用于抑制γ-分泌酶的环磺酰胺

摘要

式(I)化合物抑制γ-分泌酶对APP的处理，因此适用于治疗或预防阿耳茨海默氏病。

权利要求

1.式I化合物或其可药用盐：

其中各波浪线表示的键相对于环己烷环相互为顺式；

Ar1是4-氯苯基或4-三氟甲基苯基，并且Ar2是2，5-二氟苯基；

R3表示H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或烯丙基。

2.权利要求1的化合物，选自

(4aRS，6RS，8aSR)-6-(2，5-二氟苯基)-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-1H-2，1-苯并噻嗪2，2-二氧化物；

(3S，4aR，6R，8aS)-6-(2，5-二氟苯基)-3-乙基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-1H-2，1-苯并噻嗪2，2-二氧化物；

(3R，4aR，6R，8aS)-6-(2，5-二氟苯基)-3-乙基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-1H-2，1-苯并噻嗪2，2-二氧化物；

(3RS，4aRS，6RS，8aSR)-6-(2，5-二氟苯基)-3-异丙基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-1H-2，1-苯并噻嗪2，2-二氧化物；

(3SR，4aRS，6RS，8aSR)-6-(2，5-二氟苯基)-3-异丙基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-1H-2，1-苯并噻嗪2，2-二氧化物；和(3S，4aR，6R，8aS)-6-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(2，5-二氟苯基)-3-乙基八氢-1H-2，1-苯并噻嗪2，2-二氧化物；

及其可药用盐。

3.权利要求1的化合物，该化合物为式IA或IB的纯手性的化合物：

其Ar1、Ar2和R3如权利要求1中所定义。

4.权利要求3的化合物，其中Ar1表示4-三氟甲基苯基，Ar2表示2，5-二氟苯基和R3表示乙基。

5.药物组合物，含有前述任一权利要求的化合物和可药用载体。

6.权利要求1-4中任何一项的化合物在制备治疗或预防阿耳茨海默氏病药物中的用途。

7.权利要求1所定义的式I化合物的制备方法，包括下列步骤：(a)在非质子传递溶剂中，通过用强碱处理使式(2)化合物环合

得到式(1)化合物：

(b)任选地用R3a-L将式(1)化合物烷基化；并且(c)去除N-保护基；

其中Prt是保护基，L是离去基团，R3a是除H之外的R3，Ra是任选地具有最多3个卤素取代基的C1-6烷基，或者任选的带有最多3个选自卤素和C1-4烷基取代基的苯基，并且Ar1、Ar2和R3如权利要求1所定义。

说明书

本发明涉及一类新的化合物、其盐、含有它们的药物组合物、其制备方法以及它们在人体治疗中的用途。特别是，本发明涉及新的环己基砜，它带有附加的稠环-环磺酰胺基团。该化合物抑制γ-分泌酶对APP的处理，由此抑制或减弱β-淀粉样蛋白的分泌，因此适用于治疗或预防阿耳茨海默氏病。

阿耳茨海默氏病(AD)是痴呆的最主要形式。尽管主要是早老性疾病，年龄超过65岁的人中多达10％受到影响，但是AD也对具有遗传倾向的大量较年轻的患者造成影响。这是一种神经变性疾病，临床特征表现为逐渐丧失记忆和认知能力，病理学特征表示为细胞外蛋白质斑在患者的皮层和相关脑部区域沉积。这些斑只要含有丝状聚集物β-淀粉样蛋白肽(Aβ)。分泌酶、包括公认的γ-分泌酶在处理淀粉样蛋白前体蛋白(APP)形成Aβ中的作用已经在文献中被充分引证，并且在例如WO 01/70677中进行了综述。

有关具有γ-分泌酶抑制活性的化合物的文献报道数量一直在增加，例如基于细胞水平的试验(参见例如WO01/70677和其中的参考文献)。多数相关的化合物是肽或肽的衍生物。

WO00/50391公开了一大类作为β-淀粉样蛋白产生调节剂的磺酰胺物质，但是其中既未公开也未暗示本发明化合物。WO01/70677、WO02/36555和WO02/081435分别公开了抑制γ-分泌酶的磺酰胺、硫酰胺和环己基砜类物质，但是其中既未公开也未暗示本发明化合物。

本发明提供一类新的环己基砜，它带有附加的含有氨磺酰基的稠环。该化合物抑制公认的γ-分泌酶对APP的处理，由此抑制或减弱Aβ的产生，因此适用于治疗或预防AD。

本发明提供了式I化合物或其可药用盐：

其中各波浪线表示的键相对于环己烷环相互为顺式；

R3表示H或最多10个碳原子的烃基，所述烃基任选地被CF3、CHF2、卤素、CN、OR5、COR5、CO2R5、OCOR6、N(R5)2、CON(R5)2或NR5COR6取代；

R5表示H或C1-4烷基；

R6表示C1-4烷基；并且

Ar1和Ar2独立地表示苯基或杂芳基，它们中的任一个都带有0-3个独立地选自下述基团的取代基：卤素、CN、NO2、CF3、CHF2、OH、OCF3、CHO、CH＝NOH、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、C2-6酰基、C2-6烯基和任选地带有一个选自卤素、CN、NO2、CF3、OH和C1-4烷氧基的取代基的C1-4烷基。

规定在本发明式I和其他结构式中各波浪线表示的键相对于环己烷环相互为顺式。这些键或者都朝向环的上面，或者都朝向环的下面。σ键与环己烷环相连，由实线表示，并且一定是与波浪线表示的键反向的。

式I化合物以两种对映异构体的形式存在，分别对应于式IA和IB，这取决于波浪线所表示的键朝上还是朝下：

其中R3、Ar1和Ar2如上所定义。应该理解，本发明的任何化合物可以以纯手性形式IA和IB存在，也可以以这两种形式任意比例的混合物形式存在。

除了上述异构体之外，本发明化合物可以包括一个或多个不对称中心，因此可以以旋光对映体形式存在。如果本发明化合物具有两个或多个不对称中心，它们还可以以非对映异构体形式存在。应该理解，所有这些异构体及其任意比例的混合物均包括在本发明范围内。

除非另外指明，如果在式I中出现多于一个变量，则每一个体的出现都是彼此独立的。

本文所用术语″烃基″是指仅由碳和氢原子组成的基团。该基团可以是直链、支链或环状结构，可以是与所示最大碳原子数一致的单一结构或组合结构，并且可以是饱和或不饱和的，包括所示最大碳原子数满足要求的芳族基团。

本文所用术语″C1-x烷基″(其中x是大于1的整数)是指其中碳原子组成数为1至x的直链或支链烷基。特别优选的烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。衍生的术语如″C2-6烯基″、″羟基C1-6烷基″、″杂芳基C1-6烷基″、″C2-6炔基″和″C1-6烷氧基″做类似的解释。最合适的是，在这些基团中碳原子数不超过6个。

本文所用术语″C2-6酰基″是指C1-5烷基羰基，其中烷基部分可以是直链、支链或环状的，并且可以被卤化。其实例包括乙酰基、丙酰基和三氟乙酰基。

本文所用术语″杂芳基″是指5或6个环原子的单环，或者最多10个环原子的稠合双环，所述环原子选自C、N、O和S，其中至少一个组成环是芳族的并且包括至少一个非碳环原子。优选5或6个环原子的单环。杂芳基的实例包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基和噻二唑基及其苯并稠合类似物。杂芳基的其他实例包括四唑、1，2，4-三嗪和1，3，5-三嗪。吡啶环可以是N-氧化物形式。

如果苯基或杂芳基带有多于一个取代基，优选不超过一个所述取代基不是卤素或烷基。如果烷基带有多于一个取代基，优选不超过一个所述取代基不是卤素。

本文所用术语″卤素″包括氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。

对于药用，式I化合物最好是可药用盐形式。当然，其他盐可用于制备式I化合物或其可药用盐。本发明化合物适宜的可药用盐包括酸加成盐，例如可以通过将本发明化合物的溶液与可药用酸溶液混合制得，所述酸是例如盐酸、硫酸、苯磺酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。或者，如果本发明化合物带有酸性部分，则可以通过用合适的碱中和所述酸性部分形成可药用盐。如此形成的可药用盐的实例包括碱金属盐如钠或钾盐；铵盐；碱土金属盐如钙或镁盐；以及与合适的有机碱形成的盐，如胺盐(包括吡啶鎓盐)和季铵盐。

式I化合物中，Ar1和Ar2独立地表示任选被取代的苯基或杂芳基。Ar1优选自任选被取代的苯基和任选取代的6-元杂芳基。Ar1优选的6-元杂芳基包括任选被取代的吡啶基，特别是任选被取代的3-吡啶基。Ar1优选自6-(三氟甲基)-3-吡啶基和任选地在4-位被卤素、CN、乙烯基、烯丙基、乙酰基、甲基或一-、二-或三氟甲基取代的苯基。在本发明一个优选的实例中，Ar1表示4-氯苯基。在另一个优选的实例中，Ar1表示4-三氟甲基苯基。在另一个优选的实例中，Ar1表示6-(三氟甲基)-3-吡啶基。

Ar2优选表示任选被取代的苯基，特别是带有2或3个选自卤素、CN、CF3和任选被取代的烷基的取代基的苯基。Ar2通常选自在2-位和5-位、2-位和6-位或者2-、3-和6-位带有卤素取代基(优选氟)的苯基，或选自在2-位带有氟取代基并在5位带有卤素、CN、甲基或羟甲基的苯基。在本发明优选的实例中，Ar2表示2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基或2，3，6-三氟苯基。

在特别优选的实例中，Ar1是4-氯苯基或4-三氟甲基苯基，并且Ar2是2，5-二氟苯基。

R3表示H或任选如上所定义被取代的最多具有10个碳原子的烃基。R3表示的烃基优选为非芳族的和未被取代的，并且优选最多具有6个碳原子。典型的实例包括烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基)和烯基(如烯丙基)。

本发明优选的化合物包括如下化合物及其可药用盐，其中Ar1表示4-氯苯基或4-三氟甲基苯基，Ar2表示2，5-二氟苯基，并且R3表示H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或烯丙基。

本发明化合物的具体实例包括如下化合物：

(4aRS，6RS，8aSR)-6-(2，5-二氟苯基)-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-1H-2，1-苯并噻嗪2，2-二氧化物；

(3S，4aR，6R，8aS)-6-(2，5-二氟苯基)-3-乙基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-1H-2，1-苯并噻嗪2，2-二氧化物；

(3R，4aR，6R，8aS)-6-(2，5-二氟苯基)-3-乙基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-1H-2，1-苯并噻嗪2，2-二氧化物；

(3RS，4aRS，6RS，8aSR)-6-(2，5-二氟苯基)-3-异丙基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-1H-2，1-苯并噻嗪2，2-二氧化物；

(3SR，4aRS，6RS，8aSR)-6-(2，5-二氟苯基)-3-异丙基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-1H-2，1-苯并噻嗪2，2-二氧化物；和

(3S，4aR，6R，8aS)-6-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(2，5-二氟苯基)-3-乙基八氢-1H-2，1-苯并噻嗪2，2-二氧化物；

及其可药用盐。

本发明化合物具有作为γ-分泌酶抑制剂的活性。

本发明还提供了药物组合物，其中含有一种或多种本发明化合物和可药用载体。优选的组合物为单位剂量形式，例如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、无菌非肠道溶液或悬浮液，计量气溶胶或液体喷雾剂，滴剂、安瓿、透皮贴剂、自注射器或栓剂；本发明组合物经口服、非肠道、鼻内、舌下或直肠给药，或者通过吸入或吹入给药。通常将主要活性成分与药物载体混合。所述载体是例如常规的压片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁和磷酸二钙，或者是胶、分散剂、悬浮剂或表面活性剂如脱水山梨醇一油酸酯和聚乙二醇，以及其他药用稀释剂例如水，以形成均匀的含有本发明化合物或其可药用盐的预配制组合物。

当涉及这些均匀的预配制组合物时，是指活性成分平均地分散到组合物中，这样该组合物就可以容易地再细分成等效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊。然后将该预配制组合物再细分成含有0.1至约500毫克本发明活性成分的上述类型的单位剂型。通常，单位剂型含有1-100毫克，例如1、2、5、10、25、50或100毫克活性成分。可以将该新的组合物片剂或丸剂包衣或者制成复合物，以使剂型获得延长作用时间的优点。例如，片剂或丸剂可以含有内部剂量和外部剂量组成，后者为前者的包封形式。两种组成可以被肠溶衣层隔离，以防止在胃中崩解，并使得内部组成完整地进入十二指肠或者延迟释放。多种材料可用做肠溶衣层或包衣，这些材料包括各种聚合酸以及聚合酸与例如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素等材料的混合物。

本发明新的组合物可以是用于口服或注射给药的液体形式，包括水溶液、液体-或胶-填充的胶囊、适当矫味的糖浆、水或油悬浮液、以及用可食用油(例如棉籽油、芝麻油或椰子油)矫味的乳剂、以及酏剂和类似的药物载体。含水悬浮液用的合适的分散剂或悬浮剂包括合成胶和天然树胶如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚(乙二醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)或明胶。

本发明还提供了式I化合物或其可药用盐在人体治疗方法中的用途。优选的是治疗与β-淀粉样蛋白沉积有关的痰病。优选的是与β-淀粉样蛋白沉积有关的神经疾病，例如阿耳茨海默氏病。

本发明还提供了式I化合物或其可药用盐在制备治疗或预防阿耳茨海默氏病药物中的用途。

本发明还公开了患有阿耳茨海默氏病或者具有患阿耳茨海默氏病倾向患者的治疗方法，包括给所述患者施用有效量的本发明化合物或其可药用盐。

对于阿耳茨海默氏病的治疗或预防，适合的剂量水平是约0.01-250毫克/千克/天，优选约0.05-100毫克/千克/天，更优选的是约0.1-50毫克/千克体重/天，并且对于最优选的化合物来说，约为0.1-20毫克/千克体重/天。该化合物可以按照每天1-4次的方案给药。当然，在某些情况下，可以使用超出这些限制的剂量。

获得其中R3不是H的式I化合物的优选途径包括用R3a-L将化合物(1)烷基化，然后裂解N-保护基：

其中R3a是除H之外的R3，L是离去基团例如卤素(特别是溴或碘)、甲磺酸基、甲苯磺酸基或三氟甲基磺酸基，Prt是保护基例如对甲氧基苄基，并且Ar1和Ar2如上所定义。在非质子传递溶剂(例如THF)中，在强碱(例如二(三甲硅烷基)氨基锂))存在下，在降低的温度(例如-78℃)进行烷基化。如果Prt是对甲氧基苄基，可以在室温下、在惰性溶剂例如二氯甲烷中、用酸例如三氟乙酸处理使其裂解。

获得化合物(1)的优选途径包括使磺酰胺(2)环合：

其中Ar1、Ar2和Prt如上所定义，并且Ra表示任选地带有最多3个卤素取代基(例如F或Cl)的C1-6烷基、或者任选地带有最多3个选自卤素和C1-4烷基的取代基的苯基。Ra所示基团的实例包括甲基、CF3、苯基和对-甲苯基，其中优选的是甲基。可以在非质子传递溶剂如DMF中、在适度升高的温度(例如75℃)下，通过用强碱例如氢化钠处理进行环合。

通过磺酰氯(3)与PrtNH2反应可以得到化合物(2)：

其中Ra、Ar1、Ar2和Prt如上所定义。该反应可以在惰性溶剂例如二氯甲烷中，在约0℃，使用过量胺进行。

通过磺酸酯(4)与硫脲反应，并用氯处理所得加成物，可以得到磺酰氯(3)：

其中Ra、Ar1和Ar2如上所定义。与硫脲的反应可以在回流的乙醇中进行，所得加成物可以用在乙酸水溶液中的氯气处理。

通过用RaSO2Cl或(RaSO2)2O处理二元醇(5)，可以得到磺酸酯(4)：

其中Ra、Ar1和Ar2如上所定义。该反应方便地在二氯甲烷中、在约-10℃、在碱例如三乙胺存在下进行。

通过依次用臭氧和硼氢化钠处理酮(6)，可以得到二元醇(5)：

其中Ar1和Ar2如上所定义。臭氧分解通常在约-78℃、在二氯甲烷/甲醇混合物中进行，然后加入硼氢化钠并温热至室温。

通过用烯丙基溴或烯丙基碘使环己酮(7)烷基化，得到酮(6)：

其中Ar1和Ar2如上所定义。该反应可以在THF中、在-78℃、在强碱例如六甲基二硅氮烷基锂(lithium hexamethyldisilazide)存在下进行。作为六甲基二硅氮烷基锂的替代物，还可以使用BuLi与手性胺如[S-(R＊，R＊)]-(-)-二(α-甲基苄基)胺反应得到的产物。这使得化合物(6)可以以纯手性形式分离出来，由此可以合成纯手性的式I化合物。有关环己酮(7)的制备在WO 02/081435和WO 04/013090中有所描述。

有关式I化合物制备的此详细方法和其他途径在实施例部分中给出。

对于本领域专业人员显而易见的是，通过上述途径制备的各个式I化合物可以采用公知的合成技术例如烷基化、酯化、酰胺偶合、水解、有机金属物质介导的偶合、氧化和还原转化为其他与式I相应的化合物。该技术同样可以在式I化合物的前体上进行。例如采用在式I化合物或其他前体上使用的标准合成方法可以在芳基Ar1和Ar2上加上取代基或者相互转换。例如，在三-叔丁基膦、氟化铯和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)存在下，通过用乙烯基三丁基锡进行处理，可以用乙烯基置换Ar1和Ar2上的氯或溴原子。乙烯基的臭氧分解得到相应的甲酰基衍生物，后者可以以不同的方式进行转化，包括氧化成相应的酸，还原成相应的苄醇，以及用羟胺处理、然后用三苯基膦和四氯化碳处理转化成腈。

类似地，可以将其中R3是烯基例如烯丙基的式I化合物进行臭氧分解，然后按照上段所述的方式进行转化。

如果在上述合成方案中使用的原料和试剂本身不能购买到，则可以采用制备商购原料所用的标准有机合成技术获得。

应该理解，上述许多合成方案可以制备出立体异构体的混合物。这些混合物可以采用常规方法分离，例如分级结晶和制备色谱。

由于存在一个或多个手性中心，或者由于分子总体不对称，本发明的某些化合物可以以旋光异构体的形式存在。这些化合物可以以外消旋体的形式制备，也可以通过旋光对映体专一合成或通过拆分制备各个单一的旋光对映体。例如，采用标准技术如制备HPLC，或者通过与旋光活性酸如二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸和/或二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸成盐形成非对映异构体对、然后分级结晶并使游离碱再生，可以将该新化合物拆分成其组分旋光对映体。还可以通过形成非对映异构的酯或酰胺、然后色谱分离并除去手性助剂拆分该新化合物。

在上述备合成过程中，可能必需和/或希望保护任何有关分子上的敏感基团或反应性基团。这可以采用常规保护基实现，所述常规保护基是例如在《有机化学中的保护基》(Protective Groups in OrganicChemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973)和T.W.Greene&P.G.M.Wuts的《有机合成中的保护基》(Protective Groups inOrganic Synthesis，JohnWiley&Sons，3rd ed.，1999)中所述的那些。保护基可以在随后适宜的步骤中采用本领域公知的方法除去。

在WO01/70677中描述了可用于测定本发明化合物活性水平的试验方法。在WO 03/093252中描述了测定该活性的优选试验方法。

在《生物化学》(Biochemistry，2000，39(30)，8698-8704)中描述了另一试验方法。

还可参见J.Neuroscience Methods，2000，102，61-68。

在至少一项上述试验中，本发明所有实施例的ED50值均小于0.5μM，通常小于50nM，多数情况下小于10nM，并且在优选的情况下小于1.0nM。

下面的实施例用于说明本发明。为方便起见，对各化合物的描述均与式IA一致，即使它们是外消旋的。纯手性化合物以R和S构型描述符表示。

实施例

中间体1

4-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(2，5-二氟苯基)-2-[2-(三甲硅烷基)乙氧基甲基]环己酮

在-78℃，将在无水四氢呋喃(10mL)中的4-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(2，5-二氟苯基)环己酮(WO02/081435)(2.0g，5.2mmol)滴加到冷的六甲基二硅氮烷基锂在四氢呋喃(11.4mL)中的0.5M溶液中。在此温度搅拌该混合物2小时，然后加入2-(三甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.4mL，7.8mmol)，并使该溶液保持16小时温热至室温。反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤，分离有机相，用MgSO4干燥并蒸发至干。产物在硅胶上纯化，用[9∶1]己烷-乙酸乙酯洗脱，得到1.2克标题化合物。1HNMR CDCl37.38(4H，s)，7.24-7.16(1H，m)，7.12-7.06(1H，m)，6.97-6.87(1H，m)，3.66(1H，dd，J＝9.7和3.0Hz)，3.51-3.45(3H，m)，3.17-3.15(1H，m)，3.05-2.98(1H，m)，2.56-2.49(2H，m)，2.41-2.35(2H，m)，2.23-2.17(1H，m)，0.91-0.87(2H，m)和0.03(9H，s)。

中间体2

4-[(4-三氟甲基苯基)磺酰基]-4-(2，5-二氟苯基)-2-[2-(三甲硅烷基)乙氧基甲基]环己酮

按照中间体1的制备方法，由4-[(4-三氟甲基苯基)磺酰基]-4-(2，5-二氟苯基)环己酮(WO 02/081435)开始进行制备，得到固体。1H NMRCDCl37.69-7.59(4H，m)，7.24-7.18(1H，m)，7.12-7.06(1H，m)，6.93-6.86(1H，m)，3.67(1H，dd，J＝9.7和2.9Hz)，3.58-3.47(3H，m)，3.20-3.16(1H，m)，3.04-2.98(1H，m)，2.57-2.51(2H，m)，2.41-2.38(2H，m)，2.24-2.16(1H，m)，0.91-0.87(2H，m)和0.03(9H，s)。

中间体3

(R，S)-4-[(4-三氟甲基苯基)磺酰基]-4-(2，5-二氟苯基)-2-[2-(三甲硅烷基)乙氧基甲基]环己酮

在氮气氛下，将[(S-(R＊，R＊)-(-)-二(α-甲基苄基)胺(10g，44.4mmol)和元水氯化锂(1.87g，44.5mmol)在四氢呋喃(250mL)中搅拌，然后冷却至-78℃，并缓缓地用丁基锂(1.6mol己烷溶液，25.9mL)处理。使反应混合物温热至0℃并搅拌30分钟。再冷却至内部温度-100℃，搅拌1小时。缓缓加入冷却到-78℃的在四氢呋喃(50mL)中的4-[(4-三氟甲基苯基)磺酰基]-4-(2，5二氟苯基)环己酮(WO 02/081435)(12.5g，29.9mmol)溶液，保持内部温度在-100℃。在-100℃搅拌该混合物2小时，然后加入2-(三甲硅烷基)乙氧基甲基氯(7.9mL，44.7mmol)，将所得混合物温热至-78℃，缓缓温热过夜至-12℃。反应混合物用1M柠檬酸溶液终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。有机提取物用1M柠檬酸、5％碳酸氢钠溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。所得油经硅胶柱色谱纯化，用2-10％乙酸乙酯∶异己烷洗脱，得到澄清的油状标题化合物，产量5克(30％)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(2H，d，J 8.4Hz)，7.60(2H，d，J8.4Hz)，7.23-7.18(1H，m)，7.15-7.08(1H，m)，6.96-6.86(1H，m)，3.70-3.64(1H，m)，3.53-3.48(3H，m)，3.22-3.16(1H，m)，3.08-2.98(1H，m)，2.61-2.51(2H，m)，2.43-2.36(2H，m)，2.25-2.14(1H，m)，0.94-0.83(2H，m)，0.00(9H，s)。通过手性HPLC测定手性纯度。

中间体4(R，S)

(R，S)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(2，5-二氟苯基)-2-[2-(三甲硅烷基)乙氧基甲基]环己酮

按照与中间体3类似的方法，用4-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(2，5-二氟苯基)环己酮作为原料进行制备。NMR数据如中间体1。

实施例1

(4aRS，6RS，8aSR)-6-(2，5-二氟苯基)-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-1H-2，1-苯并噻嗪2，2-二氧化物

步骤1

在-40℃用NaBH4(4当量)处理在异丙醇中的中间体2，用16小时边搅拌边温热至室温。然后用8％柠檬酸水溶液终止反应，用乙酸乙酯稀释，然后分离有机相，用MgSO4干燥，并蒸发至干。反式产物经硅胶纯化，用己烷-乙酸乙酯混合物洗脱。

步骤2

在0℃，用三乙胺(2当量)处理在二氯甲烷(100mL)中的步骤1得到的醇，边搅拌边加入甲磺酰氯(1.2当量)。用1小时将反应混合物温热至室温，用水、10％柠檬酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥并蒸发至干。残余物经硅胶过滤，用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到甲磺酸酯。然后用叠氮化钠(约2倍过量)处理在二甲基甲酰胺中的该固体，然后在95℃加热8小时。该混合物用水处理，并用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发至干。在室温，用三苯膦(1.2当量)处理在四氢呋喃和水(10∶1v/v)中的残余物15分钟，然后将该混合物加热回流4小时。使该混合物冷却至室温，然后过SCX Varian Bond ElutTM筒。将碱性馏分蒸发，得到伯胺。1NMR CDCl37.67-7.55(4H，m)，7.09-7.00(2H，m)，6.85-6.77(1H，m)，3.51-3.16(5H，m)，2.65-2.29(4H，m)，1.76-1.71(3H，m)，0.93-0.89(2H，m)和0.03(9H，s)。

MS MH+550。

步骤3

向步骤2的产物(230mg，0.419mmol)和甲磺酰氯(65μL，0.838mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三乙胺(175μL，1.26mmol)。在室温搅拌该混合物3小时，蒸发至干，残余物在乙酸乙酯和2M盐酸之间分配。有机层用2M盐酸、然后用4M氢氧化钠洗涤，用MgSO4干燥，过滤并除去溶剂，得到所需的甲磺酰胺，为淡黄色泡沫。产量263毫克。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(2H，d，J 8.3Hz)，7.51(2H，d，J 8.3Hz)，7.05-7.02(2H，m)，6.82-6.72(1H，m)，5.66(1H，brs)，3.69-3.66(1H，m)，3.50-3.43(4H，m)，2.96(3H，s)，2.70-2.64(1H，m)，2.55-2.42(2H，m)，2.38-2.29(1H，m)，2.19-2.11(1H，m)，1.72-1.63(1H，m)，1.40-1.31(1H，m)，0.95-0.89(2H，m)，0.00(9H，s)。

步骤4

用氢化钠(60％，在矿物油中的分散体，90mg，2.25mmol)处理在二甲基甲酰胺(5mL)中的步骤3的产物(263mg，0.419mmol)，在室温搅拌该混合物30分钟，然后加入烯丙基溴(382μL，4.51mmol)，将该混合物加热至65℃并搅拌过夜。冷却的混合物用水终止反应，并用乙酸乙酯萃取。有机提取物用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化，用25％乙酸乙酯∶75％异己烷洗脱，得到N-烯丙基衍生物，为黄色泡沫。产量150毫克。1HNMR(360MHz，CDCl3)δ7.83(2H，d，J 8.3Hz)，7.72(2H，d，J 8.3Hz)，7.25-7.19(2H，m)，7.04-6.97(1H，m)，6.16-6.07(1H，m)，5.59(1H，d，J 17.4Hz)，5.48(1H，d，J 10.3Hz)，4.39-4.22(2H，m)，4.18-4.15(1H，m)，3.78-3.73(1H，m)，3.66-3.61(2H，m)，3.53-3.48(1H，m)，3.02(3H，s)，2.94-2.90(1H，m)，2.84-2.82(2H，m)，2.63-2.55(1H，m)，2.28-2.21(1H，m)，2.10-2.04(1H，m)，1.99-1.92(1H，m)，1.09-1.02(2H，m)，0.17(9H，s)。

步骤5

用三氟化硼二乙基醚合物(250μL，1.99mmol)处理在二氯甲烷中的步骤4的产物(150mg，0.225mmol)，2小时后，将该混合物冷却至0℃，并在搅拌下加入氢氧化钠(2.5M)。分离各层，有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，得到油，所得油与庚烷共沸，得到醇(115mg)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.67(2H，d，J 8.2Hz)，7.53(2H，d，J 8.2Hz)，7.08-7.06(2H，m)，7.11-7.05(1H，m)，6.00-5.91(1H，m)，5.49(1H，d，J 17.2Hz)，5.37(1H，d，J 10.4Hz)，4.31-4.25(1H，m)，4.20-4.10(1H，m)，4.06-4.02(1H，m)，3.88-3.81(1H，m)，3.47-3.41(1H，m)，3.40-3.38(1H，m)，2.88(3H，s)，2.69-2.62(1H，m)，2.55-2.46(1H，m)，2.35-2.26(1H，m)，2.13-2.06(1H，m)，1.95-1.87(1H，m)，1.85-1.75(1H，m)。

步骤6

用三乙胺(141μL，1.01mmol)处理在二氯甲烷(5mL)中的步骤5得到的醇(115mg，0.203mmol)和甲磺酰氯(47μL，0.609mmol)，并在室温搅拌该混合物3小时。减压除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和2M盐酸之间分配。收集有机物，用2M盐酸、然后用4M氢氧化钠洗涤，用MgSO4干燥，过滤并除去溶剂，与甲苯共沸，除去所有痕迹量的乙酸乙酯，得到甲磺酸酯，为白色泡沫。产量130毫克。

步骤7

在-30℃和氮气氛下，用丁基锂(1.6M己烷溶液，252μL)处理在四氢呋喃(5mL)中的步骤6得到的甲磺酸酯(130mg，0.202mmol)。使反应混合物缓缓温热至室温，然后用水终止反应并用乙酸乙酯萃取。有机提取物用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物经硅胶柱色谱纯化，用25％乙酸乙酯∶75％异己烷洗脱，得到所需的环磺酰胺，为白色粉末。产量15毫克(14％)。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.67(2H，d，J 8.1Hz)，7.53(2H，d，J8.1Hz)，7.12-7.06(2H，m)，6.88-6.77(1H，m)，6.07-5.98(1H，m)，5.28(1H，dd，J 0.5和17.6Hz)，5.23(1H，dd，J 0.5&10.5Hz)，4.41-4.31(1H，m)，3.71-3.61(1H，m)，3.28-3.20(1H，m)，3.10-3.02(1H，m)，2。91-2.80(1H，m)，2.56-2.25(5H，m)，1.98-1.90(1H，m)，1.81-1.66(1H，m)，1.45-1.30(2H，m)。

步骤8

用[1，3-二(二苯基膦基)丙烷]二氯化镍(II)(1.2mg，0.0022mmol)、然后用氢化二丁基铵(1.5M甲苯溶液，30μL)处理在甲苯(2mL)中的步骤7得到的产物(12mg，0.022mmol)。在室温搅拌该混合物3小时，然后用4M氢氧化钠终止反应，并用乙酸乙酯萃取。有机提取物用MgSO4干燥，通过硅胶塞过滤，用乙酸乙酯洗脱并蒸发至干。残余物用乙醚研制，收集固体，得到标题化合物，为白色固体，产量6毫克(55％)。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.67(2H，d，J 8.1Hz)，7.53(2H，d，J8.1Hz)，7.12-7.07(2H，m)，6.90-6.78(1H，m)，4.45-4.37(1H，m)，3.76-3.71(1H，m)，3.20-3.11(1H，m)，3.10-3.04(1H，m)，2.71-2.61(1H，m)，2.55-2.42(2H，m)，2.40-2.29(1H，m)，2.10-1.98(1H，m)，1.91-1.84(1H，m)，1.72-1.60(2H，m)，0.98-0.91(1H，m)。m/z(ES-)(M-1)508。

实施例2

(3S，4aR，6R，8aS)-6-(2，5-二氟苯基)-3-乙基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-1H-2，1-苯并噻嗪2，2-二氧化物

步骤1

如实施例1步骤1-7所述处理中间体3(830mg，1.29mmol)，得到手性N-烯丙基磺酰胺，为白色固体。产量300毫克(42％)。

1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.67(2H，d，J 8.1Hz)，7.53(2H，d，J8.1Hz)，7.12-7.06(2H，m)，6.88-6.77(1H，m)，6.07-5.98(1H，m)，5.28(1H，dd，J 0.5和17.6Hz)，5.23(1H，dd，J 0.5和10.5Hz)，4.41-4.31(1H，m)，3.71-3.61(1H，m)，3.28-3.20(1H，m)，3.10-3.02(1H，m)，2.91-2.80(1H，m)，2.56-2.25(5H，m)，1.98-1.90(1H，m)，1.81-1.66(1H，m)，1.45-1.30(2H，m)。

步骤2

在0℃，用二(三甲硅烷基)氨基锂(1M四氢呋喃溶液，292μL)处理在四氢呋喃(5mL)中的步骤1的产物(80mg，0.146mmol)，在0℃搅拌该混合物30分钟，然后加入碘乙烷(15μL，0.188mmol)。使所得混合物缓缓温热过夜，用水终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。有机提取物用MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化，用10-15％乙酸乙酯∶异己烷洗脱，得到低极性产物(白色固体，产量28毫克，33％)：

1HNMR(500MHz，CD3OH)δ7.81(2H，d，J 8.3Hz)，7.66(2H，d，J8.3Hz)，7.24-7.15(2H，m)，7.02-6.93(1H，m)，6.04-5.93(1H，m)，5.32(1H，d，J 17.2Hz)，5.19(1H，d，J 10.1Hz)，4.26(1H，dd，J 5.1&17.2Hz)，3.77(1H，dd，J 7.0&17.2Hz)，3.54(1H，brs)，3.16-3.11(1H，m)，2.83-2.68(1H，m)，2.61-2.39(2H，m)，2.33-2.02(2H，m)，2.08-1.85(2H，m)，1.55-1.28(3H，m)，1.11-0.98(3H，m)，0.93-0.82(1H，m)；

以及高极性产物(白色固体，产量23毫克，27％)：

1H NMR(500MHz，CD3OH)δ7.83(2H，d，J 8.3Hz)，7.66(2H，d，J8.3Hz)，7.24-7.14(2H，m)，7.04-6.94(1H，m)，5.92-5.81(1H，m)，5.24(1H，dd，J 1.1&17.2Hz)，5.13(1H，dd，J 1.1&10.3Hz)，4.13-4.05(1H，dd，m)，3.75(1H，dd，J 6.8&16.7Hz)，3.59-3.53(1H，m)，3.00-2.93(1H，m)，2.70-2.55(2H，m)，2.48-2.22(4H，m)，2.13-2.03(1H，m)，1.93-1.85(1H，m)，1.75-1.66(1H，m)，1.59-1.47(1H，m)，1.17-1.07(3H，m)，0.95-0.84(1H，m)。

步骤3

如实施例1步骤8所述对步骤2的低极性产物(25mg，0.0433mmol)进行处理，得到所需的手性磺酰胺，为白色固体。产量20毫克(86％)。

1H NMR(500MHz，CD3OH)δ7.82(2H，d，J 8.2Hz)，7.64(2H，d，J8.2Hz)，7.23-7.08(2H，m)，7.01-6.93(1H，m)，3.57-3.52(1H，m)，3.06-2.98(1H，m)，2.75-2.56(2H，m)，2.51-2.37(2H，m)，2.00-1.91(2H，m)，1.90-1.82(1H，m)，1.74-1.55(2H，m)，1.51-1.42(1H，m)，1.23-120(1H，m)，1.15-1.07(3H，m)，0.97-0.84(1H，m)。m/z(ES-)(M-1)536。

实施例3

(3R，4aR，6R，8aS)-6-(2，5-二氟苯基)-3-乙基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-1H-2，1-苯并噻嗪2，2-二氧化物

如实施例1步骤8所述对实施例2步骤2的高极性产物(23mg，0.0433mmol)进行处理，得到所需的手性磺酰胺，为白色固体。产量10毫克(46％)。

1HNMR(500MHz，CD3OH)δ7.84(2H，d，J 8.2Hz)，7.65(2H，d，J8.2Hz)，7.27-7.08(2H，m)，7.04-6.94(1H，m)，3.62-3.57(1H，m)，2.93-2.86(1H，m)，2.75-2.63(1H，m)，2.56-2.49(2H，m)，2.48-2.41(1H，m)，2.40-2.32(1H，m)，2.17-2.07(1H，m)，2.00-1.93(1H，m)，1.91-1.84(1H，m)，1.79-1.70(1H，m)，1.68-1.55(1H，m)，1.32-1.25(1H，m)，1.20-1.14(3H，m)，0.98-0.85(1H，m)。m/z(ES-)(M-1)536。

实施例4

(3RS，4aRS，6RS，8aSR)-6-(2，5-二氟苯基)-3-异丙基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-1H-2，1-苯并噻嗪2，2-二氧化物

步骤1

如实施例1步骤5所述，用醚合三氟化硼处理实施例1步骤2的产物。用三乙胺(1.7mL，12.4mmol)、4-二甲氨基吡啶(催化量的(cat.))和叔丁基二甲硅烷基氯(1.16g，7.75mmol)处理在二氯甲烷(25mL)中的所得醇(2g，3.1mmol)。16小时后，该混合物用10％柠檬酸(10mL)、碳酸氢钠(饱和的，20mL)和盐水(饱和的，15mL)洗涤。有机物用MgSO4干燥并蒸发，残余物经硅胶过滤，用1％氨的乙酸乙酯溶液洗脱，得到所需叔丁基二甲硅烷基醚，为白色固体(1.8g)。MS ES+564。

步骤2

将步骤1的甲硅烷基醚(1.8g，3.2mmol)与异丁磺酰氯(1.12g，8mmol)在二氯甲烷(20mL)中搅拌，并加入三乙胺(1.34mL，9.5mmol)。在室温搅拌16小时后，将该混合物蒸发至干，残余物在乙酸乙酯和2M盐酸之间分配。收集有机层，用2M盐酸、然后用4M氢氧化钠洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。残余物经柱色谱纯化(用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到磺酰胺(900mg)。将该产物溶解在二甲基甲酰胺(6mL)中，并加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体，132mg，3.3mmol)。在室温搅拌该混合物30分钟，加入烯丙基溴(1.1mL，13mmol)，然后用72小时将该混合物加热至65℃。冷却至室温后，用水终止反应，混合物用乙酸乙酯萃取。有机提取物用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化，用20％乙酸乙酯∶80％异己烷洗脱，得到N-烯丙基衍生物(400mg)。

1HNMR(360MHz，CDCl3)δ7.67(2H，d，J 8.3Hz)，7.52(2H，d，J8.3Hz)，7.10-7.05(2H，m)，6.85-6.79(1H，m)，5.96-5.91(1H，m)，5.45(1H，d，J 17.3Hz)，5.34(1H，d，J 10.4Hz)，4.22-4.09(1H，m)，4.01-3.98(1H，m)，3.86-3.81(1H，m)，3.51-3.40(2H，m)，2.88-2.63(4H，m)，2.49-2.43(1H，m)，2.32-2.24(2H，m)，2.09-2.04(1H，m)，1.95-1.72(2H，m)和1.11-1.03(6H，m)。

步骤3

在-40℃和4-二甲氨基吡啶(0.3当量)存在下，在吡啶中由步骤2的产物(0.2g)和对甲苯磺酰氯(3当量)制备。提取后，经硅胶柱色谱纯化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到甲苯磺酸酯(185mg)。

步骤4

在-40℃和氮气氛下，用六甲基二硅氮烷基锂(1.0M，在四氢呋喃中的溶液，480μL)处理在四氢呋喃(9mL)中的步骤3的甲苯磺酸酯(186mg，0.24mmol)，使反应混合物缓缓温热至室温，然后用饱和氯化铵水溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取。有机提取物用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化，用15％乙酸乙酯∶85％异己烷洗脱，得到低极性产物，为白色固体(48mg)：

1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.66(2H，d，J 8Hz)，7.52(2H，d，J 8Hz)，7.11-7.07(1H，m)，6.93-6.75(2H，m)，6.06-5.96(1H，m)，5.29-5.22(2H，m)，4.41-4.33(1H，m)，3.69-3.48(2H，m)，3.07-2.99(1H，m)，2.89-2.72(1H，m)，2.61-2.20(5H，m)，1.90-1.73(2H，m)，1.48-1.30(2H，m)，1.17(3H，d，J＝7Hz)和1.05(3H，d，J＝7Hz)；

和高极性产物，为白色固体。(67mg)：

1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.65(2H，d，J 8Hz)，7.54(2H，d，J 8Hz)，7.07-7.03(2H，m)，6.86-6.78(1H，m)，5.75-5.65(1H，m)，5.04-4.99(2H，m)，3.95(1H，dd，J＝15.5和4.5Hz)，3.63(1H，dd，J＝15.5和6.5Hz)，3.29-3.24(1H，m)，2.76-2.72(1H，m)，2.61-2.52(4H，m)，2.49-2.42(1H，m)，2.40-2.18(3H，m)，2.09-2.00(1H，m)，1.75-1.68(1H，m)，1.17(3H，d，J＝6.8Hz)和1.09(3H，d，J＝6.8Hz)。

步骤5

如实施例1步骤8所述处理步骤4的低极性产物(40mg，0.067mmol)，得到标题化合物，为白色固体。23mg。

1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.67(2H，d，J 8.3Hz)，7.53(2H，d，J8.0Hz)，7.25-6.88(2H，m)，7.11-7.06(1H，m)，4.68-4.50(1H，brs)，3.69-3.68(1H，m)，3.00-2.96(1H，m)，2.71-2.65(1H，m)，2.60-2.27(3H，m)，2.18-2.13(1H，m)，2.02-1.87(2H，m)，1.80-1.52(3H，m)，1.22(3H，d，J 6.9Hz)，1.07(3H，d，J 6.9Hz)。m/z(ES-)(M-1)550。

实施例5

(3SR，4aRS，6RS，8aSR)-6-(2，5-二氟苯基)-3-异丙基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基)八氢-1H-2，1-苯并噻嗪2，2-二氧化物

用步骤4的高极性异构体(40mg，0.067mmol)重复实施例4步骤5，得到标题化合物，为白色固体。(23mg)。

1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.68(2H，d，J 8.3Hz)，7.54(2H，d，J8.2Hz)，7.10-7.06(2H，m)，6.87-6.82(1H，m)，4.47(1H，d，J 8.9Hz)，3.60-3.57(1H，m)，2.82-2.77(1H，m)，2.71-2.52(2H，m)，2.40-2.20(4H，m)，1.98(1H，dd，J 15.1和2Hz)，1.81-1.77(2H，m)，1.76-1.74(1H，m)，1.26(3H，d，J 6.4Hz)，1.11(3H，d，J 6.8Hz)。m/z(ES-)(M-1)550。

实施例6

(3S，4aR，6R，8aS)-6-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(2，5-二氟苯基)-3-乙基八氢-1H-2，1-苯并噻嗪2，2-二氧化物

步骤1

如实施例1步骤1和2所述处理中间体4。将所得产物(80％e.e)(3.6g，6.96mmol)溶解在异丙醇(34mL)中，并加入(1S)-(+)-樟脑磺酸(1.37g，5.91mmol)，将该混合物加热回流，使其缓缓地冷却至室温，然后在冰箱中放置过夜。收集所得固体，用预先冷却(～5℃)的异丙醇洗涤，然后悬浮在乙酸乙酯中，并用4M氢氧化钠洗涤。有机物用MgSO4干燥，过滤并除去溶剂，得到手性胺(98％e.e)。产量3克。

1HNMR CDCl37.39-7.31(4H，m)，7.09-6.96(2H，m)，6.85-6.80(1H，m)，3.48-3.15(5H，m)，2.93-2.29(4H，m)，1.74-1.19(3H，m)，0.93-0.89(2H，m)和0.03(9H，s)。

MS MH+516(518)。

步骤2

如实施例1步骤3-8所述加工步骤1的胺(3g)，得到所需的纯手性磺酰胺(60mg)。

1HNMR(500MHz，CD3OH)δ77.51(2H，d，J 8.7Hz)，7.40(2H，d，J 7.9Hz)，7.25-7.11(2H，m)，7.04-6.94(1H，m)，3.55-3.51(1H，m)，3.03-2.97(1H，m)，2.75-2.32(4H，m)，2.17-2.07(1H，m)，2.01-1.93(2H，m)，1.91-1.84(1H，m)，1.75-1.57(2H，m)，1.50-1.44(1H，m)和1.11(3H，t，J7.6Hz)。

实施例7

(3S，4aR，6R，8aS)-6-(2，5-二氟苯基)-3-乙基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-1H-2，1-苯并噻嗪2，2-二氧化物

-另一途径。

步骤1

在氮气氛下，将(1S)-1-苯基-N-[(1S)-1-苯乙基]乙胺(10.8g，47.85mmol)和烘箱干燥的氯化锂(3.0g，71.80mmol)在四氢呋喃(200ml)中的溶液脱气。将反应混合物冷却至-78℃(内部温度)，并用25分钟滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液，30ml，47.85mmol)进行处理。添加完成后，使反应温热至-20℃，然后冷却至-100℃，并搅拌2小时。用20分钟，经套管向反应瓶中加入4-(2，5-二氟苯基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-环己酮(20g，47.85mmol)在四氢呋喃(100ml)(冷却至-78℃)中的溶液。在-100℃再过30分钟后，加入烯丙基碘(8.80ml，95.60mmol)，用18小时使反应混合物温热至室温。反应混合物用柠檬酸溶液(200ml)酸化，并用乙酸乙酯(300ml)稀释。分离乙酸乙酯层，并用柠檬酸溶液(200ml)、10％氨水(200ml)和盐水再洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。经柱色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体(8.97g，41％，70％ee)。在70℃和搅拌下，用45分钟，将该物质(73.1g，61％ee)在甲苯(181ml)中的溶液滴加至异己烷(760ml)中。向反应混合物中加入外消旋产物(100mg)晶种，并用2.5小时缓缓冷却。滤出所得固体，并将滤液真空蒸发，得到澄清的胶状油(49g，95％ee)。

步骤2

在-78℃和搅拌下，用10分钟，向步骤1的产物(67.8g，148mmol)在二氯甲烷中(750ml)和甲醇(150ml)中的溶液中鼓泡通入氧气。向反应混合物中鼓泡通入臭氧直至持续为蓝色(3.5小时)，然后通入氧气，再后通入氮气直至蓝色消失。向反应混合物中加入硼氢化钠(14g，370mmol)，然后使其缓缓温热至室温。该混合物用柠檬酸溶液(200ml)和2N盐酸酸化至pH 2，并用二氯甲烷(800ml)稀释。分离二氯甲烷层并用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。从乙醚和异己烷(50∶50)中重结晶进行纯化，得到二元醇，为白色固体(50g，73％，97％ee)。

步骤3

在-10℃和搅拌下，向步骤2的产物(50g，108mmol)在二氯甲烷(700ml)和三乙胺(45ml，324mmol)中的溶液中缓缓加入甲磺酰氯(20ml，259mmol)。在-10℃搅拌反应混合物2小时。反应物用柠檬酸溶液(500ml)酸化，并用二氯甲烷(500ml)稀释。分离二氯甲烷层，用碳酸氢钠溶液(500ml)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到二甲磺酸酯，为白色泡沫(67.7g，＞100％)，该产物无需进一步纯化即可使用。

步骤4

用硫脲(8.7g，115mmol)处理步骤3产物(67.7g，109mmol)在乙醇中的溶液。在80℃搅拌反应混合物18小时，冷却至室温并真空蒸发，得到所需产物，为淡黄色泡沫(80.6g，＞100％)。

步骤5

在室温，向步骤4的产物(80.7g)在水(100ml)中的溶液中加入乙酸(500ml)。向反应混合物中鼓泡通入氯气(约55g)30分钟直至反应混合物变成暗黄色。反应混合物用乙醚(1000ml)和水(1000ml)稀释。分离醚层，再用一份水(1000ml)、亚硫酸钠溶液(500ml)、碳酸氢钠溶液(3x500ml)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到磺酰氯，为白色泡沫65.7g(＞100％)。

步骤6

在氮气氛下，在0℃和搅拌下，用10分钟，向步骤5的产物(65.7g，105mmol)在二氯甲烷(500ml)中的溶液中滴加4-甲氧基苄胺(35ml，263mmol)。用90分钟，将反应混合物温热至室温，用二氯甲烷(500ml)稀释，并用柠檬酸溶液(500ml)酸化。分离二氯甲烷层，用盐水和水(700ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。经柱色谱纯化，得到标题中间体，为浅褐色泡沫(59.3g，经过4个步骤为88％)。

步骤7

向溶解在二甲基甲酰胺(700ml)中的步骤6产物(59.3g，82mmol)的溶液中加入氢化钠(4.90g，127mmol)。在室温搅拌10分钟后，将反应混合物加热至75℃。2小时后，使反应混合物冷却至室温，用柠檬酸溶液(500ml)酸化，并用乙酸乙酯(800ml)稀释。分离乙酸乙酯层，用水(3x500ml)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。经柱色谱纯化，得到环合中间体，为白色固体(28.7g，56％)。

步骤8

在-2℃(内部温度)和搅拌下，向步骤7的产物(28.7g，45.5mmol)在四氢呋喃(300ml)中的溶液中滴加二(三甲硅烷基)氨基锂(1M THF溶液，114ml，114mmol)。在0℃和氮气氛下，搅拌反应混合物1小时，然后冷却至-78℃，并用碘乙烷(4.7ml，59.2mmol)处理。在-25℃搅拌反应混合物18小时，然后温热至-8℃，然后用2小时温热至室温。反应物用乙酸乙酯(500ml)和水(500ml)稀释，并用柠檬酸溶液(500ml)酸化。分离乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯(3x500ml)萃取。合并有机物，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。经柱色谱纯化，得到烷基化中间体，为白色泡沫(23.1g，77％)。

步骤9：(3S，4aR，6R，8aS)-6-(2，5-二氟苯基)-3-乙基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}八氢-1H-2，1-苯并噻嗪2，2-二氧化物

用5分钟，向步骤8的产物(23.1g)在二氯甲烷(115ml)中的溶液中滴加三氟乙酸(60ml)进行处理，并在室温和氮气氛下搅拌30分钟。将反应混合物真空蒸发，经柱色谱纯化，得到标题产物，为白色泡沫(17g，90％，98.5％ee)。

将此白色泡沫(17g，98.5％ee)溶解在乙酸乙酯(34ml)中，加热到70℃。在氮气氛下，向该搅拌着的溶液中分批加入庚烷(136ml)。2小时后，向反应溶液中加入纯手性标题化合物晶种，再搅拌1小时，然后冷却至室温。过滤收集所得白色固体(12g，99.5％ee)。

1HNMR δ(ppm)(CDCl3)：7.67(2H，d，J＝8.3Hz)，7.56(2H，s)，7.11-7.07(1H，m)，6.98-6.83(2H，m)，4.71-4.58(1H，m)，3.68(1H，s)，3.12(1H，q，J＝9.8Hz)，2.73(1H，t，J＝13.5Hz)，2.54-2.40(3H，m)，2.17-1.91(4H，m)，1.65-1.48(3H，m)，1.14(3H，t，J＝7.5Hz)。