作为毒蕈碱M3受体配体的哌啶*和吡咯烷*衍生物

摘要

其中R1、R2、R3、R4、R5、J、L和M具有说明书中所述的含义的盐或两性离子形式的式I化合物可用于治疗由毒蕈碱M3受体介导的病症。本发明还描述了包含所述化合物的药物组合物以及制备所述化合物的方法。

权利要求

1.式XVI的化合物：

其中T如下表所示：

2.式XVI的化合物：

其中T如下表所示：

3.式XVII的化合物：

其中T如下表所示：

4.药物组合物，其包含权利要求1至3中任意一项的化合物作为活性成分。

5.权利要求1至3中任意一项的化合物在制备治疗毒蕈碱M3受体介导的病症的药物中的用途。

6.权利要求1至3中任意一项的化合物在制备治疗炎性或变应性病症的药物中的用途。

7.权利要求6所述的用途，其中所述的炎性或变应性病症是炎性或阻塞性气道疾病。

说明书

本发明涉及有机化合物、它们的制备和作为药物的用途。

一方面，本发明提供了盐或两性离子形式的式I的化合物：

其中：

R1和R3各自独立地是C3-C15-碳环基或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-员杂环基；

R2是氢、羟基或任选地被羟基取代的C1-C4-烷基；

L和M分别是(键和-CH2-CH2-)、(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)且J是C1-C2-亚烷基，

或者L和M分别是(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)且J是键；R4是C1-C4-烷基；

R5是被-SO-R6、-S(＝O)2-R6、-CO-R6、-CO-O-R6、-CO-NH-R6或-R7取代的C1-烷基，

或者R5是被-O-R6、-S-R6、-SO-R6、-S(＝O)2-R6、-CO-R6、-O-CO-R6、-CO-O-R6、-NH-CO-R6、-CO-NH-R6、-R7或-R8取代的C2-C10-烷基，

或者R5是任选地被-R7或-R8取代的C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基；

R6是C3-C15-碳环基或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-员杂环基，

或者R6是任选地被C1-C10-烷氧基、-O-R7、C3-C15-碳环基或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-员杂环基取代的C1-C10-烷基；

R7是具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-员杂环基；且R8是C3-C15-碳环基。

本说明书中所用的术语具有下面的含义：

“任选地被取代”指的是所涉及的基团可以在一个或多个位置上被所述的任何一种取代基或所述取代基的任何组合所取代。

本文所用的“卤代”或“卤素”表示属于元素周期表第17族(以前的VII族)的元素，其可以是例如氟、氯、溴或碘。卤代或卤素优选地是氟、氯或溴。

本文所用的“C1-C10-烷基”表示具有1至10个碳原子的直链或支链烷基。C1-C10-烷基优选地是C1-C5-烷基，例如C1-C4-烷基。

本文所用的“C1-C10-亚烷基”表示具有1至10个碳原子的直链或支链亚烷基。C1-C10-亚烷基优选地是C1-C4-亚烷基。

本文所用的“C2-C10-链烯基”表示具有2至10个碳原子的直链或支链链烯基。C2-C10-链烯基优选地是C2-C4-链烯基。

本文所用的“C2-C10-炔基”表示具有2至10个碳原子的直链或支链炔基。C2-C10-炔基优选地是C2-C8-炔基，例如C2-C4-炔基。

本文所用的“C1-C10-烷氧基”表示具有1至10个碳原子的直链或支链烷氧基。C1-C10-烷氧基优选地是C1-C4-烷氧基。

本文所用的“C3-C15-碳环基”表示具有3至15个环碳原子的碳环基，例如单环基团，或者为脂环族单环基团如C3-C8-环烷基，例如环戊基、环己基、环庚基或环辛基，或者为芳族单环基团如苯基，其可以被一个或多个、通常是一个或两个C1-C4-烷基所取代；或者二环基团，如C8-二环基团、C9-二环基团或C10-二环基团，其可以是脂环族或芳族二环基团，如茚满基、茚基或萘基，其中任何一个基团也可以被一个或多个、通常是一个或两个C1-C4-烷基所取代。C3-C15-碳环基优选地是C3-C10-碳环基，例如环丙基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、茚满基或萘基。尤其优选的是苯基。C3-C15-碳环基可以是被取代的或未被取代的。优选的取代基包括卤素例如氟、氰基、羟基、氨基、硝基、羧基、C1-C10-烷基、C1-C10-卤代烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基羰基、C1-C10-烷基磺酰基、-SO2NH2、-COO-C6-C10-芳基、-COO-C7-C15-芳烷基、C3-C15-碳环基和具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-员杂环基。“C3-C15-碳环基”最尤其是未被取代的苯基。

本文所用的“C3-C8-环烷基”表示具有3至8个碳原子的环烷基。“C3-C8-环烷基”优选地是“C3-C6-环烷基”。

本文所用的“C1-C10-卤代烷基”表示被一个或多个卤素原子、优选1、2或3个卤素原子取代的上文所定义的C1-C10-烷基。“C1-C10-卤代烷基”优选地是“C1-C4-卤代烷基”。

本文所用的“C1-C10-烷基羰基”表示与羰基相连的上文所定义的C1-C10-烷基。“C1-C10-烷基羰基”优选地是“C1-C4-烷基羰基”。

本文所用的“C1-C10-烷基磺酰基”表示与-SO2-相连的上文所定义的C1-C10-烷基。“C1-C10-烷基磺酰基”优选地是“C1-C4-烷基磺酰基”。

本文所用的“包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-员杂环基”表示单杂环、二杂环或三杂环基团，其可以是饱和的或不饱和的，具有5至12个环原子。单杂环基团包括呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、噻二唑基、异噻唑基、噁二唑基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌嗪基、吗啉基、三嗪基、噁嗪基或噻唑基。二杂环基团包括氮茚基、苯并咪唑基、吲唑基和苯并噻唑基。5-至12-员杂环基优选地是5-至9-员杂环基。优选的5-至9-员杂环基包括呋喃基、吡咯基、三唑基、噻吩基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、氮茚基、苯并咪唑基、吲唑基和苯并噻唑基，尤其是噻吩基。5-至12-员杂环基可以是未被取代的或被取代的，例如被1、2、3或4个取代基所取代。优选的取代基包括卤素、氰基、氧代、羟基、羧基、硝基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷基羰基和任选地被氨基羰基取代的C1-C10-烷氧基。

本文所用的“氨基羰基”表示通过氮原子与羰基相连的氨基。

本文所用的“C6-C10-芳基”表示包含6至10个碳原子的单价碳环芳族基团，其可以是例如单环基团如苯基或二环基团如萘基。C6-C10-芳基优选地是C6-C8-芳基，尤其是苯基。

本文所用的“C7-C15-芳烷基”表示被上文所定义的C6-C10-芳基取代的上文所定义的烷基，例如C1-C5-烷基。C7-C15-芳烷基优选地是C7-C10-芳烷基如苯基-C1-C4-烷基。

除非特别说明，否则在本说明书和之后的权利要求中单词“包含”或其各种变型应被理解为指的是包括所述的整数或步骤或者整数或步骤组，但是并不排除其它整数或步骤或者其它整数或步骤组。

优选的化合物包括盐或两性离子形式的式I的化合物，其中：

R1和R3各自独立地是C3-C15-碳环基或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-员杂环基；

R2是羟基；

L和M分别是(键和-CH2-CH2-)、(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)且J是C1-C2-亚烷基，

或者L和M分别是(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)且J是键；R4是C1-C4-烷基；

R5是被-CO-R6或-CO-NH-R6取代的C1-烷基，

或者R5是被-O-R6、-S-R6、-O-CO-R6或-R8取代的C2-C10-烷基，

或者R5是任选地被-R8取代的C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基；R6是C3-C15-碳环基，

或者R6是任选地被C1-C10-烷氧基、O-R8或C3-C15-碳环基取代的C1-C10-烷基；且

R8是C3-C15-碳环基。

尤其优选的化合物包括盐或两性离子形式的式I的化合物，其中：

R1和R3各自独立地是C3-C10-碳环基，优选苯基；或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至9-员杂环基，优选噻吩基；

R2是羟基；

L和M分别是(键和-CH2-CH2-)、(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)且J是C1-C2-亚烷基，

或者L和M分别是(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)且J是键；

R4是C1-C4-烷基；

R5是被-CO-R6或-CO-NH-R6取代的C1-烷基，

或者R5是被-O-R6、-S-R6、-O-CO-R6或-R8取代的C2-C5-烷基，

或者R5是任选地被-R8取代的C2-C4-链烯基或C2-C8-炔基；

R6是C3-C10-碳环基，优选苯基，

或者R6是任选地被C1-C4-烷氧基、O-R8或C3-C10-碳环基取代的C1-C15-烷基；且

R8是C3-C10-碳环基，优选苯基。

第二方面，本发明提供了盐或两性离子形式的式Ia的化合物：

其中：

R1和R3各自独立地是C3-C15-碳环基或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-员杂环基；

R2是氢、羟基或任选地被羟基取代的C1-C4-烷基；

J和K均独立地是C1-C2-亚烷基，

或者J和K中的一个是键，另一个是C1-C2-亚烷基；

L是C1-C2-亚烷基；

R4是C1-C4-烷基；

R5是被-OR6、-O-CO-R6或-CO-O-R6取代的C1-C8-烷基；且

R6是C1-C8-烷基、C3-C15-碳环基或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-员杂环基。

优选的化合物还包括盐或两性离子形式的式Ia的化合物，其中：

R1和R3各自独立地是C3-C15-碳环基；

R2是羟基；

J是键；

K是C1-C2-亚烷基；

L是C1-C2-亚烷基；

R4是C1-C4-烷基；

R5是被-OR6取代的C1-C8-烷基；且

R6是C3-C15-碳环基。

尤其优选的化合物还包括盐或两性离子形式的式Ia的化合物，其中：

R1和R3各自独立地是C3-C10-碳环基，优选苯基；

R2是羟基；

J是键；

K是C1-C2-亚烷基；

L是C1-C2-亚烷基；

R4是甲基；

R5是被-OR6取代的C1-C4-烷基；且

R6是C3-C10-碳环基，优选苯基。

式I的化合物是季铵盐。适宜的抗衡离子是可药用的抗衡离子，包括例如氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、丙酸根、丁酸根、乳酸根、柠檬酸根、酒石酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、对-氯苯甲酸根、二苯基-乙酸根或三苯基乙酸根、邻-羟基苯甲酸根、对-羟基苯甲酸根、1-羟基萘-2-甲酸根、3-羟基萘-2-甲酸根、甲磺酸根和苯磺酸根。

包含碱性中心的式I化合物能形成酸加成盐，特别是可药用的酸加成盐。式I化合物的可药用的酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸例如氢卤酸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；所述的有机酸例如脂族一元羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸、脂族羟酸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸、二元羧酸如马来酸或琥珀酸、芳族羧酸如苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸、芳族羟酸如邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸以及磺酸如甲磺酸或苯磺酸。这些盐可以用已知的成盐方法由式I的化合物制备。

包含酸性基团例如羧基的式I化合物也能与碱形成盐，特别是可药用的碱如本领域中众所周知的那些；适宜的该类盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐如钠、钾、镁或钙盐或与氨或可药用的有机胺或杂环碱如乙醇胺、苄胺或吡啶形成的盐。这些盐可以用已知的成盐方法由式I的化合物制备。

在其中存在一个或多个手性中心的那些化合物中，所述化合物可以以各光学活性异构体的形式或其混合物的形式例如外消旋或非对映体混合物的形式存在。例如在其中J所示的部分在所连接的环碳原子上产生一个手性中心的那些化合物中，该季氮原子也是一个手性中心并因此存在四种可能的非对映异构体。本发明包括各光学活性的R和S异构体以及其混合物，例如外消旋或非对映体混合物。本发明特别优选的化合物是单一的异构体，其可以是单一的对映体或单一的非对映异构体。令人惊讶的是，这些单一的异构体使得可以选择混合物中最有效的组分并且令人惊讶的是其可以提供改善的在M3受体上的停留时间，从而可以递送特别适合每天给药一次的作用持续时间长的物质。

本发明的尤其优选的特定化合物是下文在实施例中所述的那些化合物。

本发明还提供了制备式I化合物的方法，其包括：

(i)(A)使其中R1、R2、R3、R4、J、L和M如上文所定义的式II的化合物或其被保护的形式

与其中R5如上文所定义且X是氯、溴或碘的式III的化合物反应

X-R5    III；

(B)使其中R1、R2、R3、R5、J、L和M如上文所定义的式IV的化合物或其被保护的形式

与其中R4如上文所定义且X是氯、溴或碘的式V的化合物反应

X-R4    V；

(C)为了制备其中R5是-Q-NH-CO-R6的式I化合物，使其中R1、R2、R3、R4、J、L和M如上文所定义且Q是C1-C10-亚烷基的式VI的化合物或其被保护的形式

与其中R6如上文所定义的式VII的化合物或其成酰胺衍生物反应

或者

(D)为了制备其中R5是被C3-C15-碳环基取代的C1-C10-烷基并且所述的C3-C15-碳环基被羧基取代的式I化合物，将其中R1、R2、R3、R4、J、L和M如上文所定义且R5是被C3-C15-碳环基取代的C1-C10-烷基并且所述的C3-C15-碳环基被-COO-C6-C10-芳基或-COO-C7-C15-芳烷基取代的式I化合物进行转化；和

(ii)回收盐或两性离子形式的产物。

方法变型(A)可以用使饱和杂环胺与卤化物进行反应的已知方法或与下文实施例中所述方法相似的方法来实现。该反应方便地在有机溶剂例如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙醚、乙腈或丙酮中进行。该反应在20℃至120℃的温度下进行，方便地是在室温至80℃的温度下进行。

方法变型(B)可以用使饱和杂环胺与卤化物进行反应的已知方法或与下文实施例中所述方法相似的方法来实现。该反应方便地在有机溶剂例如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙醚、乙腈或丙酮中进行。该反应在20℃至120℃的温度下进行，方便地是在室温至80℃的温度下进行。

方法变型(C)可以用使羧酸(或其成酰胺衍生物如酰卤衍生物)与胺反应的已知方法或例如与下文实施例中所述方法相似的方法来进行。该反应方便地通过使羧酸与胺反应进行，该反应使用溶剂例如二甲基甲酰胺，于一种或多种偶联剂例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3-，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)和碱例如二异丙基乙基胺(DIPEA)存在下进行。适宜的反应温度为10℃至40℃，例如室温。

方法变型(D)可以用将酯转化成相应羧酸的已知方法或与下文实施例中所述方法相似的方法来实现。该反应可以方便地通过催化氢化来进行，例如用10％披钯炭进行催化氢化，例如在有机溶剂如二甲基甲酰胺中进行。该反应方便地在室温下进行。

当式II的化合物是单一的对映体或非手性形式时，用于得到式I化合物的叔胺的烷基化产生两种非对映异构体的混合物。这些异构体可以用常规技术例如分级结晶或柱色谱法分离。

式II的化合物可以以各光学活性异构体的形式或者以其混合物的形式例如外消旋或非对映体混合物的形式存在。优选的式II化合物是式IIa或IIb的化合物或其被保护的形式：

其中R1、R2、R3、R4、J、L和M如上文所定义。

式II的化合物是已知的或者可以通过使其中R1、R2和R3如上文所定义且Ra是C1-C4-烷基的式VIII的化合物或其被保护的形式

与其中R4、J、L和M如上文所定义的式IX的化合物进行反应来制备，

该反应可以用使羧酸酯与醇进行反应的已知方法或与下文实施例中所述方法相似的方法来实现。该反应方便地在有机溶剂例如环己烷或甲苯中、优选地于碱金属例如钠存在下和在惰性气氛如氩气下进行。该反应可以在40℃至120℃的温度下进行，但是优选在回流条件下进行。

其中R2是羟基的式II化合物可以通过使其中R1、R4、J、L和M如上文所定义的式X的化合物或其被保护的形式

与其中R3如上文所定义且X是氯、溴或碘的式XI的化合物进行反应来制备，

XMg-R3    XI。

式III的化合物是已知的或者可以用已知方法或与下文实施例中所述方法相似的方法制备。

式IV的化合物可以以各光学活性异构体形式或其混合物形式例如外消旋或非对映体混合物形式存在。优选的式IV化合物是式IVa或IVb的化合物或其被保护的形式，

其中R1、R2、R3、R5、J、L和M如上文所定义。

式IV的化合物可以通过使其中R1、R2和R3如上文所定义且Ra是C1-C4-烷基的式VIII的化合物或其被保护的形式与其中R5、J、L和M如上文所定义的式XII的化合物进行反应来制备：

该反应可以用使羧酸酯与醇进行反应的已知方法或与下文实施例中所述方法相似的方法来实现。该反应方便地在有机溶剂例如环己烷或甲苯中、优选于碱金属例如钠存在下和在惰性气氛例如氩气下进行。该反应可以在40℃至120℃的温度下进行，但是优选在回流条件下进行。

式V的化合物是已知的或者可以用已知方法或与下文实施例中所述方法相似的方法制备。

式VI的化合物是新化合物，并且可以通过使其中R1、R2、R3、R4、J、M和L如上文所定义的式II的化合物与其中X是氯、溴或碘、Q是C1-C10-亚烷基且W是保护基的式XIII的化合物进行反应来制备：

该反应可以用使杂环胺与卤代烷基胺反应的已知方法或与下文实施例中所述方法相似的方法来实现。该反应方便地在有机溶剂例如二甲基甲酰胺中进行。该反应可以在40℃至80℃的温度下、优选地在50℃至70℃、尤其是约60℃的温度下进行。所述的保护基优选地是叔-丁氧羰基。

式VII或VIII的化合物是已知的或者可以用已知方法或与下文实施例中所述方法相似的方法制备。

式IX和XII的化合物是已知的或者可以通过将相应的仲胺烷基化来进行制备。例如，其中R4是甲基的式IX的化合物可以通过使其中J、L和M如上文所定义的式XIV的化合物

与甲醛于甲酸存在下进行反应来制备。该反应方便地在溶剂例如水中在40℃至120℃、优选约80℃的温度下进行。或者，式X的化合物可以通过使其中J、L和M如上文所定义的式XII的化合物与其中R5如上文所定义且X是氯、溴或碘的式III的化合物进行反应来制备。该反应方便地在有机溶剂例如乙腈中、在40℃至120℃的温度下、优选在回流下、于碱例如碳酸钾存在下进行。

式X的化合物可以通过使其中R4、J、L和M如上文所定义的式IX的化合物与其中R1如上文所定义且X是氯、溴或碘的式XV的化合物进行反应来制备：

式XI、XIII、XIV或XV的化合物是已知的或者可以用已知方法或与下文实施例中所述方法相似的方法制备。

在本文涉及被保护的官能团或保护基的情况中，可以根据官能团的性质对保护基进行选择，例如可以如Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons Inc，第3版，1999中所述的那样进行选择，该参考文献还对用氢代替保护基的适宜方法进行了描述。

式I的化合物是季铵盐并且可以用离子交换色谱法将其在不同的盐形式之间进行转换。所述化合物可以以水合物或包含结晶所用溶剂的溶剂合物的形式被获得。可以用已知方法从反应混合物中回收式I化合物并对其进行纯化。最初可以以非对映体混合物的形式将化合物分离出来，但是在大多数情况下，它们优选以单一的对映体或非对映异构体形式被用在本发明的药物组合物中。

可药用的盐或两性离子形式的式I化合物(在下文也被称为本发明的活性剂)可用作药物。因此，本发明还提供了用作药物的可药用的盐或两性离子形式的式I化合物。本发明的活性剂可作为毒蕈碱拮抗剂，特别是毒蕈碱M3受体拮抗剂，从而可用作支气管收缩的抑制剂。

可以在使用放射标记的拮抗剂[3H]n-甲基东莨菪碱甲基氯(NMS)的竞争性过滤结合测定中测定本发明的活性剂对人毒蕈碱乙酰胆碱M3受体的亲和力(Ki)：

将由CHO细胞稳定制备的膜以10μg蛋白/孔的浓度用人M3受体进行转染，然后将其用本发明活性剂的系列稀释液、Kd浓度(0.25nM)的[3H]NMS和测定缓冲液(20mmol HEPES，1mmol MgCl2，pH 7.4)在室温下孵育17小时。该测定以250μL的终体积、于终浓度为1％的二甲基亚砜存在下进行。在不存在本发明活性剂的情况下用相应的取代体积的测定缓冲液测定[3H]NMS的总结合。在300nM异丙托溴铵存在下测定[3H]NMS的非特异性结合。在孵育期后，用BrandelTM过滤收获器9600将膜收集到包含0.05％聚乙烯亚胺的UnifilterTM GF/B滤板上。将滤板在35℃下干燥2小时，然后加入MicroscintTM ‘O’合剂并用3H-闪烁方案在PackardTopcountTM闪烁器上读数。在XL-Fit图形软件包的帮助下计算所有IC50并用Cheng-Prusoff校正得出Ki值(Cheng Y.，Prusoff W.H.(1973)Biochem.Pharmacol.22 3099-3109)。

在以上测定中，下文实施例中的化合物一般具有低于1μM的IC50值。例如，实施例1a、1b、2、13、25、29、46b、47b、49、63、88、95、96a和97b的化合物分别具有1.4、1.3、2.14、0.39、3.7、0.41、0.64、0.55、0.68、0.33、0.88、0.44、0.2和0.75nM的M3Ki值。

考虑到其对乙酰胆碱与M3毒蕈碱受体结合的抑制作用，本发明的活性剂可用于治疗毒蕈碱M3受体介导的病症，特别是与导致例如腺体过度分泌或平滑肌收缩的副交感神经紧张性增加有关的病症。本发明的治疗可以是对症治疗或预防性治疗。

考虑到其抗毒蕈碱活性，本发明的活性剂可用于松弛支气管平滑肌和缓解支气管收缩。可以用诸如Chong等人，J.Pharmacol.Toxicol.Methods1998，39，163、Hammelmann等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1997，156，766的体内体积描记法模型和类似模型来测量支气管收缩的缓解。因此，本发明的活性剂可用于治疗阻塞性或炎性气道疾病。由于其作用持续时间长，所以在该类疾病的治疗中可以将本发明的活性剂一天施用一次。另一方面，本发明的活性剂通常表现出使用β2激动剂时通常遇到的副作用如心动过速、震颤和不安发生率低的特性，因此该类活性剂适合用于阻塞性或炎性气道疾病的立即响应式(on demand)(抢救)治疗以及预防性治疗。

本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的哮喘，包括内源性(非变应性)哮喘和外源性(变应性)哮喘。哮喘的治疗也应理解为包括对表现出喘鸣症状并被诊断为或可被诊断为“喘鸣婴儿”(一种确定的引起重要医学关注的患者类别并且现在常常被确定为初期或早期哮喘症)的个体例如4或5岁以下的个体的治疗。(为了方便，将这种特定的哮喘病症称为“喘鸣婴儿综合征(wheezy-infant syndrome)”。)

哮喘治疗中的预防功效将通过降低症状发作例如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重程度、改善肺功能或改善气道超反应性而被证明。其还可以通过对其它对症治疗需求的减少而被证明，所述的其它对症治疗即当症状发作出现时针对症状发作的治疗或旨在限制或中止症状发作的治疗，例如抗炎(例如皮质类固醇)或支气管扩张治疗。哮喘的预防益处特别是在易于发生“晨降”的个体中可能是明显的。“晨降”是一种公认的哮喘综合征，通常在哮喘中占相当大的百分比，其特征是例如早晨约4至6点之间(即通常距任意前一次进行的哮喘对症治疗较长时间的时间)的哮喘发作。

本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括成人型/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、包括慢性支气管炎在内的慢性阻塞性肺或气道疾病(COPD或COAD)或与其有关的呼吸困难、肺气肿以及其它药物疗法、特别是其它吸入药物疗法导致的气道超反应性加剧。本发明还可用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的尘肺(一种炎性、通常是职业性的肺疾病，不管是急性还是慢性的，其常常伴有气道阻塞，并且是由于重复吸入粉尘引起的)，包括例如矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、囊性纤维化、鸵鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟尘肺和棉尘肺。

考虑到其抗毒蕈碱活性，本发明的活性剂还可用于治疗需要松弛子宫、膀胱或血管系统平滑肌的病症。因此，它们可用于预防或缓解妊娠中的过早的分娩疼痛。它们还可用于治疗慢性和急性荨麻疹、银屑病、过敏性结膜炎、痤疮疹、包括变应性鼻炎在内的鼻炎、肥大细胞病、泌尿系统病症如尿失禁(特别是由膀胱活动过度造成的尿失禁)、尿频、神经源性膀胱或不稳定膀胱、膀胱痉挛和慢性膀胱炎；胃肠病症如肠易激惹综合征、痉挛性结肠炎、憩室炎和消化性溃疡；和心血管病症如迷走神经诱导的窦性心动过缓，并且其还可用于眼科介入治疗。

本发明的活性剂还可在与其它药物的组合中用作联用治疗剂，所述的其它药物如抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药、减充血药或镇咳药，特别是在阻塞性或炎性气道疾病如上文所述的那些疾病的治疗中，例如作为该类药物治疗活性的增效剂或者作为降低该类药物所需给药剂量或可能副作用的手段。本发明的活性剂可以在固定药物组合物中与一种或多种其它药物混合，或者可以在其它药物施用前、施用的同时或者施用后被独立地施用。因此，本发明包括上文所述的本发明的活性剂与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药、减充血药或镇咳药的组合，所述的本发明的活性剂和所述的药物位于相同或不同的药物组合物中。

该类抗炎药包括甾族化合物，例如糖皮质类固醇如布地缩松、倍氯米松(beclamethasone)、氟地松、环缩松或莫米松或者WO 02/88167、WO02/12266、WO 02/100879或WO 02/00679中所述的甾族化合物，尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中所述的那些，和非甾族的类固醇激动剂如WO 00/00531、WO02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195、WO 04/005229中所述的那些；LTB4拮抗剂如US 5451700中所述的那些，还有LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗剂如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂如西洛司特(ArifloGlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)、PD189659(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、KW-4490(KyowaHakko Kogyo)、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO04/000839和WO 04005258(Merck)以及WO 98/18796和WO 03/39544中所述的那些；A2a激动剂如EP 1052264、EP 1241176、EP 409595A2、WO94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462和WO03/086408中所述的那些；以及A2b拮抗剂如WO 02/42298中所述的那些。

本发明的活性剂可用于与以下物质的组合疗法中：趋化因子受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、多巴胺激动剂、内皮素拮抗剂、P物质拮抗剂、5-LO抑制剂、VLA-4拮抗剂和茶碱。

本发明的活性剂还特别可以在与β-2肾上腺素受体激动剂或皮质类固醇的组合中用作联用治疗剂。适宜的β-2肾上腺素受体激动剂包括沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗和尤其是福莫特罗以及它们的可药用盐，和WO0075114(将其引入本文作为参考)中的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式)，优选其实施例中的化合物，尤其是下式的化合物以及它们的可药用盐：

以及WO 04/16601中的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式)，优选实施例1、3、4、5和79中的化合物。

联合治疗的抗组胺药包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯苯苄咯、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索那丁、activastine、阿司咪唑、氮斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine)。

本发明的活性剂与一种或多种β-2肾上腺素受体激动剂、甾族化合物、PDE4抑制剂、A2a激动剂、A2b拮抗剂和LTD4拮抗剂的组合可以用于例如治疗气道疾病，包括哮喘和特别是COPD。优选的三元组合包含本发明的活性剂、β-2肾上腺素受体激动剂和甾族化合物。

根据上述内容，本发明还提供了治疗阻塞性或炎性气道疾病的方法，其包括向有需要的个体特别是人类个体施用上文所述的式I化合物或其可药用的盐或溶剂合物。另一方面，本发明提供了用于制备治疗阻塞性或炎性气道疾病的药物的上文所述的式I化合物或其可药用的盐或溶剂合物。

本发明的活性剂可以通过任何适宜的途径施用，例如口服施用，例如以片剂或胶囊剂的形式口服施用；胃肠外施用，例如静脉内施用；局部施用于皮肤，例如在银屑病的治疗中；鼻内施用，例如在枯草热的治疗中；或者，优选地吸入施用，特别是在阻塞性或炎性气道疾病的治疗中。本发明的活性剂特别可以以可吸入制剂的形式被递送以治疗COPD和哮喘。

另一方面，本发明还提供了药物组合物，其包含游离形式或其可药用的盐或溶剂合物形式的式I化合物，并任选地包含合适的可药用的稀释剂或载体。该类组合物可以用常规的稀释剂或赋形剂和盖伦制剂领域中已知的技术制备。因此，口服剂型可包括片剂和胶囊剂。用于局部施用的制剂可以采取乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或透皮给药系统例如贴剂的形式。用于吸入的组合物可以包括气雾剂或其它可雾化的制剂或干粉制剂。

当组合物包括气雾剂制剂时，其优选地包含例如氢-氟-烷烃(HFA)抛射剂如HFA134a或HFA227或这些物质的混合物，并且可以包含一种或多种本领域中已知的助溶剂如乙醇(以重量计至多20％)和/或一种或多种表面活性剂如油酸或脱水山梨醇三油酸酯和/或一种或多种填充剂如乳糖。当组合物包括干粉制剂时，其优选地包含例如粒径不超过10微米的式I化合物，并且任选地包含具有所需粒径分布的稀释剂或载体如乳糖和有助于防止产品性能由于水分而变差的化合物如硬脂酸镁。当组合物包括雾化制剂时，其优选地包含例如溶解或混悬在基质中的式I化合物，所述的基质包含水、助溶剂如乙醇或丙二醇和稳定剂，所述的稳定剂可以是表面活性剂。

本发明还包括(A)可吸入形式的游离形式或其可药用的盐或溶剂合物形式的上文所述的式I化合物；(B)可吸入的药物，其包含可吸入形式的该类化合物和可吸入形式的可药用载体；(C)药物产品，其包含可吸入形式的该类化合物和吸入装置；和(D)包含可吸入形式的该类化合物的吸入装置。

在实施本发明时所用的本发明活性剂的剂量当然将根据例如所治疗的具体病症、所需的作用和施用方式而变化。一般而言，对于吸入施用，适宜的日剂量为0.0001至30mg/kg、通常为0.01至10mg/患者的级别，而对于口服施用，适宜的日剂量为0.01至100mg/kg的级别。

用以下实施例对本发明进行举例说明。

实施例

这些实施例中的所有化合物最初均以在季氮原子上的非对映异构体混合物的形式被分离出来。在这些实施例中给出各非对映异构体的情况中，其是通过对该类混合物进行分级结晶而被分离出来的。这些单一的异构体的立体化学是用nmr和/或X射线晶体学确定的。

尤其优选的式I化合物包括式XVI的化合物：

其中T如以下表1中所示，其制备方法如下文所述。所有化合物均是季铵盐。该表还给出了质谱数据。相关的抗衡离子在相关的制备方法中被确定。

表1

还尤其优选的式I化合物是其中T如以下表2和3中所示的式XVI的化合物，其制备方法如下文所述。所有化合物均是季铵盐。该表还给出了质谱数据。相关的抗衡离子在相关的制备方法中被确定。

表2

表3

还尤其优选的式I化合物包括其中T如以下表4和5中所示的式XVII的化合物：

其制备方法如下文所述。所有化合物均是季铵盐。该表还给出了质谱数据。相关的抗衡离子在相关的制备方法中被确定。

表4

表5

中间体化合物的制备

所用缩写如下：DCM是二氯甲烷，DMF是二甲基甲酰胺，DMSO是二甲基亚砜，THF是四氢呋喃。

羟基-二苯基-乙酸-1-甲基-哌啶-4-基-酯

该化合物是用美国专利说明书US 3252981中所述的方法制备的。

羟基-二苯基-乙酸1-甲基-哌啶-4-基甲基酯

将(1-甲基-哌啶-4-基)-甲醇(2.58g，20mmol)和羟基-二苯基-乙酸甲酯(9.69g，40mmol)混悬在甲苯(65ml)中。加入分子筛4A(1g)并将混合物在室温下搅拌10分钟。加入钠(0.08g)并将反应混合物在80℃下搅拌3小时。然后，加入另外的钠(0.1g)并将其在80℃下加热18小时。将反应混合物冷却至室温，将固体滤出，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用饱和NaHCO3水溶液(50ml)洗涤一次，用HCl水溶液1M洗涤两次(每次25ml)。将合并的酸性水层用饱和NaHCO3水溶液和固体NaHCO3碱化，通过过滤取出所得沉淀，将其真空干燥，得到白色固体形式的标题产物(M+H)+：340.09。

羟基-二-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-哌啶-4-基酯

a)氧代-噻吩-2-基-乙酰氯：

向混悬在DCM(80ml)中并被冷却至5℃的氧代-噻吩-2-基-乙酸的溶液(8g，51.2mmol)中加入草酰氯(5.3ml，61.5mmol)，然后加入DMF(0.1ml)。继续在5℃下搅拌1小时，在室温下搅拌18小时。将反应混合物蒸发至干，然后加入甲苯并将该混合物再次蒸发，得到深色油状物形式的标题化合物。

b)氧代-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-哌啶-4-基酯：

在搅拌下，向在0至5℃下的氧代-噻吩-2-基-乙酰氯(29mmol)在氯仿(60ml)中的溶液中滴加1-甲基-哌啶-4-醇(5.87g，29mmol)在氯仿(60ml)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌2小时。用10％碳酸钾溶液、水(×2)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物。

c)羟基-二-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-哌啶-4-基酯：

将2-溴噻吩(3.2ml，33mmol)在THF(30ml)中的溶液滴加到镁(0.8g，33mmol)和单晶碘在THF(30ml)中的混合物中。在加入刚好一半2-溴噻吩后，停止加入直至反应开始(通过放热判断)。在将反应温度维持在低于40℃的情况下完成该添加。在完全加入后，将反应混合物加热至70℃达1小时。然后将该混合物冷却并加入到氧代-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-哌啶-4-基酯(6.48g，25.6mmol)在THF(80ml)中的溶液中。在完全加入后，将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加热至回流达2小时。在冷却至室温后，加入饱和氯化铵水溶液(100ml)。将该溶液用乙醚萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物。

羟基-二-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-哌啶-4-基甲基酯

a)氧代-噻吩-2-基-乙酰氯：

向混悬在DCM(80ml)中并被冷却至5℃的氧代-噻吩-2-基-乙酸的溶液(8g，51.2mmol)中加入草酰氯(5.3ml，61.5mmol)，然后加入DMF(0.1ml)。继续在5℃下搅拌1小时，在室温下搅拌18小时。将该反应混合物蒸发至干，然后加入甲苯并将该混合物再次蒸发，得到深色油状物形式的标题化合物。

b)氧代-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-哌啶-4-基甲基酯：

向在0至5℃下的氧代-噻吩-2-基-乙酰氯(31.5mmol)在氯仿(60ml)中的溶液中滴加(1-甲基-哌啶-4-基)-甲醇(4.07g，31.5mmol)在氯仿(60ml)中的溶液，同时将温度维持在低于5℃。将所得混合物在室温下搅拌2小时。用10％碳酸钾溶液、水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物。

c)羟基-二-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-哌啶-4-基甲基酯：

将2-溴噻吩(2.15ml，22.2mmol)在THF(15ml)中的溶液滴加到镁(0.54g，22.2mmol)和单晶碘在THF(15ml)中的混合物中。在加入刚好一半2-溴噻吩后，停止加入直至反应开始(通过放热判断)。在将反应温度维持在低于40℃的情况下完成该添加。在完全加入后，将反应混合物加热至回流达20分钟。然后将该混合物冷却并加入到氧代-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-哌啶-4-基甲基酯(4.6g，17.2mmol)在THF(40ml)中的溶液中。在完全加入后，将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加热至回流达2.5小时。在冷却至室温后，加入饱和氯化铵水溶液(100ml)和乙醚。将该溶液用乙醚萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用快速硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物。

羟基-二苯基-乙酸(R)-1-甲基-哌啶-3-基酯

a)(R)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔-丁酯：

在搅拌下，将(R)-3-羟基哌啶盐酸盐(6.574g，0.048mol)溶解在2M氢氧化钠水溶液(65ml)中并将其冷却至0℃。滴加二碳酸二-叔-丁酯(11.44g，0.525mol)在1，4-二噁烷(65ml)中的溶液并将反应混合物在室温下搅拌90分钟。将反应混合物用氯仿(3×150ml)萃取并将合并的有机层用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到标题化合物。

b)(R)-1-甲基-哌啶-3-醇：

在惰性气氛下，将(R)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔-丁酯(10g，0.05mol)溶解在干燥THF(50ml)中并将其冷却至0℃。在0至5℃下，向该溶液中加入1M的氢化铝锂在THF中的溶液(80ml，0.08mol)。在加入后，使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物在冰浴中冷却并加入罗舍耳盐(Rochelle’s salt)(5g)，将反应搅拌30分钟。然后，向其中滴加水(10ml)并蒸发溶剂。将残余物用氯仿(70ml)和异丙醇(30ml)吸收并将其搅拌1小时。将固体滤出并再次进行萃取。将有机萃取物合并进行蒸发，得到苍白色油状物形式的标题化合物。

c)羟基-二苯基-乙酸(R)-1-甲基-哌啶-3-基酯：

向(R)-1-甲基-哌啶-3-醇(4.61g，0.040mol)和羟基-二苯基-乙酸甲酯(9.63g，0.040mol)在环己烷(50ml)中的混合物中加入预先活化的4A分子筛并将该混合物加热至50℃。然后加入钠金属(50mg)并将所得混合物加热至回流。在1小时后，再向其中加入钠(50mg)并继续回流5小时。浓缩，重新溶解在氯仿中，用水、然后用盐水进行洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。用真空快速硅胶色谱法纯化(梯度洗脱：DCM至DCM∶甲醇20∶1)，在蒸发后，得到泡沫形式的标题产物。

羟基-二-噻吩-2-基-乙酸(R)-1-甲基-哌啶-3-基酯

a)氧代-噻吩-2-基-乙酰氯：

向混悬在DCM(80ml)中并被冷却至5℃的氧代-噻吩-2-基-乙酸的溶液(8g，51.2mmol)中加入草酰氯(5.3ml，61.5mmol)，然后加入DMF(0.1ml)。继续在5℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。将反应混合物蒸发至干，然后加入甲苯并将该混合物再次蒸发，得到深色油状物形式的标题化合物。

b)氧代-噻吩-2-基-乙酸(R)-1-甲基-哌啶-3-基酯：

在搅拌下，于20分钟期间，向在5℃下的氧代-噻吩-2-基-乙酰氯(8.9g，51.2mmol)在DCM(50ml)中的溶液中滴加(R)-1-甲基-哌啶-3-醇(5.87g，51mmol)在DCM(50ml)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌18小时。用1摩尔碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到深色油状物形式的标题化合物。

c)羟基-二-噻吩-2-基-乙酸(R)-1-甲基-哌啶-3-基酯：

向2-溴噻吩(0.092ml，0.94mmol)在THF(2ml)中的溶液中加入镁(0.576g，23.7mmol)，然后加入单晶碘。然后，向其中滴加在THF(48ml)中的另外的2-溴噻吩(2.2ml，22.8mmol)，同时维持温和回流。在完全加入后，将反应混合物加热至回流达1小时。然后，在搅拌下，将该混合物滴加到氧代-噻吩-2-基-乙酸(R)-1-甲基-哌啶-3-基酯(6g，23.7mmol)在THF中的溶液中。在完全加入后，将反应混合物加热至回流达2小时。在冷却至室温后，加入饱和氯化铵水溶液(100ml)，然后加入水(100ml)。将所得溶液用乙酸乙酯(200ml)萃取并将所得有机相用1摩尔盐酸(100ml)萃取。用碳酸钠对水层进行碱化，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到棕色油状物形式的标题产物，其在放置后结晶。

羟基-二苯基-乙酸(S)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基酯

将((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-甲醇(2.38ml，20mmol)和羟基-二苯基-乙酸甲酯(7.27g，30mmol)混悬在甲苯(20ml)中。加入分子筛4A(3g)并将该混悬液在搅拌下加热至80℃。向其中加入钠(0.46g，20mmol)并将反应混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，将固体滤出并用甲苯洗涤。将滤液用饱和NaHCO3水溶液(50ml)洗涤一次，用1M HCl水溶液洗涤两次(每次30ml)。用饱和NaHCO3水溶液将合并的酸性水层调节至pH 8。将该乳液用乙酸乙酯(50ml)萃取。将合并的乙酸乙酯层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，得到黄色油状物形式的产物，其在放置后结晶。(M+H)+：326.2

类似地制备了羟基-二苯基-乙酸(R)-1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基酯。

羟基-二-噻吩-2-基-乙酸(S)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基酯

向分子筛4A、((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-甲醇(3.71g，31.2mmol)和羟基-二-噻吩-2-基-乙酸甲酯(3.96g，15.6mmol)在甲苯(40ml)中的混合物中加入钠(65mg)并将该混悬液在搅拌下加热至80℃达3.5小时。然后，加入另外的钠(65mg)并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用乙醚(100ml)稀释并用HCl 1M(2×100ml)萃取。将合并的酸性水层用乙醚(50ml)洗涤，在冰中进行冷却的同时用4M氢氧化钠进行碱化。然后，将该溶液用乙酸乙酯和乙醚萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到标题产物。

具体实施例的制备

所用缩写如下：DCM是二氯甲烷，DMF是二甲基甲酰胺，DMSO是二甲基亚砜，HPLC是高效液相色谱法。

实施例1

顺式和反式-4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌 啶鎓溴化物(1a，1b)

将羟基-二苯基-乙酸-1-甲基-哌啶-4-基-酯(0.5g，1.5mmol)和(2-溴-乙氧基)-苯(0.37g，1.8mmol)溶解在DMF中并加热至40℃达24小时。加入另外的(2-溴-乙氧基)-苯(0.18g，0.9mmol)和100mg碳酸钾并将其在40℃下再继续搅拌24小时。将温度升至60℃并加入(2-溴-乙氧基)-苯(0.1g，0.5mmol)，在该温度下继续搅拌24小时。加入另一份(2-溴-乙氧基)-苯(0.1g，0.5mmol)并将其继续在60℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并蒸发溶剂。将所得油状物用乙腈吸收并将产物结晶，得到顺式和反式异构体的混合物(1a)。将固体滤出并用乙腈重结晶两次，得到白色固体形式的反式非对映异构体(1b)。

实施例2

(S)-2-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-辛-2-炔基-吡咯烷鎓三氟 乙酸盐

在96孔板中，用机械液体处理器将200μl1.1M的1-溴辛-2-炔在DMSO中的溶液加入到200μl 0.368M的羟基-二苯基-乙酸(S)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基酯在DMSO中的溶液中。将该孔板密封并在烘箱中于40℃下放置48小时。将该孔板冷却至室温并用质量定向的(mass directed)制备型HPLC纯化反应混合物，用乙腈∶水∶三氟乙酸洗脱，得到油状物形式的标题化合物。该产物以在季氮原子上具有不同立体化学的非对映异构体混合物的形式被分离出来。制备型HPLC处理后存在的抗衡离子是溴和三氟乙酸根的不同混合物。

使用适宜的起始化合物类似地制备了实施例3至24和49至62的化合物。

实施例25

4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-哌啶 鎓三氟乙酸盐

在96孔板中，用机械液体处理器将200μl1.1M的2-溴-1-苯基-乙酮在DMSO中的溶液加入到200μl 0.368M的羟基-二苯基-乙酸1-甲基-哌啶-4-基甲基酯在DMSO中的溶液中。将该孔板密封并在烘箱中于40℃下放置48小时。将该孔板冷却至室温并用质量定向的制备型HPLC纯化反应混合物，用乙腈∶水∶三氟乙酸洗脱，得到油状物形式的标题化合物。该产物以在季氮原子上具有不同立体化学的非对映异构体混合物的形式被分离出来。制备型HPLC处理后存在的抗衡离子是溴和三氟乙酸根的不同混合物。

使用适宜的起始化合物类似地制备了实施例26至42和63至93的化合物。

实施例43和44

顺式和反式4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基-丙基)-哌 啶鎓溴化物

将羟基-二苯基-乙酸-1-甲基-哌啶-4-基-酯(2.44g，7.52mmol)和(3-溴-丙氧基)-苯(1.78ml，11.3mmol)溶解在DMF(16ml)中并将其在50℃下搅拌20小时。浓缩，得到白色固体，将其用乙腈研磨并在真空下干燥。用乙腈重结晶，使得从所形成的结晶中主要分离出一种非对映异构体。在进一步浓缩后，从滤液中主要沉淀出另一种非对映异构体。这两种固体是标题化合物的顺式和反式异构体。

实施例45

1-[2-(4-苄氧基羰基-苯基)-乙基]-4-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-哌 啶鎓溴化物

将羟基-二苯基-乙酸-1-甲基-哌啶-4-基-酯(1.56g，4.8mmol)和4-(2-溴-乙基)-苯甲酸苄酯(2.3ml，7.21mmol)溶解在DMF(5ml)中并将其在50℃下搅拌20小时，然后在60℃下加热5小时。浓缩并用C-18反相色谱纯化两次(洗脱剂：水/乙腈)，得到非对映异构体混合物形式的标题化合物。

实施例46

(1S/R，3R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶 鎓溴化物(46a)，(1S，3R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧 基-乙基)-哌啶鎓溴化物(46b)和(1R，3R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶鎓溴化物(46c)

将羟基-二苯基-乙酸(R)-1-甲基-哌啶-3-基酯(2.25g，0.00692mol)和(2-溴-乙氧基)-苯(2.08g，0.0103mol)溶解在乙腈(3ml)中并将其在60℃下搅拌72小时，得到(1S/R，3R)混合物(46a)。将反应混合物冷却至室温并蒸发至干，得到白色泡沫。然后通过向该泡沫中加入丙酮来进行研磨，然后对其进行声波振荡，加热至回流并使之冷却至室温。将该混悬液滤干并将所得固体用包含少量水的乙腈重结晶两次，得到白色固体形式的(1S，3R)-非对映异构体(46b)。然后，从初始丙酮研磨获取母液并将其蒸发，得到固体。将该残余物用C18硅胶(70g)快速色谱法纯化，在40分钟内以20ml/分钟的速率用水/乙腈100/0至0/100进行梯度洗脱。将包含产物的级分合并并将其蒸发，主要得到(1R，3R)-非对映异构体(46c)，为白色固体。

实施例47

(1S/R，3R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓 溴化物(47a)和(1R，3R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基- 丙基)-哌啶鎓溴化物(47b)

将羟基-二苯基-乙酸(R)-1-甲基-哌啶-3-基酯(3.0g，0.00923mol)和(3-溴-丙基)-苯(2.12ml，0.0138mol)溶解在乙腈(3ml)中并将其在60℃下搅拌24小时。这时，HPLC/MS表明形成了(1S/R，3R)混合物(47a)。将其在室温下放置72小时，产生白色固体沉淀。用乙腈连续进行两次重结晶，得到(1R，3R)-标题化合物(47b)。

实施例48

(1R/S，3R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基-丙基)-哌啶 鎓溴化物

将羟基-二苯基-乙酸(R)-甲基-哌啶-3-基酯(1.7g，0.00523mol)和(3-溴-丙氧基)-苯(1.2ml，0.00781mol)溶解在乙腈(2ml)中并将其在60℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并蒸发至干。将残余物用DCM吸收并用水进行萃取。将水层用DCM(3×20ml)洗涤并蒸发至干。将残余物用C18硅胶(70g)快速色谱法进行纯化，在25分钟内以20ml/分钟的速率用水/乙腈100/0至0/100进行梯度洗脱。将包含产物的级分合并并蒸发，得到700mg白色泡沫形式的标题化合物。

实施例94

反式4-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓 溴化物

将羟基-二-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-哌啶-4-基酯(1.5g，4.44mmol)和(3-溴-丙基)-苯(1.4ml，8.88mmol)溶解在DMF(5ml)中并将其在50℃下搅拌16小时。通过过滤分离出所得固体，用DMF(5ml)洗涤并在高真空下干燥，得到1∶1顺式/反式非对映异构体混合物(或者如实施例67中那样进行分离)。进一步用DMF进行两次重结晶，得到标题化合物(反式非对映异构体)。

实施例95

反式-4-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶 鎓溴化物

将羟基-二-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-哌啶-4-基酯(1.5g，0.00444mol)和2-苯氧基乙基溴(1.79g，0.00888mol)溶解在DMF(5ml)中并将其在50℃下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干，得到该顺式/反式混合物，将该残余物用乙腈(10ml)吸收并在室温下搅拌10分钟。将混悬液过滤并将固体用乙腈重结晶，得到白色固体形式的反式异构体(139)。

实施例96

(1R，3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶 鎓溴化物(96a)和(1S，3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3- 苯基-丙基)-哌啶鎓溴化物(96b)

在60℃下，将羟基-二-噻吩-2-基-乙酸(R)-1-甲基-哌啶-3-基酯(2.1g，0.00623mol)溶解在乙腈(5ml)中并向其中滴加1-溴3-苯基丙烷(1.43ml，0.00934mol)。在60℃下搅拌18小时后，将白色固体打碎并在该温度下继续再搅拌8小时。将该混悬液冷却至室温并滤出固体。将固体用3ml包含2滴水的乙腈重结晶，得到白色固体形式的(1R，3R)-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓溴化物(96a)。将反应混合物母液蒸发至干并将残余物用C18硅胶(70g)快速色谱法纯化，在25分钟内以20ml/分钟的速率用水/乙腈100/0至0/100梯度洗脱。将包含产物的级分合并并蒸发至干，得到白色无定形固体形式的(1S，3R)-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓溴化物(96b)。

实施例97

(1R/S，3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)- 哌啶鎓溴化物(97a)和(1R，3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-甲基 -1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶鎓溴化物(97b)

在60℃下，将羟基-二-噻吩-2-基-乙酸(R)-1-甲基-哌啶-3-基酯(0.57g，0.00169mol)溶解在乙腈(3ml)中并向其中滴加在乙腈(1ml)中的2-苯氧基乙基溴(0.51g，0.00254mol)。将反应混合物回流96小时，冷却至室温并将其放在冰箱中。得到约1∶1的异构体(1R/S，3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶鎓溴化物(97a)的混合物。将该混悬液过滤并用冷乙腈洗涤，得到白色固体形式的(1R，3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶鎓溴化物(97b)。