可用作离子通道调控剂的喹唑啉

摘要

本发明涉及式(I)的喹唑啉化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R1、X、R3、x和环A是如本申请所定义的，它们可用作电压-门控的钠通道和钙通道的抑制剂。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种障碍的方法。

权利要求

1.式IA-ii化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

a)由R1和R2与它们所连接的氮一起所构成的环选自：

并且其中所述的环任选地在一个或多个可取代的碳或氮原子上被z个独立出现的-R4取代；其中：b)其中z是0-5，R4基团，当存在时，各自独立地是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2(CH2)3CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3或者选自下列的基团：哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、-CH2环己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基；

c)其中x是1，R3是Cl、Br、F、CF3、-OCF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-NHCOCH(CH3)2、-SO2NH2、-CONH(环丙基)、-CONHCH3或-CONHCH2CH3；

d)其中y是0-4，R5基团，当存在时，各自独立地是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)3、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、-OCOCH(CH3)2、-OCO(环戊基)、-COCH3、苯氧基或苄氧基；和e)R5a是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)、-COCH3、苯氧基或苄氧基。

2.权利要求1的化合物，其中R3取代在喹唑啉环的6-位，y是0，化合物具有式III：

3.权利要求1的化合物，其中R3取代在喹唑啉环的7-位，y是0，化合物具有式IV：

4.权利要求2的化合物，其中R3是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。

5.权利要求3的化合物，其中R3是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。

6.权利要求1的化合物，其中y为0，R5是F或OH。

7.权利要求1的化合物，其中R5a是Cl、F、CF3、Me、Et、-OH、-OCH3或-OCH2CH3。

8.权利要求7的化合物，其中R5a是OH。

9.权利要求7的化合物，其中R5a是F。

10.选自下列的化合物：

11.组合物，包含权利要求1-10任一项的化合物，和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

12.权利要求1-10任一项的化合物在制备用于治疗下列疾病、障碍或病症或者减轻其严重性的药物中的用途，所述疾病、障碍或病症选自急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征或失禁。

13.权利要求12的用途，其中所述精神障碍为焦虑或抑郁。

14.权利要求12的用途，其中该疾病、病症或障碍涉及到电压-门控的钠通道活化或活性过高。

15.权利要求12的用途，其中该疾病、病症或障碍涉及到钙通道活化或活性过高。

16.权利要求12的用途，其中该疾病、病症或障碍是急性、慢性、神经病性或炎性疼痛。

17.权利要求12的用途，其中该疾病、病症或障碍是神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部疼痛或颈部疼痛。

18.权利要求12的用途，其中该疾病、病症或障碍是严重性或顽固性疼痛、急性疼痛、术后疼痛、背部疼痛或癌症疼痛。

19.权利要求1-10任一项的化合物在制备用于抑制体外生物学样品中的NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性的药物中的用途。

说明书

技术领域

本发明涉及可用作离子通道抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种障碍的方法。

背景技术

Na通道是所有易兴奋细胞产生动作电位的核心，例如神经元和肌细胞。它们在易兴奋组织中扮演关键角色，包括脑、胃肠道平滑肌、骨骼肌、外周神经系统、脊髓和气道。因此，它们在多种疾病状态中扮演关键角色，例如癫痫(参见，Moulard，B.and D.Bertrand(2002)″Epilepsy and sodium channel blockers″Expert Opin.Ther.Patents 12(1)：85-91))、疼痛(参见，Waxman，S.G.，S.Dib-Hajj，et al.(1999)″Sodium channels and pain″Proc Natl Acad Sci USA 96(14)：7635-9 and Waxman，S.G.，T.R.Cummins，et al.(2000)″Voltage-gated sodium channels and the molecularpathogenesis of pain：a review″J Rehabil Res Dev 37(5)：517-28)、肌强直(参见，Meola，G.and V.Sansone(2000)″Therapyin myotonic disorders and inmuscle channelopathies″Neurol Sci21(5)：S953-61 and Mankodi，A.and C.A.Thornton(2002)″Myotonic syndromes″Curr Opin Neurol 15(5)：545-52)、共济失调(参见，Meisler，M.H.，J.A.Kearney，et al.(2002)″Mutations of voltage-gated sodium channels in movementdisorders and epilepsy″Novartis Found Symp 241：72-81)、多发性硬化(参见，Black，J.A.，S.Dib-Hajj，et al.(2000)″Sensoryneuron-Specific sodium channel SNS is abnormally expressed inthe brains of mice with experimental allergicencephalomyelitis and humans with multiple sclerosis″ProcNatl Acad Sci USA 97(21)：11598-602，and Renganathan，M.，M.Gelderblom，et al.(2003)″Expression of Na(v)1.8 sodiumchannels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinjecells″Brain Res 959(2)：235-42)、肠易激(参见，Su，X.，R.E.Wachtel，et al.(1999)″Capsaicin sensitivity andvoltage-gated sodium currents in colon sensory neurons from ratdorsal root ganglia″Am J Physiol 277(6 Pt 1)：G1180-8，andLaird，J.M.，V.Souslova，et al.(2002)″Deficits in visceralpain and referred hyperalgesia in Nav1.8(SNS/PN3)-null mice″J Neurosci 22(19)：8352-6)、尿失禁和内脏疼痛(参见，Yoshimura，N.，S.Seki，et al.(2001)″The involvement of thetetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.8(PN3/SNS)in arat model of visceral pain″J Neurosci 21(21)：8690-6)，以及一系列精神病学功能障碍，例如焦虑和抑郁(参见，Hurley，S.C.(2002)″Lamotrigine update and its use in mood disorders″AnnPharmacother 36(5)：860-73)。
电压-门控的Na通道包含由9种不同的亚型组成的基因家族(NaV1.1-NaV1.9)。如表1所示，这些亚型显示组织特异性定位作用和功能差异(参见，Goldin，A.L.(2001)″Resurgence of sodiumchannel research″Annu Rev Physiol 63：871-94)。该基因家族有三种成员(NaV1.8，1.9，1.5)耐受于被熟知的Na通道阻滞剂TTX所阻滞，证明在这种基因家族内存在亚型特异性。突变分析已经鉴别谷氨酸387是TTX结合的决定性残基(参见，Noda，M.，H.Suzuki，et al.(1989)″A single point mutation confers tetrodotoxin andsaxitoxin insensitivity on the sodium channel II″FEBS Lett 259(1)：213-6)。
表1(缩写：CNS＝中枢神经系统，PNS＝外周神经系统，DRG＝背根神经节，TG＝三叉神经节)：
  Na同工型   组织   TTX IC50   适应症   NaV1.1   CNS，PNS神经元体   10nM   疼痛，癫痫，神经变性   NaV1.2   CNS，集中在轴突中   10nM   神经变性，癫痫   NaV1.3   CNS，胚胎，受损神经   15nM   疼痛   NaV1.4   骨骼肌   25nM   肌强直   NaV1.5   心脏   2μM   心律失常，QT延长   NaV1.6   遍及CNS，最丰富   6nM   疼痛，运动障碍   NaV1.7   PNS，DRG，神经内分泌末端   25nM   疼痛，神经内分泌障碍   NaV1.8   PNS，DRG&TG中的小神经元   ＞50μM   疼痛   NaV1.9   PNS，DRG&TG中的小神经元   1μM   疼痛
一般而言，电压-门控的钠通道(NaV)负责引发神经系统易兴奋组织动作电位的迅速提升，这传送编写和编码正常与异常疼痛感觉的电信号。NaV通道的拮抗剂能够减弱这些疼痛信号，可用于治疗多种疼痛病症，包括但不限于急性、慢性、炎性和神经病性疼痛。已知的NaV拮抗剂、例如TTX、利多卡因(参见，Mao，J.and L.L.Chen(2000)″Systemic lidocaine for neuropathic pain relief″Pain 87(1)：7-17)、布比卡因、苯妥英(参见，Jensen，T.S.(2002)″Anticonvulsants in neuropathic pain：rationale and clinicalevidence″Eur J Pain 6(Suppl A)：61-8)、拉莫三嗪(参见，Rozen，T.D.(2001)″Antiepileptic drugs in the management of clusterheadache and trigeminal neuralgia″Headache 41 Suppl 1：S25-32and Jensen，T.S.(2002)″Anticonvulsants in neuropathic pain：rationale and clinical evidence″Bur J Pain 6(SUPPl A)：61-8)和卡马西平(参见，Backonja，M.M.(2002)″Use of anticonvulsantsfor treatment of neuropathic pain″Neurology 59(5 Suppl 2)：S14-7)，已经显示可用于减弱人和动物模型的疼痛。
在组织损伤或炎症的存在下形成的痛觉过敏(对一定的疼痛极度敏感)至少在部分程度上反映了支配损伤部位的高阈值主要传入神经元的兴奋性增加。电压敏感性钠通道活化对神经元动作电位的产生和传播而言是决定性的。越来越多的证据表明，NaV电流的调控是用于控制神经元兴奋性的内在机理(参见，Goldin，A.L.(2001)″Resurgence of sodium channel research″Annu Rev Physiol 63：871-94)。在背根神经节(DRG)神经元中发现有若干动力学与药理学不同的电压-门控钠通道。TTX-耐受性电流对微摩尔浓度的河豚毒素不敏感，并且与其他电压-门控钠通道相比，表现缓慢的活化与失活动力学和更高的去极化活化阈。TTX-耐受性钠电流主要受到可能涉及伤害感受的感觉神经元亚群的限制。具体而言，TTX-耐受性钠电流几乎仅在细胞体直径小的神经元中被表达；引起小直径的、慢传导的轴突，并且对辣椒碱有响应。大量实验证据证明，TTX-耐受性钠通道在C-纤维上被表达，在感受脊髓伤害的信息传递中发挥重要作用。
靶向于TTX-耐受性钠通道独特区域(NaV1.8)的反义寡-脱氧核苷酸的鞘内给药导致PGE2-诱导的痛觉过敏的显著减少(参见，Khasar，s.G.，M.S.Gold，et al.(1998)″Atetrodotoxin-resistant sodiumcurrent mediates inflammatory pain in the rat″Neurosci Lett256(1)：17-20)。最近，Wood和同事创建了一种剔除小鼠系，它缺乏功能性NaV1.8。在评估动物对致炎剂角叉菜胶的响应的试验中，该突变具有痛觉缺失效应(参见，Akopian，A.N.，V.Souslova，et al.(1999)″The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has aspecialized function in pain pathways″Nat Neurosci 2(6)：541-8)。另外，在这些动物中观察到机械与温度感受的缺陷。由NaV1.8剔除突变体所显示的痛觉缺失与关于TTX-耐受性电流在伤害感受中的角色的观察结果是一致的。
免疫组织化学、原位杂交和体外电生理学实验都已显示，钠通道NaV1.8选择性地定位于背根神经节和三叉神经节的小感觉神经元(参见，Akopian，A.N.，L.Sivilotti，et al.(1996)″Atetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressedby sensory neurons″Nature 379(6562)：257-62)。这些神经元的主要作用是感受伤害刺激的检测和传递。反义与免疫组织化学证据也证明了NaV1.8在神经病性疼痛中的作用(参见，Lai，J.，M.S.Gold，et al.(2002)″Inhibition of neuropathic pain by decreasedexpression of the tet rodotoxin-resistant sodium channel，NaV1.8″Pain 95(1-2)：143-52，and Lai，J.，J.C.Hunter，etal.(2000)″Blockade of neuropathic pain by antisense targetingof tetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons″Methods Enzymol 314：201-13)。NaV1.8蛋白沿着与神经损伤相邻的未损伤C-纤维被增量调节。反义处理预防NaV1.8沿着神经的再分布，逆转神经病性疼痛。综合基因-剔除和反义数据，证明了NaV1.8在炎性与神经病性疼痛的检测和传递中的作用。
在神经病性疼痛状态中，存在Na通道分布和亚型的改造。在受损的神经中，NaV1.8和NaV1.9的表达大大减少了，而TTX-敏感性亚单位NaV1.3的表达被增量调节5-10倍(参见，Dib-Hajj，S.D.，J.Fjell，et al.(1999)″Plasticity of sodium channel expressionin DRG neurons in the chronic constriction injury model ofneuropathic pain.″Pain 83(3)：591-600)。在继神经损伤之后的动物模型中，NaV1.3增加的时间过程平行于异常性疼痛的出现。NaV1.3通道的生物物理学的特有之处在于在动作电位后的失活之后显示非常快的重新引导。这产生持续的高发放速率，在受损的神经中经常见到(参见，Cummins，T.R.，F.Aglieco，et al.(2001)″Nav1.3sodium channels：rapid repriming and slow closed-stateinactivation display quantitative differences after expressionin a mammalian cell line and in spinal sensory neurons″JNeurosci 21(16)：5952-61)。NaV1.3在人的中枢与外周系统中被表达。NaV1.9与NaV1.8相似，它也选择性地定位于背根神经节和三叉神经节的小感觉神经元(参见，Fang，X.，L.Djouhri，et al.(2002)″The presence and role of the tetrodotoxin-resistant sodiumchannel Na(v)1.9(NaN)in nociceptive primary afferent neuronsJ Neurosci 22(17)：7425-33)。它具有缓慢的失活速率和就活化而言左移的电压依赖性(参见，Dib-Hajj，S.，J.A.Black，et al.(2002)″NaN/Nav1.9：a sodium channel with unique properties″Trends Neurosci 25(5)：253-9)。这两种生物物理学性质允许NaV1.9在建立感受伤害神经元的静息膜电位中扮演角色。表达NaV1.9的细胞的静息膜电位在-55至-50mV范围内，大多数其他外周与中枢神经元为-65mV。这种持续性去极化在很大程度上是由于持续低水平的NaV1.9通道活化。这种去极化允许神经元更容易达到响应于感受伤害刺激而发放动作电位的阈值。阻滞NaV1.9通道的化合物可以在建立疼痛刺激检测的调定点中扮演重要角色。在慢性疼痛状态中，神经和神经末梢可能变得肿胀和过敏，即使对温和或甚至没有刺激也表现高频率的动作电位发放。这些病理性神经肿胀被称为神经瘤，在其中被表达的主要Na通道是NaV1.8和NaV1.7(参见，Kretschmer，T.，L.T.Happel，et al.(2002)″Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels inpainful human neuroma-evidence from immunocytochemistry″ActaNeurochir(Wien)144(8)：803-10；discussion 810)。NaV1.6和NaV1.7也在背根神经节神经元中被表达，并且对见于这些细胞中的小TTX-敏感性组分有贡献。除了它在神经内分泌兴奋性中的角色以外，NaV1.7特别因此还可能是潜在的疼痛靶(参见，Klugbauer，N.，L.Lacinova，et al.(1995)″Structure and functional expressionof a new member of the tetrodotoxin-sensitive voltage-activatedsodium channel family from human neuroendocrine cells″Embo J14(6)：1084-90)。
NaV1.1(参见，Sugawara，T.，E.Mazaki-Miyazaki，et al.(2001)″Nav1.1 mutations cause febrile seizures associated withafebrile partial seizures.″Neurology 57(4)：703-5)和NaV1.2(参见，Sugawara，T.，Y.Ts urubuchi，et al.(2001)″A missensemutation of the Na+channel alpha II subunit gene Na(v)1.2 ina patient with febrile and afebrile seizures causes channeldysfunction″Proc Natl Acad Sci USA 98(11)：6384-9)已与癫痫病症有联系，包括热性发作。在NaV1.1中有9种以上基因突变与热性发作有关(参见，Meisler，M.H.，J.A.Kearney，et al.(2002)″Mutations of voltage-gated sodium channels in movementdisorders and epilepsy″Novartis Found Symp 241：72-81)。
已经开发了NaV1.5拮抗剂，用于治疗心律失常。NaV1.5中产生更大的电流非失活性组分的基因缺陷已与人类QT延长有联系，口服有效的局部麻醉剂美西律已被用于治疗这种病症(参见，Wang，D.W.，K.Yazawa，et al.(1997)″Pharmacological targeting of long QTmutant sodium channels.″J Clin Invest 99(7)：1714-20)。
目前有若干种Na通道阻滞剂被用于或者有待临床试用于治疗癫痫(参见，Moulard，B.and D.Bertrand(2002)″Epilepsy and sodiumchannel blockers″Expert Opin.Ther.Patents 12(1)：85-91)；急性(参见，Wiffen，P.，S.Collins，et al.(2000)″Anticonvulsantdrugs for acute and chronic pain″Cochrane Database Syst Rev3)、慢性(参见，Wiffen，P.，S.Collins，et al.(2000)″Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain″CochraneDatabase Syst Rev 3，and Guay，D.R.(2001)″Adjunctive agentsin the management of chronic pain″Pharmacotherapy 21(9)：1070-81)、炎性(参见，Gold，M.S.(1999)″Tetrodotoxin-resistantNa+currents and inflammatory hyperalgesia.″Proc Natl Acad SciUSA 96(14)：7645-9)与神经病性疼痛(参见，Strichartz，G.R.，Z.Zhou，et al.(2002)″Therapeutic concentrations of localanaesthetics unveil the potential role of sodium channels inneuropathic pain″Novartis Found Symp 241：189-201，andSandner-Kiesling，A.，G.Rumpold Seitlinger，et al.(2002)″Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia after nervesection″Acta Anaesthesiol Scand 46(10)：1261-4)；心律失常(参见，An，R.H.，R.Bangalore，et al.(1996)″Lidocaine block ofLQT-3 mutant human Na+ channels″Circ Res 79(1)：103-8，andWang，D.W.，K.Yazawa，et al.(1997)″Pharmacological targetingof long QT mutant sodium channels″J Clin Invest 99(7)：1714-20)；神经保护(参见，Taylor，C.P.and L.S.Narasimhan(1997)″Sodium channels and therapy of central nervous systemdiseases″Adv Pharmacol 39：47-98)和用作麻醉剂(参见，Strichartz，G.R.，Z.Zhou，et al.(2002)″Therapeuticconcentrations of local anaesthetics unveil the potential roleof sodium channels in neuropathic pain.″Novartis Found Symp241：189-201)。
钙通道是跨膜、多亚单位的蛋白质，允许Ca从外部环境进入，伴有细胞膜电位的去极化。传统上钙通道是基于它们的功能特征而分类的，例如低电压或高电压活化的和它们的动力学(L，T，N，P，Q)。克隆和表达钙通道亚单位的能力已经增进了对产生这些功能响应的通道组成的理解。有三种主要的亚单位类型构成钙通道-α1、α2δ和β。α1是含有通道孔和电压传感器的亚单位，α2主要位于细胞外，是与跨膜δ亚单位连接的二硫化物，β是非葡糖基化亚单位，与Ca通道α1亚单位的胞质区结合。目前，各种钙通道亚型据信构成下列特定的亚单位：
●L-型，包含亚单位α1Cα1Dα1F或α1S、α2δ和β3a
●N-型，包含亚单位α1B、α2δ、β1b
●P-型，包含亚单位α1A、α2δ、β4a
●Q-型，包含亚单位α1A(剪接变体)、α2δ、β4a
●R-型，包含亚单位α1E、α2δ、β1b
●T-型，包含亚单位α1C、α1H或α11
钙通道在神经递质释放中扮演核心角色。Ca流入神经的突触前末梢过程绑定和产生蛋白质-蛋白质相互作用级联(突触融合蛋白1A、SNAP-25和突触结合蛋白)，最终终止于突触小泡的融合和神经递质包的释放。突触前钙通道的阻滞减少Ca的流入，并且引起神经递质释放的立方X3降低。
N型Ca通道(CaV2.2)在背根神经节的突触前神经末梢被高度表达，它在I和I I层与灰质后角神经元生成突触。随着它们在第二和第三级神经元上形成突触，这些神经元继而在它们的突触前末梢具有大量N型Ca通道。这种途径在分程传递疼痛信息至脑中是非常重要的。
疼痛可以大致分为三种不同的类型：急性、炎性和神经病性。急性疼痛在保持生物安全不受可能产生组织损害的刺激影响中发挥重要的保护功能。如果不加注意的话，若干温度、机械或化学输入具有对生物导致严重损害的潜力。急性疼痛发挥快速移除个体的损害性环境的作用。急性疼痛由于其特别的属性，一般是短暂持续的和强烈的。另一方面，炎性疼痛可以持续更长时间，它的强度是更高等级的。炎症可以发生于多种原因，包括组织损害、自体免疫应答和病原体侵入。炎性疼痛受到“炎性汤”的介导，其由P物质、组胺、酸、前列腺素、缓激肽、CGRP、细胞因子、ATP和神经递质释放组成。第三类疼痛是神经病性的，涉及导致神经元蛋白质与线路改组的神经损害，形成病理性“敏化”状态，能够产生持续数年的慢性疼痛。这种类型的疼痛不提供适应性益处，是特别难以用现有疗法治疗的。
疼痛、特别是神经病性与顽固性疼痛是远未得到满足的医药需求。数以百万计的个体患有严重的疼痛，没有被当前的治疗剂所良好地控制。当前用于治疗疼痛的药物包括NSAIDS、COX2抑制剂、类阿片、三环抗抑郁剂和抗惊厥剂。神经病性疼痛已经是特别难以治疗的，因为它对直至达到高剂量的类阿片都没有良好的响应。加巴喷丁是目前治疗神经病性疼痛所可取的治疗剂，不过它仅对60％的患者有效，而且显示适度的功效。不过，该药物是非常安全的，副作用一般是可耐受的，不过在更高剂量下镇静作用是一个问题。
N型Ca通道已经在人类中得到验证，通过鞘内输注毒素奇考诺肽治疗顽固性疼痛、癌症疼痛、类阿片耐受性疼痛和神经病性与严重的疼痛。该毒素治疗人类疼痛具有85％的成功率，效力大于吗啡。口服有效的N型Ca通道拮抗剂将瓜分更大的疼痛市场份额。奇考诺肽导致肥大细胞脱粒，产生剂量-依赖性中枢副作用。它们包括头晕、眼球震颤、激动和辨距障碍。在高剂量下在有些患者中也存在直立性低血压。这种靶的主要危险涉及大量服用奇考诺肽所见到的CNS副作用。它们包括头晕、眼球震颤、激动和辨距障碍。在高剂量下在有些患者中也存在直立性低血压。据信这可能是由于奇考诺肽诱导肥大细胞脱粒和/或其对同背根神经节一样也表达N型Ca通道的交感神经节的效应。优先在更高频率范围＞10Hz内阻滞的用途-依赖性化合物应当有助于最小化这些潜在的副作用问题。人类交感神经传出的发放速率位于0.3Hz范围内。CNS神经元能够在高频率下发放，但是一般仅在短暂的动作电位爆发中如此。即使具有由用途-依赖性所赋予的选择性，对抗L型钙通道的内在选择性也仍然是必要的，因为它涉及心脏与血管平滑肌收缩。
不幸地，如上所述，目前用于上述疾病状态的钠通道阻滞剂和钙通道阻滞剂的功效在很大程度上受到大量副作用的限制。这些副作用包括各种CNS紊乱，例如视力模糊、头晕、恶心和镇静，以及更多潜在威胁生命的心律失常和心衰。因此，仍然需要开发其他Na通道与Ca通道拮抗剂，优选的是具有更高效力和更少副作用的那些。

发明内容

现已发现，本发明化合物及其药学上可接受的组合物可用作电压-门控的钠通道和钙通道的抑制剂。这些化合物具有通式I：

或其药学上可接受的衍生物，其中R1、X、R3、x和环A是如下所定义的。
这些化合物和药学上可接受的组合物可用于治疗多种疾病、障碍或病症或减轻其严重性，包括但不限于急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头或颈疼痛、严重性或顽固性疼痛、感受伤害性疼痛、突破性疼痛、术后疼痛或癌症疼痛。
发明的详细说明
1.本发明化合物的一般说明：
本发明涉及可用作电压-门控的钠通道和钙通道抑制剂的式I化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：
X是O或NR2；
其中R1和R2各自独立地是任选被取代的基团，选自氢、C1-6脂族基团或Cy1，其中Cy1是5-7元单环芳基环或8-10元二环芳基环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者是3-12元饱和或部分不饱和的单环或二环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中Cy1与氮原子直接键合或者通过任选被取代的C1-4脂族基团键合，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；或者R1和R2与它们所结合的氮原子一起构成任选被取代的3-12元单环或二环饱和、部分不饱和或完全不饱和的环，所述环具有0-3个另外独立选自氮、硫或氧的杂原子；其中R1和R2或者由R1和R2一起构成的环各自任选地和独立地在一个或多个可取代的碳、氮或硫原子上被z个独立出现的-R4取代，其中z是0-5；
环A是5-7元单环芳基或8-10元二环芳基，所述芳基具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者是3-12元饱和或部分不饱和的单环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中环A任选地被y个独立出现的-R5取代，其中y是0-5，并且另外任选地被q个独立出现的R5a取代，其中q是0-2；
x是0-4；
每次出现的R3、R4和R5独立地是Q-RX；其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元任选地和独立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、＝O、＝NR′、卤素、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；
每次出现的R5a独立地是任选被取代的C1-6脂族基团、卤素、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；和
每次出现的R独立地是氢或任选被取代的C1-6脂族基团；每次出现的R′独立地是氢或者任选被取代的C1-6脂族基团、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环系统，所述二环系统具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者R和R′、两次出现的R或两次出现的R′与它们所结合的原子一起构成任选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，所述环具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
在上述化合物的某些实施方式中：
i)若x是1，R3是任选被取代的6-苯基或6-吡啶基，R1是氢，则R2不是Cy1；和
ii)哌嗪，1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃基羰基)-一盐酸盐和哌嗪，1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-2-基)羰基]-排除在外。
2.化合物和定义：
本发明化合物包括如上一般描述的那些，并且由本文公开的种类、小类和品种进一步阐述。本文所用的下列定义应当适用，有相反指示除外。出于本发明的目的，化学元素的鉴别按照元素周期表(thePeriodic Table of the Elements，CAS version，Handbook ofChemistry and Physics，75th Ed)。另外，有机化学的一般原理参见″Organic Chemistry″，Thomas Sorrell，University ScienceBooks，Sausalito：1999和″March′s Advanced Organic Chemistry″，5th Ed.，Ed.：Smith，M.B.and March，J.，John Wiley & Sons，New York：2001，其全部内容引用在此作为参考。
如本文所述，本发明化合物可以任选地被一个或多个取代基取代，例如上文的一般阐述，或者例如本发明的确切种类、小类和品种所述。将理解的是，措辞“任选被取代的”可与措辞“取代或未取代的”互换使用。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“任选”都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团代替。除非有相反指示，任选被取代的基团可以在该基团每一可取代的位置具有取代基，当任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定基团的取代基取代时，取代基在每一位置可以是相同或不同的。由本发明所涵盖的取代基组合优选地是导致稳定的或化学上可行的化合物生成的那些。本文所用的术语“稳定的”表示当出于本文公开的一种或多种目的而受到允许它们的生产、检测、优选回收、纯化和使用的条件处理时基本上不改变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是当在缺乏水分或其他化学反应性条件下、在40℃或以下的温度下保持至少一周时基本上没有改变的化合物。
本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”表示直链(即未分支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，或者表示单环烃或二环烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的(本文也称之为“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，它具有单一的与分子其余部分连接的点。除非有相反指定，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在有些实施方式中，“环脂族”(或者“碳环”或“环烷基”)表示单环C3-8烃或二环C8-12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的，它具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意单一的环是3-7元环。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
本文所用的术语“杂脂族”表示其中一个或两个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮、磷或硅代替的脂族基团。杂脂族基团可以是取代或未取代的、直链或支链的、环状或无环的，包括“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”表示非芳族的、单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该系统中每个环含有3至7个环成员。
术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮的季铵化形式或杂环的可取代氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和的”意味着该部分具有一个或多个不饱和单元。
本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定义的烷基通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子与主体碳链连接。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。
单独或者作为更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。术语“芳基”也表示如下所定义的杂芳基环系。
单独或者作为更大部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换使用。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基，因而可以是“任选被取代的”。在上面和本发明中，降非另外定义，芳基或杂芳基的不饱和碳原子上适合的取代基一般选自卤素、-Ro、-ORo、-SRo、任选被Ro取代的苯基(Ph)、任选被Ro取代的-O(Ph)、任选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)、任选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)、-NO2、-CN、-N(Ro)2、-NRoC(O)Ro、-NRoC(S)Ro、-NRoC(O)N(Ro)2、-NRoC(S)N(Ro)2、-NRoCO2Ro、-NRoNRoC(O)Ro、-NRoNRoC(O)N(Ro)2、-NRoNRoCO2Ro、-C(O)C(O)Ro、-C(O)CH2C(O)Ro、-CO2Ro、-C(O)Ro、-C(S)Ro、-C(O)N(Ro)2、-C(S)N(Ro)2、-OC(O)N(Ro)2、-OC(O)Ro、-C(O)N(ORo)Ro、-C(NORo)Ro、-S(O)2Ro、-S(O)3Ro、-SO2N(Ro)2、-S(O)Ro、-NRoSO2N(Ro)2、-NRoSO2Ro、-N(ORo)Ro、-C(＝NH)-N(Ro)2、-P(O)2Ro、-PO(Ro)2、-OPO(Ro)2、-(CH2)0-2NHC(O)Ro、任选被Ro取代的苯基(Ph)、任选被Ro取代的-O(Ph)、任选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)、或者任选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；其中每次独立出现的Ro选自氢、任选被取代的C1-6脂族基团、未取代的5-6元杂芳基或杂环、苯基(Ph)、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的Ro与每个Ro基团所键合的原子一起构成任选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的、具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的单环或二环。
Ro的脂族基团上任选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中Ro的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环可以含有一个或多个取代基，因而可以是“任选被取代的”。除非上文和本文另有定义，脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳原子上适合的取代基选自上面关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些，并且另外包括下列基团：＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR*，其中每个R*独立地选自氢或任选被取代的C1-6脂族基团。
除非上文和本文另有定义，非芳族杂环氮上任选的取代基一般选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+1)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氢、任选被取代的C1-6脂族基团、任选被取代的苯基(Ph)、任选被取代的-O(Ph)、任选被取代的-CH2(Ph)、任选被取代的-(CH2)1-2(Ph)、任选被取代的-CH＝CH(Ph)、或未取代的具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子的5-6元杂芳基或杂环，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的R+与每个R+基团所键合的原子一起构成任选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的单环或二环。
R+的脂族基团或苯基环上任选的取代基选自-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、-OH、-O(C1-4脂族基团)、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基团)、-O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中R+的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
术语“亚烷基链”表示直链或支链碳链，它可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元，并且具有两个与分子其余部分连接的点。
如上所述，在有些实施方式中，两次独立出现的Ro(或者R+、R、R′或任意其他在本文中有类似定义的变量)与它们所结合的原子一起构成任选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的单环或二环。
两次独立出现的Ro(或者R+、R、R′或任意其他在本文中有类似定义的可变因素)与每一可变因素所键合的原子一起所构成的示范性环包括但不限于下列：a)两个独立出现的Ro(或者R+、R、R′或任意其他在本文中有类似定义的可变因素)键合于同一原子，并且与该原子一起构成一个环，例如N(Ro)2，其中出现的两个Ro与氮原子一起构成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；和b)两个独立出现的Ro(或者R+、R、R′或任何其他在本文中有类似定义的可变因素)键合于不同原子，并且与这些原子一起构成一个环，例如
其中苯基被两次出现的ORo取代，这两次出现的Ro与它们所键合的氧原子一起构成稠合的6-元含氧环：
将被理解的是，两次独立出现的Ro(或者R+、R、R′或任意其他在本文中有类似定义的可变因素)与每一变量所键合的原子一起可以构成多种其他环，上述详细实例不打算是限制性的。除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每一不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。除非有相反规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外，除非有相反规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。
3.示范性化合物的说明：
正如上文所一般描述的，就本发明化合物而言，X是O或NR2。因此，在某些实施方式中，X是NR2，化合物具有式I-A结构：

在其他实施方式中，X是O，化合物具有式I-B结构：

在通式I-A化合物的某些实施方式中，R1或R2之一是氢，R1和R2的另一个选自任选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替，或者是Cy1，其中Cy1是5-7元单环芳基环或8-10元二环芳基环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者是3-12元饱和或部分不饱和的单环或二环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中Cy1与氮原子直接键合或者通过任选被取代的C1-4脂族基团键合，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替。
在其他实施方式中，R1和R2各自独立地选自Cy1，其中Cy1是5-7元单环芳基环或8-10元二环芳基环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者是3-12元饱和或部分不饱和的单环或二环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中Cy1与氮原子直接键合或者通过任选被取代的C1-4脂族基团键合，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；或者选自任选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替。
在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1或R2之一是氢，R1或R2的另一个是任选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替。在其他实施方式中，该任选被取代的C1-4脂族基团被Cy1取代，其中Cy1是5-7元单环芳基环或8-10元二环芳基环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者是3-12元饱和或部分不饱和的单环或二环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中Cy1任选地被0-5个独立出现的-R5取代。在其他实施方式中，R1或R2之一是氢或C1-4烷基，R1或R2的另一个是-CH2-Cy1。
在其他实施方式中，就式I-B化合物而言，R1是任选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替。
在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2都不是氢，R1和R2各自独立地选自Cy1，其中Cy1是5-7元单环芳基环或8-1O元二环芳基环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者是3-12元饱和或部分不饱和的单环或二环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中Cy1与氮原子直接键合或者通过任选被取代的C1-4脂族基团键合，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；或者选自任选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替。在其他实施方式中，R1和R2都是任选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替。
在有些实施方式中，就式I、I-A或I-B化合物而言，Cy1选自：


其中R4是如前文所定义的，z是0-4。其他示范性环包括如下表2所示那些。
在其他实施方式中，就式I、I-A或I-B化合物而言，示范性R1和R2基团有任选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3或正丁基。其他示范性R1和R2基团包括如下表2所示那些。
在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2与它们所结合的氮原子一起构成任选被取代的3-12元杂环基环，所述环具有1-3个独立选自氮、硫或氧的杂原子。在某些优选的实施方式中，R1和R2与它们所结合的氮原子一起构成选自如下的基团：

其中由R1和R2一起所构成的环任选地在一个或多个可取代的碳、氮或硫原子上被z个独立出现的-R4取代，z是0-5。
在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)、吡咯烷-1-基(ff)、哌啶-1-基(dd)、哌嗪-1-基(cc)或吗啉-4-基(ee)。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)、吡咯烷-1-基(ff)、哌啶1-基(dd)或哌嗪-1-基(cc)。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的吡咯烷-1-基(ff)。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)。
在某些实施方式中，z是0-2。在其他实施方式中，z是0，该环是未取代的。优选的R4基团当存在时，各自独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2或者任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、环脂族基团C1-6烷基或杂环脂族基团C1-6烷基。其他示范性R4基团有Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2(CH2)3CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、-CH2环己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基。其他示范性R4基团包括如下表2所示那些。
在某些实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是-NRSO2R′、-NRCOOR′或-NRCOR′。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)，其中z是1，R4是-NRSO2R′。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)，其中z是1，R4是-NRCOOR′。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)，其中z是1，R4是-NRCOR′。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的吡咯烷-1-基(ff)，其中z是1或2，R4是Cl、Br、F、CF3、CH3、或-CH2CH3、-OR′或-CH2OR′。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、-OR′或-CH2OR′、-NRSO2R′、-NRCOOR′或-OCON(R′)2。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)，其中z是1，R4是F、CF3、CH3、-CH2CH3、-OR′或-CH2OR′。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)，其中z是1，R4是-NRSO2R′。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)，其中z是1，R4是-NRCOOR′。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是-SOR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-COR′或-COOR′。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-SOR′。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-COOR′。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-CON(R′)2。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-SO2N(R′)2。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-COR′。
正如上文所一般描述的，就式I、I-A或I-B化合物而言，喹唑啉环可以被至多四个独立出现的R3取代。在某些实施方式中，x是0-2。在其他实施方式中，x是1或2。在其他实施方式中，x是1，R3取代在喹唑啉环的6-或7-位。当喹唑啉环被取代(x是1-4)时，R3基团是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2或者任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、环脂族基团C1-6烷基或杂环脂族基团C1-6烷基。在其他实施方式中，每次出现的R3独立地是Cl、Br、F、CF3、-OCF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-NHCOCH(CH3)2、-SO2NH2、-CONH(环丙基)、-CONHCH3、-CONHCH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。在其他实施方式中，x是1或2，每个R3基团独立地是卤素、CN、任选被取代的C1-6烷基、OR′、N(R′)2、CON(R′)2或NRCOR′。在其他实施方式中，x是1或2，每个R3基团是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-CON(R′)2或NRCOR′。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-CON(R′)2或NRCOR′。其他示范性R3基团包括如下表2所示那些。
正如上文所一般描述的，就式I、I-A或I-B化合物而言，环A是5-7元单环芳基或8-10元二环芳基，所述芳基具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者是3-12元饱和或部分不饱和的单环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中环A任选地被y个独立出现的-R5取代，其中y是0-5，并且另外任选地被q个独立出现的R5a取代，其中q是0-2。
在某些实施方式中，环A选自：


在某些其他实施方式中，环A选自任选被取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基或者吡咯-1-基。
在有些实施方式中，y是0-5，q是0-2，R5和R5a基团当存在时，各自独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-S(O)2N(R′)2、-OCOR′、-COR′、-CO2R′、-OCON(R′)2、-NR′SO2R′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2、-OPO(R′)2或者任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、环脂族基团C1-6烷基或杂环脂族基团C1-6烷基。
在其他实施方式中，y是0-5，q是1或2，每次出现的R5a独立地是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)、-COCH3、任选被取代的苯氧基或任选被取代的苄氧基。
在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是F。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是OR′。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是OH。在其他实施方式中，y是0，q是2，一次出现的R5a是OR′，另一次出现的R5a是F。在其他实施方式中，y是0，q是2，一次出现的R5a是OH，另一次出现的R5a是F。
在其他实施方式中，环A是苯基，y是0，q是1，R5a是取代在该苯基环2-位的F。在其他实施方式中，环A是苯基，y是0，q是1，R5a是取代在该苯基环2-位的OR′。在其他实施方式中，环A是苯基，y是0，q是1，R5a是取代在该苯基环2-位的OH。在其他实施方式中，环A是苯基，y是0，q是2，一次出现的R5a是OR′，另一次出现的R5a是F，其中OR′取代在该苯基环的2-位，F取代在该苯基环的6-位。在其他实施方式中，环A是苯基，y是0，q是2，一次出现的R5a是OH，另一次出现的R5a是F，其中OH取代在该苯基环的2-位，F取代在该苯基环的6-位。
其他示范性R5和R5a基团包括如下表2所示那些。
一般就本节上述化合物而言，化合物可用作离子通道的抑制剂，优选电压-门控的钠通道和N-型钙通道。在某些示范性实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8和CaV2.2的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作CaV2.2的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8与一种TTX-敏感性离子通道的双抑制剂，例如NaV1.3或NaV1.7。
下面详细描述上文一般性所述化合物的某些其他实施方式。例如：
I.式IA化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2与它们所结合的氮原子一起构成任选被取代的3-12元单环或二环饱和、部分不饱和或完全不饱和的环，所述环具有0-3个另外独立选自氮、硫或氧的杂原子；其中由R1和R2一起构成的环任选地在一个或多个可取代的碳、氮或硫原子上被z个独立出现的-R4取代，其中z是0-5；
环A是5-7元单环芳基或8-10元二环芳基，所述芳基具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者是3-12元饱和或部分不饱和的单环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中环A任选地被y个独立出现的-R5取代，其中y是0-5，并且另外任选地被q个独立出现的R5a取代，其中q是0-2；
x是0-4；
每次出现的R3、R4和R5独立地是Q-RX；其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元任选地和独立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、卤素、＝O、＝NR′、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；
每次出现的R5a独立地是任选被取代的C1-6脂族基团、卤素、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；和
每次出现的R独立地是氢或任选被取代的C1-6脂族基团；每次出现的R′独立地是氢或者任选被取代的C1-6脂族基团、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环系统，所述二环系统具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者R和R′、两次出现的R或两次出现的R′与它们所结合的原子一起构成任选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，所述环具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
在某些实施方式中，就上述化合物而言：
a)若R1和R2与它们所结合的氮原子一起构成任选被取代的4-元单环饱和或部分不饱和的环，所述环具有0-3个另外独立选自氮、硫或氧的杂原子，则2-噁唑烷酮，3-[(3R，4R)-2-氧代-1-(2-苯基-4-喹唑啉基)-4-[2-(3-吡啶基)乙烯基]-3-氮杂环丁烷基]-4-苯基-，(4S)-排除在外；
b)若R1和R2与它们所结合的氮原子一起构成任选被取代的5-元单环饱和或部分不饱和的环，所述环具有0-3个另外独立选自氮、硫或氧的杂原子，则：
i.环A不是任选被取代的六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基；和
ii.苯磺酰胺，2-甲氧基-5-[2-[[1-(2-苯基-4-喹唑啉基)-3-吡咯烷基]氨基]乙基]-，(R)-，双(三氟乙酸盐)和苯磺酰胺，2-甲氧基-5-[2-[[1-(2-苯基-4-喹唑啉基)-3-吡咯烷基]氨基]乙基]-，(S)-，双(三氟乙酸盐)排除在外；
iii.3-吡咯烷胺，1-(2-苯基-4-喹唑啉基)-，和(R)-3-吡咯烷胺，1-(2-苯基-4-喹唑啉基)-，(S)-排除在外；
iv.若R1和R2一起是未取代的吡咯烷-1-基，环A是未取代的苯基，x是1，则R3不是6-OMe或6-OH；
v.若R1和R2一起是未取代的吡咯烷-1-基，环A是未取代的苯基，x是2，则两个R3基团不是6-OMe和7-OMe；
vi.若R1和R2一起是未取代的吡咯烷-1-基，则环A不是未取代的吡咯烷-1-基、任选被取代的哌嗪-1-基、未取代的吗啉-1-基或未取代的哌啶-1-基；
vii.若R1和R2一起是吡咯烷-1-基，x是0，环A是未取代的苯基，则该吡咯烷-1-基不在3-位被-OH或2-甲氧基苯氧基取代；
viii.若R1和R2一起是未取代的吡咯烷-1-基，x是0，则环A不是2，3-二甲苯基、3-甲基苯基、未取代的苯基、4-溴-苯基、4-氯-苯基、3-硝基-苯基、未取代的吡啶-3-基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、4-丙氧基苯基、3-甲基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-氯苯基、未取代的吡啶-4-基、2-羟基苯基或4-(1，1-二甲基乙基)苯基；
c)若R1和R2与它们所结合的氮原子一起构成任选被取代的6-元单环或二环饱和或部分不饱和的环，所述环具有0-3个另外独立选自氮、硫或氧的杂原子，则：
i.若R1和R2一起构成未取代的吗啉代基环，环A是未取代的苯基，则x不是0，或者如果x是1或2，那么R3不是6-氟、6，7-二甲氧基、6-硝基、6-AcHN-、6-甲氧基、6-NH2、6-OCHN-、6-OH、6-AcMeN-、6-TsHN-、6-Me2N-、7-OH、6-氨基-噻唑-2-基、6-NHCOCOOEt或6-(4-苯基-氨基-噻唑-2-基)；
ii.若R1和R2一起构成未取代的吗啉代基环，环A是未取代的环己基、未取代的吡啶-3-基、未取代的2-呋喃基、2-氟苯基、3-噻吩基、苯并呋喃、哒嗪、苯基，在该苯基环的一个或多个3、4或5-位被取代，x是1或2，则R3不是6-NH2、6-OHCHN-、6-OH、7-OH、6-MsHN-、6-AcHN-、6-氟或6-OMe；
iii.若R1和R2一起构成哌啶-4-酮、哌啶-4-醇、或硫吗啉代基或二甲基取代的吗啉代基环，环A是未取代的苯基，x是1，则R3不是6-OH；
iv.若x是0，A是未取代的苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，4-二甲氧基苯基，则R1和R2一起不是任选被取代的哌啶基或任选被取代的哌嗪基；
v.若x是2或3，R3是6，7-二OMe或6，7，8-三OMe，则R1和R2一起不是任选被取代的哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-1-基；
vi.若x是0，环A是未取代的苯基，则R1和R2一起不是任选被取代的或稠合的哌嗪基；
vii.若x是0，环A是苯基，任选地在该苯基环的一个或多个3-、4-或5-位被取代，则R1和R2一起不是任选被取代的哌嗪-1-基或吗啉-1-基；
viii.若x是0，环A是2-F-苯基，则R1和R2一起不是4-(2-Cl-苯基)-哌嗪-1-基、4-(3-Cl-苯基)-哌嗪-1-基或未取代的吗啉-1-基；
ix.若x是0，环A是2-Cl-苯基，则R1和R2一起不是未取代的吗啉-1-基、4-Me-哌嗪-1-基、4-Et-哌嗪-1-基、4-苯基-哌嗪-1-基或4-CH2Ph2-哌嗪-1-基；
x.若x是0，环A是2-OH-苯基，则R1和R2一起不是未取代的吗啉-1-基、4-(2-OMe-苯基)-哌嗪-1-基、4-CH2Ph-哌嗪-1-基、4-Et-哌嗪-1-基或4-Me-哌嗪-1-基；
xi.若x是0，x是1，R3是6-Br，或者x是2，R3是6，7-二OMe，环A是任选被取代的2-或3-噻吩基，则R1和R2一起不是4-Ph-哌嗪-1-基、4-(3-CF3-苯基)-哌嗪-1-基、4-(2-OEt-苯基)-哌嗪-1-基、4-Me-哌嗪基或未取代的吗啉-1-基；
xii.若x是0，环A是未取代的吡啶-3-基或吡啶-4-基，则R1和R2一起不是任选被取代的吗啉-1-基或任选被取代的哌嗪-1-基；
xiii.若x是0，环A是任选被取代的1H-咪唑-2-基或1H-咪唑-1-基，则R1和R2一起不是未取代的吗啉-1-基、4-Me-哌嗪-1-基或4-CH2CH2OH-哌嗪-1-基；
xiv.若x是0，环A是5-NO2-噻唑-2-基，则R1和R2一起不是4-Me-哌嗪-1-基；
xv.若x是0，环A是5-NO2-2-呋喃基，则R1和R2一起不是4-CH2CH2OH-哌嗪-1-基、4-Me-哌嗪-1-基或未取代的吗啉-1-基；
xvi.若x是1，R3是6-OH，环A是未取代的苯基，则R1和R2一起不是未取代的吗啉-1-基或4-Me-哌嗪-1-基；
xvii.若x是0，R1和R2一起是未取代的哌啶基，则环A不是2-OH-苯基、4-OMe-苯基、4-F-苯基、4-NO2-苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-Cl-苯基、4-OnPr-苯基、3，4-二氯苯基、2-F-苯基、4-Br-苯基、4-Cl-苯基、3-NO2-苯基或2，4-二氯苯基；
xviii.若x是0，环A是4-Br-苯基、2-F-苯基、2-Cl-苯基、4-Cl-苯基、4-OnPr-苯基、2，4-二氯苯基，3，4-二氯苯基、4-Me-苯基、3-Me-苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-OH-苯基、4-NO2-苯基、4-tBu-苯基，则R1和R2一起不是2-Me-哌啶-1-基、4-CH2-Ph-哌啶-1-基、4-Me-哌啶-1-基、3-COOEt-哌啶-1-基、4-COOEt-哌啶-1-基、2-Et-哌啶-1-基、3-Me-哌啶-1-基、3，5-二Me-哌啶-1-基、4-CONH2-哌啶-1-基、(4-哌啶基，4-酰胺)-哌啶-1-基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基或哌啶-4-酮；
xix.若x是1，R3是6-Br、6-Cl、6-OH、6-OMe或6-Me，环A是4-溴苯基、4-CH2P(O)(OH)(OEt)苯基或未取代的苯基，则R1和R2一起不是任选被取代的哌啶基；
xx.若x是2，R3是6，7-二甲氧基，A是未取代的苯基，则R1和R2一起不是1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷或3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基；
xxi.若x是3，三次出现的R3是5-OAc、6-OAc和8-哌啶基，环A是未取代的苯基，则R1和R2一起不是未取代的哌啶基环；
xxii.若x是3，三次出现的R3是6-Me、7-COOEt和8-Me，环A是2-Cl-苯基，则R1和R2一起不是4-苯基-哌啶-1-基、4-(4-Cl-苯基)-哌嗪-1-基、未取代的哌嗪-1-基、4-CH2Ph-哌嗪-1-基、4-(2-Cl-苯基)哌嗪-1-基或4-COOEt-哌嗪-1-基；
c)若R1和R2与它们所结合的氮原子一起构成任选被取代的7-元单环或二环饱和或部分不饱和的环，所述环具有0-3个另外独立选自氮、硫或氧的杂原子，则：
i.苯磺酰胺，2-甲氧基-5-[2-[5-(2-苯基-4-喹唑啉基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]乙基]-和双(三氟乙酸盐)2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷，2-(2-苯基-4-喹唑啉基)-排除在外；
ii.若x是2，两次出现的R3都是OMe，环A是4-Cl-苯基，则R1和R2一起不是未取代的六氢-1H-氮杂-1-基；
iii.若x是0，R1和R2一起是未取代的六氢-1H-氮杂-1-基，则环A不是未取代的苯基、4-F-苯基、4-NO2-苯基、吡啶-4-基、3，4-二Cl-苯基、2-Cl-苯基、2，4-二Cl-苯基、2，4-二Cl-苯基、3-NO2-苯基、4-Cl-苯基、4-OnPr-苯基、3-Me-苯基、3，4-OMe-苯基、3，4，5-OMe-苯基、吡啶-3-基或2-OH-苯基；
d)若R1和R2与它们所结合的氮原子一起构成任选被取代的8-元单环或二环饱和或部分不饱和的环，所述环具有0-3个另外独立选自氮、硫或氧的杂原子，则：
i.苯磺酰胺，2-甲氧基-5-[2-[8-(2-苯基-4-喹唑啉基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙基]-，双(三氟乙酸盐)3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷，3-(苯基甲基)-8-(2-苯基-4-喹唑啉基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷，8-(2-苯基-4-喹唑啉基)-；喹唑啉，2-(3-甲基苯基)-4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基)-，一盐酸盐；喹唑啉，2-(4-硝基苯基)-4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基)-，一盐酸盐；喹唑啉，2-(3-甲基苯基)-4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基)-；喹唑啉，2-(4-甲基苯基)-4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基)-；和喹唑啉，2-(4-硝基苯基)-4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基)-排除在外；和
e)若R1和R2与它们所结合的氮原子一起构成任选被取代的9-元单环或二环饱和或部分不饱和的环，所述环具有0-3个另外独立选自氮、硫或氧的杂原子，则：
哌嗪，1-[4-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基]-4-(2-呋喃基羰基)-排除在外。
在其他实施方式中，就上述化合物而言，由R1和R2一起所构成的环选自：

其中由R1和R2一起所构成的环任选地在一个或多个可取代的碳、氮或硫原子上被z个独立出现的-R4取代，z是0-5。
在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)、吡咯烷-1-基(ff)、哌啶-1-基(dd)、哌嗪-1-基(cc)或吗啉-4-基(ee)。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)、吡咯烷-1-基(ff)、哌啶-1-基(dd)或哌嗪-1-基(cc)。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的吡咯烷-1-基(ff)。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的或哌嗪-1-基(cc)。
就上述化合物而言，z是0-5，R4基团当存在时，各自独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2或者任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、环脂族基团C1-6烷基或杂环脂族基团C1-6烷基。
在其他实施方式中，z是0-5，R4基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2(CH2)3CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、-CH2环己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基。
在某些实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是-NRSO2R′、-NRCOOR′或-NRCOR′。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)，其中z是1，R4是-NRSO2R′。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)，其中z是1，R4是-NRCOOR′。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-6基(jj)，其中z是1，R4是-NRCOR′。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的吡咯烷-1-基(ff)，其中z是1或2，R4是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、-OR′或-CH2OR′。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、-OR′、或-CH2OR′、-NRSO2R′、-NRCOOR′或-OCON(R′)2。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-6基(dd)，其中z是1，R4是F、CF3、CH3、-CH2CH3、-OR′或-CH2OR′。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)，其中z是1，R4是-NRSO2R′。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-6基(dd)，其中z是1，R4是-NRCOOR′。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是-SOR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-COR′或-COOR′。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-SOR′。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-COOR′。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-CON(R′)2。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-SO2N(R′)2。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-COR′。
就上述化合物而言，在有些实施方式中，x是0-4，R3基团当存在时，各自独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2或者任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、环脂族基团C1-6烷基或杂环脂族基团C1-6烷基。
在其他实施方式中，x是1或2，每次出现的R3独立地是Cl、Br、F、CF3、-OCF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-NHCOCH(CH3)2、-SO2NH2、-CONH(环丙基)、-CONHCH3、-CONHCH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
在其他实施方式中，x是1或2，每个R3基团独立地是卤素、CN、任选被取代的C1-6烷基、OR′、N(R′)2、CON(R′)2或NRCOR′。
在其他实施方式中，x是1或2，每个R3基团是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。
在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。
在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。
在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。
在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。
在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-CON(R′)2或NRCOR′。
在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-CON(R′)2或NRCOR′。
就上述化合物而言，在某些实施方式中，环A是选自如下的基团：


在其他实施方式中，环A是任选被取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基或者吡咯-1-基。
就上述化合物而言，在有些实施方式中，y是0-5，q是0-2，R5和R5a基团当存在时，各自独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-S(O)2N(R′)2、-OCOR′、-COR′、-CO2R′、-OCON(R′)2、-NR′SO2R′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2、-OPO(R′)2或者任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、环脂族基团C1-6烷基或杂环脂族基团C1-6烷基。
在其他实施方式中，y是0-5，q是1或2，每次出现的R5a独立地是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)、-COCH3、任选被取代的苯氧基或任选被取代的苄氧基。
在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是F。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是OR′。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是OH。在其他实施方式中，y是0，q是2，一次出现的R5a是OR′，另一次出现的R5a是F。在其他实施方式中，y是0，q是2，一次出现的R5a是OH，另一次出现的R5a是F。
在其他实施方式中，环A是任选被取代的苯基，化合物具有结构IA-i：
其中：
y是0-5；
q是0-2；和
每次出现的R5a独立地是任选被取代的C1-6脂族基团、卤素、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2。
在某些示范性实施方式中，由R1和R2一起所构成的环选自：

其中由R1和R2一起所构成的环任选地在一个或多个可取代的碳、氮或硫原子上被z个独立出现的-R4取代，z是0-5。
在其他实施方式中，就式IA-i化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)、吡咯烷-1-基(ff)、哌啶-1-基(dd)、哌嗪-1-基(cc)或吗啉-4-基(ee)。在其他实施方式中，就式I A-i化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)、吡咯烷-1-基(ff)、哌啶-1-基(dd)或哌嗪-1-基(cc)。在其他实施方式中，就式IA-i化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)。在其他实施方式中，就式IA-i化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的吡咯烷-1-基(ff)。在其他实施方式中，就式IA-i化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)。在其他实施方式中，就式IA-i化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的或哌嗪-1-基(cc)。
就式IA-i化合物而言，z是0-5，R4基团当存在时，各自独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2或者任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、环脂族基团C1-6烷基或杂环脂族基团C1-6烷基。在其他实施方式中，z是0-5，R4基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2(CH2)3CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、-CH2环己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基。
在某些实施方式中，就式IA-i化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是-NRSO2R′、-NRCOOR′或-NRCOR′。在某些其他实施方式中，就式IA-i化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)，其中z是1，R4是-NRSO2R′。在其他实施方式中，就式IA-i化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)，其中z是1，R4是-NRCOOR′。在某些其他实施方式中，就式IA-i化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)，其中z是1，R4是-NRCOR′。在其他实施方式中，就式IA-i化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的吡咯烷-1-基(ff)，其中z是1或2，R4是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、-OR′或-CH2OR′。在其他实施方式中，就式IA-i化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、-OR′、-CH2OR′、-NRSO2R′、-NRCOOR′或-OCON(R′)2。在某些其他实施方式中，就式IA-i化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)，其中z是1，R4是F、CF3、CH3、-CH2CH3、-OR′或-CH2OR′。在其他实施方式中，就式IA-i化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)，其中z是1，R4是-NRSO2R′。在某些其他实施方式中，就式IA-i化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)，其中z是1，R4是-NRCOOR′。在其他实施方式中，就式IA-i化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是-SOR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-COR′或-COOR′。在某些其他实施方式中，就式IA-i化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-SOR′。在某些其他实施方式中，就式IA-i化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-COOR′。在某些其他实施方式中，就式IA-i化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-CON(R′)2。在某些其他实施方式中，就式IA-i化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-SO2N(R′)2。在某些其他实施方式中，就式IA-i化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-COR′。
在有些实施方式中，就式IA-i化合物而言，x是0-4，R3基团当存在时，各自独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2或者任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、环脂族基团C1-6烷基或杂环脂族基团C1-6烷基。
在其他实施方式中，x是1或2，每次出现的R3独立地是Cl、Br、F、CF3、-OCF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-NHCOCH(CH3)2、-SO2NH2、-CONH(环丙基)、-CONHCH3、-CONHCH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
在其他实施方式中，x是1或2，每个R3基团独立地是卤素、CN、任选被取代的C1-6烷基、OR′、N(R′)2、CON(R′)2或NRCOR′。
在其他实施方式中，x是1或2，每个R3基团是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。
在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。
在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。
在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。
在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。
在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-CON(R′)2或NRCOR′。
在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-CON(R′)2或NRCOR′。
在就式IA-i化合物而言的有些实施方式中，y是0-5，q是0-2，R5和R5a基团当存在时，各自独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-S(O)2N(R′)2、-OCOR′、-COR′、-CO2R′、-OCON(R′)2、-NR′SO2R′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2、-OPO(R′)2或者任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、环脂族基团C1-6烷基或杂环脂族基团C1-6烷基。
在其他实施方式中，y是0-5，q是1或2，每次出现的R5a独立地是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)、-COCH3、任选被取代的苯氧基或任选被取代的苄氧基。
在其他实施方式中，环A是苯基，y是0，q是1，R5a是取代在该苯基环2-位的F。在其他实施方式中，环A是苯基，y是0，q是1，R5a是取代在该苯基环2-位的OR′。在其他实施方式中，环A是苯基，y是0，q是1，R5a是取代在该苯基环2-位的OH。在其他实施方式中，环A是苯基，y是0，q是2，一次出现的R5a是OR′，另一次出现的R5a是F，其中OR′取代在该苯基环的2-位，F取代在该苯基环的6-位。在其他实施方式中，环A是苯基，y是0，q是2，一次出现的R5a是OH，另一次出现的R5a是F，其中OH取代在该苯基环的2-位，F取代在该苯基环的6-位。
在其他实施方式中，就式IA-i化合物而言，q是1，R5a位于苯基环的2-位，化合物具有结构IA-ii：

其中：
a)由R1和R2一起所构成的环选自：

由R1和R2一起所构成的环任选地在一个或多个可取代的碳、氮或硫原子上被z个独立出现的-R4取代，z是0-5；
b)其中z是0-5，R4基团当存在时，各自独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2或者任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、环脂族基团C1-6烷基或杂环脂族基团C1-6烷基；
c)其中x是0-4，R3基团当存在时，各自独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2或者任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、环脂族基团C1-6烷基或杂环脂族基团C1-6烷基；
d)其中y是0-5，R5基团当存在时，各自独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-S(O)2N(R′)2、-OCOR′、-COR′、-CO2R′、-OCON(R′)2、-NR′SO2R′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2、-OPO(R′)2或者任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、环脂族基团C1-6烷基或杂环脂族基团C1-6烷基；和
e)R5a是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)、-COCH3、任选被取代的苯氧基或任选被取代的苄氧基。
在其他实施方式中，就式IA-ii化合物而言，q是1，R5a位于苯基环的2-位，化合物具有结构IA-ii：

其中：
a)R1和R2一起是任选被取代的环，选自氮杂环丁烷-1-基(jj)、吡咯烷-1-基(ff)、哌啶-1-基(dd)或哌嗪-1-基(cc)；
b)z是0-5，R4基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2(CH2)3CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、-CH2环己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基；
c)x是1或2，每次出现的R3独立地是Cl、Br、F、CF3、-OCF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-NHCOCH(CH3)2、-SO2NH2、-CONH(环丙基)、-CONHCH3、-CONHCH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基；
d)其中y是0-4，R5基团当存在时，各自独立地是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)、-COCH3、任选被取代的苯氧基或任选被取代的苄氧基；和
e)R5a是Cl、F、CF3、Me、Et、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、-OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)或-COCH3。
在其他实施方式中，就式IA-ii化合物而言，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-CON(R′)2或NRCOR′。
在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-CON(R′)2或NRCOR′。
在其他实施方式中，R5a是Cl、F、CF3、Me、Et、OR′、-OH、-OCH3、-OCH2CH3。
在其他实施方式中，R5a是OR′。在其他实施方式中，R5a是F。
在其他示范性实施方式中，化合物具有式IA-ii：

其中：
a)R1和R2一起是任选被取代的环，选自氮杂环丁烷-1-基(jj)、吡咯烷-1-基(ff)、哌啶-1-基(dd)或哌嗪-1-基(cc)；
b)z是0-5，R4基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2(CH2)3CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、-CH2环己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基；
c)x是1，每次出现的R3独立地是Cl、Br、F、CF3、-OCF3、Me、Et、CN、-COOH、-OH或-OCH3；
d)其中y是0或1，R5基团当存在时，各自独立地是Cl、Br、F、CF3、Me、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2；和
e)R5a是F、-OR′或NHSO2R′。
在就上述化合物而言的有些实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-CON(R′)2或NRCOR′。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-CON(R′)2或NRCOR′。
在其他实施方式中，R5a是OR′，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，R5a是OR′，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。
在其他实施方式中，R5a是OH，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，R5a是OH，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。
在其他实施方式中，R5a是F，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，R5a是F，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。
在其他实施方式中，就式IA-ii化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)。在其他实施方式中，就式IA-ii化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的吡咯烷-1-基(ff)。在其他实施方式中，就式IA-ii化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)。在其他实施方式中，就式IA-ii化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的或哌嗪-1-基(cc)。
在某些实施方式中，就式IA-ii化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是-NRSO2R′、-NRCOOR′或-NRCOR′。在某些其他实施方式中，就式IA-ii化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)，其中z是1，R4是-NRSO2R′。在其他实施方式中，就式IA-ii化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)，其中z是1，R4是-NRCOOR′。在某些其他实施方式中，就式IA-ii化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)，其中z是1，R4是-NRCOR′。在其他实施方式中，就式IA-ii化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的吡咯烷-1-基(ff)，其中z是1或2，R4是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、-OR′或-CH2OR′。在其他实施方式中，就式IA-ii化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、-OR′、或-CH2OR′、-NRSO2R′、-NRCOOR′或-OCON(R′)2。在某些其他实施方式中，就式IA-ii化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)，其中z是1，R4是F、CF3、CH3、-CH2CH3、-OR′或-CH2OR′。在其他实施方式中，就式IA-ii化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)，其中z是1，R4是-NRSO2R′。在某些其他实施方式中，就式IA-ii化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)，其中z是1，R4是-NRCOOR′。在其他实施方式中，就式IA-ii化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是-SOR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-COR′或-COOR′。在某些其他实施方式中，就式IA-ii化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-SOR′。在某些其他实施方式中，就式IA-ii化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-COOR′。在某些其他实施方式中，就式IA-ii化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-CON(R′)2。在某些其他实施方式中，就式IA-ii化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-SO2N(R′)2。在某些其他实施方式中，就式IA-ii化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-COR′。
一般就本节上述化合物而言，化合物可用作离子通道的抑制剂，优选电压-门控的钠通道和N-型钙通道。在某些示范性实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8和CaV2.2的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作CaV2.2的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8与一种TTX-敏感性离子通道的双抑制剂，例如NaV1.3或NaV1.7。
II.式IA-ii化合物：

其中R1和R2各自独立地是任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、Cy1，其中Cy1是5-7元单环芳基环或8-10元二环芳基环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者是3-12元饱和或部分不饱和的单环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中Cy1与氮原子直接键合或者通过任选被取代的C1-4脂族基团键合，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；其中R1和R2各自任选地和独立地在一个或多个可取代的碳、氮或硫原子上被z个独立出现的-R4取代，其中z是0-5；
x是0-4；
y是0-4；
每次出现的R3、R4和R5独立地是Q-RX；其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元任选地和独立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、＝O、＝NR′、卤素、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；
R5a是任选被取代的C1-6脂族基团、卤素、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；和
每次出现的R独立地是氢或任选被取代的C1-6脂族基团；每次出现的R′独立地是氢或者任选被取代的C1-6脂族基团、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环系统，所述二环系统具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者R和R′、两次出现的R或两次出现的R′与它们所结合的原子一起构成任选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，所述环具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
在某些实施方式中，就上述化合物而言，
a)若x是0，R1是氢，R5a是Cl、Me、CF3、Br或F，则R2不是-(CH2)2-4-Cy1、-SO2CH2Cy1或-CH2SO2Cy1，其中Cy1是5-7元单环芳基环或8-10元二环芳基环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者是3-8元饱和或部分不饱和的单环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；
b)若x是0，R5a是Cl、Me、NO2或OH，则：
i.若R1是氢，则R2不是Me、iBu、nBu、-COCH3、-CH2COOEt、-CH2COOMe、-CH2CH2OH、iPr、-CH2-吡啶基、-CH2Ph、-(CH2)3NH2、-(CH2)2-吗啉基或-CH2CH2Ph；
ii.R1和R2不同时是Et或Me；和
iii.若R1是Et，则R2不是4-Me-苯基、4-OMe-苯基或2-Me-苯基；
c)若x是1，R3是6-Cl或7-F，或者x是0，R5a是-OPrn或Cl，则若R1是氢，则R2不是-(CH2)2-吗啉代基或-CH2(苯并呋喃)；和
d)若x是2，一次出现的R3是6-OMe，另一次出现的R3是7-OMe，R5a是F，则若R1是氢，则R2不是-(CH2)3N(CH3)2。
在某些其他实施方式中，就上述化合物而言，
a)R1或R2之一是氢，R1和R2的另一个选自：
i.Cy1，其中Cy1与氮原子直接键合或者通过任选被取代的C1-4脂族基团键合，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；或者
ii.任选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；或者
b)R1和R2各自独立地选自Cy1，其中Cy1与氮原子直接键合或者通过任选被取代的C1-4脂族基团键合，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；或者任选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替。
在其他实施方式中，Cy1是：


在其他实施方式中，就上述化合物而言，R1是氢或任选被取代的C1-4脂族基团，R2是-CHR-Cy1，其中R是氢或C1-4烷基，Cy1是：


在其他实施方式中，R1和R2各自独立地是任选被取代的C1-4脂族基团，并且各自独立地选自任选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3或正丁基。
就上述化合物而言，z是0-5，R4基团当存在时，各自独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2或者任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、环脂族基团C1-6烷基或杂环脂族基团C1-6烷基。
在其他实施方式中，z是0-5，R4基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2(CH2)3CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、-CH2环己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基。
在其他实施方式中，就上述化合物而言，x是0-4，R3基团当存在时，各自独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2或者任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、环脂族基团C1-6烷基或杂环脂族基团C1-6烷基。
在其他实施方式中，就上述化合物而言，x是1或2，每次出现的R3独立地是Cl、Br、F、CF3、-OCF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-NHCOCH(CH3)2、-SO2NH2、-CONH(环丙基)、-CONHCH3、-CONHCH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
在其他实施方式中，x是1或2，每个R3基团独立地是卤素、CN、任选被取代的C1-6烷基、OR′、N(R′)2、CON(R′)2或NRCOR′。
在其他实施方式中，x是1或2，每个R3基团是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。
在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。
在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。
在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。
在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。
在其他实施方式中，R3位于喹唑啉环的6-位，是-CON(R′)2或NRCOR′。
在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-CON(R′)2或NRCOR′。
就上述化合物而言，y是0-4，q是0-2，R5和R5a基团当存在时，各自独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-S(O)2N(R′)2、-OCOR′、-COR′、-CO2R′、-OCON(R′)2、-NR′SO2R′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2、-OPO(R′)2或者任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、环脂族基团C1-6烷基或杂环脂族基团C1-6烷基。
在其他实施方式中，y是0-4，q是1或2，每次出现的R5a独立地是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)、-COCH3、任选被取代的苯氧基或任选被取代的苄氧基。
在其他实施方式中，y是0，R5a是F。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是OR′。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是OH。在其他实施方式中，y是1，R5a是OR′，R5是F，其中OR′取代在苯基环的2-位，F取代在苯基环的6-位。在其他实施方式中，y是1，R5a是OH，R5是F，其中OH取代在苯基环的2-位，F取代在苯基环的6-位。
在就上述式IA-ii化合物而言的其他实施方式中：
a)R1或R2之一是氢，R1和R2的另一个选自Cy1，其中Cy1与氮原子直接键合或者通过任选被取代的C1-4脂族基团键合，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替，或者任选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；或者R1和R2各自独立地选自任选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替，或者Cy1，其中Cy1与氮原子直接键合或者通过任选被取代的C1-4脂族基团键合，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；
b)z是0-5，R4基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2(CH2)3CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、-CH2环己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基；
c)x是0、1或2，每次出现的R3独立地是Cl、Br、F、CF3、-OCF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-NHCOCH(CH3)2、-SO2NH2、-CONH(环丙基)、-CONHCH3、-CONHCH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基；
d)其中y是0-4，R5基团当存在时，各自独立地是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)、-COCH3、任选被取代的苯氧基或任选被取代的苄氧基；和
e)R5a是Cl、F、CF3、Me、Et、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)或-COCH3。
在其他实施方式中，就上述化合物而言，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-CON(R′)2或NRCOR′。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-CON(R′)2或NRCOR′。
在其他实施方式中，R5a是Cl、F、CF3、Me、Et、-OH、-OCH3、-OCH2CH3。
在其他实施方式中，y是0，R5a是F。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是OR′。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是OH。在其他实施方式中，y是1，R5a是OR′，R5是F，其中OR′取代在苯基环的2-位，F取代在苯基环的6-位。在其他实施方式中，y是1，R5a是OH，R5是F，其中OH取代在苯基环的2-位，F取代在苯基环的6-位。
在就上述式IA-ii化合物而言的其他实施方式中：
a)R1或R2之一是氢，R1和R2的另一个选自Cy1，其中Cy1与氮原子直接键合或者通过任选被取代的C1-4脂族基团键合，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替，或者任选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；或者R1和R2各自独立地选自任选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替，或者Cy1，其中Cy1与氮原子直接键合或者通过任选被取代的C1-4脂族基团键合，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替，Cy1选自：

或者R1和R2各自独立地是任选被取代的C1-4脂族基团，各自独立地选自任选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3或正丁基；
b)z是0-5，R4基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2(CH2)3CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、-CH2环己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基；
c)x是0、1或2，每次出现的R3独立地是Cl、Br、F、CF3、-OCF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-NHCOCH(CH3)2、-SO2NH2、-CONH(环丙基)、-CONHCH3、-CONHCH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基；
d)其中y是0-4，R5基团当存在时，各自独立地是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)、-COCH3、任选被取代的苯氧基或任选被取代的苄氧基；
e)R5a是Cl、F、CF3、Me、Et、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)或-COCH3。
在其他实施方式中，就上述化合物而言，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-CON(R′)2或NRCOR′。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-CON(R′)2或NRCOR′。在其他实施方式中，R5a是Cl、F、CF3、Me、Et、-OH、-OCH3、-OCH2CH3。
在其他实施方式中，y是0，R5a是F。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是OR′。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是OH。在其他实施方式中，y是1，R5a是OR′，R5是F，其中OR′取代在苯基环的2-位，F取代在苯基环的6-位。在其他实施方式中，y是1，R5a是OH，R5是F，其中OH取代在苯基环的2-位，F取代在苯基环的6-位。
一般就本节上述化合物而言，化合物可用作离子通道的抑制剂，优选电压-门控的钠通道和N-型钙通道。在某些示范性实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8和CaV2.2的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作CaV2.2的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8与一种TTX-敏感性离子通道的双抑制剂，例如NaV1.3或NaV1.7。
III.式IA-i化合物：

或其药学上可接受的盐，
其中R1和R2各自独立地是任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、Cy1，其中Cy1是5-7元单环芳基环或8-10元二环芳基环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者是3-12元饱和或部分不饱和的单环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中Cy1与氮原子直接键合或者通过任选被取代的C1-4脂族基团键合，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；其中R1和R2各自任选地和独立地在一个或多个可取代的碳、氮或硫原子上被z个独立出现的-R4取代，其中z是0-5；
x是1，R3取代在喹唑啉环的6-或7-位；
y是0-4；
q是0、1或2；
每次出现的R3、R4和R5独立地是Q-RX；其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元任选地和独立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、＝O、＝NR′、卤素、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；
每次出现的R5a独立地是任选被取代的C1-6脂族基团、卤素、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；并且
每次出现的R独立地是氢或任选被取代的C1-6脂族基团；每次出现的R′独立地是氢或者任选被取代的C1-6脂族基团、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环系统，所述二环系统具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者R和R′、两次出现的R或两次出现的R′与它们所结合的原子一起构成任选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，所述环具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
在某些实施方式中，就上述化合物而言，
a)若R3位于喹唑啉环的7-位，则：
i.若R3是Cl或Me，环A是未取代的萘基，R1是氢，则R2不是-(CH2)3NMe2；
ii.若R3是Cl，q与y之和为1，苯基环在4-位被Br取代，R1是氢，则R2不是Cy1，其中Cy1与氮原子通过任选被取代的C1-4脂族基团键合，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；
iii.若R3是Cl或OMe，q与y之和为1，苯基环在4-位被OMe或Cl取代，R1是氢，则R2不是-CH(CH3)(CH2)3N(Et)2；
iv.若R3是Me、OMe或NO2，q和y是0，则R1和R2不都是甲基；
v.若R3是OMe，q和y是0，R1是氢，则R2不是-SO2(4-Me-苯基)；
vi.若R3是F，q与y之和为1，苯基环在2-位被Cl取代，R1是氢，则R2不是-(CH2)吗啉代基；
b)若R3位于喹唑啉环的6-位，则：
i.若R3是NH2、Me、Cl、Br、-NHAc，q与y之和为1，苯基环在4-位被F取代，或者环A是萘基，R1是氢，则R2不是-(CH3)3-4N(R′)2；
ii.若R3是-OCH2Ph或OH，q和y是0，则若R1是氢，则R2不是Me、nBu或-(CH2)2吗啉代基，或者R1和R2不同时是Me或Et；
iii.若R3是Me或Cl，q与y之和为1，则苯基环不在4-位被Br取代；
iv.若R3是Cl，q和y是0，R1是氢，则R2不是-SO2(4-Me-苯基)；
v.若R3是OMe，q和y是0，R1是氢，则R2不是-CH2CH2OH或-CH2CH2吡咯烷基；
vi.若R3是Cl或Br，q与y之和为1，苯基环在4-位被-CH2PO(OR′)2取代，则若R2是-Me，则R1不是氢，或者R1和R2不同时是Me或Et；
vii.若R3是OH，q和y是0，则R1和R2不同时是-CH2CH2OMe；
viii.若R3是Cl，q与y之和为1，苯基环在2-位被OnPr取代，R1是氢，则R2不是-CH2(1，3-苯并二氧杂环戊烯基)；
ix.若R3是OMe、OH、Br、Cl、NO2、Me，q和y是0，则若R1是氢，则R2不是Me、-CH2CH2COOMe、-CH2COOMe或-(CH2)3CH3，或者R1和R2不同时是Me；并且
x.若R3是Cl，q与y之和为1，苯基环在4-位被Cl取代，则R1和R2不同时是Me或iPr。
在某些其他实施方式中，就上述化合物而言，
a)R1或R2之一是氢，R1和R2的另一个选自：
i.Cy1，其中Cy1与氮原子直接键合或者通过任选被取代的C1-4脂族基团键合，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；或者
ii.任选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；或者
b)R1和R2各自独立地选自Cy1，其中Cy1与氮原子直接键合或者通过任选被取代的C1-4脂族基团键合，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；或者任选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替。
在其他实施方式中，Cy1是：

在其他实施方式中，R1是氢或任选被取代的C1-4脂族基团，R2是-CHR-Cy1，其中R是氢或C1-4烷基，Cy1是：

在其他实施方式中，R1和R2基团各自独立地是任选被取代的C1-4脂族基团，并且各自独立地选自任选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3或正丁基。
在其他实施方式中，就上述化合物而言，z是0-5，R4基团当存在时，各自独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2或者任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、环脂族基团C1-6烷基或杂环脂族基团C1-6烷基。
在其他实施方式中，z是0-5，R4基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2(CH2)3CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、-CH2环己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基。
在其他实施方式中，就上述化合物而言，R3是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2或者任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、环脂族基团C1-6烷基或杂环脂族基团C1-6烷基。
在其他实施方式中，R3是Cl、Br、F、CF3、-OCF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-NHCOCH(CH3)2、-SO2NH2、-CONH(环丙基)、-CONHCH3、-CONHCH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
在其他实施方式中，R3是卤素、CN、任选被取代的C1-6烷基、OR′、N(R′)2、CON(R′)2或NRCOR′。
在其他实施方式中，R3是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，R3位于喹唑啉环的6-位，是-CON(R′)2或NRCOR′。在其他实施方式中，R3位于喹唑啉环的7-位，是-CON(R′)2或NRCOR′。
在其他实施方式中，就上述化合物而言，y是0-5，q是0-2，R5和R5a基团当存在时，各自独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-S(O)2N(R′)2、-OCOR′、-COR′、-CO2R′、-OCON(R′)2、-NR′SO2R′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2、-OPO(R′)2或者任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、环脂族基团C1-6烷基或杂环脂族基团C1-6烷基。
在其他实施方式中，y是0-5，q是1或2，每次出现的R5a独立地是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)、-COCH3、任选被取代的苯氧基或任选被取代的苄氧基。
在其他实施方式中，y是0，R5a是F。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是OR′。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是OH。在其他实施方式中，y是1，R5a是OR′，R5是F，其中OR′取代在苯基环的2-位，F取代在苯基环的6-位。在其他实施方式中，y是1，R5a是OH，R5是F，其中OH取代在苯基环的2-位，F取代在苯基环的6-位。
在其他实施方式中，R3取代在喹唑啉环的6-位，q是1，y是0，化合物具有式III：

在某些实施方式中，就上述化合物而言，
a)R1和R2各自独立地是任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、Cy1，其中Cy1是5-7元单环芳基环或8-10元二环芳基环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者是3-12元饱和或部分不饱和的单环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中Cy1与氮原子直接键合或者通过任选被取代的C1-4脂族基团键合，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；其中R1和R2各自任选地和独立地在一个或多个可取代的碳、氮或硫原子上被z个独立出现的-R4取代，其中z是0-5；
b)z是0-5，R4基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2(CH2)3CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、-CH2环己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基；
c)R3是Cl、Br、F、CF3、-OCF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-NHCOCH(CH3)2、-SO2NH2、-CONH(环丙基)、-CONHCH3、-CONHCH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基；
d)R5a是Cl、F、CF3、Me、Et、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、-OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)或-COCH3。
在其他实施方式中，就上述化合物而言，R3是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，R3是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，R3是-CON(R′)2或NRCOR′。在其他实施方式中，R5a是Cl、F、CF3、Me、Et、-OH、-OCH3、-OCH2CH3。
在其他实施方式中，y是0，R5a是F。在其他实施方式中，是0，q是1，R5a是OR′。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是OH。
在某些其他实施方式中，就上述化合物而言，
a)Cy1是：


或者R1和R2各自独立地是任选被取代的C1-4脂族基团，各自独立地选自任选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3或正丁基；
b)z是0-5，R4基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2(CH2)3CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、-CH2环己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基；
c)R3是Cl、Br、F、CF3、-OCF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH 3、-NHCOCH(CH3)2、-SO2NH2、-CONH(环丙基)、-CONHCH3、-CONHCH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基；
d)R5a是Cl、F、CF3、Me、Et、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH 3-哌嗪-1-基、OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)或-COCH3。
在某些实施方式中，就上述化合物而言，R3是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，R3是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，R3是-CON(R′)2或NRCOR′。在其他实施方式中，R5a是Cl、F、CF3、Me、Et、-OH、-OCH3、-OCH2CH3。在其他实施方式中，y是0，R5a是F。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是OR′。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是OH。
在其他实施方式中，R3取代在喹唑啉环的7-位，q是1，y是0，化合物具有式IV：
a)R1和R2各自独立地是任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、Cy1，其中Cy1是5-7元单环芳基环或8-10元二环芳基环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者是3-12元饱和或部分不饱和的单环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中Cy1与氮原子直接键合或者通过任选被取代的C1-4脂族基团键合，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；其中R1和R2各自任选地和独立地在一个或多个可取代的碳、氮或硫原子上被z个独立出现的-R4取代，其中z是0-5；
b)z是0-5，R4基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2(CH2)3CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、-CH2环己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基；
c)R3是Cl、Br、F、CF3、-OCF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-NHCOCH(CH3)2、-SO2NH2、-CONH(环丙基)、-CONHCH3、-CONHCH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基；
d)R5a是Cl、F、CF3、Me、Et、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)或-COCH3。
在某些实施方式中，就上述化合物而言，R3是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，R3是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，R3是-CON(R′)2或NRCOR′。在其他实施方式中，R5a是Cl、F、CF3、Me、Et、-OH、-OCH3、-OCH2CH3。在其他实施方式中，y是0，R5a是F。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是OR′。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是OH。
在某些其他实施方式中，就上述化合物而言，
a)Cy1是：


或者R1和R2各自独立地是任选被取代的C1-4脂族基团，各自独立地选自任选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3或正丁基；
b)z是0-5，R4基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2(CH2)3CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、-CH2环己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基；
c)R3是Cl、Br、F、CF3、-OCF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-NHCOCH(CH3)2、-SO2NH2、-CONH(环丙基)、-CONHCH3、-CONHCH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基；并且
d)R5a是Cl、F、CF3、Me、Et、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、-OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)或-COCH3。
在某些其他实施方式中，就上述化合物而言，R3是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，R3是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，R3是-CON(R′)2或NRCOR′。在其他实施方式中，R5a是Cl、F、CF3、Me、Et、-OH、-OCH3、并且-OCH2CH3。在其他实施方式中，y是0，R5a是F。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是OR′。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是OH。
一般就本节上述化合物而言，化合物可用作离子通道的抑制剂，优选电压-门控的钠通道和N-型钙通道。在某些示范性实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8和CaV2.2的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作CaV2.2的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8与一种TTX-敏感性离子通道的双抑制剂，例如NaV1.3或NaV1.7。
IV.式V化合物：

其中R1和R2各自独立地是任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、Cy1，其中Cy1是5-7元单环芳基环或8-10元二环芳基环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者是3-12元饱和或部分不饱和的单环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中Cy1与氮原子直接键合或者通过任选被取代的C1-4脂族基团键合，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；或者R1和R2与它们所结合的氮原子一起构成任选被取代的3-12元单环或二环饱和、部分不饱和或完全不饱和的环，所述环具有0-3个另外独立选自氮、硫或氧的杂原子；其中R1和R2或者由R1和R2一起构成的环各自任选地和独立地在一个或多个可取代的碳、氮或硫原子上被z个独立出现的-R4取代，其中z是0-5；
x是0-4；
y是0-2；
每次出现的R3、R4和R5独立地是Q-RX；其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元任选地和独立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、＝O、＝NR′、卤素、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；
R5a是任选被取代的C1-6脂族基团、卤素、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；并且
每次出现的R独立地是氢或任选被取代的C1-6脂族基团；每次出现的R′独立地是氢或者任选被取代的C1-6脂族基团、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环系统，所述二环系统具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者R和R′、两次出现的R或两次出现的R′与它们所结合的原子一起构成任选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，所述环具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
在某些实施方式中，就上述化合物而言，若x是1，R3是6-OMe，R1是氢，y和q都是0，则R2不是-CH2CH2OCH2CH2OH或一甲磺酸盐。
在某些其他实施方式中，就上述化合物而言，
a)R1或R2之一是氢，R1和R2的另一个选自：
i.Cy1，其中Cy1与氮原子直接键合或者通过任选被取代的C1-4脂族基团键合，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；或者
ii.任选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；或者
b)R1和R2各自独立地选自Cy1，其中Cy1与氮原子直接键合或者通过任选被取代的C1-4脂族基团键合，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；或者任选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替。
在其他实施方式中，Cy1是：


在其他实施方式中，R1是氢或任选被取代的C1-4脂族基团，R2是-CHR-Cy1，其中R是氢或C1-4烷基，Cy1是：


在其他实施方式中，R1和R2各自独立地是任选被取代的C1-4脂族基团，并且各自独立地选自任选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3或正丁基。
在就上述化合物而言的其他实施方式中，R1和R2与它们所结合的氮原子一起构成任选被取代的3-12元杂环基环，所述环具有1-3个独立选自氮或氧的杂原子，或者形成选自以下基团的3-12元杂环基：

其中由R1和R2一起所构成的环任选地在一个或多个可取代的碳、氮或硫原子上被z个独立出现的-R4取代，z是0-5。
在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)、吡咯烷-1-基(ff)、哌啶-1-基(dd)、哌嗪-1-基(cc)或吗啉-4-基(ee)。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)、吡咯烷-1-基(ff)、哌啶-1-基(dd)或哌嗪-1-基(cc)。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的吡咯烷-1-基(ff)。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的或哌嗪-1-基(cc)。
在其他实施方式中，就上述化合物而言，z是0-5，R4基团当存在时，各自独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2或者任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、环脂族基团C1-6烷基或杂环脂族基团C1-6烷基。
在其他实施方式中，z是0-5，R4基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2(CH2)3CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、-CH2环己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基。
在某些实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是-NRSO2R′、-NRCOOR′或-NRCOR′。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)，其中z是1，R4是-NRSO2R′。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)，其中z是1，R4是-NRCOOR′。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)，其中z是1，R4是-NRCOR′。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的吡咯烷-1-基(ff)，其中z是1或2，R4是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、-OR′或-CH2OR′。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、-OR′、或-CH2OR′、-NRSO2R′、-NRCOOR′或-OCON(R′)2。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)，其中z是1，R4是F、CF3、CH3、-CH2CH3、-OR′或-CH2OR′。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)，其中z是1，R4是-NRSO2R′。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)，其中z是1，R4是-NRCOOR′。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是-SOR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-COR′或-COOR′。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-SOR′。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-COOR′。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-CON(R′)2。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-SO2N(R′)2。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-COR′。
在其他实施方式中，x是0-4，R3基团当存在时，各自独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2或者任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、环脂族基团C1-6烷基或杂环脂族基团C1-6烷基。
在其他实施方式中，x是1或2，每次出现的R3独立地是Cl、Br、F、CF3、-OCF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-NHCOCH(CH3)2、-SO2NH2、-CONH(环丙基)、-CONHCH3、-CONHCH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
在其他实施方式中，x是1或2，每个R3基团独立地是卤素、CN、任选被取代的C1-6烷基、OR′、N(R′)2、CON(R′)2或NRCOR′。在其他实施方式中，x是1或2，每个R3基团是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-CON(R′)2或NRCOR′。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-CON(R′)2或NRCOR′。
在其他实施方式中，就上述化合物而言，y是0-2，q是0-2，R5和R5a基团当存在时，各自独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-S(O)2N(R′)2、-OCOR′、-COR′、-CO2R′、-OCON(R′)2、-NR′SO2R′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2、-OPO(R′)2或者任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、环脂族基团C1-6烷基或杂环脂族基团C1-6烷基。
在其他实施方式中，y是0-2，q是1或2，每次出现的R5a独立地是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)、-COCH3、任选被取代的苯氧基或任选被取代的苄氧基。
在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是F。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是OR′。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是OH。在其他实施方式中，y是0，q是2，一次出现的R5a是OR′，另一次出现的R5a是F。在其他实施方式中，y是0，q是2，一次出现的R5a是OH，另一次出现的R5a是F。
在其他实施方式中，
a)R1和R2一起是任选被取代的环，选自氮杂环丁烷-1-基(jj)、吡咯烷-1-基(ff)、哌啶-1-基(dd)或哌嗪-1-基(cc)；R1或R2之一是氢，R1和R2的另一个选自Cy1，其中Cy1与氮原子直接键合或者通过任选被取代的C1-4脂族基团键合，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替，或者任选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；或者R1和R2各自独立地选自任选被取代的C1-4脂族基团，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替，或者Cy1，其中Cy1与氮原子直接键合或者通过任选被取代的C1-4脂族基团键合，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；
b)z是0-5，R4基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2(CH2)3CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、-CH2环己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基；
c)x是0、1或2，每次出现的R3独立地是Cl、Br、F、CF3、-OCF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-NHCOCH(CH3)2、-SO2NH2、-CONH(环丙基)、-CONHCH3、-CONHCH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基；
d)其中y是0-2，R5基团当存在时，各自独立地是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)、-COCH3、任选被取代的苯氧基或任选被取代的苄氧基；和
e)R5a是Cl、F、CF3、Me、Et、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)或-COCH3。
在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的吡咯烷-1-基(ff)。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的或哌嗪-1-基(cc)。
在某些实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是-NRSO2R′、-NRCOOR′或-NRCOR′。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)，其中z是1，R4是-NRSO2R′。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)，其中z是1，R4是-NRCOOR′。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的氮杂环丁烷-1-基(jj)，其中z是1，R4是-NRCOR′。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的吡咯烷-1-基(ff)，其中z是1或2，R4是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、-OR′或-CH2OR′。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、-OR′、或-CH2OR′、-NRSO2R′、-NRCOOR′或-OCON(R′)2。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)，其中z是1，R4是F、CF3、CH3、-CH2CH3、-OR′或-CH2OR′。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)，其中z是1，R4是-NRSO2R′。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌啶-1-基(dd)，其中z是1，R4是-NRCOOR′。在其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1或2，至少一次出现的R4是-SOR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-COR′或-COOR′。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-SOR′。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-COOR′。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-CON(R′)2。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-SO2N(R′)2。在某些其他实施方式中，就式I-A化合物而言，R1和R2一起是任选被取代的哌嗪-1-基(cc)，其中z是1，R4是-COR′。
在就上述化合物而言的其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-CON(R′)2或NRCOR′。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-CON(R′)2或NRCOR′。在其他实施方式中，R5a是Cl、F、CF3、Me、Et、-OH、-OCH3、-OCH2CH3。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是F。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是OR′。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是OH。在其他实施方式中，y是0，q是2，一次出现的R5a是OR′，另一次出现的R5a是F。在其他实施方式中，y是0，q是2，一次出现的R5a是OH，另一次出现的R5a是F。
在某些实施方式中，就上述化合物而言，
a)Cy1是：

或者R1和R2各自独立地是任选被取代的C1-4脂族基团，各自独立地选自任选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3或正丁基；
b)z是0-5，R4基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2(CH2)3CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、-CH2环己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基；
c)x是0、1或2，每次出现的R3独立地是Cl、Br、F、CF3、-OCF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-NHCOCH(CH3)2、-SO2NH2、-CONH(环丙基)、-CONHCH3、-CONHCH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基；
d)其中y是0-5，R5基团当存在时，各自独立地是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)、-COCH3、任选被取代的苯氧基或任选被取代的苄氧基；和
e)R5a是Cl、F、CF3、Me、Et、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)或-COCH3。
在就上述化合物而言的其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-CON(R′)2或NRCOR′。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-CON(R′)2或NRCOR′。在其他实施方式中，R5a是Cl、F、CF3、Me、Et、-OH、-OCH3、-OCH2CH3。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是F。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是OR′。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是OH。在其他实施方式中，y是0，q是2，一次出现的R5a是OR′，另一次出现的R5a是F。在其他实施方式中，y是0，q是2，一次出现的R5a是OH，另一次出现的R5a是F。
一般就本节上述化合物而言，化合物可用作离子通道的抑制剂，优选电压-门控的钠通道和N-型钙通道。在某些示范性实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8和CaV2.2的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作CaV2.2的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8与一种TTX-敏感性离子通道的双抑制剂，例如NaV1.3或NaV1.7。
V.式I-B-i化合物：

或其药学上可接受的盐，
其中R1选自C1-6脂族基团、Cy1，其中Cy1是5-7元单环芳基环或8-10元二环芳基环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者是3-12元饱和或部分不饱和的单环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中Cy1与氮原子直接键合或者通过任选被取代的C1-4脂族基团键合，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；其中R1任选地在一个或多个可取代的碳、氮或硫原子上被z个独立出现的-R4取代，其中z是0-5；
x是0-4；
y是0-4；
每次出现的R3、R4和R5独立地是Q-RX；其中Q是一条键或者是C1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元任选地和独立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R′、＝O、＝NR′、卤素、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；
每次出现的R5a是任选被取代的C1-6脂族基团、卤素、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；并且
每次出现的R独立地是氢或任选被取代的C1-6脂族基团；每次出现的R′独立地是氢或者任选被取代的C1-6脂族基团、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环系统，所述二环系统具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者R和R′、两次出现的R或两次出现的R′与它们所结合的原子一起构成任选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，所述环具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
就上述化合物而言，在某些实施方式中，
a)若R5a是Me、Cl或OMe，x是0，则R1不是Et或Me；
b)若R5a是Cl，x是3，三次出现的R3是6-Me、7-COOEt和8-Me，则R1不是-(CH2)2哌啶-1-基；
c)若R5a是Me，x是1，R3是NO2或NH2，则R1不是Et；
d)若R5a是OH、NHMe或N(NO)Me，x是0，则R1不是Et、Me或-CH2CH＝CH2；
e)若R5a是NH2，x是0，则R1不是-COCH3；
f)若R5a是Cl或Me，y是0或1，并且若y是1，R5是4-Cl，x是0，则R1不是4-CN-苯基、4-Me-苯基、4-OMe-苯基、4-Cl-苯基、4-NO2-苯基、-CH2CH2NHMe、Et、Me、4-COOMe-苯基、-CH2Ph、iPr、2-Me-苯基、4-苯基-苯基或-CH2CH＝CH2。
就上述化合物而言，在某些其他实施方式中，
a)R1选自：
i.Cy1，其中Cy1与氮原子直接键合或者通过任选被取代的C1-4脂族基团键合，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替；或者
ii.任选被取代的C1-4脂族基团键合，其中该C1-4脂族基团中的一个或多个亚甲基单元任选地被-NR-、-O-、-COO-、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO2NR-或-NRSO2-代替。
就上述化合物而言，在某些实施方式中，Cy1是：

在其他实施方式中，R1是-CHR-Cy1，其中R是氢或C1-4烷基，Cy1是：

在其他实施方式中，R1是任选被取代的C1-4脂族基团，并且各自独立地选自任选被取代的甲基、乙基、环丙基、正丙基、丙烯基、环丁基、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3或正丁基。
在其他实施方式中，z是0-5，R4基团当存在时，各自独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2或者任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、环脂族基团C1-6烷基或杂环脂族基团C1-6烷基。
在其他实施方式中，z是0-5，R4基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2(CH2)3CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、-CH2环己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基。
在其他实施方式中，R3是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、COR′、-NHCOOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2或者任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、环脂族基团C1-6烷基或杂环脂族基团C1-6烷基。
在其他实施方式中，R3是Cl、Br、F、CF3、-OCF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-NHCOCH(CH3)2、-SO2NH2、-CONH(环丙基)、-CONHCH3、-CONHCH2CH3或者任选被取代的基团，选自哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
在其他实施方式中，R3是卤素、CN、任选被取代的C1-6烷基、OR′、N(R′)2、CON(R′)2或NRCOR′。在其他实施方式中，R3是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。
在其他实施方式中，R3位于喹唑啉环的6-位，是-CON(R′)2或NRCOR′。在其他实施方式中，R3位于喹唑啉环的7-位，是-CON(R′)2或NRCOR′。
在其他实施方式中，就上述化合物而言，y是0-5，q是0-2，R5和R5a基团当存在时，各自独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-S(O)2N(R′)2、-OCOR′、-COR′、-CO2R′、-OCON(R′)2、-NR′SO2R′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2、-OPO(R′)2或者任选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、环脂族基团、杂环脂族基团、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、环脂族基团C1-6烷基或杂环脂族基团C1-6烷基。
在其他实施方式中，y是0-5，q是1或2，每次出现的R5a独立地是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)、-COCH3、任选被取代的苯氧基或任选被取代的苄氧基。
在其他实施方式中，y是0，R5a是F。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是OR′。在其他实施方式中，y是0，q是1，R5a是OH。在其他实施方式中，y是1，R5a是OR′，R5是F，其中OR′取代在苯基环的2-位，F取代在苯基环的6-位。在其他实施方式中，y是1，R5a是OH，R5是F，其中OH取代在苯基环的2-位，F取代在苯基环的6-位。
一般就本节上述化合物而言，化合物可用作离子通道的抑制剂，优选电压-门控的钠通道和N-型钙通道。在某些示范性实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8和CaV2.2的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作CaV2.2的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8与一种TTX-敏感性离子通道的双抑制剂，例如NaV1.3或NaV1.7。
如上和本文所述化合物的代表性实例列在表2中。
表2：式I化合物的实例












































































































































































































































































































4.通用合成方法：
本发明化合物一般可以借助本领域技术人员已知用于类似化合物的方法加以制备，如下通用流程和制备实施例所述。
下列流程A描绘其中X是NR2的式IA化合物的通用合成条件。一般而言，有用的中间体iii可以借助苯甲酰氯与邻氨基苯甲酰胺缩合而得。
流程A：

i与ii的反应(步骤a)使用K2CO3和醚在回流条件下进行，随后在回流条件下用5％NaOH水溶液处理，得到中间体iii。中间体iii与POCl3反应生成4-氯化合物，随后i)与N，N-二甲基苯胺在苯中在回流条件下反应；ii)与BBr3，CH2Cl2在-78℃下反应；和iii)与R1R2NH在THF/CH2Cl2中在室温条件下反应，得到所需产物IA。
流程B描绘式IA化合物的替代合成：


i与ii的反应(步骤a)使用三乙胺和1，4-二噁烷在环境条件下进行，得到中间体iii。将中间体iii(步骤b)与0.5M氨在1，4-二噁烷溶液、三乙胺和BOP试剂中的溶液的反应物在环境温度下搅拌16小时，得到中间体iv。将iv用5％NaOH溶液在回流条件下处理，得到中间体v。将v用POCl3处理，生成4-氯化合物，随后：i)与N，N-二甲基苯胺在苯中在回流条件下反应；ii)与BBr3，CH2Cl2，在-78℃反应；和iii)与R1R2NH，在THF/CH2Cl2中在室温条件下反应，得到所需产物IA。
流程C：

i与ii的反应(步骤a)使用吡啶，得到中间体iii。将iii用5％NaOH溶液在回流条件下处理，得到中间体iv。中间体iv与POCl3反应，生成4-氯化合物，随后：i)与N，N-二甲基苯胺在苯中在回流条件下反应；ii)与BBr3，CH2Cl2，在-78℃反应；和iii)与R1R2NH，在THF/CH2Cl2中在室温条件下反应，得到所需产物IA。
下列流程D和E描绘多种有用邻氨基苯甲酰胺的合成：
流程D

i与水合氯醛的反应(步骤a)在盐酸羟胺的存在下进行，得到靛红ii。将ii用碱性过氧化氢处理，得到iii(步骤b)，如流程D所示。
流程E

i与Boc酸酐反应(步骤a)得到ii。随后将ii用丁基锂在低温下金属化，与CO2反应，得到N-保护的邻氨基苯甲酸(步骤b)。用TFA除去Boc，得到邻氨基苯甲酸iii，如流程E所示。
流程F

靛红酸酐i与氢氧化铵水溶液反应(步骤a)得到ii，如流程F所示。
流程G


(步骤a)将i在水中用AcOH和KOCN在0℃至室温下处理24小时，随后与NaOH反应，继之以HCl酸化，得到中间体ii。(步骤b)将ii用POCl3和三乙胺在回流条件下处理，得到中间体iii。(步骤c)将iii用R1R2NH在THF/CH2Cl2中、在0℃至室温下处理，得到中间体iv。
流程H

中间体i与POCl3反应(步骤a)，生成2，4-二氯化合物ii。中间体ii与R1-NH-R2和Et3N在CH2Cl2中反应(步骤b)，得到胺iii。中间体iii与含NH杂环、NaH和THF反应(步骤c)，生成iv。中间体iii与LiHMDS、Pd2(dba)3、2-(二环己基)膦基联苯和THF反应(步骤d)，得到二胺v。中间体v与取代的2，5-二甲氧基四氢呋喃在AcOH中反应(步骤e)，生成vi。中间体v与ClCO-CH2-(CH2)n-CH2-Cl、Et3N和对-二噁烷反应(步骤f)，生成vii。中间体iii与环状酸酐和对-二噁烷反应(步骤g)，生成viii。
流程I
中间体i与POCl3反应(步骤a)，随后用BBr3、CH2Cl2在-78℃下处理，生成4-氯化合物ii。中间体ii与R′-NH-R2-X(R”’)H和Et3N在CH2Cl2中反应(步骤b)，得到iii。中间体iii与R′N(R”)X-SO2Cl和Et3N在CH2Cl2中反应(步骤c)，生成iv。中间体iii与R′-SO2Cl和Et3N在CH2Cl2中反应(步骤d)，生成v。中间体iii与R′-CO2Cl和Et3N在CH2Cl2中反应或者与光气和R′(R”)XH反应(步骤e)，生成vi。中间体iii与R′COCl、Et3N在CH2Cl2中反应(步骤f)，生成vii。中间体iii与亲电试剂在Et3N(有机卤化物亲电试剂)或NaBH(OAc)3(醛和酮亲电试剂)的存在下反应(步骤g)，得到viii。
流程J

i与ii在二氯甲烷中、在微波辐射下、在150℃下反应，得到产物iii。
流程K

条件：(a)对于M＝Li：s-BuLi，TMEDA，THF，-78℃；对于M＝ZnX：i.s-BuLi，TMEDA，THF，-78℃；ii.ZnCl2；对于M＝MgX：Mg，THF，回流.(b)i.RSSR；ii.H2O2(n＝1)或KMnO4(n＝2).(c)R1R2C＝O，THF，-78℃至室温.(d)CO2，THF，-78℃至室温.(e)对于R1＝H：R2NCO；其他：R1R2COCl，THF.(f)i.H2C＝O；ii.PBr3；iii.R1R2NH.(g)Het-OTf，Ni(acac)2，PPh3，MeMgBr，THF，室温.(h)i.B(OMe)3；ii.ArX(X＝卤素)，Pd(PPh3)4，NaOEt，甲苯，80℃.(i)i.SOCl2，CH2Cl2；ii.R1Sn(R)3，Pd(PPh3)4，甲苯；iii.R1MgX，THF.(j)i.SOCl2，CH2Cl2；ii.R1R2NH，THF.(k)LiAlH4，THF.
流程L

条件：(a)对于M＝Li：s-BuLi，TMEDA，THF，-78℃；对于M＝ZnX：i.s-BuLi，TMEDA，THF，-78℃；ii.ZnCl2；对于M＝MgX：Mg，THF，回流.(b)i.RSSR；ii.H2O2(n＝1)或KMnO4(n＝2).(c)R1R2C＝O，THF，-78℃至室温.(d)CO2，THF，-78℃至室温.(e)对于R1＝H：R2NCO；其他：R1R2COCl，THF.(f)i.H2C＝O；ii.PBr3；iii.R1R2NH.(g)Het-OTf，Ni(acac)2，PPh3，MeMgBr，THF，室温.(h)对于R1＝芳基：i.B(OMe)3；ii.ArX(X＝卤素)，Pd(PPh3)4，NaOEt，甲苯，80℃；R1＝烷基：R1I，THF，-78℃至室温.(i)i.SOCl2，CH2Cl2；ii.R1Sn(R)3，Pd(PPh3)4，甲苯；iii.R2MgX，THF.(j)i.SOCl2，CH2Cl2；ii.R1R2NH，THF.(k)LiAlH4，THF.(1)ArXB(OR)2，Pd(PPh3)4，NaOEt，甲苯，80℃.
流程M

将i用ii处理，采用钯催化条件(步骤a)：Pd(dppf)Cl2，KOAc，在DMSO或DMF中，84℃，2-6小时，得到中间体iii。中间体iii与中间体iv的反应采用钯交叉偶联条件(步骤b)：Pd(dppf)Cl2或(Ph3P)4Pd，K2CO3，DMF∶H2O(4∶1)，微波辐射，170℃，6分钟，得到化合物v。
流程N

将i用t-BuLi在-78℃下处理，随后加入固体CO2，升温至室温，得到羧酸酯ii。ii中的羧酸酯可以保留或者用于该官能团所特有的反应。
流程O

i与适当的胺在甲苯(80℃)中进行钯催化的交叉偶联，得到ii。
流程P

a)亚磷酸二苄基酯，DMAP，DIEA，CCl4，CH3CN，0℃至室温；b)TMSBr，CH2Cl2，室温；c)H2，Pd/C，MeOH；d)NaOMe，MeOH，室温

条件：(a)R4COCl，吡啶，CH2Cl2，0℃，然后室温
流程Q

i与iia或iib反应(步骤a)，用三乙胺在THF/CH2Cl2中、在室温下处理，分别得到化合物iii和v。将iii用NaH在THF 0℃中处理(步骤b)，然后与亲电试剂在0℃至室温下反应，得到化合物iv。
尽管上文和本文描绘和描述了某些示范性实施方式，不过将理解的是，本发明化合物可以使用适当的原料、按照本领域已知的方法加以制备。例如，在某些实施方式中，其中R1是氢、R2是吡唑基的本文所述化合物的示范性实施方案可以参见WO 02/22607、WO 02/22604、WO 02/066461、WO 02/22601、WO 02/22603、WO 02/22608、WO 02/022605或WO 02/22602。
5.用途、制剂和给药
药学上可接受的组合物
正如上文所讨论的，本发明提供这样的化合物，它们是电压-门控的钠离子通道和/或钙通道的抑制剂，因而这些化合物可用于治疗疾病、障碍和病症，包括但不限于急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征和失禁。因此，在本发明的另一方面，提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含任意如本文所述的化合物，任选地包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。在某些实施方式中，这些组合物任选地进一步包含一种或多种其他治疗剂。
也将理解的是，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者酌情为其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这类酯的盐、或者任意其他加合物或衍生物，一旦对需要的患者给药即能够直接或间接提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。本文所用的术语“其抑制活性代谢产物或残余物”意味着其代谢产物或残余物也是电压-门控的钠离子通道或钙通道的抑制剂。
药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当的时候，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，正如本发明中所述，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Re分钟gton′s Pharmaceutical Sciences，SixteenthEdition，E.W.Ma室温in(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如人血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
另一方面，提供治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头或颈疼痛、严重性或顽固性疼痛、感受伤害性疼痛、突破性疼痛、术后疼痛或癌症疼痛或者减轻其严重性的方法，包括对需要这种治疗的患者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在某些实施方式中，提供治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛或者减轻其严重性的方法，包括对需要这种治疗的患者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在某些其他实施方式中，提供治疗神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部疼痛或颈部疼痛或者减轻其严重性的方法，包括对需要这种治疗的患者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在其他实施方式中，提供治疗严重性或顽固性疼痛、急性疼痛、术后疼痛、背部疼痛或癌症疼痛或者减轻其严重性的方法，包括对需要这种治疗的患者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。
在本发明的某些实施方式中，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是就治疗一种或多种急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头颈疼痛、严重性或顽固性疼痛、感受伤害性疼痛、突破性疼痛、术后疼痛或癌症疼痛或者减轻其严重性而言有效的量。
根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗一种或多种急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头或颈疼痛、严重性或顽固性疼痛、感受伤害性疼痛、突破性疼痛、术后疼痛或癌症疼痛或者减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径加以给药。所需确切的量将因受治疗者而异，取决于受治疗者的种类、年龄与一般状况、感染的严重性、特定药物、其给药的方式等。本发明化合物优选地被配制成剂量单位形式，有易于给药和剂量的一致性。本文所用的表达方式“剂量单位形式”表示物理上离散的药物单位，对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。
本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、颊、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感染的严重性。在某些实施方式中，本发明化合物可以被口服或肠胃外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至约25mg/kg受治疗者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。
口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可以包含缓冲剂。
也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以任选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，任选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。
活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，任选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。还可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
正如上文一般性描述的，本发明化合物可用作电压-门控的钠离子通道或钙通道，优选N-型钙通道的抑制剂。在一种实施方式中，本发明化合物和组合物是一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的抑制剂，因而不希望受任意特定理论所限，化合物和组合物特别可用于治疗这样一种疾病、病症或障碍或者减轻其严重性，其中一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活性过高在该疾病、病症或障碍中有牵连。当NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活性过高在特定疾病、病症或障碍中有牵连时，该疾病、病症或障碍也可以被称为“NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9-介导的疾病、病症或障碍”或者“CaV2.2-介导的病症或障碍”。因此，在另一方面，本发明提供治疗这样一种疾病、病症或病症或者减轻其严重性的方法，其中一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活性过高在该疾病状态中有牵连。
在本发明中用作NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2抑制剂的化合物的活性可以按照本文实施例所一般描述的方法或者按照本领域普通技术人员可用的方法加以测定。
在某些示范性实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8和CaV2.2的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作CaV2.2的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8与一种TTX-敏感性离子通道，例如NaV1.3或NaV1.7的双抑制剂。
也将理解的是，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用在联合疗法中，也就是说，化合物和药学上可接受的组合物可以在一种或多种其他所需治疗剂或医药程序同时、之前或随后给药。用在联合方案中的特定疗法(治疗剂或程序)组合将考虑所需治疗剂和/或程序与所要达到的所需治疗效果的可相容性。也将理解的是，所用疗法可以对同一病症达到所需效果(例如，本发明化合物可以与另一种用于治疗同一病症的药物同时给药)，或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何副作用)。正如本文所用的，在正常情况下给药以治疗或预防特定疾病或病症的另外的治疗剂被称为“就所治疗的疾病或病症而言是适当的”。例如，示范性另外的治疗剂包括但不限于：非类阿片止痛剂(吲哚类，例如依托度酸、消炎痛、舒林酸、托美丁；萘基烷酮类，例如萘丁美酮；昔康类，例如吡罗昔康；对-氨基酚衍生物，例如对乙酰氨基酚；丙酸类，例如非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普生钠、奥沙普秦；水杨酸类，例如阿司匹林、胆碱镁三水杨酸盐、二氟尼柳；芬那酸类，例如甲氯芬那酸、甲芬那酸；和吡唑类，例如保泰松)；或类阿片激动剂(麻醉剂)(例如可待因、芬太尼、氢吗啡酮、左吗啡、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡和喷他佐辛)。另外，可以利用无药止痛方法与一种或多种本发明化合物的给药相结合。例如，还可以利用麻醉学(脊柱内输注、神经阻滞)、神经外科学(CNS途径的神经松解术)、神经刺激性(经皮电神经刺激、脊柱刺激)、物理性(物理疗法、矫正装置、透热法)或心理学(认知方法-催眠、生物反馈或行为方法)方法。另外适当的治疗剂或方法一般描述在The Merck Manual，Seventeenth Edition，Ed.Mark H.Beersand Robert Berkow，Merck Research Laboratories，1999和the Foodand Drug Administration网址www.fda.gov中，其全部内容引用在此作为参考。
另外的治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地，另外的治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50％至100％。
本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到涂覆可植入医药装置的组合物中，例如假肢、人工瓣膜、脉管移植物、斯坦特氏印模和导管。因此，本发明在另一方面包括涂覆可植入装置的组合物，其包含如上一般性描述和在本文的大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面，本发明包括涂有组合物的可植入装置，所述组合物包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以任选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。
本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性，该方法包含对患者给予或者使所述生物样品接触式I化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。
在生物样品中抑制一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于在生物学和病理学现象中钠离子通道的研究；和新的钠离子通道抑制剂的比较评估。

具体实施方式

为了可以更充分地理解本文所述发明，提供下列实施例。应当理解，这些实施例仅供阐述目的，不被解释为以任意方式限制本发明。
在实施例中出现的“min”表示“分钟”，“h”表示“小时”，“rt”表示“室温”，“aq.”表示“水溶液”。
实施例
示范性本发明化合物的合成
实施例1

在装有液上搅拌器和回流冷凝器的2L三颈圆底烧瓶中，将邻氨基苯甲酰胺1(20.0g，147mmol)和碳酸钾(28.4g，206mmol)悬浮在1L无水乙醚中，加热至回流。向回流中的混合物缓慢加入邻-茴香酰氯(32.5g，191mmol)。回流3小时后，使反应混合物冷却至室温，在减压下除去乙醚，将所得残余物过滤，用水洗涤。然后将所得固体悬浮在600ml 5％NaOH水溶液溶液中，沸腾1小时。使反应冷却至室温，然后用乙酸中和，沉淀出喹唑啉酮2。过滤收集产物2，用水洗涤，在真空中干燥过夜，得到27g(73％)纯的2。
LC/MS(10-99％)M/Z 253.0保留时间3.22min；1H(DMSO)3.86(s，3H)，7.09(t，1H)，δ7.18(d，1H)，δ7.53(m，2H)，δ7.70(m，2H)，δ7.80(m，1H)，δ8.14(d，1H)，δ12.11(s，1H)；13C NMR(DMSO)δ55.75，δ111.86，δ120.89，δ120.97，δ122.74，δ125.75，δ126.45，δ127.26，δ130.41，δ132.13，δ134.32，δ148.97，δ152.48，δ157.12，δ161.35

在装有回流冷凝器的1L圆底烧瓶中，将喹唑啉酮2(20.0g，79.3mmol)悬浮在500mL无水苯中。加入N，N-二甲基苯胺(14.4g，119mmol)，将反应在氮下回流30分钟。冷却至室温后，加入磷酰氯(12.2g，79.3mmol)，然后将反应混合物在氮下回流另外3小时。将混合物冷却至室温，倒在冰上，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。然后将溶液用甲苯萃取四次，合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩至红-褐色固体。所得4-氯喹唑啉3经过快速色谱纯化(40％己烷，60％二氯甲烷)，得到20g(93％)3，为黄色固体。
LC/MS(40-99％)M/Z 271.4保留时间2.49min；1H NMR(CDCl3)3.89(s，3H)，7.06(d，1H)，δ7.09(d，1H)，δ7.45(m，1H)，δ7.71(m，1H)，δ7.80(m，1H)，δ7.95(m，1H)，δ8.17(d，1H)，δ8.30(d，1H)；13C NMR(CDCl3)δ56.3(d)，δ112.15(d)，δ121.0(s)，δ122.29(s)，δ125.97(s)，δ126.76(s)，δ127.25(d)，δ128.71(d)，δ132.10(m)，δ135.26(s)，δ151.16(s)，δ158.19(s)，δ161.02(s)，δ162.58(s).

在氮下，向装有加液漏斗的500mL两颈圆底烧瓶加入4-氯喹唑啉3(5.00g，18.5mmol)和80ml无水二氯甲烷。将混合物冷却至-78℃，经由加液漏斗滴加92ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。除去冷却浴，将反应在室温下搅拌3小时。然后将混合物冷却至0℃，缓慢用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用二氯甲烷萃取3次，合并有机溶液，经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩至黄色固体。将残余物迅速溶于30ml 2∶1无水THF/CH2Cl2，然后用2M二甲胺的THF溶液(46.3ml，92.5mmol)处理。30分钟后，在减压下除去溶剂，使残余物在二氯甲烷与水之间分配，水溶液用二氯甲烷萃取4次。合并有机溶液，经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩至橙色固体。从乙醇中重结晶，得到2.61g(53％)黄色结晶性4。
LC/MS(10-99％)M/Z 266.0保留时间2.59min；1H NMR(DMSO)3.32(s，)，3.45(s，6H)，δ6.93(m，2H)，δ7.35(m，1H)，δ7.46(m，1H)，δ7.78(m，2H)，δ8.21(d，1H)，δ8.43(d，1H)；13C NMR(DMSO)δ41.62，113.77，117.18，118.25，118.97，124.75，126.15，126.51，128.96，132.36，133.11，149.09，159.22，160.74，161.69.
HCl盐：

向250mL圆底烧瓶加入喹唑啉4(1.0g，3.8mmol)、100ml无水乙醚、11ml无水甲醇，然后用隔板密封，置于声波处理器中，浴温43℃。4完全溶解后，加入2M醚制HCl溶液(1.9ml，3.8mmol)，导致5的立即沉淀。在真空中除去溶剂，将盐再悬浮在无水乙醚中两次，浓缩，在真空中干燥。在真空下干燥过夜后，得到1.13g(98％)5，为淡黄色固体。
M/Z 266.0保留时间2.59min；1H NMR(DMSO)3.59(s，6H)，δ7.02(m，1H)，δ7.19(d，1H)，δ7.49(m，1H)，δ7.64(m，1H)，δ7.96(m，1H)，δ8.05(d，1H)，δ8.20(d，1H)，δ8.35(d，1H)；13C NMR(DMSO)δ42.37，112.07，117.19，119.23，121.09，126.15，127.48，130.45，134.01，134.67，155.37，158.61，160.97.
实施例2：2-(2-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮的合 成

2-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-4-三氟甲基-苯甲酸：将2-氨基-4-三氟苯甲酸(3.84g，18.73mmol)溶于30ml无水1，4-二噁烷，继之以缓慢加入邻-茴香酰氯(3.3ml，24.35mmol)，然后是三乙胺(7.85ml，56.19mmol)，在氮气氛室温下搅拌2小时。在减压下除去溶剂，使有机物在水与Et OAc之间分配，用HCl调节pH至3。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩至灰白色固体。回收6.35g，收率100％。LC/MS(10-99)％M/Z 339.9，保留时间3.58分钟。

2-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺：将2-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-4-三氟甲基-苯甲酸(7.04g，20.77mmol)悬浮在0.5M氨的1，4-二噁烷溶液(125ml，62.31mmol)中，继之以加入三乙胺(5.78ml，41.54mmol)，然后是BOP试剂(12g，27.0mmol)，在室温下搅拌16小时。真空过滤收集产物，用水洗涤。将所需产物在冻干器上干燥24小时。回收3.8g，为白色固体。LC/MS(10-99％)M/Z 339.1，保留时间2.93分钟。

2-(2-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮：将2-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(3.8g，11.24mmol)悬浮在145ml 5％NaOH水溶液中，然后在120℃下回流3小时。将反应冷却至室温，调节pH 4，导致所需产物从溶液中沉淀出来。真空过滤收集固体，为白色固体，在冻干器上干燥24小时。白色固体2.7g，收率75％。LC/MS(10-99％)M/Z 321.1，保留时间3.25分钟。
2-(2-甲氧基-苯基)-7-甲基-3H-喹唑啉-4-酮的合成

N-(2-氰基-5-甲基-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺：将2-氨基-4-甲基苯甲腈(50.0g，378.3mmol)溶于1L无水吡啶，冷却至0℃。历经40分钟滴加邻-茴香酰氯(63.0ml，453.96mmol)，使反应升温至室温，在氮气氛下搅拌16小时。将反应倒在2L冰上，产物生成沉淀。真空过滤收集产物，干燥3天，得到所需产物，为绒毛状黄褐色固体。回收92.0g，收率91％。LC/MS(10-99％)M/Z 267.2，保留时间3.34分钟。

2-(2-甲氧基-苯基)-7-甲基-3H-喹唑啉-4-酮：将N-(2-氰基-5-甲基-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(47.0g，176.5mmol)悬浮在1L乙醇中，继之以加入6M NaOH水溶液(326ml)，然后是30％H2O2溶液(100ml)。将反应回流3小时，冷却至室温，倒在等体积冰上。将溶液调节至pH3.5，产物从溶液中沉淀出来。真空过滤收集所需产物，在冻干器上干燥24小时。22.4g，收率48％。LC/MS(10-99％)M/Z 267.0，保留时间2.54分钟。
5-氟-4-甲基-邻氨基苯甲酸
2-氨基-5-氟-4-甲基-苯甲酸：将水合氯醛(76g)溶于1L水，随后加入1kg Na2SO4、94.1g H2NOH·HCl和51.3g 4-氟-3-甲基苯胺的250ml5％HCl水溶液。将悬液加热至沸腾，保持沸腾1分钟。冷却至室温后，滤出固体，用温水(40℃)洗涤两次。在60℃真空下干燥过夜后得到275g，无需进一步纯化或干燥即可使用。将275g粗产物缓慢倒入50℃的500mL浓H2SO4，以便保持温度低于75℃。加入完成后，将深紫色溶液加热至85℃达15分钟。冷却至室温后，将溶液倒入2L冰水中，放置半小时。将红色固体过滤，用冷水洗涤两次。随后，在70℃真空下干燥固体。收率：69.9g(从4-氟-3-甲基苯胺计为定量)两种区域异构体的混合物：5-氟与3-氟-3-甲基-靛红，比例约55∶45。将靛红混合物(69.4g)溶于1L 1N NaOH水溶液，随后滴加100ml 30％H2O2水溶液，保持温度低于30℃。加入完成后，将混合物加热至45℃，直至气体放出停止。将溶液冷却至室温，过滤，用冰乙酸酸化。滤出所生成的沉淀，用水洗涤两次，45℃风干。收率：29.4g 5-氟-4-甲基邻氨基苯甲酸iii。

2-氨基-5-三氟甲基-苯甲酸：将4-(三氟甲基)苯胺(25g，0.15mol)溶于THF(257ml)，然后用Boc酸酐(41g，0.19mol)、Et3N(19g，0.19mol)和4-(二甲氨基)吡啶(0.1g，0.8mmol)处理。将混合物回流3小时，在真空中除去溶剂，将有机残余物溶于EtOAc，用1M NaOH、然后1M HCl洗涤，然后干燥，浓缩。使所得产物从庚烷中重结晶，得到39g终产物，为白色固体。将固体(0.15mol)溶于THF(350ml)，在氮下冷却至-78℃，然后用BuLi(1.6M己烷溶液，282ml，0.45mol)逐滴处理。1小时后，将溶液升温至0℃，保持1.5小时。将混合物倒在过量固体CO2上，在室温下搅拌过夜。用1M HCl分配后，蒸发THF层，将残余物溶于EtOAc，用1M HCl洗涤，然后干燥，浓缩。将固体产物用己烷研制，得到终产物，为白色固体(15.8g)。LC/MS保留时间2.70分钟，m/z(obs，M-H)＝304.1。最后，将Boc邻氨基苯甲酸酯(11.3g)溶于CH2Cl2(26ml)，用TFA(21ml)处理。在室温下搅拌2小时后，在真空中干燥溶液，将所得残余物溶于甲苯(100ml)，浓缩至干，再重复两次溶解/干燥过程，得到所需产物，为白色固体(10.8g)，LC/MS保留时间1.2分钟，m/z(obs，M-H)＝204.0。

2-氨基-5-溴-苯甲酰胺：将靛红酸酐(15g，0.062mol)与1M NH4OH水溶液(340ml)合并，在室温下搅拌2天。过滤收集固体产物，在真空中干燥(6.6g)。LC/MS保留时间2.47分钟，m/z obs＝215.2。

在装有磁搅拌器和回流冷凝器的500mL三颈圆底烧瓶中，向搅拌着的亚苯甲酰基脲1(10.0g，61.7mmol)与磷酰氯(20ml)的悬液一次性加入N，N-二甲基苯胺(7.80ml，61.7mmol)。将悬液在回流下加热3小时，缓慢形成浅红色溶液。在减压下浓缩溶液，将残余物倒在冰(100g)上。溶液用浓碳酸氢钠水溶液碱化至pH＝9.0。使混合物在CH2Cl2与H2O之间分配。将有机部分干燥(MgSO4)，在减压下蒸发至干。将残余物溶于无水THF(75ml)，冷却至0℃。历经30分钟滴加二甲基苯胺(67.7ml，135mmol，2.0M THF溶液)，同时搅拌。然后将溶液在0℃下搅拌1小时。在减压下浓缩溶液，残余物经过硅胶色谱纯化，用(70％己烷，30％乙酸乙酯)洗脱，得到2(7.90g，38.1mmol，62％收率)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)3.43(s，6H)，7.40(t，1H)，7.69(t，1H)，7.78(d，1H)，8.02(d，1H)；M+1(obs)＝208.0；Rt＝2.26.

向5mL微波反应容器加入2(100mg，0.48mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(96mg，0.63mmol)、四(三苯膦)钯(0)(55mg，0.048mmol)、碳酸钠(1.20ml，0.48mmol，0.40M水溶液)与乙腈(1.20ml)的混合物。将容器密封，经由微波辐射在170℃下加热10分钟，同时搅拌。在减压下浓缩有机部分，残余物经过硅胶色谱纯化，用(80％己烷，20％乙酸乙酯)洗脱，得到3(120mg，0.43mmol，89％收率)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)3.32(s，6H)，3.(s，3H)，6.89-7.02(m，2H)，7.28-7.34(m，2H)，7.62(t，1H)，7.75(d，1H)，7.89(d，1H)，7.95(d，1H)；M+1(obs)＝280.2；Rt＝2.46.

2-氯-4-二甲氨基喹唑啉-7-羧酸甲基酯：在N2下，将搅拌着的2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-7-羧酸甲基酯(12.2g，55.4mmol)、N，N-二甲基苯胺(14.0ml，110.8mmol)与POCl3(25ml)的悬液在100℃下加热15分钟。在减压下蒸发溶液至干，将残留的油倒入冰水(800ml)中。在0℃下加入50％NaOH水溶液，使混合物为强碱性。使混合物在CH2Cl2与H2O之间分配，将有机部分在减压下蒸发至干。残余物经过硅胶色谱纯化，用70％己烷/30％EtOAc洗脱，得到中间体氯化物，为白色固体(5.1g，19.8mmol)。将所得中间体溶于CH2Cl2(100ml)。将溶液冷却至0℃，继之以加入Et3N(5.5ml，39.6mmol)和盐酸二甲胺(1.6g，19.8mmol)。然后将混合物在0℃下搅拌30分钟。将混合物蒸发至干，所得残余物经由硅胶色谱纯化，用70％己烷/30％E tOAc洗脱，得到所需的胺，为白色固体(3.3g，12.4mmol，11％收率)。LC/MS(10-99％)M/Z 268.0，保留时间2.85分钟。

6-氟-N4，N4-二甲基喹唑啉-2，4-二胺：将搅拌着的(2-氯-6-氟-喹唑啉-4-基)-二甲基胺(50mg，0.22mmol)、双(三甲代甲硅烷基)氨基锂(260μL，0.26mmol，1.0M己烷溶液)、Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)、2-(二环己基)膦基联苯(19mg，0.053mmol)与THF(1.0ml)的混合物在密封的试管中经由微波辐射在65℃下加热1.5小时。加入1.0N HCl水溶液(3.0ml)，将混合物在室温下搅拌30分钟。使混合物在H2O与EtOAc之间分配。将有机部分在减压下蒸发至干。所得残余物经由硅胶色谱纯化，用95％CH2Cl2/5％MeOH洗脱，得到所需的胺，为黄褐色固体(40mg，19.4mmol，88％收率)。LC/MS(10-99％)M/Z 206.9，保留时间1.18分钟。

1-(4-二甲氨基-6-氟喹唑啉-2-基)-吡咯烷-2，5-二酮：将搅拌着的6-氟-N4，N4-二甲基喹唑啉-2，4-二胺(30.0mg，0.13mmol)、琥珀酸酐(12mg，0.12mmol)与对-二噁烷(500μL)的混合物在密封试管中经由微波辐射在170℃下加热20分钟。混合物经由HPLC纯化，得到所需琥珀酸酯，为TFA盐(40mg，0.10mmol，76％收率)。LC/MS(10-99％)M/Z289.3，保留时间2.01分钟。

1-(6-氟-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-2-基)-吡咯烷-2-酮：将搅拌着的6-氟-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-2-基胺(30.0mg，0.14mmol)、4-氯丁酰氯(17μL，0.15mmol)、Et3N(42μL，0.30mmol)与对-二噁烷(500μL)的混合物在密封试管中经由微波辐射在170℃下加热20分钟。混合物经由HPLC纯化，得到所需内酰胺，为TFA盐(45mg，0.11mmol，81％收率)。LC/MS(10-99％)M/Z 301.2，保留时间2.24分钟。

1-(4-二甲氨基-6-氟-喹唑啉-2-基)-1H-吡咯-3-甲醛：将搅拌着的6-氟-N4，N4-二甲基喹唑啉-2，4-二胺(20.0mg，0.10mmol)、2，5-二甲氧基-3-四氢呋喃醛(43μL，0.30mmol)与AcOH(500μL)的混合物在90℃下加热30分钟。将混合物蒸发至干，所得残余物经由硅胶色谱纯化，用70％己烷/30％EtOAc洗脱，得到所需醛，为白色固体(15mg，0.05mmol，50％收率)。LC/MS(10-99％)M/Z 285.1，保留时间3.23分钟。
(6-甲氧基-2-吡咯-1-基-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺：在N2下，向搅拌着的吡咯(310mg，4.6mmol)的DMF(5.0ml)溶液加入NaH(170mg，4.2mmol，60％矿物油)。将混合物在室温下搅拌10分钟。向该溶液加入(2-氯-6-甲氧基喹唑啉-4-基)二甲基胺(1.0g，4.2mmol)。将混合物在密封试管中经由微波辐射在220℃下加热20分钟。将混合物蒸发至干，所得残余物经由硅胶色谱纯化，用70％己烷/30％EtOAc洗脱，得到所需醛，为白色固体(15mg，0.05mmol，50％收率)。LC/MS(10-99％)M/Z 269.0，保留时间2.39分钟。

[2-(2-氯-吡咯-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]二甲基-胺：在N2下，向搅拌着的(6-甲氧基-2-吡咯-1-基-喹唑啉-4-基)二甲基-胺(25mg，0.09mmol)的THF(2.0ml)溶液加入N-氯琥珀酰亚胺(13mg，0.09mmol)。将溶液在室温下搅拌17小时。混合物经由HPLC纯化，得到所需氯代吡咯，为TFA盐(23mg，0.06mmol，62％收率)。LC/MS(10-99％)M/Z 303.0，保留时间2.71分钟。

2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基]-苯酚：在N2下，向搅拌着的2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)-苯酚(100mg，0.35mmol)、Et3N(72μL，0.52mmol)与CH2Cl2(300μL)的溶液加入4-氨基哌啶(54μL，0.52mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在减压下蒸发至干。残余物经过硅胶色谱纯化，用98％CH2Cl2/2％MeOH洗脱，得到所需胺，为白色固体(11mg，0.31mmol，89％收率)。LC/MS(10-99％)M/Z 349.3，保留时间2.22分钟。

乙磺酸{1-[2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基]-哌啶-4-基}-酰胺：在N2下，向搅拌着的2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基]-苯酚(30mg，0.09mmol)、Et3N(25μL，0.18mmol)与CH2Cl2(500μL)的溶液加入乙磺酰氯(10μL，0.09mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。混合物经由HPLC纯化，得到所需磺酰胺，为TFA盐(33mg，0.06mmol，68％收率)。LC/MS(10-99％)M/Z 427.3，保留时间2.80分钟。

3-{1-[2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基]-哌啶-4-基}-1，1-二甲基磺酰脲：在N2下，向搅拌着的2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基]-苯酚(35mg，0.11mmol)、Et3N(30μL，0.22mmol)与CH2Cl2(300μL)的溶液加入二甲基氨磺酰氯(12μL，0.11mmol)。将混合物在室温下搅拌17小时。混合物经由HPLC纯化，得到所需磺酰脲，为TFA盐(44mg，0.08mmol，71％收率)。LC/MS(10-99％)M/Z 442.4，保留时间2.84分钟。

{1-[2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸异丁基酯：在N2下，向搅拌着的2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基]-苯酚(30mg，0.09mmol)、Et3N(25μL，0.18mmol)与CH2Cl2(300μL)的溶液加入氯甲酸异丁酯(12μL，0.09mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。混合物经由HPLC纯化，得到所需氨基甲酸酯，为TFA盐(27mg，0.05mmol，58％收率)。LC/MS(10-99％)M/Z 435.2，保留时间3.21分钟。

异丁基氨基甲酸1-[2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基]-哌啶-4-基酯：在N2下，向搅拌着的1-[2-(2-甲氧基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基]-哌啶-4-醇(100mg，0.30mmol)的THF(500μL)溶液加入光气(317μL，0.60mmo l，20％甲苯溶液)。将混合物在室温下搅拌15分钟。历经2分钟滴加异丁胺(300μL，3.0mmol)，继之以在室温下搅拌1小时。将混合物蒸发至干，所得残余物经由硅胶色谱纯化，用97％CH2Cl2/3％MeOH洗脱，得到所需氨基甲酸酯中间体，为澄清的油(90mg，0.20mmol)。在N2和-78℃下，历经2分钟向搅拌着的氨基甲酸酯中间体(90mg，0.20mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液滴加BBr3(0.60ml，0.60mmol，1.0M CH2Cl2溶液)。然后使混合物升温至室温，然后在50℃下加热15分钟。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(80ml)中，将有机部分蒸发至干。残余物经由HPLC纯化，得到所需氨基甲酸酯，为TFA盐(66mg，0.12mmol，39％收率)。LC/MS(10-99％)M/Z 435.3，保留时间3.08分钟。

N-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基]-哌啶-4-基}-3-甲基丁酰胺：在N2下，向搅拌着的2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基]-苯酚(35mg，0.11mmol)、Et3N(30μL，0.22mmol)与CH2Cl2(300μL)的溶液加入异戊酰氯(14μL，0.11mmol)。将混合物在室温下搅拌17小时。混合物经由HPLC纯化，得到所需磺酰胺，为TFA盐(37mg，0.07mmol，59％收率)。LC/MS(10-99％)M/Z 419.3，保留时间2.77分钟。
2-(4-乙氧基-喹唑啉-2-基)-苯酚的合成

2-(4-乙氧基-喹唑啉-2-基)-苯酚：将2-(4-氯-喹唑啉-2-基)-苯酚(50mg，0.196mmol)置于装有搅拌杆的微波管中，溶于0.5ml无水二氯甲烷，继之以加入2ml无水乙醇。将管子用盖子密封，在CEM微波中在160至200℃下加热1小时。在减压下除去溶剂，在DMSO中回收有机物，经过Gilson HPLC纯化。将所需化合物浓缩至白色固体，为TFA盐。LC/MS(10-99％)M/Z 267.2，保留时间2.57分钟。
2-(4-二甲氨基-喹唑啉-2-基)-6-甲基-苯酚的合成

[2-(2-甲氧基-3-甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-二甲基-胺：在氩气氛和-78℃下，向搅拌着的[2-(2-甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-二甲基-胺(200mg，0.72mmol)的无水THF溶液滴加1.6M nBuLi的己烷溶液(0.671ml，1.074mmol)。10分钟后，加入MeI(0.076ml，1.22mmol)，使反应升温至室温。在室温下10分钟后，用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，在水与EtOAc之间分配。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤，浓缩至黄色的油。经过快速色谱纯化，用10％EtOAc/90％己烷洗脱，得到产物，为白色固体。回收146mg，收率50％。LC/MS(10-99％)M/Z294.0，保留时间3.23分钟。

2-(4-二甲氨基-喹唑啉-2-基)-6-甲基-苯酚：在-78℃氮气氛下，向搅拌着的[2-(2-甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-二甲基-胺(54mg，0.184mmol)的CH2Cl2溶液加入BBr3(0.92ml，0.92mmol)。使反应升温至室温，在45℃下加热4小时。使反应冷却至室温，然后用NaHCO3水溶液猝灭，直至pH 8。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩至黄色固体。经过Gilson HPLC纯化，分离所需产物，为TFA盐。LC/MS(10-99％)M/Z 280.2，保留时间2.55分钟。
2-(4-二甲氨基-喹唑啉-2-基)-4-吗啉-4-基-苯酚的合成

[2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-喹唑啉-4-基]-二甲基-胺：向装有搅拌杆的试管加入Pd2(dba)3(51.1mg，0.0558mmol)、联苯-2-基-二叔丁基-磷烷(67mg，0.223mmol)、NaOtBu(80mg，0.837mmol)的2ml无水甲苯溶液，加入4-溴-2-(4-二甲氨基-喹唑啉-2-基)-苯酚(200mg，0.558mmol)和吗啉(0.073ml，0.837mmol)。将反应用螺帽密封，在100℃油浴中加热16小时。经过快速色谱纯化，用30％-60％EtOAc/己烷洗脱，得到产物，为白色固体。回收100mg，49％收率。LC/MS(10-99％)M/Z 365.0，保留时间2.07分钟。

2-(4-二甲氨基-喹唑啉-2-基)-4-吗啉-4-基-苯酚：在-78℃氮气氛下，向搅拌着的[2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-喹唑啉-4-基]-二甲基-胺(109mg，0.299mmol)的CH2Cl2溶液加入BBr3(1.5ml，1.5mmol)。使反应升温至室温，在40℃下加热2小时。用NaHCO3水溶液猝灭反应，直至pH 8。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩至黄色固体。经过Gilson HPLC纯化，分离所需产物，为TFA盐。LC/MS(10-99％)M/Z 351.4，保留时间1.89分钟。
2-(4-二甲氨基-喹唑啉-2-基)-4-甲基-苯酚的合成

[2-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-二甲基-胺：在氩气氛和-78℃下，向搅拌着的[2-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-二甲基-胺(200mg，0.558mmol)的无水THF溶液滴加1.6M nBuLi的己烷溶液(0.76ml，1.23mmol)。10分钟后，加入Me I(0.054ml，1.23mmol)，使反应升温至室温。在室温下10分钟后，用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，在水与EtOAc之间分配。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤，浓缩至黄色的油。经过快速色谱纯化，用30％EtOAc/70％己烷洗脱，得到产物，为白色固体。回收146mg，收率89％。LC/MS(10-99％)M/Z 294.4，保留时间2.64分钟。

2-(4-二甲氨基-喹唑啉-2-基)-4-甲基-苯酚：在-78℃氮气氛下，向搅拌着的[2-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-二甲基-胺(146mg，0.498mmol)的CH2Cl2溶液加入BBr3(2.49ml，2.49mmol)。使反应升温至室温，2小时后完成。用NaHCO3水溶液猝灭反应，直至pH8。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩至黄色固体。经过GilsonHPLC纯化，分离所需产物，为TFA盐。LC/MS(10-99％)M/Z 280.2，保留时间2.65分钟。
2-(2′-甲磺酰基苯基)-4-二甲氨基喹唑啉的合成

2-(2′-甲磺酰基苯基)-4-二甲氨基喹唑啉：向2ml的带有搅拌杆的个人化学微波反应容器加入2-(2′-溴苯基)-4-二甲氨基喹唑啉(0.020g，61mmol)、碘化铜(I)(0.017g，91mmol)、甲亚磺酸钠(0.010g，97mmol)和0.5ml DMF1。将该混合物在180℃下照射10分钟。冷却后，加入水和乙醚，进行萃取。然后将醚层通过硅藻土过滤，然后用大约20％NH4OH再次萃取，以除去额外的铜。浓缩后，将产物重新溶于50/50DMSO/MeOH溶液。在LC/MS上进行纯化，得到TFA盐。LC/MS(10-99％)M/Z 328.3，保留时间3.03分钟。
2-(2′-苯氨基)-4-二甲氨基喹唑啉的合成

2-(2′-苯氨基)-4-二甲氨基喹唑啉：在0℃下，向2-(2′-硝基苯基)-4-二甲氨基喹唑啉(0.530g，1.80mmol)的乙酸(10.9ml，190mmol)溶液加入锌粉(1.18g，18.0mmol)。反应混合物固化，但是在除去冰浴后，再次开始搅拌3，4。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后加入去离子水(大约10ml)，形成溶液，继之以生成沉淀。然后将该溶液用NaHCO3(含水的)调至微碱性。将产物用乙酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将大约20mg产物重新溶于50/50DMSO/MeOH溶液，经过LC/MS纯化，得到双-TFA盐。LC/MS(10-99％)M/Z 265.0，保留时间2.81分钟。
2-(2′-乙硫基苯基)-4-二甲氨基喹唑啉的合成

2-(2′-乙硫基苯基)-4-二甲氨基喹唑啉：在带有搅拌杆的微波反应容器中，向2-(2′-氟苯基)-4-二甲氨基喹唑啉(0.020g，0.0748mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液加入碳酸钾(0.052g，0.374mmol)和乙硫醇(0.055ml，0.748mmol)。将该混合物在135℃下用微波照射1.5小时。将所得混合物过滤，然后经过LC/MS纯化，得到TFA盐。LC/MS(10-99％)M/Z 310.2，保留时间3.27分钟。
2-(2′-氰基苯基)-4-二甲氨基喹唑啉的合成

2-(2′-氰基苯基)-4-二甲氨基喹唑啉：向圆底烧瓶加入2-(2′-溴苯基)-4-二甲氨基喹唑啉(0.010g，0.0305mmol)、氰化钾(0.0040g，0.0609mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.0018g，0.00152mmol)、碘化铜(I)(0.00058g，0.00305mmol)和乙腈(0.50ml)，加热至回流过夜5。冷却至室温后，加入乙酸乙酯，通过硅藻土过滤。然后用氢氧化铵(大约20％)进行萃取，以除去额外的铜。浓缩后，将产物重新溶于50/50DMSO/MeOH溶液，经过LC/MS纯化，得到TFA盐。LC/MS(10-99％)M/Z275.2，保留时间2.85分钟。
2-(2′-异丙烯基苯基)-4-二甲氨基喹唑啉的合成

2-(2′-异丙烯基苯基)-4-二甲氨基喹唑啉：在带有搅拌杆的微波容器中，向2-(2′-氟苯基)-4-二甲氨基喹唑啉(0.040g，0.150mmol)的乙二醇二甲醚(1ml)溶液加入0.5M溴化异丙烯基镁溶液(0.898ml，0.449mmol)。将样品在170℃下用微波照射5分钟。然后加入去离子水(大约2ml)。然后用乙醚进行萃取。浓缩后，将产物重新溶于50/50DMSO/MeOH溶液，经过LC/MS纯化，得到TFA盐。LC/MS(10-99％)M/Z289.8，保留时间3.23分钟。
2-(2′-羟基苯基)-4-二甲氨基-6-甲氧基喹唑啉的合成

2-(2′-羟基苯基)-4-二甲氨基-6-甲氧基喹唑啉：向带有搅拌杆的微波反应容器加入2-(2′-乙酰氧基苯基)-4-二甲氨基-6-溴喹唑啉(0.100g，0.259mmol)、碘化铜(I)(0.0245g，0.129mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(0.90ml)和0.5M甲醇钠(1.04ml，0.518mmol)的甲醇溶液。将样品在150℃下用微波照射20分钟。冷却后，将样品用乙醚稀释，然后通过硅藻土过滤。然后用氢氧化铵(大约20％)进行萃取，以除去额外的铜。浓缩后，将产物重新溶于50/50DMSO/MeOH溶液，经过LC/MS纯化(20-99％)，得到TFA盐。大致收率＝60％(LS/MS)。LC/MS(10-99％)M/Z 296.4，保留时间2.31分钟。
4-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲基酯的合成

3-溴-4-氟-苯甲酸甲基酯：将3-溴-4-氟-苯甲酸(2.5g，11.42mmol)置于装有搅拌杆、用隔板密封和置于氮气氛下的100ml圆底烧瓶中，溶于9ml无水THF和3ml无水MeOH。向搅拌着的酸溶液滴加2.0M TMS重氮甲烷的乙醚溶液(6.28ml，12.56mmol)。根据LC/MS分析，20分钟后完成酸向酯的转化。在减压下除去溶剂，产物无需进一步纯化即可使用。回收浅色的油(2.66g，100％收率)。LC/MS(10-99％)M/Z 234，保留时间3.09分钟。

4-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲基酯：向装有搅拌杆的圆底烧瓶加入3-溴-4-氟苯甲酸甲基酯(1.66g，7.12mmol)、双(频哪醇代)二硼(2.2g，8.5mmol)、乙酸钾(2.1g，21.3mmol)和[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(0.35g，0.43mmol)。将反应用隔板密封，排空，置于氮气氛下，继之以加入20ml无水DMSO。将反应在80℃油浴中加热2小时。使反应冷却至室温，在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机层，水层萃取两次。合并全部有机层，经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩至黑色的油。产物经过快速色谱纯化，用EtOAc/己烷0至60％梯度洗脱，得到所需产物，为白色固体(1.48g，74％收率)。LC/MS(10-99％)M/Z 281.4，保留时间2.73分钟。

将喹唑啉1(1.5g，3.0mmol)溶于THF(150ml)。冷却至-78℃后，滴加t-BuLi(1.7M庚烷溶液，1.76ml)。在-78℃下搅拌10分钟后，向溶液加入CO2(碎)，然后升温至室温，搅拌30分钟。将反应用H2O(100ml)猝灭，用EtOAc(100ml)稀释。将有机层干燥，浓缩，经过快速色谱纯化(1％-10％MeOH/DCM)，得到2(600mg，43％收率)。
2-(2′-羟基苯基)-4-二甲氨基-6-吗啉代喹唑啉的合成

2-(2′-羟基苯基)-4-二甲氨基-6-吗啉代喹唑啉：在N2下，向带有中隔螺帽的干燥反应管按顺序加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.012g，13.0mmol)、2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(0.024g，38.8mmol)、碳酸铯(0.097g，298mmol)、甲苯(0.25ml)、2-(2′-乙酰氧基苯基)-4-二甲氨基-6-溴喹唑啉(0.050g，129mmo l)和吗啉(23μL，259mmol)2。然后将该混合物加热至80℃达24小时。冷却后，将混合物用乙醚稀释，通过硅藻土和硅胶过滤，浓缩。将产物重新溶于50/50DMSO/MeOH溶液，经过LC/MS纯化，得到双-TFA盐。LC/MS(10-99％)M/Z 351.0，保留时间2.75分钟。

将喹唑啉1(0.2g，0.62mmol)溶于CH3CN(5ml)。冷却至-10℃(冰/NaCl)后，加入CCl4、DIEA和DMAP。搅拌10分钟后，历经10分钟缓慢加入亚磷酸二苄基酯的CH3CN溶液(2ml)。继续在-10℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌24小时。加入0.5M K2HPO4猝灭，用水(15ml)稀释，用DCM(30ml)萃取，干燥，浓缩，经过快速色谱纯化(100％DCM)，得到2(168mg，47％收率)，为无色的油。LC/MS(10-99％)M/Z 586.0，保留时间2.54分钟。

在0℃下，向喹唑啉2(0.168g，0.29mmol)的DCM(1.5ml)溶液加入TMSBr(0.079ml，0.61mmol)。将反应在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。将反应用水(3ml)猝灭，搅拌15分钟。将水层用EtOAc(5ml)洗涤，用冻干器干燥过夜，得到所需产物3，为白色泡沫(0.14g，100％收率)。LC/MS(10-99％)M/Z 406.0，保留时间3.32分钟。

在室温下，向喹唑啉3(0.14g，0.36mmol)的MeOH(3ml)溶液加入NaOMe(1.44ml，0.72mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。利用旋转蒸发器(25℃)浓缩反应混合物，然后将残余物溶于水(75ml)，用Et OAc洗涤(3x50ml)。水相用冻干器干燥，得到终产物4(0.14g，98％收率)，为固体。LC/MS(10-99％)M/Z 406.0，保留时间3.32分钟。
2-{7-甲基-4-[甲基-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-氨基]-喹唑啉-2-基}-苯酚

[2-(2-甲氧基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-胺：将4-氯-2-(2-甲氧基-苯基)-7-甲基-喹唑啉(400mg，1.48mmol)溶于10ml无水DMF，继之以加入C-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基胺草酸盐(234mg，1.48mmol)，然后是三乙胺(413μL，2.96mmol)。6小时后反应完全，在EtOAc与水之间分配。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤，浓缩至油。经过快速色谱纯化(60％EtOAc/40％己烷)，得到所需产物，为白色固体。回收290mg，收率56％。LC/MS(10-99％)M/Z 348.4，保留时间2.17分钟。

[2-(2-甲氧基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-甲基-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-胺：在0℃氮气氛下，向搅拌着的新洗涤过的氢化钠(42mg，1.04mmol)的无水DMF悬液加入[2-(2-甲氧基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-胺(180mg，0.518mmol，5ml DMF溶液)。在0℃下30分钟后，加入MeI(74μL，1.19mmol)，使反应升温至室温。1小时后，将反应用水猝灭，用EtOAc萃取3次。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩至黄色的油。经过快速色谱纯化(50/50 EtOAc/己烷)，得到所需产物，为澄清的油。128mg，收率66％。LC/MS(10-99％)M/Z 376.1，保留时间2.06分钟。

2-{7-甲基-4-[甲基-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-氨基]-喹唑啉-2-基}-苯酚：在-78℃氮气氛下，向搅拌着的[2-(2-甲氧基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-甲基-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-胺(128mg，0.341mmol)的7ml无水CH2Cl2溶液滴加BBr3(1.71ml，1.71mmol)。使反应升温至室温，3小时后用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，直至pH 8。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩至浅黄色油。经过Gilson HPLC纯化，分离化合物，为TFA盐。LC/MS(10-99％)M/Z362.3，保留时间2.12分钟。

在室温下，向喹唑啉(187mg，0.63mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液加入吡啶(0.11ml，1.36mmol)。冷却至0℃后，加入乙酰氯(50μL，0.70mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液，继续在室温下搅拌45分钟，在真空中除去溶剂。经过二氧化硅色谱处理(己烷/EtOAc/NEt3：2∶1∶0.05)，得到化合物1，为白色固体(90mg，42％)。化合物1：LC/MS(10-99％)m/z＝338[M+H]+，室温：3.28分钟。
利用基本上与上述那些相似的方法制备其他通式I化合物。这些化合物的特征鉴别数据总结在下表3中，化合物编号对应于表2所述化合物。
表3：式I化合物的示范性特征鉴别数据
  化合物#   LC_MASS_PLUS   15   308.40   16   306.00   164   320.00   194   389.20   195   404.20   198   302.00，302.20，302.00   202   328.20，328.20，328.00   241   268.30   250   346.00   252   310.00
  化合物#   LC_MASS_PLUS   化合物#   LC_MASS_PLUS   253   344.00   254   319.00   255   333.00   256   348.00   257   319.00   258   289.80   259   249.80，250.40   260   386.20   261   357.00   262   275.20   263   358.00   264   325.00   265   296.60，296.40，296.40   266   345.20   267   310.20，310.00   268   351.00   269   310.00   270   340.10   271   298.10
  化合物#   LC_MASS_PLUS   272   314.00   273   328.20   274   284.00   275   300.10   276   328.10   277   286.90   278   306.00   279   280.20   280   380.00   281   334.00，334.00   282   336.00   283   351.00   284   336.00，336.00   285   322.00，322.00，322.00，322.00   286   307.00   287   378.00   288   405.00   289   349.00   290   292.00   291   322.00
  化合物#   LC_MASS_PLUS   292   342.00   293   294.00   294   358.20   295   374.00   296   382.40   297   256.80   298   239.00   299   339.80   300   279.00   301   386.00   302   307.20   303   318.00   304   296.20   化合物#   LC_MASS_PLUS   305   278.00   306   291.80   307   239.00   308   289.00   309   270.00   310   402.20
  化合物#   LC_MASS_PLUS   311   342.00   312   342.00   313   320.20   314   309.00   315   399.00   316   318.00   317   332.00   318   332.00   319   315.00   320   329.00   321   343.00   322   357.00   323   342.00   324   342.00   325   368.00，368.10   326   352.00   327   369.80   328   456.20   329   381.80   330   384.00
  化合物#   LC_MASS_PLUS   331   395.80   332   322.00，322.20   333   284.00   334   334.00   335   280.00   336   296.00   337   306.00   338   286.80   339   286.80   340   329.40   341   356.20   342   329.40   343   463.20   344   491.60   345   353.20   346   315.80   347   359.00   348   402.20   349   341.80   350   359.80
  化合物#   LC_MASS_PLUS   351   384.80   352   371.80   353   369.60   354   343.00   355   441.00   356   353.80   化合物#   LC_MASS_PLUS   357   314.00   358   320.00   359   323.00   360   289.00   361   322.20   362   400.00   363   386.00   364   390.00   365   306.00   366   385.80   367   370.00   368   374.00   369   320.00
  化合物#   LC_MASS_PLUS   370   320.00   371   322.00   372   320.00   373   308.00，308.00   374   340.00   375   356.00   376   280.20，280.00   377   300.40，300.00   378   282.00   379   326.20   380   351.20   381   338.20   382   336.20   383   309.20   384   407.40   385   334.20   386   323.40   387   380.20   388   294.00   389   350.00
  化合物#   LC_MASS_PLUS   390   345.00   391   326.00   392   352.80   393   323.00   394   286.00   395   344.00   396   340.00   397   326.00   398   314.00   399   312.00   400   343.20   401   354.00   402   340.00   403   282.00   404   285.00   405   283.20   406   292.00   407   464.00   408   298.00   化合物#   LC_MASS_PLUS
  化合物#   LC_MASS_PLUS   409   273.00   410   326.20   411   326.20   412   356.00   413   359.20   414   355.00   415   338.00   416   370.00   417   328.00   418   298.20   419   279.80   420   281.80   421   340.90   422   269.30，269.20   423   303.00   424   372.80   425   272.80   426   307.00   427   322.20   428   324.20
  化合物#   LC_MASS_PLUS   429   284.00，285.00   430   286.00   431   429.00   432   439.00   433   443.00   434   456.00   435   486.00   436   326.20   437   328.00   438   253.00   439   257.00   440   299.20   441   273.00   442   414.40   443   286.00   444   302.20   445   330.00   446   328.20   447   355.40   448   412.00
  化合物#   LC_MASS_PLUS   449   286.00   450   338.20，338.00   451   352.20   452   267.00   453   326.20   454   284.20   455   309.20   456   399.20   457   312.00   458   340.20   459   302.00   460   316.00   化合物#   LC_MASS_PLUS   461   344.00   462   328.00   463   378.00   464   316.00   465   327.80   466   371.80，371.60   467   355.60
  化合物#   LC_MASS_PLUS   468   356.80   469   359.00   470   435.20   471   368.00   472   344.00   473   282.20   474   281.20   475   355.00   476   302.20   477   316.20   478   344.20   479   328.20   480   378.00   481   316.20   482   282.00   483   286.00   484   328.00   485   324.20   486   353.80   487   377.80
  化合物#   LC_MASS_PLUS   488   365.00   489   339.80   490   267.00   491   281.00   492   310.20   493   352.20   494   342.00   495   328.00   496   402.20，402.40   497   439.20   498   421.00   499   367.00   500   397.20   501   365.00   502   270.00   508   290.90   516   403.40   517   403.40   518   403.60   519   403.40
  化合物#   LC_MASS_PLUS   520   408.40   521   409.20   522   432.40   523   432.20   524   431.40   化合物#   LC_MASS_PLUS   525   432.40   526   432.40   527   437.40   528   437.40   529   446.40   530   452.40   531   463.00   532   370.00   533   382.20   534   384.20   535   398.20   536   437.40   537   439.40   538   439.40
  化合物#   LC_MASS_PLUS   539   439.20   540   377.40   541   384.00   542   386.00   543   391.20   544   391.20   545   397.40   546   397.40   547   397.40   548   411.40   549   368.20   550   420.20   551   441.40   552   446.00   553   449.40   554   394.00   555   450.20   556   330.00   557   332.20   558   334.00
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  化合物#   LC_MASS_PLUS   842   319.80   843   321.80   844   321.80   化合物#   LC_MASS_PLUS   845   322.00   846   334.00   847   336.20   848   337.80   849   337.80   850   344.80   851   349.20，349.00   852   349.20   853   349.20   854   350.00   855   350.00   856   352.20   857   353.00   858   352.00   859   352.00   860   363.00
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  化合物#   LC_MASS_PLUS   881   284.30   882   412.20   883   417.40   884   417.20   885   432.20   886   417.40   887   419.20   888   357.00   889   364.40   890   371.00   891   348.00，348.20   892   360.20   893   386.20   894   393.20   895   409.00   896   417.40   化合物#   LC_MASS_PLUS   897   425.00   898   346.00   899   412.40
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  化合物#   LC_MASS_PLUS   1059   361.00   1060   422.00   1065   385.20   1066   353.10   1067   354.10   1068   367.10   1069   380.90   1070   388.30   1071   353.10   1072   368.10   1073   410.00   1074   383.90   1075   429.10   1083   352.00，351.90，352.30，352.20，352.3  0，352.30，352.00   1084   350.00   1085   363.00   1086   377.00   1087   384.00，384.00   1088   380.00
  化合物#   LC_MASS_PLUS   1089   362.00   1090   410.00   1091   426.00   1092   370.00   1101   293.00   1102   307.00   1103   334.00   1106   374.10，374.00   1107   379.30   1108   421.10，421.00，421.00   1109   435.50   1110   407.50   1111   399.30   1112   413.30   1113   427.30   1114   391.30   1115   405.50   1116   377.30   1117   441.50，441.00   1118   410.90
  化合物#   LC_MASS_PLUS   1119   335.90   1120   355.80，355.90   1121   394.90   1122   407.50   1123   343.00，341.90   1124   427.10   1125   396.00   1127   461.30   1128   393.80   化合物#   LC_MASS_PLUS   1133   443.00   1134   419.80   1135   453.00   1136   378.00   1137   463.00，463.00   1138   457.00   1141   504.00   1142   420.20   1143   422.20   1144   436.00
  化合物#   LC_MASS_PLUS   1145   448.20   1146   370.10   1147   457.50   1148   463.10，463.10   1151   435.80   1152   450.00   1153   407.60   1155   518.10   1156   482.00   1157   485.50   1158   432.20   1159   473.10   1160   432.20   1161   468.50   1162   393.80   1163   444.00   1164   450.00   1165   511.00   1166   467.00   1167   363.30
  化合物#   LC_MASS_PLUS   1168   463.00   1169   482.00   1170   415.00   1171   467.00   1172   511.00   1173   491.00   1174   495.00   1175   365.90   1176   380.30   1179   321.80   1180   560.00   1181   337.20   1182   280.00   1183   259.20   1184   500.20，500.20，500.20   1185   353.00   1186   526.80   1190   350.20   1191   392.00   1192   376.00
  化合物#   LC_MASS_PLUS   1193   404.20   1194   462.20   化合物#   LC_MASS_PLUS   1195   427.20   1196   407.40   1197   391.10
方法：
(A)Micromass MUX LCT 4通道LC/MS，Waters 60F泵，Gilson 2154探针自动进样器，Gilson 849注射模块，1.5ml/分钟/柱流速，10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)梯度，Phenomenex Luna5u C18柱(50x4.60mm)，Waters MUX UV-2488 UV检测器，Cedex 75ELSD检测器。
(B)PESciex API-150-EX LC/MS，Shimadzu LC-8A泵，Gilson 215自动进样器，Gilson 819注射模块，3.0ml/分钟流速，10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)梯度，Phenomenex Luna 5u C18柱(50x4.60mm)，Shimadzu SPD-10A UV/Vis检测器，Cedex 75 ELSD检测器。
(C)PESciex API-150-EX LC/MS，Shimadzu LC-8A泵，Gilson 215自动进样器，Gilson 819注射模块，3.0ml/分钟流速，40-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)梯度，Phenomenex Luna 5u C18柱(50x4.60mm)，Shimadzu SPD-10A UV/Vis检测器，Cedex 75 ELSD检测器。
检测和测量化合物NaV抑制性质的测定法
A)测定化合物NaV抑制性质的光学方法
本发明化合物可用作电压-门控的钠离子通道的拮抗剂。如下评估供试化合物的拮抗剂性质。将表达有关NaV的细胞置于微量滴定板中。温育期后，将细胞用对跨膜电位敏感的荧光染剂染色。向微量滴定板加入供试化合物。用化学或电手段刺激细胞，激发未阻滞通道的NaV依赖性膜电位变化，用跨膜电位-敏感性染剂检测和测量。拮抗剂被检测为响应于刺激的膜电位降低。光学膜电位测定法采用电压-敏感性FRET传感器，如Gonzalez和Tsien所述(参见，Gonzalez，J.E.andR.Y.Tsien(1995)″Voltage sensing by fluorescence resonanceenergy transfer in single cells″Biophys J 69(4)：1272-80，andGonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improved indicators ofcell membrane potential that use fluorescence resonance energytransfer″Chem Biol 4(4)：269-77)，与测量荧光变化的仪器联用，例如电压/离子探针读数器(参见，Gonzalez，J.E.，K.Oades，et al.(1999)″Cell-based assays and instrumentation forscreening ion-channel targets″Drug Discov Today 4(9)：431-439)。
B)利用化学刺激的 光学膜电位测定方法
细胞处理和染剂加载
在VIPR测定前24小时，将内源性表达NaV1.2型电压-门控NaV的CHO细胞接种在96孔聚赖氨酸涂覆的平板中，每孔60,000个细胞。按类似方式在表达有关NaV的细胞系中进行其他亚型。
1)在测定当天，抽吸培养基，将细胞用225μL浴溶液#2(BS#2)洗涤两次。
2)如下制备15μMCC2-DMPE溶液：将5mM香豆素储备溶液与10％Pluronic 127按1∶1混合，然后将混合物溶于适当体积的BS#2。
3)从96孔平板中除去浴溶液后，向细胞加载80μL CC2-DMPE溶液。在室温下，将平板在暗处温育30分钟。
4)在细胞被香豆素染色的同时，制备15μL oxonol的BS#2溶液。除了DiSBAC2(3)以外，该溶液还应当含有0.75mM ABSC1和30μL藜芦定(从10mM EtOH储备液制备，Sigma#V-5754)。
5)30分钟后，除去CC2-DMPE，将细胞用225μL BS#2洗涤两次。同上，残留体积应为40μL。
6)除去浴溶液后，向细胞加载80μL DiSBAC2(3)溶液，然后从加药平板向每孔加入供试化合物的DMSO溶液，以达到所需供试浓度，充分混合。小孔中的体积应为大约121μL。然后将细胞温育20-30分钟。
7)一旦温育完成，即可利用钠回加方案在上测定细胞。加入120μL浴溶液#1，以刺激NaV依赖性去极化。使用200μL丁卡因作为NaV通道阻滞的拮抗剂阳性对照。
数据的分析：
分析数据，以在460nm和580nm通道中测量的经过正常化的背景扣除发射强度比例表示。然后从每一测定通道中扣除背景强度。背景强度是这样获得的，在相同的时间阶段测量经过相同处理的测定小孔的发射强度，其中没有细胞存在。作为时间函数的响应然后以利用下式所得比例表示：

通过计算最初(Ri)与最终(Rf)之比，进一步还原数据。它们是在部分或全部刺激前期间和刺激期间样品点期间的平均比值。然后计算对刺激的响应R＝Rf/Ri。就Na+回加分析时间窗而言，基线为2-7秒，在15-24秒对最终响应取样。
对照响应是这样获得的，在具有所需性质的化合物(阳性对照)的存在下，例如丁卡因，和在没有药理学试剂(阴性对照)的存在下进行测定。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应。化合物拮抗剂活性A被定义为：

其中R是供试化合物的响应比。
溶液[mM]
浴溶液#1：NaCl 160，KCl 4.5，CaCl2 2，MgCl2 1，HEPES 10，pH7.4(NaOH)
浴溶液#2：TMA-Cl 160，CaCl2 0.1，MgCl2 1，HEPES 10，pH 7.4(KOH)(最终K浓度～5mM)
CC2-DMPE：制备成5mM DMSO储备溶液，贮存在-20℃下
DiSBAC2(3)：制备成12mM DMSO储备溶液，贮存在-20℃下
ABSC1：制备成200mM蒸馏水储备溶液，贮存在室温下
细胞培养
使CHO细胞生长在DMEM(Dulbecco氏改良的Eagle培养基；GibcoBRL #10569-010)中，其中补充有10％FBS(胎牛血清，量化；GibcoBRL #16140-071)和1％Pen-Strep(青霉素-链霉素；GibcoBRL#15140-122)。使细胞生长在通气的带盖烧瓶中，在90％湿度和10％CO2中生长至100％融合。它们通常受胰蛋白酶作用分裂为1∶10或1∶20，这依赖于计划的需要，在下一次分裂之前生长2-3天。
C)利用电刺激的 光学膜电位测定方法
下面是如何利用光学膜电位法#2测量NaV1.3抑制活性的实例。按类似方式在表达有关NaV的细胞系中进行其他亚型。
将稳定表达NaV1.3的HEK293细胞平板接种在96孔微量滴定板中。适当的温育期后，如下将细胞用电压-敏感性染剂CC2-DMPE/DiSBAC2(3)染色。
试剂：
100mg/ml Pluronic F-127(Sigma #P2443)，无水DMSO
10mM DiSBAC2(3)(Aurora #00-100-010)，无水DMSO
10mM CC2-DMPE(Aurora #00-100-008)，无水DMSO
200mM ABSC1，H2O
Hank氏平衡盐溶液(Hyclone #SH30268.02)，补充有10mM HEPES(Gibco #15630-080)
加载方案：
2X CC2-DMPE＝20μM CC2-DMPE：使10mM CC2-DMPE与等体积10％pluronic涡旋，继之以在含有10mM HEPES的所需量HBSS中涡旋。每一细胞平板将需要5ml 2X CC2-DMPE。向含有经过洗涤的细胞的小孔加入50μL 2X CC2-DMPE，导致最终染色浓度为10μM。在室温下，将细胞在暗处染色30分钟。
2X DISBAC2(3)与ABSC1＝6μM DISBAC2(3)和1mM ABSC1：向50ml圆锥形管加入所需量的10mM DISBAC2(3)，与1μL 10％pluronic混合，就每ml所要制备的溶液而言，一起涡旋。然后加入HBSS/HEPES制成2X溶液。最后加入ABSC1。
2X DiSBAC2(3)溶液可以用于溶剂化化合物平板。注意化合物平板被制成2X的药物浓度。再次洗涤经过染色的平板，残留体积为50μL。加入50μL/孔的2X DiSBAC2(3)w/ABSC1。在室温下，在暗处染色30分钟。
所用电刺激仪器和方法如离子通道测定方法PCT/US 01/21652所述，其引用在此作为参考。仪器包括微量滴定平板处理器、用于激发香豆素染剂同时记录香豆素和oxonol发射的光学系统、波形发生器、电流或电压控制的放大器、和用于在小孔中插入电极的装置。在整合计算机的控制下，该仪器对微量滴定板小孔内的细胞执行经过用户编程的电刺激方案。
试剂：
测定缓冲液#1：140mM NaCl，4.5mM KCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM HEPES，10mM葡萄糖，pH 7.40，330mOsm
Pluronic储备液(1000X)：100mg/ml pluronic 127，无水DMSO
Oxonol储备液(3333X)：10mM DiSBAC2(3)，无水DMSO
香豆素储备液(1000X)：10mM CC2-DMPE，无水DMSO
ABSC1储备液(400X)：200mM ABSC1，水
测定方案：
1.向每一待测定的小孔插入或使用电极。
2.利用电流控制的放大器递送刺激波脉冲达3秒。进行2秒钟的刺激前记录，以获得未受刺激的强度。进行5秒钟的刺激后记录，以检查松弛为静息状态。
数据分析
分析数据，以在460nm和580nm通道中测量的经过正常化的背景扣除发射强度比例表示。然后从每一测定通道中扣除背景强度。背景强度是这样获得的，在相同的时间阶段测量经过相同处理的测定小孔的发射强度，其中没有细胞存在。然后将作为时间函数的响应以利用下式所得比例表示：

通过计算最初(Ri)与最终(Rf)之比，进一步还原数据。它们是在部分或全部刺激前期期间和刺激期间样品点期间的平均比值。然后计算对刺激的响应R＝Rf/Ri。
对照响应是这样获得的，在具有所需性质的化合物的存在下(阳性对照)，例如丁卡因，和在没有药理学试剂的存在下(阴性对照)进行测定。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应。化合物拮抗剂活性A被定义为：

其中R是供试化合物的响应比。
供试化合物NaV活性和抑制作用的电生理测定法
利用片钳电生理学评估钠通道阻滞剂对背根神经节神经元的功效和选择性。从背根神经节分离大鼠神经元，在NGF(50ng/ml)的存在下供养2至10天(培养基由NeurobasalA组成，补充有B27、谷氨酰胺和抗生素)。肉眼鉴别小直径神经元(伤害感受器，直径8-12μm)，用连接放大器的细尖玻璃电极(Axon Instruments)探查。维持细胞在-60mV下，利用“电压钳”模式评估化合物IC50。另外，利用“电流钳”模式测试化合物在阻滞响应于电流注射的动作电位产生中的功效。这些实验的结果有助于定义化合物的功效行为。
DRG神经元中的电压钳测定法
利用片钳技术的全细胞变体记录来自DRG体的TTX-耐受性钠电流。利用Axopatch 200B放大器(Axon Instruments)和厚壁硅硼酸盐玻璃电极(WPI；电阻3-4MΩ)在室温下(～22℃)进行记录。建立全细胞构造后，在开始记录前花费大约15分钟使吸移管溶液在细胞内平衡。在2-5kHz之间低通过滤电流，在10kHz下数字化取样。补偿60-70％的系列抗性，在实验期间连续监测。在细胞内吸移管溶液与外部记录溶液之间的液体接界电位(-7mV)没有算入数据分析。利用重力驱动的快速灌注系统(SF-77；Warner Instruments)向细胞施用供试溶液。
剂量-响应关系是这样测定的，按照电压钳模式，使细胞从实验特异性维持电位反复去极化为+10mV的供试电位，每60秒一次。在进行下一供试浓度之前允许阻滞效应达到坪值。
溶液：
细胞内溶液(mM)：Cs-F(130)，NaCl(10)，MgCl2(1)，EGTA(1.5)，CaCl2(0.1)，HEPES(10)，葡萄糖(2)，pH＝7.42，290mOsm。
细胞外溶液(mM)：NaCl(138)，CaCl2(1.26)，KCl(5.33)，KH2PO4(0.44)，MgCl2(0.5)，MgSO4(0.41)，NaHCO3(4)，Na2HPO4(0.3)，葡萄糖(5.6)，HEPES(10)，CdCl2(0.4)，NiCl2(0.1)，TTX(0.25x10-3)。
化合物NaV通道抑制活性的电流钳测定法
利用Multiplamp 700A放大器(Axon Inst)在全细胞构造中向细胞施用电流钳。向硅硼酸盐吸移管(4-5MOhm)填充(mM)：150葡萄糖酸钾、10NaCl、0.1EGTA、10Hepes、2MgCl2(用KOH缓冲至pH 7.34)。将细胞温浴于(以mM计)：140NaCl、3KCl、1MgCl2、1CaCl2和10Hepes)。在密封形成之前吸移管电位为零；液体接界电位在获取期间没有校正。在室温下进行记录。
按照这些工艺，发现本发明的代表性化合物具备所需的电压门控的钠通道活性和选择性。
检测和测量化合物CaV抑制性质的测定法
A)测定化合物CaV抑制性质的光学方法
本发明化合物可用作电压-门控的钙离子通道的拮抗剂。如下评估供试化合物的拮抗剂性质。将表达有关CaV的细胞置于微量滴定板中。温育期后，将细胞用对跨膜电位敏感的荧光染剂染色。向微量滴定板加入供试化合物。用电手段刺激细胞，激发未阻滞通道的CaV依赖性膜电位变化，用跨膜电位-敏感性染剂检测和测量。拮抗剂被检测为响应于刺激的膜电位降低。光学膜电位测定法采用电压-敏感性FRET传感器，如Gonzalez和Tsien所述(参见，Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1995)″Voltage sensing by fluorescence resonance energytransfer in single cells″Biophys J 69(4)：1272-80，andGonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improved indicators ofcell membrane potential that use fluorescence resonance energytransfer″Chem Biol 4(4)：269-77)，与测量荧光变化的仪器联用，例如电压/离子探针读数器(参见，Gonzalez，J.E.，K.Oades，et al.(1999)″Cell-based assays and instrumentation forscreening ion-channel targets″Drug Discov Today 4(9)：431-439)。
利用电刺激的光学膜电位测定方法
下面是如何利用光学膜电位法测量CaV2.2抑制活性的实例。按类似方式在表达有关CaV的细胞系中进行其他亚型。
将稳定表达CaV2.2的HEK293细胞平板接种在96孔微量滴定板中。适当的温育期后，如下将细胞用电压-敏感性染剂CC2-DMPE/DiSBAC2(3)染色。
试剂：
100mg/ml Pluronic F-127(Sigma #P2443)，无水DMSO
10mM DiSBAC6(3)(Aurora #00-100-010)，无水DMSO
10mM CC2-DMPE(Aurora #00-100-008)，无水DMSO
200mM酸性黄17(Aurora #VABSC)，H2O
370mM氯化钡(Sigma Cat# B6394)，H2O
浴液X：
160mM NaCl(Sigma Cat# S-9888)
4.5mM KCl(Sigma Cat# P-5405)
1mM MgCl2(Fluka Cat# 63064)
10mM HEPES(Sigma Cat# H-4034)
pH 7.4(NaOH)
加载方案：
2X CC2-DMPE＝20μM CC2-DMPE：使10mM CC2-DMPE与等体积10％pluronic涡旋，继之以在含有10mM HEPES的所需量HBSS中涡旋。每一细胞平板将需要5ml 2X CC2-DMPE。向含有经过洗涤的细胞的小孔加入50μL 2X CC2-DMPE，导致最终染色浓度为10μM。在室温下，将细胞在暗处染色30分钟。
2X CC2DMPE & DISBAC6(3)＝8μM CC2DMPE & 2.5μM DISBAC6(3)：使两种染剂与等体积10％ pluronic(DMSO)一起涡旋。在所需量浴液X中与β-环糊精一起涡旋。每一96孔细胞平板将需要5ml 2X CC2DMPE。用ELx405和浴液X洗涤平板，残留体积为50μL/孔。向每孔加入50μL2X CC2DMPE & DISBAC6(3)。在室温下，在暗处染色30分钟。
1.5X AY 17＝750μM AY17与15mM BaCl2：向含有浴液X的容器加入酸性黄17。充分混合。将溶液搅拌10分钟。缓慢混合在370mM BaCl2中。该溶液可以用于溶剂化化合物平板。注意化合物平板被制成1.5X的药物浓度，而不是平常的2X。再次洗涤经过CC2染色的平板，残留体积为50μL。加入100μL/孔的AY17溶液。在室温下，在暗处染色15分钟。在光学读数器上读取平板。
所用电刺激仪器和方法如离子通道测定方法PCT/US 01/21652所述，其引用在此作为参考。仪器包括微量滴定平板处理器、用于激发香豆素柒剂同时记录香豆素和oxonol发射的光学系统、波形发生器、电流或电压控制的放大器、和用于在小孔中插入电极的装置。在整合计算机的控制下，该仪器对微量滴定板小孔内的细胞执行经过用户编程的电刺激方案。
测定方案：
向每一待测定的小孔插入或使用电极。
利用电流控制的放大器递送刺激波脉冲达3-5秒。进行2秒钟的刺激前记录，以获得未受刺激的强度。进行5秒钟的刺激后记录，以检查松弛为静息状态。
数据分析
分析数据，以在460nm和580nm通道中测量的经过正常化的背景扣除发射强度比例表示。然后从每一测定通道中扣除背景强度。背景强度是这样获得的，在相同的时间阶段测量经过相同处理的测定小孔的发射强度，其中没有细胞存在。作为时间函数的响应然后以利用下式所得比例表示：

通过计算最初(Ri)与最终(Rf)之比，进一步还原数据。它们是在部分或全部刺激前期期间和刺激期间样品点期间的平均比值。然后计算对刺激的响应R＝Rf/Ri。
对照响应是这样获得的，在具有所需性质的化合物的存在下(阳性对照)，例如丁卡因，和在没有药理学试剂的存在下(阴性对照)进行测定。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应。化合物拮抗剂活性A被定义为：

其中R是供试化合物的响应比。
供试化合物CaV活性和抑制作用的电生理测定法
利用片钳电生理学评估在HEK293细胞中表达的钙通道阻滞剂的功效。肉眼鉴别表达CaV2.2的HEK293细胞，用连接放大器的细尖玻璃电极(Axon Instruments)探查。维持细胞在-100mV下，利用“电压钳”模式评估化合物IC50。这些实验的结果有助于定义化合物的功效行为。
表达CaV2.2的HEK293细胞中的电压钳测定法
利用片钳技术的全细胞变体记录来自HEK293细胞的CaV2.2钙电流。利用Axopatch 200B放大器(Axon Instruments)和厚壁硅硼酸盐玻璃电极(WPI；电阻3-4MΩ)在室温下(～22℃)进行记录。建立全细胞构造后，在开始记录前花费大约15分钟使吸移管溶液在细胞内平衡。在2-5kHz之间低通过滤电流，在10kHz下数字化取样。补偿60-70％的系列抗性，在实验期间连续监测。在细胞内吸移管溶液与外部记录溶液之间的液体接界电位(-7mV)没有算入数据分析。利用重力驱动的快速灌注系统(SF-77；Warner Instruments)向细胞施用供试溶液。
剂量-响应关系是这样测定的，按照电压钳模式，使细胞从实验特异性维持电位反复去极化为+20mV的供试电位达50毫秒，频率为0.1、1、5、10、15和20Hz。在进行下一供试浓度之前允许阻滞效应达到坪值。
溶液：
细胞内溶液(mM)：Cs-F(130)，NaCl(10)，MgCl2(1)，EGTA(1.5)，CaCl2(0.1)，HEPES(10)，葡萄糖(2)，pH＝7.42，290mOsm.
细胞外溶液(mM)：NaCl(138)，BaCl2(10)，KCl(5.33)，KH2PO4(0.44)，MgCl2(0.5)，MgSO4(0.41)，NaHCO3(4)，Na2HPO4(0.3)，葡萄糖(5.6)，HEPES(10)。
按照这些工艺，发现本发明的代表性化合物具备所需的N-型钙通道调控活性和选择性。
优先权信息
根据35U.S.C.§119，本申请要求下列美国临时申请的优先权：No.60/451,458，2003年3月3日提交，题为“可用作电压-门控的钠通道的抑制剂的组合物”，和No.60/463,797，2003年4月18日提交，题为“可用作电压-门控的钠通道的抑制剂的组合物”，每一这些申请的全部内容引用在此作为参考。