用于使脑神经元活动去同步的设备

摘要

本发明涉及一种用于使脑神经元活动去同步的设备，其中按照本发明，利用至少两个电极分别使脑区的至少两个部分区域中的活动或者至少两个功能相关的脑区在其活动方面被复位，据此令人吃惊地在患者上出现有关的神经元群的去同步，并且症状被抑制。该设备具有至少两个刺激电极(2)，所述刺激电极通过控制装置如此被控制，使得该刺激电极在其局部周围环境中引起同步。优选地，N个电极的刺激基本上在时间上相位偏移1/N。

权利要求

1.一种通过使脑区的活动去同步以治疗神经元脑部病理的设备，所述神经元脑部病理涉及以同步方式激发的大神经元群中的神经元，所述设备包括-用于耦合到所述大神经元群中各个神经元子群的N个电极，其中N≥2；以及-连接到所述电极的用于产生刺激信号并把所述刺激信号反馈至各个神经元子群的控制装置，每个刺激信号均包括具有大于100Hz的频率的高频脉冲串，所述串被反馈至每个子群，随着时间移动所述串被反馈至其它子群，从而使得每个子群都在不同的时间点上被复位并与其它子群异相激发。

2.按照权利要求1所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)如此控制所述N个电极(2)中的至少一部分的每个电极，以致或者直接刺激要去同步的神经元群，和/或刺激通过神经纤维束与所述要去同步的神经元群相连接的神经元群，和/或刺激与所述要去同步的神经元群相连接的神经纤维束。

3.按照权利要求1或者2所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)利用单刺激的信号控制至少两个电极(2)。

4.按照权利要求3所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)产生单刺激，该单刺激是单脉冲、高频脉冲串、低频脉冲串的组中的至少一个组成部分。

5.按照权利要求4所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)产生由单脉冲组成的高频脉冲串和低频脉冲串。

6.按照权利要求4或者5所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)产生单脉冲，该单脉冲是正的单相单脉冲、负的单相单脉冲、双相单脉冲的组中的至少一个组成部分。

7.按照权利要求6所述的设备，其特征在于，所述控制装置产生由正的单相单脉冲和负的单相单脉冲组成的双相单脉冲，其净能量输入基本上为零。

8.按照权利要求4所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)产生高频脉冲串和/或低频脉冲串，其中在一个脉冲串之内所使用的单脉冲通过不同的幅度和/或类型和/或持续时间和/或通过不同的时间间隔而被分开。

9.按照权利要求4所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)产生高频脉冲串和/或低频脉冲串，其中在一个脉冲串之内所使用的单脉冲是相同的。

10.按照权利要求3所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)产生高频脉冲串和/或低频脉冲串，其中在一个脉冲串之内所使用的单脉冲中，随机地或者确定性地改变幅度和/或类型和/或持续时间和/或时间间隔。

11.按照权利要求4所述的设备，其特征在于，如此对所述控制装置(4)进行编程，以致在高频脉冲串或者低频脉冲串之内，或者基本上周期性地或者在随机地和/或确定性地变化的时刻施加所述单脉冲。

12.按照权利要求3所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)可以改变所述单刺激的类型和/或能量输入和/或极性。

13.按照权利要求1所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)在至少部分地不同的时刻向N个电极(2)发出信号。

14.按照权利要求13所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)在不同的时刻控制所有的N个电极(2)。

15.按照权利要求13或者14所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)在至少部分地基本上等间距的时刻向N个电极(2)发出信号。

16.按照权利要求1所述的设备，其特征在于，如此对所述控制装置(4)进行编程，以致该控制装置检测在单个电极(2)的刺激位置和由所述单个电极(2)所刺激的神经元群的位置之间的传导时间的差异。

17.按照权利要求16所述的设备，其特征在于，如此对所述控制装置(4)进行编程，以致该控制装置在计算单个电极(2)的单刺激的时刻时计算所属的传导时间。

18.按照权利要求3所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)向所述电极(2)发出由单刺激的信号所组成的总刺激的信号。

19.按照权利要求18所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)在总刺激的范围内分别向N个电极(2)中的至少两个电极(2)发出单刺激。

20.按照权利要求18或者19所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)在总刺激的范围内分别向所有电极(2)发出单刺激。

21.按照权利要求18所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)产生总刺激，所述总刺激的净能量输入基本上为零。

22.按照权利要求18所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)在施加总刺激的范围内在基本上等间距的时刻向所有的N个电极(2)发出信号。

23.按照权利要求18所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)利用确定性的和/或随机的算法来确定所述总刺激的顺序。

24.按照权利要求18所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)利用确定性的和/或随机的算法来确定和改变总刺激中单刺激的顺序和/或类型和/或强度和/或能量输入。

25.按照权利要求18所述的设备，其特征在于，如此对所述控制装置(4)进行编程，以致在总刺激的范围内所控制的电极(2)能够被改变。

26.按照权利要求25所述的设备，其特征在于，如此对所述控制装置(4)进行编程，以致在总刺激的范围内所控制的电极(2)能够通过随机的和/或确定性的算法来改变。

27.按照权利要求1所述的设备，其特征在于，所述电极(2)至少部分地是不同长度的。

28.按照权利要求1所述的设备，其特征在于，如此对所述控制装置(4)进行编程，使得所述控制装置不是受需求控制的。

29.按照权利要求1所述的设备，其特征在于，如此对所述控制装置(4)进行编程，使得所述控制装置是受需求控制的。

30.按照权利要求29所述的设备，其特征在于，如此对所述控制装置(4)进行编程，以致所述控制装置使用通过传感器(3)所测量的反馈信号来进行控制。

31.按照权利要求30所述的设备，其特征在于，如此对所述控制装置(4)进行编程，以致所述控制装置使用通过传感器(3)所测量的反馈信号的幅度。

32.按照权利要求31所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)通过以下方式来估计通过传感器(3)所测量的反馈信号的幅度，即所述控制装置使用所述反馈信号本身和/或所述反馈信号的数值和/或在疾病特殊的频率范围内被带通滤波的反馈信号和/或在疾病特殊的频率范围内被带通滤波的反馈信号的数值和/或利用带通滤波器和随后的希耳伯特变换或者小波分析所确定的瞬时幅度。

33.按照权利要求29至32中任何一项所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)使刺激周期T与要去同步的神经元群的瞬时频率相匹配。

34.按照权利要求33所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)或者通过估计触发点的时间差或者借助于频率估计器来确定所述要去同步的神经元群的瞬时频率。

35.按照权利要求29所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)按照受需求控制的定时来工作。

36.按照权利要求35所述的控制装置，其特征在于，在检测通过传感器(3)所测量的反馈信号中的病理特征时，所述控制装置(4)施加总刺激。

37.按照权利要求36所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)通过以下方式来检测病理特征，即所述控制装置检测通过传感器(3)所测量的反馈信号的幅度超出阈值。

38.按照权利要求35所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)通过以下方式来检测病理特征，即所述控制装置检测通过传感器(3)所测量的并且在疾病特殊的频率范围内被带通滤波的反馈信号的幅度超出阈值。

39.按照权利要求37或者38所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)将通过传感器(3)所测量的反馈信号的幅度与所述阈值进行比较。

40.按照权利要求36所述的设备，其特征在于，为了检测病理特征，所述控制装置(4)在平滑的时间窗中将通过传感器(3)所测量的反馈信号的幅度与所述阈值进行比较。

41.按照权利要求35所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)在位于10和1000个反馈信号周期之间的时间标度上如此调节刺激强度，使得要去同步的神经元群被充分地去同步。

42.按照权利要求41所述的设备，其特征在于，为了调节所述刺激强度，所述控制装置(4)改变高频脉冲串或者低频脉冲串中的单脉冲的幅度和/或单脉冲的数目和/或单脉冲的速率和/或单脉冲的持续时间。

43.按照权利要求29所述的设备，其特征在于，所述控制装置(4)以受需求控制的刺激强度工作。

44.按照权利要求43所述的设备，其特征在于，如此对所述控制装置(4)进行编程，以致所述控制装置使单个总刺激的强度与病理特征的表现和/或反馈信号的幅度相匹配。

45.按照权利要求43所述的设备，其特征在于，如此对所述控制装置(4)进行编程，使得或者手动地调节刺激强度和病理特征的表现之间的关系，或者依赖于刺激效果自动地调节刺激强度和病理特征的表现之间的关系。

说明书

用于使脑神经元活动去同步的设备

[0001] 本发明涉及一种按照权利要求1的前序部分所述的用于使脑神经元活动去同步的设备。

[0002] 在具有例如柏金森病、原发性震颤、肌张力障碍或强迫症等神经学疾病或者精神病学疾病的患者中，例如丘脑或者基底神经节等大脑的局部化区域中的神经元簇病态地活动，例如过度同步。在这种情况下，大量的神经元同步地构成动作电位；参与的神经元激发过度同步。而在健康的人中，神经元在这些脑区中定性地不同地、例如以不受控的方式激发。

[0003] 在柏金森病的情况下，例如丘脑或者基底神经节的病态地同步的活动改变在其他脑区中、例如在像初级运动皮层那样的大脑皮层区域中的神经元活动。在此情况下，丘脑区域或者基底神经节区域中病态地同步的活动将其节律强加于例如大脑区域，使得最终由这些区域控制的肌肉显示出病态活动、例如节律性抖动(震颤)。

[0004] 在不能再利用药物治疗的患者中，根据疾病图片并且根据是单侧还是双侧出现疾病，在单侧或者双侧植入深部电极。在此情况下，在皮下，电缆从头部通向所谓的发生器，该发生器包括具有电池的控制设备并且例如在锁骨区域中在皮下被植入。通过该深部电极，利用例如矩形脉冲的单脉冲的高频周期序列(具有大于100Hz的频率的脉冲串)进行持续刺激。该方法的目的是抑制目标区域中的神经元的激发。标准深部刺激所基于的作用机制还未充分弄清楚。多项研究的结果说明，标准深部刺激就像可逆损伤、也即就像组织的可逆排斥那样起作用：标准深部刺激抑制目标区域和/或与之相关联的脑区中神经元的激发。

[0005] 在这种刺激形式的情况下不利的是，发生器的能量消耗非常高，因此必须经常在大约一至三年之后通过手术替换包括电池在内的发生器。更不利的是，作为例如丘脑或者基底神经节等脑区中的非生理(非自然)输入的高频持续刺激在少数几年期间可能导致有关的神经元簇的适应。于是，为了获得相同的刺激效果，由于这种适应而必须利用更大的刺激幅度进行刺激。刺激幅度越大，由于对相邻区域的刺激而产生例如构音障碍(言语障碍)、感觉不良(部分非常疼痛的不适感觉)、小脑运动失调(没有外部帮助不能够站稳)或者精神分裂症类症状等副作用的概率就越大。患者不能忍受这些副作用。因此，在这些情况下，在少数几年之后治疗就失去它的作用。

[0006] 因此，提出了如在DE 102 11 766.7“Vorrichtung zur Behandlungvon Patienten mittels Hirnstimulation，ein elektronischesBauteil sowie die Verwendung der Vorrichtung und deselektronischen Bauteils in der Medizin(用于借助于脑刺激治疗患者的设备、电子部件以及该设备和电子部件在医学中的应用)”中所描述的另一方法，在该方法中，在相应的目标区域中受需求控制地施加使病态地同步的神经元活动去同步的刺激。该方法/该设备的目的是，不是如在标准深部刺激情况下那样简单地抑制病态地同步的激发，而是使之更接近生理的、不相关的激发模式。因此，应该一方面减小电流消耗，而另一方面预防通过增加刺激幅度而可能会引起副作用的神经组织的适应过程。但是，这些受需求控制的、去同步的方法也具有重大的缺点。

[0007] 根据DE 102 11 766.7所述的受需求控制的、去同步的刺激方法的缺点得自下述事实：为了利用电刺激使同步的神经元簇去同步，必须在目标区域中在病态节律性活动的确定相位精确地给予具有确定的持续时间的电刺激。因为根据试验目前还不能可靠地达到这种精确度，所以使用组合刺激。这种组合刺激的第一刺激通过复位、即重新启动来控制要去同步的群的动态，而该组合刺激的第二刺激击中在易损状态下的神经元簇并且使其去同步。但是，为此绝对必要的是控制的质量、即复位的质量是足够的，这可能导致必须使用更强的刺激来进行复位。但是，在减小副作用的意义上来说，应该避免这种情况。然而，更起决定作用的是，如果最佳地选择单个刺激的刺激参数、也即持续时间和尤其是在第一和第二刺激之间的间隔，那么就只出现所期望的去同步的效果。这具有以下重要结果：

[0008] 1.需要持续时间典型地超过30分钟的耗费时间的校准过程。

[0009] 2.由于该耗费时间的校准过程，不能将按照DE 102 11 766.7所述的去同步的刺激的效果考虑用于在手术中间为深部电极选择最适当的时刻。为此，必须针对不同时刻单独地检验按照DE 102 11 766.7所述的去同步的刺激的效果，这对于每个时刻来说将需要单独的校准；这将会以对于患者来说要求太高的方式延长电极植入的持续时间。

[0010] 3.在网络特性具有较大波动、即例如突触强度和激发速率等描述神经元群的活动的参数具有波动时，必须重新校准，这意味着，在校准期间不能获得疗效。

[0011] 4.因为只有当要去同步的神经元群的频率没有遭受较大的波动时，按照DE 10211 766.7所述的去同步的刺激才起作用，所以该刺激在具有短期出现的、频率剧烈变化的病态地过度同步的活动的时期的疾病情况下、也即例如在癫痫病的情况下不能应用。

[0012] 因此，本发明的任务是，创建一种用于使脑神经元活动去同步的设备，利用所述设备在利用电极刺激治疗患者时阻止对非生理的持续刺激的适应。应该防止费时的校准过程，并且如果病态节律性活动的主频率成分遭受剧烈的波动，那么也应该能够进行刺激。根据本发明的刺激设备应该节电地工作，因此更少需要通过手术替换植入患者中的电池。

[0013] 从权利要求1的前序部分出发，按照本发明通过在权利要求1的特征部分中所说明的特征来解决该任务。令人惊异的是，通过利用至少两个电极使脑区的至少两个部分区域或者至少两个在功能上息息相关的脑区在其活动方面分别复位、即在其相位方面复位，据此在患者中令人惊异地出现有关的神经元群的去同步，并且症状被抑制。

[0014] 从现在起，利用本发明设备就能够借助于多电极刺激来治疗患者，(i)而不会同时出现对非生理的持续刺激的适应，(ii)而不需要费时的校准过程，(iii)即使当病态节律性活动的主频率成分遭受剧烈的波动时。由此，可以减少或者阻止上述副作用。本发明设备能够将利用本发明设备所获得的去同步的刺激效果在手术期间用于选择对于深部电极来说最适当的时刻。为此，在植入深部电极的过程中，在解剖学上提前计算出来的目标点的范围内以mm步长先行利用本发明设备进行试验刺激。可以获得最佳疗效的目标点被选择为持久植入的目标点。另外，除了上述具有频率相对恒定的经常持续的病态地同步的活动的疾病之外，还能够治疗只是间歇(短时间出现)地出现病态地同步的活动的疾病。这里，主适应征是对不(再)能用药物治疗的癫痫患者的治疗。本发明设备例如可以在柏金森病、原发性震颤、肌张力障碍、癫痫病和强迫症的疾病的情况下引起去同步。

[0015] 本发明设备节电地工作，所以更少需要替换在患者中所植入的电池。

[0016] 在从属权利要求中说明了本发明的有利的改进方案。

[0017] 附图示出了本发明的示例性的实施形式：

[0018] 图1示出了本发明设备。

[0019] 图2a示出了在受需求控制的定时期间通过传感器3所测量的局部场电位的幅度的时间特性。

[0020] 图2b示出了在受需求控制的定时期间通过传感器3所测量的神经元放电模式的时间特性。

[0021] 图3a示出了在以受需求控制的刺激强度重复施加期间通过传感器3所测量的局部场电位的幅度的时间特性。

[0022] 图3b示出了在以受需求控制的刺激强度重复施加期间通过传感器3所测量的神经元放电模式的时间特性。

[0023] 图4a-d示出了利用4个电极的刺激施加的例子。

[0024] 图5a-d示出了通过4个电极时间延迟地施加相同的高频脉冲串的例子。

[0025] 按照图1所示的设备包括隔离放大器1，在其上连接有至少两个电极2以及用于检测生理测量信号的传感器3。另外，该隔离放大器还与用于信号处理和控制的单元4连接，该单元4连接在用于刺激的光发送器5上。该光发送器5通过光波导6与光接收器7相连接，该光接收器与用于产生信号的刺激器单元8相连接。该用于产生信号的刺激器单元8与至少两个电极2相连接。继电器9或者晶体管位于隔离放大器1中的电极2的输入区域处。单元4通过线路10与连接于遥测接收器12的遥测发送器11相连接，该遥测接收器位于待植入的设备之外，并且在该遥测接收器上连接有用于可视化、处理和存储数据的装置13。例如皮层(epikortikal)电极、深部电极、脑电极或者外围电极可被用作传感器3。

[0026] 电极2分别是至少两根导线，在其末端为了刺激的目的而施加电位差。在这里，可以是宏电极或者微电极。替代地，所述电极2还可以分别是单个导线。在这种情况下，为了刺激的目的，在单个导线和发生器壳体的金属部分之间分别施加电位差。附加地、但并非绝对必要地可以通过电极2测量电位差，以便确定病态活动。在另一实施形式中，电极2也可以由多于两根的单个导线组成，所述导线不仅可以被考虑用于确定脑中的测量信号，而且可被考虑用于进行刺激。例如四根导线可被安置在一根导线电缆中，其中在不同的末端之间可以施加或者测量电位差。因此，所推导出来的或者所刺激的目标区域的大小可以变化。构成电极的导线的数目只通过与之相连接的引入脑中的电缆的厚度朝大的值的方向来限制，使得应该尽可能少地损害脑物质。商业上通用的电极包括四根导线，然而也可以包括五根、六根或者更多导线，但也可以只包括三根导线。

[0027] 对于电极2包括多于两根导线的情况，这些导线中的至少两根也可用作传感器3，使得在这种特殊情况下存在将电极2和传感器3组合成唯一的部件的实施形式。电极2的导线可以具有不同的长度，因此它们可以进入不同的脑深度。如果电极2由n根导线组成，那么可以通过至少一对导线来进行刺激，其中在组对时，可以实现导线的每种子组合。除了该部件之外，另外可以存在在结构上不与电极2组合的传感器3。

[0028] 按照本发明，该设备配备有装置，所述装置将电极2和/或传感器3的信号识别为病态信号，并且在存在病态模式的情况下通过电极2发出刺激，该刺激导致在由单个电极2所刺激的子群中的病态的神经元活动得到复位，以致使总群的神经元活动去同步，并且因此更接近自然的生理活动。病态的活动通过其模式和/或其幅度和/或其频率成分的独特的变化而与健康的活动有所不同。

[0029] 这里，用于识别病态模式的装置是计算机，该计算机处理电极2和/或传感器3所测量的信号并且将其与在计算机中所存储的数据进行比较。该计算机具有存储数据的数据载体。这些可以在根据第5章节所述的校准和/或控制的范围内进行确定。因此，在可能的实施形式中，本发明设备包括作为用于信号处理和/或控制/调节的单元4的计算机，该计算机包含承载疾病图片的数据并且将其与测量数据进行比较的数据载体。把疾病图片的数据理解为例如通过传感器3所测量的反馈信号的瞬时频率、对于受需求控制的定时的处理方法来说必要的阈值、确定刺激强度的例如高频脉冲串的单脉冲的幅度和数目的刺激器参数等对于刺激来说重要的参数和被测量。总之，应该存储对于本发明设备的各个处理方法来说重要的、刺激的类型和强度及其时间间隔的参数以及关于电极专门的应用的信息，以及对于受需求控制的工作方式来说重要的、通过传感器3所确定的测量值或从中推导出的参数。在章节4.3.中所描述的受需求控制的定时的实施形式中，根据反馈信号中的病理特征的出现和表现(auspraegung)，向电极2发出刺激信号，使得刺激脑组织。本发明设备具有用于识别在通过传感器3所测量的反馈信号中病理特征的出现和/或表现的装置。如此对控制单元4进行编程，以致在章节4.3.中所描述的定时的实施形式中由控制装置4产生刺激信号，并且发送给电极2。如此对控制单元4进行编程，以致在章节4.4.中所描述的、具有受需求控制的刺激强度的周期性刺激的实施形式中，在由控制单元4确定的、优选地周期性连续的时刻产生具有由控制单元4所计算的强度的刺激信号，并且发送给电极2。在不太优选的实施形式中，控制单元在不受需求控制的情况下、即在没有反馈控制的情况下工作，并且如在章节4.2.中所述的那样产生被发送给电极2的刺激信号。

[0030] 控制单元4例如可以包括芯片或者具有可比较的计算效率的其它电子设备。

[0031] 控制单元4优选地以如下方式来控制电极2。控制数据由控制单元4转送给通过光导6控制光接收器7的用于刺激的光发送器5。通过将控制信号光耦合输入到光接收器7中，由电极2引起刺激控制的电去耦。这意味着，由用于信号处理和控制的单元4阻止干扰信号杂散到电极2中。作为光接收器7，例如考虑光电池。光接收器7把通过用于刺激的光发送器5输入的信号转送给刺激器单元8。然后，通过刺激器单元8经由电极2将有针对性的刺激转送到脑中的目标区域。对于也通过电极2进行测量的情况，从用于刺激的光发送器5出发通过光接收器7也对继电器9进行控制，由此阻止干扰信号的杂散。继电器
9或者晶体管确保，可以在每次刺激之后直接重新测量神经元活动，而隔离放大器不会过激励。不必一定要通过控制信号的光耦合输入来实现电去耦，而是也可以使用其他替代的控制。例如，这些控制可以是例如在超声范围内的声耦合输入。例如也可以借助于适当的模拟或者数字滤波器来实现无干扰控制。

[0032] 另外，本发明设备优选地通过遥测接收器12与用于信号的可视化和处理以及用于数据保护的装置13相连接。这里，单元13可以具有下述的用于分析数据的方法。

[0033] 另外，本发明设备可以通过遥测接收器13与附加的参考数据库相连接，以便例如监控设备的按规定的运行，并且必要时通过修改参数来更有效地设置在章节5.1.2.中所述的控制机制。例如可以如在章节5.1.2.2.2.1.中所述的那样增加或者减少高频脉冲串的单脉冲的最小数目，以便增加或者减小刺激的去同步作用的强度。

[0034] 在图2a、b中横坐标表示以秒为单位的时间轴，而在纵坐标上分别示出了单位任意的局部场电位的幅度(图2a)或者神经元放电模式(图2b)。通过传感器3所测量的局部场电位的幅度(图2a)用作受需求控制的定时的反馈信号。每当达到反馈信号的阈值时，利用相同的刺激进行下一次刺激。垂直线象征通过四根电极2施加的刺激的开始和结束。该刺激在图4a-d中被示出，并且由两对时间延迟的高频脉冲串组成。这里，每一对由两个具有不同极性的高频脉冲串组成。图2a、b中置于垂直线之间的两个条带象征所述两对高频脉冲串：上面的条带对应于图4a、b中所示的对，下面的条带属于在图4c、d中所示的对。

[0035] 在图3a、b中横坐标表示以秒为单位的时间轴，而在纵坐标上分别示出了单位任意的局部场电位的幅度(图3a)或者神经元放电模式(图3b)。通过传感器3所测量的局部场电位的幅度(图3a)用作以受需求控制的刺激强度周期性施加的反馈信号。周期性地施加在图4a-d中所示的高频脉冲串，其中在通过四个电极2给出的总刺激之内所有四个高频脉冲串的长度是相同的，并且与在刺激施加之前所测量的局部场电位相匹配。垂直线象征通过四个电极2施加的刺激的开始和结束。该刺激在图4a-d中被示出，并且由两对时间延迟的高频脉冲串组成。这里，每一对由两个具有不同极性的高频脉冲串组成。图3a、b中置于垂直线之间的两个条带象征所述两对高频脉冲串：上面的条带对应于图4a、b中所示的对，下面的条带属于在图4c、d中所示的对。受需求控制而选择的高频脉冲串的长度通过图3a、b中上面和下面的条带的长度来象征性地表现。

[0036] 在图4a-d中横坐标是以秒为单位的时间轴，而在纵坐标上示出了单位任意的、例如在所施加的电流的意义上的、单脉冲的强度。为了更好地可视化，单脉冲被填充为黑色。通过最先的两个电极2施加相同的、但具有不同极性的高频脉冲串(图4a、b)。通过第三和第四电极2时间延迟地施加同一对高频脉冲串(图4c、d)。

[0037] 在图5a-d中横坐标是以秒为单位的时间轴，而在纵坐标上示出了单位任意的、例如在所施加的电流的意义上的、单脉冲的强度。为了更好地可视化，单脉冲被填充为黑色。通过最先的两个电极2施加具有相同极性的相同的高频脉冲串(图5a、b)。通过第三和第四电极2时间延迟地施加同一对高频脉冲串(图5c、d)。

[0038] 下面，将举例说明本发明设备和其功能。

[0039] 本发明设备和控制装置都配备有能够执行根据本发明的治疗方法的所有步骤的装置。从而，伴随所公开的方法步骤也应该隐含地公开了用于执行该方法步骤的装置。因此，该方法步骤也同时表示功能化的设备特征。

[0040] 按照本发明，负责形成疾病图片的电极被引入脑区中。按照本发明，至少两个、优选地四个、但也可以是三个或者更多电极直接被引入该区域中或者被引入一个或者多个与该区域相连接的神经元群或者神经纤维束中。电极的数目只是通过以下方式来限制，即在脑区中不应该存在任意高的电极密度，以便不会不必要地损伤组织，并且首先减小在引入电极时的出血风险。不管怎样，被引入到该区域中的电极的数目应为N，其中N≥2。这里，每个电极在其环境中发出信号，该信号或者直接在其周围环境中引起神经元活动的复位或者通过神经纤维束被传送到另一区域中而引起神经元活动的复位。能够复位的电极信号对于专家来说是已知的，该电极信号可以例如被称作单脉冲或者具有大于100Hz的脉冲率的高频脉冲串。因此，本发明设备具有控制装置，该控制装置如此控制至少两个电极2，使得该至少两个电极在其较近的周围环境中引起复位和/或通过经由纤维束将刺激传导到另一脑区中而引起复位。

[0041] 按照本发明，优选地如此控制N个电极(其中N≥2)，以致只要进行刺激的电极2处于要去同步的区域中，单个电极信号的时间的相移就为T/N。在此情况下，如下所述，T为节律性的、要去同步的活动的周期。如果进行刺激的电极2中的至少一个不是位于要去同步的区域中，那么可以在控制这种电极2时考虑刺激位置和由此所影响的神经元群的位置之间的传播时间。这在章节5.2中进行描述。因此，本发明设备具有在N个电极的情况下优选地产生使要去同步的活动基本上延时周期的N分之一的复位信号的控制装置。在此，时间上的相移优选地是基本上等距离的。这里，相移被理解为通过不同电极2所影响的要去同步的节律性活动的相位之差。令人意外地，在等距离相移地复位由N个电极2分别所影响的神经元群时总体上引起要去同步的总神经元群的去同步，这随着病态症状的抑制而出现。如果至少一个电极2位于要去同步的区域之外，那么必须考虑如在章节3.2中所述的间接刺激的效果。这在章节3.3.、3.4和5中将进行详细叙述。

[0042] 利用新方法/新设备，与上述的现有技术相比在质量上不同地达到去同步。代替有针对性地击中病态地同步的神经元簇的节律的脆弱的相位，简单地在多个位置处时间上协调地以出现去同步的方式刺激有关的神经元簇。在此情况下，在单个刺激位置上，可以使用单个电脉冲、低频刺激序列或者高频刺激序列。必须在至少两个、优选地多于两个的刺激位置上进行刺激。如果在N个刺激位置上进行刺激，那么要去同步的总神经元群被分成N个(在相位周期中)基本上等距离的子群。也就是说，子群的神经元活动的相位以基本上等距离的2π/N的间距连续。这里，2π是在上面也被称为相位周期的周期的长度。在此利用以下事实，即由于神经元之间的病态地增强的交互作用而导致去同步。在此情况下，利用令人惊奇地存在的自组织过程，所述自组织过程负责病态的同步。该自组织过程导致，在等距离地分成子群、也即将总群分成相位等距离地分布的子群之后紧跟着去同步。与之相反，在没有病态地增强的交换作用的情况下，不会进行去同步。直观地说，利用要影响的系统的能量，以便以最小的侵入而达到疗效。与利用现有技术中所述的方法进行完全去同步相比，可以更容易地等距离地分成子群。如果应用等距离的相移或者相位复位的刺激的基本上等距离的相移，那么获得最好的结果。但是，如果通过电极2所发出的刺激至少部分地彼此相对地移动所刺激的子群的相位，那么也达到治疗效果。但是，所获得的相移越接近等距离的相移，治疗效果越好。

[0043] 1.刺激机制：

[0044] 刺激的目的是，通过去同步来抵制在神经元群中由疾病引起而存在的同步。为此，通过按照本发明相移地刺激脑的不同位置而在至少两个位置如此影响要去同步的神经元群，以致暂时形成总神经元群的至少两个子群。由神经元之间病态的交互作用所决定，通过刺激产生的具有至少两个子群的状态不稳定，并且总神经元群非常快地接近于完全去同步的状态。因此，在施加了刺激之后，不会立即存在所期望的状态、也即完全去同步，而是由疾病所决定典型地在少数周期期间、经常在少于一个周期内出现上述所期望的状态。利用按照现有技术所述的去同步方法，使要去同步的神经元群直接处于去同步的状态。但是这只有在适当地选择刺激参数时才能成功，其中这些刺激参数必须被精确地校准，并且只具有微小的容差。而本发明设备以定性地不同的方式刺激要去同步的神经元群：通过在时间协调子群的刺激，使要去同步的神经元群分裂成至少两个子群。对于可修改的刺激参数的大的范围来说，该过程起作用，不需要费时的校准，并且具有大的容差。其原因是，不同于在引言部分中所述的现有技术，不必击中对应于要去同步的节律的周期的大约5％的、脆弱的相位。更确切地说，刺激不依赖于动态的起始状态而起作用。

[0045] 2.单刺激的类型：

[0046] 下面，把通过单个电极2所施加的刺激称为单刺激。与之相反，下面将单脉冲理解为单个脉冲形式的单相或者双相的刺激。单脉冲可以作为单刺激被给出，或者可以是高频脉冲串或低频脉冲串的一部分。

[0047] 例如将对于专家来说已知的以下单刺激用于通过至少两个电极的时间上协调的刺激：

[0048] a)单相的或者双相的单电脉冲，

[0049] b)具有优选地高于100Hz的脉冲率的高频电脉冲串，其中该脉冲串的单刺激可以是单相的或者双相的单脉冲，

[0050] c)低频电脉冲串，其中以数量级为要去同步的节律的频率g的脉冲率f施加单相的或双相的单脉冲或者由几个、优选地1至20个单相的或双相的单脉冲组成的短高频脉冲串。在此情况下，优选地基本上通过比例关系f/g＝n/m给出该低频脉冲串的脉冲率的频率，其中n和m是小的整数，优选地是1、2或者3。

[0051] d)除了在b)和c)中所述的高频脉冲串或低频脉冲串中的基本上周期性的单脉冲序列之外，也可以随机地和/或确定性地改变施加脉冲串中的单脉冲的时刻。

[0052] 在此情况下，时间上协调的刺激被理解为：在分别适当的、可能不同的时间(如在章节4.1中所述的那样)通过相应的电极2施加单刺激，以便在要去同步的神经元群的受刺激的子群之间产生对疗效有利的相位差。为此，本发明设备具有施加所述单相的和/或双相的单电脉冲和/或所述类型的高频电脉冲串和/或低频电脉冲串的装置。该装置是电极2或者向电极2发出控制信号以便发出所述刺激的控制装置4。

[0053] 通过电极2所施加的单刺激被称为总刺激，该单刺激根据本发明设备的作用机制在要去同步的神经元群中引起去同步。总刺激的例子在图4a-d和5a-d中示出。在总刺激的范围内，优选地通过每个电极发出单刺激。

[0054] 在重复施加总刺激时，在总刺激的范围内所控制的电极2可以被改变。尤其是可以借助于随机的和/或确定性的算法来选择在相应的总刺激的情况下所控制的电极2的子集。

[0055] 3.电极的数目和空间布置：

[0056] 3.1.电极的数目

[0057] 作为两个彼此相反的意图的折衷得出电极的数目：

[0058] 一方面，应该通过刺激把要去同步的神经元群划分成尽可能多的功能性子群。越多的电极被用于刺激，这种划分就越好。另一方面，应该保持要植入的电极的数目尽可能少，以便防止在植入期间不必要的组织损伤和首先防止脑出血。例如可以使用至少两个电极2。也可以使用3个电极。特别优选的是使用4个电极，因为在4个电极的情况下去同步的作用更明显并且持续时间更长。随着电极数目增加到例如5、6、7、8、9直到100并且更多，去同步效果在明显程度和持续时间方面被改善。如果使用微电极或现代神经芯片技术，那么只能使用较大数目的电极、例如100个电极。

[0059] 3.2.概念定义：

[0060] 下面，目标群被理解为直接通过所植入的电极来刺激的神经细胞群。

[0061] 通过在目标群中或者在目标群附近所植入的电极直接刺激该目标群。病态同步活动的神经细胞群被称作要去同步的区域或者要去同步的神经细胞群或者要去同步的神经元群。要去同步的神经元群不限于解剖学的界限。而也可以将其理解为至少一个组成部分，该组成部分包括以下组：

[0062] -至少一个解剖区域的至少一部分，

[0063] -至少一个完整的解剖区域。

[0064] 可以直接或者间接地刺激要去同步的区域。

[0065] 通过刺激电极2直接刺激：

[0066] 在这种情况下，刺激电极2位于要去同步的区域中。在此情况下，该电极2影响位于该要去同步的区域中的目标群。

[0067] 通过刺激电极2间接刺激：

[0068] 在这种情况下，借助于电极2不直接刺激要去同步的区域。而是通过刺激电极2刺激与要去同步的区域在功能上紧密相连的目标群或者纤维束。在此情况下，优选地通过解剖学上的连接将刺激效果继续传输到要去同步的区域上。针对间接刺激，应该引入概念“目标区域”作为目标群和纤维束的上位概念。下面，应将概念“目标区域”理解为与要去同步的区域在功能上紧密相连的神经元群和相连接的纤维束。

[0069] 在本发明刺激机制中，在振荡器式活动的一个周期之内在要去同步的神经元群中通过单个电极2在确定的、典型地不同的时刻进行刺激。这些单刺激之间的时间间隔被规定为振荡器式的、要去同步的活动的周期的极小部分，并且优选地基本上为该周期的N分之一，其中N是小的整数、例如4。在此情况下，N是优选地在1000之内的整数，特别优选的是小于100、尤其小于10的整数。下面，用作施加单刺激的时间参考的、要去同步的振荡器式的活动的周期被称为刺激周期T。因为利用在章节5.1.2.2.2.中所述的方法，既不必通过校准来调整刺激周期T，也不必在刺激运行期间通过测量来匹配刺激周期T，而是将该刺激周期强加于要去同步的神经元群，因此刺激周期T的概念对于本发明的作用发挥来说是重要的。

[0070] 节律被理解为由于病态地过度同步的神经细胞活动而产生的节律性的、也即几乎周期性的神经元活动。节律可以短时间出现或者长时间持续。

[0071] 神经元群的复位被理解为该神经元群的振荡器式活动的复位、也即相位复位。

[0072] 3.3.针对将所有电极都定位在要去同步的神经细胞群中的情况的实施形式：

[0073] 应该优选地如此布置N个电极，使得可以利用每个单个电极刺激要去同步的神经细胞群的大约N分之一。这能够利用不同数目的电极并利用电极彼此的不同的几何布置来实现。可以例如选择任意的、不对称的布置。然而，优选基本上对称的布置，因为在这些基本上对称的布置中能够以最小的电流输入来实现由刺激决定的子群的功能划分。例如电极的端点可以在沿着电极投射的情况下基本上得出正方形。例如也可以使用6个电极。在此情况下，4个电极优选地以基本上布置成正方形的形式位于一个平面内，而其他两个电极基本上等距离地垂直于该平面，其中所述其他两个电极的连线基本上形成4个被布置成正方形的电极的旋转轴。为了实现不同的几何布置，所述电极可以至少部分地具有不同的长度。

[0074] 3.4.针对至少一个电极2没有被定位在要去同步的神经细胞群中的情况的实施形式：

[0075] 在这种刺激形式时，在至少一个与要去同步的区域不同的目标区域中进行刺激。如在章节3.2中所述，在此情况下可以通过刺激与要去同步的神经细胞群不同的神经元群和/或通过刺激与要去同步的神经细胞群相连接的纤维束来进行间接的刺激。在这种情况下，在目标区域或者在要去同步的区域中可以使用至少一个电极2或者在章节3.3中所述的多电极布置。

[0076] 4.受需求控制的施加：

[0077] 4.1.刺激的模式和极性：

[0078] 在施加刺激的范围内，通过每个单个电极2施加单刺激。该单刺激可以采取在章节2中所述的形式。

[0079] 通过不同电极2所施加的单刺激在类型和/或能量输入方面可以、但不必各不相同。为了这个目的，本发明设备具有控制装置，如此对该控制装置进行编程，以致该控制装置可以改变单刺激的类型和/或能量输入。

[0080] 在重复施加刺激时通过单个电极2所施加的单刺激可以、但不必在类型和/或能量输入方面有所变化。

[0081] 例如可以在直接刺激时通过N个电极2分别施加分别具有T/N的时延的相同的单刺激，其中T是刺激周期。例如，对于N＝4，可以以分别为T/4的时间间隔依次通过第一、第二、第三和第四电极2给出相同的单刺激，如在图5a-d中所示。为此目的，本发明设备具有控制装置，如此对该控制装置进行编程，以致该控制装置控制N个电极2以基本上为T/N的时延来施加单刺激。

[0082] 替代于此，例如尤其在章节4.1中所述的受需求控制的定时的情况下，可以系统地或者随机控制地、也即根据确定性的或者随机的规则改变单刺激在总刺激之内的顺序。为此，本发明设备具有控制装置，如此对该控制装置进行编程，以致该控制装置确定性地和/或随机地控制单刺激在总刺激之内的顺序。

[0083] 通过改变单刺激在总刺激之内的顺序，可以防止神经元群中的适应过程，该适应过程导致用于达到相同疗效的刺激强度的增加。

[0084] 作为另一种附加的可能性，可以在施加刺激时通过单刺激的极性交替来代替时延。为此目的，本发明设备具有控制装置，如此对该控制装置进行编程，以致该控制装置可以利用分别交替的极性来控制电极2中的至少一个。例如，对于N＝4，可以通过第一和第二电极2并且在经过T/4的时延之后通过第三和第四电极2分别施加一对相反极性的单相的或者双相的单脉冲，如在图4a-d中针对单相的单脉冲所示。

[0085] 4.2.不受需求控制的刺激施加：

[0086] 在最简单的实施形式中，可以不受需求控制地施加4.1.中所述的总刺激。在此情况下，可以在时间上严格周期性地或者在时间上非周期性地给出所述总刺激。在该实施形式中，本发明设备具有控制装置，如此对该控制装置进行编程，以致该控制装置能够实现不受需求控制地施加总刺激。于是，如此对该控制装置进行编程，以致该控制装置能够周期性地和/或非周期性地控制总刺激。时间上非周期的总刺激序列可以通过随机的或者确定性的过程来产生。

[0087] 4.3.受需求控制的定时：

[0088] 这里，刺激施加的时间模式被称为定时。

[0089] 通过传感器3测量表示要去同步的神经元群的活动的反馈信号。该反馈信号被转送到用于信号处理和/或调节的单元4，该单元4用作用于识别病理特征的装置。一旦用于信号处理和/或调节的单元4在反馈信号中识别出病理特征，就施加刺激。可将病理特征理解为例如反馈信号的以下特性：

[0090] a)反馈信号的幅度超过阈值。因此，在优选的实施形式中，本发明设备配备有用于识别反馈信号的阈值的装置。在这种情况下，优选地将反馈信号本身或者反馈信号的数值或者反馈信号的幅度与该阈值进行比较。在该实施形式中，可以如此对用于识别阈值的装置进行编程，以致该装置例如将反馈信号本身和/或反馈信号的数值和/或反馈信号的幅度与该阈值进行比较。或者在简单的版本中借助于信号的数值的确定或者利用带通滤波和随后的希耳伯特变换或者小波分析来确定幅度。在这种情况下，如此对用于信号处理和/或调节的单元4进行编程，以致该单元可以执行信号的数值的确定和/或带通滤波和希耳伯特变换或者小波分析。特别优选地使用反馈信号或反馈信号的数值，因为幅度的计算意味着明显较高的计算开销，并且该计算的准确度取决于算法参数的正确选择。另外，不能基于反馈信号的单个测量值来确定幅度，而是必须在足够大的、对于专家来说已知的时间间隔中确定幅度。由于这种在平滑的时间窗中分析反馈信号的形式而稍稍延迟了病理特征的识别。如果通过传感器3仅仅或者主要测量要去同步的病态活动，则可以应用在a)中所述的反馈信号的分析形式。

[0091] b)如果通过传感器3除了测量所述的活动之外另外还测量例如来自其他神经元群的非疾病特殊的活动，则在分析反馈信号时必须加入另一算法步骤。因为疾病特殊的活动典型地出现在与非疾病特殊的活动的频率范围不同的频率范围内，所以为此优选地估计疾病特殊的频率范围内的活动就足够了。例如通过确定连续的触发点的时间差来实现疾病特殊的活动的频率。触发点是表示特征的点，例如最大值、最小值、拐点、过零点。优选地在平滑的时间窗中进行所述分析，其中形成多个时间差的平均值，由此提高频率估计的稳定性。替代地，也可以利用对于专家来说已知的频谱估计方法和其他频率估计器来确定频率估计。为此，在特别的实施形式中，本发明设备具有用于估计疾病特殊的频率范围内的活动的装置，例如频谱分析方法、小波分析等。这例如通过借助用于执行频谱分析的装置进行频谱分析来实现。例如可以在平滑的窗口中确定疾病特殊的频率范围内的频谱能量。替代地，可以在带通滤波之后通过确定带通滤波后的信号的最大值或者通过确定带通滤波后的信号的数值的平均值或者利用随后的希耳伯特变换或者借助于小波分析来确定疾病特殊的频率范围内的幅度。为此，本发明设备例如包括用于幅度的带通滤波的装置和用于确定带通滤波后的信号的最大值的装置和/或用于确定带通滤波后的信号的数值的平均值的装置和/或用于执行希耳伯特变换和/或小波分析的装置。

[0092] 在受需求控制的定时的情况下，例如总是使用相同的刺激。优选地，使如在章节5.1.2.1.中所述的刺激周期T与要去同步的神经元群的瞬时频率相匹配。于是，在存在病理特征时，施加具有与该瞬时频率相匹配的刺激周期T的刺激。这里，该刺激的强度优选地保持恒定。优选地，如在章节5.1.2.2.1.中那样根据刺激效果来改变该强度。

[0093] 4.4.以受需求控制的刺激强度重复激励：

[0094] 通过传感器3来测量表示要去同步的神经元群的活动的反馈信号。该反馈信号被转送到用于信号处理和/或调节的单元4。该用于信号处理和/或调节的单元4进行重复的、优选地周期性的刺激，其中在各个时刻所施加的刺激的强度取决于反馈信号中病理特征的表现。为此目的，可以使强度或者持续时间或者(在使用脉冲串的情况下)脉冲串的单脉冲的数目与病理特征的表现相匹配。在具有可自由选择的、优选地恒定的长度的、以恒定的时间间隔在各个刺激之前结束的时间窗中，以下列方式确定病理特征的表现：

[0095] a)在通过传感器3仅仅或者主要测量要去同步的病态活动的情况下，幅度对应于要去同步的神经元群中的同步的表现。因此，该幅度表示病理特征。在此情况下，可以通过确定信号的最大值或者通过信号的数值的平均值或者利用带通滤波和随后的希耳伯特变换或者小波分析来估计该幅度。特别优选地使用最先的两种变型方案(确定信号的最大值或者确定信号的数值的平均值)，因为借助于希耳伯特变换或者小波分析的幅度的计算意味着明显较高的计算开销，并且其准确度取决于算法参数的正确选择。

[0096] b)如果通过传感器3除了测量疾病特殊的活动之外另外还测量例如来自其他神经元群的非疾病特殊的活动，则不能将反馈信号直接用于估计病理特征的表现。因为疾病特殊的活动典型地出现在与非疾病特殊的活动的频率范围不同的频率范围内，所以在这种情况下优选地估计在疾病特殊的频率范围内的活动。这例如通过频率分析来实现。例如可以确定疾病特殊的频率范围内的频谱能量。替代于此，可以在带通滤波之后通过确定带通滤波后的信号的最大值或者通过确定该信号的数值的平均值或者利用随后的希耳伯特变换或者利用小波分析来确定幅度。

[0097] 4.5.需求的确定：

[0098] 出于至少两个原因，在病理特征的表现和疾病特殊的症状的表现之间没有明确的关系。一方面，传感器3到产生反馈信号的区域的距离决定疾病特殊的频率范围内的幅度。另一方面，疾病特殊的特征的确定的表现、即在疾病特殊的频率范围内的节律性活动的表现与疾病特殊的症状不是明确地相联系。因为疾病特殊的节律对脑中的整个神经网络具有此外典型地不遵从简单的线性的动态规律性的影响，所以在疾病特殊的节律和症状表现之间没有明确的关系。当例如疾病特殊的节律与肢体的生物机制预定的固有频率不是充分一致时，由疾病特殊的节律所决定的震颤明显小于当疾病特殊的节律与肢体的生物机制预定的固有频率共振地一致时的震颤。

[0099] 所测量的活动在检测反馈信号的传感器3的位置处位于对于专家来说已知的经验范围内。通过传感器3所测量的反馈信号的、疾病特殊的特征的表现值被称为阈值，其中在超过该阈值时典型地导致症状、例如震颤的出现。该阈值是必须为在章节4.3.中所述的受需求控制的定时的实施形式所选择的参数。因此，本发明设备包括用于识别阈值的装置。利用根据本发明的受需求控制的定时方法，获得的优点是本发明设备的有效性不是关键性地取决于阈值的选择，而是在阈值的选择方面给出大的容差，该容差例如处于高达疾病特殊的特征的最大表现的50％的范围内。或者在手术期间或者优选地在手术后的第一天通过经由传感器3测量反馈信号、利用确定疾病特殊的特征的表现并且将其与症状的表现、例如抖动的强度进行比较来选择阈值。

[0100] 在受需求控制的定时的不太优选的实施形式中，在患者中所测量的阈值的集合的代表值、例如平均值被用作阈值。

[0101] 在章节4.4.中所述的具有受需求控制的刺激强度的重复刺激的实施形式中，没有必要检测阈值。

[0102] 5.校准和调节：

[0103] 5.1.所有电极2都处于要去同步的神经元群中：

[0104] 5.1.1.刺激开始时的刺激参数：

[0105] 5.1.1.1.频率：

[0106] 在以前没有运行该设备的情况下选择频率：

[0107] 针对相应的疾病图片，病态的神经元活动的频率范围对于专家来说是已知的 (Elble R.J.und Koller W.C.(1990)：Tremor JohnHopkins University Press，Baltimore)。从该频率范围内可以优选地取得平均值。取而代之，可选地可以从数据库中使用可针对年龄和针对性别期望的频率值。

[0108] 对于成功运行本发明设备来说没有必要使最初预定的频率与要去同步的神经元群的实际存在的频率一致。当使用大大偏离于正确的频率值的起始值时，在5.1.2.1.中所述的刺激周期T的调节也起作用。在此情况下，大大偏离意味着该值也可以大或者小至少10倍。因此，替代地也可以优选地以处于专家已知的、对于疾病来说典型的频率范围内的频率值开始。

[0109] 在以前运行过该设备的情况下选择频率：

[0110] 在以前运行该设备期间的频率的平均值被选择为频率的起始值。

[0111] 在两种情况下、即在以前运行过该设备和以前没有运行该设备的情况下，刺激周期T作为频率起始值的倒数被计算。

[0112] 5.1.1.2.强度：

[0113] 5.1.1.2.1.受需求控制的定时：

[0114] 确定单刺激的强度的刺激参数(例如高频脉冲串的长度、单脉冲的幅度和持续时间和单脉冲之间的间隔)的输出值根据专家已知的经验值(例如具有10个单脉冲的高频脉冲串、单脉冲持续时间60-200μs、单脉冲的速率120Hz、幅度4V)来确定。

[0115] 因此频率和强度的起始值可以被预定并且必须、尤其不在费时的校准的范围内进行确定。

[0116] 5.1.1.2.2.以受需求控制的刺激强度重复施加：

[0117] 确定最大刺激的强度的刺激参数(例如高频脉冲串的长度、单脉冲的幅度和持续时间和单脉冲之间的间隔)的输出值根据专家已知的经验值(例如具有10个单脉冲的高频脉冲串、单脉冲持续时间60-200μs、单脉冲的速率120Hz、幅度4V)来确定。

[0118] 确定最小刺激的强度的刺激参数(例如高频脉冲串的长度、单脉冲的幅度和持续时间和单脉冲之间的间隔)的输出值根据专家已知的经验值(例如具有3个单脉冲的高频脉冲串、单脉冲持续时间60-200μs、单脉冲的速率120Hz、幅度4V)来确定。

[0119] 5.1.2.在刺激期间本发明设备或其控制装置的调节机制：

[0120] 5.1.2.1.刺激周期T的匹配：

[0121] 在目标区域或者与此紧密相关联的区域中测量反馈信号。例如，在柏金森病的情况下，代替通过刺激电极进行测量，也可以通过皮层电极来测量在附加连接的区域、例如运动前区(praemotorisch)皮层中的活动。在具有以下所给出的长度的时间窗中确定占优势的平均频率。为此，可以使用不同的算法。例如可以将频率确定为当前周期的倒数，其中通过反馈信号的两个相继的最大值的时间差来给出所述的当前周期。如果通过传感器3不只是测量疾病特殊的活动，那么必须为了这种频率估计而首先通过疾病特殊的频率范围的带通滤波来提取疾病特殊的活动。替代地，可以例如通过在章节4.3中所述的频率估计器来确定频率。刺激周期T被确定为平均频率的倒数。用于这种频率估计的时间窗具有这样的长度，该长度可以是没有上限的值，并且对应于病态活动的例如10000个周期、优选地1000个周期、特别优选地100个周期，但也可以对应于其他任意值。

[0122] 5.1.2.2.需求控制：

[0123] 5.1.2.2.1.受需求控制的定时：

[0124] 在超过反馈信号的阈值时，利用优选地相同的刺激分别进行下一刺激。为此，本发明设备具有在识别出阈值之后向电极2发出至少一个刺激信号的控制装置。如果没有达到所期望的效果，也就是说，如果没有在足够的程度上使目标群去同步，并且因此没有使反馈信号移至阈值之下，则缓慢地(例如以每50个周期0.5V的间距)增加刺激的强度直到出于安全原因而固定地预定的最大值、例如5V。为此，本发明设备具有控制装置，该控制装置识别反馈信号的变化，并且在反馈信号没有改变时使刺激信号向较高值匹配。在成功地进行大约20次刺激之后，只要仍有刺激效果，设备就可以开始缓慢地(例如以每200个周期0.5V的间距)向上调节阈值。在此情况下，如在章节4.5中所述的那样确定刺激效果。这里，如此对控制装置进行编程，以致该控制装置识别反馈信号的变化，并且因此识别刺激效果。

[0125] 5.1.2.2.2.以受需求控制的刺激强度重复施加：

[0126] 5.1.2.2.2.1.快速调节：

[0127] 单个刺激之间的时间间隔基本上是刺激周期T的整数倍，也就是说，由以下公式给出施加时间连续的刺激的开始或者优选地结束之间的时间间隔：

[0128] tj+1-tj＝NjT

[0129] 公式1。

[0130] 这里，tj是第j个刺激的开始或者优选地结束的时刻。T是刺激周期，并且Nj是整数。通过tj+1-tj给出的时间间隔不必如公式1中所定义的那样严格对应于T的整数倍，而是也可以根据

[0131] tj+1-tj＝NjT+xj

[0132] 公式2

[0133] 给出，其中xj与刺激周期T相比尽可能小。因此，在一个实施形式中，本发明设备包括控制装置，该控制装置优选地在基本上为刺激周期T的整数倍的时间间隔中向电极2发出刺激。

[0134] 在此情况下，原则上时间间隔的所有可设想的变型方案都是可能的，然而基本上严格周期性的刺激施加是优选的。也就是说，通过N1、N2、N3等给出的数列优选地是常数数列、也即Nj＝N，对于所有的j＝1，2，3等。但是通过N1、N2、N3等给出的数列也可以偏离常数数列。例如通过N1、N2、N3等给出的数列可以是周期性的、准周期性的、混乱的或者随机的。

[0135] 例如利用本发明的控制装置以下列方式使单个刺激的强度与反馈信号的病理特征的表现相匹配：

[0136] 在施加刺激之前的时间窗中，如在章节4.4.中那样估计反馈信号的病理特征的表现。为此，例如在刺激施加之前的时间窗中，通过对经相应地带通滤波的反馈信号的数值取平均值来确定疾病特殊的频率范围内的振荡器式活动的幅度。通过在章节4.4.中所述的病理特征的表现来确定所使用的刺激的强度。病理特征表现越强烈，所施加的刺激越强烈。因此，在该实施形式中如此对本发明的控制装置进行编程，以致该控制装置利用增大的反馈信号来增加给电极2的刺激信号的强度、也即能量输入。在最简单的情况下，特征表现和刺激强度之间的关系是线性的，但是也可被设计成更复杂的、例如非线性的。

[0137] 可以通过改变例如在高频脉冲串或者低频脉冲串中的单脉冲的数目或者单脉冲的幅度或者单脉冲的持续时间等不同的刺激参数来改变刺激强度。优选地改变高频脉冲串中的单脉冲的数目。

[0138] 通过第k个电极2在第j个总刺激的范围内所施加的高频脉冲串中单脉冲的数目(k) (k)被称为Mj 。可以针对单个电极2单独地匹配数目Mj 。但是，优选地针对所有电极2以(K) (1)
相同的方式进行匹配。也就是说，对于k，1＝1，2，3，...，N，有Mj ＝Mj ，其中N是电极(k)
2的数目。在这种情况下，利用Mj＝Mj (对于k＝1，2，3，...，N)来表示高频脉冲串的单脉冲的数目。因此，如此对本发明设备进行编程，以致本发明设备可以以规定的方式来改变刺激强度。

[0139] 如在章节4.4.中所述，例如通过疾病特殊的频带中的振荡器式活动的幅度来确定病理特征的表现。为此，例如在施加第j个刺激之前的时间窗中对在疾病特殊的频率范围内被带通滤波的信号的数值取平均值。以这种方式确定的量被称作Aj。

[0140] 例如可以通过以下公式给出高频脉冲串中的单脉冲的数目Mj和幅度Aj之间的关系：

[0141]

[0142] 公式3

[0143] 其中Mmin是高频脉冲串中的单脉冲的最小数目。商Mmax/Amax是除了Mmin之外要调max max max max整的第二参数。M 以及A 是专家已知的经验值，由此得出商M /A ＝C。通过公式3确定快速调节，其中针对每个刺激使刺激强度、在这种情况下使高频脉冲串中的单脉冲的数目Mj与幅度Aj的当前值相匹配。

[0144] 5.1.2.2.2.2.慢速调节：

[0145] 或者可以手动地调节以上引用的参数Mmin和C，或者可以由本发明设备在慢速调min节的范围内调节以上引用的参数M 和C。

[0146] 慢速调节可以在优选地对应于10和100个反馈信号周期之间的时间标度上进行。min
这里，不仅可以将C和M 组合地而且可以将其单独地向上和向下变化。该调节的目的是，在慢速调节的时间窗中充分地抑制病理特征的表现。病理特征的充分抑制可理解为抑制到min
章节4.5中所述的阈值之下。优选地，仅仅调节参数M 。

[0147] 5.2.至少一个电极2不处于要去同步的神经元群中：

[0148] 如在章节3.3中所述，至少一个电极2不处于要去同步的神经元群中。在电极2没有被放置在要去同步的神经元群中的情况下，通过间接刺激来影响要去同步的神经元群，如在章节3.3中所述。因为在间接刺激的情况下在所刺激的神经元群和要去同步的神经元群之间的传导时间可能分别具有不同的大小，所以在进行去同步刺激之前首先测量相应的传导时间。为此，通过各一个刺激电极2进行刺激，并且通过置于要去同步的神经元群中的电极(传感器3)来测量刺激应答。这在间接进行刺激所经由的所有刺激电极2中单独地被执行n次，其中n典型地是高达例如200的小整数。由此，优选地以下列方式估计平均的传导时间：

[0149] 针对每个单个刺激施加确定在通过第j个电极2的刺激施加的开始和刺激应答或(k) (k)刺激应答的数值的第一最大值之间的持续时间τj 。在τj 中，索引j表示第j个电极
2，而索引k表示第k个所施加的刺激。于是，由此针对间接进行刺激所经由的每个刺激电极2单独地按照下述公式4确定在刺激开始和刺激应答之间的平均持续时间：

[0150]

[0151] 公式4。

[0152] 在此情况下，Lj是通过第j个刺激电极2所施加的刺激的数目。Lj可以、但不必对于间接进行刺激所经由的所有刺激电极2来说都是相同的。

[0153] 对于去同步刺激，以下述方式考虑通过这种方式所确定的传导时间[0154] 如果在直接刺激要去同步的神经元群时在时间t通过第j个刺激电极2施加刺激，那么在间接刺激时在时间t- 通过第j个刺激电极2来给出刺激。

[0155] 在如上所述考虑到传导时间 的情况下完全类似于在章节5.1.1.和5.1.2.中所述的那样来确定刺激开始时的刺激参数并执行在刺激期间的调节机制。

[0156] 5.3.阈值的确定：

[0157] 必须为在章节4.3.中所述的受需求控制的定时的实施形式选择在章节4.5.中所述的阈值的参数。在受需求控制的定时的优选实施形式中，或者在手术期间或者优选地在手术之后的第一天通过经由传感器3测量反馈信号、利用确定疾病特殊的特征的表现并且将其与症状表现、例如抖动的强度进行比较来确定阈值。在优选的实施形式中，以基本上规则的间隔、例如在半年的控制范围内检查阈值的选择。

[0158] 在受需求控制的定时的不太优选的实施形式中，在患者中所测量的阈值的集合的代表值、例如平均值被用作阈值。

[0159] 5.4.优点：

[0160] 与在德国专利申请102 11 766.7中所述的校准相比，按照本发明所执行的校准速度更快、更不易受干扰并且花费更低。该校准明显更快，因为在直接刺激的情况下可以无需测试刺激就开始刺激运行，其中在刺激运行的过程中优化如在章节5.1.2.中所述的参数。在以受需求控制的刺激强度重复刺激和直接刺激要去同步的神经元群时，不必进行校准。与之相反，在申请DE 102 11 766.7中所述的方法中必须进行一系列测试刺激，在该一系列测试刺激中系统地改变刺激参数。与此相对，对于上述间接刺激的传导时间确定而言典型地需要小于两分钟。因此，按照本发明，在进行所述校准时节省至少半小时的时间。由于可快速执行校准，所以可以在手术期间应用本发明方法，由此优化深部电极2的放置。通过这种方式能够将去同步的刺激对症状的表现、例如震颤的影响用作放置质量的参数。

[0161] 与在德国专利申请102 11 766.7中所述的校准相比，根据本发明的校准更不易受干扰，因为在根据本发明的校准的范围内所使用的频率估计器和传导时间估计器不是关键性地取决于例如带通滤波器的极限和特性等参数。与之相反，在德国专利申请102 11766.7中所述的方法的校准关键性地取决于所使用的带通滤波器的参数。

[0162] 另外，可以利用明显更简单的算法来实现用于根据本发明的校准的频率估计器和传导时间估计器。与此相应地，其软件的实现或硬件的实现明显耗费较小。

[0163] 特别有利的是以受需求控制的刺激强度重复施加的实施形式，因为在这种方法中不必检测阈值。与之相反，在受需求控制的定时的实施形式中以及在德国专利申请DE 10211 766所述的方法中需要检测阈值。

[0164] 实例：

[0165] 如果例如在四个位置上进行刺激，那么可以通过4个电极示例性地发出以下刺激：

[0166] 1.通过所述电极中的每个施加相同的高频脉冲串，其中如图5a-d所示，该脉冲串分别在时间上偏移T/4，其中T是要去同步的节律的平均周期。

[0167] 2.如图4a-d所示，通过电极1和2施加相同长度但不同极性的高频脉冲串。同样地，通过电极3和4施加相同的高频脉冲串，也就是说，分别将相同的高频脉冲串用于电极1和3或者2和4。与电极3和4的高频脉冲串相比，以T/4的时间延迟(即稍后)施加电极3和4的高频脉冲串。

[0168] 代替高频脉冲串，也可以分别使用单脉冲或者(具有在要去同步的神经元群的频率范围内的频率的)低频脉冲串。

[0169] 例如存在两种不同的控制机制，利用该控制机制能够实现受需求控制的并且因此节省能量的和适度的(避免副作用的)刺激：

[0170] 1.总刺激的施加的受需求控制的定时(即受需求控制地选择时刻)(图2)：总是当神经元群的同步超过阈值时，通过所有电极给出下一总刺激。如果要抑制的节律的频率的波动不是太强烈，那么可以优选地考虑所述变型方案。

[0171] 2.具有受需求控制的高频脉冲串长度的重复刺激(图3)：

[0172] 利用协调的刺激通过所有电极来实现周期性的刺激。在此情况下，使刺激的强度、即优选地高频脉冲串的长度与神经元群的同步的强度相匹配：同步越强烈，协调的刺激越强。

[0173] 在该变型方案中，可以替代T/4优选地选择τ/4作为单脉冲之间的时延(见上)，其中T是在没有刺激的情况下节律的周期，τ是通过刺激而强加于节律上的周期。换句话说：τ是施加单刺激的频率。由此，将单个关键性的刺激参数强加于系统上：代替在高耗费的校准的范围内适当地确定该刺激参数，通过刺激来检测该刺激参数。另外，在受需求控制的刺激的这种形式中，利用以下情形：即在有关区域中的神经元具有周期性的激发或突发(节律性地产生动作电位组)的(病态)趋势。因此，可以容易实现夹带(Entrainment)，即容易在子群中使周期性的节律稳定。由于该原因，刺激的这种形式比受需求控制的定时需要大约少1.5倍的电流。

[0174] 在这两种控制方法(受需求控制的定时和受需求控制的强度)中可以优选地通过测量目标区域中的神经细胞群或另一与之紧密相关联的神经细胞群的频率来匹配唯一的重要的刺激参数、即单刺激之间的时延。即使在这种情况下，方法2(受需求控制的强度)也具有以下优点，即与在频率估计中的较小误差或者频率的突然波动相比，方法2的去同步作用更稳定。

[0175] 费时的校准的误差和作用的稳定性即使在具有较强的频率波动时(尤其在方法2(受需求控制的强度)中)也具有重要后果：

[0176] 1.已经在手术期间就可以在引入深部电极时立即检查刺激效果。由此，可以明显改善适当的时刻的寻找。对于迄今的受需求控制的方法来说需要针对每个电极持续时间长于30分钟的校准。这在手术期间是不可执行的，并且对于(没有麻醉的)患者要求太高了。

[0177] 2.新的刺激方法也可被用于神经学疾病或精神病学疾病，在该新的刺激方法中病态节律具有强烈波动的频率。尤其是利用该新的方法也可以使间歇的(即短时出现的)节律去同步。由此得出，可以在更多疾病、首先也在癫痫症中应用该新的刺激方法。

[0178] 利用本发明设备，可以与该新的刺激方法一起通过使合适的脑区去同步来治疗以下疾病或症状。

[0179] 在所有的神经学疾病和精神病学疾病中，其中病态的神经元同步对于疾病特殊的症状的表现来说起着重要的作用，例如：柏金森病、原发性震颤、肌张力障碍或强迫症、在多发性硬化情况下的震颤、由于中风或者其它的例如在丘脑和/或基底神经节的区域中的例如肿胀组织损伤、舞蹈手足徐动症和癫痫症，其中该列举不应受限制。

[0180] 在目前所使用的标准方法、即高频持续刺激中示例性地使用以下的目标区域：

[0181] 在底丘脑核的柏金森病或者在丘脑的震颤占优势的柏金森病的情况下，例如丘脑中间腹侧核。

[0182] 在丘脑的原发性震颤的情况下，例如丘脑中间腹侧核。

[0183] 在中间苍白球(Globus pallidum internum)的肌张力障碍和舞蹈手足徐动症、在底丘脑核的癫痫症情况下，小脑、丘脑核心区域、例如丘中间腹侧核或者尾状核。

[0184] 在强迫症的情况下，内囊或者依伏神经核。

[0185] 在本发明设备中，例如可以选择上面针对相应疾病所述的目标区域。因为在本发明设备中或者不需要校准或者可以非常快地进行校准，所以在电极植入的范围内能够检验替代的目标区域，在该目标区域中还可以更好地显示本发明设备的去同步作用。

[0186] 本发明同样包括一种控制装置，该控制装置控制所说明的本发明设备的工作方式，以及本发明包括使用该设备和控制装置来治疗柏金森病、原发性震颤、肌张力障碍、强迫症、舞蹈手足徐动症、在多发性硬化情况下的震颤、由于中风或者其它的例如在丘脑和/或基底神经节的区域中的例如肿胀组织损伤、和癫痫症。

[0187] 本发明设备不仅可以被用作用于持续治疗上述神经学疾病和精神病学疾病的植入物，还可以被用于在手术期间的目标点诊断、即在手术期间找到电极植入的最佳目标点。