苯并噻唑衍生物和其在制备治疗与腺苷A2A受体有关的疾病的药物中的用途

摘要

本发明涉及用于治疗与A2A受体有关的疾病的通式(I)化合物及其可药用的酸加成盐。

权利要求

1.通式I的化合物：

其中：

1

R 为被CF3、C1-6烷基、-(CH2)nOH或-(CH2)n-O-C1-6烷基取代的C5或C6-环烷基，或为二环[2.2.1]庚-2-基、7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基、5-外-羟基-二环[2.2.1]庚-2-外-基、5-外-羟基-二环[2.2.1]庚-2-内-基，或为金刚烷-1-基；

2

R 为C1-6烷基；

n为0或1；

和其可药用的酸加成盐。

1

2.权利要求1的式I化合物，其中R 为被CF3、C1-6烷基、-(CH2)nOH或-(CH2)n-O-C1-6烷基取代的C5或C6-环烷基。

3.权利要求2的式I化合物，其中化合物为：

3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(4-三氟甲基-环己基)-脲、(反式)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(4-甲基-环己基)-脲、(反 式)-1-(4-羟甲 基-环 己基)-3-(4-甲 氧基-7- 吗啉-4-基- 苯并 噻唑-2-基)-1-甲基-脲、(反式)-1-(4-甲氧基甲基-环己基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲或(外消旋)，(顺式)-1-(3-羟甲基-环戊基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲。

1

4.权利要求1的式I化合物，其中R 为二环[2.2.1]庚-2-基、7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基、5-外-羟基-二环[2.2.1]庚-2-外-基、5-外-羟基-二环[2.2.1]庚-2-内-基或金刚烷-1-基。

5.权利要求4的式I化合物，其中化合物为：

1-(内)-(外消旋)-二环[2.2.1]庚-2-基-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲、(外)-(+)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-脲、(外)-(-)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-脲、(外消旋)-(内)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-脲、(外消旋)-1-(5-外-羟基-二环[2.2.1]庚-2-外-基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲、(外消旋)-1-(5-外-羟基-二环[2.2.1]庚-2-内-基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲或

1-金刚烷-1-基-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲。

6.制备权利要求1-5中任一项所定义的式I化合物的方法，该方法包括：a)使式II的化合物

与式III的化合物反应，

得到式I的化合物，

1 2

其中R 和R 具有权利要求1至5中任一项所给出的含义，或b)使式IV的化合物

与式V的化合物反应，

得到式I的化合物，

1 2

其中R 和R 如权利要求1至5中任一项所定义，L为离去基团，和如果需要，将获得的化合物转化为可药用的酸加成盐。

7.权利要求6的方法，其中离去基团为卤素、-O-苯基或O-C1-6烷基。

8.一种药物，其含有一种或多种权利要求1至5中任一项所述的化合物和可药用的赋形剂。

9.权利要求8的药物，其是用于治疗与腺苷受体有关的疾病的药物。

说明书

苯并噻唑衍生物和其在制备治疗与腺苷A2A受体有关的疾

病的药物中的用途

[0001] 本发明涉及通式I的化合物：

[0002]

[0003] 其中：

[0004] R1为被CF3、低级烷基、-(CH2)nOH或-(CH2)n-O-低级烷基取代的C5，6-环烷基，或为二环[2.2.1]庚-2-基、7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基、5-外-羟基-二环[2.2.1]2
庚-2-外-基、5-外-羟基-二环[2.2.1]庚-2-内-基，或为金刚烷-1-基；R 为低级烷基；或

[0005] R1和R2与N-原子一起形成基团8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷；n为0或1；

[0006] 和其可药用的酸加成盐。

[0007] 已经令人惊奇地发现通式I的化合物为腺苷受体配体。特别地，本发明的化合物对A2A-受体具有良好的亲和性且对A1-和A3受体具有高度选择性。

[0008] 腺苷通过与特定细胞表面受体相互作用而调节多种生理功能。腺苷受体作为药物靶标的潜能于1982年被首次评述。腺苷在结构上和代谢上均与生物活性核苷酸腺苷三磷酸(ATP)、腺苷二磷酸(ADP)、腺苷一磷酸(AMP)和环腺苷一磷酸(cAMP)相关；与生化甲基化试剂S-腺苷-1-甲硫氨酸(SAM)相关；在结构上与辅酶NAD、FAD和辅酶A相关；以及与RNA相关。腺苷与这些相关化合物一起在细胞代谢的许多方面的调节中以及在不同中 枢神经系统活动的调节中很重要。

[0009] 腺苷受体被分为A1、A2A、A2B和A3受体，属于G蛋白偶联受体家族。腺苷受体被腺苷的激活引发信号转导机制。这些机制依赖于与受体相关联的G蛋白。每种腺苷受体亚型一般以腺苷酸环化酶效应子系统为特征，该系统利用cAMP作为第二信使。与Gi蛋白偶联的A1和A3受体抑制腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平降低，而与Gs蛋白偶联的A2A和A2B受体激活腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平增加。已知A1受体系统包括磷脂酶C的激活以及钾和钙离子通道的调节。除了与腺苷酸环化酶相关联外，A3亚型还刺激磷脂酶C并因此激活钙离子通道。

[0010] 克隆了来自不同种类(犬科动物、人、大鼠、犬、鸡、牛、豚鼠)的A1 受体(326-328个氨基酸)，在哺乳动物种类中其序列同一性为90-95％。克隆了来自犬科动物、大鼠、人、豚鼠和小鼠的A2A受体(409-412个氨基酸)。克隆了来自人和小鼠的A2B受体(332个氨基酸)，人A2B与人A1和A2A受体的同源性为45％。克隆了来自人、大鼠、犬、兔和绵羊的A3受体(317-320个氨基酸)。

[0011] 有人提出A1和A2A受体亚型在腺苷的能量供给调节中发挥互补作用。腺苷是ATP的代谢产物，从细胞中扩散出来，在局部发挥作用激活腺苷受体以降低氧需求(A1)或增加氧供给(A2A)，并因此恢复组织内的能量供给：需求平衡。这两种亚型的作用是增加组织可利用的氧量和保护细胞免受短期氧失衡所造成的损害。内源性腺苷的一个重要功能是预防损伤如缺氧、局部缺血、低血压和癫痫发作活动中的损害。

[0012] 此外，已知腺苷受体激动剂与表达大鼠A3受体的肥大细胞结合导致肌醇三磷酸和细胞内钙浓度的增加，由此加强抗原诱导的炎症介质分泌。因此，A3受体在调节哮喘发作和其它变态反应中发挥作用。

[0013] 腺苷是神经调质，能够调节脑生理功能的许多方面。内源性腺苷作为能量代谢和神经活性的中间连结物，依据行为状态和(病理)生理状况而变化。在能量需求增加和能量可用性减小的条件(例如缺氧、低血糖症和/或过度神经活动)下，腺苷提供强有力的保护反馈机制。与腺苷受体相互作用 代表着对许多神经和精神疾病治疗干预的有希望的靶标，所述疾病例如癫痫、睡眠、运动障碍(帕金森病或亨廷顿舞蹈病)、阿尔茨海默病、抑郁症、精神分裂症或成瘾。在例如缺氧、局部缺血和癫痫发作的创伤后神经递质释放增加。这些神经递质最终导致神经变性和神经死亡，由此引起脑损伤和个体死亡。因此，模拟腺苷中枢抑制作用的腺苷A1激动剂可用作神经保护剂。已经有人提出将腺苷作为内源性抗惊厥药，抑制谷氨酸从兴奋性神经元中释放并抑制神经原发放(firing)。因此，腺苷激动剂可用作抗癫痫药。腺苷拮抗剂刺激CNS活动，被证明是有效的认知增强剂。选择性A2a拮抗剂具有治疗各种形式的痴呆例如阿尔茨海默病以及治疗神经变性疾病例如中风的潜能。腺苷A2a-受体拮抗剂调节纹状体GABA能神经元活性，并调节平滑和良好协调的运动，因此对帕金森病症状有治疗潜能。腺苷还与许多涉及镇静、催眠、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸、抑郁症和药物成瘾(苯丙胺、可卡因、阿片类、酒精、尼古丁、大麻素类)的生理过程有关。因此，作用于腺苷受体的药物具有作为镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗焦虑剂、镇痛剂、呼吸兴奋剂、抗抑郁药和治疗药物滥用的治疗潜能。它们还可用于治疗ADHD(注意缺陷多动症)。 [0014] 腺苷在心血管系统中的重要作用是作为心脏保护剂。作为对局部缺血和缺氧的反应，内源性腺苷水平增加，在创伤期间和创伤后保护心脏组织(预处理)。腺苷A1激动剂通过作用于A1受体可以针对由心肌缺血和再灌注导致的损伤提供保护。A2a受体对肾上腺素功能的调节性影响可能与许多疾病例如冠心病和心力衰竭有关联。在希望增强抗肾上腺素反应的情况下例如在急性心肌缺血期间，A2a拮抗剂可能有治疗益处。选择性A2a受体拮抗剂还可能增强腺苷在终结上心室心律失常中的疗效。

[0015] 腺苷调节肾功能的许多方面，包括肾素释放、肾小球滤过率和肾血流量。拮抗腺苷肾作用的化合物具有作为肾保护剂的潜能。此外，腺苷A3 和/或A2B拮抗剂可用于治疗哮喘和其它变态反应以及用于治疗糖尿病和肥胖症。

[0016] 有许多文献描述了关于腺苷受体的现有知识，例如下列出版物：

[0017] Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641，

[0018] Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719，

[0019] J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845，

[0020] J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201，

[0021] J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133，

[0022] J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721，

[0023] J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171，

[0024] Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)，

[0025] Am.J.Physiol.，276，H1113-1116，(1999)或

[0026] Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。

[0027] 本发明的目的是式I化合物本身、式I化合物和它们的可药用盐在制备治疗与腺苷A2受体有关的疾病的药物中的用途、它们的制备、基于本发明化合物的药物和它们的制备以及式I化合物在控制或预防基于腺苷系统调节的疾病中的用途，所述疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸缺乏(respiration deficit)、抑郁症、药物成瘾如苯丙胺、可卡因、阿片类、乙醇、尼古丁、大麻素类成瘾，或对抗哮喘、变态反应、缺氧、局部缺血、癫痫发作和物质滥用。此外，本发明的化合物还可用作镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和用于病症如冠心病和心力衰竭的心脏保护剂。本发明最优选的适应症是那些基于A2A受体拮抗剂活性的病症和包括中枢神经系统的病症，例如阿尔茨海默病、某些抑郁症、药物成瘾、神经保护和帕金森病以及ADHD的治疗或预防。

[0028] 本文中所用的术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的饱和的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。 [0029] 术语“可药用的酸加成盐”包括与无机和有机酸的盐，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。 [0030] 优选的化合物为这样的化合物，其中R1为被CF3、低级烷基、-(CH2)nOH或-(CH2)n-O-低级烷基取代的C5，6-环烷基，例如下列化合物：

[0031] 3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(4-三氟甲基-环己基)-脲、

[0032] (反式)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(4-甲基-环己基)-脲、

[0033] (反式)-1-(4-羟甲基-环己基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲、

[0034] (反式)-1-(4-甲氧基甲基-环己基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲或

[0035] (外消旋)，(顺式)-1-(3-羟甲基-环戊基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲。

[0036] 进一步优选的是这样的化合物，其中R1为二环[2.2.1]庚-2-基、7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基、5-外-羟基-二环[2.2.1]庚-2-外-基、5-外-羟基-二环[2.2.1]庚-2-内-基或金刚烷-1-基，例如下列化合物：

[0037] 1-(内)-(外消旋)-二环[2.2.1]庚-2-基-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲、

[0038] (外)-(+)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-脲、

[0039] (外)-(-)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-脲、

[0040] (外消旋)-(内)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-脲、

[0041] (外消旋)-1-(5-外-羟基-二环[2.2.1]庚-2-外-基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲、

[0042] (外消旋)-1-(5-外-羟基-二环[2.2.1]庚-2-内-基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲或

[0043] 1-金刚烷-1-基-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲。 [0044] 其中R1和R2与N-原子一起形成基团8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷的化合物的一个实例为8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。

[0045] 本发明的式I化合物和它们的可药用盐可以按照本领域已知的方法制备，例如通过以下所述的方法制备，该方法包括：

[0046] a)使式II的化合物

[0047]

[0048] 与式III的化合物反应，

[0049]

[0050] 得到式I的化合物，

[0051]

[0052] 其中R1和R2具有以上给出的含义，或

[0053] b)使式IV的化合物

[0054]

[0055] 与式V的化合物反应，

[0056]

[0057] 得到式I的化合物，

[0058]1 2

[0059] 其中R 和R 如以上所定义，L为离去基团如卤素、-O-苯基或O-低级烷基，和 [0060] 如果需要，将获得的化合物转化为可药用的酸加成盐。

[0061] 在实施例1-13和以下的流程图1和2中，更详细地描述了式I化合物的制备。 [0062] 起始原料为已知化合物或可以按照本领域已知的方法制备。

[0063] 式I化合物的制备

[0064] 中间体7-(吗啉-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺(II)可以按照WO01/97786中所公开的方法制备。使用式(II)的中间体制备式(I)化合物在WO01/97786中也有描述。

[0065] 根据以下的流程图1制备式(I)化合物的一种方法如下：向式(II)化合物在二氯甲烷中的溶液中依次加入碱例如吡啶或二异丙基-乙基胺和式(III)化合物，将所得溶液在环境温度下搅拌约45分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机相并干燥。 [0066] 流程图1

[0067]

[0068] 其中R1和R2如以上所述。

[0069] 另一种制备式(I)化合物的方法如下：向式(IV)化合物(可以按照本领域众所周知的方法和WO01/97786中所述的方法制备)在惰性溶剂例如二氯甲烷中的溶液中，依次加入碱例如吡啶或二异丙基-乙基胺和式(V)化合物，将所得溶液在45℃下搅拌约45分钟。在冷却至环境温度后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机相并干燥。

[0070] 流程图2

[0071]

[0072] 其中R1和R2如以上所定义，L为离去基团如卤素、-O-苯基或O-低级烷基。 [0073] 化合物的分离和纯化

[0074] 可以对本文所述的化合物和中间体进行分离和纯化，如果需要，可以通过任何合适的分离或纯化方法进行，如例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、厚层(thick-layer)色谱法、制备型低压或高压液相色谱法或这些方法的组合。对合适的分离和离析方法的具体说明可以参考下文的制备例和实施例。然而，当然也可以使用其它等同的分离和离析方法。

[0075] 式I化合物的盐

[0076] 式I化合物可以是碱性的，例如在其中基团R含有碱性基团如脂肪族或芳族胺部分的情况下。在这种情况下，式I化合物可以被转化为相应的酸加成盐。

[0077] 所述转化通过用至少化学计量的适当的酸处理来完成，所述酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。通常，将游离碱溶解在惰性有机溶剂中，如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等，并加入在类似溶剂中的酸。将温度保持在0℃至50℃。所形成的盐自发沉淀或可以用极性较小的溶剂从溶液中分离出来。

[0078] 通过用至少化学计算当量的合适的碱处理可以将式I的碱性化合物的酸加成盐转化为相应的游离碱，所述的合适的碱例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等。 [0079] 式I化合物和它们的可药用的加成盐具有有价值的药理学性质。具体地，已经发现本发明的化合物为腺苷受体配体，对腺苷A2A受体具有高亲和性。

[0080] 按照下文给出的试验考察了本发明的化合物。

[0081] 人腺苷A2A受体

[0082] 使用semliki森林病毒表达系统在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中重组表达人腺苷A2A受体。收获细胞，通过离心洗涤两次，匀质化并再次通过离心洗涤。将最后洗涤的膜沉淀物混悬在含有120 mM NaCl、5 mM KCl、2mM CaCl2和10 mM MgCl2的Tris(50 mM)缓冲3
液(pH 7.4)(缓冲液A)中。在96孔板中进行[H]-SCH-58261(Dionisotti等，1997，Br J Pharmacol 121，353；1nM)结合测定，测定时于在最终体积为200μl缓冲液A中的2.5μg膜蛋白质、0.5 mg Ysi-poly-1-赖氨酸SPA小珠和0.1U腺苷脱氨酶存在下进行。使用黄嘌呤胺同源物(XAC；2μM)定义非特异性结合。在10μM-0.3 nM的10个浓度下试验化合物。所有测定均一式两份地进行并重复至少两次。将测定板在室温下孵育1小时，之后进行离心，然后使用PackardTopcount闪烁计数器测定结合的配体。使用非线性拟合程序计算IC50值，用Cheng-Prussoff方程计算Ki值。

[0083] 本申请的化合物的pKi值在7.3至8.5范围内，如下表所述。

[0084]实施例编号 hA2(pKi) 实施例编号 hA2(pKi)
1 7.7 8 8.0
2 7.8 9 7.9
3 7.8 10 8.1
4 7.7 11 8.1
5 8.4 12 7.3
6 8.1 13 8.0
7 8.5

[0085] 式I化合物及式I化合物的可药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服施用。但是也可以直肠施用，例如以栓剂形式直肠施用，胃肠外施用，例如以注射溶液形式胃肠外施用。

[0086] 可以将式I化合物与药学惰性的无机或有机载体一起进行加工以制备药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等，例如用作制备片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊剂的载体。软明胶胶囊剂的合适载体有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。但是，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊剂的情况下通常不需要载体。制备溶液剂和糖浆剂的合适载体有例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体有例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。

[0087] 此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、 甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。

[0088] 含有式I化合物或其可药用盐以及治疗上惰性的载体的药物也是本发明的目的，还有它们的制备方法，该方法包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用的酸加成盐以及如果需要，一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起制成盖伦施用形式。

[0089] 根据本发明，式I化合物以及它们的可药用盐可用于控制或预防基于腺苷受体拮抗活性的疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸缺乏、抑郁症、哮喘、变态反应、缺氧、局部缺血、癫痫发作和物质滥用。此外，本发明的化合物可用作镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和心脏保护剂，以及用于制备相应的药物。

[0090] 本发明最优选的适应症是那些包括中枢神经系统病症的病症，例如某些抑郁症、神经保护和帕金森病的治疗或预防。

[0091] 剂量可以在宽限度内变化，当然在每种特定情况下必须针对个体需要进行调整。在口服施用的情况下，对于成年人，通式I化合物或其相应的可药用盐的量可以为每天约
0.01mg至约1000mg。所述日剂量可以作为单个剂量或以多个分剂量被施用，另外，当认为合适时，也可以超过上限。

[0092] 片剂制剂(湿法制粒)

[0093] 项目 成份 mg/片

[0094] 5mg 25mg 100mg 500mg

[0095] 1. 式I化合物 5 25 100 500

[0096] 2. 乳糖无水DTG 125 105 30 150

[0097] 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30

[0098] 4. 微晶纤维素 30 30 30 150

[0099] 5. 硬脂酸镁 1 1 1 1

[0100] 总量 167 167 167 831

[0101] 制备方法

[0102] 1.将项目1、2、3和4混合，用纯水制粒。

[0103] 2.在50℃下干燥颗粒。

[0104] 3.使颗粒通过合适的研磨设备。

[0105] 4.加入项目5，混合三次；在合适的压片机上压制。

[0106] 胶囊制剂

[0107] 项目 成份 mg/胶囊

[0108] 5mg 25mg 100mg 500mg

[0109] 1. 式I化合物 5 25 100 500

[0110] 2. 水合乳糖 159 123 148 ---

[0111] 3. 玉米淀粉 25 35 40 70

[0112] 4. 滑石粉 10 15 10 25

[0113] 5. 硬脂酸镁 1 2 2 5

[0114] 总量 200 200 300 600

[0115] 制备方法

[0116] 1.将项目1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。

[0117] 2.加入项目4和5并混合3分钟。

[0118] 3.填充到合适的胶囊中。

[0119] 下列制备例和实施例用于举例说明本发明，但是并非旨在限制其范围。 [0120] 实施例1

[0121] 3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(4-三氟甲基-环己基)-脲

[0122] 首先按照WO01/97786中对(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苄酯的描述使4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺与氯甲酸苯酯反应，然后与甲基-(4-三氟甲基-环己基)-胺反应。进行常规后处理，快速色谱法(硅胶，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂)，最后蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色晶体(96％产率)，熔点+157-167℃。MS：m/e＝473(M+H)。

[0123] 按照实施例1的通用方法制备实施例2至12的化合物。

[0124] 实施例2

[0125] (反式)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(4-甲基-环己基)-脲

[0126] 使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和(反式)-甲基-(4-甲基-环己基)-胺制备标题化合物，为灰白色晶体(70％产率)，熔点171-173℃。+
MS：m/e＝420(M+H)。

[0127] 实施例3

[0128] (反式)-1-(4-羟甲基-环己基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲

[0129] 使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和(反式)-(4-羟甲基-环己基)-甲基-胺制备标题化合物，为浅棕色晶体(42％产率)。MS：m/e＝+436(M+H)，熔点190℃(分解)。

[0130] 实施例4

[0131] (反式)-1-(4-甲氧基甲基-环己基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲

[0132] 使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和(反式)-(4-甲氧基甲基-环己基)-甲基-胺制备标题化合物，为白色固体(73％产率)，熔点141-143℃。+
MS：m/e＝450(M+H)。

[0133] 实施例5

[0134] (外消旋)，(顺式)-1-(3-羟甲基-环戊基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲

[0135] 使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和(外消旋)-(顺式)-(3-甲氨基-环戊基)-甲醇制备标题化合物，为浅黄色固体(58％产率)，熔+
点115-118℃。MS：m/e＝421(M+H)。

[0136] 实施例6

[0137] 1-(内)-(外消旋)-二环[2.2.1]庚-2-基-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲

[0138] 使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和(内)-(外消旋)-(二环[2.2.1]庚-2-基)-甲基-胺制备标题化合物，为白色固体(65％产率)，熔点+199-202℃。MS：m/e＝417(M+H)。

[0139] 实施例7

[0140] (外)-(+)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-脲

[0141] 使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和(-)-(外)-甲基-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-胺制备标题化合物，为浅黄色晶体(82％产率)，+熔点202-204℃。MS：m/e＝419(M+H)。

[0142] 实施例8

[0143] (外)-(-)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-脲

[0144] 使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和(+)-(外)-甲基-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-胺制备标题化合物，为浅黄色晶体(82％产率)，+熔点202-203℃。MS：m/e＝419(M+H)。

[0145] 实施例9

[0146] (外消旋)-(内)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-脲

[0147] 使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和(外消旋)-(内)-甲基-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-胺制备标题化合物，为白色晶体+
(47％产率)，熔点191-193℃。MS：m/e＝419(M+H)。

[0148] 实施例10

[0149] (外消旋)-1-(5-外-羟基-二环[2.2.1]庚-2-外-基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲

[0150] 使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和5-(外)-甲氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-(外)-醇制备标题化合物，为白色晶体(10％产率)，MS：m/e+＝433(M+H)，熔点189℃。

[0151] 实施例11

[0152] (外消旋)-1-(5-外-羟基-二环[2.2.1]庚-2-内-基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲

[0153] 使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和5-(内)-甲氨基-二环[2.2.1]庚烷-2-(外)-醇制备标题化合物，为白色晶体(12％产率)，MS：m/e+＝433(M+H)，熔点189℃。

[0154] 实施例12

[0155] 1-金刚烷-1-基-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲 [0156] 使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和金刚烷-1-基-甲基-胺制备标题化合物，为白色晶体(76％产率)，熔点165-176℃。MS：m/e+
＝458(M+H)。

[0157] 实施例13

[0158] 8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺

[0159] 使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷制备标题化合物，为白色晶体(67％产率)，熔点229-231℃。MS：m/+e＝405(M+H)。

[0160] 中间体：

[0161] 实施例14

[0162] 甲基-(4-三氟甲基-环己基)-胺

[0163]