PPARα激动剂和二甲双胍降低血清甘油三酯的用途

摘要

本发明涉及PPARα激动剂和二甲双胍联合用于降低血清甘油三酯的用途。

权利要求

1.贝特类药、二甲双胍和药学上可接受的载体在制备治疗肥胖的药物中的用途，其中所述的贝特类药是非诺贝特、非诺贝酸或非诺贝酸的药学上可接受的盐。

2.如权利要求1所述的用途，其中所述二甲双胍以选用下列之一的药学上可接受盐的形式使用：盐酸盐、醋酸盐、安息香酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸盐、羟乙酸盐、棕榈酸盐、天冬氨酸盐、甲烷磺酸盐、顺丁烯二酸盐、对氯苯氧基异丁酸盐、甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、环己烷羧酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十六酸盐、十八酸盐、苯磺酸盐、三甲氧基苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、金刚烷羧酸盐、乙醛酸盐、谷氨酸盐、吡咯烷酮羧酸盐、萘磺酸盐、1-葡萄糖磷酸盐、硝酸盐、亚硫酸盐、连二硫酸盐或磷酸盐。

3.如权利要求2所述的用途，其中所述二甲双胍以它的盐酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐或氯苯氧基乙酸盐的形式使用。

4.如权利要求1-3任意一项所述的用途，其中所述贝特类药和二甲双胍是被同时服用的。

5.如权利要求4所述的用途，其中所述药物为含有贝特类药和二甲双胍的单位剂量形式的固体制剂，所述固体制剂为选自粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒的制剂。

6.如权利要求5所述的用途，其中所述的单位剂量形式为片剂、胶囊剂、扁囊剂或锭剂。

7.如权利要求5所述的用途，其中所述固体制剂由贝特类药、二甲双胍和固体载体组成，所述固体载体由一种或多种作为稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、药片崩解剂或胶囊材料的物质构成。

8.如权利要求5所述的用途，其中所述固体制剂含有贝特类药和二甲双胍，并还含有碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡或可可脂。

9.如权利要求1-3任意一项所述的用途，其中所述贝特类药和二甲双胍是被相继服用的。

10.如权利要求1-3任意一项所述的用途，其中所述贝特类药的有效量是在10毫克到

3000毫克/每日的范围内，所述二甲双胍的有效量是在10毫克到3000毫克/每日的范围内。

11.如权利要求10所述的用途，其中所述贝特类药的有效量是在50毫克到300毫克/每日的范围内，所述二甲双胍的有效量是在100毫克到1000毫克/每日的范围内。

12.如权利要求1-3任意一项所述的用途，其中所述二甲双胍或其盐的用量是所述贝特类药的用量的1-20倍。

13.如权利要求12所述的用途，其中所述二甲双胍或其盐的用量是所述贝特类药的用量的1-5倍。

14.如权利要求13所述的用途，其中所述二甲双胍或其盐的用量是所述贝特类药的用量的2-5倍。

15.贝特类药和二甲双胍在制备用于治疗肥胖的试剂盒中的用途，所述试剂盒包含两种分开的组合物，第一组合物包含贝特类药，第二组合物包含二甲双胍或其药学上可接受的盐，其中所述的贝特类药是非诺贝特、非诺贝酸或非诺贝酸的药学上可接受的盐。

16.如权利要求15所述的用途，其中所述贝特类药的有效量是在50毫克到300毫克/每日的范围内，所述二甲双胍的有效量是在100毫克到1000毫克/每日的范围内。

说明书

PPARα激动剂和二甲双胍降低血清甘油三酯的用途

技术领域

[0001] 本发明涉及PPARα激动剂和二甲双胍降低血清甘油三酯的用途。

背景技术

[0002] 新陈代谢综合征也称X综合征，其表现为初期的胰岛素抵抗状态、产生高胰岛素血症、血脂异常和葡糖耐量的破坏，并最终可发展到表现为高血糖症的非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)，进而发展到糖尿病并发症。

[0003] 2002年5月由国家胆固醇教育项目(NCEP)出版了第3套指南，其在很多方面不同于1993年版的第2套指南。虽然降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的高水平仍然是治疗的主要目标，但是NCEP的新指南也包括了诊断和治疗具有低水平的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇和/或高甘油三酯水平的患者的策略。如同存在“好的”胆固醇(高密度脂蛋白)和“坏的”胆固醇(低密度脂蛋白)一样，也有“好的”包含甘油三酯的脂蛋白，其包含高浓度、低危险的甘油三酯残余，和“坏的”包含甘油三酯的脂蛋白，其包含高浓度、高危险的胆固醇残余。“坏的”甘油三酯的转化机理解释了为什么甘油三酯升高、高密度脂蛋白降低和新陈代谢综合征患者值得特别关注。这些机理等为治疗性介入和新药物的研发提出了新的目标，这些新的目标将能够从许多不同的代谢途径矫正脂类和脂蛋白的异常。

[0004] 依据上述指南，新陈代谢综合征的临床诊断表现为如下任意3项危险因素：

[0005] 危险因素 限定水平

[0006] 腹部肥胖 腰围

[0007] 男性 ＞102厘米

[0008] 女性 ＞88厘米

[0009] 甘油三酯 ＞150mg/dl

[0010] 高密度脂蛋白胆固醇

[0011] 男性 ＜40mg/dl

[0012] 女性 ＜50mg/dl

[0013] 血压 ＞130/85毫米汞柱

[0014] 禁食葡萄糖 ＞110mg/dl

[0015] 指南中对新陈代谢综合征的治疗建议集中在通过强化体重管理和增加体育运动来消除根本原因(超重/肥胖和缺乏体育锻炼。

[0016] 如果患者坚持轻视这种生活方式方面的治疗，则对脂质和非脂质危险因素的治疗，建议采用治疗高血压、使用乙酰水杨酸降低冠心病患者的血栓形成前状态和治疗高甘油三酯和/或低水平的高密度脂蛋白的方法。

[0017] PPARα激动剂用于治疗高甘油三酯是众所周知的。

[0018] PPARα是PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)家族的亚型。PPARα主要在分解代谢大量脂肪酸的组织中得以表达，所述组织如肝脏、心脏和褐色脂肪组织。活化的PPAR和RxR(类视黄醇X受体)构成异二聚物，该异二聚物在目标基因的调控区与特定效应元件即PPRE(PPAR效应元件)结合，并随后改变他们的转录。对于参与细胞内或细胞外的脂类代谢的蛋白质，如酰基辅酶A氧化酶、酰基辅酶A合成酶和载脂蛋白A-I、A-II和C-III来说，编码这些蛋白的大多数基因的表达受到PPARα的控制。

[0019] 贝特类药(Fibrates)是PPARα活化剂或激动剂。在本发明中，使用的术语激动剂或活化剂均指能激活PPAR受体的化合物。

[0020] 已经在文献中披露贝特类药可以降低血浆甘油三酯和胆固醇含量，可以预防血脂异常患者的缺血性心脏病的发生。贝特类药还可以适当地减少纤维蛋白原和PAI-1含量的升高。贝特类化合物，例如，吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特和环丙贝特，都可以升高血浆中的高密度脂蛋白胆固醇的水平。

[0021] 二甲双胍主要为人所知的是抗高血糖活性并被广泛用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。在胰岛素依赖型糖尿病的病例中，二甲双胍也和胰岛素一起被患者服用。

[0022] EP 1054665揭示了二甲双胍和贝特类药的组合治疗非胰岛素依赖型糖尿病，其中的贝特类药选自非诺贝特或苯扎贝特。二甲双胍和贝特类药的协同效应表现在明显改善了低血糖。

发明内容

[0023] 现在，本申请的发明人惊奇地发现，二甲双胍和PPARα活化剂的组合显著地改善了对具有高甘油三酯患者的治疗。更具体地说，二甲双胍和PPARα激动剂的联合应用获得了协同效应，该协同效应表现在明显地改善了甘油三酯的水平。

[0024] 本发明人出人意料地发现，由于增强了低血脂的效果，PPARα激动剂和二甲双胍的组合从病因的角度提高了治疗新陈代谢综合征的潜能。

[0025] 因此，本发明的目标是提供PPARα激动剂和二甲双胍降低血清甘油三酯的用途。

[0026] 本发明的另一个目的是提供PPARα激动剂、二甲双胍与药学上可接受的载体在制备降低血清甘油三酯的药物中的用途。

[0027] 根据上面的解释，升高的甘油三酯水平与新陈代谢综合征有关。高甘油三酯血症也导致了新陈代谢综合征的发展，因为升高的血清三酰基甘油水平损害了组织对葡萄糖的利用。

[0028] 因此，本发明也涉及到了PPARα激动剂和二甲双胍治疗新陈代谢综合征的用途。

[0029] 本发明还涉及PPARα激动剂、二甲双胍和药学上可接受的载体在制备治疗新陈代谢综合征的药物中的用途。

[0030] 高甘油三酯血症也导致了三酰基甘油在脂肪组织中的积累，由此导致了肥胖。

[0031] 因此，本发明也涉及PPARα激动剂和二甲双胍治疗肥胖的用途。

[0032] 本发明进一步涉及PPARα激动剂、二甲双胍和药学上可接受的载体在制备治疗肥胖的药物中的用途。

具体实施方式

[0033] “PPARα激动剂”意思是一种化合物或一种组合物，当其直接地或间接地与PPARα结合(最好是直接结合在PPARα上)时，能刺激或增加体内或体外典型的受体反应，例如，转录调节活性，所述的受体反应由本领域技术人员已知的测试方法测量，所述测试方法包括但不限于如下文献描述或公开的“共转染”或“顺反”测试方法，所述文献包括：US4,981,784、5,071,773、5,298,429、5,506,102、WO89/05355、WO91/06677、WO92/05447、WO93/11235、WO93/23431、WO94/23068、WO95/18380、CA2,034,220和Lehmann等，J.Biol.Chem.270：12953-12956(1995)，在此将这些文献引入本文。按照US 6,008,239中描述的测试方法也可以确认PPARα激动剂。

[0034] 优选的PPARα激动剂是一种贝特类化合物，这些化合物包括，但不限于：吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、安妥明、环丙贝特和这些化合物的类似物、衍生物和药学上可接受的盐。PPARα化合物被公开在Tontonez等，Cell 79：1147-1156(1994)，Lehmann等，J.Biol.Chem.270(22)：1-4，1995，Amri 等，J.Lipid Res.32：1449-1456(1991)，Kl iewer 等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：4318-4323(1997)，Amri 等，J.Lipid Res.32：1457-1463，(1991) 和 Grimaldi 等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：10930-10934(1992)中，在此将这些文献引入本文。描述于专利文献US6,008,239、WO97/27847、WO97/27857、WO97/28115、WO97/28137和WO97/28149中的PPARα激动剂化合物在此引入本文。描述于WO92/10468和WO01/80852中的某些贝特类化合物也在此引入本文。

[0035] 在本发明中，贝特类药包括贝酸(fibric acid)衍生物和这种贝酸衍生物的药学上可接受的盐和酯。贝酸衍生物降低富含甘油三酯的脂蛋白例如极低密度脂蛋白(VLDL)的水平，升高高密度脂蛋白(HDL)的水平，并对低密度脂蛋白(LDL)的水平有多种作用。对极低密度脂蛋白水平的影响主要是由于增加脂蛋白脂肪酶活性，特别是增加肌肉中的脂蛋白脂肪酶活性。这导致增加了极低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯的水解量，并提高了极低密度脂蛋白的分解代谢。贝酸也可以改变极低密度脂蛋白的组成，例如，减少肝脏中apoC-III，一种脂蛋白脂肪酶活性的抑制剂，的合成。这些化合物被报道可通过抑制脂肪酸的合成和促进脂肪酸的氧化来减少肝脏中极低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯的合成。

[0036] 非诺贝特在商业中可得到的是TricoTM胶囊。每一个胶囊中包含67毫克的微粉化的非诺贝特。

[0037] 安妥明在商业上可得到的是Atromid-S胶囊。每一个胶囊包含500毫克的安妥明。安妥明通过减少富含甘油三酯的极低密度脂蛋白部分来降低升高的血清脂类物质。血清胆固醇可能减少。安妥明可抑制肝脏中脂蛋白(特别是极低密度脂蛋白)的释放并可加强脂蛋白脂肪酶的活性。安妥明的推荐日剂量是2克，可分次服用。

[0038] 吉非贝齐在商业上可以得到的是诺衡片剂。每一片中包含600毫克的吉非贝齐。吉非贝齐是脂类调节剂，它减低血清甘油三酯和极低密度脂蛋白胆固醇，并且增加高密度脂蛋白胆固醇。吉非贝齐的推荐日剂量是1200毫克，可分2次服用。

[0039] 在本发明中，PPARα激动剂可以是选自吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、安妥明和环丙贝特的贝特类药，或贝酸衍生物或所述贝酸衍生物的药学上可接受的盐或酯。

[0040] 按照本发明，优选的贝特类药是非诺贝特、非诺贝酸或非诺贝酸的药学上可接受的盐或酯。

[0041] 按照本发明，二甲双胍可以选用下列之一的药学上可接受盐的形式服用，例如盐酸盐、醋酸盐、安息香酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸盐、羟乙酸盐、棕榈酸盐、天冬氨酸盐、甲烷磺酸盐、顺丁烯二酸盐、对氯苯氧基异丁酸盐、甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、环己烷羧酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十六酸盐、十八酸盐、苯磺酸盐、三甲氧基苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、金刚烷羧酸盐、乙醛酸盐、谷氨酸盐、吡咯烷酮羧酸盐、萘磺酸盐、1-葡萄糖磷酸盐、硝酸盐、亚硫酸盐、连二硫酸盐或磷酸盐。

[0042] 在这些盐之中，盐酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐和氯苯氧基乙酸盐是优选的。

[0043] 二甲双胍的药学上可接受的盐通过已知的二甲双胍和相应的酸反应得到。

[0044] 这里提到的“新陈代谢综合征”包括由NCEP出版的第3套指南中定义的综合征，即，新陈代谢综合征表现如下任意3项：

[0045] 危险因素 限定水平

[0046] 腹部肥胖 腰围

[0047] 男性 ＞102厘米

[0048] 女性 ＞88厘米

[0049] 甘油三酯 ＞150mg/dl

[0050] 高密度脂蛋白胆固醇

[0051] 男性 ＜40mg/dl

[0052] 女性 ＜50mg/dl

[0053] 血压 ＞130/85毫米汞柱

[0054] 禁食葡萄糖 ＞110mg/dl

[0055] 为了避免引起疑问，本申请的用途、方法、治疗包括了防止、治疗和/或预防新陈代谢综合征。

[0056] 在另一个实施方案中，本发明包括降低血清甘油三酯、治疗新陈代谢综合征或治疗肥胖的方法，该方法包括联合服用有效量的PPARα激动剂和二甲双胍，其中PPARα激动剂的有效量在约10到3000毫克每日，优选在约50至300毫克每日的范围内。

[0057] 在另一个实施方案中，本发明包括降低血清甘油三酯、治疗新陈代谢综合征或治疗肥胖的方法，该方法包括联合服用有效量的PPARα激动剂和二甲双胍，其中二甲双胍的有效量在约10到3000毫克每日，优选大约100至1000毫克每日的范围内。

[0058] 按照本发明的实施方案，所使用的二甲双胍或其盐的量是PPARα激动剂质量的1到20倍，优选1-5倍，更优选2-5倍。

[0059] 在另一实施方案中，PPARα激动剂和二甲双胍被同时或联合服用。

[0060] 在另一实施方案中，PPARα激动剂和二甲双胍被相继服用。

[0061] 在本申请中，“联合服用”是指，在最多约2到约12小时的时间内，同一患者服用2种或多于2种的化合物。例如，联合服用包括：(1)同时服用第一和第二化合物；(2)服用第一化合物，接着在服用第一化合物后约2小时服用第二化合物，和(3)服用第一化合物，接着在服用第一化合物后约12小时服用第二化合物。如在此描述的那样，本发明包括了给患者联合服用PPARα激动剂和二甲双胍。

[0062] 按照本发明，药物被定义为活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，所述载体提供囊，在该囊中所述活性化合物与或不与其它载体一起被载体包围，因此所述载体与活性化合物联合。所述药物包括片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂、锭剂等适合口服的固体药物形式。

[0063] 本申请中有效量的定义是指能够预防或改善正在治疗的疾病或病症的不良状况或症状的化合物的量。就PPARα激动剂和二甲双胍而言，有效量是指上面定义范围内的药理学剂量。就贝特类药而言，本领域技术人员能够理解和认识到特定贝特类药的有效量随着贝特类药的效力不同而变化。

[0064] PPARα激动剂和/或二甲双胍的药物可以按照已知的方法制备。优选的PPARα激动剂和二甲双胍的给药途径是粘膜给药，最优选口服用药。

[0065] 对于制备含有PPARα激动剂和/或二甲双胍的药物组合物，药用可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，其可作为稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、药片崩解剂或胶囊材料。

[0066] 当为粉剂时，载体是细分的固体，其与细分的活性成分混合。当是片剂时，活性组分与具有必要粘合性的载体以适量的比例混合，并被压缩成所需的形状和大小。粉剂和片剂优选包含5％或10％到约70％的活性化合物。适合的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡和可可脂等等。

[0067] 液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如，水或丙二醇水溶液。肠胃外注射液制剂可以在溶液中例如聚乙二醇水溶液中配制。

[0068] 适合口服的水性溶液可通过将活性组分溶解在水中并加入需要的适当的着色剂、香料、稳定剂和增稠剂而得以制备。适合口服的水性悬浮液可通过在水中分散活性组分的精细颗粒而得以制备，所述水中含有粘性物质，例如天然或化学合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它熟知的悬浮剂。

[0069] 还包括能够在使用之前不久转换成液体口服形式制剂的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。这些制剂可能包含除活性组分之外的着色剂、香料、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然甜味料、分散剂、增稠剂、增溶剂等等。

[0070] 药物优选单位剂量的形式。在这样的形式下，制剂被进一步细分为含合适量的活性组分的单位剂量。该单位剂量形式可以是包装的形式，包装中包含大量独立的制剂，比如盒装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉剂。所述单位剂量形式也可以是胶囊、片剂、扁囊剂、锭剂本身或还可以是一定数量的这些剂型的包装形式。

[0071] 本发明的药物还可以是试剂盒，该试剂盒包含两种分开的组合物，第一组合物含有PPARα激动剂，第二组合物含有二甲双胍或其药学上可接受的盐。

[0072] 如实施例所述的那样，申请人意想不到地发现，PPARα激动剂和二甲双胍的组合可以显著地降低甘油三酯的水平和体重的增加，并且这样的组合能用于治疗新陈代谢综合征或用于治疗肥胖。

[0073] 下面的实施例将进一步说明本发明，它们不是对本发明的限定，而仅仅是对本发明的一些优选特征的说明。

[0074] 实施例1：PPARα激动剂和二甲双胍的联合给药对于ob/ob小鼠中的甘油三酯的影响。

[0075] 研究的目的是评价非诺贝特，一种PPARα激动剂，和二甲双胍在联合用药治疗时，对ob/ob小鼠中的甘油三酯水平的作用。

[0076] 方法

[0077] 将雄性纯合的C57BL/Ks/Ola/Hsd/lep ob/ob小鼠在动物实验室在温度、湿度和光控制室(21-23℃、12-12小时光-黑暗循环)中稳定饲养2周。用标准的实验室食物喂养它们，并使它们能自由取水。在适应环境后，将它们随机地以体重为基础分为10组，如下：

[0078] 赋形剂＝未治疗的小鼠

[0079] Met 100＝治疗的小鼠，一天一次服用100mg/kg的二甲双胍

[0080] Feno 100＝治疗的小鼠，一天一次服用100mg/kg的非诺贝特

[0081] Feno 100-Met 100＝治疗的小鼠，一天一次服用100mg/kg的非诺贝特和100mg/kg的二甲双胍。

[0082] 从实验的开始到结束测量每个组的血清甘油三酯(用克/升表达)。

[0083] 实验的结果列在表1中。

[0084] 表1：治疗10天后的结果

[0085]T0 T0+10
赋形剂 0.74±0.04 0.79±0.04
Met 100 0.68±0.03 0.74±0.04
Feno 100 0.72±0.06 0.69±0.03
Feno 100-Met 100 0.69±0.02 0.55±0.02

[0086] 数值的表达是平均值±标准误差

[0087] 统计数据：将所有的数据进行协方差分析后，接着进行Tukey实验。

[0088] 认为100mg/kg非诺贝特与100mg/kg非诺贝特+100mg/kg二甲双胍之间的比较，差异是明显的：P＝0.0022。

[0089] 100mg/kg二甲双胍与100mg/kg非诺贝特+100mg/kg二甲双胍之间的比较，差异是明显的：p＝0.0002。

[0090] 所述数据表明当PPARα激动剂和二甲双胍联合给药时，以协同作用的方式降低了甘油三酯的水平。出人意料的是，采用PPARα激动剂治疗来降低甘油三酯水平的作用被PPARα激动剂与二甲双胍的联合服用进一步增强。

[0091] 还出人意料的是采用二甲双胍治疗时，对甘油三酯没有效果。

[0092] 实施例2：PPARα激动剂和二甲双胍联合给药对于db/db小鼠中的甘油三酯的影响。

[0093] 研究的目的是评价非诺贝特，一种PPARα激动剂和二甲双胍的联合服用对db/db小鼠中的甘油三酯水平的影响。

[0094] 方法

[0095] 将雄性11/12周龄的C587BL/Ks J Rj-db(db/db)小鼠(Janvier、法国)放在温度(19.5℃-24.5℃)，相对湿度(40％-70％)和12-12小时光-黑暗周期(光上午7:00到下午7:00)的控制室中，在整个研究中小鼠可随意地摄取过滤的(0.22μm)自来水和经辐射的球状实验室食物(ref.A04，U.A.R.，法国)。它们每5个分为一笼并经21天的适应环境期观察。

[0096] 在14个连续日(从T1到T14)期间，每天早晨和下午用如下描述的各种处理对小鼠进行强饲治疗。

[0097] 在第15天，将小鼠称重，并在CO2/O2麻醉下，不使用抗凝剂由后眼窝击穿进行采血。

[0098] 在T0和T15天，利用多参数的分析器测量甘油三酯。

[0099] Veh/Veh＝早晨，赋形剂/下午，赋形剂

[0100] A300/Veh＝早晨，300mg/kg二甲双胍/下午，赋形剂

[0101] B100/B100＝早晨，100mg/kg非诺贝特/下午，100毫克非诺贝特

[0102] A300B100/B100＝早晨，300mg/kg二甲双胍和100mg/kg非诺贝特/下午，100mg/kg非诺贝特

[0103] A100/Veh＝早晨，100mg/kg二甲双胍/下午，赋形剂

[0104] B30/B30＝早晨，30mg/kg非诺贝特/下午，30mg/kg非诺贝特

[0105] A100B30/B30＝早晨，100mg/kg二甲双胍和30mg/kg非诺贝特/下午，30mg/kg非诺贝特

[0106] 结果列于表2。

[0107] 表2

[0108]

[0109] 数值的表达是平均值±标准误差

[0110] 统计：单向方差分析后是Dunnett实验。

[0111] °与赋形剂组比较没有明显的差异

[0112] *p＜0.01

[0113] 这些数据说明：

[0114] ·关于用二甲双胍治疗，没有观察到甘油三酯水平的下降。

[0115] ·关于用非诺贝特治疗，甘油三酯的水平显著降低。

[0116] ·关于联合服用非诺贝特和二甲双胍，观察到甘油三酯的水平的进一步降低。

[0117] 实施例3：PPARα激动剂和二甲双胍的联合给药对Zucker大鼠体重的影响[0118] 实验的目的是评价PPARα激动剂-非诺贝特和二甲双胍的联合给药对Zucker大鼠体重的影响。