝6.22cm-1mM-1)的降低来监控NADH的氧化。用于磷酸化的VEGF-R2Δ50的试验条件可以如下：1mM PEP；250μM NADH；50单位的LDH/mL；20单位的PK/mL；5mM DTT；5.1mM poly(E4Y1)；1mM ATP；和在200mM HEPES中的25mM MgCl2，pH值7.5。用于未磷酸化的VEGF-R2Δ50的试验条件可以如下：1mM PEP；250μM NADH；50单位的LDH/mL；20单位的PK/mL；5mM DTT；20mM poly(E4Y1)；3mM ATP；和在200mM HEPES中的60mM MgCl2和2mM MnCl2，pH值7.5。试验可以从酶的5至40nM处开始。酶的百分比抑制作用值可以通过测定在0.05μM试验化合物存在下的酶活性来确定。可以使用Enzyme KineticandKaleidagraph软件来分析数据。
FGFR
用于试验的FGF-R1结构
(人)FGF-R1的胞内激酶区域可以、从内在的甲硫氨酸残基456到谷氨酸766(按照Mohammadi等人(1996)Mol.Cell.Biol.16：977-989的残基编号系统)开始，使用杆状病毒媒介物表达系统表达。另外，结构还具有下列3个氨基酸替代：L457V、C488A和C584S。
FGF-R试验
分光光度法的试验可以按照如上所述的用于VEGF-R2的方法进行，除了下列浓度方面的改变：FGF-R＝50nM，ATP＝2mM和poly(E4Y1)＝15mM。在改变试验化合物的浓度的情况下，通过测定酶活性来确定Ki值。
PHK
用于试验的磷酸化酶激酶结构
磷酸化酶激酶(氨基酸1-298)的截断催化亚单位(γ亚基)可以用E.coli来表达，并可以从包含体中分离。然后将磷酸化酶激酶再折叠，并在-20℃下保存在甘油中。
磷酸化酶激酶试验
在此试验中，利用放射性同位素标记的ATP，可使用纯化的催化亚单位来磷酸化磷酸化酶b。简要地，将1.5mg/ml的磷酸化酶b与10nM的磷酸化酶激酶在10mM MgCl2、50mM Hepes pH值7.4中，在37℃下孵育。从加入ATP至100μM开始反应，并且在25℃或37℃下孵育15分钟。通过加入TCA至10％的最后浓度，终止反应并且沉淀蛋白质。沉淀的蛋白质可以在96孔Millipore MADP NOB过滤板上分离。用20％TCA充分地洗涤过滤板，并且干燥。然后向平板中加入闪烁液体，并且在Wallac microbeta计数器上计数掺入的放射性同位素标记。然后可以测定在10μM化合物的存在下，从ATP至磷酸化酶b的转换磷酰基的抑制作用百分率。
CHK-2试验
CHK-2酶可以从Upstate Group，Inc.处获得，并且用E.coli表达的N-末端的、GST标记的和C-末端His标记的融合蛋白质，通过质谱胰蛋白酶酶解指纹证实，其相应于人CHK-2的氨基酸5-543，Mr～87kDa。对于CHK-2的试验条件可以是如上面对于CHK-1所述的条件，除了使用酶CHK2(0.059μM)代替KH289。进一步地，不加入NaCl。
CDK-1试验
CDK-1/细胞周期蛋白，活性复合体从Upstate Group，Inc.处获得，并且通过质谱胰蛋白酶酶解指纹以及蛋白测序证实，其是C-末端His标记的CDK-1和N-末端GST标记的细胞周期蛋白B，分别在SF21细胞中制备，然后体外复合。对于CDK-1的试验条件可以是如上所述的对于CHK-1的条件，除了使用酶复合体CDK-1/细胞周期蛋白B(0.2μM)代替KH289，并且可以使用组蛋白-H1(Upstate USA，Inc.)(0.059μM)代替Syntide-2作为底物。进一步地，不加入NaCl。
WEE-1试验
用于WEE-1的Delfia(R)试验方案
WEE-1酶从Upstate Group，Inc.处获得，并且是用E.coli表达的N-末端的GST标记的融合蛋白质，达到全长的大鼠WEE-1，Mr～100kDa。此激酶试验在包被聚(Glu-Tyr)4∶1(随机共聚物)的96孔过滤板(NoAb Diagnostics)上进行。试验体积是每个孔100μl加2μl DMSO(对照)或2μl的化合物的DMSO溶液。缓冲液A是10％甘油，20mM TRIS(pH7.5)、10mM MgCl2，50mM NaCl和5mM DTT。自动控制准备平板。
向合适的孔中加入2μl DMSO(对照)或2μl化合物的DMSO溶液。向阳性对照孔中加入30μl的0.5M EDTA。向每个孔中加入50μl ATP的缓冲液A的溶液，这样ATP试验浓度是33μM。为了开始反应，将50μl在缓冲液A中的Wee1加入到每个孔中，这样Wee1的试验浓度是0.1ng/μl。通过摇动混合平板，然后使其在室温下保持30分钟。为了停止反应，用Delfia洗涤在EL405洗板器上洗涤平板一次。向每个孔中加入100μl在Delfia(R)试验缓冲液中的EuPY，这样EuPY的试验浓度是0.0149ng/μl。放置平板1小时或过夜。用Delfia(R)洗涤(EL405洗板器)再洗涤平板一次，并且使其干燥。向每个孔中加入100μl的Delfia(R)增强溶液，并且使平板放置10分钟。在Wallac′s Victor荧光读数器上读出平板(铕方案)。在改变试验化合物的浓度的情况下，通过测定酶活性来测定Ki值。
SGK试验
SGK(人)(Upstate Group，Inc.，KINASEPROFILERTM)(5-10mU)可与8mMMOPS pH 7.0、0.2mM EDTA、30μM Crosstide、10mM醋酸镁和[γ-33P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，浓度根据需要)进行孵育，最终反应体积25μl。试验化合物的浓度为1μM。通过加入Mg2+[γ-33P-ATP]开始反应。ATP浓度是10μM。在室温下培养40分钟之后，通过加入5μl的3％磷酸溶液停止反应。然后将10μl的反应物点样到P30滤片上，并且在50mM磷酸中洗涤三次，每次5分钟，在干燥和闪烁计数之前在甲醇中洗涤一次。结果为两次实验的平均值，并且酶活性以相对于没有试验化合物的对照孵育的百分比来表示。
AMPK试验
AMPK(大鼠)(Upstate Group，Inc.，KINASEPROFILERTM)(5-10mU)可与50mM Hepes pH 7.4、1mM DTT、0.02％ Brij35、200μM AMP、200μMAMARAASAAALARRR、10mM醋酸镁和[γ-33P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，浓度根据需要)进行孵育，最终反应体积25μl。试验化合物的浓度为1μM。通过加入Mg2+[γ-33P-ATP]开始反应。ATP浓度是10μM。在室温下培养40分钟之后，通过加入5μl的3％磷酸溶液停止反应。然后将10μl的反应物点样到P30滤片上，并且在75mM磷酸中洗涤三次，每次5分钟，在干燥和闪烁计数之前在甲醇中洗涤一次。结果为两次实验的平均值，并且酶活性以相对于没有试验化合物的对照孵育的百分比来表示。
LCK试验
LCK(人)(Upstate Group，Inc.，KINASEPROFILERTM)(5-10mU)可与50mM50mM Tris pH 7.5、0.1mM EGTA、0.1mM NaVanadate、250μMKVEKIGEGTYGVVYK(CDC2肽)、10mM醋酸镁和[γ33P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，密度根据需要)进行孵育，最终反应体积25μl。试验化合物的浓度为1μM。通过加入Mg2+[γ-33P-ATP]开始反应。ATP浓度是10μM。在室温下培养40分钟之后，通过加入5μl的3％磷酸溶液停止反应。然后将10μl的反应物点样到P30滤片上，并且在75mM磷酸中洗涤三次，每次5分钟，在干燥和闪烁计数之前在甲醇中洗涤一次。结果为两次实验的平均值，并且酶活性以相对于没有试验化合物的对照孵育的百分比来表示。
MAPK2试验
MAPK2(小鼠)(Upstate Group，Inc.，KINASEPROFILERTM)(5-10mU)可与25mM Tris pH 7.5、0.02mM EGTA、0.33mg/ml髓鞘碱性蛋白、10mM醋酸镁和[γ33P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，浓度根据需要)进行孵育，最终反应体积25μl。试验化合物的浓度为1μM。通过加入Mg2+[γ-33P-ATP]开始反应。ATP浓度是10μM。在室温下培养40分钟之后，通过加入5μl的3％磷酸溶液停止反应。然后将10μl的反应物点样到P30滤片上，并且在75mM磷酸中洗涤三次，每次5分钟，在干燥和闪烁计数之前在甲醇中洗涤一次。结果为两次实验的平均值，并且酶活性以相对于没有试验化合物的对照孵育的百分比来表示。
MSK1试验
MSK1(人)(Upstate Group，Inc.，KINASEPROFILERTM)(5-10mU)可与8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、30pM Crosstide、10mM醋酸镁和[γ-33P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，浓度根据需要)进行孵育，最终反应体积25μl。试验化合物的浓度为1μM。通过加入Mg2+[γ-33P-ATP]开始反应。ATP浓度是10μM。在室温下培养40分钟之后，通过加入5μl的3％磷酸溶液停止反应。然后将10μl的反应物点样到P30滤片上，并且在50mM磷酸中洗涤三次，每次5分钟，在干燥和闪烁计数之前在甲醇中洗涤一次。结果为两次实验的平均值，并且酶活性以相对于没有试验化合物的对照孵育的百分比来表示。
PKBα试验
PKBα(人)(Upstate Group，Inc.，KINASEPROFILERTM)(5-10mU)可与8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、30μM Crosstide、10mM醋酸镁和[γ-33P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，浓度根据需要)进行孵育，最终反应体积25μl。试验化合物的浓度为1μM。通过加入Mg2+[γ-33P-ATP]开始反应。ATP浓度是10μM。在室温下培养40分钟之后，通过加入5μl的3％磷酸溶液停止反应。然后将10μl的反应物点样到P30滤片上，并且在50mM磷酸中洗涤三次，每次5分钟，在干燥和闪烁计数之前在甲醇中洗涤一次。结果为两次实验的平均值，并且酶活性以相对于没有试验化合物的对照孵育的百分比来表示。
ROCKII试验
ROCKII(大鼠)(Upstate Group，Inc.，KINASEPROFILERTM)(5-10mU)可与50mM Tris pH7.5、0.1mM EDTA、30μM KEAKEKRQEQIAKRR-RLSSLRASTSKSGGSQK、10mM醋酸镁和[γ-33P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，浓度根据需要)进行孵育，最终反应体积25μl。试验化合物的浓度为1μM。通过加入Mg2+[γ-33P-ATP]开始反应。ATP浓度是10μM。在室温下培养40分钟之后，通过加入5μl的3％磷酸溶液停止反应。然后将10μl的反应物点样到P30滤片上，并且在75mM磷酸中洗涤三次，每次5分钟，在干燥和闪烁计数之前在甲醇中洗涤一次。结果为两次实验的平均值，并且酶活性以相对于没有试验化合物的对照孵育的百分比来表示。
p70S6K试验
p70S6K(人的)(Upstate Group，Inc.，KINASEPROFILERTM)(5-10mU)可与8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、100μM KKRNRTLTV、10mM醋酸镁和[γ-33P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，浓度根据需要)进行孵育，最终反应体积25μl。试验化合物的浓度为1μM。通过加入Mg2+[γ-33P-ATP]开始反应。ATP浓度是10μM。在室温下培养40分钟之后，通过加入5μl的3％磷酸溶液停止反应。然后将10μl的反应物点样到P30滤片上，并且在75mM磷酸中洗涤三次，每次5分钟，在干燥和闪烁计数之前在甲醇中洗涤一次。结果为两次实验的平均值，并且酶活性以相对于没有试验化合物的对照孵育的百分比来表示。
PKA试验
PKA(牛)(Upstate Group，Inc.，KINASEPROFILERTM)(5-10mU)可与8mMMOPS pH7.0、0.2mM EDTA、30μM LRRASLG(肯普肽)、10mM醋酸镁和[γ-33P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，浓度根据需要)进行孵育，最终反应体积25μl。试验化合物的浓度为1μM。通过加入Mg2+[γ-33P-ATP]开始反应。ATP浓度是10μM。在室温下培养40分钟之后，通过加入5μl的3％磷酸溶液停止反应。然后将10μl的反应物点样到P30滤片上，并且在50mM磷酸中洗涤三次，每次5分钟，在干燥和闪烁计数之前在甲醇中洗涤一次。结果为两次实验的平均值，并且酶活性以相对于没有试验化合物的对照孵育的百分比来表示。
MAPK1试验
MAPK 1(人)(Upstate Group，Inc.，KINASEPROFILERTM)(5-10mU)可与25mM Tris pH7.5、0.02mM EGTA、1mM合成肽、10mM醋酸镁和[γ-33P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，浓度根据需要)进行孵育，最终反应体积25μl。试验化合物的浓度为1μM。通过加入Mg2+[γ-33P-ATP]开始反应。ATP浓度是10μM。在室温下培养40分钟之后，通过加入5μl的3％磷酸溶液停止反应。然后将10μl的反应物点样到P30滤片上，并且在75mM磷酸中洗涤三次，每次5分钟，在干燥和闪烁计数之前在甲醇中洗涤一次。结果为两次实验的平均值，并且酶活性以相对于没有试验化合物的对照孵育的百分比来表示。
cSRC试验
cSRC(人)(Upstate Group，Inc.，KINASEPROFILERTM)(5-10mU)可与8mMMOPS pH7.0、0.2mM EDTA、250μM KVEKIGEGTYGVVYK(CDC2肽)、10mM醋酸镁和[γ-33P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，浓度根据需要)进行孵育，最终反应体积25μl。试验化合物的浓度为1μM。通过加入Mg2+[γ-33P-ATP]开始反应。ATP浓度是10μM。在室温下培养40分钟之后，通过加入5μl的3％磷酸溶液停止反应。然后将10μl的反应物点样到P30滤片上，并且在75mM磷酸中洗涤三次，每次5分钟，在干燥和闪烁计数之前在甲醇中洗涤一次。结果为两次实验的平均值，并且酶活性以相对于没有试验化合物的对照孵育的百分比来表示。
PRK2试验
PRK2(人)(Upstate Group，Inc.，KINASEPROFILERTM)(5-10mU)可与50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1％β-巯基乙醇、30μMAKRRRLSSLRA、10mM醋酸镁和[γ-33P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，浓度根据需要)进行孵育，最终反应体积25μl。试验化合物的浓度为1μM。通过加入Mg2+[γ-33P-ATP]开始反应。ATP浓度是10μM。在室温下培养40分钟之后，通过加入5μl的3％磷酸溶液停止反应。然后将10μl的反应物点样到P30滤片上，并且在75mM磷酸中洗涤三次，每次5分钟，在干燥和闪烁计数之前在甲醇中洗涤一次。结果为两次实验的平均值，并且酶活性以相对于没有试验化合物的对照孵育的百分比来表示。
PDK1试验
PDK1(人)(Upstate Group，Inc.，KlNASEPROFlLERTM)(5-10mU)可与50mM Tris pH7.5、100μM KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEE-EQEMFRDFDYIADWC(PDK肽)、0.1％β-巯基乙醇、10mM醋酸镁和[γ-33P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，浓度根据需要)培养，最终反应体积25μl。试验化合物的浓度为1μM。通过加入Mg2+[γ-33P-ATP]开始反应。ATP浓度是10μM。在室温下培养40分钟之后，通过加入5μl的3％磷酸溶液停止反应。然后将10μl的反应物点样到P30滤片上，并且在75mM磷酸中洗涤三次，每次5分钟，在干燥和闪烁计数之前在甲醇中洗涤一次。结果为两次实验的平均值，并且酶活性以相对于没有试验化合物的对照孵育的百分比来表示。
FYN试验
FYN(人)(Upstate Group，Inc.，KlNASEPROFlLERTM)(5-10mU)可与50mMTris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1mM醋酸镁、250μM KVEKIOEGTY-GWYK(CDC2肽)、10mM醋酸镁和[γ-33P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，浓度根据需要)培养，最终反应体积25μl。试验化合物的浓度为1μM。通过加入Mg2+[γ-33P-ATP]开始反应。ATP浓度是10μM。在室温下培养40分钟之后，通过加入5μl的3％磷酸溶液停止反应。然后将10μl的反应物点样到P30滤片上，并且在75mM磷酸中洗涤三次，每次5分钟，在干燥和闪烁计数之前在甲醇中洗涤一次。结果为两次实验的平均值，并且酶活性以相对于没有试验化合物的对照孵育的百分比来表示。
PKCβII(人)(Upstate Group，Inc.，KINASEPROFILERTM)(5-10mU)可与20mM Hepes pH7.4、0.03％Triton X-100、0.1mM CaCl2、0.1mg/ml磷脂酰丝氨酸、10μg/ml二酰基甘油、0.1mg/ml组蛋白H1、10mM醋酸镁和[γ-33P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，浓度根据需要)培养，最终反应体积25μl。试验化合物的浓度为1μM。通过加入Mg2+[γ-33P-ATP]开始反应。ATP浓度是10μM。在室温下培养40分钟之后，通过加入5μl的3％磷酸溶液停止反应。然后将10μl的反应物点样到P30滤片上，并且在75mM磷酸中洗涤三次，每次5分钟，在干燥和闪烁计数之前在甲醇中洗涤一次。结果为两次实验的平均值，并且酶活性以相对于没有试验化合物的对照孵育的百分比来表示。
PKCγ试验
PKCγ(人)(Upstate Group，Inc.，KINASEPROFILERTM)(5-10mU)可与20mM Hepes pH7.4、0.03％Triton X-100、0.1mM CaCl2、0.1mg/ml磷脂酰丝氨酸、10μg/ml二酰基甘油、0.1mg/ml组蛋白H1、10mM醋酸镁和[γ-33P-ATP](比活性大约500cpm/pmol，浓度根据需要)培养，最终反应体积25μl。试验化合物的浓度为1μM。通过加入Mg2+[γ-33P-ATP]开始反应。ATP浓度是10μM。在室温下培养40分钟之后，通过加入5μl的3％磷酸溶液停止反应。然后将10μl的反应物点样到P30滤片上，并且在75mM磷酸中洗涤三次，每次5分钟，在干燥和闪烁计数之前在甲醇中洗涤一次。结果为两次实验的平均值，并且酶活性以相对于没有试验化合物的对照孵育的百分比来表示。
全细胞关卡取消(abrogation)试验
Chk1有丝分裂指数ELISA试验
为了检验Chk1抑制化合物的体外效果，设计ELISA试验，以监控DNA损伤诱导的关卡控制的取消。此试验基于DNA损伤诱导的停滞之后的有丝分裂的细胞的俘获与检测。已经显示组蛋白H3上丝氨酸10的磷酸化作用与有丝分裂有关，因此染色体收缩所需要的；因此组蛋白H3上的有丝分裂特异性磷酸表位决定可用作关卡取消的信号。
CA-46(淋巴瘤)细胞用50nM的DNA损伤剂例如喜树碱(Sigma)处理8小时以诱导DNA损伤。然后与浓度为0.1μg/ml的噻氨酯达唑(Sigma)一起以渐增的浓度加入对照化合物或Chk1抑制剂，并且培养平板16小时。只加入Chk1抑制剂的对照细胞，同样制备，以确保单独的抑制剂对细胞周期没有影响。然后采集细胞，用PBS洗涤，并且进行粗酸提取。将沉淀再悬浮在80μl的酸提取缓冲液中(10mM Hepes pH值7.9，1.5mM MgCl2，10mMKCl，0.5mM DTT、1.5mM PMSF、0.4N硫酸)，进行短时间的涡旋，并且在冰上培养30分钟。然后将样品进行离心，并且将75μl上清液转入96孔平底板中(VWR 3596)。然后将15μl的中和混合物(样品的#x(10μl的10NNaOH+5μl的1M Tris碱)加入到每个孔中，混合之后，将5μl的混合物转入另一个每个孔具有100μl的50mM Tris碱(pH值9.6)的96孔板中。将样品干燥过夜。然后用200μl ELISA洗涤缓冲液(具有20mM Tris pH值7.5、0.05％Tween 20的PBS)将孔洗涤5次，并且用200μl阻断缓冲液(具有20mMTris pH值7.5、0.05％Tween 20、3.5％干奶粉、的1.5％BSA的PBS溶液，制备之后pH值至7.5)在室温下阻断1小时。洗涤和阻断之后，以0.5μg/毫升在阻断(液)中的溶液加入抗磷酸组蛋白H3抗体(Upstate USA，Inc.，兔多克隆)(每孔100μl)，并且在室温下培养2小时。再次洗涤孔，除去未结合的一级抗体，并且在室温下，以加入100μl 0.3mg/ml碱性磷酸酶偶联的二级抗体在阻断(液)中的溶液(Pierce，山羊抗兔IgG(HOURS+L))并孵育1小时。将孔洗涤5次以除去未结合的二级抗体，并且单独用PBS再次洗涤3次以除去洗涤剂。然后将100μl碱性磷酸酶底物(Pierce，1-步pNPP)加入到孔中。避光保存平板，并且在室温下培养1小时。在Molecular Devices Vmax KineticMicroplate Reader上、在405nm处读出OD。化合物处理的样品对于只用噻氨酯达唑处理的样品(约100％有丝分裂或取消)的OD(光密度)的比例，用百分数表示，并且量化关卡取消的百分数。导致50％关卡取消的化合物浓度称为EC50值。原始OD值在Excel中列表，并且EC50值使用Kaleidograph程序生成。在此试验中，强信号由只用噻氨酯达唑处理的细胞引起，并且等于100％有丝分裂。喜树碱+噻氨酯达唑处理的对照样品具有较低的信号，表示没有有丝分裂，因此没有关卡取消。当有活性的Chk1抑制剂与噻氨酯达唑一起加入到喜树碱处理的细胞中时，生成高的信号(通常以剂量依赖性方式)，这是由于组合处理所引起的关卡取消活性。
上述例子举例说明了式I的化合物，以及容易进行的、确定它们针对各种激酶复合物的活性水平的试验。很显然，本领域已知的这样的试验或其它合适的试验，可以用来选择针对选定的目标具有所需要活性水平的抑制剂。
如上所述的示范性化合物，可按照下列一般性的实施例配制成为药物组合物。
肠胃外的组合物
为了制备适合于注射给予的肠胃外的药物组合物，可以将100mg的式I或II化合物的水溶盐溶于DMSO中，然后与10mL的0.9％无菌生理盐水混合。将混合物加入到适合于注射给予的剂量单位形式中。
口服组合物
为了制备用于口服递送的药物组合物，可以将100mg的式I或II化合物与750mg乳糖混合。可以将混合物并入口服剂量单位中，例如适合于口服的硬明胶胶囊。
在此实施例中使用的起始原料是可商业购买的和/或可以通过本领域已知的技术制备。可互换地使用制备起始原料和中间体的游离碱和盐，且被标明。游离碱是通过向盐加入叔碱，而后如果需要的话，将得到的游离碱硅胶色谱分离制备的。盐是通过向在浆液或溶液中的游离碱中加入当量的合适酸来制备的。
下面的实施例详细描述了本发明具体优选的化合物的制备。本领域的普通技术人员将会认识到所描述的化学反应可以容易适合于制备许多本发明的其它激酶抑制剂。例如，按照本发明的非例证性化合物的合成可以成功地通过对本领域技术人员显而易见的改进来进行，例如，通过恰当地保护干扰性的基团，通过变为本领域已知的其它合适的试剂或通过进行反应条件的常规改进来进行。或者，本文中公开的或本领域已知的其它反应将被认可具有制备本发明的其它化合物的实用性。
在如下所述的实施例中，除非另有陈述，所有的温度以摄氏温度显示的，而所有部分和百分数是按照重量计算的。试剂是从商品供应商例如Aldrich化学公司或Lancaster Synthesis Ltd.购买的，而且不经进一步纯化而使用，除非另有陈述。将四氢呋喃(THF)用氢化钙蒸馏；而N，N-二甲基甲酰胺(DMF)是从Aldrich购买的，在可靠密封的瓶子中，并以收到的状态使用。所有的溶剂使用本领域技术人员已知的标准方法纯化，除非另有陈述。
以下列出的反应通常是在下列条件下进行的：在氩气的正压下或带有干燥管，在室温(除非另有说明)，在无水溶剂中，且此反应烧瓶备有橡胶隔片，以通过注射器引入底物和试剂。玻璃器皿是烘干的和/或加热干燥的。分析性薄层色谱法(TLC)在玻璃背板的硅胶60F 254板Analtech(0.25mm)上进行，并用合适的溶剂比例(V/V)洗脱和在合适的方式表示出来。通过TLC测定反应，并通过原料的消耗量判断反应终止。
薄层色谱板的显色用碘室、UV、对甲氧基苯甲醛喷显剂或磷钼酸试剂(Aldrich Chemical，20wt％，在乙醇中)、茚三酮试剂和加热活化来进行。后处理典型地通过用反应溶剂或萃取溶剂使反应体积加倍，然后用所指明的水溶液洗涤来进行，使用按体积25％的提取体积量，除非另有陈述。将产品溶液在过滤之前用无水Na2SO4或MgSO4干燥，并在旋转蒸发器上减压蒸发此溶剂，并当在真空中除去溶剂时加以注明。使用Baker级快速硅胶(47-61μm)进行快速柱色谱(Still等人，J.Org.Chem.，43，2923(1978))，且硅胶：粗品比例约20∶1到50∶1，除非另有说明。氢化是在实施例中标明的压力下或在常压下完成的。
1H NMR谱是在300M Hz、400M Hz或500M Hz下运行的Bruker仪器上记录的，且13C-NMR波谱是在75M Hz下运行记录的。NMR波谱以CDCl3溶液(以ppm报告)得到，使用氯仿作为参照标准(7.25ppm以及77.00ppm)或DMSO-D6(2.50ppm以及39.51ppm)或CD3OD(3.4ppm和4.8ppm以及49.3ppm)或在合适的时候使用内部四甲基硅烷(0.00ppm)。如果需要可使用其它NMR溶剂。当报道了峰值具有多重性时，使用下列缩写：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，m(多重峰)，br(增宽)，dd(双二重峰)，dt(双三重峰)。当得到偶合常数时，以赫兹(Hz)报告。
在此实施例中使用的起始原料是可商业购买的和/或可以通过本领域已知的技术制备的。可互换地使用制备起始原料和中间体的游离碱和盐，且被标明。游离碱是通过向盐加入叔碱，而后如果需要的话，将得到的游离碱硅胶色谱分离制备的。盐是通过向在浆液或溶液中的游离碱中加入当量合适的酸来制备的。
本文中使用下列缩写：Et2O(乙醚)；DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；MeOH(甲醇)；EtOH(乙醇)；EtOAc(乙酸乙酯)；THF(四氢呋喃)；Ac(乙酰基)；Me(甲基)；Et(乙基)；以及Ph(苯基)。
实施例：
实施例1：7-吡啶-3-基-1，5-二氢-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮

步骤1、6-氨基-2-甲基-3-硝基-苯甲酸甲基酯1(a)的制备
将5-甲基-6-硝基-1H-苯并[d][1，3]嗪-2，4-二酮(8克，36.0mmol)(是由2-氨基-6-甲基-苯甲酸(Aldrich)以Abood N.A.等人描述的方法制备的：(1997)Bioorganic & Med.Chem.Lett.7：2105-2108)和碳酸钠(3.82，36.0mmol)在甲醇(180毫升，0.1M)中在0℃下搅拌0.5小时，然后在室温搅拌3小时。加入强酸性离子交换树脂(50WX4-200)，直至中性pH，然后将溶液过滤。减压除去溶剂，并进行硅胶色谱(60∶40己烷/乙酸乙酯)，得到中间体1(a)(6.59g)，产率87％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ7.88(d，1H，J＝9.1Hz)，6.65(d，1H，J＝9.2Hz)，6.55(s，2H)，3.86(s，3H)，2.38(s，3H)。
LCMS：(M-H+)209.1
步骤2、6-溴-2-甲基-3-硝基-苯甲酸甲基酯1(b)的制备
将中间体1(a)(0.29克，1.38mmol)加入到冰冷的HBr溶液(30％的乙酸溶液，1.6毫升)和水(3.0毫升)中。滴加加入亚硝酸钠(0.103克，1.5mmol)的水(2.0毫升)溶液，并将混合物在0℃下搅拌0.5小时。通过加入脲破坏过量的硝酸。在35℃下将重氮盐溶液加入到CuBr(0.6g，4.18mmol)、HBr(30％在乙酸中，3.5毫升)和水(5.0毫升)的混合物中，并将反应混合物在80℃下加热1.5小时。将得到的沉淀过滤，并用水洗涤，提供中间体1(b)(0.307g)，产率81％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ7.99(d，1H，J＝8.8Hz)，7.85(d，1H，J＝8.8Hz)，3.94(s，3H)，2.39(s，3H)。
步骤3、5-溴-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯1(c)的制备
将中间体1(b)(2.6克，9.5mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(0.5M，20毫升)中。在氩气氛下、在室温、搅拌下加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.0当量，3.8毫升，28.5mmol)。将混合物在130℃下加热5小时而后冷却到室温。减压除去N，N-二甲基甲酰胺和未反应的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(35℃，大约5mm Hg)。加入甲苯(～50毫升)，并在真空下除去挥发物。将粗烯胺溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.2M，50毫升)，而后加入Ra/Ni(～300毫克)。将反应混合物在氢气氛围下搅拌7小时，用硅藻土过滤并浓缩。进行硅胶色谱(80∶20己烷/乙酸乙酯)，得到中间体1(c)(1.1g)，产率46％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.54(s，1H)，7.51(d，1H，J＝1.8Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.5，0.8Hz)，7.33(dd，1H，J＝8.7Hz)，6.50-6.47(m，1H)，3.92(s，3H)。
LCMS：(M+H+)252.1
步骤4.5-溴-3-甲酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯1(d)的制备
在0℃、在强烈搅拌下向在无水CH2Cl2(13毫升，0.2M)中的中间体1(c)(0.66克，2.6mmol)中滴加加入预混合的Vilsmeier试剂，该试剂由在N，N-二甲基甲酰胺(1.2毫升，15,6mmol)中的POCl3(0.53毫升，5.7mmol)构成。将混合物在室温下搅拌0.5小时，用乙酸钠水溶液(2.0M，10ml)终止，并用固体Na2CO3中和。将混合物在乙酸乙酯(50毫升)和H2O(10毫升)之间分配。分离各层，将水层用乙酸乙酯(1×20毫升)提取。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到中间体1(d)(0.51g)，产率69％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.54(s，1H)，9.80(s，1H)，8.43(s，1H)，7.59-7.48(m，2H)，3.91(s，3H)。
LCMS：(M+H+)306.0
步骤5.3-甲酰基-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯1(e)的制备
将中间体1(d)(0.05克，0.18mmol)，3-硼酸吡啶(0.034克，0.27mmol)，醋酸钯(II)(0.004g，0.0018mmol)，三苯基膦(0.009g，0.035mmol)和三乙胺(0.08毫升，0.55mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.7毫升，0.25M)中在100℃下加热96小时。将反应混合物冷却，通过硅藻土过滤，柱色谱之后提供中间体1(e)(0.015g)，产率30％。
LCMS：(M+H+)281.1
步骤6.标题化合物：7-吡啶-3-基-1，5-二氢-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮的制备
将中间体1(e)(0.015g，0.054mmol)，肼(0.008毫升，0.135mmol)和乙酸(0.020毫升，2％)在无水甲醇(1.0毫升，0.05M)中在80℃下加热24小时。将反应混合物在室温下冷却，并制备性HPLC纯化之后得到标题化合物(0.0035克)，产率23％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.03(s，1H)，9.97(s，1H)，8.69(s，1H)，8.65(d，1H，J＝4.6Hz)，8.09(d，1H，J＝8.3Hz)，7.77(d，1H，J＝2.7Hz)，7.76-7.68(m，1H)，7.61(d，1H，J＝8.4Hz)，7.54(s，1H)，7.01(d，1H，J＝8.4Hz)。
LCMS：(M+H+)263.1
实施例2：8-氨基-1，5-二氢-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮(盐酸盐)

步骤1.2-甲基-3，5-二硝基-苯甲酸甲基酯2(a)的制备
在室温、在搅拌下慢慢地向2-甲基-3，5-二硝基-苯甲酸(5.22克，23.06mmol)的无水甲醇(200毫升)液中加入浓硫酸(0.5毫升)。在氩气氛下回流过夜之后，测定反应大约50％完成。用甲苯(100毫升)从反应中共沸除去生成的水，并加入新鲜的无水甲醇(300毫升)和H2SO4(0.5毫升)，并将混合物再次在氩气氛下回流过夜，此时在真空下降低挥发性组分。搅拌下加入乙酸乙酯和5％NaOH水溶液，并将产物提取到乙酸乙酯中。然后将乙酸乙酯液用5％NaOH水溶液和饱和NaHCO3水溶液各洗涤两次，用盐水洗涤一次，并用Na2SO4干燥，得到白色固体的中间体2(a)(4.65克，19.37mmol)，产率84％。
步骤2.6-氨基-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯2(b)的制备
使用Coe J.W.等人在(1996)Tetrahedron Letters 37(34)：6045-6048中描述的改进方法，将中间体2(a)(268毫克，1.12mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(0.56毫升)中，并在Ar氛围下、搅拌下加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.445毫升，3.35mmol)。将混合物在120℃下加热过夜，在此时真空除去未反应的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(35-40℃，大约5mm Hg)。向得到的红色烯胺中加入无水N，N-二甲基甲酰胺(大约10毫升)和10％钯/碳(230毫克)，并将混合物在55p.s.i.下氢化5小时。通过硅藻土过滤钯催化剂，并向滤液中加入水。然后将水溶液部分用乙酸乙酯提取多次，并将合并的提取用Na2SO4干燥，过滤和在真空中除去挥发性组分，得到棕色玻璃的粗中间体2(90毫克)。纯化是通过用20％乙酸乙酯和20％乙醇/己烷洗脱通过硅胶填料进行的，得到褐色固体的中间体2(b)(45毫克，0.24mmol)，产率21％。
步骤3.标题化合物：8-氨基-1，5-二氢-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮(盐酸盐)的制备
在冰浴冷却下、在氩气氛围下，向在无水CH2Cl2(0.3毫升)中的中间体2(b)(45毫克，0.24mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3毫升)中滴加加入由在N，N-二甲基甲酰胺(0.77毫升)中的POCl3(0.47毫升)构成的预混合Vilsmeier试剂(0.1毫升)。除去冰浴之后，将混合物搅拌0.5小时，在此时，将反应再次在冰浴中冷却，并加入补充的Vilsmeier试剂(0.1毫升)。除去冰浴之后，将反应搅拌0.5小时，然后倒在冰上。加入乙酸乙酯，而后加入饱和NaHCO3水溶液。然后将产物提取到乙酸乙酯中，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，得到棕色玻璃的(通过LCMS)二-N-甲酰化的3-甲酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯(37毫克，0.13mmol)，然后将其溶于无水甲醇(2.2毫升)中。加入乙酸(0.022，0.384mmol)和H2NNH2.H2O(0.038毫升，0.78mmol)，并将混合物回流2小时。在真空中除去挥发性组分后，将粗产品溶于水并过滤，将水冷冻干燥，并将得到的黄色玻璃(36毫克)在硅胶上色谱分离，用10％甲醇/CH2Cl2洗脱。将断定是纯的的级份集中，将产物在甲醇用1M HCl酸化。使用乙腈共沸残存水、在真空中除去挥发性组分，得到褐色固体的标题化合物(4毫克，0.016mmol)，产率7％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.99(s，1H)，10.40(s，1H)，7.70(s，1H)，7.55(s，1H)，7.52-7.41(m，2H)。
HRMS(MALDI M+H+)C10H8N4O的计算值：201.0771。实测值：201.0776。
制备中间体2(b)盐酸盐的可替代的方法

步骤4.2-(2，2-二甲氧基-乙基)-3，5-二硝基-苯甲酸甲基酯2(c)的制备
[注意；在烯胺形成期间(步骤4的第一步)产生的2-(2-二甲基氨基-乙烯基)-3，5-二硝基-苯甲酸甲基酯可以导致爆炸性分解！]
将2-甲基-3，5-二硝基-苯甲酸(100克，0.442摩尔)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(1M，400毫升)。在室温、搅拌下用10分钟加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(188毫升，1.33摩尔)。在保护后，将混合物在110℃下加热5小时，然后在室温下冷却。减压除去N，N-二甲基甲酰胺和未反应的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(35℃，大约5mm Hg)。加入甲苯(～50毫升)，并在真空下除去挥发物。将以暗红色固体分离出的2-(2-二甲基氨基-乙烯基)-3，5-二硝基-苯甲酸甲基酯与无水甲醇(880毫升)混合，并用10分钟加入三甲基氯硅烷(140毫升，1.10摩尔)。将溶液在氩气氛围下回流加热(油浴67-70℃)20小时，冷却至室温，并在减压下降低混合物的体积至大约100毫升。过滤收集沉淀的固体产物，并用冷甲醇(100毫升)洗涤。将暗褐色固体在真空下干燥，用丙酮(100毫升)研制，再次通过过滤收集和用乙醚(150毫升)洗涤，得到中间体2(c)(79克)。将第一次沉淀的母液和各种研磨液合并，浓缩。然后用环己烷/乙酸乙酯(9∶1)重结晶出额外的中间体2(c)(21克)，提供第二次批料。再次在真空中缩减得到的母液，从丙酮/水(6∶4)中重结晶出第三批中间体2(c)(4g)。所有三个批次中间体2(c)(104克)的合并产率为75％。
步骤5.6-氨基-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯盐酸盐2(b)的制备
将中间体2(c)(20克，63.6mmol)溶于无水乙酸乙酯(350毫升)中，并在氩气氛围下加入10％钯/碳(7.4克，6.36mmol)。在1大气压氢化混合物，直至反应通过LCMS断定已完成。通过硅藻土滤除钯催化剂，并在真空中减缩滤液。将粗的3，5-二氨基-2-(2，2-二甲氧基-乙基)-苯甲酸甲基酯溶于无水甲醇(40ml)，并加入4.0M HCl/二烷(160毫升)。将混合物在环境温度下搅拌一小时。过滤收集沉淀的固体，用CH2Cl2和乙醚洗涤，在真空中干燥，制得灰色固体的中间体2(b)(盐酸盐)(11.85克)。将滤液浓缩，沉淀出更多的中间体2(b)盐酸盐(1.48克)。所有两个批次中间体2(b)(13.33克)的合并产率为92％。
实施例3：N-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺

步骤1.5-乙酰氨基-2-甲基-3-硝基-苯甲酸甲基酯3(a)的制备
在室温、搅拌下向在CH2Cl2(4毫升)中的5-氨基-2-甲基-3-硝基-苯甲酸甲基酯(428毫克，2.04mmol)(以Cannon等人在J.Med.Chem.27：386-389中描述的方式制备)，加入三乙胺(1.71毫升，12.2mmol)、乙酸酐(0.77毫升，8.14mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(30mg，0.25mmol)。搅拌过夜后，LCMS显示单和二乙酰化产物的混合物。加入饱和NaHCO3水溶液，并将混合物再次搅拌过夜。加入额外的CH2Cl2，并分离各层。减缩有机层，并加入乙酸乙酯。将有机层用饱和NaHCO3水溶液、用水、用饱和KHSO4水溶液、用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至油状物，然后将油重溶于最少量的乙酸乙酯中。加入己烷，并分离出得到的黄褐色固体沉淀(469毫克)，然后将其在硅胶上纯化，用1∶2乙酸乙酯∶己烷洗脱，而后用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到乳膏状固体的中间体3(a)(133毫克，0.53mmol)，产率26％。(还分离得到5-二乙酰胺基-2-甲基-3-硝基-苯甲酸甲基酯(248毫克，0.84mmol)。)
1H NMR(d6-DMSO)：δ10.46(brs，1H，交换峰)，8.34(s，1H)，8.14(s，1H)，3.89(s，3H)，2.43(s，3H)，2.08(s，3H)。
LCMS：(M-H)-251.3。
步骤2.6-乙酰氨基-1-羟基-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯3(b)的制备
在Ar氛围、搅拌下向中间体3(a)(117毫克，0.46mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(0.5毫升)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.185毫升，1.39mmol)。将混合物在120℃下加热5-6小时，在此时真空除去未反应的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(35-40℃，大约5mm Hg)。向得到的红色烯胺中加入无水N，N-二甲基甲酰胺(大约20毫升)、乙酸乙酯(10毫升)和10％钯/碳(150毫克)。将混合物在55p.s.i.下氢化4小时，在此时在真空中除去N，N-二甲基甲酰胺，加入甲醇和通过过滤除去钯催化剂。再次在真空中除去挥发性组分。在乙醚研磨之后，将研磨液蒸发，得到黄褐色固体的粗中间体3(b)(70毫克，0.28mmol)，产率61％，其无需进一步纯化可转入下面的步骤。
LCMS：(M-H)-247.3。
步骤3.6-乙酰氨基-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯3(c)的制备
搅拌下向中间体3(b)(39毫克，0.16mmol)的乙酸(1毫升)液中加入锌粉(206毫克，3.15mmol)。将混合物在50℃下加热0.5小时，然后在65℃下加热0.5小时，在此期间混合物变为绿色。冷却至室温后，加入甲醇，通过硅藻土过滤混合物，用甲醇冲洗若干次。蒸发之后，将得到的黄褐色固体用甲醇研制，并且在真空中除去研磨液的挥发性组分，得到黄褐色固体的粗的中间体3(c)(35mg，0.15mmol)，粗品产率94％，然后可将其不用进一步纯化就继续使用。
LCMS：(M-H)-231.2。
步骤4.6-乙酰氨基-3-甲酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯3(d)的制备
在冰浴冷却下、在氩气氛围下，向在1∶1 CH2Cl2：N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)中的中间体3(c)(35毫克，0.15mmol)中分两等份滴加加入0.2毫升由在N，N-二甲基甲酰胺(0.77毫升)中的POCl3(0.47毫升)构成的预混合Vilsmeier试剂。0.5小时后，将反应用水终止，然后用乙酸乙酯提取。然后将水层用5％NaOH水溶液碱化至约pH 8，并用乙酸乙酯再次提取。将合并的乙酸乙酯提取液用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到黄色固体的中间体3(d)(19毫克，0.07mmol)，粗品产率44％，然后将其不用进一步纯化就继续使用。
LCMS：(M-H)-259.3。
步骤5.标题化合物：N-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺的制备
向中间体3(d)(19毫克，0.07mmol)的无水甲醇(2.0毫升)液中加入乙酸(0.006毫升，0.1mmol)和H2NNH2.H2O(11毫克，0.22mmol)，并将混合物回流约1小时，而后在真空中除去挥发性组分，将得到的黄色玻璃再溶解在甲醇中。在从甲醇/乙醚中重结晶之后，得到标题化合物(9毫克，0.04mmol)的黄色粉末，产率51％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.60(br s，1H，交换峰)，10.10(s，1H，交换峰)，9.90(s，1H，交换峰)，8.00(s，1H)，7.45(br s，2H)，7.30(s，1H)，1.90(s，3H)。
LCMS：(M+H+)243.1，(M+Na+)265.1。
实施例4：2，2，2-三氟-N-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺

搅拌下，将三氟乙酸酐(0.032毫升，0.23mmol)滴加加入到三乙胺(0.088毫升，0.63mmol)和在N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中实施例2的标题化合物(游离碱)(43毫克，0.21mmol)中。2.5小时后，加入额外的三氟乙酸酐(0.032毫升，0.23mmol)以驱动反应完成，在此时加入乙醚以沉淀出褐色固体(25毫克)，将沉淀摈弃。减少研磨液的体积，并将其进行制备性HPLC(MetaChemMetasil AQ C18反相10μm，120A，250×21.2mm柱，用CH3CN/0.1％三氟乙酸-H2O洗脱，流速20毫升/分钟，使用5-95％CH3CN的梯度，洗脱20分钟)上，分离后，得到褐色固体的标题化合物(3.7毫克，0.01mmol)，产率6％。
1H NMR(d6-DMS O)：δ12.01(s，1H)，11.41(s，1H)，10.40(s，1H)，8.15(s，1H)，7.91(s，1H)，7.78(s，1H)，7.61(s，1H)
LCMS：(M-H)-295.2。
实施例5：7-氨基-2-苯基-1，5-二氢-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮

步骤1.3-氨基-2-溴苯甲酸甲基酯5(a)的制备
将2-溴-3-硝基-苯甲酸甲基酯(12.9克，49.5mmol)(以Webber E.S.等人描述的方式从2-氨基-3-硝基-苯甲酸制备，见专利申请WO01/16136 A2)和SnCl2(42克，223mmol)在甲醇(225毫升，0.2M)和水(5.3g，243mmol)中回流2小时。在室温下冷却后，加入硅藻土(20g)和二氯甲烷(1L)，接着在强烈搅拌下加入3N氢氧化钠水溶液(150毫升)。将混合物过滤，并将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机溶液用硫酸钠干燥，过滤并减压除去所有的挥发物，得到中间体5(a)(11.4g)，产率98％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ7.12(dd，1H，J＝8.1，7.5Hz)，6.93(dd，1H，J＝8.1，1.6Hz)，6.80(dd，1H，J＝7.4，1.6Hz)，5.57(s，2H)，3.81(s，3H)。
步骤2.3-乙酰氨基-2-溴-苯甲酸甲基酯5(b)的制备
在22℃下，将中间体5(a)(2.21g，9.6mmol)和乙酸酐(1.82mL，19.2mmol)在CH2Cl2(100mL，0.1M)中搅拌24小时。在真空中除去挥发物，并利用硅胶色谱得到中间体5(b)(2.08g)，产率79％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ9.58(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝6.9，2.7Hz)，7.50-7.41(m，2H)，3.86(s，3H)，2.09(s，3H)。
LCMS：(M+H+)272.0，274.0
步骤3.3-乙酰氨基-2-溴-6-硝基-苯甲酸甲基酯5(c)的制备
将中间体5(b)(1.0g，3.7mmol)以类似于实施例2的步骤1的方式进行硝化。
利用硅胶色谱后得到中间体5(c)(1.0g，89％)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ9.83(s，1H)，8.3(d，1H，J＝9.0Hz)，8.15(d，1H，J＝9.0Hz)，3.93(s，3H)，2.20(s，3H)。
LCMS：(M+H+)315.0，317.0
步骤4.3-乙酰氨基-6-硝基-2-苯基乙炔基-苯甲酸甲基酯5(d)的制备
以类似于实施例6步骤3的方式将中间体5(c)(0.85g，2.7mmol)乙酰化，利用硅胶色谱后得到中间体5(d)(0.4g，44％)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ9.93(s，1H)，8.32-8.25(m，2H)，7.65-7.59(m，2H)，7.53-7.47(m，3H)，3.97(s，3H)，2.25(s，3H)。
LCMS：(M-H+)337.1
步骤5.5-硝基-2-苯基-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯5(e)的制备
在90℃下，将中间体5(d)(0.096g，0.28mmol)、碘化亚铜(0.076g，0.4mmol)、N，N，N，N-四甲基胍(0.36mL，2.8mmol)在二甲基甲酰胺/二烷(1∶4,2mL，0.15M)的混合物中搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倾倒入乙酸乙酯(30mL)中。随后用饱和氯化铵溶液(3×5mL)、水(2×5mL)、饱和氯化钠水溶液(2×5mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中除去挥发物。利用硅胶色谱后得到中间体5(e)(0.073g)，产率86％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.50(s，1H)，7.98-7.88(m，3H)，7.69-7.40(m，4H)，7.13(宽s，1H)，3.97(s，3H)。
LCMS：(M-H+)295.1
步骤6.5-氨基-2-苯基-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯5(f)的制备
利用与实施例2(步骤5)的制备方法类似的方式，将中间体5(e)(0.072g，0.24mmol)氢化，得到中间体5(f)(0.06g，95％)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.68(s，1H)，7.86(d，2H，J＝7.4Hz)，7.52-7.43(m，3H)，7.31(dd，1H，J＝7.4，7.2Hz)，7.20(s，1H)，6.83(d，1H，J＝8.5Hz)，3.94(s，3H)。
LCMS：(M+H+)235.1
步骤7.标题化合物：7-氨基-2-苯基-1，5-二氢-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮的制备
按照类似于实施例3的步骤4和5的方式进行，将中间体5(f)(0.055g，0.21mmol)甲酰化并环化，形成标题化合物(0.012g，21％)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.17(s，1H)，8.32(s，1H)，7.95-7.84(m，3H)，7.74(d，1H，J＝1.8Hz)，7.55-7.47(m，2H)，7.42(d，1H，J＝8.6Hz)，7.37(dd，1H，J＝7.4，7.3Hz)，5.91(s，2H)。
LCMS：(M+H+)277.1
实施例6：N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基-乙酰胺

步骤1.2-溴-3，5-二硝基-苯甲酸甲基酯6(a)的制备
在搅拌下，将浓硫酸(20毫升)慢慢地加入到2-溴-5-硝基-苯甲酸甲基酯(20.52克，78.91mmol)中。几分钟后，加入发烟硝酸(20mL)，将混合物封盖并且在40℃下加热大约60小时，在此时将烧瓶冷却至室温，小心的打开封盖，将反应物倒在冰水和乙酸乙酯中。将产物提取到乙酸乙酯中，并用水洗涤两次，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤，得到乳膏状固体的中间体6(a)(15，64g，51.26mmol)，产率65％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ9.07(s，1H)，8.73(s，1H)，3.98(s，3H)。
LCMS：(M-CO2CH3)-245.1，247.1。
步骤2.3，5-双乙酰氨基-2-溴-苯甲酸甲基酯6(b)的制备
在室温下，向乙酸(250mL)中加入中间体6(a)(15.49g，50.79mmol)。将混合物放置在40℃下的油浴中约10分钟，并在Ar氛围下剧烈搅拌，直至溶液变成澄清。加入铁粉(25.34g，453.72mmol)并将混合物在40℃下加热大约6小时。将混合物通过硅藻土过滤，用甲醇冲洗。将合并的滤液和冲洗液蒸发，得到橙色固体，经测定其是由硝基的不完全还原引起的产物的混合物(13.2g)。将在CH2Cl2(48mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的该混合物(13.1g)用乙酸酐(36mL，382mmol)处理，并在Ar氛围下搅拌过夜。将CH2Cl2蒸发，并将混合物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水层用乙酸乙酯提取两次，并将合并的提取液用1∶1的H2O∶饱和NaHCO3水溶液(多重洗液)、0.5M HCl水溶液(X2)、饱和NaHCO3水溶液(X2)和盐水依次洗涤。然后干燥(Na2SO4)乙酸乙酯溶液，过滤并蒸发，得到黄色固体，然后将其用乙醚(大约75mL)研磨，得到黄色固体的乙酰化产物的混合物(11.4g)。然后将部分在乙酸(17.4mL)中的乙酰化产物的混合物(5.5g)用乙酸酐(16.5mL，174mmol)和铁粉(9.74g，174mmol)处理，并在40℃下、在Ar氛围中加热过夜。然后加入甲醇，并且反应在室温下搅拌大约1.5小时。然后加入9∶1的CH2Cl2∶甲醇，并将混合物通过硅藻土过滤，用9∶1的CH2Cl2∶甲醇冲洗。将合并的滤液和冲洗液蒸发，并再次加入甲醇，将此混合物搅拌大约0.5小时，而后蒸发出甲醇。加入乙酸乙酯，而后加入己烷，沉淀出橙色固体(6.9g)，将其收集。利用硅胶色谱，用1∶1的丙酮∶己烷洗脱，分离后，得到乳膏状固体的中间体6(b)(4.1g，12.46mmol)，产率49％。
步骤3.3，5-双乙酰氨基-2-苯基乙炔基-苯甲酸甲基酯6(c)的制备
在搅拌下，将氩气鼓入含有中间体6(b)(1.08g，3.29mmol)的无水甲苯(18mL)中。依次加入三丁基-苯基乙炔基-锡烷(1.73mL，4.94mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(310mg，0.28mmol)，且向反应中鼓入更多的Ar气泡。紧密地封盖后，在氩气氛围下，将混合物在90℃下加热过夜。冷却至室温后，加入水、饱和KHSO4水溶液，将产物提取入乙酸乙酯中并分离。利用硅胶色谱、用2∶3的丙酮∶己烷洗脱后，集中断定为纯的级份。将中间体6(c)(1.14g，3.25mmol)分离，发现其沾染了大约5-10％的三苯基氧膦，并且不用将其进一步纯化，继续进行下一步。
1H NMR(d6-DMSO)：δ10.30(s，1H)，9.50(s，1H)，8.23(s，1H)，8.08s，1H)，7.63-7.51(m，2H，被Ph3PO污染)，7.50-7.38(m，3H，被Ph3PO污染)，3.90(s，3H)，2.17(s，3H)，2.05(s，3H)。
LCMS：(M+H+)351.1，(M+Na+)373.1，(M-H-)349.1。
步骤4.6-乙酰氨基-2-苯基-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯6(d)的制备
向不纯的中间体6(c)(853mg，2.4mmol)中加入浓硫酸(15mL)。搅拌0.5小时后，将混合物小心地倒在甲醇(30mL)中，同时有力地使其形成涡旋。加入乙酸乙酯(大约300mL)和水(大约100mL)。用乙酸乙酯提取水层三次，将合并的提取液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，直至结束了CO2的逸出。然后将在乙酸乙酯中的产物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发出挥发性组分，得到黄色粉末的粗品中间体6(d)(790mg，大约2.4mmol)，其不用进一步纯化就可以继续下一步。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.75(s，1H，交换峰)，10.07(s，1H，交换峰)，8.33(s，1H)，7.90-7.80(m，3H)，7.66-7.23(m，4H，部分屏蔽的)，3.93(s，3H)，2.07(s，3H)。
LCMS：(M+H+)309.1，(M+Na+)331.1，(M-H)-307.1。
步骤5.标题化合物：N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基-乙酰胺的制备
将在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和CH2Cl2(5mL)中的粗品中间体6(d)(312mg，大约1mmol)以类似于实施例3的步骤4中所描述的方式，用Vilsmeier试剂(0.9mL)处理。去除CH2Cl2后用1N NaOH调节pH值至大约8，并在真空中除掉挥发性组分，将黄色固体用乙酸乙酯和甲醇研磨。将研磨液蒸发，得到黄色固体的粗品6-乙酰氨基-3-甲酰基-2-苯基-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯(405mg)，其由于水溶液终止产生的盐污染。按照类似于实施例3的步骤5所描述的方法，然后加入无水甲醇(15mL)、乙酸(0.084mL，1.47mmol)和H2NNH2.H2O(0.147mL，3.03mmol)，并将混合物回流2小时。蒸发出挥发性组分，并将得到的固体用甲醇研磨，以溶解产物，同时残留下大部分不溶性固形物。将研磨液蒸发，并重复此步骤。将第二次的研磨液蒸发，得到富集在产物中的黄色固体(70mg)，然后将其通过硅胶色谱、用己烷∶乙酸乙酯∶乙醇(4∶1∶1)洗脱，分离后得到标题化合物(12mg，0.04mmol)，总产率大约4％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.10(s，1H，交换峰)，10.33(s，1H，交换峰)，10.06(s，1H，交换峰)，8.17(s，1H)，7.70-7.43(m，7H)，2.05(s，3H)。
LCMS：(M+H+)319.1，(M+Na+)341.1，(M-H)-317。
制备中间体6(b)的可替代的方法

在室温下，向乙酸(10毫升)中加入乙酸酐(10.0毫升，106mmol)、铁粉(5.5g，98mmol)和中间体6(a)(3.0克，9.8mmol)。将混合物放置在43℃的油浴中，并在氩气氛围下剧烈搅拌48小时。稠浆液从橙色变为黄褐色。加入额外的乙酸(2mL)、乙酸酐(2mL，21.2mmol)和铁粉(1.0g，17.9mmol)，并将混合物在43℃下搅拌额外的24小时，然后将混合物倾倒入10％的甲醇/CH2Cl2(300mL)中，并通过硅藻土过滤。浓缩滤液，加入乙酸乙酯(300mL)和水(300mL)。将产物提取到乙酸乙酯中，用水洗涤两次、用盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)，并过滤。由热的乙酸乙酯(10mL)重结晶之后，通过过滤进行收集并随后用CH2Cl2(5mL)和乙醚(30mL)洗涤固体，得到白色固体的中间体6(b)(1.8g，5.47mmol)，产率56％。
实施例7：8-氨基-2-苯基-1，5-二氢-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮

步骤1.6-氨基-2-苯基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(盐酸盐)盐7(a)的制备
将实施例6的中间体6(d)(9.3g，30.2mmol)与在二烷中的无水4MHCl(160mL，604mmol)在无水甲醇(160mL)中加热回流3小时，冷却至室温并在真空中除去挥发物。将得到的固体用乙酸乙酯/CH2Cl2(1∶1,50mL)研磨，并干燥得到中间体7(a)(8.7g)，产率95％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.26(s，1H)，10.10(宽的，1H)，7.93(d，2H，J＝7.7Hz)，7.71(d，2H，J＝12.2Hz)，7.52(dd，2H，J＝7.7，7.6Hz)，7.43-7.36(m，2H)，3.96(s，3H)。
LCMS：(M+H+)267.2。
步骤2.标题化合物：8-氨基-2-苯基-1，5-二氢-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮的制备
分为两步骤，类似于实施例3的步骤4和5，将中间体7(a)(8.7g，28.7mmol)环化，得到标题化合物(5.47g，69％)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.53(s，1H)，10.15(s，1H)，7.62-7.40(m，6H)，6.98(d，1H，J＝1.8Hz)，6.65(d，1H，J＝1.8Hz)，5.21(s，2H)。
LCMS：(M+H+)277.2。
实施例8：N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-琥珀酰胺酸

将琥珀酸酐(3eq，0.022g)加入到实施例7的标题化合物(0.02克，0.072mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.7M，1毫升)与甲醇(2.5M，0.3毫升)的溶液中。在22℃下搅拌反应混合物24小时，并减压浓缩。将黄色固体用甲醇(1.0mL)研磨，并过滤收集。用甲醇(4mL)和乙醚(5.0mL)洗涤之后，得到标题化合物(21mg)，产率77％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.03(s，1H)，10.31(s，1H)，10.09(s，1H)，8.12(s，1H)，7.68-7.45(m，7H)，2.60-2.53(m，4H)。
LCMS：(M+H+)377.1。
实施例9：N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-甲磺酰胺

将甲磺酰氯(1.5当量，0.003g)加入到实施例7的标题化合物(0.005g，0.018mmol)在CH2Cl2(0.045m，0.4ml)和吡啶(0.045m，0.4ml)的溶液中。在22℃下搅拌混合物24小时，并减压浓缩。利用硅胶色谱(三乙胺/甲醇/CH2Cl2；1∶5∶94)得到标题化合物(1.7mg)，产率30％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.15(s，1H)，10.40(s，1H)，9.71(s，1H)，7.70-7.43(m，8H)，2.30(m，3H)
LCMS：(M+H+)355.1。
实施例10：1-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-吡咯烷-2，5-二酮

将三乙胺(0.18mmol，0.025毫升)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.04mmol，0.013克)加入到实施例8的标题化合物(0.013克，0.036mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.05M，0.75毫升)溶液中。在22℃下搅拌反应混合物12小时，并减压浓缩。将黄色固体用甲醇(3.0mL)研磨，过滤收集，并用甲醇(4.0mL)和乙醚(5.0mL)洗涤，得到标题化合物(5.8mg)，产率47％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.38(5，1H)，10.44(s，1H)，9.71(5，1H)，7.74-7.42(m，8H)，2.79(m，3H)。
LOMS：(M+H+)359.1。
实施例11：2-甲基-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

将三乙胺(0.030毫升，0.22mmol)、实施例7的标题化合物(15mg，0.054mmol)和2-甲基-环丙烷羧酸(6毫克，0.062mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0毫升)中搅拌。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(25毫克，0.065mmol)，并搅拌反应过夜，此时真空除去挥发性组分。将得到的混合物在硅胶色谱上纯化，用3∶2的己烷∶乙酸乙酯洗脱。将最纯的级份合并，除掉溶剂后，将得到的固体用乙醚研磨，得到黄色粉末的标题化合物(7mg，0.020mmol)，产率36％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.03(5，1H)，10.32(a，1H)，10.27(5，1H)，8.13(s，1H)，7.67-7.48(m，7H)，1.54(m，1H)，1.11(s，1H)，1.09(d，3H)，1.07(m，1H)，1.03(m，1H)。
LCMS：(M+H+)359.1，(M+Na+)381.1。
实施例12：N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-四唑-1-基-乙酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的实施例7的标题化合物(15毫克，0.054mmol)、四唑-1-基-乙酸(8毫克，0.062mmol)、三乙胺(0.030毫升，0.22mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(25毫克，0.065mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例12的制备。大约18小时后，加入额外的四唑-1-基-乙酸酸(1.0毫克，0.008mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(3.0毫克，0.008mmol)以驱动反应完成。过滤、浓缩并重结晶，得到黄色粉末的标题化合物(12mg，0.031mmol)，产率58％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.13(s，1H)，10.71(s，1H)，10.39(s，1H)，9.44(s，1H)，8.07(m，1H)，7.68-7.47(m，7H)，5.05(s，2H)。
LCMS：(M+H+)387.2，(M+Na+)409.1。
实施例13：2-环戊基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺

由二甲基甲酰胺(1.0毫升)中的实施例7的标题化合物(15毫克，0.054mmol)、环戊基-乙酸(8毫克，0.062mmol)、三乙胺(0.030毫升，0.22mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(25毫克，0.065mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例13的制备。利用硅胶色谱(1∶1的乙酸乙酯∶己烷)，还以类似的方式，而后用乙醚研磨得到黄色粉末的标题化合物(3mg，0.008mmol)，产率14％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.03(s，1H)，10.32(s，1H)，9.99(s，1H)，8.17(s，1H)，7.67-7.49(m，7H)，2.33-2.26(m，3H)，1.78(m，2H)，1.65-1.53(m，4H)，1.22(m，2H)。
LCMS：(M+H+)387.2，(M+Na+)409.2。
实施例14：2-甲基-N-(-6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)烟酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(1.0毫升)中的实施例7的标题化合物(15毫克，0.054mmol)、2-甲基-烟酸(9毫克，0.062mmol)、三乙胺(0.030毫升，0.22mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(25毫克，0.065mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例14的制备。利用硅胶色谱(乙酸乙酯)，还以类似的方式，而后用乙醚研磨得到黄色粉末的标题化合物(7mg，0.018mmol)，产率33％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.13(s，1H)，10.57(s，1H)，10.36(s，1H)，8.57(m，1H)，8.25(s，1H)，7.90(m，1H)，7.84(m，1H)，7.68(m，2H)，7.61-7.50(m，4H)，7.34(m，1H)，2.60(s，3H)。
LCMS：(M+H+)396.2，(M+Na+)418.1。
实施例15：4，4，4-三氟-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-丁酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(1.0毫升)中的实施例7的标题化合物(15毫克，0.062mmol)、4，4，4-三氟丁酸(9毫克，0.062mmol)、三乙胺(0.030毫升，0.22mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(25毫克，0.065mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例15的制备。利用硅胶色谱(1∶1的乙酸乙酯∶己烷)，还以类似的方式，而后用乙醚研磨得到黄色粉末的标题化合物(7mg，0.017mmol)，产率32％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s，1H)，10.34(s，1H)，10.22(s，1H)，8.14(s，1H)，7.68-7.50(m，7H)，2.62(m，4H)。
LCMS：(M+H+)401.1，(M+Na+)423.0。
实施例16：4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(1.0毫升)中的实施例7的标题化合物(16毫克，0.062mmol)、4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸(8毫克，0.062mmol)、三乙胺(0.030毫升，0.22mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(25毫克，0.065mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例16的制备。大约18小时后，加入额外的4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸(1.0毫克，0.006mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(2.0毫克，0.006mmol)，以驱动反应完成。利用硅胶色谱(乙酸乙酯)，还以类似的方式，而后用乙醚研磨得到黄色粉末的标题化合物(7mg，0.017mmol)，产率32％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.21(s，1H)，10.85(s，1H)，10.41(s，1H)，8.18(s，1H)，7.81(m，1H)，7.69(m，2H)，7.61-7.51(m，4H)，2.85(s，3H)。
LCMS：(M+H+)403.1，(M+Na+)425.0。
实施例17：N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-苯基-丙酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(1.0毫升)中的实施例7的标题化合物(15毫克，0.054mmol)、2-苯基-丙酸(9毫克，0.062mmol)、三乙胺(0.030毫升，0.22mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(25毫克，0.065mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例17的制备。利用硅胶色谱(1∶1的乙酸乙酯∶己烷)，还以类似的方式，而后用乙醚研磨得到黄色粉末的标题化合物(7mg，0.017mmol)，产率32％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.08(s，1H)，10.33(s，1H)，10.21(s，1H)，8.16(s，1H)，7.64(m，3H)，7.59(m，2H)，7.55(m，2H)，7.43(m，2H)，7.37(m，2H)，7.32(m 1H)，3.31(四重峰，1H)，1.45(d，3H)。
LCMS：(M+H+)409.1，(M+Na+)431.1。
实施例18：N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-苯氧基-乙酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(1.0毫升)中的实施例7的标题化合物(15毫克，0.054mmol)、苯氧基-乙酸(9毫克，0.062mmol)、三乙胺(0.030毫升，0.22mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(25毫克，0.065mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例18的制备。利用硅胶色谱(1∶1的乙酸乙酯∶己烷增至100％乙酸乙酯)，还以类似的方式，而后用乙醚研磨得到黄色粉末的标题化合物(4.5mg，0.011mmol)，产率20％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.13(s，1H)，10.36(s，1H)，10.26(s，1H)，8.16(s，1H)，7.73(m，1H)，7.66(m，2H)，7.57(m，2H)，7.51(m，2H)，7.31(m，2H)，7.03(m，3H)，4.71(s.，2H)。
LCMS：(M+H+)411.0，(M+Na+)433.1。
实施例19：甲基-[(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯

由CH2Cl2(0.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5毫升)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)、(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙酸(12毫克，0.065mmol)、三乙胺(0.012mL，0.085mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(27毫克，0.072mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例19的制备。利用硅胶色谱(10∶9∶1的己烷∶CH2Cl2∶甲醇)，还以类似的方式，而后用乙醚研磨得到黄色粉末的标题化合物(28mg，0.063mmol)，产率96％。
1H NMR(CDCl3)：δ9.11(br s，1H)，8.38(br s，2H)，7.62-7.46(m，7H)，7.43(s，1H)，4.02(s，2H)，3.03(s，3H)，1.50(s，9H)。
LCMS：(M+H+)448.1，(M+Na+)470.0(M-H-)446.1。
实施例20：2-甲基氨基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-甲基]-乙酰胺；与三氟乙酸形成的化合物

将CH2Cl2(0.65毫升)中的实施例19的标题化合物(19毫克，0.042mmol)用三氟乙酸(0.45毫升)处理，并搅拌0.5小时。真空除去挥发性组分，加入乙醚并蒸发三次，得到橙黄色粉末的标题化合物(19mg，0.041mmol)，产率90％。
1H NMR(d4-甲醇)：δ8.15(s，部分交换)，7.68-7.52(m，8H)，4.00(s，2H)，2.80(s，3H)。
LCMS：(M+H+)348.2。
实施例21：N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-丁酰胺

由CH2Cl2(0.3mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3毫升)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(22mg，0.080mmol)、正丁酸(0.007，0.080mmol)、三乙胺(0.014mL，0.10mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(32mg，0.084mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例21的制备。利用硅胶色谱(10∶9∶1的己烷∶CH2Cl2∶甲醇，而后9∶5∶1的CH2Cl2∶己烷∶甲醇)，还以类似的方式，而后用乙醚研磨得到黄色粉末的标题化合物(14mg，0.04mmol)，产率50％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.05(s，1H，交换峰)，10.22(s，1H，交换峰)，10.00(s，1H，交换峰)，8.15(s，1H)，7.39-7.71(m，7H)，2.30(m，2H)1，1.67(m，2H)2，0.95(m，3H)1。
1.加入DCl变成三重峰，2.加入DCl变成四重峰。
LCMS：(M+H+)347.1，(M+Na+)369.1。
实施例22：N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1.2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-烟酰胺

由CH2Cl2(0.3mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3毫升)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(21mg，0.076mmol)、烟酸(7mg，0.076mmol)、三乙胺(0.014mL，0.10mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(32mg，0.084mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例22的制备。利用硅胶色谱(9∶1的CH2Cl2∶甲醇)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(20mg，0.052mmol)，产率69％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.18(s，1H，交换峰)，10.59(s，1H，交换峰)，10.38(s，1H，交换峰)，9.17(s，1H)，8.80(s，1H，部分遮蔽，带有细小的分叉)，8.40-8.26(m，2H)，7.91(s，1H)，7.73-7.65(m，2H)，7.62-7.47(m，5H)。
1H NMR(d6-DMSO/DCl)：δ9.44(s，1H)，9.10(d，1H，J＝5.0Hz)，9.00(d，1H，J＝9.5)，8.32(s，1H)，8.15(dd，1H，J＝7.0，7.5Hz)，7.92(s，1H)，7.73(s，1H，重叠)，7.68(s，1H，重叠)，7.64-7.50(m，4H)。
LCMS：(M+H+)382.1，(M+Na+)404.1。
实施例23：2-甲基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-苯甲酰胺

由CH2Cl2(0.3mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3毫升)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(22mg，0.08mmol)、2-甲基-苯甲酸(11毫克，0.08mmol)、三乙胺(0.014毫升，0.10mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(33毫克，0.088mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例23的制备。利用硅胶色谱(8∶5∶2的CH2Cl2∶己烷∶甲醇)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(23mg，0.058mmol)，产率73％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.11(s，1H，交换峰)，10.42(s，1H，交换峰)，10.34(s，1H，交换峰)，8.24(s，1H)，7.88(s，1H)，7.71-7.65(m，2H)，7.63-7.45(m，3H)，7.43-7.35(m，2H)，7.34-7.25(m，3H)，2.4(s，3H)。
LCMS：(M+H+)395.1，(M+Na+)417.0。
实施例24：N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-苯甲酰胺

由CH2Cl2(0.3mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3毫升)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(23mg，0.082mmol)、苯甲酸(11mg，0.09mmol)、三乙胺(0.016mL，0.115mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(34mg，0.090mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例24的制备。利用硅胶色谱(10∶9∶1的己烷∶CH2Cl2∶甲醇，而后8∶5∶2的CH2Cl2∶己烷∶甲醇)，还以类似的方式，而后用乙醚研磨得到黄色粉末的标题化合物(20mg，0.053mmol)，产率64％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.13(s，1H)，10.41(s，1H)，10.35(s，1H)，8.32(s，1H)，8.03(d，2H，J＝8Hz)，7.94(s，1H)，7.70(s，1H，重叠)，7.67(s，1H，重叠)，7.63-7.48(m，7H)。
LCMS：(M+H+)381.1，(M+Na+)403.1。
实施例25：N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-苯基-乙酰胺

由CH2Cl2(0.3mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3毫升)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(20mg，0.072mmol)、苯基-乙酸(11mg，0.08mmol)、三乙胺(0.014mL，0.10mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(30mg，0.080mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例25的制备。利用硅胶色谱(8∶5∶2的CH2Cl2∶己烷∶甲醇)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(27mg，0.068mmol)，产率95％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.08(s，1H，交换峰)，10.31(s，2H，交换峰)，8.18(s，1H)，7.72-7.62(m，3H)，7.60-7.45(m，4H)，7.41-7.21(m，5H)，3.68(s，2H)。
LCMS：(M+H+)395.1，(M+Na+)417.1。
实施例26：N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺二-三氟乙酸盐

向实施例27的标题化合物的二氯甲烷(0.3M，0.6mL)的悬浮液中加入三氟乙酸(0.3M，0.6mL)。在22℃下搅拌反应混合物0.5小时，并减压浓缩。将固体用二氯甲烷(3.0mL)研磨，过滤收集，并用乙醚(5.0mL)洗涤，得到标题化合物(9.8mg)，产率95％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s，1H)，10.36(s，1H)，9.98(s，1H)，8.53(bs，2H)，8.16(d，1H，J＝1.6Hz)，7.66(m，2H)，7.69-7.48(m，7H)，3.32(s，2H)，3.20(m，4H)，2.82(m，4H)。
HRMS：(M+H+)C22H23N6O2的计算值：403.1882，测定值：403.1902。
实施例27：4-[(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基氨基甲酰基)-甲基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

由实施例7的标题化合物(0.025g，0.09mmol)、4-羧甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.044g，0.18mmol)、三乙胺(0.05mL，0.4mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(38mg，0.1mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.05M，1.8mL)，按照类似于实施例11的方法进行实施例27的制备。利用硅胶色谱(95/5的CH2Cl2/甲醇)，还以类似的方式，得到标题化合物(15mg)黄色粉末，产率33％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.07(s，1H)，10.34(s，1H)，9.92(s，1H)，8.17(s，1H)，7.69-7.64(m，3H)，7.61-7.54(m，2H)，7.52-7.47(m，2H)，3.40(m，4H)，3.29(m屏蔽峰，4H)，3.18(s，2H)。
HRMS：(M+H+)C29H31N6O4的计算值：503.2407，测定值：503.2407。
原料4-羧甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备如下：

步骤1.4-甲氧基羰基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯27(a)的制备
在22℃下，将哌嗪-1-基-乙酸乙酯(2.84克，15.7mmol)、三乙胺(7.6毫升，55.0mmol)和二-叔丁基焦碳酸酯(4.45克，20.4mmol)在CH2Cl2(0.3M，55毫升)中搅拌24小时。在真空中除去挥发物，并利用硅胶色谱(60∶40的乙酸乙酯/己烷)，得到中间体27(a)(4.01g)，产率94％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，3.35-3.21(m，6H)，2.52-2.41(m，4H)，1.39(s，9H)，1.18(t，7.1Hz)。
13C-NMR(d6-DMSO)：δ170.2，154.2，79.1，60.2，58.6，52.0，28.4，14.5。
步骤2.4-羧甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基酯27(b)的制备
在22℃下，将中间体27(a)(3.6g，13.2mmol)和5％KOH水溶液(90毫升，80.0mmol)在四氢呋喃(30毫升，0.44M)中搅拌2小时。在真空中除去挥发物，并用强酸性的Dowex-50 TM(WX8-200)处理，用氢氧化铵(1.0N)洗脱，并用Amberlite TM CG-50处理，得到中间体27(b)(1.2g)，产率37％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ3.35-3.31(m，4H)，3.21(s，2H)，2.52-2.41(m，4H)，1.39(s，9H)。
实施例28：2-环己基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺

由实施例7的标题化合物(0.025g，0.09mmol)、环己基-乙酸(0.015g，0.11mmol)、三乙胺(0.05mL，0.4mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(38mg，0.1mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.05M，1.8mL)，按照类似于实施例11的方法进行实施例28的制备。利用硅胶色谱(95/5的CH2Cl2/甲醇)，还以类似的方式，而后用乙醚研磨，得到黄色粉末的标题化合物(13mg)，产率36％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.03(s，1H)，10.32(s，1H)，9.99(s，1H)，8.17(s，1H)，7.68-7.45(m，7H)，2.20(d，2H，J＝7.0Hz)，1.86-1.58(m，6H)，1.31-1.10(m，3H)，1.10-0.91(m，2H)。
HRMS：(M+H+)C24H25N4O2的计算值：401.1978，测定值：401.1987。
实施例29：4-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

由CH2Cl2(0.3mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3毫升)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(22mg，0.07mmol)、哌啶-1，4-二羧酸单-叔丁基酯(19mg，0.084mmol)、三乙胺(0.015mL，0.105mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(32mg，0.084mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例29的制备。利用硅胶色谱(8∶5∶2的CH2Cl2∶己烷∶甲醇)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(24mg，0.049mmol)，产率70％。
1H NMR(d6-DMSO)：12.09(s，1H)，10.38(s，1H)，10.12(s，1H)，8.17(s，1H)，7.70-7.64(m，3H)，7.62-7.54(m，2H)，7.53-7.49(m，2H)，4.01(br d，2H，J＝12.06HZ)，2.86-2.72(m，2H)，1.81(br d，2H，J＝13.00Hz)，1.58-1.44(m，2H)，1.42(s，9H)，1.40(m，1H，部分屏蔽的)。
LCMS：(M-H)-486.2。
实施例30：4-[(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基氨基甲酰基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

由CH2Cl2(0.3mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3毫升)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(22mg，0.07mmol)、4-羧甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(20mg，0.084mmol)、三乙胺(0.015mL，0.105mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(32mg，0.084mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例30的制备。利用硅胶色谱(8∶5∶2的CH2Cl2∶己烷∶甲醇)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(35mg，0.070mmol)，产率100％。
1H NMR(d6-DMSO)：12.08(s，1H)，10.38(s，1H)，10.09(s，1H)，8.19(s，1H)，7.70-7.46(m，7H)，3.93(br d，2H，J＝12.24Hz)，2.81-2.66(m，2H)，2.27(d，2H，J＝7.16Hz)，1.96(br s，1H)，1.67(brd，2H，J＝13.94Hz)，1.40(s，9H)，1.17-1.01(m，2H)。
LCMS：(M+Na+)524.2，(M-H)-500.1。
实施例31：哌啶-4-羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；与三氟乙酸形成的化合物

由CH2Cl2(1mL)中的实施例29的标题化合物(20mg，0.041mmol)和45％TFA，按照类似于实施例20的方法进行实施例31的制备。分离，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(20mg，0.040mmol)，产率97％。
1H NMR(d4-甲醇)：8.03(s，1H)，7.56-7.31(m，7H)，3.43-3.32(m，2H)，3.01-2.90(m，2H)，2.61(m，1H)，2.04-1.78(m，4H)。
LCMS：(M+H+)388.1
实施例32：N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-哌啶-4-基-乙酰胺；与三氟乙酸形成的化合物

由CH2Cl2(1mL)中的实施例30的标题化合物(31mg，0.062mmol)和45％TFA，按照类似于实施例20的方法进行实施例32的制备。分离，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(29mg，0.056mmol)，产率91％。
1H NMR(d4-甲醇)：δ8.20(s，1H)，7.70-7.50(m，7H)，3.50-3.40(m，2H，部分隐藏的)，3.10(dd，2H，J＝9.0，9.2Hz)，2.45(d，2H，J＝7.2Hz)，2.25(br m，1H)，2.0-2.11(m，2H)，1.68-1.45(m，2H)。
LCMS：(M+H+)402.2
实施例33：叔丁基(1S)-1-环己基-2-氧代-2-[(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1.2]二氮杂并4，5，6-cd]吲哚-8-基氨基]乙基氨基甲酸酯

除了24小时后加入额外的(2S)-[(叔丁氧羰基)氨基](环己基)乙酸(17mg，0.065mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(25mg，0.065mmol)以驱动反应完成之外，由N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的实施例7的标题化合物(35mg，0.13mmol)、(2S)-[(叔丁氧羰基)氨基](环己基)乙酸(39mg，0.15mmol)、三乙胺(0.073mL，0.52mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(58mg，0.15mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例33的制备。利用硅胶色谱(1∶1的乙酸乙酯∶己烷)，还以类似的方式，而后用乙醚研磨得到黄色粉末的标题化合物(45mg，0.087mmol)，产率67％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.08(s，1H)，10.38(s，1H)，10.13(s，1H)，8.14(s，1H)，7.71-7.44(m，6H)，6.90(m，1H)，3.95(m，1H)，1.78-1.44(m，5H)，1.43-1.24(m，10H，在1.39处含有单峰)，1.23-1.02(m，5H)。
LCMS：(M+H)-514.1。
实施例34：(2S)-2-氨基-2-环己基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺三氟乙酸盐

由实施例33的标题化合物(40mg，0.078mmol)和1∶1的TFA/CH2Cl2(5mL)，按照类似于实施例20的方法进行实施例34的制备。分离，还以类似的方式，包括进一步用甲醇/乙醚研磨，得到橙黄色粉末的标题化合物(10mg，0.019mmol)，产率24％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.19(s，1H)，10.60(s，1H)，10.44(s，1H)，8.25(br s，3H)，8.11(s，1H)，7.71-7.46(m，7H)，3.69(m，1H)，1.93-1.52(m，6H)，1.29-0.97(m，5H)。
LCMS：(M+H+)415.1。
实施例35：3-氟-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-苯甲酰胺

由实施例7的标题化合物(0.025g，0.09mmol)、3-氟-苯甲酸(0.015g，0.11mmol)、三乙胺(0.05mL，0.4mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(38mg，0.1mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.05M，1.8mL)，按照类似于实施例11的方法进行实施例35的制备。利用硅胶色谱(95/5的CH2Cl2/甲醇)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(15mg)，产率42％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.18(s，1H)，10.47(s，1H)，10.40(s，1H)，8.31(d，1H，J＝1.3Hz)，7.92(d，1H，J＝1.5Hz)，7.90-7.81(m，2H)，7.72-7.41(m，8H)。
HRMS：(M+H+)C23H16N4O2F的计算值：399.1257，测定值：399.1257。
实施例36：N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-4-苯基-丁酰胺

由实施例7的标题化合物(0.030g，0.11mmol)、4-苯基-丁酸(0.027g，0.16mmol)、三乙胺(0.077mL，0.44mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(63mg，0.16mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.05M，2.0mL)，按照类似于实施例11的方法进行实施例36的制备。利用硅胶色谱(95∶5的CH2Cl2/甲醇)，得到黄色粉末的标题化合物(15mg)，产率33％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.06(s，1H)，10.35(s，1H)，10.06(s，1H)，8.18(d，1H，J＝1.5Hz)，7.69-7.46(m，7H)，7.33-7.16(m，5H)，2.64(dd，2H，J＝7.4，7.0Hz)，2.35(m，5H)，1.97-1.86(m，2H)。
HRMS：(M+H+)C26H23N4O2的计算值：423.1821，测定值：423.1826。
C26H22N4O2·0.2H2O的理论值：C，73.29；H，5.30；N，13.15。测定值：C，73.33；H，5.28；N，13.23。
实施例37：1-甲基-哌啶-4-羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；2，2，2-三氟乙酸盐

由实施例7的标题化合物(0.030g，0.11mmol)、1-甲基-哌啶-4-羧酸(0.023g，0.16mmol)、三乙胺(0.077mL，0.44mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(63mg，0.16mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.05M，2.0mL)，按照类似于实施例11的方法进行实施例37的制备。利用HPLC纯化，得到黄色粉末的标题化合物(23mg)，产率41％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.10(s，1H)，10.39(s，1H)，10.23(s，1H)，9.17(bs，1H)，8.12(d，1H，J＝1.5Hz)，7.69-7.47(m，7H)，3.05-2.93(m，2H)，2.80(d，3H)，2.65-2.48(屏蔽峰m，1H)，2.10-2.01(m，2H)，1.92-1.80(m，2H)。
HRMS：(M+H+)C23H24N5O2的计算值：402.1930，测定值：402.1937。
实施例38：N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-3-苯基-丙酰胺

由实施例7的标题化合物(0.030g，0.11mmol)、3-苯基-丙酸(0.025g，0.16mmol)、三乙胺(0.077mL，0.44mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(63mg，0.16mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.05M，1.8mL)，按照类似于实施例11的方法进行实施例38的制备。利用硅胶色谱(95∶5的CH2Cl2/甲醇)，得到黄色粉末的标题化合物(15mg)，产率34％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s，1H)，10.38(s，1H)，10.36(s，1H)，10.13(s，1H)，8.15(d，1H，J＝1.5Hz)，7.68-7.46(m，11H)，7.31(d，2H，J＝8.4Hz)，7.24(d，1H，J＝8.2Hz)，3.65(s，2H)，3.45(s，2H)。
HRMS：(M+H+)C25H21N4O2的计算值：409.1665，测定值：409.1683。
实施例39：6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-羧酸甲基酯

步骤1.4-溴-5-硝基间苯二甲酸39(a)的制备
向配备有机械搅拌器、温度计、250毫升加入漏斗和装有浓H2SO4(577mL)的3L的4颈圆底烧瓶中加入4-溴间苯二酸(75.0g，306mmol)。将白色悬浮液冷却至冰浴温度，并慢慢地加入硝化试剂(通过向HNO3(107mL)中小心的加入H2SO4(169mL)来预制备的)，同时保持内部反应温度小于15℃。加入完成后，除去冷浴，在室温下搅拌悬浮液过夜。大约14小时后，将烧瓶放置在冰浴中，并加入碎冰以终止过量的硝化试剂，同时保持内部温度小于40℃。过滤米色的悬浮液，通过过滤收集固体，用少量体积的冰冻水洗涤。将固体溶于甲醇中，并蒸发出挥发性组分。将得到的固体在60℃下、在真空烘箱中干燥过夜，得到中间体39(a)(79.6g)，产率87％。
1H NMR(d4-甲醇)：δ8.47(d，1H，J＝1.8Hz)，8.39(d，1H，J＝1.8Hz)。
LCMS：(M-H)289。
步骤2.4-溴-5-硝基间苯二酸二甲基酯39(b)的制备
向中间体39(a)(77.6克，267mmol)的甲醇(500毫升)溶液中加入浓H2SO4(10ml)。在油浴中、在回流及搅拌下，加热反应烧瓶大约8小时，在此时利用LC/MS分析所表明原料消耗完毕。使混合物冷却到室温，白色固体开始在烧瓶中结晶。搁置过夜后，过滤收集结晶，并用水洗涤，直至滤液的pH值是中性。将结晶(51.9g)在Abderhalden烘干器中在丙酮回流下干燥。浓缩母液，形成第二批产物(7.58g)，将其与最初的产物合并，得到中间体39(b)(59.4g)，产率70％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ8.62(s，1H)，8.45(s，1H)，3.95(s，3H)，3.93(s，3H)。
步骤3.5-硝基-4-(苯基乙炔基)间苯二酸二甲基酯39(c)的制备
用氮气吹扫含有1，4-二烷(16mL)的烧瓶。以几部分加入CuI(0.12g，0.628mmol)和二(苄腈)二氯钯(II)(0.361g，0.942mmol)。通过注射器、以0.24M的1，4-二烷的溶液的形式加入三叔丁基膦(7.83mL，1.88mmol)。搅拌溶液大约5分钟，此时通过注射器加入二异丙胺(2.65mL，18.9mmol)。以一个固体份额的形式加入中间体39(b)(5.00g，15.7mmol)，而后加入苯乙炔(2.08mL，18.9mmol)。马上形成沉淀。将反应封盖并在室温下搅拌过夜。通过硅藻土过滤混合物，将其随后用乙酸乙酯洗涤，回收任何所俘获的产物。将合并的滤液和洗液浓缩，并溶于最小量的热乙酸乙酯中。加入己烷，再结晶出褐色针晶，将其过滤收集，并进一步用洗涤己烷。在60℃的真空烘箱中干燥针晶过夜(4.5g)。浓缩母液，利用硅胶色谱(10-30％乙酸乙酯/己烷)，得到额外的1.2g暗褐色固体，将其与首批产物合并，得到中间体39(c)(5.7g)，产率53％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.73(d，1H，J＝1.5Hz)，8.65(d，1H，J＝1.8Hz)，7.61-7.64(m，2H)，7.37-7.46(m，3H)，4.03(s，3H)，4.00(s，3H)。
LCMS：(M+H)340。
步骤4.2-苯基-1H-吲哚-4，6-二羧酸二甲基酯39(d)的制备
向中间体39(c)(6.37g，18.8mmol)中加入无水甲醇(120mL)。向得到的浆液中加入氯化锡(II)(35,6g，188mmol)，将反应烧瓶回流55小时。减压除去甲醇，并将得到的残余物悬浮在少量体积的乙酸乙酯中。然后加入二氯甲烷，这样得到的浓度大约是95％的二氯甲烷∶5％的乙酸乙酯。然后通过短的硅胶填料过滤悬浮液。浓缩滤液并通过快速硅胶色谱(5-40％乙酸乙酯/二氯甲烷)将其纯化两次，得到3.1g中间体39(d)，产率53％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.35(s，1H)，8.37(s，1H)，8.28(s，1H)，7.98-8.00(m，2H)，7.47-7.60(m，4H)，3.99(s，3H)，3.93(s，3H)。
LCMS：(M+H)310。
步骤5.3-甲酰基-2-苯基-1H-吲哚-4，6-二羧酸二甲基酯39(e)的制备
在室温下，向中间体39(d)(0.052克，0.17mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶液中加入POCl3(0.2毫升，2.1mmol)。将得到的紫色溶液在室温下搅拌1小时。将混合物倾倒在饱和碳酸钠水溶液(15ml)中，并用乙酸乙酯提取。用硫酸钠干燥有机层，浓缩，并通过硅胶色谱(33％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到中间体39(e)(0.0404g)，产率71％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ13.00(s，1H)，9.95(s，1H)，8.21(s，1H)，7.94(s，1H)，7.85-7.75(m，2H)，7.70-7.55(m，3H)，3.90(s，3H)，3.86(s，3H)。
LCMS：(M+H)338，(M-H)336。
步骤6.标题化合物：6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-羧酸甲基酯的制备
向中间体39(e)(1.39克，4.12mmol)的无水甲醇(70毫升)溶液中加入无水肼(0.19毫升，6.18mmol)。将混合物回流过夜。冷却后，过滤收集黄色沉淀，并用冰冷的甲醇洗涤。在真空中、在60℃下干燥过夜后，得到嫩黄色固体的标题化合物(1.06g)，产率72％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.58(s，1H)，10.54(s，1H)，8.13(d，1H，J＝1.3Hz)，8.07(d，1H，J＝1.3Hz)，7.77-7.67(m，2H)，7.65-7.54(m，3H)，7.52(s，1H)，3.88(s，3H)。
LCMS：(M+H+)320.3
实施例40：3-氟-2-甲基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-苯甲酰胺

由实施例7的标题化合物(0.030g，0.11mmol)、3-氟-2-甲基-苯甲酸(0.025g，0.16mmol)、三乙胺(0.077mL，0.44mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(63mg，0.16mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.05M，2.0mL)，按照类似于实施例11的方法进行实施例40的制备。利用硅胶色谱(95∶5的CH2Cl2/甲醇)，得到黄色粉末的标题化合物(14mg)，产率33％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.15(s，1H)，10.55(s，1H)，10.39(s，1H)，8.23(d，1H，J＝1.5Hz)，7.84(d，1H，J＝1.4Hz)，7.72-7.48(m，6H)，7.39-7.27(m，3H)，2.31(s，3H)。
LCMS：(M-H+)411.0。
实施例41：2-氟-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺

由实施例7的标题化合物(0.1g，0.36mol)、2-氟-3-三氟甲基-苯甲酸(0.113g，0.54mmol)、三乙胺(0.2mL，1.45mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.207g，0.54mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1M，3.6mL)，按照类似于实施例11的方法进行实施例41的制备。利用硅胶色谱(95∶5的CH2Cl2/甲醇)，得到黄色粉末的标题化合物(0.147g)，产率87％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.20(s，1H)，10.81(s，1H)，10.43(s，1H)，8.24(d，1H，J＝1.5Hz)，8.05-7.93(m，2H)，7.79(d，1H，J＝1.4Hz)，7.72-7.67(m，2H)，7.62-7.49(m，5H)。
HRMS：(M+H+)C24H15N4O2F4的计算值：467.1131，测定值：467.1119。
C24H14N4O2F4.0.2H2O的理论值：C，61.33；H，3.09；N，11.92；F，16.17。
实测值：C，61.17；H，3.09；N，11.93；F，16.65。
实施例42：N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺

由实施例7的标题化合物(0.1g，0.36mmol)、2-三氟甲基-苯甲酸(0.113g，0.54mmol)、三乙胺(0.2mL，1.45mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.207g，0.54mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1M，3.6mL)，按照类似于实施例11的方法进行实施例42的制备。利用硅胶色谱(95∶5的CH2Cl2/甲醇)，得到黄色粉末的标题化合物(0.075g)，产率46％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.14(s，1H)，10.71(s，1H)，10.40(s，1H)，8.17(d，1H，J＝1.4Hz)，7.89-7.66(m，7H)，7.62-7.49(m，4H)。
HRMS：(M+H+)C24H16N4O2F3的计算值：449.1225，测定值：449.1223。
实施例43：N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺

由实施例7的标题化合物(0.03g，0.11mmol)、3-三氟甲基-苯甲酸(0.031g，0.16mmol)、三乙胺(0.078mL，0.43mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.062g，0.11mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.05M，2.0mL)，按照类似于实施例11的方法进行实施例43的制备。利用硅胶色谱(95∶5的CH2Cl2/甲醇)，得到黄色粉末的标题化合物(0.030g)，产率61％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.20(s，1H)，10.62(s，1H)，10.42(s，1H)，8.39-8.30(m，3H)，7.98(d，1H，J＝7.4Hz)，7.91(d，1H，J＝1.6Hz)，7.80(dd，1H，J＝7.7，7.5Hz)，7.69(d，2H，J＝7.2Hz)，7.62-7.48(m，4H)。
HRMS：(M+H+)C24H16N4O2F3的计算值：449.1225，测定值：449.1229。
实施例44：3-氯-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-苯甲酰胺

由实施例7的标题化合物(0.03g，0.11mmol)、3-氯甲基-苯甲酸(0.025g，0.16mmol)、三乙胺(0.078mL，0.43mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.062g，0.11mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.05M，2.0mL)，按照类似于实施例11的方法进行实施例44的制备。利用硅胶色谱(95∶5的CH2Cl2/甲醇)，得到标题化合物(0.015g)黄色粉末，产率33％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.18(s，1H)，10.50(s，1H)，10.41(s，1H)，8.32(d，1H，J＝1.5Hz)，8.09(s，1H)，7.98(d，1H，J＝7.8Hz)，7.91(d，1H，J＝1.6Hz)，7.72-7.65(m，3H)，7.62-7.47(m，5H)。
HRMS：(M+H+)C23H16N4O2Cl的计算值：415.0962，测定值：415.0981。
实施例45：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；和(1S，2S)-2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1.2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的实施例7的标题化合物(30mg，0.11mmol)、(±)-反式-2-苯基-1-环丙烷羧酸(26mg，0.16mmol)、三乙胺(0.076mL，0.55mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(62mg，0.16mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例45的制备。利用硅胶色谱(1∶1的乙酸乙酯∶己烷)，还以类似的方式，而后用乙酸乙酯/乙醚研磨，得到黄色粉末的标题化合物(6.5mg，0.015mmol)(反式非对映体的混合物)，产率14％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s，1H)，10.44(s，1H)，10.37(s，1H)，8.17(s，1H)，7.71-7.44(m，7H)，7.35-7.25(m，2H)，7.24-7.10(m，3H)，2.39(m，1H)，2.10(m，1H)，1.52(m，1H)，1.38(m，1H)。
LCMS：(M+H)-419.1。
实施例46：2-(3-氯苯基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(1.5毫升)中的实施例7的标题化合物(30mg，0.11mmol)、(3-氯苯基)-乙酸(28mg，0.16mmol)、三乙胺(0.076mL，0.55mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(62mg，0.16mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例46的制备。利用硅胶色谱(1∶1的乙酸乙酯∶己烷)，还以类似的方式，而后用甲醇研磨得到黄色粉末的标题化合物(6.5mg，0.015mmol)，产率14％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.10(s，1H)，10.39(s，1H)，10.17(s，1H)，8.16(s，1H)，7.70-7.18(m，11H)，3.69(s，1H)，3.50(s，1H)。
LCMS：(M+H)-427.1。
实施例47：N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-4-噻吩-2-基丁酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(1.5毫升)中的实施例7的标题化合物(30mg，0.11mmol)、4-噻吩-2-基丁酸(24mg，0.16mmol)、三乙胺(0.076mL，0.55mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(62mg，0.16mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例47的制备。利用硅胶色谱(3％甲醇/CH2Cl2增至6％甲醇/CH2Cl2)，还以类似的方式，而后用甲醇研磨得到黄色粉末的标题化合物(6.5mg，0.015mmol)，产率14％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.07(s，1H)，10.38(s，1H)，10.09(s，1H)，8.18(s，1H)，7.69-7.61(m，3H)，7.60-7.53(m，2H)，7.52-7.45(m，2H)，7.33(m，1H)，6.96(m，1H)，6.89(m，1H)，2.86(t，2H，J＝7.53Hz)，2.40(t，2H，J＝7.35Hz)，2.02-1.89(m，2H)。
LCMS：(M+H)-427.1。
实施例48：1-乙酰基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)哌啶-4-甲酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的实施例7的标题化合物(30mg，0.11mmol)、1-乙酰哌啶-4-羧酸(28mg，0.16mmol)、三乙胺(0.076mL，0.55mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(62mg，0.16mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例48的制备。利用硅胶色谱(3％的甲醇/CH2Cl2增至6％的甲醇/CH2Cl2)，还以类似的方式，而后用甲醇研磨得到黄色粉末的标题化合物(12mg，0.028mmol)，产率25％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.07(s，1H)，10.37(s，1H)，10.10，s，1H)，8.17(s，1H)，7.72-7.43(m，7H)，4.41(d，1H，J＝15.07Hz)，3.87(d，1H，J＝14.13Hz)，3.07(t，1H，J＝12.81Hz)，2.65-2.53(m，2H，部分隐藏的)，2.02(s，3H)，1.76-1.90(m，2H)，1.70-1.37(m，2H)。
LCMS：(M+H+)430.1，(M+Na+)452.1。
实施例49：6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-羧酸钾盐

向实施例39的标题化合物(3.0g，9.39mmol)中加入DMSO(20mL)。向此部分悬浮液中加入2N KOH(19mL，37.8mmol)。溶液转变为深红色，在室温下搅拌大约1.5小时。用60分钟将反应物通过制备性HPLC(5-60％CH3CN/H2O)纯化。将含有产物的级份冷冻干燥，得到橙色固体的标题化合物(0.8g)，产率25％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.21(s，1H)，10.12(s，1H)，8.16(d，1H，J＝1.0Hz)，8.01(d，1H，J＝1.0Hz)，7.73-7.65(m，2H)，7.62-7.46(m，3H)，7.44(s，1H)。LCMS：(M+H+)306.1
实施例50：3-(2-甲基苯基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)丙酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的实施例7的标题化合物(30mg，0.11mmol)、3-(2-甲基苯基)丙酸(27mg，0.16mmol)、三乙胺(0.076mL，0.55mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(62mg，0.16mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例50的制备。利用硅胶色谱(3％的甲醇/CH2Cl2增至5％的甲醇/CH2Cl2)，还以类似的方式，而后用甲醇研磨得到黄色粉末的标题化合物(6mg，0.014mmol)，产率13％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.08(s，1H)，10.37(s，1H)，10.10(s，1H)，8.20(s，1H)，7.72-7.42(m，7H)，7.26-7.05(m，4H)，2.96-2.87(m，2H)，2.64-2.55(m，2H，部分隐藏的)，2.32(s，3H)。
LCMS：(M+H)-421.1。
实施例51：N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙酰胺

由CH2Cl2(0.4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(31mg，0.10mmol)、3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙酸(46毫克，0.12mmol)、三乙胺(0.021mL，0.15mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(46mg，0.12mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例51的制备。利用硅胶色谱(3％的三乙胺/CH2Cl2在5∶4∶1的己烷∶CH2Cl2∶甲醇中)，还以类似的方式，而后用三乙胺研磨得到黄色粉末的标题化合物(40mg，0.062mmol)，产率62％。
1H NMR(CDCl3/d4-甲醇)：δ8.21(s，1H)，7.65-7.25(m，15H，部分隐藏的)，7.10-7.02(m，8H)，6.65(s，1H)，2.99-2.89(m，2H)，2.71-2.62(m，2H)。
LCMS：(M+H+)641.2。
实施例52：3-(1H-咪唑-4-基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-丙酰胺；与三氟乙酸形成的化合物

由实施例51的标题化合物(32mg，0.050mmol)和45％的TFA/CH2Cl2(1mL)，按照类似于实施例20的方法进行实施例52的制备。(使用与叔丁氧羰基脱保护相同的条件进行三苯甲基的脱保护)分离，还以类似的方式，另外包括用甲醇/乙酸乙酯和乙醚重结晶，得到黄色粉末的标题化合物(16mg，0.031mmol)，产率62％。
1H NMR(d6-DMSO)：13.95(br s，1H)，12.10(s，1H)，10.40(s，1H)，10.20(s，1H)，8.83(s，1H)，8.13(s，1H)，7.70-7.63(m，3H)，7.62-7.47(m，5H)，7.38(s，1H)，3.02-2.93(m，2H)，2.78-2.70(m，2H)。
LCMS：(M+H+)399.2。
实施例53：[(S)-1-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯

由CH2Cl2(0.4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(31mg，0.10mmol)、(S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-苯基-丁酸(34mg，0.12mmol)、三乙胺(0.021mL，0.15mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(46mg，0.12mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例53的制备。利用硅胶色谱(5∶4∶1的己烷∶CH2Cl2∶甲醇)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(40mg，0.074mmol)，产率74％。
1H NMR(d6-DMSO)：12.11(s，1H)，10.40(s，1H)，10.17(s，1H)，8.40(br s，1H)，8.16(s，1H)，7.71-7.45(m，6H)，7.35-7.15(m，6H)，4.06(m，1H)，2.77-2.53(m，2H，部分隐藏的)，1.92(m，2H)，1.42(s，9H)。
LCMS：(M+H+)538.1，(M+Na+)560.2，(M-H)-536.0。
实施例54：(2S)-2-氨基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-4-苯基-丁酰胺；与三氟乙酸形成的化合物

由实施例53的标题化合物(31mg，0.056mmol)和45％的TFA/CH2Cl2(1mL)，按照类似于实施例20的方法进行实施例54的制备。分离，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(26mg，0.047mmol)，产率84％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.22(s，1H)，10.71(s，1H)，10.47(s，1H)，8.38(br s，3H)，8.13(s，1H)，7.72-7.66(m，2H)，7.64-7.49(m，4H)，7.36-7.28(m，2H)，7.27-7.19(m，4H)，4.05(brs，1H)，2.77-2.65(m，2H)，2.21-2.09(m，2H)。
LCMS：(M+H+)438.2，(M+Na+)460.1，(M-H)-436.1。
实施例55：N-甲基-6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺

向实施例49的标题化合物(0.058克，0.17mmol)的DMSO(4毫升)溶液中加入三乙胺(0.069毫升，0.5mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.084克，0.22mmol)。大约5分钟后，加入2.0M甲胺/四氢呋喃(0.5mL，0.25mmol)，并搅拌溶液2小时。使用制备性HPLC(含有0.1％HOAc的20-100％CH3CN/H2O)将混合物纯化。将纯的级份合并，并冷冻干燥，得到橙色固体的标题化合物(0.0036g)，产率6.7％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.46(s，1H)，10.45(s，1H)，8.58(s，1H)，8.20-7.90(m，2H)，7.85-7.35(m，6H)，2.79(s，3H)。
LCMS：(M+H+)319.1。
实施例56：N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺

由DMSO(6mL)中的实施例49的标题化合物(0.0956g，0.28mmol)、2-(1H-咪唑-4-基)乙胺二盐酸盐(0.0618g，0.34mmol)、三乙胺(0.2mL，1.4mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.129g，0.34mmol)，按照类似于实施例58的方法进行实施例56的制备。利用制备性HPLC(10-80％的CH3CN/H2O)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(0.0021g)，产率18％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.48(s，1H)，10.49(s，1H)，8.77(t，1H，J＝5.7Hz)，8.08(s，1H)，8.01(s，1H)，7.75-7.66(m，2H)，7.64-7.54(m，5H)，7.51(s，1H)，6.85(s，1H)，3.55-3.45(m，2H)，2.84-2.73(t，2H，J＝7.2Hz)。
LCMS：(M+H+)399.1
C22H18N6O2.0.60HCl.0.75H2O的理论值：C，60.91；H，4.67；N，19.37.测定值：C，60.74；H，4.74；N，19.48。
实施例57：4-二甲基氨基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-丁酰胺(盐酸盐)

由CH2Cl2(0.3mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3毫升)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(27mg，0.086mmol)、4-二甲基氨基-丁酸(盐酸盐)(17mg，0.104mmol)、三乙胺(0.036mL，0.258mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(40mg，0.104mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例57的制备。将得到游离碱利用硅胶色谱(在9∶1的CH2Cl2∶甲醇中的2％三乙胺)纯化，用HCl酸化后，得到黄色粉末的标题化合物(18mg，0.042mmol)，产率49％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.10(s，1H)，10.39(s，1H)，10.21(s，1H)，9.60(br s，1H，HCl)，8.13(s，1H)，7.69-7.46(m，7H)，3.15-3.04(m，2H)，2.80(s，6H，带有细小的分叉)，2.45(t，2H，部分隐藏的)，2.02-1.90(m，2H)。
LCMS：(M+H+)390.2。
实施例58：6-氧代-2-苯基-N-(2-吡啶-2-基乙基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺

向实施例49的标题化合物(0.0548克，0.16mmol)的DMSO(1.8毫升)溶液中加入三乙胺(0.0268毫升，0.192mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.0669克，0.176mmol)。大约5分钟后，加入2-吡啶-2-基乙胺(0.0215g，0.176mmol)，并将溶液搅拌过夜。使用制备性HPLC(5-35％的CH3CN/H2O)将产物纯化。将纯的级份合并，并冷冻干燥，得到黄色粉末的标题化合物(0.013g)，产率20％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ10.37(s，1H)，8.74(s，1H)，8.51(d，1H，J＝3.0Hz)，8.01(d，2H，J＝11Hz)，7.49-7.71(m，7H)，7.20-7.29(m，2H)，3.62(d，1H，J＝4.9Hz)，3.02(t，1H，J＝6.4Hz)。
LCMS：(M+H)410。
实施例59：(1R)-1-环己基-2-氧代-2-[(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁基酯

除了24小时后加入额外的(2R)-[(叔丁氧羰基)氨基](环己基)乙酸(32mg0.13mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(48mg，0.13mmol)以驱动反应完成之外，由N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的实施例7的标题化合物(70mg，0.25mmol)、(2R)-[(叔丁氧羰基)氨基](环己基)乙酸(98mg，0.38mmol)、三乙胺(0.139mL，1.0mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(144mg，0.38mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例59的制备。利用硅胶色谱(1∶1的乙酸乙酯∶己烷)，还以类似的方式，而后用乙醚研磨得到黄色粉末的标题化合物(90mg，0.17mmol)，产率70％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s，1H)，11.43(s，1H)，10.39(s，1H)，10.14(s，1H)，8.16(s，1H)，7.70-7.64(m，3H)，7.61-7.54(m，2H)，7.53-7.46(m，2H)，3.96(m，1H)，1.79-1.49(m，6H)，1.41-1.29(m，14H，在1.38处含有单峰)。
LCMS：(M+H)-514.2。
实施例60：(2R)-2-氨基-2-环己基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺三氟乙酸盐

由实施例59的标题化合物(90mg，0.17mmol)和1∶1的TFA/CH2Cl2(5mL)，按照类似于实施例20的方法进行实施例60的制备。分离，还以类似的方式，包括进一步用甲醇/乙醚研磨，得到橙色/黄色粉末的标题化合物(70mg，0.013mmol)，产率78％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.22(s，1H)，10.63(s，1H)，10.47(s，1H)，8.22(br s，2H)，8.14(s，1H)，7.72-7.66(m，3H)，7.64-7.49(m，4H)，3.72(m，1H)，1.91-1.59(m，6H)，1.29-1.14(m，5H，被乙醚部分隐藏的)。
LCMS：(M+H+)416.2，(M+Na+)438.2。
实施例61：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的实施例7的标题化合物(198mg，0.72mmol)、(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(175mg，1.08mmol；正如A.Thurkauf等人在J.Med.Chem.43，3923-3932，(2000)中所描述的)、三乙胺(0.401mL，2.88mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(411mg，1.08mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例61的制备。利用硅胶色谱(3％的甲醇/CH2Cl2)，还以类似的方式，而后收集在玻璃料上，用乙醚洗涤，得到黄色粉末的标题化合物(86mg，0.20mmol)，产率28％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s，1H)，10.44(s，1H)，10.37(s，1H)，8.16(d，1H，J＝1.6Hz)，7.69-7.63(m，3H)，7.60-7.46(m，4H)，7.34-7.17(m，5H)，2.44-2.35(m，1H)，2.13-2.05(m，1H)，1.55-1.46(m，1H)，1.42-1.34(m，1H)。
LCMS：(M+H+)421.1。
用于实施例61的制备的替换方法

步骤1.2-苯基-6-[((1R，2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯61(a)的制备
由CH2Cl2(6.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(6.5mL)中的中间体7(a)(3.83g，12.64mmol)、(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2.27mg，13.97mmol)、三乙胺(3.52mL，25.28mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(5.31g，13.97mmol)，按照类似于实施例11的方法进行制备。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液进行提取处理，得到粗产品在N，N-二甲基甲酰胺中的油状物。加入乙醚(大约500mL)和CH2Cl2(80mL)，将混合物封盖并剧烈搅拌过夜，于是油转变为带微绿色的褐色固体，将其过滤收集并用乙醚、甲醇和水洗涤。将滤液蒸发至油状，加入水，沉淀出第二批固体，将其同样通过过滤收集，并同样用甲醇和水洗涤。将两批沉淀和洗涤的固体合并，得到4.18g所需要的产物。另外，将最终的滤液蒸发，并使其通过硅胶色谱，用1∶1的己烷∶丙酮洗脱，得到少量的另外的产物(0.275mg)。将批料合并，得到褐色固体的中间体61(a)(4.46g，10.86mmol)，产率86％。
步骤2.3-甲酰基-2-苯基-6-[((1R，2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯61(b)的制备
将中间体61(a)(4.02g，9.79mmol)溶于CH2Cl2(80mL)中，并用Vilsmeier试剂(2.94mL)、以类似于实施例3的步骤4所描述的方式处理。在冰浴温度下搅拌大约10分钟后，而后在室温下搅拌10分钟，在真空中减少CH2Cl2的体积。在冰浴冷却和搅拌下，向反应中加入Na2CO3(大约1.2g)/水(10mL)的糊状物。然后向还在冷却的反应中加入额外的水(20mL)。加入甲醇(大约100毫升)，使反应升温至室温，仍然搅拌，随后观察到缓慢的放出气体。4小时后，在真空中减少混合物的体积，加入CH2Cl2以调节溶剂组成至大约4∶1的CH2Cl2∶甲醇。然后通过过滤除去沉淀出的Na2CO3，在真空中减少滤液的体积，主要剩下甲醇溶剂。加入乙酸乙酯，然后干燥(Na2SO4)混合物，过滤并蒸发，得到黄色固体。利用硅胶色谱(用4∶1的己烷∶丙酮增至1∶1的己烷∶丙酮洗脱)，得到黄色粉末的中间体61(b)(4.2g，9.64mmol)，产率大约98％。
步骤3.标题化合物：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺的制备
将无水甲醇(100毫升)中的中间体61(b)(4.1g，9.41mmol)、乙酸(0.78毫升，13.63mmol)和H2NNH2·H2O(1.37毫升，28.23mmol)以类似于实施例3的步骤5中所描述的方式回流。过滤收集得到的沉淀，用最少量的甲醇洗涤，得到黄色粉末的标题化合物(3.5g，8.28mmol)，产率88％。
实施例62：(1S，2S)-2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的实施例7的标题化合物(79mg，0.28mmol)、(1S，2S)-2-苯基-环丙烷羧酸(60mg，0.37mmol；正如A.Thurkauf等人在J.Med.Chem.43，3923-3932，(2000)中所描述的)、三乙胺(0.160mL，1.14mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(141mg，0.37mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例62的制备。利用硅胶色谱(5％的甲醇/CH2Cl2)，还以类似的方式，而后用甲醇研磨得到黄色粉末的标题化合物(26mg，0.06mmol)，产率22％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.10(s，1H)，10.44(s，1H)，10.37(s，1H)，8.17(s，1H)，7.72-7.43(m，7H)，7.35-7.26(m，2H)，7.24-7.17(m，3H)，2.40(m，1H)，2.10(m，1H)，1.52(m，1H)，1.38(m，1H)。
LCMS：(M+H+)421.3，(M+Na+)423.2。
实施例63：6-氧代-2-苯基-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺

由DMSO(2ml)中的实施例49的标题化合物(0.0989g，0.288mmol)、2-(1H-四唑-5-基)乙胺(0.072g，0.317mmol)、三乙胺(0.0883mL，0.634mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.121g，0.317mmol)，按照类似于实施例58的方法进行实施例63的制备。利用制备性HPLC(25-80％的CH3CN/H2O)，还以类似的方式，得到标题化合物(0.002g)，产率1.7％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.50(s，1H)，10.49(s，1H)，8.83(t，1H，J＝4.9Hz)，8.05(s，1H)，7.98(s，1H)，7.70(d，2H，J＝7.6Hz)，7.51-7.62(m，4H)，3.64(q，2H，J＝6.1Hz)，3.14(t，2H，J＝6.8Hz)。
HRMS C20H17N8O2的计算值401.1474(M+H)，测定值401.1476。
实施例64：N-[2-(4-吗啉基)乙基]-6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺

由DMSO(2mL)中的实施例49的标题化合物(0.0991g，0.289mmol)、2-吗啉-4-基乙胺(0.041g，0.317mmol)、三乙胺(0.0483mL，0.347mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.121g，0.317mmol)，按照类似于实施例58的方法进行实施例64的制备。利用制备性HPLC(10-80％的CH3CN/H2O)，还以类似的方式，得到标题化合物(0.018g)，产率15％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.48(s，1H)，10.49(s，1H)，8.62(t，1H，J＝5.3Hz)，8.07(s，1H)，8.00(s，1H)，7.70(d，2H，J＝6.8Hz)，7.51-7.62(m，4H)，3.57(t，4H，J＝4.3Hz)，3.37-3.43(m，2H)，2.41(br s，6H)。
HRMS C23H24N5O3的计算值：418.1879(M+H)，测定值：418.1858。
实施例65：6-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺

由DMSO(2mL)中的实施例49的标题化合物(0.109g，0.319mmol)、1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮(0.05g，0.351mmol)、三乙胺(0.0534mL，0.383mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.133g，0.351mmol)，按照类似于实施例58的方法进行实施例65的制备。利用制备性HPLC(10-80％的CH3CN/H2O)，还以类似的方式，得到标题化合物(0.035g)，产率26％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.54(s，1H)，10.51(s，1H)，8.66(s，1H)，8.08(s，1H)，8.01(s，1H)，7.70(d，2H，J＝7.2Hz)，7.53-7.62(m，4H)，3.23-3.37(m，6H)，2.21(t，2H，J＝7.9Hz)，1.89-1.96(m，2H)，1.72(t，2H，J＝6.8Hz)。
HRMS C24H24N5O3的计算值：430.1879(M+H)，测定值：430.1899。
实施例66：2-乙基硫基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-烟酰胺

由CH2Cl2(0.4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(30mg，0.096mmol)、2-乙基硫基-烟酸(22mg，0.12mmol)、三乙胺(0.020mL，0.14mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(46mg，0.12mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例66的制备。利用硅胶色谱(用3％的三乙胺/乙酸乙酯预冲洗硅胶，用3％的三乙胺/19∶6∶1的乙酸乙酯∶己烷∶甲醇洗脱)，同样以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(7mg，0.016mmol)，产率17％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.15(s，1H)，10.60(s，1H)，10.39(s，1H)，8.59(s，1H，带有细小的分叉)，8.22(s，1H)，7.95(m，1H)，7.82(s，1H)，7.72-7.48(m，6H)，7.25(m，1H)，3.21-3.10(m，2H，部分隐藏的)，1.35-1.23(m，3H)。
LCMS：(M+H+)442.3，(M+Na+)464.1。
实施例67：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；和(1S，2S)-2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

由CH2Cl2(0.3mL)N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中的实施例2的标题化合物(游离碱)(21mg，0.105mmol)、±反式-2-苯基-1-环丙烷羧酸(20mg，0.126mmol)、三乙胺(0.044mL，0.315mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(48mg，0.126mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例67的制备。利用硅胶色谱(5∶4∶1的己烷∶CH2Cl2∶甲醇，而后9∶1的CH2Cl2∶甲醇)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(20mg，0.058mmol)(反式非对映体的混合物)，产率55％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.72(s，1H)，10.38(s，1H)，10.25(s，1H)，8.13(s，1H)，7.56(s，1H，重叠)，7.55(s，1H，重叠)，7.46(s，1H)，7.37-7.13(m，5H)，2.39(m，1H)，2.10(m，1H)，1.51(m，1H)，1.39(m，1H)。
LCMS：(M+H+)345.4，(M+Na+)367.3。
实施例68：8-(3-氯-苄基氨基)-2-苯基-1，5-二氢-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮

在搅拌下，向N，N-二甲基甲酰胺(0.9mL)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(40毫克，0.13mmol)和三乙胺(0.053毫升，0.38mmol)中滴加入1-溴甲基-3-氯-苯(0.17毫升，0.13mmol)。搅拌过夜后，将混合物在硅胶色谱上分离，用2∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，分离后得到黄色粉末的标题化合物(36mg，0.090mmol)，产率71％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.59(s，1H，交换峰)，10.22(s，1H，交换峰)，7.60-7.27(m，10H)，7.08(s，1H)，6.60(t，1H，J＝4.9Hz，交换峰)，6.45(s，1H)，4.36(m，2H)。
LCMS：(M+H+)401.3，403.3。
C23H17N4OCl·0.3H2O的理论值：C，67.99；H，4.37；N，13.79。
实测值：C，67.98；H，4.35；N，13.58。
实施例69：8-[二(3-氯-苄基)-氨基]-2-苯基-1，5-二氢-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮

以10％的产率、作为实施例68中列出的合成法的副产物，分离出黄色粉末的标题化合物(7mg，0.013mmol)。
1H NMR(d4-甲醇)：δ7.51-7.31(m，6H)，7.25-7.10(m，9H)，6.64(s，1H)，4.64(s，4H)。
LCMS：(M+H+)525.3。
实施例70：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺三氟乙酸盐

由DMSO(6mL)中的实施例49的标题化合物(0.08g，0.23mmol)、N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.0247g，0.28mmol)、三乙胺(0.17mL，1.2mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.106g，0.28mmol)，按照类似于实施例76的方法进行实施例70的制备。利用制备性HPLC(含有0.1％三氟乙酸的20-100％的CH3CN/H2O)，还以类似的方式，得到标题化合物(0.0076g)，产率6.8％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.53(s，1H)，10.54(s，1H)，9.30(s，1H)，8.84(t，1H，J＝5.5Hz)，8.12(s，1H)，8.04(s，1H)，7.75-7.67(m，2H)，7.66-7.53(m，3H)，7.52(s，1H)，3.62(m，2H)，3.39(m，2H)，2.86(s，6H)。
LCMS：(M+H+)376.1
HRMS：C21H21N5O2·H：376.1774。实测值：376.1785。
实施例71a：(S)-2-二甲基氨基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-3-苯基-丙酰胺(盐酸盐)

由CH2Cl2(0.4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(40mg，0.128mmol)、(S)-2-二甲基氨基-3-苯基-丙酸(30mg，0.154mmol)、三乙胺(0.071mL，0.512mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(59mg，0.154mmol)，按照类似于实施例11的方法进行制备。利用硅胶色谱(用1.5％的三乙胺/CH2Cl2、而后用1.5％的三乙胺/9∶1的CH2Cl2∶甲醇洗脱)，还以类似的方式，得到标题化合物的游离碱(46mg，0.10mmol)，将三个单独的批料合并，产率80％。将两个批料分别继续进行实施例71b和71c。向第三个批料(8mg，0.018mmol)中加入四氢呋喃和1.2当量的HCl/二烷(来源于4M的储备溶液)。蒸发后，用乙醚和1∶1的CH2Cl2∶己烷研磨，以67％的盐形成产率得到黄色粉末的标题化合物(6mg，0.012mmol)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.25(s，1H，交换峰)，10.76(brs，2H，交换峰)，10.42(s，1H，交换峰)，7.95(s，1H)，7.72-7.45(m，7H)，7.35-7.16(m，5H)，4.28(m，1H)，3.05-2.90(m，6H)。
LCMS(游离碱)：(M+H+)452.3，(M+Na+)474.3。
实施例71b：(S)-2-二甲基氨基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-3-苯基-丙酰胺

将源于实施例71a的一批游离碱(S)-2-二甲基氨基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-3-苯基-丙酰胺(13mg，0.029mmol)用1∶1的乙醚∶己烷研磨，以93％的产率得到黄色粉末的纯化的标题化合物(12mg，0.027mmol)。
实施例71c：(S)-2-二甲基氨基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基-3-苯基-丙酰胺；与(2R，3R)-2，3-二羟基-琥珀酸形成的化合物

将源于实施例71a的一批游离碱(S)-2-二甲基氨基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-3-苯基-丙酰胺(22mg，0.049mmol)用1∶1的乙醚∶己烷研磨，得到纯化物质(20mg，0.044mmol)。然后将一份(10mg，0.022mmol)溶于少量的大约1∶1的四氢呋喃∶甲醇中，并用L-酒石酸(3.3mg，0.022mmol)处理。在氩气流下，除去得到的澄清溶液的挥发性组分。向得到的黄色油中加入乙醚，外加一滴甲醇，得到粉末黄色沉淀物，通过倾析大部分的液体将其分离，并且利用随后的高真空除掉残存的挥发性组分，得到定量产率的标题化合物酒石酸盐(13mg，0.022mmol)。
实施例72：N-(2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺三氟乙酸盐

步骤1.6-(乙酰氨基)-2-(3-{[{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苯基)-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯72(a)的制备
在搅拌下，向CH2Cl2(2.5mL)中的实施例73的中间体73(c)(54mg，0.16mmol)中加入2，4，6-三甲基吡啶(0.11mL，0.80mmol)，而后加入甲磺酸酐(42mg，0.23mmol)。3.5小时后，加入额外的甲磺酸酐(7mg，0.04mmol)，并将混合物搅拌额外的1小时，然后加入甲胺/四氢呋喃(2.0mL，2.0M)，将反应在室温下搅拌过夜。挥发性组分蒸发之后，加入CH2Cl2(2.0mL)、三乙胺(0.064mL，0.46mmol)和焦碳酸二叔丁基酯(50mg，0.23mmol)，然后搅拌反应2.5小时，除掉挥发性组分后，将粗产品用硅胶色谱纯化，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到中间体72(a)(46mg，0.10mmol)，产率64％。
步骤2.标题化合物：N-(2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺三氟乙酸盐的制备
以类似于实施例3的步骤4中所描述的方式，将中间体72(a)(45mg，0.10mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液用包含POCl3(0.021mL，0.23mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.05mL，0.65mmol)的预混合Vilsmeier试剂处理。2小时后，加入2N的乙酸钠水溶液，使用乙酸乙酯进行提取处理，将粗品3-甲酰化的产物分离。挥发性组分蒸发后，加入甲醇(1.5mL)、H2NNH2·H2O(0.015mL，0.31mmol)和乙酸(0.010mL，0.17mmol)，在70℃油浴中加热混合物45分钟。使用硅胶色谱进行纯化，用3∶2的乙酸乙酯∶己烷洗脱。将经过保护的中间体，1，1-二甲基乙基{4-[8-(乙酰氨基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-基]苯基}甲基(甲基)氨基甲酸脂，按照类似于实施例20的方法，用1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2(5毫升)处理。分离得到标题化合物(2mg，0.004mmol)，产率4％。
LCMS：(M+H+)362.3。
实施例73：N-[2-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-2-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺

步骤1.2-(3-乙酰氧基甲基-苯基乙炔基)-3，5-二乙酰氨基-苯甲酸甲基酯73(b)的制备
在22℃下，将二烷(35mL，2.0M)中的(C6H5CN)2PdCl2(0.8g，2mmol)、CuI(0.267g，1.4mmol)和三叔丁基-磷烷(phosphane)(1.05mL，4mmol)的混合物搅拌0.25小时。依次加入二异丙胺(17.1毫升，122mmol)、实施例6的中间体6(b)(23克，69.9mmol)、乙酸3-乙炔基-苄基酯(17克，98.0mmol)(参见下面的制备)和N，N-二甲基甲酰胺(35毫升，2.0M)。将反应混合物在70℃搅拌16小时。加入乙酸乙酯(300mL)，并将盐通过硅藻土过滤。减压除去溶剂，将得到的固体用乙酸乙酯(25ml)、二氯甲烷(50mL)和乙醚(25mL)研磨。过滤收集沉淀，用5％的二氯甲烷/乙醚(100mL)洗涤，再次干燥后，得到白色粉末的中间体73(b)(25.7g)，产率87％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ10.35(s，1H)，9.54(s，1H)，8.21(d，1H，J＝2.1Hz)，8.08(d，1H，J＝2.1Hz)，7.58-7.38(m，4H)，5.12(s，2H)，3.90(s，3H)，2.17(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)。
LCMS：(M-H+)421.3
对于步骤1，化合物73(a)(乙酸3-乙炔基-苄基酯)制备如下：
步骤1a-1c。

步骤1a：粗品3-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲醛73(a1)的制备
将3-溴苯甲醛(30克，162mmol)、乙炔基-三甲基-硅烷(30毫升，211mmol)、三苯基膦(2.13克，8mmol)、醋酸钯(II)(0.91克，4mmol)和三乙胺(540毫升，0.3M)在90℃下加热5小时，冷却至室温后，将混合物过滤。蒸发滤液，并将残余物进行硅胶色谱(己烷至4∶96的乙醚/己烷)纯化，得到3-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲醛73(a1)。
步骤1b：粗品(3-乙炔基-苯基)-甲醇73(a2)的制备
向甲醇(540mL，0.3M)中的、源于步骤1a的3-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲醛73(a1)中加入KF(18.8g，324mmol)，在22℃搅拌得到的混合物6小时。冷却至0℃后，用0.5小时小心地加入NaBH4(6.13g，162mmol)。小心地加入饱和NH4Cl水溶液，在真空中除去挥发物。加入乙酸乙酯(200mL)，用水和饱和NaCl水溶液洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤。在真空中除去挥发物，得到粗品(3-乙炔基-苯基)-甲醇73(a2)。
步骤1c：3-乙炔基-苄基乙酸酯73(a)的制备
将源于步骤1b的粗品(3-乙炔基-苯基)-甲醇73(a2)、乙酸酐(20ml，21mmol)、二异丙基乙胺(85ml，486mmol)和4-二甲基氨基-吡啶(0.3963.2mmol)在CH2Cl2(540毫升，0.3M)中搅拌0.5小时。小心地加入饱和NH4Cl水溶液(100mL)，用盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，并过滤。在真空中除去挥发物，利用硅胶色谱(己烷至12∶88的二乙醚/己烷)后，得到3-乙炔基-苄基乙酸酯(a)(17.83g)，产率63％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ7.32-7.01(m，4H)，4.85(s，2H)，4.01(s，1H)，1.89(s，3H)。
步骤2.6-乙酰氨基-2-(3-羟基甲基-苯基)-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯73(c)的制备
按照类似于实施例6的步骤4的方式进行，将中间体73(b)(24g，56.8mmol)环化为中间体73(c)(10.1g)，产率52％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.89(s，1H)，10.16(s，1H)，8.35(s，1H)，7.89(bs，2H)，7.51(d，1H，J＝7.9Hz)，7.49(dd，1H，J＝7.7，7.5Hz)，7.33(bs，2H)，5.37(dd，1H，J＝5.8，5.7Hz)，4.64(d，2H，J＝5,65Hz)，3.99(s，3H)，2.13(s，3H)。
LCMS：(M+H+)339.0
步骤3.8-氨基-2-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-1，5-二氢-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮73(d)的制备
向中间体73(c)(1克，3mmol)的二氯甲烷(0.1M，30毫升)溶液中加入2，4，6-三甲基吡啶(1.56毫升，12mmol)，而后加入(CH3SO2)2O(0.62克，3.6mmol)。搅拌2小时后，加入二甲胺(5，6M的乙醇溶液，2.6mL，15mmol)，并将反应混合物在22℃下搅拌24小时。真空除去挥发物，并将粗品混合物溶于甲醇(15ml)中。小心地加入无水4MHCl/二烷(15ml，60mmol)，并将溶液在90℃下加热2.5小时。在22℃冷却后，在真空中除去挥发物，以类似于实施例3的步骤4和5的方式，将粗品6-氨基-2-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯甲酰化和环化。利用硅胶色谱(90∶10至75∶25的CH2Cl2/2M的氨/异丙醇)，得到中间体73(d)(0.3g，0.9mmol)，产率30％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.54(s，1H)，10.15(s，1H)，7.55-7.32(m，5H)，6.98(d，1H，J＝1.3Hz)，6.65(d，1H，J＝1.4Hz)，5.2(bs，2H)，3.49(b，2H)，2.20(bs，6H)。
LCMS：(M+H+)334.2
步骤4.标题化合物：N-[2-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-2-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺的制备
由中间体73(d)(0.11克，0.4mmol)、2-氟-3-三氟甲基-苯甲酸(0.103克，0.6mmol)、三乙胺(0.183毫升，1.6mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.188克，0.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.2m，1.7毫升)，按照类似于实施例11的方法进行制备。利用硅胶色谱(90∶10至80∶20的CH2Cl2/2M的氨/异丙醇)，得到黄色粉末的标题化合物(0.11g)，产率64％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.26(s，1H)，10.84(5，1H)，10.51(s，1H)，9.62(b，1H)，8.29(d，1H，J＝1.4Hz)，8.08-7.94(m，2H)，7.85-7.53(m，7H)，4.39(s，2H)，2.73(s，6H)。
LCMS：(M+H+)524.2。
实施例74：1-[3-(甲基氨基)丙基]-6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-羧酸甲基酯三氟乙酸盐

向源于实施例39的标题化合物(0.32g，1mmol)的无水DMSO(10毫升)溶液中加入NaH(60％的在矿物油中的悬浮物)(0.088克，2.2mmol)。搅拌混合物大约5分钟，此时加入1，2-二溴丙烷(0.24g，1.2mmol)。在室温下使混合物搅拌过夜，此时加入2M的甲胺的甲醇溶液(4mL，8mmol)。对混合物使用制备性HPLC(含有0.1％三氟乙酸的20-50％的CH3CN/H2O)。将纯的级份合并，并冷冻干燥，得到橙色固体的标题化合物(0.0209g)，产率4.1％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ10.61(s，1H)，8.39(d，1H，J＝1.0Hz)，8.22(d，1H，J＝1.0Hz)，7.70-7.55(m，5H)，7.07(s，1H)，4.41(t，2H，J＝7.2Hz)，3.92(s，3H)，2.80-2.60(宽峰，2H)，2.43(s，3H)，1.95-1.75(m，2H)。
LCMS：(M+H+)391.2
HRMS：C22H22N4O3·H：391.1770。实测值：391.1768。
实施例75：6-氧代-2-苯基-N-((1，2-反式)-2-苯基环丙基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺

由DMSO(10mL)中的实施例49的标题化合物0.34g，1mmol)、±(1，2-反式)-2-苯基环丙胺盐酸盐(0.2g，1.2mmol)、三乙胺(0.28mL，2mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.46g，1.2mmol)，按照类似于实施例76的方法进行实施例75的制备。利用制备性HPLC(含有0.1％三氟乙酸的20-100％的CH3CN/H2O)，还以类似的方式，得到标题化合物(0.0145g)，产率3.5％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.46(s，1H)，10.47(s，1H)，8.88(d，1H，J＝4.4Hz)，8.10(d，1H，J＝1.4Hz)，8.02(d，1H，J＝1.4Hz)，7.75-7.66(m，2H)，7.64-7.53(m，3H)，7.51(s，1H)，7.32-7.25(m，2H)，7.23-7.10(m，3H)，3.08(m，1H)，2.11(m，1H)，1.41(m，1H)，1.23(m，1H)。
LCMS：(M+H+)421.1。
实施例76：N-(2-羟基-2-苯基乙基)-6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺

向实施例49的标题化合物(0.105克，0.306mmol)的DMSO(2毫升)溶液中加入三乙胺(0.085mL，0.612mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.232g，0.612mmol)。大约5分钟后，加入2-氨基-1-苯基乙醇(0.084g，0.612mmol)，搅拌混合物过夜。对混合物使用制备性HPLC(含有0.1％三氟乙酸的20-100％的CH3CN/H2O)，并将纯级份合并，冷冻干燥，得到黄色粉末的标题化合物(0.018g)，产率14％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.47(s，1H)，10.45(s，1H)，8.68(t，1H，J＝4.5Hz)，8.09(s，1H)，8.01(s，1H)，7.71(d，2H，J＝6.8Hz)，7.51-7.62(m，4H)，7.24-7.41(m，5H)，4.80-4.84(m，1H)，3.46-3.54(m，2H)。
HRMS C25H21N4O3的计算值：425.1614(M+H)，测定值：425.1633。
实施例77：6-氧代-2-苯基-N-[3-(三氟甲基)苄基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺

由DMSO(2mL)中的实施例49的标题化合物(0.1g，0.291mmol)、3-(三氟甲基)苄胺(0.102g，0.582mmol)、三乙胺(0.081mL，0.582mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.221g，0.582mmol)，按照类似于实施例76的方法进行实施例77的制备。利用制备性HPLC(含有0.1％三氟乙酸的20-100％的CH3CN/H2O)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(0.024g)，产率18％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.49(s，1H)，10.48(s，1H)，9.33(t，1H，J＝6.0Hz)，8.14(s，1H)，8.06(s，1H)，7.52-7.72(m，10H)，4.58(d，3H，J＝5.7Hz)。
HRMS C25H18N4O2F3的计算值：463.1382(M+H)，测定值：463.1391。
实施例78：6-氧代-2-苯基-N-(1-苯基乙基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺

由DMSO(2mL)中的实施例49的标题化合物(0.103g，0.3mmol)、1-苯乙胺(0.0727g，0.6mmol)、三乙胺(0.084mL，0.6mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.228g，0.6mmol)，按照类似于实施例76的方法进行实施例78的制备。利用制备性HPLC(含有0.1％三氟乙酸的20-100％的CH3CN/H2O)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(0.0081g)，产率6.6％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.44(s，1H)，10.46(s，1H)，9.03(d，1H，J＝7.9Hz)，8.14(s，1H)，8.03(s，1H)，7.71(d，2H，J＝7.2Hz)，7.51-7.62(m，4H)，7.41(d，2H，J＝7.6Hz)，7.32(t，2H，J＝7.6Hz)，7.22(t，1H，J＝7.2Hz)，5.16-5.25(m，1H)，1.51(d，3H，J＝6.8Hz)。
HRMS C25H21N4O2的计算值：409.1665(M+H)，测定值：409.1679。
实施例79：N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺

由DMSO(2mL)中的实施例49的标题化合物(0.0979g，0.285mmol)、1-(4-氟苯基)乙胺(0.0793g，0.57mmol)、三乙胺(0.079mL，0.57mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.217g，0.57mmol)，按照类似于实施例76的方法进行实施例79的制备。利用制备性HPLC(含有0.1％三氟乙酸的20-100％的CH3CN/H2O)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(0.0043g)，产率3.5％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.44(s，1H)，10.47(s，1H)，9.03(d，1H，J＝7.9Hz)，8.13(s，1H)，8.02(s，1H)，7.71(d，2H，J＝6.8Hz)，7.51-7.62(m，4H)，7.42-7.47(m，2H)，7.12-7.18(m，2H)，5.15-5.24(m，1H)，1.50(d，3H，J＝7.2Hz)。
HRMS C25H20N4O2F的计算值：427.1570(M+H)，测定值：427.1584。
实施例80：N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺

由DMSO(2mL)中的实施例49的标题化合物(0.1g，0.291mmol)、2，3-二氢-1H-茚-1-基胺(0.0775g，0.582mmol)、三乙胺(0.081mL，0.582mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.221g，0.582mmol)，按照类似于实施例76的方法进行实施例80的制备。利用制备性HPLC(含有0.1％三氟乙酸的20-100％的CH3CN/H2O)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(0.0045g)，产率3.7％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.45(s，1H)，10.45(s，1H)，9.01(d，1H，J＝8.3Hz)，8.15(s，1H)，8.09(s，1H)，7.71(d，2H，J＝6.8Hz)，7.51-7.62(m，4H)，7.18-7.28(m，4H)，5.56-5,64(m，1H)，2.79-3.06(m，2H)，1.98-2.46(m，2H)。
HRMS C25H20N4O2F的计算值：427.1570(M+H)，测定值：427.1584。
实施例81：6-氧代-2-苯基-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺

由DMSO(2mL)中的实施例49的标题化合物(0.103g，0.3mmol)、1，2，3，4-四氢萘-1-基胺(0.0883g，0.6mmol)、三乙胺(0.084mL，0.6mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.228g，0.6mmol)，按照类似于实施例76的方法进行实施例81的制备。利用制备性HPLC(含有0.1％三氟乙酸的20-100％的CH3CN/H2O)，还以类似的方式，得到标题化合物(0.0136g)黄色粉末，产率10％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.44(s，1H)，10.44(s，1H)，9.01(d，1H，J＝8.7Hz)，8.15(s，1H)，8.09(s，1H)，7.71(d，2H，J＝6.8Hz)，7.51-7.62(m，4H)，7.10-7.23(m，4H)，5.23-5.30(m，1H)，2.75-2.81(m，2H)，1.96-2.01(m，2H)，1.74-1.90(m，2H)。
HRMS C27H23N4O2的计算值：435.1821(M+H)，测定值：435.1810。
实施例82：N-[1-甲基-1-(4-甲基苯基)乙基]-6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺

由DMSO(2mL)中的实施例49的标题化合物(0.103g，0.3mmol)、1-甲基-1-(4-甲基苯基)乙胺(0.0895g，0.6mmol)、三乙胺(0.084mL，0.6mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.228g，0.6mmol)，按照类似于实施例76的方法进行实施例82的制备。利用制备性HPLC(含有0.1％三氟乙酸的20-100％的CH3CN/H2O)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(0.0304g)，产率23％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.41(s，1H)，10.45(s，1H)，8.60(s，1H)，8.05(s，1H)，7.94(s，1H)，7.70(d，2H，J＝6.80Hz)，7.51-7.62(m，4H)，7.26(d，2H，J＝8.3Hz)，7.08(d，2H，J＝7.9Hz)，2.25(s，3H)，1.67(s，6H)。
HRMS C27H25N4O2的计算值：437.1978(M+H)，测定值：437.1987。
实施例83a：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺

由实施例73的中间体73(d)(0.11克，0.33mmol)、(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(0.08克，0.5mmol)、三乙胺(0.183毫升，1.32mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.188克，0.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.2M，1.7毫升)，按照类似于实施例11的方法进行实施例83a的制备。利用硅胶色谱(90∶10至80∶20的CH2Cl2/2M的氨/异丙醇溶液)，得到黄色粉末的标题化合物(0.12g)，产率76％。
实施例83b：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺HCl盐

将二氯甲烷(1.0mL)中的实施例83a的标题化合物(0.075g，0.16mmol)，用4M的HCl/二烷(0.043mL，0.17mmol)处理。浓缩至干后，以定量产率得到标题化合物(0.08g)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.19(s，1H)，10.48(s，1H)，10.44(s，1H)，10.02(b，1H)，8.20(d，1H，J＝1.5Hz)，7.84(s，1H)，7.76(d，1H，J＝7.4Hz)，7.71-7.59(m，4H)，7.34-7.17(m，5H)，4.38(d，1H，J＝5.0Hz)，2.78(d，6H，J＝4.6Hz)，2.45-2.37(m，1H)，2.14-2.07(m，1H)，1.56-1.47(m，1H)，1.42-1.35(m，1H)。
HRMS：(M+H+)C29H28N5O2的计算值：478.2243，测定值：478.2261。
实施例84：N-(2-羟基甲基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺

步骤1.3，5-二-乙酰氨基-2-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯甲酸甲基酯84(a)的制备
实施例6的中间体6(b)(10g，30.4mmol)与炔丙醇以类似于实施例73的步骤1的方式反应。得到中间体84(a)(0.85g)，产率9％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ10.29(s，1H)，9.11(s，1H)，8.30(s，1H)，8.00(s，1H)，5.34(t，1H，J＝5.84Hz)，4.38(d，2H，J＝5.84Hz)，3.83(s，3H)，2.13(s，3H)，2.05(s，3H)。
步骤2.3，5-二-乙酰氨基-2-[3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丙-1-炔基]-苯甲酸甲基酯84(b)的制备
在22℃下，将氯-叔丁基-二苯基-硅烷(1.3g，2mmol)、咪唑(0.54g，7.9mmol)和中间体84(a)(0.48g，1.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.2M，15mL)中搅拌0.5小时。加入甲醇，在真空中除去挥发物，加入乙酸乙酯(50mL)。将有机相用1N HCl水溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在真空中除去挥发物。利用硅胶色谱(80∶20的乙酸乙酯/己烷)，得到中间体84(b)(0.5g)，产率59％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ10.31(s，1H)，9.18(s，1H)，8.25(d，1H，J＝1.8Hz)，8.00(d，1H，J＝1.8Hz)，7.74-7.68(m，4H)，7.50-7.41(m，6H)，4.67(s，2H)，3.81(s，3H)，2.05(s，6H)，1.01(s，9H)。
LCMS：(M-H+)541.1
步骤3.6-乙酰氨基-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯84(c)的制备
以类似于实施例5的步骤5的方式，由中间体84(b)(0.46g，0.84mmol)反应，形成中间体84(c)(0.24g)，产率57％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.36(s，1H)，10.04(s，1H)，8.25(s，1H)，7.78(d，1H，J＝1.5Hz)，7.74-7.66(m，4H)，7.50-7.41(m，6H)，6.72(s，1H)，4.85(s，2H)，3.87(s，3H)，2.06(s，3H)，1.03(s，9H)。
LCMS：(M-H+)499.1
步骤4.N-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-乙酰胺84(d)的制备
按照类似于实施例3的步骤4和5的方式，将中间体84(c)(0.2g，0.4mmol)甲酰化并环化，形成中间体84(d)(0.14g)，产率69％。
LCMS：(M-H+)509.1。
步骤5.标题化合物：N-(2-羟基甲基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺的制备
向中间体84(d)(0.085克，0.17mmol)的四氢呋喃(0.1M，1.6毫升)溶液中加入1M的氟化四丁基铵/四氢呋喃溶液(0.184毫升，0.18mmol)。在22℃下将混合物搅拌2小时，过滤收集黄色固体，并用甲醇(5.0mL)和乙醚(5.0mL)洗涤，得到标题化合物(0.029g)，产率64％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.74(s，1H)，10.17(s，1H)，10.02(s，1H)，8.04(d，1H，J＝1.3Hz)，7.54(s，1H)，7.53(s，1H)，5.47(dd，1H，J＝5.5，5.5Hz)，4.68(d，2H，J＝5.4Hz)。
LCMS：(M+H+)273.1。
HRMS：(M+H+)C13H13N4O3的计算值：273.1001，测定值273.0988。
实施例85：乙酸3-{6-氧代-8-[((1R，2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-基}-苄基酯

步骤1.2-(3-羟基甲基-苯基)-6-[(1R，2R)-(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯85(a)的制备
将源于实施例73的中间体73(c)(1.8g，5mmol)溶于甲醇中(22mL)。小心地加入4M HCl/二烷(22ml，75mmol)，并将溶液在90℃下加热1小时。冷却至22℃后，在真空中除去挥发物，得到6-氨基-2-(3-羟基甲基-苯基)-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯，然后将其与在N，N-二甲基甲酰胺(0.2M，25mL)中的(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2g，12.5mmol)、三乙胺(3.5mL，25mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(4.7g，12.5mmol)合并，并在22℃下搅拌12小时。在真空中除去挥发物，并在22℃下将溶于甲醇(25mL，0.2M)中的粗品混合物用K2CO3(1.38g，10mmol)处理1小时。通过过滤，除去过量的K2CO3，将乙酸(2滴)加入到滤液中。滤液蒸发之后，对残余物使用硅胶色谱(90∶10至100∶0的乙酸乙酯/己烷)，形成中间体85(a)(1.1g，2.5mmol)，产率50％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.83(s，1H)，10.41(s，1H)，8.25(s，1H)，7.90(s，1H)，7.84(s，1H)，7.75(d，1H，J＝7.9Hz)，7.43(dd，1H，J＝7.7，7.5Hz)，7.35-7.17(m，7H)，5.30(dd，1H，J＝5.8，5,6Hz)，4.59(d，2H，J＝5.4Hz)，2.45-2.36(m，1H)，2.14-2.07(m，1H)，1.58-1.47(m，1H)，1.42-1.34(m，1H)。
HRMS：(M+H+)C27H25N2O4的计算值：441.1828，测定值：441.1814。
步骤2.2-(3-乙酰氧基甲基-苯基)-6-[(1R，2R)-(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯85(b)的制备
向中间体85(a)(1.1克，2.3mmol)的乙酸乙酯(22毫升，0.1M)悬浮液中加入4-(二甲基氨基)-吡啶(0.28克，2.3mmol)和乙酸酐(0.47克，4.6mmol)。在22℃下搅拌混合物1小时，并在真空中除去挥发物。使用硅胶色谱(70∶30至100∶0的乙酸乙酯/己烷)，形成定量产率的中间体85(b)(1.1g，2.3mmol)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.85(s，1H)，10.43(s，1H)，8.26(s，1H)，7.92-7.81(m，3H)，7.49(dd，1H，J＝7.7，7.6Hz)，7.37-7.13(m，7H)，5.15(s，2H)，3.92(s，3H)，2.45-2.36(m，1H)，2.14-2.07(m，1H)，1.58-1.47(m，1H)，1.42-1.34(m，1H)。
HRMS：(M+H+)C29H27N2O5的计算值：483.1920，测定值：483.1945。
步骤3.标题化合物：乙酸3-{6-氧代-8-[((1R，2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-基}-苄基酯的制备
按照类似于实施例3的步骤4和5的方式，将中间体85(b)(0.75g，1.56mmol)甲酰化和环化。利用硅胶色谱(40∶60至100∶0的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到黄色粉末的标题化合物(0.505g，1.03mmol)，产率66％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.13(s，1H)，10.44(s，1H)，10.39(s，1H)，8.16(d，1H，J＝1.5Hz)，7.68-7.45(m，6H)，7.34-7.17(m，5H)，5.18(s，2H)，2.50-2.34(m，1H)，2.14-2.07(m，4H)，1.58-1.47(m，1H)，1.43-1.35(m，1H)。
HRMS：(M+H+)C29H25N4O4的计算值：493.1876，测定值：493.1882。
C29H24N4O4.0.4H2O的理论值：C，69.70；H，5.00；N，11.21。测定值：C，69.71；H，5.03；N，11.33。
实施例86：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-羟基甲基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺

在22℃下，将实施例85的标题化合物(0.288克，0.58mmol)与K2CO3(0.161克，1.17mmol)在甲醇(0.2M，1.7毫升)和四氢呋喃(0.2M，1.7毫升)中搅拌1.5小时。将溶液过滤并用两滴冰醋酸酸化后，在真空中除去挥发物。利用硅胶色谱(40∶60至0∶100的己烷/乙酸乙酯)，得到黄色粉末的标题化合物(0.26g)，产率95％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.11(s，1H)，10.43(s，1H)，10.36(s，1H)，8.15(d，1H，J＝1.0Hz)，7.64(d，1H，J＝1.0Hz)，7.61(s，1H)，7.55-7.17(m，9H)，5.35(dd，1H，J＝5.8，5,6Hz)，4.60(d，2H，J＝5,6Hz)，2.45-2.36(m，1H)，2.14-2.07(m，1H)，1.58-1.47(m，1H)，1.42-1.34(m，1H)。
LCMS：(M-H+)449.1。
C27H22N4O3·0.1CH2Cl2·0.1C2H5O2CCH3的理论值：C，70.61；H，4.96；N，11.98。测定值：C，70.01；H，4.95；N，11.95。
实施例87：N-(2，4-二氟苄基)-6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺

由DMSO(2mL)中的实施例49的标题化合物(0.102g，0.297mmol)、2，4-二氟苄胺(0.085g，0.594mmol)、三乙胺(0.083mL，0.594mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.226g，0.594mmol)，按照类似于实施例76的方法进行实施例87的制备。利用制备性HPLC(含有0.1％三氟乙酸的20-100％的CH3CN/H2O)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(0.0044g)，产率3.4％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.48(s，1H)，10.48(s，1H)，9.20(t，1H，J＝5.5Hz)，8.13(s，1H)，8.05(s，1H)，7.71(d，2H，J＝7.2Hz)，7.52-7.62(m，4H)，7.40-7.47(m，1H)，7.16-7.25(m，1H)，7.03-7.10(m，1H)，4.49(d，2H，J＝5.3Hz)。
HRMS C24H17N4O2F2的计算值：431.1320(M+H)，测定值：431.1324
实施例88：4-[2-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基氨基甲酰基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

由CH2Cl2(0.4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(44mg，0.141mmol)、4-(2-羧基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(43mg，0.169mmol)、三乙胺(0.059mL，0.423mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(64mg，0.169mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例88的制备。利用硅胶色谱(用8∶5∶2的CH2Cl2∶己烷∶甲醇洗脱)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(62mg，0.120mmol)，产率85％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.15(s，1H)，10.37(s，1H)，10.06(s，1H)，8.20(s，1H)，7.70-7.46(m，7H)，3.96-3.87(m，2H)，2.75-2.63(m，2H)，2.42-2.34(m，2H)，1.72-1.55(m，5H)，1.40(s，9H)，1.06-0.98(m，2H)。
LCMS：(M+H+)416.3，(M+Na+)538.3。
实施例89：(E)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-3-苯基-丙烯酰胺

由CH2Cl2(0.4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(40mg，0.128mmol)、(E)-3-苯基-丙烯酸(23mg，0.154mmol)、三乙胺(0.054mL，0.384mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(59mg，0.154mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例89的制备。利用硅胶色谱(用2∶1的己烷∶丙酮洗脱)，还以类似的方式，最后用甲醇研磨后，得到黄色粉末的标题化合物(47mg，0.116mmol)，产率90％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.14(s，1H)，10.43(s，1H)，10.40(s，1H)，8.38(s，1H)，7.71-7.40(m，13H)，6.87(d，1H，J＝16.2Hz)。
LCMS：(M+H+)407.1，(M+Na+)429.0，(M-H-)405.2。
C25H18N4O2·2.7H2O的理论值：C，65.98；H，5.18；N，12.31。
测定值：C，65,62；H，4.63；N，12.10。
实施例90：(2E，4E)-己-2，4-二烯酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

由CH2Cl2(0.4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(41mg，0.131mmol)、(2E，4E)-己-2，4-二烯酸(18mg，0.157mmol)、三乙胺(0.055mL，0.393mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(60mg，0.157mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例90的制备。利用硅胶色谱(用2∶1的己烷∶丙酮洗脱)，还以类似的方式，最后用甲醇研磨后，得到黄色粉末的标题化合物(8mg，0.022mmol)，产率16％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.13(s，1H)，10.38(s，1H)，10.21(s，1H)，8.30(s，1H)，7.71-7.48(m，7H)，7.15(m，1H)，6.38-6.07(m，3H)，1.84(d，3H，J＝5.8Hz)。
LCMS：(M+H+)371.1，(M+Na+)393.0。
实施例91：(2R)-2-氨基-2-环己基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺(盐酸盐)

将实施例59的标题化合物(210mg，0.41mmol)用4M的HCl/二烷处理，并搅拌紧密封盖的浆液约4小时，而后蒸发出挥发性组分，加入乙醚并蒸发若干次。将得到的固体溶于甲醇中，用乙醚沉淀，收集，得到黄色粉末的标题化合物(161mg，0.36mmol)，产率87％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.27(s，1H)，10.83(s，1H)，10.44(s，1H)，8.36(br s，2H)，8.13(s，1H)，7.78-7.64(m，3H)，7.63-7.48(m，4H)，3.81(br s，1H)，1.91-1.58(m，6H)，1.31-1.00(m，5H)。
LCMS：(M+H+)416.1，(M+Na+)438.2。
C24H25N5O2·1.5HCl·2.0H2O的理论值：C，56.94；H，6.07；N，13.84。
测定值：C，57.20；H，6.01；N，13.57。
实施例92：N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-3-哌啶-4-基-丙酰胺；与三氟乙酸形成的化合物

由实施例88的标题化合物(52mg，0.101mmol)和45％的TFA/CH2Cl2(1mL)，按照类似于实施例20的方法进行实施例92的制备。分离，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(50mg，0.084mmol)，产率82％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.07(s，1H)，10.38(s，1H)，10.09(s，1H)，8.45(br s，1H)，8.17(s，1H)，7.70-7.44(m，7H)，3.31-3.20(m，2H，部分隐藏的)，2.93-2.76(m，2H)，2.41-2.31(m，2H)，1.91-1.76(m，2H)，1.64-1.49(m，3H)，1.38-1.19(m，2H)。
C24H25N5O2·1.5TFA·0.8H2O的理论值：C，53.64；H，4.75；N，11.58。
测定值：C，53.59；H，4.74；N，11.55。
实施例93：6-氧代-2-苯基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺

由DMSO(2mL)中的实施例49的标题化合物(0.105g，0.306mmol)、(1R)-1-苯乙胺(0.0742g，0.612mmol)、三乙胺(0.085mL，0.612mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.233g，0.612mmol)，按照类似于实施例76的方法进行实施例93的制备。利用制备性HPLC(含有0.1％三氟乙酸的20-100％的CH3CN/H2O)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(0.0235g)，产率19％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.44(s，1H)，10.46(s，1H)，9.03(d，1H，J＝7.9Hz)，8.14(s，1H)，8.04(s，1H)，7.70(d，2H，J＝6.8Hz)，7.51-7.62(m，4H)，7.42(d，2H，J＝7.2Hz)，7.30-7.36(m，2H)，7.20-7.24(m，1H)，5.16-5.25(m，1H)，1.50(d，3H，J＝7.2Hz)。
HRMS C25H21N4O2的计算值：409.1665；(M+H)，测定值：409.1666。
实施例94：6-氧代-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺

由DMSO(2mL)中的实施例49的标题化合物(0.0976g，0.284mmol)、(1S)-1-苯乙胺(0.0688g，0.568mmol)、三乙胺(0.079mL，0.568mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.216g，0.568mmol)，按照类似于实施例76的方法进行实施例94的制备。利用制备性HPLC(含有0.1％三氟乙酸的20-100％的CH3CN/H2O)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(0.0197g)，产率17％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.44(s，1H)，10.46(s，1H)，9.04(d，1H，J＝7.9Hz)，8.14(s，1H)，8.03(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8.3Hz)，7.51-7.62(m，4H)，7.42(d，2H，J＝7.2Hz)，7.30-7.36(m，2H)，7.20-7.24(m，1H)，5.16-5.25(m，1H)，1.50(d，3H，J＝7.2Hz)。
HRMS C25H21N4O2的计算值：409.1665(M+H)，测定值：409.1666。
实施例95：N-[1-(4-氯苯基)乙基]-6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺

由DMSO(2mL)中的实施例49的标题化合物(0.104g，0.303mmol)、1-(4-氯苯基)乙胺(0.0943g，0.606mmol)、三乙胺(0.084mL，0.606mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.23g，0.606mmol)，按照类似于实施例76的方法进行实施例95的制备。利用制备性HPLC(含有0.1％三氟乙酸的20-100％的CH3CN/H2O)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(0.0025g)，产率1.9％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.45(s，1H)，10.47(s，1H)，9.06(d，1H，J＝7.9Hz)，8.14(s，1H)，8.03(s，1H)，7.70(d，2H，J＝7.9Hz)，7.51-7.62(m，4H)，7.38-7.44(m，4H)，5.13-5.22(m，1H)，1.49(d，3H，J＝7.2Hz)。
HRMS C25H20N4O2Cl的计算值：443.1275(M+H)，测定值：443.1265。
实施例96：N-[1-(4-羟基苯基)乙基]-6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺

由DMSO(2mL)中的实施例49的标题化合物(0.104g，0.303mmol)、1-(4-羟基苯基)乙胺(0.0831g，0.606mmol)、三乙胺(0.084mL，0.606mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.23g，0.606mmol)，按照类似于实施例76的方法进行实施例96的制备。利用制备性HPLC(含有0.1％三氟乙酸的20-100％的CH3CN/H2O)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(0.0205g)，产率16％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.42(s，1H)，10.45(s，1H)，9.21(brs，1H)，8.91(d，1H，J＝8.3Hz)，8.11(s，1H)，8.02(s，1H)，7.70(d，2H，J＝6.8Hz)，7.51-7.61(m，4H)，7.21(d，2H，J＝8.3Hz)，6.71(d，2H，J＝8.3Hz)，5.08-5.16(m，1H)，1.46(d，3H，J＝7.2Hz)。
HRMS C25H21N4O3的计算值：425.1614(M+H)，测定值：425.1626。
实施例97：2，3-二氟-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-苯甲酰胺

由CH2Cl2(0.4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(40mg，0.128mmol)、2，3-二氟-苯甲酸(24mg，0.154mmol)、三乙胺(0.054mL，0.384mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(59mg，0.154mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例97的制备。利用硅胶色谱(用2∶1的己烷∶丙酮增至1∶1的己烷∶丙酮洗脱)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(24mg，0.058mmol)，产率45％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.20(s，1H)，10.72(s，1H)，10.42(s，1H)，8.24(s，1H)，7.81(s，1H)，7.72-7.45(m，8H)，7.37(m，1H)。
LCMS：(M+H+)417.0，(M+Na+)439.1。
实施例98：2，3-二甲基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-苯甲酰胺

由CH2Cl2(0.4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(42mg，0.134mmol)、2，3-二甲基-苯甲酸(24mg，0.161mmol)、三乙胺(0.056mL，0.402mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(61mg，0.161mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例98的制备。将混合物搅拌成稠浆液，48小时后，加入额外的2，3-二甲基-苯甲酸(12mg，0.08mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(30mg，0.08mmol)，以驱动反应完成。过滤混合物，收集固体，然后将其用甲醇洗涤。高真空干燥固体后，得到黄色粉末的标题化合物(32mg，0.078mmol)，产率58％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.14(s，1H)，10.47(s，1H)，10.39(s，1H)，8.25(s，1H)，7.86(m，1H)，7.72-7.66(m，2H)，7.63-7.49(m，4H)，7.33-7.25(m，2H)，7.21(m，1H)，2.31(5，3H)，2.29(s，3H)。
LCMS：(M+H+)409.1，(M+Na+)431.1。
实施例99：3-氟-2-甲基-N-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-苯甲酰胺

由CH2Cl2(0.2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中的实施例2的标题化合物(21mg，0.105mmol)、3-氟-2-甲基-苯甲酸(19mg，0.126mmol)、三乙胺(0.044mL，0.315mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(48mg，0.126mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例99的制备。将混合物搅拌成稠浆液，24小时后，加入额外的3-氟-2-甲基-苯甲酸(11mg，0.07mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(27mg，0.07mmol)，以驱动反应完成。纯化，还以类似的方式，除了其需要利用两次连续的硅胶色谱(两次都用2∶1的己烷∶丙酮增至1∶1的己烷∶丙酮洗脱)之外，得到黄色粉末的标题化合物(mg，0.042mmol)，产率40％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.79(s，1H)，10.50(s，1H)，10.25(s，1H)，8.20(s，1H)，7.78(s，1H)，7.60(s，1H)，7.49(s，1H)，7.46-7.17(m，3H)，2.30(s，3H)。
LCMS：(M+H+)337.1，(M+Na+)359.1。
实施例100：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

步骤1.6-[((1R，2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯100(a)的制备
由CH2Cl2(0.4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中的实施例2的中间体2(b)(111mg，0.49mmol)、(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(119mg，0.73mmol)、三乙胺(0.273mL，1.96mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(278mg，0.73mmol)，按照类似于实施例11的方法进行中间体100(a)的制备。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液进行提取处理，得到褐色固体的粗品中间体100(a)(222mg)，将其不用纯化就可以继续下一步。
步骤2.3-甲酰基-6-[((1R，2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯100(b)的制备
将中间体100(a)(214mg)溶于CH2Cl2(3mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中，并以类似于实施例3的步骤4中所描述的的方式、用Vilsmeier试剂(0.147mL)处理。刚一加入，立即形成沉淀，导致稠浆液的产生。加入额外的CH2Cl2(5.0毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(0.2毫升)以便于搅拌。还加入额外的Vilsmeier试剂(0.147mL)。大约10分钟后，加入己烷，并使固体沉降。倾析出上清液后，加入额外的己烷，并重复研磨，摈弃两次的研磨液。向保留的固体中加入甲醇(8mL)以及K2CO3(750mg，5.43mmol)和水(4mL)，并搅拌混合物。大约30分钟后，加入乙酸乙酯，并通过倾析出溶液中的产物除去K2CO3/水的聚集物。然后减少溶剂的体积，加入额外的乙酸乙酯，对产物进行提取处理，得到淡褐色粉末的中间体100(b)(117mg，0.32mmol)，步骤1和2的合并的粗品产率约66％。
步骤3.标题化合物：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺的制备
将无水甲醇(4.4毫升)中的中间体100(b)(105毫克)、乙酸(0.048毫升，0.84mmol)和H2NNH2·H2O(0.084毫升，1.74mmol)，以类似于实施例3的步骤5中所描述的方式回流。将粗产品在硅胶上纯化，用2∶1的、然后用1∶1的己烷∶丙酮洗脱，得到标题化合物(61mg，0.17mmol)，最后步骤的产率约57％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.74(s，1H)，10.38(s，1H)，10.23(s，1H)，8.13(s，1H)，7.60-7.53(m，2H)，7.46(s，1H)，7.35-7.26(m，2H)，7.24-7.15(m，3H)，2.38(m，1H)，2.08(m，1H)，1.50(m，1H)，1.36(m，1H)。
LCMS：(M+H+)345.2，(M+Na+)367.1。
C20H16N4O2·0.6H2O·0.1甲醇.0.1CH2Cl2的理论值：C，66.13；H，4.89；N，15.27。
测定值：C，66.19；H，5.03；N，15.07。
制备实施例100的可替代的方法
由N，N-二甲基甲酰胺(30.0mL，0.4M)中的实施例2的标题化合物(3.0g：12.7mmol)、(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2.36g，14.6mmol)(以A.Thurkauf，等人(2000)J.Med.Chem.43：3923-3932描述的方式制备)、三乙胺(8.8mL，63.4mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(5.3g，14.5mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例100的制备。利用硅胶色谱(5∶50∶45的甲醇/乙酸乙酯/CH2Cl2)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(3.67g，10.7mmol)，产率84％。
实施例101：N-[2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基]-6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺

由DMSO(2毫升)中的实施例49的标题化合物(0.238克，0.693mmol)、2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙胺氢氯酸盐(0.264克，1.39mmol)、三乙胺(0.29ml，2.08mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.528克，1.39mmol)，按照类似于实施例76的方法进行实施例101的制备。利用制备性HPLC(含有0.1％三氟乙酸的20-100％的CH3CN/H2O)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(0.0414g)，产率14％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.47(s，1H)，10.45(s，1H)，9.27(br s，1H)，8.68(t，1H，J＝5.7Hz)，8.10(s，1H)，8.02(s，1H)，7.71(d，2H，J＝7.2Hz)，7.51-7.62(m，4H)，7.08-7.13(m，1H)，6.76-6.81(m，2H)，6.61-6.64(m，1H)，4.70-4.74(m，1H)。
HRMS C25H21N4O4的计算值：441.1563(M+H)，测定值：441.1543。
实施例102：6-氧代-2-苯基-1，3，5，6-四氢[1，2]氧杂氮杂并(oxazepino)[6，5，4-cd]吲哚-8-羧酸甲基酯

步骤1.1-叔丁基-4，6-二甲基-3-甲酰基-2-苯基-1H-吲哚-1，4，6-三羧酸酯102(a)的制备
向实施例39的中间体39(e)(2.25g，6.7mmol)和焦碳酸二叔丁基酯(11.68g，54mmol)的150ml四氢呋喃溶液中加入60％的NaH的矿物油悬浮物(1.60g，40mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液进行提取处理，而后利用硅胶色谱得到中间体102(a)(1.97g)，产率67％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ9.56(s，1H)，8.96(s，1H)，8.08(s，1H)，7.70-7.50(m，5H)，3.93(s，3H)，3.83(s，3H)，1.20(s，9H)。
步骤2.1-(叔丁氧羰基)-3-(羟基甲基)-6-(甲氧羰基)-2-苯基-1H-吲哚-4-羧酸102(b)的制备
将中间体102(a)(1.95g)溶于甲醇(200mL)中，加入NaBH4(1.70g)，搅拌15分钟。除去溶剂后，利用硅胶色谱得到中间体102(b)(1.81g)，产率92％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ8.97(d，1H，J＝1.5Hz)，8.10(d，1H，H＝1.5Hz)，7.35-7.55(m，5H)，4.61(t，1H，J＝5.1Hz)，4.41(d，2H，J＝5.0Hz)，3.92(s，3H)，3.87(s，3H)，1.16(s，9H)。
步骤3.1-叔丁基-4，6-二甲基-3-(氯甲基)-2-苯基-1H-吲哚-1，4，6-三羧酸酯102(c)的制备
向中间体102(b)(1.68克，3.8mmol)和CCl4(3.50克，23mmol)的20毫升二氯甲烷溶液中加入Ph3P(2.42克，9.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。浓缩反应混合物，使用硅胶色谱纯化残余物，得到中间体102(c)(1.53g)，产率87％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ8.97(d，1H，J＝1.5Hz)，8.10(d，1H，J＝1.5Hz)，7.35-7.55(m，5H)，4.61(t，1H，J＝5.1Hz)，4.41(d，2H，J＝5.0Hz)，3.92(s，3H)，3.87(s，3H)，1.16(s，9H)。
步骤4.1-叔丁基-4，6-二甲基3-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2小时-异吲哚-2-基)氧基]甲基}-2-苯基-1H-吲哚-1，4，6-三羧酸酯102(d)的制备
在室温下，将中间体102(c)(0.23克，0.5mmol)、N-羟基邻苯二酰亚胺(0.24克，1.5mmol)和Na2CO3(0.32克，3mmol)的混合物在无水DMSO(10毫升)中搅拌过夜。用乙酸乙酯提取处理，而后利用硅胶色谱得到中间体102(d)(0.16g)，产率55％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ9.02(d，1H，J＝1.1Hz)，8.31(d，1H，H＝1.1Hz)，7.75-7.82(m，2H)，7.64-7.71(m，2H)，7.39(t，1H，J＝7.6Hz)，7,26(t，2H，J＝7.6)，7.18(d，2H，J＝7.8Hz)，5.32(s，2H)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H)，1.11(s，9H)。
步骤5.标题化合物甲基-6-氧代-2-苯基-1，3，5，6-四氢[1，2]氧杂氮杂并[6，5，4-cd]吲哚-8-羧酸酯的制备
将中间体102(d)(0.15g，0.26mmol)和肼(0.20g，6.3mmol)在甲醇(15mL)中的混合物回流2小时。溶剂蒸发后，将残余物与CH2Cl2(15ml)和三氟乙酸(7.5ml)混合，搅拌2小时。除掉溶剂后，对残余物进行反相制备性HPLC，得到标题化合物(34.8mg)，产率42％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.20(s，1H)，11.23(s，1H)，8.30(d，1H，J＝1.2Hz)，8.21(d，1H，H＝1.2Hz)，7.40-7.75(m，5H)，5.44(d，1H，J＝14.7Hz)，5.22(d，1H，J＝14.7Hz)，3.92(s，3H)。
LCMS(M++1)：323.0
实施例103：N-(4-氟苄基)-6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺

由DMSO(2mL)中的实施例49的标题化合物(0.108g，0.314mmol)、4-氟苄胺(0.079g，0.628mmol)、三乙胺(0.088mL，0.628mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.239g，0.628mmol)，按照类似于实施例76的方法进行实施例103的制备。利用制备性HPLC(含有0.1％三氟乙酸的20-100％的CH3CN/H2O)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(0.0121g)，产率9.3％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.47(s，1H)，10.47(s，1H)，9.23(t，1H，J＝5.9Hz)，8.13(s，1H)，8.05(s，1H)，7.71(d，2H，J＝6.8Hz)，7.51-7.63(m，4H)，7.35-7.40(m，2H)，7.12-7.18(m，2H)，4.46(d，2H，J＝5.7Hz)。
HRMS C24H18N4O2F的计算值：413.1414(M+H)，测定值：413.1394。
实施例104：6-氧代-2-苯基N-(2，3，5-三氟苄基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺

由DMSO(2mL)中的实施例49的标题化合物(0.101g，0.294mmol)、2，3，5-三氟苄胺(0.0947g，0.588mmol)、三乙胺(0.082mL，0.588mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.224g，0.588mmol)，按照类似于实施例76的方法进行实施例104的制备。利用制备性HPLC(含有0.1％三氟乙酸的20-100％的CH3CN/H2O)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(0.006g)，产率4.5％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.50(s，1H)，10.49(s，1H)，9.27(t，1H，J＝5.9Hz)，8.13(s，1H)，8.05(s，1H)，7.71(d，2H，J＝6.8Hz)，7.52-7.62(m，4H)，7.40-7.48(m，1H)，7.05-7.08(m，1H)，4.56(d，2H，J＝4.9Hz)。
HRMS C24H16N4O2F3的计算值：449.1225(M+H)，测定值：449.1209。
实施例105：N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺

由DMSO(2mL)中的实施例49的标题化合物(0.101g，0.294mmol)、3，5-二(三氟甲基)苄胺(0.143g，0.588mmol)、三乙胺(0.082mL，0.588mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.224g，0.588mmol)，按照类似于实施例76的方法进行实施例105的制备。利用制备性HPLC(含有0.1％三氟乙酸的20-100％的CH3CN/H2O)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(0.004g)，产率2.6％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.50(s，1H)，10.50(s，1H)，9.37(t，1H，J＝5.9Hz)，8.14(s，1H)，8.05(m，3H)，8.00(s，1H)，7.71(d，2H，J＝8.3Hz)，7.52-7.62(m，4H)，4.67(d，2H，J＝5.7Hz)。
HRMS C26H17N4O2F6的计算值：531.1256(M+H)，测定值：531.1272。
实施例106：N-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺

由DMSO(2mL)中的实施例49的标题化合物(0.105g，0.306mmol)、4-氟-3-(三氟甲基)苄胺(0.118g，0.612mmol)、三乙胺(0.085mL，0.612mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.233g，0.612mmol)，按照类似于实施例76的方法进行实施例106的制备。利用制备性HPLC(含有0.1％三氟乙酸的20-100％的CH3CN/H2O)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(0.0205g)，产率14％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.49(s，1H)，10.48(s，1H)，9.30(t，1H，J＝5.9Hz)，8.13(s，1H)，8.05(m，3H)，7.69-7.75(m，4H)，7.45-7.63(m，5H)，4.53(d，2H，J＝5.7Hz)。
HRMS C25H17N4O2F4的计算值：481.1287(M+H)，测定值：481.1291。
实施例107：N-[(1-羟基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)甲基]-6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺

由DMSO(2mL)中的实施例49的标题化合物(0.104g，0.303mmol)、1-(氨基甲基)-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇(0.124g，0.606mmol)、三乙胺(0.084mL，0.606mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.23g，0.606mmol)，按照类似于实施例76的方法进行实施例107的制备。利用制备性HPLC(含有0.1％三氟乙酸的20-100％的CH3CN/H2O)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(0.0145g)，产率9.7％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.47(s，1H)，10.48(s，1H)，8.48-8.52(m，1H)，8.10(s，1H)，8.03(s，1H)，7.70-7.73(m，2H)，7.52-7.62(m，4H)，7.25(s，1H)，6.86(s，1H)，3.66-3.73(m，2H)，2.55-2.63(m，2H)，2.22(s，3H)，2.14(s，3H)，1.81-1.98(m，4H)。
HRMS C30H29N4O3的计算值：493.2240(M+H)，测定值：493.2252。
实施例108：N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺

由DMSO(2mL)中的实施例49的标题化合物(0.105g，0.306mmol)、1-(1-萘基)乙胺(0.105g，0.612mmol)、三乙胺(0.085mL，0.612mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.233g，0.612mmol)，按照类似于实施例76的方法进行实施例108的制备。利用制备性HPLC(含有0.1％三氟乙酸的20-100％的CH3CN/H2O)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(0.0161g)，产率12％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.44(s，1H)，10.46(s，1H)，9.14(d，1H，J＝7.9Hz)，8.17(s，1H)，8.05(s，1H)，7.87-7.90(m，4H)，7.69-7.72(m，2H)，7.46-7.63(m，7H)，5.34-5.140(m，1H)，1.61(d，3H，J＝6.8Hz)。
HRMS C29H23N4O2的计算值：459.1821(M+H)，测定值：459.1795。
实施例109：2-{[(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)羰基]氨基}丙二酸二乙基酯

由DMSO(2mL)中的实施例49的标题化合物(0.106g，0.309mmol)、2-氨基丙二酸二乙基酯盐酸盐(0.131g，0.618mmol)、三乙胺(0.129mL，0.926mmol和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.235g，0.618mmol)，按照类似于实施例76的方法进行实施例109的制备。利用制备性HPLC(含有0.1％三氟乙酸的20-100％的CH3CN/H2O)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(0.0064g)，产率4.5％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.53(s，1H)，10.50(s，1H)，9.55(t，1H，J＝7.6Hz)，8.14(s，1H)，8.07(s，1H)，7.71-7.73(m，2H)，7.52-7.62(m，4H)，5.29-5.32(m，2H)，4.15-4.25(m，4H)，1.23(t，6H，J＝7.2Hz)。
HRMS C24H23N4O6的计算值：463.1618(M+H)，测定值：463.1606。
实施例110：N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-甲酰胺

由DMSO(8mL)中的实施例49的标题化合物(0.17g，0.5mmol)、(2R)-2-氨基-苯乙醇(0.0822g，0.6mmol)、三乙胺(0.14mL，1mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.23g，0.6mmol)，按照类似于实施例76的方法进行实施例110的制备。利用制备性HPLC(含有0.1％三氟乙酸的20-100％的CH3CN/H2O)，还以类似的方式，得到标题化合物(0.0351g)，产率17％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.45(s，1H)，10.47(s，1H)，8.92(d，1H，J＝7.9Hz)，8.17(s，1H)，8.04(s，1H)，7.75-7.65(m，2H)，7.65-7.50(m，4H)，7.45-7.37(m，2H)，7.37-7.27(m，2H)，7.27-7.15(m，1H)，5.18-5.01(m，1H)，3.83-3.60(m，2H)。
LCMS：(M+H+)425.1C25H20N4O3·0.2三氟乙酸·1.68H2O的理论值：C，63.88；H，4.97；N，11.73。
测定值：C，63.86；H，4.97；N，11.66。
实施例111：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-环丁基氨基甲基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺(盐酸盐)

步骤1.(1R，2R)-2-{3-[(叔丁氧羰基-环丁基-氨基)-甲基]-苯基}-6-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯111(a)的制备
向实施例85的中间体85(a)(0.260g，0.6mmol)的二氯甲烷(6.0mL，0.1M)悬浮液中加入2，4，6-三甲吡啶(0.312mL，2.4mmol)，而后加入(CH3SO2)2O(0.123g，0.7mmol)。搅拌1小时后，加入环丁氨(0.252mL，3.0mmol)，将反应混合物在22℃下搅拌24小时。在真空中除去挥发物，加入二氯甲烷(6.0mL)、三乙胺(3mmol)和焦碳酸二叔丁基酯(1.2mmol)。在22℃下搅拌混合物12小时并在真空中除去挥发物。利用硅胶色谱，形成中间体111(a)(0.14g，0.24mmol)，产率40％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.82(s，1H)，10.42(s，1H)，8.27(s，1H)，7.89(d，1H，J＝1.6Hz)，7.72(d，1H，J＝8.1Hz)，7.67(s，1H)，7.44(dd，1H，J＝7.7，7.6Hz)，7.36-7.08(m，7H)，4.51(s，2H)，3.91(s，3H)，2.45-2.37(m，1H)，2.14-1.95(m，5H)，1.62-1.22(m，14H)。
步骤2.(1R，2R)-环丁基-(3-{6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-基}-苄基)-氨基甲酸叔丁基酯111(b)的制备
按照类似于实施例3的步骤4和5的方式，将中间体111(a)(0.13g，0.22mmol)甲酰化和环化。利用硅胶色谱后，得到黄色粉末的中间体111(b)(0.107g，0.18mmol)，产率81％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s，1H)，10.43(s，1H)，10.37(s，1H)，8.16(d，1H，J＝1.2Hz)，7.63(d，1H，J＝1.4Hz)，7.55-7.42(m，4H)，7.35-7.16(m，6H)，4.53(s，2H)，2.45-2.37(m，1H)，2.14-1.95(m，5H)，1.60-1.23(m，14H)。
LCMS：(M-H+)602.2。
步骤3.标题化合物：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-环丁基氨基甲基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺(盐酸盐)的制备
由中间体111(b)(0.105g，0.17mmol)和4M的HCl/二烷(1.7mL)，按照类似于实施例91的方法进行制备。分离，还以类似的方式，包括进一步用CH2Cl2/乙醚研磨，得到橙色/黄色粉末的标题化合物(0.09g，0.17mmol)，产率96％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.20(s，1H)，10.49(s，1H)，10.43(s，1H)，9.32(b，1H)，8.18(d，1H，J＝1.4Hz)，7.83(s，1H)，7.75-7.58(m，5H)，7.35-7.15(m，5H)，4.13(s，2H)，3.80-3.50(掩蔽的m，1H)，2.45-2.35(m，1H)，2.28-2.08(m，5H)，1.88-1.75(m，2H)，1.55-1.47(m，1H)，1.42-1.34(m，1H)。
LCMS：(M+H+)504.2。
HRMS：(M+H+)C31H30N5O2的计算值：504.2400，测定值：504.2378。
实施例112：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[6-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺(盐酸盐)

步骤1.(1R，2R)6-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯112(a)的制备
向实施例85的中间体85(a)(0.260g，0.6mmol)的二氯甲烷(6.0mL，0.1M)悬浮液中加入2，4，6-三甲吡啶(0.312mL，2.4mmol)，而后加入(CH3SO2)2O(0.123g，0.7mmol)。搅拌1小时后，加入吡咯烷(0.252mL，3.0mmol)，将反应混合物在22℃下搅拌24小时。真空除去挥发物，并将粗品中间体112(a)直接用于下一步。
步骤2.标题化合物：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[6-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺(盐酸盐)的制备
按照类似于实施例3的步骤4和5的方式，将中间体112(a)(0.42g，0.85mmol)甲酰化和环化。利用硅胶色谱(90∶10∶0至70∶20∶10的CH2Cl2/2.0M氨(异丙醇)/甲醇)，并转化为HCl盐(4M HCl/二烷)，得到黄色-橙色粉末的标题化合物(0.04g，0.18mmol)，产率9％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.20(s，1H)，10.55(s，1H)，10.49(s，1H)，10.43(b，1H)，8.19(d，1H，J＝1.3Hz)，8.13(s，1H)，7.76-7.62(m，5H)，7.34-7.16(m，5H)，4.45(d，2H，J＝5.5Hz)，3.45-3.35(m，2H)，3.19-3.07(m，2H)，2.45-2.35(m，1H)，2.14-1.85(m，5H)，1.55-1.47(m，1H)，1.42-1.34(m，1H)。
LCMS：(M+H+)504.2。
HRMS：(M+H+)C31H30N5O2的计算值：504.2400，测定值504.2404。
实施例113：N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-(1，2-反式)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酰胺三氟乙酸盐

步骤1.3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲基酯113(a)的制备
向冷却至0℃的三乙基亚磷酸酯的无水四氢呋喃(25mL)溶液中以少量份额的加入60％的氢化钠的矿物油悬浮物(472mg，19.7mmol)。在相同的低温下，搅拌混合物30分钟，此时除去冷却浴，并用60分钟使混合物升至室温。将混合物再次冷却至0℃，并滴加入6-三氟甲基-3-吡啶甲醛的无水四氢呋喃溶液(20mL)。将反应混合物慢慢地温热至室温过夜。19小时后，用水(100mL)终止反应混合物，并用乙酸乙酯(3×50mL)提取。将合并的有机级份用无水硫酸镁干燥，并浓缩至浅绿色油。使用快速硅胶色谱进行纯化，用5∶95、然后1∶9的乙酸乙酯∶己烷洗脱。将纯的级份合并，并浓缩，得到白色固体的中间体113(a)(1.68g，6.85mmol)，产率42％。
步骤2.(1，2-反式)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环丙烷羧酸113(b)的制备
将三甲基氧化锍碘化物(trimethylsulfoxonium iodide)(574mg，2.61mmol)加入到60％的NaH/矿物油(63mg，2.61mmol)中，并将烧瓶用氮气吹扫。用20分钟慢慢地加入甲基亚砜(10mL)，直至停止逸出氢气。向此乳状溶液中滴加入中间体113(a)(493mg，2.01mmol)的甲基亚砜(15mL)溶液。将溶液在室温下搅拌过夜。26小时后，小心地用水(100mL)终止过量的NaH。加入乙醚(100毫升)并分离各层。将水层用新鲜的乙醚(3×50ml)提取。将合并的醚层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。利用粗品残余物的快速硅胶色谱，用1∶9、然后1∶4的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到两个纯的级份，将其混合并减压浓缩，得到白色絮状的中间体113(b)(275mg，1.06mmol)，产率53％。
步骤3.(1，2-反式)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷羧酸113(c)的制备
向中间体113(b)(275毫克，1.06mmol)的1∶1的四氢呋喃∶水(4毫升)的混合物溶液中加入氢氧化锂一水合物(133毫克，3.18mmol)。将此部分悬浮液在室温下搅拌超过2天。用2M盐酸水溶液(大约2mL)将反应混合物酸化。然后将反应混合物浓缩并冷冻干燥，得到白色粉末的含有氯化锂的中间体113(c)，其不用进一步纯化就可直接继续下一步。
步骤4.标题化合物：N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷甲酰胺三氟乙酸盐的制备
向中间体113(c)(85毫克，0.368mmol)的甲基亚砜(2毫升)溶液中加入三乙胺(0.056毫升，0.405mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(154毫克，0.405mmol)。大约10分钟后，加入实施例7的标题化合物(0.102g，0.368mmol)。将反应封盖并在室温下搅拌过夜。对混合物使用制备性HPLC(含有0.1％三氟乙酸的20-100％的乙腈/水)。将纯的级份合并，并冷冻干燥，得到橙色粉末的标题化合物(27毫克，0.045mmol)，产率12％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.11(b，1H)，10.50(b，1H)，10.39(b，1H)，8.71(b，1H)，8.15(b，2H)，7.90-7.80(m，2H)，7.70-7.45(m，6H)，2.65-2.55(m，1H)，2.27-2.18(m，1H)，1.67-1.51(m，2H)。
LCMS：(M+H+)490.1。
实施例114：(2R)-2-氨基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-苯基-乙酰胺(盐酸盐)

由实施例117的不纯的标题化合物(90mg，0.18mmol)和4M HCl/二烷(10mL)，按照类似于实施例91的方法进行实施例114的制备。分离，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(65mg，0.10mmol)，两步的产率71％(包括实施例117)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.26(s，1H，交换峰)，11.08(s，1H，交换峰)，10.42(s，1H，交换峰)，8.86(br s，3H，交换峰)，8.07(s，1H)，7.72-7.63(m，5H)，7.62-7.41(m，7H)，5.22(m，1H)。
LCMS：(M+H+)410.1，(M+Na+)432.0。
C24H9N5O2·5.6HCl·0.2乙醚：的理论值：C，47.40；H，4.27；N，11.14。
实测值：C，47.64；H，4.21；N，10.91。
实施例115：(2R)-2-氨基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-3-苯基-丙酰胺(盐酸盐)

由实施例118的标题化合物(71mg，0.136mmol)和4M HCl/二烷(20mL)，按照类似于实施例91的方法进行实施例115的制备。分离，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(66mg，0.12mmol)，两步的产率87％(由实施例118)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.20(s，1H，交换峰)，10.66(s，1H，交换峰)，10.44(s，1H，交换峰)，8.39(br s，3H，交换峰)，8.05(s，1H)，7.73-7.46(m，7H)，7.39-7.22(m，5H)，4.19(m，1H)，3.21-3.06(m，2H，部分屏蔽的)。
LCMS：(M+H+)424.1。
C25H21N5O2·2.8HCl·0.1乙醚·0.2二烷的理论值：C，57.15；H，4.83；N，12.72。
实测值：C，57.33；H，5.01；N，12.56。
实施例116：1-氨基-环己烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺(盐酸盐)

由实施例119的标题化合物(311mg，0.062mmol)和4M HCl/二烷(5mL)，按照类似于实施例91的方法进行实施例116的制备。分离，还以类似的方式，包括进一步用CH2Cl2/己烷研磨，得到橙色/黄色粉末的标题化合物(29毫克，0.053mmol)，产率85％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.29(s，1H，交换峰)，10.44(s，1H，交换峰)，10.28(s，1H，交换峰)，8.36(br s，3H，交换峰)，8.11(5，1H)，7.81(s，1H)，7.74-7.46(m，6H)，2.37-2.14(m，2H)，1.96-1.35(m，8H)。
LCMS：(M+H+)402.2，(M+Na+)424.1。
C23H23N6O2·3.1HCl·0.1乙醚·0.3二烷的理论值：C，53.88；H，5.42；N，12.77。
实测值：C，53.86；H，5,60；N，12.70。
实施例117：[(R)-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基氨基甲酰基)-苯基-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯

由CH2Cl2(0.4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(44mg，0.141mmol)、(R)-叔丁氧羰基氨基-苯基-乙酸(42mg，0.169mmol)、三乙胺(0.059mL，0.423mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(64mg，0.169mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例117的制备。利用硅胶色谱(用1∶1的己烷∶丙酮洗脱)，还以类似的方式，得到黄色粉末的被未知杂质污染的标题化合物(102mg)。化合物是中间体，并不用进一步纯化就可继续实施例91。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.12(s，1H)，10.41(s，2H)，8,12(s，1H)，7.69-7.48(m，10H)，7.42-7.27(m，3H)，5.36(d，1H，J＝8.67Hz)，1.41(s，9H)。
LCMS：(M-H-)508.1，(M+H+)510.2，(M+Na+)532.2。
实施例118：[(R)-1-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯

由CH2Cl2(0.4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(43mg，0.138mmol)、(R)-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸(44mg，0.166mmol)、三乙胺(0.058mL，0.414mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(63mg，0.166mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例118的制备。利用硅胶色谱(用1∶1的己烷∶丙酮洗脱)，还以类似的方式，得到黄色粉末的被未知杂质污染的标题化合物(80mg)，将此化合物不用进一步纯化就可继续用于实施例115。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.12(1H)，10.41(s，1H)，10.25(s，1H)，8.18(s，1H)，7.71-7.48(m，7H)，7.38-7.11(m，6H)，4.34(br s，1H)，3.02(m，1H)，2.87(m，1H，被N，N-二甲基甲酰胺单峰部分地隐藏)，1.34(s，9H)。
LCMS：(M+H+)524.2，(M+Na+)546.2。
实施例119：[1-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基氨基甲酰基)-环己基]-氨基甲酸叔丁基酯

由CH2Cl2(0.4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(45mg，0.142mmol)、1-叔丁氧羰基氨基-环己烷羧酸(42mg，0.171mmol)、三乙胺(0.059mL，0.426mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(65mg，0.171mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例119的制备。利用硅胶色谱(用1∶1的己烷∶丙酮洗脱)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(38mg，0.076mmol)，产率53％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.08(s，1H)，10.37(s，1H)，9.59(s，1H)，8.14(s，1H)，7.70-7.48(m，8H)，2.03-1.92(m，2H)，1.81-1.71(m，2H)，1.47(m，5H)，1.40-1.31(m，10H)。
LCMS：(M+H+)502.1，(M+Na+)524.1。
实施例120：(3E)-4-苯基-丁-3-烯酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

由CH2Cl2(0.4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(44mg，0.141mmol)、(E)-4-苯基-丁-3-烯酸(27mg，0.169mmol)、三乙胺(0.059mL，0.423mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(64mg，0.169mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例120的制备。当断定反应完成时，过滤混合物，收集固体，然后将其用甲醇洗涤。真空干燥后，得到黄色粉末的标题化合物(41mg，0.095mmol)，产率68％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.10，(s，1H，交换峰)，10.38(s，1H，交换峰)，10.22(s，1H，交换峰)，8.21(s，1H)，7.77-7.63(m，3H)，7.60-7.53(m，2H)，7.53-7.42(m，4H)，7.38-7.30(m，2H)，7.24(m，1H)，6.57(d，1H，J＝16.01Hz)，6.45(m，1H)。
1H NMR(d6-DMSO/DCl)：δ8.20(s，1H)，7.75(s，1H)，7.71-7.65(m，2H)，7.60-7.47(m，4H)，7.43-7.37(m，2H)，7.38-7.29(m，2H)，7.22(m，1H)，6.55(d，1H，J＝16.23Hz)，6.44(m，1H)，3.33(d，2H，J＝9.09Hz)。
LCMS：(M+H+)421.1，(M+Na+)443.1。
C26H20N4O2·0.1H2O·0.1N，N-二甲基甲酰胺的理论值：C，73.53；H，4.90；N，13.37。
实测值：C，73.26；H，4.50；N，13.61。
实施例121：2-茚满-2-基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺

由CH2Cl2(0.4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(41mg，0.131mmol)、茚满-2-基-乙酸(28mg，0.157mmol)、三乙胺(0.055mL，0.393mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(60mg，0.157mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例121的制备。当断定反应完成时，过滤混合物，收集固体，然后将其用甲醇洗涤。真空干燥后，得到黄色粉末的标题化合物(45mg，0.101mmol)，产率77％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.08，(s，1H，交换峰)，10.37(s，1H，交换峰)，10.11(s，1H，交换峰)，8.20(s，1H)，7.70.-7.45(m，7H)，7.26-7.18(m，2H)，7.16-7.08(m，2H)，3.07(dd，2H，J＝7.72，15.83Hz)，2.87(m，1H)，2.65(dd，2H，J＝6.59，15.26Hz)。
LCMS：(M+H+)435.2，(M+Na+)457.1。
C27H22N4O2·0.5H2O的理论值：C，73.12；H，5.23；N，12.63。
实测值：C，72.84；H，4.99；N，12.99。
实施例122：N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-苯甲酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的实施例7的标题化合物(100mg，0.362mmol)、2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-苯甲酸(158mg，0.542mmol)、三乙胺(0.201mL，1.446mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(206mg，0.542mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例122的制备。当断定反应完成时，蒸发出N，N-二甲基甲酰胺并加入甲醇。过滤混合物，收集固体，用甲醇、二氯甲烷和乙醚洗涤。真空干燥后，得到黄色粉末的标题化合物(121mg，0.220mmol)，产率61％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.19(s，1H)，10.63(s，1H)，10.45(s，1H)，10.42(s，1H)，8.12(s，1H)，7.85-7.78(m，2H)，7.74-7.67(m，2H)，7.64-7.56(m，4H)，7.56-7.42(m，4H)，7.29-7.20(m，3H)，2.27(s，3H)。
LCMS：(M+H+)550.1；(M-H)-548.2。
HRMS：(M+H+)C30H24N5O4S的计算值：550.1549，测定值：550.1551。
C30H23N5O4S·0.5H2O的理论值：：C，64.50；H，4.33；N，12.54。
实测值：C，64.51；H，4.20；N，12.71。
实施例123：6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-羧酸苯基乙基-酰胺

由DMSO(8mL)中的实施例49的标题化合物(0.17g，0.5mmol)、苯乙胺(73mg，0.6mmol)、三乙胺(100mg，1.0mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.23g，0.6mmol)，按照类似于实施例76的方法进行实施例123的制备。利用制备性HPLC(含有0.1％三氟乙酸的20-100％的CH3CN/H2O)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(0.021g)，产率9％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.49(s，1H)，10.49(s，1H)，8.77(t，1H，H＝5.5Hz)，8.07(s，1H)，8.00(s，1H)，7.10-7.80(m，11H)，3.48(m，2H)，2.86(t，2H，J＝7.5Hz)。
LCMS(M++1)：409.1
实施例124：(1，2-反式)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷羧酸6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

除了在步骤4中使用(1，2-反式)-2-(4′-氟苯基)-环丙烷羧代替(1，2-反式)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环丙烷羧酸之外，按照类似于实施例113的制备方法进行实施例124的制备。除了使用4-氟-苯甲醛代替6-三氟甲基-3-吡啶甲醛之外，使用类似于实施例113的步骤1-3中描述的方法，制备(1，2-反式)-2-(4′-氟苯基)-环丙烷羧酸。最后用HPLC纯化，还以类似于实施例113的方式，得到黄色粉末的标题化合物(100mg，0.228mmol)，产率62％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.12(b，1H)，10.46(b，1H)，10.41(b，1H)，8.18(b，1H)，7.70-7.45(m，7H)，7.30-7.10(m，4H)，2.65-2.55(m，1H)，2.27-2.18(m，1H)，1.67-1.51(m，2H)。
HRMS：C21H21N5O2·H：439.1570。实测值：439.1584。
实施例125：(1，2-反式)-2-吡啶-3-基-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺(盐酸盐)

除了在步骤4中使用(1，2-反式)-2-吡啶-3′-基-环丙烷羧酸代替(1，2-反式)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环丙烷羧酸之外，按照类似于实施例113的制备方法进行实施例125的制备。除了使用吡啶-3-甲醛代替6-三氟甲基-3-吡啶甲醛之外，使用类似于实施例113的步骤1-3中描述的方法，制备(1，2-反式)-2-吡啶-3′-基-环丙烷羧酸。最后用HPLC纯化，还以类似于实施例113的方式，以定量产率得到橙色松散的固体的标题化合物(230mg，0.381mmol)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.15(s，1H)，10.58(s，1H)，10.38(s，1H)，8.81(s，1H)，8.15(b，2H)，7.82-7.45(m，9H)，2.35-2.25(m，1H)，1.70-1.51(m，1H)，1.35-1.10(m，1H)，0.90-0.65(m，1H)。
LCMS：(M+H+)422.1。
实施例126：(1，2-反式)-2-(3-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

除了在步骤4中使用(1，2-反式)-2-(3′-甲氧基苯基)-环丙烷羧酸代替(1，2-反式)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环丙烷羧酸之外，按照类似于实施例113的制备方法进行实施例126的制备。除了使用3-甲氧基-苯甲醛代替6-三氟甲基-3-吡啶甲醛之外，使用类似于实施例113的步骤1-3中描述的方法，制备(1，2-反式)-2-(3′-甲氧基苯基)-环丙烷羧酸。最后用HPLC纯化，还以类似于实施例113的方式，得到暗橙色的固体的标题化合物(132mg，0.293mmol)，产率74％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s，1H)，10.43(s，1H)，10.38(s，1H)，8.15(s，1H)，7.70-7.40(m，7H)，7.25-7.15(m，1H)，6.77(b，3H)，3.74(s，3H)，2.40-2.30(m，1H)，2.12-2.05(m，1H)，1.55-1.47(m，1H)，1.42-1.33(m，1H)。
LCMS：(M+H+)451.1。
实施例127：(R)-2-氨基-2-环己基-(6-氧代-5，6-二氢-1-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺(盐酸盐)

步骤1.[(R)-环己基-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯127(a)的制备
由N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的实施例2的标题化合物(105mg，0.445mmol)、(R)-叔丁氧羰基氨基-环己基-乙酸(172mg，0.668mmol)、三乙胺(0.248mL，1.782mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(254mg，0.668mmol)，按照类似于实施例11的方法进行中间体127(a)的制备。利用硅胶色谱(用1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱)，还以类似的方式，得到黄色粉末的中间体127(a)(110mg，0.250mmol)，产率56％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.71(d，1H，J＝2.26Hz)，10.23(s，1H)，10.07(s，1H)，8.10(s，1H)，7.59(a，1H)，7.55(d，1H，J＝2.45Hz)，7.46(s，1H)，6.86(d，1H，J＝8.85Hz)，3.92(dd，1H，J＝8.10，7.91Hz)，1.77-1.46(m，6H)，1.37(a，9H)，1.24-0.93(m，5H)。
LCMS：(M+H+)440.1，(M+Na+)462.2；(M-H)438.2。
步骤2.标题化合物：(R)-2-氨基-2-环己基-(6-氧代-5，6-二氢-1-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺(盐酸盐)的制备
由中间体127(a)(66.1mg，0.150mmol)和4.0M HCl/二烷(1.5mL)，按照类似于实施例91的方法进行标题化合物的制备。分离，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(52.0mg，0.138mmol)，产率92％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.86(s，1H)，10.69(s，1H)，10.31(s，1H)，8.29(br s，3H)，8.08(s，1H)，7.63(s，1H)，7.49(s，1H)，3.80-3.69(m，1H)，1.93-1.55(m，6H)，1.29-0.98(m，5H)。
LCMS：(M+H+)340.3，(M+Na+)362.3。
实施例128：2-茚满-2-基-(6-氧代-5，6-二氢-1-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的实施例2的标题化合物(游离碱)(88.7mg，0.443mmol)、茚满-2-基-乙酸(117mg，0.665mmol)、三乙胺(0.247mL，1.774mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(253mg，0.665mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例128的制备。当断定反应完成时，蒸发出N，N-二甲基甲酰胺并加入甲醇。过滤混合物，收集固体，然后将其用甲醇、二氯甲烷和乙醚洗涤。真空干燥后，得到黄色粉末的标题化合物(115mg，0.321mmol)，产率72％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.71(s，1H)，10.23(s，1H)，10.05(s，1H)，8.15(s，1H)，7.58(s，1H)，7.55(d，1H，J＝2.26Hz)，7.46(s，1H)，7.26-7.16(m，2H)，7.16-7.06(m，2H)，3.06(dd，2H，J＝7.54，5.54Hz)，2.92-2.79(m，1H)，2.65(dd，2H，J＝6.59，6.78Hz)，2.47(d，2H，J＝9.80Hz)。
LCMS：(M+H+)359.1，(M+Na+)381.0；(M-H)-357.2。
实施例129：(1，2-反式)-2-吡啶-3-基-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(8.0mL)中的实施例2的标题化合物(游离碱)(200mg，1.00mmol)、(1，2-反式)-2-吡啶-3′-基-环丙烷羧酸(制备参见实施例125-，所评估的纯度大约75％)(240mg，大约1.10mmol)、三乙胺(0.550mL，3.96mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(570mg，1.50mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例129的制备。利用硅胶色谱(用100∶10∶1的乙酸乙酯∶甲醇∶氢氧化铵洗脱)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(38mg，0.110mmol)，产率11％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.73(d，1H，J＝2.26Hz)，10.41(5，1H)，10.23(s，1H)，8.50(d，1H，J＝1.88Hz)，8.41(dd，1H，J＝3.20，1.51Hz)，8.11(d，1H，J＝1.51Hz)，7.61-7.48(m，3H)，7.45(s，1H)，7.32(dd，1H，J＝5.09，3.20Hz)，2.45-2.36(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)，1.58-1.49(m，1H)，1.49-1.36(m，1H)。
LCMS：(M+H+)346.1；(M-H)-344.1。
HRMS：(M+H+)C19H16N5O2的计算值：346.1304，测定值：346.1316。
实施例130：(1，2-反式)-2-(1′-三苯甲基1H-咪唑-4′-基)-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

除了在步骤4中使用(1，2-反式)-2-(1’-三苯甲基-1H-咪唑-4′-基)-环丙烷羧酸代替(1，2-反式)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环丙烷羧酸之外，按照类似于实施例113的制备方法进行实施例130的制备。除了使用1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛代替6-三氟甲基-3-吡啶甲醛之外，使用类似于实施例113的步骤1-3中描述的方法，制备(1，2-反式)-2-(1′-三苯甲基-1H-咪唑-4′-基)-环丙烷羧酸。最后纯化，包括用甲醇研磨。过滤分离得到的固体，用冷甲醇洗涤，并在室温下真空干燥过夜，以定量产率得到黄色粉末的标题化合物(263mg，0.366mmol)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s，1H)，10.43(s，1H)，10.35(s，1H)，8.13(5，1H)，7.70-7.30(m，18H)，7.25(s，1H)，7.15-7.05(m，6H)，6.87(s，1H)，2.35-2.24(m，1H)，2.20-2.13(m，1H)，1.38-1.23(m，2H)。
LCMS：(M+H+)653.3
实施例131：(6-氧代-5，6-二氢-1-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-3-(吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的实施例2的标题化合物(25mg，0.125mmol)、3-(吡啶-2-基氧基)-苯甲酸(88mg，0.348mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.19mL，1.04mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(159mg，0.42mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例131的制备。利用硅胶色谱(用2％的甲醇/CH2Cl2洗脱)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(20mg，0.05mmol)，产率40％。
1H NMR(d6-丙酮)：δ7.92(s，1H)，7.89(s，1H)，7.55-7.52(m，4H)，7.39(s，1H)，7.37(s，1H)，7.34(m，1H)，7.32-7.24(m，2H)，7.15(m，1H)，6.95(m，1H)，6.93(m，1H)，6.77-6.73(m，5H)，6.88(m，1H)。
LCMS：(M+H+)398.1。
实施例132：N-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-4-噻吩-2-基-丁酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(8.0mL)中的实施例2的标题化合物(游离碱)(200mg，1.00mmol)、4-噻吩-2-基-丁酸(187mg，1.10mmol)、三乙胺(0.550mL，3.96mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(570mg，1.50mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例132的制备。利用硅胶色谱(用乙酸乙酯洗脱)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(72mg，0.204mmol)，产率20％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.70(d，1H，J＝2.07Hz)，10.22(s，1H)，10.03(s，1H)，8.13(d，1H，J＝1.51Hz)，7.55(d，1H，J＝1.51Hz)，7.53(d，1H，J＝2.45Hz)，7.45(s，1H)，7.31(dd，1H，J＝4.33，0.94Hz)，6.94(dd，1H，J＝3.39，1.70Hz)，6.86(d，1H，J＝2.83Hz)，3.84(t，2H，J＝7.54Hz)，2.37(t，2H，J＝7.35Hz)，1.93(tt，2H，J＝7.54，7.35Hz)。
LCMS：(M+H+)353.2，(M+Na+)375.2；(M-H)-351.2。
HRMS：(M+H+)C18H17N4O2S的计算值：353.1072，测定值：353.1056。
C18H16N4O2S的理论值：C，61.35；H，4.58；N，15.90。
实测值：C，61.06；H，4.52；N，15.71。
实施例133：(2R)-2-羟基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-苯基乙酰胺

由CH2Cl2(0.4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(46mg，0.147mmol)、(2R)-羟基(苯基)乙酸(27mg，0.177mmol)、三乙胺(0.061mL，0.44mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(67mg，0.177mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例133的制备。利用硅胶色谱(用3∶1∶1的己烷∶乙酸乙酯∶乙醇洗脱)，还以类似的方式，而后连续研磨两次(乙酸乙酯/乙醚然后甲醇/乙醚)，得到黄色粉末的标题化合物(34mg，0.082mmol)，产率56％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.12，(s，1H)，10.38(s，1H)，10.16(s，1H)，8.14(s，1H)，7.81(s，1H)，7.70-7.64(m，2H)，7.61-7.45(m，6H)，7.42-7.26(m，3H)，6.35(br s，1H，部分交换)，5.13(s，1H)。
LCMS：(M-H)-409.2。
实施例134：(1，2-反式)-2-吡啶-2-基-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺(乙酸盐)

除了在步骤4中使用(1，2-反式)-2-吡啶-2’-基-环丙烷羧酸代替(1，2-反式)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-环丙烷羧酸之外，按照类似于实施例113的制备方法进行实施例134的制备。除了使用吡啶-2-甲醛代替6-三氟甲基-3-吡啶甲醛之外，使用类似于实施例113的步骤1-3中描述的方法，制备(1，2-反式)-2-吡啶-2′-基-环丙烷羧酸。最后利用HPLC纯化，还以类似的方式，但使用0.1％乙酸代替0.1％三氟乙酸，得到带微绿色的黄色固体的标题化合物(107mg，0.254mmol)，产率69％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s，1H)，10.43(s，1H)，10.38(s，1H)，8.15(s，1H)，7.70-7.40(m，7H)，7.25-7.15(m，1H)，6.77(b，3H)，3.74(s，3H)，2.40-2.30(m，1H)，2.12-2.05(m，1H)，1.55-1.47(m，1H)，1.42-1.33(m，1H)。
LCMS：(M+H+)422.1。
实施例135：(1，2-反式)-2-(1H-咪唑-4-基)-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺(乙酸盐)

在室温下，通过将实施例130的标题化合物(260mg，0.398mmol)悬浮在无水二氯甲烷(5mL)中、并加入无水三氟乙酸(5mL)，进行实施例135的制备。30分钟后，将混合物浓缩，并对其使用制备性HPLC，以类似于实施例134的方式，得到松散的黄色固体的标题化合物(72mg，0.175mmol)，产率44％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s，1H)，10.43(s，1H)，10.37(s，1H)，8.15(s，1H)，7.97(b，1H)，7.70-7.45(m，7H)，7.13(b，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.12-2.04(m，1H)，1.45-1.33(m，2H)。
LCMS：(M+H+)422.1。
实施例136：(2R)-哌啶-2-羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺(盐酸盐)

步骤1.(2R)-2-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯136(a)的制备
由实施例7的标题化合物(0.11g，0.4mmol)、(2R)-哌啶-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(0.143g，0.6mmol)、三乙胺(0.3mL，2mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.23g，0.63mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1M，5mL)，按照类似于实施例11的方法进行中间体136(a)的制备。利用硅胶色谱，得到黄色粉末的中间体136(a)(0.21g)，产率88％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s，1H)，10.40(s，1H)，10.11(s，1H)，8.10(s，1H)，7.74-7.44(m，7H)，4.64-4.55(m，1H)，3.83(d，1H，J＝12.25Hz)，3.35-3.20(掩蔽的m，1H)，2.20-2.05(m，1H)，1.80-1.50(m，3H)，1.45-1.25(bs，11H)。
LCMS：(M+H+)488.2。
步骤2.标题化合物：(2R)-哌啶-2-羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺(盐酸盐)的制备
由中间体136(a)(0.16g，0.33mmol)和4.0M HCl/二烷(1.6mL，6.6mmol)，按照类似于实施例91的方法进行标题化合物的制备。分离，还以类似的方式，包括进一步用CH2Cl2/乙醚研磨，得到橙色/黄色粉末的标题化合物(0.137g)，产率96％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.31(s，1H)，10.90(s，1H)，10.45(s，1H)，9.26(b，1H)，8.80-8.75(m，1H)，8.11(s，1H)，7.76-7.46(m，7H)，3.95-3.81(m，1H)，3.35-3.25(m，1H)，3.10-2.92(m，1H)，2.36-2.26(m，1H)，1.76-1.51(m，5H)。
LCMS：(M+H+)388.1。
实施例137：(2S)-哌啶-2-羧酸(6-氧代-2-苯基5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺(盐酸盐)

步骤1.(2S)-2-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯137(a)的制备
由实施例7的标题化合物(0.138g，0.5mmol)、(2S)-哌啶-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(0.143g，0.6mmol)、三乙胺(0.3mL，2mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.23g，0.63mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1M，5mL)，按照类似于实施例11的方法进行中间体137(a)的制备。利用硅胶色谱，得到黄色粉末的中间体137(a)(0.20g)，产率84％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s，1H)，10.40(s，1H)，10.11(s，1H)，8.10(s，1H)，7.74-7.44(m，7H)，4.64-4.55(m，1H)，3.83(d，1H，J＝12.25Hz)，3.35-3.20(掩蔽的m，1H)，2.20-2.05(m，1H)，1.80-1.50(m，3H)，1.45-1.25(bs，11H)。
LCMS：(M+H+)488.1。
步骤2.标题化合物：(2S)-哌啶-2-羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺(盐酸盐)的制备
由中间体137(a)(0.16g，0.33mmol)和4.0M HCl/二烷(1.6mL，6.6mmol)，按照类似于实施例91的方法进行标题化合物的制备。分离，还以类似的方式，包括进一步用CH2Cl2/乙醚研磨，得到橙色/黄色粉末的标题化合物(0.132g)，产率95％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.31(s，1H)，10.90(s，1H)，10.45(s，1H)，9.26(b，1H)，8.80-8.75(m，1H)，8.11(s，1H)，7.76-7.46(m，7H)，3.95-3.81(m，1H)，3.35-3.25(m，1H)，3.10-2.92(m，1H)，2.36-2.26(m，1H)，1.76-1.51(m，5H)。
LCMS：(M+H+)388.2。
实施例138：(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺(盐酸盐)

步骤1.(2S，4R)-4-羟基-2-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯138(a)的制备
由实施例7的标题化合物(0.138g，0.5mmol)、(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(0.144g，0.6mmol)、三乙胺(0.3mL，2mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.23g，0.63mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1M，5mL)，按照类似于实施例11的方法进行中间体138(a)的制备。利用硅胶色谱，得到黄色粉末的中间体138(a)(0.127g)，产率52％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.19(s，1H)，10.46(s，1H)，10.28(s，1H)，8.29(s，0.8H，主要的旋转异构体)，8.29(s，0.2H，次要的旋转异构体)，7.75-7.51(m，7H)，4.50-4.35(m，2H)，3.60-3.30(m，3H)，2.30-2.17(m，1H)，2.10-1.90(m，1H)，1.48(s，2H，次要的旋转异构体)，1.34(s，2H，主要的旋转异构体)。
LCMS：(M+H+)490.1。
步骤2.标题化合物：(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺(盐酸盐)
由中间体138138(a)(0.105g，0.21mmol)和4.0M HCl/二烷(1mL，4.2mmol)，按照类似于实施例91的方法进行标题化合物的制备。分离，还以类似的方式，包括进一步用CH2Cl2/乙醚研磨，得到橙色/黄色粉末的标题化合物(0.065g)，产率71％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.33(s，1H)，10.93(s，1H)，10.44(s，1H)，10.10-9.95(m，1H)，8.90-8.45(m，1H)，8.08(s，1H)，7.75-7.45(m，7H)，4.75-4.35(bm，3H)，3.45-3.30(m，1H)，3.20-3.10(m，1H)，2.50-2.35(m，1H)，2.10-1.95(m，1H)。
LCMS：(M+H+)390.1。
实施例139：(2S)-2-氨基-3-氰基N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-丙酰胺乙酸盐

步骤1.(1S)-[2-氰基-1-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯139(a)的制备
由实施例7的标题化合物(0.138g，0.5mmol)、(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-氰基-丙酸(0.134g，0.6mmol)、三乙胺(0.3mL，2mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.23g，0.63mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1M，5mL)，按照类似于实施例11的方法进行中间体139(a)的制备。利用硅胶色谱，得到黄色粉末的中间体139(a)(0.094g)，产率40％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.15(s，1H)，10.42(s，1H)，10.37(s，1H)，8.11(s，1H)，7.75-7.48(m，8H)，4.55-4.40(m，1H)，3.02(dd，1H，J＝17.1，4.9Hz)，2.85(dd，1H，J＝17.0，9.0Hz)，1.43(s，9H)。
LCMS：(M+H+)473.2。
步骤2.标题化合物：(2S)-2-氨基-3-氰基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-丙酰胺乙酸盐的制备
由中间体139(a)(0.084g，0.18mmol)和4.0M HCl/二烷(0.9mL，3.6mmol)，按照类似于实施例91的方法进行标题化合物的制备。利用制备性HPLC，得到橙色/黄色粉末的标题化合物(0.038g)，产率49％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.31(s，1H)，10.50(s，1H)，10.35(bs，1H)，8.24(s，1H)，7.80-7.55(m，7H)，3.84(dd，1H，J＝7.0，6.9Hz)，2.99(dd，1H，J＝16.8，5.7Hz)，2.85(dd，1H，J＝16.6，7.2Hz)，2.73(s，6H)。
LCMS：(M+H+)373.1。
实施例140：(2S)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-吡咯烷-2-基-乙酰胺(盐酸盐)

步骤1.(2S)-2-[(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基氨基甲酰基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯140(a)的制备
由实施例7的标题化合物(0.138g，0.5mmol)、(2S)-2-羧甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.143g，0.6mmol)、三乙胺(0.3mL，2mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.23g，0.63mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1M，5mL)，按照类似于实施例11的方法进行中间体140(a)的制备。利用硅胶色谱，得到黄色粉末的中间体140(a)(0.155g)，产率64％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s，1H)，10.39(s，1H)，10.17和10.10(2s，1H，次要的和主要的旋转异构体)，8.20(s，1H)，7.75-7.45(m，7H)，4.10(s，1H)，4.20-4.05(m，1H)，3.50-3.25(m，2H)，2.10-1.75(m，4H)，1.40和1.29(2s，9H，次要的和主要的旋转异构体)。
LCMS：(M-Boc+H+)388.2。
步骤2.标题化合物的制备：(2S)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-吡咯烷-2-基-乙酰胺(盐酸盐)
由中间体140(a)(0.1g，0.20mmol)和4.0M HCl/二烷(1mL，4.2mmol)，按照类似于实施例91的方法进行标题化合物的制备。分离，还以类似的方式，包括进一步用CH2Cl2/乙醚研磨，得到橙色/黄色粉末的标题化合物(0.055g)，产率63％。
主要的旋转异构体：
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.23(s，1H)，10.48(s，1H)，10.41(s，1H)，9.25-9.10(m，1H)，8.95-8.80(m，1H)，8.11(s，1H)，7.75-7.45(m，7H)，4.10(掩蔽的m，1H)，3.90-3.75(m，1H)，3.25-3.15(m，2H)，2.95-2.85(m，2H)，2.25-1.55(m，5H)。
次要的旋转异构体：
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.31(s，1H)，10.92(s，1H)，10.45(s，1H)，9.85-9.75(m，1H)，8.75-8.60(m，1H)，3.35-3.25(m，2H)。
LCMS：(M+H+)388.2。
实施例141：(3R)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺(盐酸盐)

步骤1.(3R)3-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯141(a)的制备
由实施例2的标题化合物(0.1g，0.5mmol)、(3R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁基酯(0.103g，0.6mmol)、三乙胺(0.3mL，2mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.23g，0.63mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1M，5mL)，按照类似于实施例11的方法进行中间体141(a)的制备。利用硅胶色谱，得到黄色粉末的中间体141(a)(0.094g)，产率41％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.72(bs，1H)，10.25(s，1H)，10.14(bs，1H)，8.09和7.96(2s，1H，主要的和次要的旋转异构体)，7.57(s，2H)，7.47(s，1H)，7.30-7.10(m，4H)，4.75-4.60(m，1H)，4.48-4.34(m，1H)，3.40-3.00(m，3H)，1.47(s，3H)，1.31(s，6H)。
LCMS：(M-H+)458.3。
步骤2.标题化合物：(3R)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺(盐酸盐)的制备
由中间体141(a)(0.094g，0.20mmol)和4M HCl/二烷(1mL，4.2mmol)，按照类似于实施例91的方法进行标题化合物的制备。分离，还以类似的方式，包括进一步用CH2Cl2/乙醚研磨，得到橙色/黄色粉末的标题化合物(0.051g)，产率63％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.98(s，1H)，11.08(s，1H)，10.32(s，1H)，9.93(b，1H)，9.64(b，1H)，8.09(s，1H)，7.74(s，1H)，7.64(s，1H)，7.51(s，1H)，7.29(s，5H)，4.50-4.10(掩蔽的m，3H)，3.53(dd，1H，J＝16.4，4.0Hz)，3.14(dd，1H，J＝16.8，12.06Hz)。
LCMS：(M+H+)360.1。
实施例142：(2S，4R)-4-苄氧基吡咯烷-2-羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺(盐酸盐)

步骤1.(2S，4R)4-苄氧基-2-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯142(a)的制备
由实施例2的标题化合物(0.1g，0.5mmol)、(2S，4R)-4-苄氧基吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(0.103g，0.6mmol)、三乙胺(0.3mL，2mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.23g，0.63mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1M，5mL)，按照类似于实施例11的方法进行中间体142(a)的制备。利用硅胶色谱，得到黄色粉末的中间体142(a)(0.126g)，产率50％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.76(s，1H)，10.26(s，1H)，10.18(s，1H)，8.18和8.10(s，1H，阻旋异构体)，7.60(s，1H)，7.58(s，1H)，7.48(s，1H)，7.42-7.26(m，5H)，4.53(s，2H)，4.39-4.26(m，1H)，4.22(bs，1H)，3.54(bs，2H)，3.32(s，2H)，1.27(s，6H)。
LCMS：(M-H+)502.2。
步骤2.标题化合物：(2S，4R)-4-苄氧基吡咯烷-2-羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺(盐酸盐)的制备
由中间体142(a)(0.106g，0.21mmol)和4M HCl/二烷(1mL，4.2mmol)，按照类似于实施例91的方法进行标题化合物的制备。分离，还以类似的方式，包括进一步用CH2Cl2/乙醚研磨，得到橙色/黄色粉末的标题化合物(0.085g)，产率92％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.96(s，1H)，10.94(s，1H)，10.33(s，1H)，10.12(b，1H)，8.89(b，1H)，8.06(s，1H)，7.70(s，1H)，7.64(s，1H)，7.51(s，1H)，7.45-7.28(m，7H)，4.40(b，2H)，3.47(b，2H)，2.80-2.65(m，1H)，2.15-2.01(m，1H)。
LCMS：(M+H+)404.2。
实施例143：(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)丙酰胺盐酸盐

由实施例150的标题化合物(64mg，0.119mmol)和4M HCl/二烷(5mL)，按照类似于实施例91的方法进行实施例143的制备。分离，还以类似的方式，包括用三乙胺游离碱化和随后利用硅胶色谱、用3∶1∶1的己烷∶乙酸乙酯∶乙醇洗脱。用冰浴冷却，将CH2Cl2(5mL)中的纯化游离碱用4M HCl/二烷(0.1mL)处理。除掉挥发性组分后，得到橙色/黄色粉末的标题化合物(32mg，0.067mmol)，产率57％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.25(s，1H，交换峰)，10.71(s，1H，交换峰)，10.45(s，1H，交换峰)，9.44(br s，1H，交换峰)，8.45-8.31(br m，2H，交换峰)，8,08(s，1H)，7.76-7.45(m，7H)，7.09(d，2H，J＝8Hz)，6.729d，2H，J＝8Hz)，4.13(m，1H)，3.19-2.97(m，2H)。
LCMS：(M+H+)440.0，(M-H)-438.2。
实施例144：(S)-1-甲基-吡咯烷-2-羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1-[1，2]二氮杂并[4，5，6-]吲哚-8-基)-酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的实施例2的标题化合物(190mg，0.95mmol)、N-甲基脯氨酸(129mg，1.47mmol)、三乙胺(0.19mL，1.43mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(470mg，1.3mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例144的制备。利用硅胶色谱(用10％的甲醇/CH2Cl2洗脱)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(100mg，0.32mmol)，产率34％。
1H NMR(d6-DMSO)：11.83(s，1H)，10.33(s，1H)，9.96(s，1H)，8.24(s，1H)，7.73(s，1H)，7.65(s，1H)，7.55(s，1H)，3.20(m，1H)，3.03(m，1H)，2.63(m，1H)，2.23(m，1H)，1.91-1.88(m，3H)。
C16H17N5O2·0.2H2O元素分析计算值：C，61.02；H，5.57；N，22.24。实测值：C，60.83；H，5.29；N，22.23。
LCMS：(M+H+)312.1。
实施例145：(2R)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1-[1，2]二氮杂并[4，5，6]吲哚-8-基)-酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的实施例2的标题化合物(游离碱)(190mg，0.95mmol)、(R)-(+)-吡咯烷酮羧酸(167mg，1.29mmol)、三乙胺(0.25mL，1.77mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(538mg，1.42mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例145的制备。将混合物浓缩，并将残余物用甲醇研磨。然后过滤收集得到的固体，用甲醇洗涤，得到黄色粉末的标题化合物(220mg，0.57mmol)，产率60％。
1H NMR(d6-DMSO)：11.79(s，1H)，10.27(s，1H)，10.20(s，1H)，8.11(s，1H)，7.91(s，1H)，7.62(s，1H)，7.59(s，1H)，7.49(s，1H)，4.21(m，1H)，2.36(m，1H)，2.24-2.16(m，2H)，2.03(m，1H)。
C15H13N5O3·1H2O元素分析计算值：C，54.71；H，4.59；N，21.27。实测值：C，54.51；H，4.68；N，21.05。
LCMS：(M+H+)312.2。
实施例146：N-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-3-哌啶-4-基-丙烯酰胺乙酸盐

步骤1.4-[2-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基氨基甲酰基)-乙烯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯146(a)的制备
由N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的实施例2的标题化合物(游离碱)(49mg，0.245mmol)、4-(2-羧基-乙烯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(99mg，0.39mmol)、三乙胺(0.069mL，0.49mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(148mg，0.39mmol)，按照类似于实施例11的方法进行中间体146(a)的制备。利用硅胶色谱(用10％的甲醇/CH2Cl2洗脱)，还以类似的方式，得到黄色粉末的中间体146(a)(58mg，0.13mmol)，产率55％。
步骤2.标题化合物：N-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-3-哌啶-4-基-丙烯酰胺乙酸盐的制备
由在CH2Cl2(2毫升)中的中间体146(a)(58毫克，0.13mmol)和4M HCl/二烷(2毫升)，按照类似于实施例91的方法进行标题化合物的制备。浓缩后，将残余物用制备性HPLC(Peeke Scientific，HI-Q C18反相5u，100A，250×21.2mm柱)纯化，用CH3CN和0.1％乙酸水溶液、以20毫升/分钟的流速、使用5-95％CH3CN的梯度洗脱40分钟，得到浅黄色粉末的标题化合物(16mg，0.04mmol)，产率31％。
1H NMR(d6-DMSO)：11.55(s，1H)，10.00(s，1H)，9.91(s，1H)，8.00(s，1H)，7.32(d，J＝8Hz，2H)，7.22(s，1H)，6.50(m，1H)，5.82(m，1H)，2.77-2.74(m，2H)，2.03(m，1H)，1.65-1.53(m，2H)，1.29-1.28(m，2H)，1.10-1.02(m，2H)。
LCMS：(M+H+)337。
实施例147：8-叔丁氧羰基氨基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸甲基酯

步骤1.6-叔丁氧羰基氨基-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯147(a)的制备
将三乙胺(17.1mL，123mmol)慢慢地加入到冷却至0℃的、在400毫升无水CH3CN中的实施例2的中间体2(b)(盐酸盐)(27.5g，121mmol)中。0.5小时后，加入在无水CH3CN(50mL)中的焦碳酸二叔丁基酯(26.76g，123mmol)，在室温下搅拌混合物24小时，此时在真空中除去挥发性组分。加入乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)，用乙酸乙酯(4×120mL)提取水层。将合并的乙酸乙酯提取液用水(2×170ml)和盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥。过滤之后，在真空中除去挥发性组分，以定量产率得到褐色固体的中间体147(a)(35.1g，121mmol)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.28(s，1H)，9.43(s，1H)，7.91(br s，1H)，7.89(s，1H)，7.42(t，1H，J＝2.73Hz)，6.83(t，1H，J＝2.17Hz)，3.89(s，3H)，1.50(s，9H)。
LCMS：(M+Na+)313.1；(M-H)-289.2。
C15H18N2O4的理论值：C，62.06；H，6.25；N，9.65。
实测值：C，62.08；H，6.30；N，9.59。
步骤2.6-叔丁氧羰基氨基-3-甲酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯147(b)的制备
在0℃、在搅拌下向在无水CH2Cl2(584mL)中的中间体147(a)(33.87g，116mmol)中滴加加入预混合的Vilsmeier试剂，该试剂由在N，N-二甲基甲酰胺(81.40mL)中的POCl3(33.67毫升，3624mmol)构成。在室温下搅拌混合物1小时，在0℃用2.0M的乙酸钠(700ml)终止，并用固体Na2CO3中和。有固体形成，将混合物在乙酸乙酯(4000mL)和水(2000mL)之间分配。分离各层，将水层用乙酸乙酯(4×500毫升)提取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将甲醇(3500mL)加入到残余物中，而后加入K2CO3(70g)。在室温下搅拌混合物16小时，此时在真空中除去挥发性组分。加入乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)。然后过滤全部混合物，收集不溶性固形物并在真空中干燥，得到白色固体的中间体147(b)(14.35g，45.1mmol)。用乙酸乙酯(4×120mL)再次提取水层，合并乙酸乙酯提取液，用水(2×170mL)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤后，在真空中除去挥发性组分，得到额外的中间体147(b)(10.74g，33.8mmol)白色固体。两个批料的合并产率是68％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.28(s，1H)，10.09(s，1H)，9.60(s，1H)，8.23(d，1H，J＝3.01Hz)，7.96(d，1H，J＝1.32Hz)，7.65(d，1H，J＝1.88Hz)，3.84(s，3H)，1.50(s，9H)。
LCMS：(M+H+)319，(M+Na+)341.1；(M-H)-317.1
步骤3.(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-氨基甲酸叔丁基酯147(c)的制备
将乙酸(7.89ml)加入到无水甲醇(789ml)中的中间体147(b)(25.1g，78.9mmol)中。在室温下搅拌悬浮液10分钟，加入H2NNH2·H2O(21.43mL，395mmol)。在室温下另外搅拌混合物10分钟，在70℃加热0.5小时，冷却至室温。在真空中除去挥发性组分，将残余油用甲醇和甲苯研磨，以定量产率得到黄色粉末的中间体147(c)(23.6g，78.9mmol)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.63(s，1H)，10.19(s，1H)，9.45(s，1H)，7.76(s，1H)，7.62(s，1H)，7.51(d，1H，J＝2.07Hz)，7.44(s，1H)，1.49(s，9H)。
LCMS：(M+H+)301.1，(M+Na+)323.1；(M-H)-299.1。
C15H16N4O3·0.5H2O的理论值：C，59.10；H，5.46；N，18.38。
实测值：C，59.49；H，5.43；N，17.97。
步骤4.(2-溴-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-氨基甲酸叔丁基酯147(d)的制备
将中间体147(c)(1.00克，3.33mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，冷却至-78℃。用2分钟滴加加入无水N，N-二甲基甲酰胺(3.5ml)中的N-溴代琥珀酰亚胺。将反应混合物升温至室温，并搅拌1小时。然后用0.5小时、以几部分加入额外的N，N-二甲基甲酰胺(大约1.5mL)中的N-溴代琥珀酰亚胺(0.337g，2.00mmol)。将反应混合物倾倒在水(70ml)中，沉淀出深色的固体。过滤收集固体，在真空中干燥，得到深色固体的中间体147(d)(0.95g，2.51mmol)，产率75％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.54(s，1H)，10.47(s，1H)，9.57(s，1H)，7.77(s，1H)，7.71(d，1H，J＝1.70Hz)，7.31(s，1H)，1.53(s，9H)。
LCMS：(M+H+)379.0，381.0，(M+Na+)401.0，403.0；(M-H)-377.1，379.1。
C15H15BrN4O3的理论值：C，47.51；H，3.99；N，14.77。
实测值：C，47.42；H，3.99；N，14.51。
步骤5.标题化合物：8-叔丁氧羰基氨基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸甲基酯的制备
将无水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的中间体147(d)(0.200g，0.529mmol)、三乙胺(0.147mL，1.06mmol)和无水甲醇(2mL)用Ar吹扫。[加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(86.4mg，0.106mmol)，并向反应混合物中鼓入CO气泡5分钟。然后密封反应，并在85℃加热16小时。通过薄的硅藻土衬垫过滤混合物，在真空中滤液浓缩。利用硅胶色谱(用1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到黄色粉末的标题化合物(66mg，0.184mmol)，产率35％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.42(s，1H)，10.80(s，1H)，9.69(s，1H)，8.14(s，1H)7.91(s，1H)，7.76(s，1H)，3.92(s，3H)，1.49(s，9H)。
LCMS：(M+H+)359.1，(M+Na+)381.2；(M-H)-357.0。
实施例148：1-氨基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺盐酸盐

由实施例149的标题化合物(52mg，0.097mmol)和4M HCl/二烷(5mL)，按照类似于实施例91的方法进行实施例148的制备。分离，还以类似的方式，以定量产率得到黄色粉末的标题化合物(46mg，0.097mmol)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.42(s，1H)，10.60(s，1H)，10.20(s，1H)，9.05-8.86(m，3H)，8.23(s，1H)，7.90-7.73(m，3H)，7.72-7.57(m，6H)，7.55-7.41(m2H)，3.42(m，1H)，3.31(m，1H)，3.08(m，1H)，2.55(m，1H，部分屏蔽的)。
LCMS：(M+H+)436.2，419.2。
实施例149：1，1-二甲基乙基1-{[(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)氨基]羰基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯

由CH2Cl2(0.4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(52mg，0.17mmol)、1-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-1-羧酸(72mg，0.26mmol)、三乙胺(0.071mL，0.51mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(99mg，0.26mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例149的制备。利用硅胶色谱(用1∶1的己烷∶丙酮洗脱)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(63mg，0.12mmol)，产率69％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.05(s，1H)，10.36(s，1H)，10.01(m，1H)，8.09(m，1H)，7.87-7.74(m，2H)，7.70-7.62(m，2H)，7.63-7.53(m，2H)，7.52-7.47(m，2H)，7.31-7.22(m，3H)，3.08-2.95(m，3H)，2.09(m，1H)，1.40(m，9H)。
LCMS：(M-H)-534.0。
实施例150：1，1-二甲基乙基(1R)-1-[(4-羟基苯基)甲基]-2-氧代-2-[(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)氨基]乙基氨基甲酸酯

由CH2Cl2(0.4毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(0.4毫升)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(44毫克，0.144mmol)、(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸(46毫克，0.173mmol)、三乙胺(0.060毫升，0.43mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(66毫克，0.173mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例150的制备。利用硅胶色谱(用1∶1的己烷∶丙酮洗脱)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(74mg，0.137mmol)，产率95％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.11(s，1H)，10.41(s，1H)，10.20(s，1H)，9.20(s，1H)，8.17(s，1H)，7.71-7.45(m，7H)，7.14(d，2H，J＝8.50Hz)，6.68(d，2H，J＝8.40Hz)，4.24(m，1H)，2.94(m，1H)，2.72(m，1H)，1.35(s，9H)。
LCMS：(M-H)-538.1。
实施例151：1，1-二甲基乙基(1R)-1-[(4-羟基苯基)甲基]-2-氧代-2-[(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)氨基]乙基(甲基)氨基甲酸酯

由CH2Cl2(0.4毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(0.4毫升)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(40毫克，0.128mmol)、(2R)-2-[{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}(甲基)氨基]-3-(4-羟基苯基)丙酸(57毫克，0.192mmol)、三乙胺(0.054毫升，0.384mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(73毫克，0.192mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例151的制备。24小时后加入额外的(2R)-2-[{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}(甲基)氨基]-3-(4-羟基苯基)丙酸(14毫克，0.047mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(18毫克，0.047mmol以驱动此反应至完成。利用硅胶色谱(用1∶1的己烷∶丙酮洗脱)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(55毫克，0.099mmol)，产率78％。
1H NMR(d6-DMSO)mμltiple：δ12.10(br s，1H)，10.38(br s，1H)，9.20(m，1H)，8.13(m，1H)，7.72-7.63(m，3H)，7.61-7.43(m，4H)，7.09-7.00(m，2H)，6.72-6.62(m，2H)，4.824.60(m，1H)，3.19-3.08(m，1H)，2.93-2.85(m，1H)，2.80-2.62(m，3H)，1.37-1.21(m，9H)。
LCMS：(M+H+)554.2，(M+Na+)576.2(M-H)-552.0。
实施例152：1，1-二甲基乙基(1R)-1-[(4-氟苯基)甲基]-2-氧代-2-[(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)氨基)乙基氨基甲酸酯

由CH2Cl2(0.4毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(0.4毫升)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(40毫克，0.128mmol)、(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸(54毫克0.192mmol)、三乙胺(0.054毫升，0.384mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(73毫克，0.192mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例152的制备。利用硅胶色谱(用1∶1的己烷∶丙酮洗脱)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(61mg，0.113mmol)，产率88％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.12(s，1H)，10.42(s，1H)，10.25(s，1H)，8.18(s，1H)，7.71-7.46(m，7H)，7.42-7.34(m，2H)，7.21-7.09(m，3H)，4.41(m，1H)，3.03(m，1H)，2.85(m，1H)，1.34(s，9H)。
LCMS：(M-H)-540.2。
实施例153：1，1-二甲基乙基(1R)-1-(4-羟基苯基)-2-氧代-2-[(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)氨基]乙基氨基甲酸酯

由CH2Cl2(0.4毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(0.4毫升)中的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(42毫克，0.134mmol)、(2R)-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)(4-羟基苯基)乙酸(54毫克，0.202mmol)、三乙胺(0.056毫升，0.402mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(77毫克，0.202mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例153的制备。24小时后加入额外的(2R)-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)(4-羟基苯基)乙酸(27毫克，0.10mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟代的磷酸盐(39毫克，0.10mmol)以驱动此反应至完成。利用硅胶色谱(用1∶1的己烷∶丙酮洗脱)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(48毫克，0.091mmol)，产率68％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.11(s，1H)，10.40(s，1H)，10.30(s，1H)，9.46(s，1H)，8.12(s，1H)，7.71-7.48(m，7H)，7.3-7.27(m，2H)，6.80-6.69(m，2H)，5.22(m，1H)，1.41(s，1H)。
LCMS：(M+H+)526.2。
实施例154：1，1-二甲基乙基(1R)-1-(萘-2-基甲基)-2-氧代-2-[(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)氨基]乙基氨基甲酸酯

由CH2Cl2(0.4毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(0.4毫升)的实施例7的标题化合物(盐酸盐)(40毫克，0.128mmol)、(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-3-萘-2-基丙酸(58毫克，0.192mmol)、三乙胺(0.054毫升，0.384mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(73毫克，0.192mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例154的制备。利用硅胶色谱(用1∶1的己烷∶丙酮洗脱)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(69mg，0.120mmol)，产率94％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.12(s，1H)，10.41(s，1H)，10.31(s，1H)，8.18(s，1H)，7.90-7.81(m，4H)，7.71-7.66(m，3H)，7.62-7.56(m，3H)，7.54-7.46(m，4H)，7.23(d，1H，J＝8.1Hz)，4.46(m，1H)，3.23(m，1H)，3.02(m，1H)，1.30(s，9H)。
LCMS：(M-H)-572.2。
实施例155：1，1-二甲基乙基(1R)-1-[(4-羟基苯基)甲基]-2-氧代-2-[(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)氨基]乙基氨基甲酸酯

由CH2Cl2(0.5毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5毫升)中的实施例2的标题化合物(71毫克，0.30mmol)、(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸(121毫克，0.45mmol)、三乙胺(0.125毫升，0.9mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(171毫克，0.45mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例155的制备。还以类似的方式纯化(用1∶1的己烷∶丙酮洗脱)，得到黄色粉末的标题化合物(100mg，0.22mmol)，产率72％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.75(s，1H)，10.26(s，1H)，10,13(s，1H)，9.19(s，1H)，8.16(s，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.14(d，2H，J＝8.10Hz)，7.04(d，1H，J＝8.48Hz)，6.66(d，2H，J＝8.10Hz)，4.22(m，1H)，3.08(m，1H)，2.87(m，1H)，1.34(s，9H)。
LCMS：(M+H+)464.2，(M+Na+)486.2。
实施例156：1，1-二甲基乙基(1R)-1-[(4-羟基苯基)甲基]-2-氧代-2-[(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)氨基]乙基(甲基)氨基甲酸酯

由CH2Cl2(0.5毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5毫升)中的实施例2的标题化合物(74毫克，0.31mmol)、(2R)-2-[{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}(甲基)氨基]-3-(4-羟基苯基)丙酸(138毫克，0.47mmol)、三乙胺(0.130毫升，0.93mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(179毫克，0.47mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例156的制备。还以类似的方式纯化(用1∶1的己烷∶丙酮洗脱)，得到黄色粉末的标题化合物(131mg，0.27mmol)，产率88％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.77(s，1H)，10.26(s，1H)，9.21(s，1H)，8.12(m，1H)，7.65(d，1H，J＝1.32Hz)，7.58(d，1H)，J＝2.26Hz)，7.48(s，1H)，7.07(d，2H，J＝8.29Hz)，6.73-6.64(m，2H)，4.75(m，1H)，3.12(m，1H)，2.86-2.65(m，4H，被N，N-二甲基甲酰胺部分地遮蔽)，1.35-1.25(m，9H)。
LCMS：(M+H+)478.3，(M+Na+)500.3。
实施例157：1，1-二甲基乙基(1R)-1-[(4-氟苯基)甲基]-2-氧代-2-[(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)氨基]乙基氨基甲酸酯

由CH2Cl2(0.5毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5毫升)中的实施例2的标题化合物(80毫克，0.34mmol)、(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸(145毫克，0.51mmol)、三乙胺(0.142毫升，1.02mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(193毫克，0.51mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例157的制备。还以类似的方式纯化(用1∶1的己烷∶丙酮洗脱)，得到黄色粉末的标题化合物(56mg，0.12mmol)，产率35％。
1HNMR(d6-DMSO)：811.73(s，1H)，10.24(s，1H)，10.16(s，1H)，8.10(s，1H)，7.55(s，1H带有细分叉)，7.45(s，1H)，(7.38-7.29(m，2H)，7.16-7.04(m，3H)，4.25(m，1H)，2.97(m，1H)，2.79(m，1H)，1.30(s，9H)。
LCMS：(M+H+)466.2，(M+Na+)488.3。
实施例158：1，1-二甲基乙基(1R)-1-(萘-2-基甲基)-2-氧代-2-[(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)氨基]乙基氨基甲酸酯

由CH2Cl2(0.5毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5毫升)中的实施例2的标题化合物(76毫克，0.32mmol)、(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-3-萘-2-基丙酸(145毫克，0.48mmol)、三乙胺(0.134毫升，0.96mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(182毫克，0.48mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例158的制备。还以类似的方式纯化(用1∶1的己烷∶丙酮洗脱)，得到黄色粉末的标题化合物(67mg，0.13mmol)，产率42％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.76(brs，1H)，10.27(s，1H)，10.27(br s，1H)，8.15(s，1H)，7.90-7.79(m，4H)，7.62-7.42(m，5H)，7.21(d，1H，J＝7.73Hz)，4.43(m，1H)，3.18(m，1H)，3.02(m，1H)，1.29(s，9H)。
LCMS：(M+H+)498.2，(M+Na+)520.2。
实施例159：1，1-二甲基乙基(1R)-2-氧代-2-[(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)氨基]-1-{[(苯基甲基)氧基]甲基}乙基氨基甲酸酯

由CH2Cl2(0.5毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5毫升)中的实施例2的标题化合物(97毫克，0.41mmol)、(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-3-[(苯基甲基)氧基]丙酸(182毫克，0.62mmol)、三乙胺(0.171毫升，1.23mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(236毫克，0.62mmol)，按照类似于实施例11的方法，进行实施例159的制备。还以类似的方式纯化(用1∶1的己烷∶丙酮洗脱)，得到黄色粉末的标题化合物(40mg，0.083mmol)，产率20％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.78(br s，1H)，10.29(s，1H)，10.22(s，1H)，8.14(s，1H)，7.65(s，1H)，7.61(s，1H，带有细分叉)，7.75(s，1H)，7.38-7.26(m，4H)，7.08(d，1H，J＝6.02Hz)，4.54(s，2H)，4.42(m，1H)，3.74-3.63(m，2H)，1.42(s，9H)。
LCMS：(M+H+)478.3，(M+Na+)500.2。
实施例160：(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸甲基酯

步骤1.8-氨基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸甲基酯(盐酸盐)160(a)的制备
由实施例147的标题化合物(45.0mg，0.125mmol)和4.0M HCl/二烷(0.32毫升)，按照类似于实施例91的方法进行中间体160(a)的制备。分离，还以类似的方式，得到黄色粉末的中间体160(a)(36.9mg，0.125mmol)，产率99％。
步骤2.标题化合物：(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸甲基酯的制备
由N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中的中间体160(a)(36.9毫克，0.125mmol)、(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(22.0毫克，0.136mmol)、三乙胺(0.175毫升，1.26mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(72.0毫克，0.189mmol)，按照类似于实施例11的方法进行标题化合物的制备。利用硅胶色谱(用1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱)，还以类似的方式，包括进一步用甲醇和乙醚研磨，得到黄色粉末的标题化合物(23mg，0.0572mmol)，产率46％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.53(s，1H)，10.83(s，1H)，10.58(s，1H)，8.23(d，1H，J＝1.51Hz)，8.15(s，1H)，7.76(d，1H，J＝1.51Hz)，7.37-7.25(m，2H)，7.25-7.14(m，3H)，3.93(s，3H)，2.45-2.35(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)，1.58-1.47(m，1H)，1.45-1.33(m，1H)。
LCMS：(M+H+)403.3，(M+Na+)425.1；(M-H)-401.0。
HRMS：(M+H+)C22H19N4O4的计算值：403.1406，实测值：403.1413。
实施例161：(2-甲基氨基甲酰基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-氨基甲酸叔丁基酯

除了盐酸甲胺代替甲醇之外，以类似于实施例147的步骤5的方式进行实施例161的制备。因此向实施例147的中间体147(d)(200mg，0.529mmol)、三乙胺(0.29mL，2.11mmol)、盐酸甲胺(71mg，1.06mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(86mg，0.106mm)的混合物中鼓入CO气泡。还以类似的反应条件、后处理和硅胶色谱(用46∶4∶25的二氯甲烷∶甲醇∶乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物(55毫克，0.154mmol)，产率29％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.01(s，1H)，10.55(s，1H)，9.58(s，1H)，8.33-8.25(m，1H)7.98(s，1H)，7.80(s，1H)，7.71(d，1H，J＝1.51Hz)，2.81(d，3H，J＝4.52Hz)，1.48(s，9H)。
LCMS：(M+H+)358.3，(M+Na+)380.1；(M-H-)356.1。
实施例162：[2-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-氨基甲酸叔丁基酯

除了2-氨基乙醇代替甲醇之外，以类似于实施例147的步骤5的方式进行实施例162的制备，并且不需要进行层析。因此向实施例147的中间体147(d)(60mg，0.16mmol)、三乙胺(0.044mL，0.32mmol)、2-氨基乙醇(19mg，0.32mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(26mg，0.032mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)中的混合物中鼓入CO气泡。反应完成后，通过硅藻土过滤混合物。浓缩滤液，加入甲醇。过滤收集得到的固体，用甲醇、二氯甲烷和乙醚洗涤。真空干燥后，得到黄色粉末的标题化合物(24mg，0.062mmol)，产率39％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.08(s，1H)，10.56(s，1H)，9.58(s，1H)，8.30(t，1H，J＝5.84Hz)8.06(s，1H)，7.79(s，1H)，7.74(s，1H)，4.80(br s，1H)，3.60-3.48(m，2H)，3.38(m，2H，部分屏蔽的)，1.48(s，9H)。
LCMS：(M+H+)388.1，(M+Na+)410.1。
实施例163：(1，2-反式)-2-哌啶-4-基-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺(乙酸盐)

步骤1.4-((1，2-反式)-2-乙氧基羰基-环丙基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯163(a)的制备
向NaH(303毫克，7.57mmol)和三甲基氧化锍碘化物(1.67克，7.57mmol)的混合物中加入二甲亚砜(10毫升)。搅拌30分钟，滴加加入4-(2-乙氧羰基-乙烯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯的二甲亚砜(5毫升)溶液。搅拌过夜后，将乙酸乙酯和水加入到混合物中。将水层用乙酸乙酯提取若干次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到中间体163(a)(1.16g，67％)。
步骤2.4-((1，2-反式)-2-羧基-环丙基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯163(b)的制备
向中间体163(a)(555毫克，1.87mmol)在3∶1的四氢呋喃-水(12毫升)的混合物中加入1M LiOH水溶液(5.61毫升)。将得到的混合物搅拌过夜。然后用1M HCl将混合物酸化至pH值1，并用乙酸乙酯提取若干次。然后将合并的有机层用盐水洗涤，浓缩，以定量产率得到中间体163(b)(515mg，1.87mmol)，其不用进一步纯化就可继续下一步。
步骤3.4-[(1，2-反式)-2-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基氨基甲酰基)-环丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯163(c)的制备
由N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中的实施例2的标题化合物(游离碱)(374毫克，1.87mmol)、中间体163(b)(500毫克，1.87mmol)、三乙胺(0.31毫升，2.24mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(782毫克，2.06mmol)，按照类似于实施例11的方法进行中间体163(c)的制备。利用硅胶色谱(用40％的丙酮/己烷洗脱)，还以类似的方式，得到黄色粉末的中间体163(c)(649mg，1.44mmol)，产率77％。
步骤4.标题化合物：(1，2-反式)-2-哌啶-4-基-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1-[1，2]二氮杂并[4，5，6]吲哚-8-基)-酰胺(乙酸盐)的制备
由在CH2Cl2(10mL)中的中间体163(c)(603mg，1.34mmol)和4M HCl/二烷(10mL)，按照类似于实施例91的方法进行标题化合物的制备。浓缩后，将粗产品按照类似于实施例146的步骤2的方式，用制备性HPLC纯化，得到浅黄色粉末的标题化合物(37mg，0.09mmol)，产率7％。
1H NMR(d6-DMSO)：11.71(s，1H)，10.26(s，1H)，10.23(s，1H)，8.11(s，1H)，7.55(d，J＝8Hz，2H)，7.46(s，1H)，3.05-3.03(m，2H)，2.51(m，1H)，1.65-1.53(m，3H)，1.29-1.28(m，2H)，1.10(m，1H)，0.99(m，1H)，0.96(m，1H)，0.73(m，1H)。
LCMS：(M+H+)352。
实施例164：(6-氧代-2-乙烯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-氨基甲酸叔丁基酯

在氩气氛围下，将无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的实施例147的中间体147(d)(0.250g，0.661mmol)、三丁基-乙烯基-锡(0.420g，1.32mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(38mg，0.033mmol)，在85℃加热16小时。通过薄的硅藻土衬垫过滤反应物，在真空中浓缩滤液。利用硅胶色谱(用1∶4的乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脱)，得到黄色粉末的标题化合物(0.18g，0.552mmol)，产率84％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.80(s，1H)，10.32(s，1H)，9.51(s，1H)，7.72-7.62(s，3H)，7.05(dd，1H，J＝11.87，6.59Hz)，5.89(d，1H，J＝17.33Hz)，5.43(d，1H，J＝11.11Hz)，1.49(s，9H)。
LCMS：(M+H+)327.2，(M+Na+)349.1。
实施例165：[2-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-氨基甲酸叔丁基酯

除了N，N-二甲基乙二胺代替甲醇之外，以类似于实施例147的步骤5的方式进行实施例165的制备。因此向实施例147的中间体147(d)(1.5g，3.97mmol)、三乙胺(1.1mL，7.92mmol)、N，N-二甲基乙二胺(0.7g，7.94mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(0.65g，0.796mmol)的混合物中鼓入CO气泡。还以类似的反应条件、后处理和硅胶色谱(用46∶4∶25的二氯甲烷∶甲醇∶乙酸乙酯洗脱)进行，得到标题化合物(1.25g，3.02mmol)，产率76％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ10.55(s，1H)，9.59(s，1H)，8.25(t，1H，J＝5,65，4.71Hz)8.06(s，1H)，7.80(s，1H)，7.74(s，1H)，3.45-3.37(m，2H，部分屏蔽的)，2.42(t，2H，J＝6.59，6.41Hz)，2.20(s，6H)，1.49(s，9H)。
LCMS：(M+H+)415.3，(M+Na+)437.1；(M-H)-413.1。
实施例166：(2R，3R)-2-苯基-吡咯烷-3-羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺(盐酸盐)

步骤1.2-苯基-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁基酯166(a)的制备
向(2R，3R)-3-苯基吡咯烷-2-羧酸(100mg，0.556mmol)的二烷(2毫升)和水(2毫升)的悬浮液中加入三乙胺，而后加入焦碳酸二叔丁基酯(127毫克，0.583mmol)。将得到的混合物搅拌过夜。然后将混合物在乙酸乙酯和0.1MHCl之间分配。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体166(a)(162mg，0.56mmol)，产率100％，其不用纯化就可继续下一步。
步骤2.3-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基氨基甲酰基)-2-苯基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯166(b)的制备
由N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中的实施例2的标题化合物(300毫克，1.0mmol)、中间体166(a)(162毫克，0.56mmol)、三乙胺(0.15毫升，1.1mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(254毫克，0.667mmol)，按照类似于实施例11的方法进行中间体166(b)的制备。利用硅胶色谱(用40％的丙酮/己烷洗脱)，还以类似的方式，得到黄色粉末的中间体166(b)(180mg，0.38mmol)，产率68％。
步骤3.标题化合物：(2R，3R)-2-苯基-吡咯烷-3-羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺(盐酸盐)的制备
由在CH2Cl2(10mL)中的中间体166(b)(180mg，0.38mmol)和4M HCl/二烷(5mL)，按照类似于实施例91的方法进行标题化合物的制备。过滤收集固体，用乙醚洗涤，得到浅黄色粉末的标题化合物(154mg，0.37mmol)，产率99％。
1H NMR(d6-DMSO)：12.03(s，1H)，10.72(s，1H)，10.46(s，1H)，10.20(br s，1H)，9.24(brs，1H)，8.17(s，1H)，7.79(d，J＝4.0Hz，1H)，7.69(d，J＝4.0Hz，1H)，7.58-7.52(m，5H)，7.48(m，1H)，4.43(m，1H)，3.77(q，J＝8.0Hz，1H)，3.75(m，1H)，3.59(m，1H)，2.66(m，1H)，2.62(m，1H)。
LCMS：(M+H+)374.2。
实施例167：(2R)-3-(4-羟基苯基)-2-(甲基氨基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)丙酰胺盐酸盐

由实施例151的标题化合物(47mg，0.085mmol)和4M HCl/二烷(10mL)，按照类似于实施例91的方法进行实施例167的制备。分离，还以类似的方式，包括用三乙胺游离碱化和随后利用硅胶色谱、用3∶1∶1的己烷∶乙酸乙酯∶乙醇洗脱。用冰浴冷却，将CH2Cl2(10mL)中的纯化游离碱用4M HCl/二烷(0.1mL)处理。除掉挥发性组分后，得到橙色/黄色粉末的标题化合物(20mg，0.041mmol)，产率48％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.21(s，1H)，10.70(s，1H)，10.43(s，1H)，9.44-9.06(m，1H)，8.02(s，1H)，7.72-7.64(m，2H)，7.61-7.54(m，3H)，7.53-7.47(m，2H)7.05(d，2H，J＝8.0Hz)，6.65(d，2H，J＝8.0Hz)，4.09(m，1H)，3.40-3.31(m，2H)，3.16(dd，1H，J＝6.07，13.90Hz)，3.07(dd，1H，J＝7.58，13.89Hz)，2.55(s，3H)。
LCMS：(M+H+)454.1，(M+Na+)476.1。
实施例168：(2R)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)丙酰胺盐酸盐

由实施例152的标题化合物(49mg，0.091mmol)和4M HCl/二烷(10mL)，按照类似于实施例91的方法进行实施例168的制备。分离，还以类似的方式，包括用三乙胺游离碱化和随后利用硅胶色谱、用3∶1∶1的己烷∶乙酸乙酯∶乙醇洗脱。用冰浴冷却，将CH2Cl2(10mL)中的纯化游离碱用4MHCl/二烷(0.1mL)处理。除掉挥发性组分后，得到橙色/黄色粉末的标题化合物(21mg，0.044mmol)，产率49％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.26(s，1H)，10.83(s，1H)，10.46(s，1H)，8.48(br s，3H)，8.08(s，1H)，7.73-7.48(m，7H)，7.40-7.30(m，2H)，7.24-7.13(m，2H)，4.22(m，1H)，3.24(m，1H)，3.13(m，1H)。
LCMS：(M+H+)442.1，(M+Na+)464.1。
实施例169：(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸甲基酰胺

步骤1.8-氨基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸甲基酰胺(盐酸盐)169(a)的制备
由实施例161的161(a)(55.0mg，0.154mmol)和4.0M HCl/二烷(0.77毫升)，按照类似于实施例91的方法进行中间体169(a)的制备。分离，还以类似的方式，得到黄色粉末的中间体169(a)(45.0mg，0.154mmol)，产率99％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.46(s，1H)，10.71(s，1H)，8.54(m，1H)，8.05(s，1H)，7.43(s，1H)，7.34(s，1H)，2.81(s，3H)。
LCMS：(M+H+)258.1；(M-H)-256.1。
步骤2.标题化合物：(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸甲基酰胺的制备
由N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中的中间体169(a)(45.0毫克，0.154mmol)、(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(59.4毫克，0.231mmol)、三乙胺(0.086毫升，0.616mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N-四甲基脲六氟磷酸盐(87.8毫克，0.231mmol)，按照类似于实施例11的方法进行标题化合物的制备。当断定反应完成时，蒸发出N，N-二甲基甲酰胺并加入甲醇。过滤混合物，收集固体，将其用甲醇和乙醚洗涤。真空干燥后，得到黄色粉末的标题化合物(25.0mg，0.0623mmol)，产率41％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.13(s，1H)，10.60(s，1H)，10.51(s，1H)，8.36(d，1H，J＝4.52Hz)，8.17(s，1H)，8.01(s，1H)，7.70(s，1H)，7.37-7.25(m，2H)，7.25-7.14(m，3H)，2.83(d，3H，J＝4.52Hz)，2.45-2.35(m，1H)，2.14-2.04(m，1H)，1.57-1.47(m，1H)，1.45-1.33(m，1H)。
LCMS：(M+H+)402.1，(M+Na+)424.1。
HRMS：(M+H+)C22H20N5O3的计算值：402.1566，测定值：402.1551。
实施例170：(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺

步骤1.8-氨基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺(盐酸盐)170(a)的制备
由实施例162的中间体162(a)(80.0mg，0.206mmol)和4.0M HCl/二烷(1.10mL)，按照类似于实施例91的方法进行中间体170(a)的制备。分离，还以类似的方式，得到黄色粉末的中间体170(a)(66.7mg，0.206mmol)，产率99％。
LCMS：(M+H+)288.2。
步骤2.标题化合物：(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺的制备
由N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中的中间体170(a)(66.7毫克，0.206mmol)、(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(46.0毫克，0.284mmol)、三乙胺(0.143毫升，1.03mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(147毫克，0.387mmol)，按照类似于实施例11的方法进行标题化合物的制备。减少反应混合物的体积，对其使用制备性HPLC(H1-Q C18反相5μM，100A，150×20柱，用CH3CN/0.1％的乙酸/水、以20mL/分钟的流速、使用20-60％CH3CN的梯度，洗脱30分钟)，得到黄色粉末的标题化合物(15mg，0.0348mmol)，产率17％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.19(s，1H)，10.61(s，1H)，10.52(s，1H)，8.36(t，1H，J＝5,65Hz)，8.18(d，1H，J＝1.70Hz)，8.09(s，1H)，7.70(d，1H，J＝1.70Hz)，7.35-7.26(m，2H)，7.25-7.16(m，3H)，4.82(t，1H，J＝5.46Hz)，3.54(dd，2H，J＝5.84，5,65Hz)，3.43-3.32(m，2H)，2.45-2.35(m，1H)，2.14-2.04(m，1H)，1.57-1.47(m，1H)，1.44-1.33(m，1H)。
LCMS：(M+H+)432.0，(M+Na+)454.0。
HRMS：(M+H+)C23H22N5O4的计算值：432.1672，测定值：432.1648。
实施例171：(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺

步骤1.8-氨基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；二盐酸盐171(a)的制备
由实施例165的标题化合物(55.0mg，0.133mmol)和4.0M HCl/二烷(0.66毫升)，按照类似于实施例91的方法进行中间体171(a)的制备。分离，还以类似的方式，得到黄色粉末的中间体171(a)(51.3mg，0.132mmol)，产率99％。
LCMS：(M+H+)315.2。
步骤2.标题化合物：(1R，2R)-6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺的制备
由N，N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中的中间体171(a)(51.3mg，0.132mmol)、(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(24.0mg，0.148mmol)、三乙胺(0.074mL，0.535mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(76.0mg，0.200mmol)，按照类似于实施例11的方法进行标题化合物的制备。减少反应混合物的体积，对其利用制备性HPLC(H1-Q C18反相5μM，100A，150×20柱，用CH3CN/0.1％的乙酸-水、以20mL/分钟的流速、使用20-60％CH3CN的梯度，洗脱30分钟)，得到黄色-绿色粉末的标题化合物(15mg，0.0328mmol)，产率25％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ10.63(s，1H)，10.53(s，1H)，8.71(br s，1H)，8.20(d，1H，J＝1.13Hz)，8.06(s，1H)，7.70(d，1H，J＝0.94Hz)，7.37-7.26(m，2H)，7.26-7.15(m，3H)，3.70-3.60(m，2H)，3.22-3.11(m，2H)，2.76(s，6H)，2.42-2.32(m，1H)，2.16-2.04(m，1H)，1.58-1.46(m，1H)，1.46-1.33(m，1H)。
LCMS：(M+H+)459.1，(M+Na+)481.1。
HRMS：(M+H+)C25H27N6O3的计算值：459.2145，测定值：459.2151。
实施例172：(1，2-反式)-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1-[1，2]二氮杂并[4，5，6]吲哚-8-基)-酰胺

步骤1.3-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-丙烯酸乙酯172(a)的制备
向4-(3-碘代苄基)-吗啉(3.44g，11.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)溶液中加入三乙胺(1.7毫升，12.5mmol)、丙烯酸乙酯(4.1毫升，45.4mmol)、三-O-甲苯基膦(346毫克，1.14mmol)和醋酸钯(II)(127毫克，0.57mmol)。将混合物在80℃下加热过夜。浓缩后，将混合物进行硅胶色谱分离，得到无色油的中间体172(a)(2.37g，9.1mmol)，产率80％。
步骤2.(1，2-反式)-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-环丙烷羧酸乙酯172(b)的制备
由中间体172(a)(472mg，1.81mmol)、NaH(94mg，2.35mmol)和三甲基氧化锍碘化物(517mg，2.35mmol)，按照类似于实施例181的步骤1的方法进行中间体172(b)的制备。处理后，将残余物用硅胶色谱纯化，用40％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到无色油的中间体172(b)(175mg，0.64mmol)，产率35％。
步骤3.标题化合物(1，2-反式)-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺的制备
向中间体172(b)(175mg，0.64mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入1MLiOH水溶液(3.8mL，3.8mmol)。将得到的混合物搅拌过夜，由此酸化混合物至pH值2，并用乙酸乙酯提取。浓缩有机层得到粗品2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-环丙烷羧酸，将其与N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的实施例2的标题化合物(227mg，0.756mmol)、三乙胺(0.32mL，2.27mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(345mg，0.907mmol)合并。搅拌过夜后，真空除去挥发性组分，将残余物用硅胶色谱纯化，得到黄色固体的标题化合物(15mg，0.03mmol)，产率5％。
1H NMR(CD3OD)：δ8.30(s，1H)，7.69(s，1H)，7.61(s，2H)，7.51-7.28(m，4H)，3.84(s，4H)，3.66(s，2H)，2.61(s，4H)，2.45(m，1H)，2.21(m，1H)，1.76(m，1H)，1.53(m，1H)。
LCMS：(M+H+)444.2
实施例173：(1，2-反式)-2-[3-4-甲基-哌嗪-1-基-苯基]-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

步骤1.2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯173(a)的制备
向实施例202的中间体202(a)(165毫克，0.616mmol)的甲苯(4毫升)溶液中加入2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(34.5毫克，0.055mmol)、4-甲基哌嗪(0.082毫升，0.74mmol)、CS2CO3(281毫克，0.862mmol)和Pd(OAc)(8.3毫克，0.037mmol)。将混合物回流过夜。然后过滤褐色混合物，并将滤饼用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液后，用硅胶色谱纯化残余物，用2-5％的MeOH/CH2Cl2洗脱，得到无色油的中间体173(a)(111mg，0.39mmol)，产率63％。
步骤2.标题化合物：(1，2-反式)-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺的制备
以类似于实施例172的步骤3中所描述的方式，将中间体173(a)用1MLiOH水溶液处理，得到粗品2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-环丙烷羧酸。还以类似实施例172的步骤3中所描述的方式，将粗品2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-环丙烷羧酸与实施例2的标题化合物(71毫克，0.3mmol)偶合。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液进行提取处理，得到粗产品，将其利用硅胶色谱纯化，用3％的MeOH\CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(38mg，0.086mmol)，产率22％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.70(s，1H)，10.38(s，1H)，10.23(s，1H)，8.13(s，1H)，7.59(s，1H)，7.56(s，1H)，7.47(s，1H)，7.13(m，1H)，6.79-6.74(m，2H)，6.58(m，1H)，3.22-3.12(m，4H)，2.51-2.47(m，4H)，2.33(m，1H)，2.27(s，3H)，2.08(m，1H)，1.46(m，1H)，1.36(m，1H)。
LCMS：(M+H+)443.2
实施例174：(1，2-反式)-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

步骤1.2-[3-吗啉-4-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯174(a)的制备
由甲苯(5毫升)中的实施例202的中间体202(a)(239毫克，0.892mmol)、2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(50毫克，0.081mmol)、吗啉(0.12毫升，1.34mmol)、CS2CO3(407毫克，1.25mmol)和Pd(OAc)2(12毫克，0.054mmol)，按照类似于实施例173的方法进行中间体174(a)的制备。浓缩后，用硅胶色谱纯化残余物，用1-2％的MeOH/CH2Cl2洗脱，得到无色油的中间体174(a)(84mg，0.31mmol)，产率34％。
步骤2.标题化合物：(1，2-反式)-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺的制备
除了使用中间体174(a)代替中间体172(b)之外，按照类似于实施例172的步骤3的方法进行标题化合物的制备。得到标题化合物，产率27％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ10.37(d，1H，J＝2.26Hz)，10.24(s，1H)，8.24(d，1H，J＝1.88Hz)，7.58(d，1H，J＝1.51Hz)，7.56(d，1H，J＝3.30Hz)，7.47(s，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，6.79-6.77(m，2H)，6.61(d，1H，J＝8.0Hz)，3.74-3.72(m，4H)，2.23(m，1H)，2.07(m，1H)，1.46(m，1H)，1.38(m，1H)。
LCMS：(M+H+)430.2
实施例175：(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺盐酸盐

由实施例153的标题化合物(38mg，0.072mmol)和4M HCl/二烷(10mL)，按照类似于实施例91的方法进行实施例175的制备。分离，还以类似的方式，包括用三乙胺游离碱化和随后利用硅胶色谱、用3∶1∶1的己烷∶乙酸乙酯∶乙醇洗脱。用冰浴冷却，将CH2Cl2(10mL)中的纯化游离碱用4M HCl/二烷(0.1mL)处理。除掉挥发性组分后，得到橙色/黄色粉末的标题化合物(20mg，0.043mmol)，产率60％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.23(s，1H)，10.82(s，1H)，10.45(s，1H)，8.71(br s，3H)，8.10(s，1H)，7.75-7.65(m，3H)，7.63-7.49(m，4H)，7.43(d，2H，J＝8.47Hz)，6,86(d，2H，J＝8.47Hz)，5.02(m，1H)。
LCMS：(M+H+)426.2。
实施例176：(2R)-2-氨基-3-萘-2-基-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)丙酰胺盐酸盐

由实施例154的标题化合物(59mg，0.103mmol)和4M HCl/二烷(10mL)，按照类似于实施例91的方法进行实施例176的制备。分离，还以类似的方式，得到橙色/黄色粉末的标题化合物(52mg，0.102mmol)，产率99％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.24(s，1H)，10.82(s，1H)，10.44(s，1H)，8.43(br s，3H)，8.07(s，1H)，7.93-7.81(m，5H)，7.71-7.45(m，9H)，4.32(br s，1H)，3.44(m，1H，部分屏蔽的)，3.28(m，1H)。
LCMS：(M+H+)474.2，(M+Na+)496.3。
实施例177：(2R)-2-氨基-N-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-3-[(苯基甲基)氧基]丙酰胺盐酸盐

由实施例159的标题化合物(35mg，0.072mmol)和4M HCl/二烷(10mL)，按照类似于实施例91的方法进行实施例177的制备。分离，还以类似的方式，得到橙色/黄色粉末的标题化合物(30mg，0.072mmol)，产率100％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.89(s，1H)，10.75(s，1H)，10.32(s，1H)，8.45(br s，3H)，8.06(s，1H)，7.63(s，2H)，7.50(s，1H)，7.38-7.26(m，5H)，4.59(dd，2H，J＝12.25，17.33Hz)，4.24(br s，1H)，3.89(d，2H，J＝4.15Hz，部分屏蔽的)。
LCMS：(M+H+)378.2，(M+Na+)400.1。
实施例178：(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)-N-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)丙酰胺盐酸盐

由实施例155的标题化合物(90mg，0.194mmol)和4M HCl/二烷(10mL)，按照类似于实施例91的方法进行实施例178的制备。分离，还以类似的方式，得到橙色/黄色粉末的标题化合物(56mg，0.140mmol)，产率72％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.89(s，1H)，10.70(s，1H)，10.30(s，1H)，9.38(brs，1H)，8.34(br s，3H)，8.03(s，1H)，7.62(s，1H)，7.58(s，1H)，7.49(s，1H)，7.08(d，2H，J＝8.29Hz)，6.70(d，2H，J＝8.29Hz)，4.11(br s，1H)，2.93-3.15(m，2H)。
LCMS：(M+Na+)386.5，(M-H)-362.4。
实施例179：(2R)-2-氨基-3-萘-2-基-N-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)丙酰胺盐酸盐

由实施例158的标题化合物(57mg，0.115mmol)和4M HCl/二烷(10mL)，按照类似于实施例91的方法进行实施例179的制备。分离，还以类似的方式，得到橙色/黄色粉末的标题化合物(48mg，0.111mmol)，产率97％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.88(s，1H)，10.82(s，1H)，10.30(s，1H)，8.43(br s，3H)，8.04(s，1H)，7.93-7.78(m，4H)，7.64-7.57(m，2H)，7.54-7.45(m，4H)，4.32(brs，1H)，3.22-3.46(m，2H，部分屏蔽的)。
LCMS：(M+H+)398.5，(M+Na+)420.4。
实施例180：2-(1，1′-联苯基-4-基)-N-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺

由CH2Cl2(1.0mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的实施例2的标题化合物(75mg，0.38mmol)、1，1′-联苯基-4-基乙酸(93mg，0.44mmol)、三乙胺(0.16mL，1.15mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(167mg，0.44mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例180的制备。两次利用硅胶色谱，两次都用1∶1的己烷∶丙酮洗脱，将纯级份合并，蒸发，将得到的固体用甲醇研磨，得到黄色粉末的标题化合物(5mg，0.012mol)，产率3％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.74(s，1H)，10.35(s，1H)，10.25(s，1H)，8.14(s，1H)，7.69-7.54(m，6H)，7.51-7.33(m，6H)，3.69(s，2H)。
LCMS：(M+H+)395.4，(M+Na+)417.4。
实施例181：(1，2-反式)-2-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

步骤1.(1，2-反式)-2-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸乙酯181(a)的制备
向NaH(200毫克，5.0mmol)和三甲基氧化锍碘化物(1.1克，5.0mmol)的混合物中加入DMSO(10毫升)。搅拌30分钟后，滴加加入3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯(400mg，1.92mmol)的DMSO(5毫升)溶液。搅拌过夜后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯重提取水层，将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。用硅胶色谱纯化，用10％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到中间体181(a)(318mg，1.44mmol)，产率72％。
步骤2.(1，2-反式)-2-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸乙酯181(b)的制备
向-78℃的中间体181(a)化合物(318毫克，1.45mmol)的CH2Cl2搅拌溶液(8mL)中加入1M的BBr3/CH2Cl2(1.7mL)。然后将得到的混合物升温至23℃，并搅拌30分钟。用饱和NaHCO3水溶液终止混合物，并用CH2Cl2提取。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，利用硅胶色谱，用15％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到无色油的中间体181(b)(75mg，0.364mmol)，产率25％。
步骤3.(1，2-反式)-2-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸181(c)的制备
向中间体181(b)(75mg，0.36mmol)的四氢呋喃(2.5mL)搅拌溶液中加入1M LiOH水溶液(2.5mL)。在23℃下搅拌得到的混合物12小时。然后用1MHCl将混合物酸化至pH值1，并用乙酸乙酯提取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，浓缩，得到中间体181(c)(63mg，0.35mmol)，产率97％，其不用进一步纯化就可继续下一步。
步骤4.标题化合物：(1，2-反式)-2-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺的制备
由N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的实施例2的标题化合物(66毫克，0.278mmol)、中间体181(c)(62毫克，0.348mmol)、三乙胺(0.073毫升，0.52mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(159毫克，0.42mmol)，按照类似于实施例11的方法进行标题化合物的制备。利用硅胶色谱(用2％的甲醇/CH2Cl2洗脱)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(20mg，0.056mmol)，产率16％。
1H NMR(d6-DMSO)：12.09(s，1H)，10.38(s，1H)，10.37(s，1H)，9.26(br s，1H)，8.16(s，1H)，7.65-7.67(m，2H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，2H)，6.70(d，J＝8.0Hz，2H)，2.33(m，1H)，1.98(m，1H)，1.43(m，1H)，1.24(m，1H)。
LCMS：(M+H+)361.3。
实施例182：(1，2-反式)-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1-[1，2]二氮杂并[4，5，6]吲哚-8-基)-酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)中的实施例7的标题化合物(35毫克，0.127mmol)、实施例181的中间体181(c)(66毫克，0.372mmol)、三乙胺(0.062毫升，0.45mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(156毫克，0.41mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例182的制备。利用硅胶色谱(用2％的甲醇/CH2Cl2洗脱)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(32mg，0.073mmol)，产率20％。
1H NMR(d4-甲醇)：8.04(s，1H)，7.44(s，1H)，7.35(s，1H)，7.34(s，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，2H)，6.62(d，J＝9.0Hz，2H)，2.31(m，1H)，1.87(m，1H)，1.43(m，1H)，1.24(m，1H)。
LCMS：(M+H+)437.4。
实施例183：(2-乙基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-氨基甲酸叔丁基酯

将钯(10％，在活性碳上)(0.23克，0.198mmol)加入到实施例164的标题化合物(0.65克，1.99mmol)的1∶10的N，N-二甲基甲酰胺∶甲醇(11mL)的溶液中。将反应混合物用H2吹扫，并在H2氛围下(1atm.)在室温下搅拌5小时。将钯过滤，并在真空中除去挥发性组分。将得到的残余物溶于甲醇中，并装载到硅胶填料上。然后将填料装载到硅胶柱上，并用1.2∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体的标题化合物(0.45g，1.37mmol)，产率69％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.54(s，1H)，10.05(s，1H)，9.37(s，1H)，7.63(s，1H)，7.58(s，1H)，7.44(s，1H)，2.80(dd，2H，J＝7.35，7.54Hz)，1.48(s，9H)，1.23(t，3H，J＝7.54Hz)。
LCMS：(M+H+)329.5，(M+Na+)351.5；(M-H)-327.4。
实施例184：4-(8-叔丁氧羰基氨基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯

在氩气氛围下，将2.0M的Na2CO3水溶液(0.66毫升)加入到无水N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中的实施例147的中间体147(d)(100毫克，0.265mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(122毫克，0.395mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(10.8毫克，0.013mmol)的混合物中。将反应混合物在80℃加热16小时。通过薄的硅藻土衬垫过滤反应物，在真空中除去挥发性组分。利用硅胶色谱(用1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到黄色粉末的标题化合物(120mg，0.249mmol)，产率94％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.62(s，1H)，10.22(s，1H)，9.46(s，1H)，7.69(s，1H)，7.65(d，1H，J＝1.70Hz)，7.49(s，1H)，6.16(s，1H)，4.06(s，2H)，3.56(t，2H，J＝5.65，4.90Hz)，3.31(m，2H，部分屏蔽的)，1.49(s，9H)，1.44(s，9H)。
LCMS：(M+H+)482.5，(M+Na+)504.5；(M-H)-480.5。
HRMS：(M+H+)C25H32N5O5的计算值：482.2403，测定值：482.2417。
4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯原料是按照Eastwood，P.R.(2000)Tetrahedron Letters 41(19)：3705-3708，由三氟甲磺酸1-叔丁氧羰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基酯制备的，后者又是按照Barrow，J.C.等人在(2000)J.Med.Chem.43(14)2703-2718中列出的方法制备的。
实施例185：8-氨基-2-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1，5-二氢-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮

由实施例184的标题化合物(20mg，0.042mmol)和4.0M HCl/二烷(0.1mL)，按照类似于实施例91的方法进行实施例185的制备。分离，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(14.7mg，0.042mmol)，产率99％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.20(brs，1H)，10.46(s，1H)，9.14(s，3H)，7.57(s，1H)，7.36(s，2H)，6.22(s，1H)，3.83(s，2H)，3.36(s，2H)，2.74(s，2H)。
LCMS：(M+Na+)304.3；(M-H)-280.2。
HRMS：(M+H+)C15H16N5O的计算值：282.1355，测定值：282.1349。
实施例186：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-乙基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

步骤1.8-氨基-2-乙基-1，5-二氢-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮(盐酸的盐)186(a)的制备
由实施例183的标题化合物(120mg，0.366mmol)和4.0M HCl/二烷(0.92毫升)，按照类似于实施例91的方法进行中间体186(a)的制备。分离，还以类似的方式，得到黄色粉末的中间体186(a)(95.5mg，0.366mmol)，产率99％。
LCMS：(M+H+)229.1
步骤2.标题化合物：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-乙基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺的制备
由N，N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)中的中间体186(a)(95.5mg，0.366mmol)、(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(65.0mg，0.401mmol)、三乙胺(0.510mL，3.66mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N-四甲基脲六氟磷酸盐(210mg，0.552mmol)，按照类似于实施例11的方法进行标题化合物的制备。在真空中除去挥发性组分，将得到的残余物溶于甲醇中并装填到硅胶填料上。然后将填料装载到硅胶柱上，并用1.2∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体的标题化合物(80mg，0.215mmol)，产率59％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.63(s，1H)，10.31(s，1H)，10.09(s，1H)，8.00(d，1H，J＝1.51Hz)，7.52(d，1H，J＝1.51Hz)，7.45(s，1H)，7.34-7.24(m，2H)，7.24-7.13(m，3H)，2.81(q，2H，J＝7.54Hz)，2.41-2.31(m，1H)，2.11-2.00(m，1H)，1.53-1.43(m，1H)，1.40-1.29(m，1H)，1.23(t，3H，J＝7.54Hz)。
LCMS：(M+H+)373.1。
HRMS：(M+H+)C22H21N4O2的计算值：371.1665，测定值：373.1672。
实施例187：(2-氯-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-氨基甲酸叔丁基酯

将N-氯代琥珀酰亚胺(0.47克，3.52mmol)加入到实施例147的中间体147(c)(1.00克，3.33mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)和无水氯仿(6.5毫升)溶液中。在50℃加热反应3小时，此时在真空中除去挥发性组分。将得到的残余物溶于甲醇中，并装载到硅胶填料上。然后将填料装载到硅胶柱上，并用23∶2∶50的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体的标题化合物(1g，2.99mmol)，产率90％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.52(s，1H)，10.41(s，1H)，9.51(s，1H)，7.70(s，1H)，7.66(s，1H)，7.32(s，1H)，1.47(s，9H)。
LCMS：(M+H+)335.1，(M+Na+)357.0；(M-H)-333.0。
实施例188：(1，2-反式)-2-吡啶-3-基-环丙烷羧酸(2-乙基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的实施例186的中间体186(a)(90mg，0.341mmol)、粗品(1，2-反式)-2-吡啶-3-基-环丙烷羧酸(制备参见实施例125-，所评估的纯度大约75％)(79.5mg，大约0.341mmol)、三乙胺(0.237mL，1.73mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(194mg，0.510mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例188的制备。在真空中除去挥发性组分，将得到的残余物溶于甲醇中并装填到硅胶填料上。然后将填料装载到硅胶柱上，并用50∶3的二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到黄色固体的标题化合物(75mg，0.201mmol)，产率59％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.65(s，1H)，10.36(s，1H)，10.11(s，1H)，8.51(d，1H，J＝1.88Hz)，8.42(dd，1H，J＝1.32，1.32Hz)，8.01(d，1H，J＝1.70Hz)，7.57(dt，1H，J＝7.91，1.88Hz)，7.53(d，1H，J＝1.70Hz)，7.47(s，1H)，7.33(dd，1H，J＝4.90，4.71Hz)，2.82(q，2H，J＝7.54Hz)，2.47-2.38(m，1H)，2.17-2.08(m，1H)，1.58-1.49(m，1H)，1.49-1.39(m，1H)，1.24(t，3H，J＝7.54Hz)。
LCMS：(M+H+)374.2，(M+Na+)396.0；(M-H)-372.0。
HRMS：(M+H+)C21H20N5O2的计算值：374.1617，测定值：374.1620。
实施例189：(R)-2-氨基-2-环己基-N-(2-乙基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺(盐酸盐)

步骤1.(R)-[环己基-(2-乙基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯189(a)的制备
由N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的实施例186的中间体186(a)(90mg，0.341mmol)、(R)-叔丁氧羰基氨基-环己基-乙酸(88mg，0.342mmol)、三乙胺(0.237mL，1.73mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(194mg，0.510mmol)，按照类似于实施例11的方法进行中间体189(a)的制备。在真空中除去挥发性组分，将得到的残余物溶于甲醇中并装填到硅胶填料上。然后将填料装载到硅胶柱上，并用1.2∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体的标题化合物(146mg，0.313mmol)，产率91％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.64(s，1H)，10.12(s，1H)，10.02(s，1H)，7.99(s，1H)，7.54(s，1H)，7.47(s，1H)，6.87(d，1H，J＝7.72Hz)，3.92(t，1H，J＝8.48Hz)，2.82(q，2H，J＝7.54Hz)，1.78-1.46(m，6H)，1.38(s，9H)，1.24(t，3H，J＝7.54Hz)，1.19-0.94(m，5H)。
LCMS：(M+H+)468.2，(M+Na+)490.2。
步骤2.标题化合物：(R)-2-氨基-2-环己基-N-(2-乙基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺(盐酸盐)的制备
由中间体189(a)(136mg，0.291mmol)和4.0M HCl/二烷(1.5mL)，按照类似于实施例91的方法进行标题化合物的制备。分离，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(75mg，0.186mmol)，产率64％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.81(s，1H)，10.66(s，1H)，10.19(s，1H)，8.42-8.20(m，3H)，7.98(s，1H)，7.59(s，1H)，7.50(s，1H)，3.82-3.66(m，1H)，2.84(q，2H，J＝7.54Hz)，1.94-1.53(m，6H)，1.30-0.98(m，8H)。
LCMS：(M+H+)368.1，(M+Na+)390.2；(M-H)-366.1。
HRMS：(M+H+)C20H26N5O2的计算值：368.2087，测定值：368.2084。
实施例190：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-氯-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

步骤1.8-氨基-2-氯-1，5-二氢-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮(盐酸盐)190(a)的制备
由实施例187的标题化合物(0.83g，2.48mmol)和4.0M HCl/二烷(6.2毫升)，按照类似于实施例91的方法进行中间体190(a)的制备。分离，还以类似的方式，得到黄色粉末的中间体190(a)(0.66g，2.44mmol)，产率98％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.87(s，1H)，10.57(s，1H)，7.38(s，2H)，7.27(s，1H)。
LCMS：(M-H)-233.1。
步骤2.标题化合物：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-氯-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺的制备
在室温下，将中间体190(a)(120mg，0.443mmol)、(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(86.0mg，0.531mmol)、(3-二甲基氨基-丙基)乙基-碳二亚胺盐酸盐(102mg，0.534mmol)和4-二甲基氨基吡啶(65mg，0.533mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(7.0毫升)中搅拌16小时，此时在真空中除去挥发性组分。将得到的残余物溶于甲醇中，并装载到硅胶填料上。然后将填料装载到硅胶柱上，并用1.2∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体的标题化合物(75mg，2.99mmol)，产率45％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.65(s，1H)，10.46(s，2H)，8.09(s，1H)，7.63(s，1H)，7.36(s，1H)，7.34-7.25(m，2H)，7.25-7.12(m，3H)，2.44-2.30(m，1H)，2.13-2.01(m，1H)，1.57-1.44(m，1H)，1.44-1.31(m，1H)。
LCMS：(M-H)-377.1。
HRMS：(M+H+)C20H16N4O2Cl的计算值：379.0962，测定值：379.0941。
实施例191：(1，2-反式)-2-吡啶-3-基-环丙烷羧酸(2-氯-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(7.0毫升)中的实施例190的中间体190(a)(120毫克，0.443mmol)、粗品2-吡啶-3-基-环丙烷羧酸(评估纯度大约75％)(124毫克，大约0.532mmol)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(102毫克，0.534mmol)和4-二甲基氨基吡啶(65毫克，0.533mmol)，按照类似于实施例190的步骤2的方法进行实施例191的制备。当断定反应完成时，在真空中除去挥发性组分，将得到的残余物溶于甲醇中并装填到硅胶填料上。然后将填料装载到硅胶柱上，并用50∶3的二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到黄色固体的标题化合物(80mg，0.210mmol)，产率48％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.65(s，1H)，10.48(s，1H)，10.46(s，1H)，8.51(s，1H)，8.42(d，1H，J＝3.20Hz)，8.09(d，1H，J＝1.13Hz)，7.63(d，1H，J＝1.32Hz)，7.57(d，1H，J＝7.91Hz)，7.40-7.28(m，2H)，2.47-2.37(m，1H)，2.19-2.06(m，1H)，1.60-1.50(m，1H)，1.50-1.40(m，1H)。
LCMS：(M+H+)380.0，(M+Na+)402.1；(M-H)-378.0。
HRMS：(M+H+)C19H15N5O2Cl的计算值：380.0914，测定值：380.0922。
实施例192：N-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-N′-(苯基甲基)脲

向实施例2的标题化合物(45毫克，0.19mmol)和N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(49毫克，0.19mmol)中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)和三乙胺(0.084毫升，0.60mmol)。3至5分钟后，加入苄胺(0.046mL，0.20mmol)，搅拌反应约一小时。加入二氯甲烷∶甲醇(4∶1)，通过研磨除去得到的固体。将研磨液装载到硅胶填料上并蒸发。然后将填料装载到硅胶柱上，用己烷∶丙酮(1∶1)洗脱，将纯的级份合并。除掉溶剂后，得到褐色粉末的标题化合物(16mg，0.048mmol)，产率25％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.61(s，1H，交换峰)，10.19(s，1H，交换峰)，8.75(s，1H，交换峰)，7.93(s，1H)，7.49(m，1H)，7.40-7.30(m，7H)，6.55(m，1H，交换峰)，4.31(d，2H，J＝5.84Hz)。
LCMS：(M+H+)334.2，(M+Na+)356.3
实施例193：(2R)-3-(4-羟基苯基)-2-(甲基氨基)-N-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)丙酰胺盐酸盐

由实施例156的标题化合物(121mg，0.25mmol)和4M HCl/二烷(10mL)，按照类似于实施例91的方法进行实施例193的制备。分离，还以类似的方式，得到橙色/黄色粉末的标题化合物(74mg，0.18mmol)，产率72％。
1H NMR(d6-DMSO)：主要组分/构象体：δ11.89(s，1H，交换峰)，10.73(s，1H，交换峰)，10.31(s，1H，交换峰)，9.36(br s，2H，交换峰)，9.11(br s，1H，交换峰)，7.99(s，1H)，7.64(s，1H)，7.56(s，1H)，7.50(s，1H)，7.06(d，2H，J＝8.48Hz)，6.69(d，2H，J＝8.48Hz)，4.11(m，1H)，3.18(m，1H)，3.08(m，1H)，2.55(s，3H，部分屏蔽的)。
LCMS：(M+H+)378.0，(M+Na+)400.1。
实施例194：(2R)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]丙酰胺盐酸盐

由实施例157的标题化合物(48mg，0.10mmol)和4M HCl/二烷(10mL)，按照类似于实施例91的方法进行实施例194的制备。分离，还以类似的方式，得到橙色/黄色粉末的标题化合物(34mg，0.08mmol)，产率80％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.88(5，1H，交换峰)，10.72(s，1H，交换峰)，10.32(s，1H，交换峰)，8.37(br 5，4H，交换峰)，8.04(s，1H)，7.64(5，1H)，7.57(s，1H)，7.50(s，1H)，7.38-7.29(m，2H)，7.22-7.14(m，2H)，4.19(m，1H)，3.26-3.03(m，2H)。
LCMS：(M+H+)366.0，(M+Na+)388.1。
实施例195：N-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4.5，6-cd]吲哚-8-基)-2-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)乙酰胺

以类似于实施例19的方式，向8-氨基-1，5-二氢-6H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮盐酸盐在无水N，N-二甲基甲酰胺(9毫升)的搅拌悬浮液中加入溴代乙酸(168毫克，1.2mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(553毫克，1.4mmol)和三乙胺。将反应在室温下搅拌16小时。蒸发出挥发性组分，将水加入到残余物中。过滤收集沉淀出的橙色固体，用水和乙酸乙酯洗涤。干燥后，得到橙色粉末的标题化合物(158mg)，产率35％。
1H NMR(DMSO-d6)δ：5.28(1H，s)，7.47(1H，5)，7.58(3H，m)，8.09(1H，d，J＝1.77Hz)，8.63(1H，dd，J＝8.59Hz)，8.83(1H，dd，J＝4.55Hz)，10.27(1H，s)，10.52(1H，s)，11.77(1H，5)。
LCMS：(M+H+)377。
实施例196：(1，2-反式)-2-(3-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

步骤1：(1，2-反式)-2-(3-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸乙酯196(a)的制备
由在DMSO(30mL)中的NaH(1.04g，26mmol)和三甲基氧化锍碘化物(5.72g，26mmol)、3-(甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯(4.12g，20mmol)，按照类似于实施例113的步骤2的方法进行中间体196(a)的制备，得到中间体196(a)(1.89g，8.6mmol)，产率43％。
步骤2：标题化合物：(1，2-反式)-2-(3-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1-[1，2]二氮杂并[4，5，6-]吲哚-8-基)-酰胺的制备
除了使用中间体196(a)代替中间体172(b)之外，按照类似于实施例172的步骤3的方法进行标题化合物的制备。以9％的产率得到标题化合物。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.85(d，1H，J＝2.26Hz)，10.37(s，1H)，10.23(s，1H)，8.12(s，1H)，7.57(dd，1H，J＝3.20，1.51Hz)，7.46(s，2H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，6.77-6.74(m，3H)，3.75(s，3H)，2.36(m，1H)，2.08(m，1H)，1.48(m，1H)，1.38(m，1H)。
LCMS：(M+H+)375.1。
实施例197：4-乙酰氨基-N-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-苯甲酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(7.0毫升)中的实施例2的标题化合物(124毫克，0.525mmol)、4-乙酰氨基-苯甲酸(113毫克，0.631mmol)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(120毫克，0.628mmol)和4-二甲基氨基吡啶(77毫克，0.631mmol)，按照类似于实施例190的步骤2的方法进行实施例197的制备。当断定反应完成时，蒸发出挥发性组分并加入甲醇。过滤混合物，收集固体，然后将其用甲醇、二氯甲烷和乙醚洗涤。干燥后，得到黄色粉末的标题化合物(32mg，0.0886mmol)，产率17％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.79(d，1H，J＝2.64Hz)，10.25(s，1H)，10.23(s，2H)，8.27(d，1H，J＝1.70Hz)，7.96(d，2H，J＝8.67Hz)，7.85(d，1H，J＝1.70Hz)，7.70(d，2H，J＝8.67Hz)，7.58(d，1H，J＝2.64Hz)，7.48(s，1H)，2.09(s，3H)。
LCMS：(M-H)-360.2。
HRMS：(M+H+)C19H16N5O3的计算值：362.1253，测定值：362.1280。
实施例198：(R)-2-氨基-N-(2-氯-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-环己基-乙酰胺(盐酸盐)

步骤1.[(2-氯-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基氨基甲酰基)-环己基-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯198(a)的制备
由N，N-二甲基甲酰胺(7.0毫升)中的实施例190的中间体190(a)(100毫克，0.369mmol)、(R)-叔丁氧羰基氨基-环己基-乙酸(114毫克，0.443mmol)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(85毫克，0.445mmol)和4-二甲基氨基吡啶(54毫克，0.443mmol)，按照类似于实施例190的步骤2的方法进行中间体198(a)的制备。当断定反应完成时，在真空中除去挥发性组分，将得到的残余物溶于甲醇中并装填到硅胶填料上。然后将填料装载到硅胶柱上，并用1.2∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体的中间体198(a)(80mg，0.169mmol)，产率46％。
1HNMR(d6-DMSO)：δ12.64(s，1H)，10.47(s，1H)，10.16(s，1H)，8.06(d，1H，J＝1.51Hz)，7.66(d，1H，J＝1.51Hz)，7.36(s，1H)，6.91(d，1H，J＝9.04Hz)，3.92(dd，1H，J＝8.29，7.91Hz)，1.78-1.46(m，6H)，1.38(s，9H)，1.21-0.92(m，5H)。
LCMS：(M-H)-472.1。
步骤2.标题化合物：(R)-2-氨基-N-(2-氯-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-环己基-乙酰胺(盐酸盐)的制备
由中间体198(a)(75mg，0.159mmol)和4.0M HCl/二烷(0.8mL)，按照类似于实施例91的方法进行标题化合物的制备。分离，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(65mg，0.159mmol)，产率99％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.81(s，1H)，10.77(s，1H)，10.53(s，1H)，8.30(br s，3H)，8.03(d，1H，J＝1.70Hz)，7.70(d，1H，J＝1.70Hz)，7.39(s，1H)，3.73(m，1H)，1.93-1.55(m，6H)，1.27-1.01(m，5H)。
LCMS：(M+H+)374.0；(M-H)-372.2。
HRMS：(M+H+)的计算值：374.1384，测定值：374.1369。
实施例199：2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺

步骤1.(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酸乙酯199(a)的制备
在N2下，向1，2，3，4-四氢异喹啉(2.664克，20mmol)和溴代乙酸乙酯(3.647克，22mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(23毫升)溶液中加入Cs2CO3(7.168g，22mmol)。将混合物在室温下搅拌4时。减压除去溶剂，对剩下的残余物进行硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(33∶66)洗脱，得到黄色油的中间体199(a)(3.39g，15.5mmol)，产率77％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.13-7.09(m，3H)，6.99(t，1H)，4.22(q，2H)，3.84(s，2H)，3.44(s，2H)，2.94(s，4H)，1.29(t，3H)。
LCMS：(M+H+)220.3。
步骤2.(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酸199(b)的制备
向中间体199(a)(1.643克，7.5mmol)的甲醇(20毫升)悬浮液中加入2.5NNaOH(78毫升)。在48℃加热反应溶液并搅拌过夜。伴随着冷却，加入1MHCl将pH值调节至8。真空除去挥发性组分，并将得到的混合物悬浮在甲醇中。过滤除去不溶性固形物后，蒸发滤液得到白色泡沫体的中间体199(b)(1.4g，7.3mmol)，产率98％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ7.13-7.09(m，3H)，7.02(t，1H)，3.76(s，2H)，3.27(s，2H)，2.88-2.82(m，4H)。
LCMS：(M+H+)192.2。
步骤3.标题化合物：2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺的制备
由实施例2的标题化合物(185毫克，0.79mmol)、中间体199(b)(150毫克，0.79mmol)、三乙胺(0.274毫升，1.98mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(330毫克，0.879mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)，按照类似于实施例11的方法进行标题化合物的制备。蒸发除去挥发性组分后，将得到的残余物用少量N，N-二甲基甲酰胺和水研磨，得到黄色固体的标题化合物(123.5mg，0.331mmol)，产率42％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.73(S，1H)，10.22(s，1H)，9.97(s，1H)，8.13(s，1H)，7.62(s，1H)，7.55(s，1H)，745(5，1H)，7.12-7.04(m，4H)，3.72(s，2H)，2.88-2.80(m，6H)。
LCMS：(M+H+)374.4
实施例200：2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-(6-氧代-5，6-二氢-1H[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基-乙酰胺
步骤1.(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酸乙酯200(a)的制备
在N2下，向异二氢吲哚(1.788g，15mmol)和溴代乙酸乙酯(2.756克，16.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)溶液中加入Cs2CO3(5.376克，16.5mmol)。将混合物在室温下搅拌4时。减压除去溶剂，对得到的混合物进行硅胶色谱纯化，用33∶66的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到黄色油的中间体200(a)(1.14g，5.56mmol)，产率37％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.20(s，4H)，4.22(q，6H)，3.66(s，2H)，1.29(t，3H)。
LCMS：(M+H+)206.3。
步骤2.1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酸200(b)的制备
向中间体200(a)(1.14g，5.56mmol)的甲醇(20mL)悬浮液中加入2.5NNaOH(5.78mL)。在48℃加热反应溶液并搅拌过夜。伴随着冷却，加入1MHCl将pH值调节至8。真空除去挥发性组分，并将得到的混合物悬浮在甲醇中。过滤除去不溶性固形物后，蒸发滤液得到淡色固体的中间体200(b)(531mg，3mmol)，产率54％。
LCMS：(M+H+)178.2。
步骤3.标题化合物：2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺的制备
由实施例2的标题化合物(118毫克，0.5mmol)、中间体200(b)(88.5mg，0.5mmol)、三乙胺(0.274毫升，1.98mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(209mg，0.55mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)，按照类似于实施例11的方法进行标题化合物的制备。蒸发除去挥发性组分后，将得到的残余物用少量N，N-二甲基甲酰胺和水研磨，得到黄色固体的标题化合物(121mg，0.337mmol)，产率67％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.73(s，1H)，10.21(s，1H)，10.02(s，1H)，8.13(s，1H)，7.66(s，1H)，7.55(s，1H)，7.46(s，1H)，7.22(d，4H)，4.07(s，4H)，3.56(s，2H)。
LCMS：(M+H+)360.4
实施例201：(2-吗啉-4-基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-氨基甲酸叔丁基酯

将三乙胺(0.039毫升，0.28mmol)、实施例187的标题化合物(46毫克，0.14mmol)、吗啉(96毫克，1.1mmol)和正丁醇(5毫升)，在120℃、在带有冷凝器的烧瓶中搅拌过夜。使混合物在室温下静置两天以上。真空除去挥发性组分，对得到的混合物进行硅胶色谱纯化，用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到黄色固体的标题化合物(12.5mg，0.032mmol)，产率23％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ9.53(s，1H)，8.47(s，1H)，7.80(s，1H)，7.28(s，1H)，6.06(s，2H)，3.74(s，8H)，1.48(s，9H)。
LCMS：(M+H+)386.4。
实施例202：(1，2-反式)-2-(3-溴-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

步骤1.(1，2-反式)-2-(3-溴-苯基)-环丙烷羧酸乙酯202(a)的制备
向NaH(156毫克，4.65mmol)和三甲基氧化锍碘化物(1.02克，4.65mmol)的混合物中加入DMSO(5毫升)。搅拌30分钟后，滴加加入反式-3-(溴-苯基)-丙烯酸乙酯(933mg，3.57mmol)的DMSO(2mL)溶液。搅拌过夜后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将水层用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到无色油的中间体202(a)(408mg，1.52mmol)，产率43％。
步骤2.标题化合物：(1，2-反式)-2-(3-溴-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺的制备
向中间体202(a)(505mg，2.25mmol)的MeOH(10mL)搅拌溶液中加入10M LiOH水溶液(10mL)。将混合物在23℃搅拌12小时，用1M HCl酸化至pH值1，并用乙酸乙酯提取。然后用盐水洗涤合并的有机层，浓缩，得到粗品(2，3-反式)-3-(3′-溴-苯基)-环丙烷羧酸(632mg)，将其按照类似于实施例11的方式，与N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的实施例2的标题化合物(111mg，0.49mmol)、三乙胺(0.273mL，1.96mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(278mg，0.73mmol)合并。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液进行提取处理，接着利用硅胶色谱，得到黄色固体的标题化合物(100mg，0.24mmol)，产率11％。
1H NMR(d6-DMSO)：11.85(d，1H，J＝2.26Hz)，10.50(s，1H)，10.35(s，1H)，8.23(s，1H)，7.69(s，1H)，7.67(d，1H，J＝4.0Hz)，7.58(s，1H)，7.53-7.51(m，2H)，7.40-7.33(m，2H)，2.53(m，1H)，2.23(m，1H)，1.62(m，1H)，1.54(m，1H)。
实施例203：(1，2-反式)-(3-羟基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

步骤1.2-(3-羟基-苯基)-环丙烷羧酸乙酯203(a)的制备
在-78℃，向实施例196的中间体196(a)(1.56克，7.12mmol)的CH2Cl2搅拌溶液中加入1.0M的BBr3/CH2Cl2(8.56毫升，8.56mmol)。将混合物升温至室温，并搅拌1小时。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液进行提取处理，接着利用硅胶色谱，得到淡褐色固体的中间体203(a)(795mg，3.86mmol)，产率54％。
步骤2.标题化合物：(1，2-反式)-2-(3-羟基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺的制备
向中间体203(a)(271mg，1.32mmol)的四氢呋喃(2毫升)溶液中加入1MLiOH水溶液(6mL，6mmol)。将反应混合物搅拌过夜。酸化至pH值2后，用乙酸乙酯提取混合物。浓缩有机层得到粗品3-(3-羟基-苯基)-环丙烷羧酸(235mg)，将其中的一份(155mg，0.57mmol)，按照类似于实施例11的方式，与N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的实施例2的标题化合物(137mg，0.58mmol)、三乙胺(0.24mL，1.72mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(331mg，0.87mmol)合并。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液进行提取处理，接着利用硅胶色谱，得到褐色固体的标题化合物(10mg，0.028mmol)，产率5％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ10.35(s，1H)，10.27(s，1H)，9.35(s，1H)，8.12(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝3.20，1.51Hz)，7.55(s，1H)，7.48(s，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，6.77-6.74(m，3H)，2.32(m，1H)，2.09(m，1H)，1.45(m，1H)，1.38(m，1H)。
LCMS：(M-H+)359.1
实施例204：2-(3，4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)-N-(6-氧代-2-苯基-5，6-二氢-1H-[1.2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)乙酰胺

以类似于实施例11的方式，向8-氨基-1，5-二氢-6H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮的无水N，N-二甲基甲酰胺(6ml)搅拌溶液中加入3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基乙酸(62mg，0.33mmol)，接着加入三乙胺(0.14mL，0.98mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(372mg，0.98mmol)。将反应在室温下搅拌17小时。浓缩后，加入水，过滤收集沉淀的固体。利用制备性HPLC后，得到黄色粉末的标题化合物(50mg)，产率34％。
1H NMR(甲醇-d4)δ：3.25(2H，m)，3.72(2H，bs)，4.27(2H，s)，4.58(2H，s)，7.22(1H，d，J＝7.58Hz)，7.32(3H，m)，7.52(4H，m)，7.63(3H，m)，8.13(1H，d，J＝1.52Hz)。
LCMS：(M+H+)450.1。
实施例205：(1，2-反式)-2-吡啶-3-基-环丙烷羧酸(2-氯-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺(盐酸盐)

用4.0M HCl/二烷(0.026mL)，在无水CH2Cl2(2ml)中将实施例191的标题化合物(20mg，0.053mmol)转变为HCl盐。将反应混合物在室温下搅拌1小时。过滤收集固体，用CH2Cl2和乙醚洗涤。干燥后，得到黄色粉末的标题化合物(20.4mg，0.049mmol)，产率93％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.70(s，1H)，10.59(s，1H)，10.46(s，1H)，8.85(s，1H)，8.72(d，1H，J＝5.84Hz)，8.25(d，1H，J＝8.29Hz)，8.07(d，1H，J＝1.70Hz)，7.91(dd，1H，J＝5.27，5.27Hz)，7.63(d，1H，J＝1.70Hz)，7.35(s，1H)，2.75-2.59(m，1H)，2.33-2.21(m，1H)，1.67-1.56(m，2H)。
实施例206：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-溴-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

步骤1.8-氨基-2-溴-1，5-二氢-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮(盐酸盐)206(a)的制备
由实施例147的中间体147(d)(2g，5.29mmol)和4.0M HCl/二烷(26.4mL)，按照类似于实施例91的方法进行中间体206(a)的制备。分离，还以类似的方式，得到黄色粉末的中间体206(a)(1.59g，5.04mmol)，产率96％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ13.13(s，1H)，10.67(s，1H)，7.52(s，1H)，7.51(s，1H)，7.35(s，1H)。
LCMS：(M+H+)279.0，281.1，(M+Na+)401.0，403.0；(M-H)-277.0，279.0。
步骤2.标题化合物：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-溴-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺的制备
由N，N-二甲基甲酰胺(15.0毫升)中的中间体206(a)(120mg，0.380mmol)、(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(74.0mg，0.457mmol)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(88mg，0.461mmol)和4-二甲基氨基吡啶(56mg，0.459mmol)，按照类似于实施例190的步骤2的方法进行标题化合物的制备。当断定反应完成时，在真空中除去挥发性组分，将得到的残余物溶于甲醇中并装填到硅胶填料上。然后将填料装载到硅胶柱上，并用1.2∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体的标题化合物(52.4mg，0.124mmol)，产率33％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.59(s，1H)，10.45(s，1H)，10.44(s，1H)，8.08(d，1H，J＝1.51Hz)，7.60(d，1H，J＝1.70Hz)，7.33-7.24(m，3H)，7.24-7.13(m，3H)，2.42-2.32(m，1H)，2.11-2.00(m，1H)，1.54-1.42(m，1H)，1.42-1.30(m，1H)。
LCMS：(M+H+)423.0，425.0，(M+Na+)445.0，447.0；(M-H)-421.0，423.0。
HRMS：(M+H+)C20H16N4O2Br的计算值：423.0457，测定值：423.0471。
实施例207：N-甲基-N-(2-甲基丙-2-烯基)-N′-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)脲

使用类似于实施例192中列出的反应路线，将实施例2的标题化合物(25mg，0.11mmol)和N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(27mg，0.11mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中一起搅拌，同时加入N，N-二异丙基乙胺(0.024mL，0.21mmol)。搅拌三分钟后，加入N-2-二甲基丙-2-烯-1-胺(0.046mL，0.21mmol)，得到粗产品。将阳离子交换聚苯乙烯清除树脂(ArgonautTechnologiesTM，MP-TsOH)直接加入到混合物中。搅拌2小时后，过滤除去树脂，用N，N-二甲基甲酰胺(1mL)洗涤两次。然后将合并的N，N-二甲基甲酰胺溶液用阴离子交换聚苯乙烯清除树脂(Argonaut TechnologiesTM，MP-carbonate)处理，并搅拌2小时。再次过滤除去树脂，用N，N-二甲基甲酰胺(1mL)洗涤两次。然后在真空条件下减少合并的N，N-二甲基甲酰胺溶液，并对其利用制备RPHPLC(Peeke Scientific H1-Q，C18反相，5μM，100A，150×20mm柱)，用0.1％的乙酸/CH3CN和0.1％的乙酸/H2O、以20mL/分钟的流速、使用30-70％的0.1％乙酸/CH3CN的梯度，洗脱30分钟。将断定为纯的级份集中，并在真空中除去挥发性组分。最后用乙酸乙酯研磨后，得到褐色粉末的标题化合物(6mg，0.019mmol)，产率18％。
1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)：δ7.90(s，1H)，7.42(s，1H)，7.30(s，1H)，7.28(s，1H)，4.98(s，1H)，4.90(s，1H)，3.95(s，2H)，3.03(s，3H)，1.77(s，3H)。
LCMS：(M+H+)312.2，(M+Na+)334.1。
实施例208：N-甲基-N′-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-N-(苯基甲基)脲

由N，N-二甲基甲酰胺(0.5毫升)中的实施例2的标题化合物(48毫克，0.20mmol)、N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(52毫克，0.20mmol)、三乙胺(0.084毫升，0.60mmol)和N-甲基-1-苯基甲胺(0.052毫升，0.40mmol)，按照类似于实施例192的方法进行实施例208的制备。纯化，还以类似的方式，得到褐色粉末的标题化合物(8mg，0.023mmol)，产率12％。
1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)：δ7.88(s，1H)，7.46-7.23(m，8H)，4.64(s，2H，屏蔽的)，3.03(s，3H)。
LCMS：(M+H+)348.4，(M+Na+)370.4。
实施例209：(1，2-反式)-2-(2′-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

步骤1：(1，2-反式)-2-(2′-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸乙酯209(a)的制备
由二甲亚砜(30mL)中的NaH(1.04g，26mmol)和三甲基氧化锍碘化物(5.72g，26mmol)、2-(甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯(4.12g，20mmol)，按照类似于实施例113的步骤2的方法进行中间体209(a)的制备。得到中间体209(a)(1.89g，8.6mmol)，产率43％。
步骤2：标题化合物：(1，2-反式)-2-(2′-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺的制备
除了使用中间体209(a)代替中间体172(b)之外，按照类似于实施例172的步骤3的方法进行标题化合物的制备。以10％的产率得到标题化合物。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.74(d，1H，J＝2.26Hz)，10.35(s，1H)，10.24(s，1H)，8.14(s，1H)，7.57(dd，1H，J＝3.20，1.51Hz)，7.46(s，2H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，6.77-6.74(m，3H)，3.80(s，3H)，2.36(m，1H)，2.02(m，1H)，1.44(m，1H)，1.34(m，1H)。
LCMS：(M-H+)373.1。
实施例210：N-环己基-N-甲基-N′-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)脲

由N，N-二甲基甲酰胺(1.0毫升)中的实施例2的标题化合物(25毫克，0.11mmol)、N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(27毫克，0.11mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.024毫升，0.21mmol)和N-环己基-N-甲胺(0.028毫升，0.021mmol)，按照类似于实施例207的方法进行实施例210的制备。纯化，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(7mg，0.021mmol)，产率19％。
1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)：δ7.90(s，1H)，7.41(s，1H)，7.33(s，1H)，7.27(s，1H)，4.09(m，1H)，2.92(s，3H)，1.91-1.80(m，2H)，1.79-1.65(m，3H)，1.56-1.37(m，4H)，1.14(m，1H)。
LCMS：(M+H+)340.2，(M+Na+)362.1。
实施例211：N-环己基-N-乙基-N′-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)脲

由N，N-二甲基甲酰胺(1.0毫升)中的实施例2的标题化合物(25毫克，0.11mmol)、N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(27毫克，0.11mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.024mL，0.21mmol)和N-环己基-N-甲胺(0.032mL，0.021mmol)，按照类似于实施例207的方法进行实施例211的制备。纯化，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(7mg，0.020mmol)，产率20％。
1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)：δ7.94(s，1H)，7.40(s，1H，屏蔽的)，7.30(s，1H，部分屏蔽的)，7.26(s，1H)，4.05(m，1H，部分屏蔽的)，3.36(m，2H，部分屏蔽的)，1.90-1.74(m，4H)，1.71(m，1H)，1.58-1.33(m，4H)，1.26(t，3H，J＝7.16Hz)，1.14(m，1H)。
LCMS：(M+H+)354.2，(M+Na+)376.1。
实施例212：N，N-二乙基-N′-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)脲

由N，N-二甲基甲酰胺(1.0毫升)中的实施例2的标题化合物(25毫克，0.11mmol)、N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(27毫克，0.11mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.024mL，0.21mmol)和N，N-二乙胺(0.022mL，0.021mmol)，按照类似于实施例207的方法进行实施例212的制备。纯化，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(5mg，0.016mmol)，产率15％。
1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)：δ7.91(s，1H)，7.41(s，1H)，7.32(s，1H)，7.27(s，1H)，3.42(q，4H，J＝7.16Hz)，1.24(t，6H，J＝7.16Hz)。
LCMS：(M+H+)300.2，(M+Na+)322.1。
实施例213：N-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-)哌啶-1-甲酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(1.0毫升)中的实施例2的标题化合物(25毫克，0.11mmol)、N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(27毫克，0.11mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.024mL，0.21mmol)和哌啶(0.021mL，0.021mmol)，按照类似于实施例207的方法进行实施例213的制备。纯化，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(7mg，0.022mmol)，产率20％。
1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)：δ7.77(s，1H)，7.65(s，1H)，7.43(s，1H，部分屏蔽的)，7.32(s，1H)，3.57-3.47(m，4H)，1.76-1.56(m，6H)。
LCMS：(M+H+)312.1，(M+Na+)334.1。
实施例214：N-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-4-(苯基甲基)哌啶-1-甲酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(1.0毫升)中的实施例2的标题化合物(25毫克，0.11mmol)、N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(27毫克，0.11mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.024mL，0.21mmol)和4-(苯基甲基)哌啶(0.037mL，0.021mmol)，按照类似于实施例207的方法进行实施例214的制备。纯化，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(7mg，0.017mmol)，产率16％。
1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)：δ7.88(s，1H)，7.44-7.39(m，2H，部分屏蔽的)，7.34-7.12(m，6H)，4.16(d，2H，J＝13.75Hz)，2.91-2.78(m，2H)，2.62-2.57(m，2H)，1.80-1.69(m，3H)，1.36-1.14(m，2H)。
LCMS：(M+H+)402.2，(M+Na+)424.1。
实施例215：N-乙基-N′-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-N-(苯基甲基)脲

由N，N-二甲基甲酰胺(1.0毫升)中的实施例2的标题化合物(25毫克，0.11mmol)、N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(27毫克，0.11mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.024mL，0.21mmol)和N-(苯基甲基)乙胺(0.032mL，0.021mmol)，按照类似于实施例207的方法进行实施例215的制备。纯化，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(7mg，0.019mmol)，产率18％。
1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)：δ7.94(s，1H)，7.46-7.21(m，8H，部分屏蔽的)，4.63(s，2H)，3.51-3.34(m，2H，部分屏蔽的)，1.28-1.19(m，3H)。
LCMS：(M+H+)362.1，(M+Na+)384.0。
实施例216：N-丁基-N-甲基-N′-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)脲

由N，N-二甲基甲酰胺(1.0毫升)中的实施例2的标题化合物(25毫克，0.11mmol)、N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(27毫克，0.11mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.024mL，0.21mmol)和N-乙基-N-丙胺(0.025mL，0.021mmol)，按照类似于实施例207的方法进行实施例216的制备。纯化，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(4mg，0.013mmol)，产率12％。
1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)：δ7.92(s，1H)，7.41(s，1H，部分屏蔽的)，7.29(s，1H)，7.26(s，1H)，3.04(s，3H)，1.66-1.55(m，2H)，1.45-1.21(m，4H)，0.97(t，3H，J＝7.35Hz)。
LCMS：(M+H+)314.1，(M+Na+)336.2。
实施例217：N-甲基-N′-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-N-丙基脲

由N，N-二甲基甲酰胺(1.0毫升)中的实施例2的标题化合物(25毫克，0.11mmol)、N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(27mg，0.11mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.024mL，0.21mmol)和N-乙基-N-丙胺(0.022mL，0.021mmol)，按照类似于实施例207的方法进行实施例217的制备。纯化，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(4mg，0.013mmol)，产率12％。
1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)：δ7.87(s，1H)，7.43(s，1H)，7.36(s，1H)，7.29(s，1H)，3.05(s，3H)，1.72-1.58(m，2H)，1.37-1.21(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.25Hz)LCMS：(M+H+)300.2，(M+Na+)322.1。
实施例218：(1，2-反式)-2-[(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

步骤1.(1，2-反式)-2-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-环丙烷羧酸218(a)的制备
向实施例203的中间体203(a)(125毫克，0.607mmol)、2-二甲基乙醇(81毫克，0.91mmol)和三苯基膦(239毫克，0.91mmol)的CH2Cl2搅拌溶液中加入二异丙基偶氮二羧酸酯(184毫克，0.91mmol)。在室温下搅拌混合物4小时，浓缩，利用硅胶色谱，用20-30％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到无色油的中间体218(a)(101mg，0.36mmol)，产率60％。
步骤2.标题化合物：(1，2-反式)-2-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-环丙烷羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺的制备
除了使用中间体218(a)代替中间体172(b)之外，按照类似于实施例172的步骤3的方法进行标题化合物的制备。以13％的产率得到标题化合物。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.56(d，1H，J＝2.26Hz)，10.20(s，1H)，10.06(s，1H)，7.95(d，1H，J＝1.88Hz)，7.38(dd，1H，J＝3.20，1.51Hz)，7.29(s，1H)，7.04(t，1H，J＝8.0Hz)，6.62-6.58(m，3H)，6.36(s，1H)，3.96-3.94(m，2H)，3.12-3.10(m，2H)，2.29(m，1H)，1.91(m，1H)，1.31(m，1H)，1.20(m，1H)。
LCMS：(M+H+)432.2。
实施例219：(R)-2-氨基-2-环己基-N-[6-氧代-2-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-乙酰胺；二盐酸盐

步骤1.(R)-4-[8-(2-叔丁氧羰基氨基-2-环己基-乙酰氨基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯219(a)的制备
由N，N-二甲基甲酰胺(6.0毫升)中的实施例220的中间体220(a)(100mg，0.262mmol)、(R)-叔丁氧羰基氨基-环己基-乙酸(74.3mg，0.289mmol)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(55mg，0.288mmol)和4-二甲基氨基吡啶(35.2mg，0.288mmol)，按照类似于实施例190的步骤2的方法进行中间体219(a)的制备。当断定反应完成时，在真空中除去挥发性组分，将得到的残余物溶于甲醇中并装填到硅胶填料上。然后将填料装载到硅胶柱上，并用1∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体的中间体219(a)(143mg，0.231mmol)，产率88％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.70(s，1H)，10.27(s，1H)，10.09(s，1H)，8.06(d，1H，J＝1.51Hz)，7.59(s，1H)，7.51(s，1H)，6.88(d，1H，J＝8.10Hz)，6.17(s，1H)，4.06(br s，2H)，3.92(dd，1H，J＝8.48，7.72Hz)，3.55(t，2H，J＝5,65，5.27Hz)，3.32(m，2H，屏蔽的)，1.76-1.46(m，6H)，1.43(s，9H)，1.37(s，9H)，1.19-0.94(m，5H)。
LCMS：(M-H)-619.2。
步骤2.标题化合物：(R)-2-氨基-2-环己基-N-[6-氧代-2-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-乙酰胺；二盐酸盐的制备
由中间体219(a)(143mg，0.231mmol)和4.0M HCl/二烷(2.3mL)，按照类似于实施例91的方法进行标题化合物的制备。分离，还以类似的方式，得到红色粉末的标题化合物(100mg，0.203mmol)，产率88％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.18(s，1H)，10.87(s，1H)，10.39(s，1H)，9.32(br s，2H)，8.35(br s，3H)，8.07(d，1H，J＝1.51Hz)，7.70(d，1H，J＝1.51Hz)，7.55(d，1H，J＝1.51Hz)，6.19(s，1H)，3.87-3.74(m，3H)，3.41-3.26(m，2H)，2.81-2.69(m，2H)，1.90-1.55(m，6H)，1.28-0.97(m，5H)。
LCMS：(M+H+)421.1，(M+Na+)443.1；(M-H)-419.1。
HRMS：(M+H+)C23H29N6O2的计算值：421.2352，测定值：421.2338。
实施例220：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[6-氧代-2-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺(盐酸盐)
步骤1.4-(8-氨基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯220(a)的制备
以类似于实施例184的方式，将2.0M的Na2CO3水溶液(0.66mL)加入到实施例206的中间体206(a)(1g，3.17mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(1.18g，3.82mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.13g，0.159mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物中，在80℃加热反应16小时。当断定反应完成时，在真空中除去挥发性组分。加入乙酸乙酯(50mL)、甲醇(5mL)和H2O(500mL)，用乙酸乙酯(3×20mL)提取水层。将合并的乙酸乙酯提取液用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥。过滤后，在真空中除去挥发性组分，并将CH2Cl2加入到残余物中。过滤收集得到的固体，用CH2Cl2和乙醚洗涤，得到红色固体的中间体220(a)(1g，2.62mmol)，产率82％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.15(s，1H)，10.04(s，1H)，7.42(s，1H)，6.92(d，1H，J＝1.88Hz)，6.56(d，1H，J＝1.88Hz)，6.05(brs，1H)，5.17(s，2H)，4.03(s，2H)，3.53(t，2H，J＝5,65，5.27Hz)，3.36(m，2H，部分屏蔽的)，1.42(s，9H)。
LCMS：(M+H+)382.1，(M+Na+)404.3；(M-H)-380.1。
步骤2.(1R，2R)-4-{6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯220(b)的制备
由N，N-二甲基甲酰胺(6.0毫升)中的中间体220(a)(100mg，0.262mmol)、(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(47.0mg，0.290mmol)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(55mg，0.288mmol)和4-二甲基氨基吡啶(35.2mg，0.288mmol)，按照类似于实施例190的步骤2的方法进行中间体220(b)的制备。当断定反应完成时，在真空中除去挥发性组分，将得到的残余物溶于甲醇中并装填到硅胶填料上。然后将填料装载到硅胶柱上，并用1∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体的中间体220(b)(130mg，0.248mmol)，产率94％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.71(s，1H)，10.39(s，1H)，10.26(s，1H)，8.07(d，1H，J＝1.70Hz)，7.57(d，1H，J＝1.70Hz)，7.50(s，1H)，7.33-7.25(m，2H)，7.23-7.15(m，3H)，6.16(s，1H)，4.08-4.04(m，2H)，3.55(t，2H，J＝5,65，5.27Hz)，3.35(m，2H，屏蔽的)，2.41-2.33(m，1H)，2.11-2.02(m，1H)，1.53-1.46(m，1H)，1.43(s，9H)，1.40-1.30(m，1H)。
LCMS：(M-H)-524.1。
步骤3.标题化合物：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[6-氧代-2-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺(盐酸盐)的制备
由中间体220(b)(130mg，0.248mmol)和4.0M HCl/二烷(1.24mL)，按照类似于实施例91的方法进行标题化合物的制备。分离，还以类似的方式，得到红色粉末的标题化合物(107mg，0.232mmol)，产率94％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.97(s，1H)，10.47(s，1H)，10.33(s，1H)，9.31-9.10(br s，2H)，8.11(d，1H，J＝1.70Hz)，7.61(d，2H，J＝1.70Hz)，7.53(s，1H)，7.34-7.24(m，2H)，7.24-7.12(m，3H)，6.17(s，1H)，3.87-3.72(m，2H)，3.40-3.25(m，2H)，2.80-2.66(m，2H)，2.42-2.31(m，1H)，2.15-2.04(m，1H)，1.55-1.42(m，1H)，1.42-1.29(m，1H)。
LCMS：(M+H+)426.0，(M+Na+)448.1；(M-H)-424.1。
HRMS：(M+H+)C25H24N5O2的计算值：426.1930，测定值：426.1924。
实施例221：(1，2-反式)-2-吡啶-3-基-环丙烷羧酸[6-氧代-2-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基-酰胺；二盐酸盐

步骤1.(1，2-反式)-4-{6-氧代-8-[(2-吡啶-3-基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯221(a)的制备
由N，N-二甲基甲酰胺(10.0毫升)中的实施例220的中间体220(a)(100毫克，0.262mmol)、粗品2-吡啶-3-基-环丙烷羧酸(评估纯度大约为75％)(67.3mg，大约0.289mmol)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(55mg，0.288mmol)和4-二甲基氨基吡啶(35.2mg，0.288mmol)，按照类似于实施例190的步骤2的方法进行中间体221(a)的制备。当断定反应完成时，在真空中除去挥发性组分，将得到的残余物溶于甲醇中并装填到硅胶填料上。然后将填料装载到硅胶柱上，并用20∶1的二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到黄色固体的中间体221(a)(107.6mg，0.204mmol)，产率78％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.72(s，1H)，10.42(s，1H)，10.26(s，1H)，8.50(s，1H)，8.40(d，1H，J＝4.71Hz)，8.07(s，1H)，7.57(s，1H)，7.55(d，1H，J＝7.91Hz)，7.50(s，1H)，7.32(dd，1H，J＝4.71，3.77Hz)，6.16(s，1H)，4.05(br s，2H)，3.55(t，2H，J＝4.52，4.71Hz)，3.35(m，2H，屏蔽的)，2.46-2.37(m，1H)，2.16-2.06(m，1H)，1.57-1.48(m，1H)，1.43(s，9H)，1.48-1.38(m，1H)。
LCMS：(M+H+)527.2；(M-H)-525.0。
步骤2.标题化合物：(1，2-反式)-2-吡啶-3-基-环丙烷羧酸[6-氧代-2-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；二盐酸盐的制备
由中间体221(a)(100mg，0.190mmol)和4.0M HCl/二烷(0.95mL)，按照类似于实施例91的方法进行标题化合物的制备。分离，还以类似的方式，得到红色粉末的标题化合物(95mg，0.190mmol)，产率99％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.05(s，1H)，10.66(s，1H)，10.34(s，1H)，9.29(br s，2H)，8.89(d，1H，J＝1.51Hz)，8.74(d，1H，J＝5.27Hz)，8.32(d，1H，J＝8.48Hz)，8.10(d，1H，J＝1.51Hz)，7.94(dd，1H，J＝6.03，5,65Hz)，7.65(d，1H，J＝1.51Hz)，7.53(s，1H)，6.17(s，1H)，3.85-3.74(m，2H)，3.38-3.25(m，2H)，2.80-2.70(m，2H)，2.70-2.59(m，1H)，2.40-2.29(m，1H)，1.69-1.55(m，2H)。
LCMS：(M+H+)427.1，(M+Na+)449.1；(M-H)-425.0。
HRMS：(M+H+)C24H23N6O2的计算值：427.1882，测定值：427.1895。
实施例222：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-2-哌啶-4-基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺(盐酸盐)

步骤1.4-(8-氨基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯222(a)的制备
以类似于实施例183的方式，将钯(10％，在活性碳上)(0.186g)加入到实施例220的中间体220(a)(0.61g，1.60mmol)在9∶1的甲醇∶N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的溶液中。将反应混合物用H2吹扫，并在H2氛围下(1atm.)、在室温下搅拌6.5小时。过滤混合物，并蒸发滤液。将得到的残余物溶于甲醇中，并装载到硅胶填料上。然后将填料装载到硅胶柱上，并用50∶3的二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到黄色固体的中间体222(a)(0.18g，0.470mmol)，产率29％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.03(s，1H)，9.88(s，1H)，7.43(s，1H)，6.86(s，1H)，6.54(s，1H)，5.04(br s，2H)，4.16-3.99(m，3H)，2.95-2.67(m，2H)，1.73-1.54(m，4H)，1.42(s，9H)。
LCMS：(M+H+)384.1，(M+Na+)406.2；(M-H)-382.1。
步骤2.(1R，2R)-4-{6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯222(b)的制备
由N，N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)中的中间体222(a)(60mg，0.157mmol)、(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(27.9mg，0.172mmol)、三乙胺(0.086mL，0.617mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(71.5mg，0.188mmol)，按照类似于实施例11的方法进行中间体222(b)的制备。在真空中除去挥发性组分，将得到的残余物溶于甲醇中并装填到硅胶填料上。然后将填料装载到硅胶柱上，并用1∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体的被N，N-二甲基甲酰胺污染的中间体222(b)(104mg)，将其可以直接继续下一步。
1HNMR(d6-DMSO)：δ11.57(s，1H)，10.32(s，1H)，10.12(s，1H)，7.98(s，1H)，7.55(d，1H，J＝1.32Hz)，7.54(s，1H)，7.33-7.25(m，2H)，7.22-7.15(m，3H)，4.19-4.00(m，3H)，2.92-2.77(m，2H)，2.41-2.30(m，1H)，2.12-2.00(m，1H)，1.80-1.56(m，4H)，1.53-1.45(m，1H)，1.42(s，9H)，1.38-1.29(m，1H)。
LCMS：(M+H+)528.2，(M+Na+)550.1；(M-H)-526.1。
步骤3.标题化合物：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-2-哌啶-4-基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺(盐酸盐)的制备
由中间体222(b)(100mg)和4.0M HCl/二烷(1.24mL)，按照类似于实施例91的方法进行标题化合物的制备。分离，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(65.3mg，0.141mmol)，步骤2和3的合并产率为90％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.82(s，1H)，10.41(s，1H)，10.18(s，1H)，9.16-9.00(m，1H)，8.93-8.73(m，1H)，8.07(s，1H)，7.58(s，2H)，7.34-7.23(m，2H)，7.23-7.09(m，3H)，3.46-3.26(m，3H)，3.10-2.90(m，2H)，2.41-2.29(m，1H)，2.15-2.03(m，1H)，2.03-1.85(m，4H)，1.53-1.40(m，1H)，1.40-1.27(m，1H)。
LCMS：(M+H+)428.1，(M+Na+)450.2；(M-H)-426.2。
HRMS：(M+H+)C25H26N5O2的计算值：428.2087，测定值：428.2086。
实施例223：(R)-2-氨基-2-环己基-N-(6-氧代-2-哌啶-4-基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺；二盐酸盐

步骤1.(R)-4-[8-(2-叔丁氧羰基氨基-2-环己基-乙酰氨基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯223(a)的制备
由N，N-二甲基甲酰胺(8.0毫升)中的实施例222的中间体222(a)(60毫克，0.157mmol)、(R)-叔丁氧羰基氨基-环己基-乙酸(44.3毫克，0.172mmol)、三乙胺(0.086毫升，0.617mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(71.5毫克，0.188mmol)，按照类似于实施例11的方法进行中间体223(a)的制备。在真空中除去挥发性组分，将得到的残余物溶于甲醇中并装填到硅胶填料上。然后将填料装载到硅胶柱上，并用1∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体的被N，N-二甲基甲酰胺污染的中间体223(a)(107mg)，将其可以直接继续下一步。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.57(s，1H)，10.14(s，1H)，10.03(s，1H)，7.98(s，1H)，7.94(s，1H)，7.56(s，1H)，7.54(s，1H)，6.85(d，1H，J＝8.48Hz)，4.15-3.99(m，2H)，3.99-3.85(m，1H)，2.92-2.76(m，2H)，1.78-1.45(m，10H)，1.42(s，9H)，1.37(s，9H)，1.22-0.97(m，5H)。
LCMS：(M+H+)623.2，(M+Na+)645.2；(M-H)-621.2。
步骤2.标题化合物：(R)-2-氨基-2-环己基-N-(6-氧代-2-哌啶-4-基-5，6-二氢-1[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺；二盐酸盐的制备
由中间体223(a)(100mg，0.161mmol)和4.0M HCl/二烷(1.6mL)，按照类似于实施例91的方法进行标题化合物的制备。分离，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(63.2mg，0.128mmol)，步骤1和2的合并产率为82％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.98(s，1H)，10.82(s，1H)，10.24(s，1H)，9.21-9.06(m，1H)，9.06-8.87(m，1H)，8.35(s，3H)，8.04(s，1H)，7.64(d，1H，J＝1.70Hz)，7.60(s，1H)，3.47-3.28(m，4H)，3.10-3.29(m，2H)，2.10-1.86(m，4H)，1.86-1.52(m，6H)，1.28-0.94(m，5H)。
LCMS：(M+H+)423.2，(M+Na+)445.1；(M-H)-421.3。
HRMS：(M+H+)C23H31N6O2的计算值：423.2508，测定值：423.2492。
实施例224：(1，2-反式)-2-吡啶-3-基-环丙烷羧酸(6-氧代-2-哌啶-4-基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；二盐酸盐

步骤1.4-{6-氧代-8-[(1，2-反式)-(2-吡啶-3-基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯224(a)的制备
由N，N-二甲基甲酰胺(8.0毫升)中的实施例222的中间体222(a)(60毫克，0.157mmol)、(1，2-反式)-2-吡啶-3′-基-环丙烷羧酸(40.2毫克，75％，0.172mmol)、三乙胺(0.086毫升，0.617mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(71.5毫克，0.188mmol)，按照类似于实施例11的方法进行中间体224(a)的制备。在真空中除去挥发性组分，将得到的残余物溶于甲醇中并装填到硅胶填料上。然后将填料装载到硅胶柱上，并用25∶1的二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到黄色固体的中间体224(a)(59.2mg，0.112mmol)，产率72％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.59(s，1H)，10.39(s，1H)，10.14(s，1H)，8.65(d，1H，J＝2.07Hz)，8.53(dd，1H，J＝4.99，1.41Hz)，7.98(d，1H，J＝1.70Hz)，7.84(d，1H，J＝7.91Hz)，7.59-7.53(m，3H)，4.16-4.02(m，3H)，2.95-2.74(m，2H)，2.22-2.13(m，1H)，1.78-1.45(m，7H)，1.42(s，9H)。
LCMS：(M+H+)529.1；(M-H)-527.2。
步骤2.标题化合物：(1，2-反式)-(2-吡啶-3-基-环丙烷羧酸(6-氧代-2-哌啶-4-基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺；二盐酸盐的制备
由中间体224(a)(50mg，0.095mmol)和4.0M HCl/二烷(0.5mL)，按照类似于实施例91的方法进行标题化合物的制备。分离，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(47.4mg，0.095mmol)，产率99％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.87(s，1H)，10.59(s，1H)，10.20(s，1H)，9.18-9.00(m，2H)，8.89(br s，2H)，8.72(d，1H，J＝5.09Hz)，8.33(d，1H，J＝8.10Hz)，8.07(s，1H)，7.96(dd，1H，J＝8.10，7.72Hz)，7.60(d，2H，J＝5.09Hz)，3.47-3.29(m，3H)，3.11-2.84(m，2H)，2.75-2.61(m，1H)，2.40-2.29(m，1H)，2.09-1.84(m，4H)，1.70-1.54(m，2H)。
LCMS：(M+H+)429.2，(M+Na+)451.1；(M-H)-427.1。
HRMS：(M+H+)C24H25N6O2的计算值：429.2039，测定值：429.2021。
实施例225：(1R，2R)-N-(6-氧代-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺

步骤1.6-氧代-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基氨基甲酸叔丁基酯225(a)的制备
在100℃下，将实施例147的中间体147(d)(0.50克，1.3mmol)、4-吡啶基硼酸(0.25克，2.0mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(106毫克，0.13mmol)和3.0M碳酸钠水溶液(3.3毫升)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物搅拌4小时。在真空中除去挥发性组分，对残余物进行硅胶色谱纯化，用CH2Cl2∶甲醇(95∶5增至90∶10)洗脱。得到中间体225(a)(0.41g)，产率82％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.22(s，1H)，10.52(s，1H)，9.60(s，1H)，8.74(s，1H)，8.72(s，1H)，7.85(d，1H，J＝1.7Hz)，7.75(d，1H，J＝1.7Hz)，7.60-7.72(m，3H)，1.51(s，9H)。
LCMS(M++1)：378.1
步骤2.8-氨基-2-吡啶-4-基-1，5-二氢-6H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮盐酸盐225(b)的制备
向中间体225(a)(0.38g，1.0mmol)的CH2Cl2(30ml)混合物中加入1M HCl/乙醚(20ml)。然后将混合物在室温下搅拌2小时。真空除去挥发物，形成中间体225(b)，其不用进一步纯化就可直接继续下一步。
步骤3.标题化合物：(1R，2R)-N-(6-氧代-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺的制备
在室温下，将中间体225(b)(大约0.5mmol)、(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(113毫克，0.7mmol)、三乙胺(0.4毫升)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.23克，0.6mmol)在10毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液搅拌3小时。对混合物进行制备性HPLC，得到标题化合物(107mg，0.25mmol)，步骤2和3的产率25％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.25(s，1H)，10.49(s，1H)，10.44(s，1H)，8.67(s，1H)，8.65(s，1H)，8.16(s，1H)，7.48-7.91(m，4H)，7.20-7.46(m，2H)，6.96-7.20(m，3H)，2.26-2.40(m，1H)，1.94-2.13(m，1H)1.39-1.60(m，1H)，1.22-1.39(m，1H)。
HRMS C25H19N5O2的计算值：422.1617(M+H)，测定值：422.1626。
实施例226：N-(6-氧代-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-(1，2-反式)-2-吡啶-3-基环丙烷甲酰胺

除了在步骤3中使用(1，2-反式)-2-吡啶-3-基-环丙烷羧酸代替(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸之外，按照类似于实施例225的制备的三个步骤，由实施例147的中间体147(d)(200mg，0.529mmol)进行实施例226的制备。分离，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(54mg)，总产率25％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.26(s，1H)，10.49(s，1H)，10.47(s，1H)，8.67(s，1H)，8.65(s，1H)，8.46(s，1H)，8.30-8.43(d，1H，J＝4.7Hz)，8.16(s，1H)，7.57-7.88(m，4H)，7.45-7.57(m，1H)，7.19-7.41(m，1H)，2.32-2.42(m，1H)，2.01-2.20(m，1H)，1.46-1.65(m，1H)，1.32-1.46(m，1H)。
HRMS C24H18N6O2的计算值：423.1569(M+H)，测定值：423.1598。
实施例227：(2，9-二氯-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-氨基甲酸叔丁基酯

向实施例147的中间体147(c)(1.5g，5mmol)的CHCl3(10毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)溶液中，加入N-氯代琥珀酰亚胺(701毫克，5.25mmol)。将混合物加热到60℃并搅拌3小时。加入氯仿、N，N-二甲基甲酰胺和水。用氯仿进行提取处理之后，用Na2SO4干燥有机层，过滤。蒸发挥发性组分，得到深褐色残余物，向其中加入甲醇。过滤并收集固体，得到深褐色固体的标题化合物(648mg)，其纯度通过NMR和HPLC测定，大约为70％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ13.15(s，1H)，10.62(s，1H)，8.90(s，1H)，7.65(s，1H)，7.39(s，1H)，1.47(s，9H)。
LCMS：(M+H+)370.2。
实施例228：(R)-8-(2-氨基-2-环己基-乙酰氨基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；二盐酸盐

步骤1.(R)-{环己基-[2-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯228(a)的制备
由N，N-二甲基甲酰胺(8.0毫升)中的实施例171的中间体171(a)(200毫克，0.571mmol)、(R)-叔丁氧羰基氨基-环己基-乙酸(147毫克，0.571mmol)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(131毫克，0.686mmol)和4-二甲基氨基吡啶(84毫克，0.688mmol)，按照类似于实施例190的步骤2的方法进行中间体228(a)的制备。当断定反应完成时，在真空中除去挥发性组分，将得到的残余物溶于甲醇中并装填到硅胶填料上。然后将填料装载到硅胶柱上，并用40∶3∶0.3的二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱，得到黄色固体的中间体228(a)(77mg，0.139mmol)，产率24％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.65(s，1H)，10.66(s，1H)，10.26(s，1H)，9.83(brs，1H)，8.98(brs，1H)，8.16(s，2H)，7.76(s，1H)，6.93(d，1H，J＝9.23Hz)，4.18-4.03(m，1H)，4.01-3.85(m，1H)，3.71-3.56(m，2H)，2.83(s，6H)，1.78-1.45(m，6H)，1.37(s，9H)，1.21-0.93(m，5H)。
LCMS：(M+H+)554.2，(M+Na+)576.1；(M-H)-552.2。
步骤2.标题化合物：(R)-8-(2-氨基-2-环己基-乙酰氨基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；二盐酸盐的制备
由中间体228(a)(75mg，0.136mmol)和4.0M HCl/二烷(1.36mL)，按照类似于实施例91的方法进行标题化合物的制备。分离，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(71.3mg，0.136mmol)，产率99％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.95(s，1H)，10.98(s，1H)，10.70(s，1H)，10.08(br s，1H)，9.16(s，1H)，8.37(s，3H)，8.21(s，1H)，8.13(d，1H，J＝1.32Hz)，7.79(d，1H，J＝1.51Hz)，3.85-3.74(m，1H)，3.65(d，2H，J＝5.84Hz)，3.30(d，2H，J＝6.41Hz)，2.83(d，6H，J＝4.71Hz)，1.93-1.52(m，6H)，1.29-0.97(m，5H)。
LCMS：(M+H+)454.2，(M+Na+)476.1；(M-H)-452.1。
HRMS：(M+H+)C23H32N7O3的计算值：454.2567，测定值：454.2574。
实施例229：N-(环己基甲基)-N′-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)脲

由N，N-二甲基甲酰胺(1.0毫升)中的实施例2的标题化合物(25毫克，0.11mmol)、N，N ′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(27毫克，0.11mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.024mL，0.21mmol)和1-环己基甲胺(0.028mL，0.021mmol)，按照类似于实施例207的方法进行实施例229的制备。纯化，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(4mg，0.009mmol)，产率8％。
1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)：δ8.02(s，1H)，7.42(s，1H)，7.28(s，1H)，7.18(s，1H)，3.06(d，2H，J＝5.84Hz)，1.82-1.71(m，5H)，1.34-1.18(m，5H)，0.97(m，1H)。
LCMS：(M-H)-338.1，(M+Na+)362.1。
实施例230：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-吗啉-4-基甲基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺与乙酸形成的化合物

步骤1.(2-甲酰基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-氨基甲酸叔丁基酯230(a)的制备
向实施例164的标题化合物(48mg，0.146mmol)在1∶1的四氢呋喃∶H2O(4mL)的溶液中，加入K2CO3(30mg，0.219mmol)、K2OsO2(OH)4(7mg)和K3Fe(CN)6(72mg，0.219mmol)。在室温下搅拌混合物2小时，由此加入水和乙酸乙酯。提取处理之后，干燥有机层，浓缩。将残余物溶于1∶1的四氢呋喃∶水(2ml)中，并加入高碘酸钠(156mg，50.73mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟，由此加入水和乙酸乙酯。提取处理之后，干燥有机层，浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化，用30％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到浅黄色固体的中间体230(a)(11mg，0.034mmol)，产率22％。
步骤2.(2-吗啉-4-基甲基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-氨基甲酸叔丁基酯230(b)的制备
向吗啉(0.32毫升，3.64mmol)和粉末4A分子筛(1.0g)的四氢呋喃(5毫升)溶液中加入4M HCl/二烷(0.91毫升，3.64mmol)。10分钟后，滴加加入中间体230(a)(199mg，0.607mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液，接着加入NaBH(OAc)3(254mg，1.2mmol)。将得到的悬浮液在室温下搅拌24小时。用饱和碳酸氢钠水溶液终止混合物，通过硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯洗涤。将更多的乙酸乙酯加入到滤液中，提取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用硅胶色谱对残余物进行纯化，用5％的MeOH/乙酸乙酯洗脱，得到浅黄色粉末的中间体230(b)(173mg，0.43mmol)，产率71％。
1H NMR(d6-DMSO)：11.71(s，1H)，1021(s，1H)，7.73(s，1H)，7.62(s，2H)，3.74(s，2H)，3.63-3.61(m，4H)，2.43-2.41(m，4H)，1.52(s，9H)。
LCMS：(M+H+)400。
步骤3.标题化合物：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-吗啉-4-基甲基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺与乙酸形成的化合物的制备
由在CH2Cl2(2毫升)中的中间体230(b)(173mg，0.433mmol)和4M HCl/二烷(2毫升)，按照类似于实施例91的制备方法进行标题化合物的制备。浓缩后，将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。加入(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(84毫克，0.52mmol)，三乙胺(0.18毫升，1.3mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(247毫克，0.65mmol)。12小时后，浓缩混合物，并以类似于实施例146的步骤2的方式进行制备性HPLC纯化。得到浅黄色粉末的标题化合物(59mg，0.13mmol)，产率31％。
1H NMR(d6-DMSO)：11.84(s，1H)，10.42(s，1H)，10.28(s，1H)，8.10(s，1H)，7.67(s，1H)，7.64(s，1H)，7.39-7.24(m，5H)，3.78(s，2H)，3.68-3.64(m，4H)，2.49-2.47(m，4H)，2.14(m，1H)，1.56(m，1H)，1.42(m，1H)。
LCMS：(M+H+)444.1
实施例231：N-(6-氧代-2-吡啶-3-基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-(1，2-反式)-2-吡啶-3-基环丙烷甲酰胺

除了在步骤1中使用3-吡啶基硼酸代替4-吡啶基硼酸、在步骤3中使用(1，2-反式)-2-吡啶-3-基-环丙烷羧酸代替(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸之外，按照类似于实施例225的制备的三个步骤，由实施例147的中间体147(d)进行实施例231的制备。分离，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(69mg)，总产率33％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.19(s，1H)，10.30-10.50(m，2H)，8.81(m，1H)，8.60(m，1H)，8.46(m，1H)，8.36(m，1H)，8.13(m，1H)，7.93-8.08(m，1H)，7.37-7.69(m，4H)，7.27(m，1H)，2.40(m，1H)，2.08(m，1H)，1.28-1.60(m，2H)。
HRMS C24H18N6O2的计算值：423.1569(M+H)，测定值：423.1590。
实施例232：(1R，2R)-N-(6-氧代-2-吡啶-3-基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺

除了在步骤1中使用3-吡啶基硼酸代替4-吡啶基硼酸之外，按照类似于实施例225的制备的三个步骤，由实施例147的中间体147(d)进行实施例232的制备。分离，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(18mg)，总产率8％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.18(s，1H)，10.28-10.54(m，2H)，8.81(m，1H)，8.60(m，1H)，8.13(m，1H)，7.95-8.08(m，1H)，7.57-7.70(m，1H)，7.49-7.57(m，1H)，7.38-7.48(m，1H)，7.01-7.34(m，3H)4.05(m，1H)，2.32(m，1H)，2.03(m，1H)，1.46(m，1H)，1.32(m，1H)。
HRMS C25H19N5O2的计算值：422.1617(M+H)，测定值：422.1598。
实施例233：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺

步骤1.[2-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-氨基甲酸叔丁基酯233(a)的制备
在氩气氛围下，将二甲基-丙-2-炔基-胺(198毫克，2.38mmol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(27.6毫克，0.039mmol)、碘化铜(copperl iodide)(7.8毫克，0.041mmol)和N，N，N′，N′-四甲基胍(912毫克，7.93mmol)加入到实施例147的中间体147(d)(300毫克，0.794mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)和二烷(12毫升)的溶液中。90℃加热反应4小时，此时在真空中除去挥发性组分。将得到的残余物溶于甲醇中，并装载到硅胶填料上。然后将填料装载到硅胶柱上，并用20∶1∶0.1的二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱，得到黄色固体的中间体233(a)(130mg，0.341mmol)，产率43％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s，1H)，10.45(s，1H)，9.54(s，1H)，7.71(s，1H)，7.65(d，1H，J＝1.51Hz)，7.40(s，1H)，3.61(s，2H)，2.27(s，6H)，1.47(s，9H)。
LCMS：(M+H+)382.1，(M+Na+)404.1；(M-H)-380.1。
步骤2.8-氨基-2-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-1，5-二氢-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮；二盐酸盐233(b)的制备
由中间体233(a)(126mg，0.331mmol)和4.0M HCl/二烷(1.68mL)，按照类似于实施例91的方法进行中间体233(b)的制备。分离，还以类似的方式，得到黄色粉末的中间体233(b)(117mg，0.331mmol)，产率99％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.56(brs，1H)，10.68(s，1H)，7.58(s，1H)，7.36(s，1H)，7.24(s，1H)，4.46(s，2H)，2.88(s，6H)。
LCMS：(M+Na+)304.1；(M-H)-280.1。
步骤3.标题化合物：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺的制备
由N，N-二甲基甲酰胺(10.0毫升)中的中间体233(b)(110mg，0.312mmol)、(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(55mg，0.339mmol)、三乙胺(0.189mL，1.36mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(155mg，0.408mmol)，按照类似于实施例11的方法进行标题化合物的制备。在真空中除去挥发性组分，将得到的残余物溶于甲醇中并装填到硅胶填料上。然后将填料装载到硅胶柱上，并用40∶3∶0.3的二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱，得到黄棕色固体的标题化合物(100mg，0.235mmol)，产率76％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.24(s，1H)，10.53(s，1H)，10.47(s，1H)，8.10(d，1H，J＝1.32Hz)，7.62(d，1H，J＝1.51Hz)，7.45(s，1H)，7.33-7.25(m，2H)，7.23-7.15(m，3H)，3.84(s，2H)，2.44(s，6H)，2.42-2.32(m，1H)，2.12-2.02(m，1H)，1.55-1.45(m，1H)，1.42-1.32(m，1H)。
LCMS：(M+H+)426.0，(M+Na+)448.1；(M-H)-424.1。
HRMS：(M+H+)C25H24N5O2的计算值：426.1930，测定值：426.1911。
实施例234：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺(乙酸盐)

步骤1.[2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-氨基甲酸叔丁基酯；与乙酸形成的化合物234(a)的制备
除了使用四(三苯基膦)钯(0)代替二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)作为催化剂之外，由N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中的实施例147的中间体147(d)(453mg，1.2mmol)、N-甲基哌嗪(0.66mL，6mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(105mg，0.09mmol)，按照类似于实施例161的制备方法进行中间体234(a)的制备。浓缩后，将残余物用制备性HPLC(Peeke Scientific，HI-Q C18反相5u，100A，250×21.2mm柱)纯化，用CH3CN和0.1％的乙酸水溶液、以20毫升/分钟的流速、以5-95％CH3CN的梯度洗脱40分钟，得到浅绿粉末的中间体234(a)(254mg，0.6mmol)，产率50％。
1H NMR(d6-DMSO)：12.06(s，1H)，10.46(s，1H)，9.52(s，1H)，7.74(s，1H)，7.64(s，1H)，7.37(s，1H)，3.49-3.48(m，4H)，2.29-2.28(m，4H)，2.20(s，3H)，1.42(s，9H)。
LCMS：(M+H+)426.1
步骤2.标题化合物：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺(乙酸盐)的制备
由在CH2Cl2(5mL)中的中间体234(a)(445mg，1.06mmol)和4M HCl/二烷(5mL)，按照类似于实施例91的方法进行标题化合物的制备。浓缩后，将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。依次加入(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(162毫克，1.0mmol)，三乙胺(0.42毫升，3mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(456毫克，1.2mmol)。12小时后，浓缩混合物。将粗产品按照类似于实施例146的步骤2的方式，用制备性HPLC纯化，得到浅黄色粉末的标题化合物(74mg，0.16mmol)，产率15％。
1H NMR(d6-DMSO)：12.25(s，1H)，10.59(s，1H)，10.51(s，1H)，8.18(s，1H)，7.69(s，1H)，7.49(s，1H)，7.34-7.19(m，5H)，3.63(brs，4H)，2.56(s，3H)，2.40-2.30(m，4H)，2.11(m，1H)，1.56(m，1H)，1.42(m，1H)。
LCMS：(M+H+)444.1
实施例235：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-二甲基氨基-丙基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺

以类似于实施例183的方式，将10％的钯/活性碳(20mg)加入到实施例233的标题化合物(20mg，0.047mmol)的甲醇(3mL)溶液中。将反应混合物用H2吹扫，并在H2氛围下(1atm.)、在室温下搅拌1小时。将反应混合物加载在硅胶填料上。然后将填料装载到硅胶柱上，并用20∶1∶0.1的二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱，得到黄色固体的标题化合物(8mg，0.0186mmol)，产率40％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.70(s，1H)，10.34(s，1H)，10.17(s，1H)，8.04(d，1H，J＝1.51Hz)，7.52(d，1H，J＝1.51Hz)，7.48(s，1H)，7.33-7.25(m，2H)，7.23-7.14(m，3H)，2.98-2.81(m，4H)，2.66(br s，6H)，2.41-2.31(m，1H)，2.11-2.02(m，1H)，2.01-1.87(m，2H)，1.53-1.43(m，1H)，1.41-1.31(m，1H)。
LCMS：(M+H+)430.1，(M+Na+)452.1；(M-H)-428.1。
HRMS：(M+H+)C25H28N5O2的计算值：430.2243，测定值：430.2240。
实施例236：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-二甲基氨基-丙烯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺

向实施例233的标题化合物(45毫克，0.106mmol)、Lindlar催化剂(45毫克)和喹啉(4.1毫克，0.032mmol)的混合物中加入无水甲醇(3毫升)。将反应混合物用H2吹扫，并在H2氛围下(1atm.)、在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物加载在硅胶填料上。然后将填料装载到硅胶柱上，并用20∶1∶0.1的二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱，得到黄色固体的标题化合物(30g，0.070mmol)，产率66％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ13.07(s，1H)，10.41(s，1H)，10.32(s，1H)，8.11(d，1H，J＝1.70Hz)，7.57(s，1H)，7.54(d，1H，J＝1.70Hz)，7.33-7.25(m，2H)，7.23-7.14(m，3H)，6.88(d，1H，J＝12.25Hz)，5.91(dt，1H，J＝12.06，6.22)，3.16(d，2H，J＝5,65Hz)，2.42-2.33(m，1H)，2.28(s，6H)，2.12-2.03(m，1H)，1.53-1.44(m，1H)，1.41-1.31(m，1H)。
LCMS：(M+H+)428.1，(M+Na+)450.0；(M-H)-426.0。
HRMS：(M+H+)C25H26N5O2的计算值：428.2087，测定值：428.2082。
实施例237：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-甲基氨基-丙-1-炔基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]酰胺(盐酸盐)

步骤1.(1R，2R)-甲基-(3-{6-氧代-8-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-基}-丙-2-炔基)-氨基甲酸叔丁基酯237(b)的制备
中间体237(a)是通过在室温下将无水乙腈(10mL)中的甲基-丙-2-炔基-胺(0.5g，7.23mmol)、焦碳酸二叔丁基酯(1.74g，7.97mmol)和2，6-二甲基-吡啶(0.088g，0.72mmol)搅拌16小时来制备的。蒸发溶剂，对残余物进行硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到无色油的中间体237(a)(1g，5.91mmol)，产率82％。以类似于实施例233的步骤1的方式，在氩气氛围下，将中间体237(a)(66mg，0.39mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(4.6mg，0.0066mmol)、碘化铜(copperl iodide)(1.2mg，0.0063mmol)和N，N，N，N-四甲基胍(150mg，1.30mmol)加入到实施例206的标题化合物(55mg，0.13mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和二烷(2mL)溶液中。在90℃加热反应3小时，此时在真空中除去挥发性组分。将得到的残余物溶于甲醇中，并装载到硅胶填料上。然后将填料装载到硅胶柱上，并用3∶2的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体的中间体237(b)(20毫克，0.039mmol)，产率30％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.22(s，1H)，10.51(s，1H)，10.46(s，1H)，8.08(d，1H，J＝1.51Hz)，7.61(d，1H，J＝1.70Hz)，7.41(s，1H)，7.33-7.25(m，2H)，7.22-7.15(m，3H)，4.37(s，2H)，2.90(s，3H)，2.41-2.33(m，1H)，2.11-2.02(m，1H)，1.54-1.45(m，1H)，1.42(s，9H)，1.39-1.32(m，1H)。
LCMS：(M-H)-510.0。
步骤2.标题化合物：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-甲基氨基-丙-1-炔基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺(盐酸盐)的制备
由中间体237(b)(20mg，0.039mmol)和4.0M HCl/二烷(0.5mL)，按照类似于实施例91的方法进行标题化合物的制备。分离，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(17mg，0.038mmol)，产率97％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.37(s，1H)，10.59(s，1H)，10.55(s，1H)，9.30(br s，2H)，8.14(s，1H)，7.65(s，1H)，7.58(s，1H)，7.36-7.24(m，2H)，7.24-7.12(m，3H)，4.27(s，2H)，2.66(s，3H)，2.41-2.29(m，1H，部分屏蔽的)，2.17-2.03(m，1H)，1.56-1.44(m，1H)，1.43-1.31(m，1H)。
LCMS：(M-H)-410.1。
HRMS：(M+H+)C24H22N5O2的计算值：412.1774，测定值：412.1768。
实施例238：(1，2-反式)-2-吡啶-3-基-环丙烷羧酸[2-(3-甲基氨基-丙-1-炔基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；二盐酸盐

步骤1.(1，2-反式)-2-吡啶-3-基-环丙烷羧酸(2-溴-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)酰胺238(a)的制备
由N，N-二甲基甲酰胺(15.0毫升)中的实施例206的中间体206(a)(120毫克，0.38mmol)、(1，2-反式)-2-吡啶-3-基-环丙烷羧酸(106毫克，大约0.487mmol，纯度大约75％)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(88毫克，0.461mmol)和4-二甲基氨基吡啶(56毫克，0.459mmol)，按照类似于实施例190的步骤2的方法进行中间体238(a)的制备。当断定反应完成时，在真空中除去挥发性组分，将得到的残余物溶于甲醇中并装填到硅胶填料上。然后将填料装载到硅胶柱上，并用50∶3的二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到黄色固体的中间体238(a)(90mg，0.212mmol)，产率56％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.60(s，1H)，10.46(s，1H)，10.45(s，1H)，8.50(d，1H，J＝1.88Hz)，8.40(dd，1H，J＝4.62，1.41Hz)，8.08(d，1H，J＝1.70Hz)，7.60(d，1H，J＝1.51Hz)，7.56(dt，1H，J＝7.96，1.86Hz)，7.32(dd，1H，J＝7.91，4.90Hz)，7.27(s，1H)，2.45-2.37(m，1H)，2.16-2.06(m，1H)，1.57-1.49(m，1H)，1.49-1.40(m，1H)。
LCMS：(M-H)-422.0，424.0。
步骤2.甲基-(3-{6-氧代-8-[(2-吡啶-3-基-环丙烷羰基)-氨基]-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-基}-丙-2-炔基)-氨基甲酸叔丁基酯238(b)的制备
在氩气氛围下，以类似于实施例233的步骤1的方式，将实施例237的中间体237(a)(54毫克，0.32mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(锂)(3.7毫克，0.0053mmol)，碘化铜(1.0毫克，0.0053mmol)和N，N，N，N-四甲基胍(122毫克，1.06mmol)加入到中间体238(a)(45毫克，0.106mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)和二烷(2毫升)溶液中。在90℃加热反应2小时，此时在真空中除去挥发性组分。将得到的残余物溶于甲醇中，并装载到硅胶填料上。然后将填料装载到硅胶柱上，并用20∶1∶0.1的二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱，得到黄色固体的中间体238(b)(20毫克，0.039mmol)，产率37％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.23(s，1H)，10.52(s，1H)，10.50(s，1H)，8.45(br s，1H)，8.08(s，1H)，7.61(s，1H)，7.56(d，1H，J＝7.91Hz)，7.41(s，1H)，7.35(br s，1H)，4.37(s，2H)，2.90(s，3H)，2.45-2.38(m，1H，部分屏蔽的)，2.16-2.07(m，1H)，1.59-1.49(m，1H)，1.50-1.44(m，1H，部分屏蔽的)，1.42(s，9H)，
LCMS：(M+H+)513.2，(M+Na+)535.1；(M-H)-511.1。
步骤3.标题化合物：(1，2-反式)-2-吡啶-3-基-环丙烷羧酸[2-(3-甲基氨基-丙-1-炔基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；二盐酸盐的制备
由中间体238(b)(20mg，0.039mmol)和4.0M HCl/二烷(0.5mL)，按照类似于实施例91的方法进行标题化合物的制备。分离，还以类似的方式，得到暗红色固体的标题化合物(16mg，0.033mmol)，产率85％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.46(s，1H)，10.77(s，1H)，10.59(s，1H)，9.46(br s，2H)，8.90(s，1H)，8.76(d，1H，J＝3.77Hz)，8.34(d，1H，J＝7.35Hz)，8.11(s，1H)，8.03-7.90(m，1H)，7.69(s，1H)，7.59(s，1H)，4.25(s，2H)，2.65(s，3H)，2.49(m，1H，屏蔽的)，2.41-2.29(m，1H，部分屏蔽的)，1.73-1.55(m，2H)。
LCMS：(M-H)-411.1。
HRMS：(M+H+)C23H21N6O2的计算值：413.1726，测定值：413.1753。实施例239：(2R)-2-氨基-2-环己基-N-[2-(3-甲基氨基-丙-1-炔基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-乙酰胺；二盐酸盐

步骤1.(R)-[(2-溴-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基氨基甲酰基)-环己基-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯239(a)的制备
由N，N-二甲基甲酰胺(7.0毫升)中的实施例206的中间体206(a)(120毫克，0.38mmol)、(R)-叔丁氧羰基氨基-环己基-乙酸(120毫克，0.466mmol)、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(87毫克，0.455mmol)和4-二甲基氨基吡啶(56毫克，0.459mmol)，按照类似于实施例190的步骤2的制备方法进行中间体239(a)的制备。当断定反应完成时，在真空中除去挥发性组分，将得到的残余物溶于甲醇中并装填到硅胶填料上。然后将填料装载到硅胶柱上，并用1.2∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体的中间体239(a)(60mg，0.116mmol)，产率30％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.59(s，1H)，10.46(s，1H)，10.14(s，1H)，8.06(s，1H)，7.64(s，1H)，7.27(s，1H)，6.90(d，1H，J＝8.85Hz)，3.91(t，1H，J＝8.29Hz)，1.76-1.44(m，6H)，1.37(s，9H)，1.20-0.93(m，5H)。
LCMS：(M-H)-518.0，516.0。
步骤2.(R)-{3-[8-(2-叔丁氧羰基氨基-2-环己基-乙酰氨基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-2-基]-丙-2-炔基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯239(b)的制备
在氩气氛围下，以类似于实施例233的步骤1的方式，将实施例237的中间体237(a)(65mg，0.38mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(4.5mg，0.0064mmol)，碘化铜(1.2mg，0.0063mmol)和N，N，N，N-四甲基胍(146mg，1.27mmol)加入到中间体239(a)(66mg，0.127mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和二烷(2毫升)溶液中。在90℃加热反应混合物3小时，此时在真空中除去挥发性组分。将得到的残余物溶于甲醇中，并装载到硅胶填料上。然后将填料装载到硅胶柱上，并用4∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体的被未知杂质污染的中间体239(b)(10mg)。
LCMS：(M+H+)607.2，(M+Na+)629.3；(M-H)-605.2。
步骤3.标题化合物：(2R)-2-氨基-2-环己基-N-[2-(3-甲基氨基-丙-1-炔基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-乙酰胺(acetamidede)；二盐酸盐的制备
由中间体239(b)(10mg)和4.0M HCl/二烷(0.5mL)，按照类似于实施例91的方法进行标题化合物的制备。分离，还以类似的方式，包括进一步用CH2Cl2研磨，可除去由步骤2带来的杂质。得到黄色粉末的标题化合物(6mg，0.013mmol)，步骤2和3的合并产率为11％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.52(s，1H)，10.90(s，1H)，10.66(s，1H)，9.37(br s，2H)，8.33(br s，3H)，8.08(s，1H)，7.73(d，1H，J＝0.9Hz)，7.61(s，1H)，4.27(s，2H)，3.84-3.74(m，1H)，2.67(s，3H)，1.90-1.54(m，6H)，1.27-0.97(m，5H)。
LCMS：(M+Na+)429.2；(M-H)-405.2。
HRMS：(M+H+)C22H27N6O2的计算值：407.2195，测定值：407.2209。
实施例240：(1，2-反式)-N-[(2-羟乙基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-2-苯基环丙烷甲酰胺

步骤1.6-{[(2-苯基环丙基)羰基]氨基}-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯240(a)的制备
由N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中的实施例2的中间体2(b)(2.27克，10mmol)、(1，2-反式)-2-苯基-环丙烷羧酸(1.79克，11mmol)、三乙胺(3.0克，30mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(4.18克，11mmol)，按照类似于实施例11的方法进行中间体240(a)的制备。用乙酸乙酯提取处理，接着在用CH2Cl2/乙酸乙酯洗脱的硅胶柱上纯化，得到中间体240(a)(2.47g)，产率74％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.39(s，1H)，10.39(s，1H)，8.25(s，1H)，7.88(s，1H)，7.47(s，1H)，7.10-7.40(m，5H)，6.86(s，1H)，3.89(s，3H)，2.33-2.48(m，1H)，2.04-2.21，(m，1H)，1.46-1.63(m，1H)，1.29-1.45(m，1H)。
LCMS(M+H)：335.1。
步骤2.1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-6-{[(2-苯基环丙基)羰基]氨基}-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯240(b)的制备
将中间体240(a)(2.40克，7.2mmol)、溴代乙酸甲酯(1.32克，8.6mmol)和K2CO3(2.0克，14.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25毫升)中混合，并在80℃搅拌3小时。过滤后，蒸发滤液，对残余物进行硅胶色谱纯化，用CH2Cl2/乙酸乙酯洗脱，得到中间体240(b)(2.31g)，产率79％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ10.50(s，1H)，8.09(s，1H)，7.95(s，1H)，7.48(m，1H)，7.10-7.38(m，5H)，6.90(m，1H)，5.16(s，2H)，3.91(s，3H)，3.70(s，3H)，2.30-2.44(m，1H)，2.03-2.21(m，1H)，1.44-1.58(m，1H)，1.30-1.43(m，1H)。
LCMS(M+H)：407.1。
步骤3.1-(2-羟乙基)-6-{[(2-苯基环丙基)羰基]氨基}-1H-吲哚-4-羧酸甲基酯240(c)的制备
向1∶1的乙醇∶四氢呋喃(80毫升)中的中间体240(b)(2.0克，49mmol)中加入NaBH4(2.0g，53mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。通过硅胶色谱纯化，得到中间体240(c)(0.85g)，产率46％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ10.45(s，1H)，8.27(s，1H)，7.89(d，1H，J＝1.7Hz)，7.49(d，1H，J＝1.5Hz)，7.15-7.35(m，5H)，6.87(d，1H，J＝3.0Hz)，4.95(t，1H.J＝5.2Hz)，4.20(t，2H，J＝5.7Hz)，3.91(s，3H)，3.60-3.80(m，2H)，2.33-2.46(m，1H)，2.05-2.18(m，1H)，1.43-1.65(m，1H)，1.30-1.43(m，1H)。
LCMS(M+H)：379.1。
步骤4.标题化合物：(1，2-反式)-N-[1-(2-羟乙基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-2-苯基环丙烷甲酰胺的制备
伴随着搅拌，在0℃下，将N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中的中间体240(c)加入到POCl3(0.6毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)的混合物中。1小时后，将反应用水终止，并用乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥有机相，过滤。挥发性组分蒸发后，将残余物与含有肼(1mL)的甲醇(50毫升)混合，回流5小时。将混合物冷却至室温后，过滤收集得到的黄色沉淀，用甲醇洗涤，得到标题化合物(0.37g)，产率43％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ10.41(s，1H)，d10.25(s，1H)，8.12(d，1H，J＝1.6Hz)，7.55(s，2H)，7.45(s，1H)，7.10-7.33(m，5H)，4.12(t，2H，J＝5.1Hz)，3.67(t，2H，J＝5.2Hz)，2.29-2.40(m，1H)，1.99-2.10(m，1H)，1.41-1.52(m，1H)，1.28-1.39(m，1H)。
HRMS C22H21N5O3的计算值：389.1614(M+H)，测定值：389.1627。
实施例241：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-羟基甲基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2-cd]二氮杂并[4，5，6]吲哚-8-基)-酰胺

步骤1.(2-羟基甲基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-氨基甲酸叔丁基酯241(a)的制备
在0℃，将实施例230的中间体230(a)(26毫克，0.079mmol)的甲醇(2毫升)溶液用NaBH4(6毫克，0.16mmol)处理15分钟。将溶液用饱和NH4Cl水溶液终止，并用乙酸乙酯稀释。提取后，用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化(3∶1的乙酸乙酯∶己烷)，得到中间体241(a)(13mg)，产率50％。
步骤2.标题化合物：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-羟基甲基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2-cd]二氮杂并[4，5，6]吲哚-8-基)-酰胺的制备
向中间体241(a)(76毫克，0.23mmol)的CH2Cl2(2毫升)悬浮液中加入4MHCl/二烷(2毫升，8mmol)。在室温下搅拌2小时后，浓缩混合物，并将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中。加入(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(33.6毫克，0.21mmol)、三乙胺(0.1毫升，0.69mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(131毫克，0.345mmol)。在室温下搅拌2小时后，浓缩混合物，并以类似于实施例146的步骤2的方式，对残余物进行制备性HPLC纯化。得到浅黄色粉末的标题化合物(9mg，0.024mmol)，产率10％。
1HNMR(d6-DMSO)：δ11.79(s，1H)，10.36(s，1H)，10.19(s，1H)，8.05(d，1H，J＝1.88Hz)，7.57(s，1H)，7.56(s，1H)，7.32-7.19(m，5H)，5.70(t，1H，J＝4.0Hz)，4.70(d，2H，J＝5.4Hz)，2.35(m，1H)2.07(m，1H)，1.50(m，1H)，1.36(m，1H)。
LCMS：(M+H+)375.2
实施例242：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸{1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基}-酰胺

在80℃，将实施例100的标题化合物(130毫克，0.38mmol)、2-(2′-溴-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(0.48克，1.9mmol)和K2CO3(0.28g，2.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6毫升)中搅拌20小时。挥发性组分蒸发后，对残余物进行硅胶色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH洗脱，得到标题化合物(mg)，产率67％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ10.33(s，1H)，10.31(s，1H)，8.07-8.15(d，1H，J＝1.5Hz)，7.72-7.85(m，4H)，7.58(s，1H)，7.46-7.53(d，1H，J＝1.5Hz)，7.40(s，1H)，7.27-7.37(m，2H)，7.12-7.27(m，3H)，4.41(t，2H，J＝4.7Hz)，3.95(t，2H，J＝4.9Hz)，2.31-2.42(m，1H)，1.96-2.07(m，1H)，1.43-1.55(m，1H)，1.30-1.42(m，1H)。
HRMS C30H24N5O4的计算值：518.1828(M+H)，测定值：518.1852。
实施例243：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-二甲基氨基甲基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

步骤1.(2，2-二甲基氨基甲基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-氨基甲酸叔丁基酯243(a)的制备
由在带有粉末4A分子筛(400毫克)的四氢呋喃(5毫升)中的实施例230的中间体230(a)(707毫克，2.16mmol)、2M二甲胺/四氢呋喃(5.4毫升，10.8mmol)、4M HCl/二烷(10.8毫升；10.8mmol)和NaBH(OAc)3(2.29g，10.8mmol)，按照类似于实施例230的步骤2的方法进行中间体243(a)的制备。利用硅胶色谱(用2％的甲醇/CH2Cl2洗脱)，还以类似的方式，得到浅黄色粉末的中间体243(a)(112mg，0.31mmol)，产率15％。
步骤2.标题化合物：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-二甲基氨基甲基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺的制备
由中间体243(a)(112mg，0.31mmol)，按照类似于实施例230的步骤3的方法进行标题化合物的制备。利用硅胶色谱(用2％的甲醇/乙酸乙酯洗脱)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(113mg，0.28mmol)，产率90％。
1H NMR(d6-DMSO)：11.84(s，1H)，10.38(s，1H)，10.28(s，1H)，8.75(d，J＝4Hz，1H)，8.53(d，J＝4Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.62(s，1H)，7.60(m，1H)，7.51(m，1H)，7.32-7.18(m，3H)，3.31(s，2H)，2.49(s，6H)，2.33(m，4H)，2.09(m，1H)，1.50(m，1H)，1.36(m，1H)。
LCMS：(M-H)-400。
实施例244：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[1-(2-氨基-乙基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺；与乙酸形成的化合物

将实施例242的标题化合物(92mg，0.18mmol)与肼(0.2ml)在乙醇(14mL)中一起回流3小时。挥发性组分蒸发后，对残余物进行制备性HPLC纯化，得到标题化合物乙酸盐(71.4mg)，产率89％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ10.44(s，1H)，10.27(s，1H)，8.15(s，1H)，7.58(s，1H)，7.56(s，1H)，7.46(s，1H)，7.26-7.34(m，2H)，7.12-7.23(m，3H)，3.99-4.13(m，2H)，2.88(m，2H)，2.33-2.42(m，1H)，2.02-2.12(m，1H).1.43-1.55(m，1H)，1.30-1.41(m，1H)。
HRMS C22H22N5O2的计算值：388.1774(M+H)，测定值：388.1797。
实施例245：2-萘-1-基-乙磺酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

在氮气氛围下，将实施例2的标题化合物(260mg，1.1mmol)、2-(1-萘基)乙烷磺酰氯(300mg，1.18mmol)和三乙胺(0.68mL，4.89mmol)在四氢呋喃(5mL)中回流12小时。蒸发挥发性组分，对残余物利用硅胶色谱(用2％的甲醇/CH2Cl2洗脱)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(61mg，0.15mmol)，产率13％。
1H NMR(DMSO)：δ11.58(s，1H)，10.13(s，1H)，9.85(s，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，7.43-7.17(m，8H)，7.06(m，1H)，3.22-3.15(m，4H)。
LCMS：(M+H+)417.0。
实施例246：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺

以类似于实施例233的制备中所描述的方式，除了在步骤1中使用4-丙-2-炔基-吗啉代替二甲基-丙-2-炔基-胺之外，由实施例147的中间体147(d)(300mg，0.794mmol)分三个步骤进行实施例246的制备。通过在四氢呋喃中回流1小时3-溴-丙炔、吗啉和K2CO3，来制备4-丙-2-炔基-吗啉。得到黄色粉末的标题化合物(34mg，0.073mmol)，总产率18％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.21(s，1H)，10.49(s，1H)，10.46(s，1H)，8.08(s，1H)，7.61(s，1H)，7.41(s，1H)，7.33-7.24(m，2H)，7.2-7.13(m，3H)，3.66(s，2H)，3.62(brs，4H)，2.54(br s，4H)，2.42-2.33(m，1H)，2.11-2.02(m，1H)，1.54-1.44(m，1H)，1.42-1.32(m，1H)。
LCMS：(M+H+)468.2，(M+Na+)490.1；(M-H)-466.1。
HRMS：(M+H+)C27H26N5O3的计算值：468.2036，测定值：468.2049。
实施例247：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[6-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-炔基)-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺

以类似于实施例233的制备中所描述的方式，除了在步骤1中使用1-丙-2-炔基-吡咯烷代替二甲基-丙-2-炔基-胺之外，由实施例147的中间体147(d)(300mg，0.794mmol)分三个步骤进行实施例247的制备。通过在室温下、在四氢呋喃中搅拌3-溴-丙炔、吡咯烷和三乙胺2小时，来制备1-丙-2-炔基-吡咯烷。得到黄色粉末的标题化合物(80mg，0.177mmol)，总产率36％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.18(s，1H)，10.48(s，1H)，10.45(s，1H)，8.07(d，1H，J＝1.77Hz)，7.61(d，1H，J＝1.52Hz)，7.39(s，1H)，7.32-7.25(m，2H)，7.23-7.14(m，3H)，3.75(s，2H)，2.60(br s，4H)，2.41-2.33(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)，1.73(brs，4H)，1.52-1.46(m，1H)，1.40-1.33(m，1H)。
LCMS：(M+H+)452.1，(M+Na+)474.1；(M-H)-450.2。
HRMS：(M+H+)C27H26N5O2的计算值：452.2087，测定值：452.2102。实施例248：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[1-(2-氨基-乙基)-2-氯-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺

实施例248的制备分两步进行。以相同于实施例242的制备中所描述的方式，除了使用实施例190的标题化合物代替实施例100的标题化合物之外，进行第一步。在此步得到邻苯二甲酰保护的中间体。第二步包括邻苯二甲酰的脱保护，并且条件相同于实施例244中所描述的条件。纯化，以类似于实施例244中所描述的方式，得到黄色粉末的标题化合物(0.054g)，总产率49％。
1HNMR(d6-DMSO)：δ10.56(s，1H)，10.53(s，1H)，8.22(s，1H)，8.00-8.18(brd，2H)，7.57(s，1H)，7.36(s，1H)，7.19-7.29(m，2H)，7.05-7.18(m，3H)，4.39(t，2H，J＝6.6Hz)，3.06(t，2H，J＝6.5Hz)，2.28-2.37(m，1H)，2.00-2.13(m，1H)，1.39-1.51(m，1H)，1.26-1.38(m，1H)。
HRMS C22H22N5O2的计算值：422.1384(M+H)，测定值：422.1403。
实施例249：1，2，3，4-四氢-萘-2-羧酸(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)中的实施例2的标题化合物(游离碱)(100毫克，0.500mmol)、1，2，3，4-四氢-萘-2-羧酸(100毫克，0.567mmol)、三乙胺(0.278毫升，2.00mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(285毫克，0.750mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例249的制备。利用硅胶色谱(用乙酸乙酯洗脱)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(87mg，0.243mmol)，产率48％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.73(d，1H，J＝2.26Hz)，10.23(s，1H)，10.11(s，1H)，8.16(d，1H，J＝1.51Hz)，7.60(d，1H，J＝1.70Hz)，7.55(d，1H，J＝2.64Hz)，7.46(s，1H)，7.14-7.06(m，4H)，2.97-2.88(m，2H)，2.86-2.70(m，3H)，2.14-2.02(m，1H)，1.86-1.68(m，1H)。
LCMS：(M+H+)359.1，(M+Na+)381.0；(M-H)-357.2。
HRMS：(M+H+)C21H19N4O2的计算值：359.1481，测定值：359.1484。
C21H18N4O2的理论值：C，70.38；H，5.06；N，15.63。
测定值：C，69.36；H，5.07；N，15.21。
实施例250：2-(4-氯-苯基硫基)-N-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)中的实施例2的标题化合物(游离碱)(100毫克，0.500mmol)、(4-氯-苯基硫基)-乙酸(110毫克，0.543mmol)、三乙胺(0.278毫升，2.00mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(285毫克，0.750mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例250的制备。当断定反应完成时，蒸发出N，N-二甲基甲酰胺并加入甲醇。过滤混合物，收集固体，然后将其用甲醇、二氯甲烷和乙醚洗涤。真空干燥后，得到黄色粉末的标题化合物(115mg，0.321mmol)，产率72％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.73(d，1H，J＝1.70Hz)，10.35(s，1H)，10.26(s，1H)，8.06(d，1H，J＝1.51Hz)，7.56(d，1H，J＝2.64Hz)，7.52(d，1H，J＝1.51Hz)，7.48-7.34(m，5H)，3.86(s，2H)。
LCMS：(M-H)-383.0。
HRMS：(M+H+)C18H14ClN4O2S的计算值：385.0526，测定值：385.0538。
C18H13ClN4O2S·0.25CH3OH的理论值：C，55.79；H，3.59；N，14.26；Cl，9.02。
实测值：C，55.49；H，3.65；N，14.57，Cl，8.87。
实施例251：2-(4-氯-苯基)-N-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺

由N，N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)中的实施例2的标题化合物(106毫克，0.448mmol)、(4-氯-苯基)-乙酸(85.0毫克，0.498mmol)、三乙胺(0.313毫升，2.25mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(257毫克，0.676mmol)，按照类似于实施例11的方法进行实施例251的制备。利用硅胶色谱(用1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱)，还以类似的方式，得到黄色粉末的标题化合物(130mg，0.369mmol)，产率82％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.73(d，1H，J＝1.70Hz)，10.31(s，1H)，10.24(s，1H)，8.10(d，1H，J＝1.51Hz)，7.57-7.53(m，2H)，7.45(s，1H)，7.37(ddd，4H，J＝8.67，8.67，2.64Hz)，3.64(s，2H)。
LCMS：(M+H+)353.2；(M-H)-351.2。
C18H13ClN4O2的理论值：C，61.28；H，3.71；N，15.88；Cl，10.05。
实测值：C，62.22；H，3.88；N，15.80；Cl，10.13。
实施例252：8-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-1，5-二氢-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮

步骤1.2-氯-4-二甲基氨基嘧啶252(a)
向2，4-二氯吡啶(2.24g，15mmol)的乙醇(45mL)溶液中加入三乙胺(2.1mL，15mmol)，接着加入二甲胺(7.5mL，1.0M，在THF中)。在23℃下搅拌得到的混合物2小时。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液进行提取处理，得到粗产品，将其利用硅胶色谱纯化，用30％的乙酸乙酯\己烷洗脱，得到中间体252(a)(1.4g，8.2mmol)，产率55％。
步骤2.标题化合物：8-(4-二甲基氨基-嘧啶-2-基氨基)-1，5-二氢-[1，2]二氮杂并[4，5，6(-cd)]吲哚-6-酮的制备
在100℃下，将中间体252(a)(212mg，1.35mmol)、实施例2的标题化合物(游离碱)(320mg，1.6mmol)、K2CO3(560mg，4.05mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物加热4小时。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液进行提取处理，得到粗产品，将其用甲醇研磨。过滤收集混合物，用甲醇洗涤，得到黄色固体的标题化合物(83mg，0.26mmol)，产率19％。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.63(s，1H)，10.12(s，1H)，9.15(s，1H)，8.15(d，1H，J＝1.8Hz)，7.94(d，1H，J＝6.1Hz)，7.92(d，1H，J＝1.6Hz)，7.46(d，1H，J＝2.5Hz)，7.43(s，1H)，6.11(d，1H，J＝6.1Hz)，3.08(s，6H)。
LCMS：(M+H+)322.3。
实施例253：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(1H-咪唑-2-基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺

步骤1.[2-(1H-咪唑-2-基)-6-氧代-5，6-二氢-1-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-氨基甲酸叔丁基酯253(a)
向实施例230的中间体230(a)(274mg，0.835mmol)的四氢呋喃(5mL)和乙醇(1mL)溶液中加入15N氢氧化铵(0.5mL)，接着加入40％的乙二醇水溶液(0.5mL)。将得到的混合物在23℃下搅拌过夜。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液进行提取处理，得到粗产品，将其利用硅胶色谱纯化，用50％的乙酸乙酯\己烷洗脱，得到中间体253(a)(75mg，0.2mmol)，产率24％。
步骤2.标题化合物：2-苯基-环丙烷羧酸[2-(1H-咪唑-2-基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6(-cd)]吲哚-8-基]-酰胺；与乙酸形成的化合物的制备。
使用4M HCl/二烷(2mL)，按照类似于实施例91的方法进行CH2Cl2(2mL)中的中间体253(a)(41mg，0.11mmol)的脱保护。浓缩后，将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。依次加入(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(35,6毫克，0.22mmol)、三乙胺(0.046毫升，0.33mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(51毫克，0.13mmol)。12小时后，浓缩混合物。将粗产品按照类似于实施例146的步骤2的方式，用制备性HPLC纯化，得到浅黄色粉末的标题化合物(7mg，0.017mmol)，产率15％。
1H NMR(d6-DMSO)：12.27(s，1H)，11.79(s，1H)，10.25(s，1H)，10.21(s，1H)，7.93(d，1H，J＝1.7Hz)，7.90(s，1H)，7.45(d，1H，J＝1.7Hz)，7.20(s，1H)，7.13-6.99(m，5H)，2.19(m，1H)，1.89(m，1H)，1.31(m，1H)，1.18(m，1H)。
LCMS：(M+H+)409。
实施例254：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(2-氰基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺，与HOAc形成的盐化合物。

步骤1：2-苯基-环丙烷羧酸(2-甲酰基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺254(a)
原料2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-2-乙烯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺的制备，是以类似于实施例91的方式、通过实施例164的标题化合物的去保护、然后以类似于实施例61的方式与酰胺偶合来进行的。然后在四氢呋喃(5毫升)和水(2毫升)中，以类似于实施例230的步骤1的方式，将2-苯基-环丙烷羧酸(6-氧代-2-乙烯基-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-酰胺(542毫克，1.46mmol)用K3Fe(CN)6(483毫克，1.46mmol)和NaIO4(1.25克，5.84mmol)处理。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液进行提取处理，得到粗产品，将其利用硅胶色谱纯化，用50％的乙酸乙酯\己烷洗脱，得到中间体254(a)(384mg，1.17mmol)，产率71％。
步骤2.标题化合物：2-苯基-环丙烷羧酸(2-氰基-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6]吲哚-8-基)-酰胺，与HOAc盐的化合物。
在23℃，将中间体254(a)(103毫克，0.276mmol)、NH2OH·HCl(38毫克，0.55mmol)和三乙胺(0.15毫升，1.1mmol)在乙醇(2毫升)中的混合物搅拌1小时。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液进行提取处理，得到粗产品，将其溶于四氢呋喃(2mL)和三乙胺(0.077mL，0.55mmol)中。然后滴加加入三氟乙酸酐(0.046mL，0.33(mmol))。将得到的混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液进行提取处理，得到粗产品，将其以类似于实施例146的步骤2的方式利用制备性HPLC纯化，得到标题化合物(5mg，0.014mmol)，产率5％。
1H NMR(d6-DMSO)：9.05(s，1H)，8.74(s，1H)，8.09(s，1H)，7.58(s，1H)，7.47(s，1H)，7.24-7.12(m，5H)，2.19(m，1H)，1.89(m，1H)，1.52(m，1H)，1.11(m，1H)。
LCMS：(M+H+)369.1。
由合适的起始原料制备的其它化合物包括下列：
实施例255：(2R-2-氨基-N-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-4-苯基-丁酰胺(盐酸盐)；

实施例256：(2R)-2-氨基-2-茚满-2-基-N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-乙酰胺(盐酸盐)；

实施例257：(2R)-2-氨基-N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-4-苯基-丁酰胺(盐酸盐)；

实施例258：(2R)-2-氨基-2-茚满-2-基-N-(6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-乙酰胺(盐酸盐)；

实施例259：(2R)-2-氨基-2-环己基-N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-乙酰胺(盐酸盐)；

实施例260：(2R)-2-氨基-N-(2-溴-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-4-苯基-丁酰胺(盐酸盐)；

实施例261：(2R)-2-氨基-2-茚满-2-基-N-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-乙酰胺(盐酸盐)；

实施例262：(2R)-2-氨基-N-(2-氯-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-4-苯基-丁酰胺(盐酸盐)；

实施例263：(1S，2R)-1-氨基-2-苯基-环丙烷羧酸[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-酰胺(盐酸盐)；

实施例264：(2R)-2-氨基-3-(4-氟-苯氧基)-N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-丙酰胺(盐酸盐)；

实施例265：(2R)-2-氨基-N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-3-苯氧基丙酰胺(盐酸盐)；

实施例266：(2R)-2-氨基-N-(2-氯-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基)-2-茚满-2-基-乙酰胺(盐酸盐)；

实施例267：(2R)-2-氨基-N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-4-苯基-丁酰胺(盐酸盐)；

实施例268：(2R)-2-氨基-N-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-4-苯基-丁酰胺(盐酸盐)；

实施例269：(2R)-2-氨基-N-[2-(3-甲基-异唑-5-基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-4-苯基-丁酰胺(盐酸盐)；

实施例270：(2R)-2-氨基-2-茚满-2-基-N-[2-(3-甲基-异唑-5-基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-乙酰胺(盐酸盐)；

实施例271：2-苄基氨基-N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-乙酰胺(盐酸盐)；

实施例272：(2R)-2-氨基-2-环己基-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-乙酰胺(盐酸盐)；

实施例273：(2R)-2-氨基-2-茚满-2-基-N-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-乙酰胺(盐酸盐)；

实施例274：(2R)-2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-8-基]-乙酰胺(盐酸盐)；

实施例275：体外组合物研究
癌细胞可以单独用抗肿瘤剂或与式1的CHK-1抑制剂的联用来培养。源于联用研究的细胞生长数据(抗肿瘤剂连同固定浓度的试验化合物)，可以与从单一药剂研究(没有试验化合物的抗肿瘤剂)获得的相应数据相比较。测定由单一药剂处理和联用处理的二者导致50％细胞生长抑制的抗肿瘤剂浓度(IC50值)。IC50值使用抗肿瘤剂浓度对细胞生长抑制百分数的半对数坐标图的线型部分来计算。单独使用抗肿瘤剂的IC50值，与联用试验化合物的抗肿瘤剂的IC50值之间的比例，表示增强因子50(PF50)。可使用PF50测定联合治疗的效果。用抗肿瘤剂和式I的试验化合物联合治疗，可以在癌细胞中提供从2至8的PF50值。
可以使用四唑盐还原试验(MTT试验)来评估癌细胞的存活期和增殖。在活细胞中，这种比色试验可以测定线粒体中四唑部分转化成为不溶的甲产物的下降。相反地，可使用这种试验测定线粒体的功能是否是损伤，例如，由导致细胞程序死亡或坏死的代谢性活动。癌细胞可以在96孔板中生长，并可以以100μl/孔的体积将其涂覆在合适的介质中。在加入试验化合物之前，将板可以培养四个小时。在96孔板的底部部分上，细胞用增加浓度的抗肿瘤剂处理。在板的上部，细胞用增加浓度的抗肿瘤剂与固定浓度的试验化合物结合处理。细胞在37℃(5％CO2)下培养四至六天(根据细胞类型)。在培养的末期，加入四唑成分至0.2mg/ml的最后浓度，并将细胞在37℃下培养4小时。离心分离板并除掉介质后，在540nm处测定甲(溶解在二甲亚砜中)的吸光度。
抗肿瘤剂可以包括顺铂、羟基脲、吉西他滨(gemcitibine)、卡铂、7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)和β-阿糖胞苷。
癌细胞是指下列：
  细胞系  癌症类型  CA-46  (人)淋巴瘤  HT-29  (人)结肠癌  Colo205  (人)结肠癌  MV522  (人)肺癌  SW620  (人)结肠癌  L1210  (鼠的)白血病  PANC-1  (人)胰腺癌  BXPC-3  (人)胰腺癌  MCF-7  (人)乳腺癌  HCT116  (人)结肠癌  H23  (人)肺癌
实施例276：体内肿瘤模型
为了评定式I的CHK-1抑制剂与吉西他滨联用时增加小鼠内肿瘤体积减小的能力，建立使用HT-29、MV522或Colo205肿瘤细胞系的异种移植肿瘤模型。
小鼠可以是随机编为试验组(12只小鼠/组)，并当肿瘤达到150-200mm3的体积时，可以使用。对小鼠可以进行腹膜内(i.p)注射，包括单独的赋形剂，单独的吉西他滨或吉西他滨与式I的试验化合物的联合。在从2至25天的时间范围测定肿瘤体积。以合适的间隔经i.p.注射赋形剂的对照。平行对照物包括以合适的间隔、以15mg/kg至240mg/kg的量单独i.p.注射吉西他滨。治疗包括：在与以合适的间隔i.p.注射式I试验化合物(1mg/kg至100mg/kg)的联用中，以合适的间隔i.p.注射吉西他滨(5mg/kg至240mg/kg)。在研究的末期，测定肿瘤体积(mm3)。与单独的吉西他滨治疗比较，在用吉西他滨与式I的试验化合物联合治疗的小鼠中，可以观察到增加了肿瘤生长的延迟。
尽管本发明已经通过具体和优选的实施方案进行了举例说明，但本领域技术人员将会认识到，可以通过常规实验和本发明的实践进行改变和改进。因此，本发明将不通过上述说明书加以限制，但通过附加的权利要求书和它们的同等物加以限定。