包含过脱水环糊精的药用组合物

摘要

本发明涉及包含过脱水环糊精、药物和载体的药用组合物，涉及过脱水环糊精作为药物传输增强剂(例如渗透增强剂)的用途，以及涉及过脱水环糊精在制备作为协同辅佐系统的药用组合物中的用途。

权利要求

1.药用组合物，包含过(3，6-脱水)环糊精、药用有效药物和载体，其中所述的组合物适合于施用于眼。

2.权利要求1的组合物，其中所述的过(3，6-脱水)环糊精选自六-(3，6-脱水)-α-环糊精、七-(3，6-脱水)-β-环糊精、八-(3，6-脱水)-γ-环糊精或它们的混合物。

3.权利要求1的组合物，其中所述的过(3，6-脱水)环糊精的量占组合物总重的0.01-80％重量。

4.过(3，6-脱水)环糊精在制备其中眼用的药用有效药物的生物利用度被增强的药剂中的用途。

5.根据权利要求4的用途，其中所述的眼用是角膜施用。

6.过(3，6-脱水)环糊精在制备其中药物的眼组织渗透性被改善的药剂中的用途，其中所述的制备包括以下步骤：将有效量的过(3，6-脱水)环糊精、有效量的药物、载体以及任选的一种或多种其它成分常规混合，所述其它成分选自缓冲剂、张度增强剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂和络合剂。

7.权利要求6的用途，其中所述的眼组织选自角膜上皮细胞和结膜细胞的组织。

8.制备其中眼用的药用有效药物的生物利用度被增强的药剂的方法，该方法包含将有效量的过(3，6-脱水)环糊精、有效量的药物和载体常规混合。

说明书

本发明涉及包含过脱水环糊精(peranhydrocyclodextrin)、药物和载体的药用组合物，涉及过脱水环糊精作为药物传输增强剂(例如渗透增强剂)的用途，以及涉及过脱水环糊精在制备作为协同辅佐系统的药用组合物中的用途。

自从1991年以来，已经描述了过脱水环糊精的合成(Gadelle A.和Defaye J.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，(1991)，30，78-79；Ashton P.R.，Ellwood P.，Staton I.和Stoddart J.F.Angew.Chem.Int.ed.Engl.，(1991)30，80-81)，作者指出这些衍生物在水和有机溶剂中均具有令人惊奇的溶解性。

如本文所用的过脱水环糊精指过(3，6-脱水)环糊精，其中环糊精可以是α、β、γ环糊精或它们的混合物，其中每个分子包含至少5个3，6-脱水-吡喃型葡萄糖单元。所述过脱水环糊精的代表性实例是六(3，6-脱水)-α-环糊精、七(3，6-脱水)-β-环糊精、八(3，6-脱水)-γ-环糊精。

通常，本发明的α、β或γ环糊精的过(3，6-脱水)环糊精包含非常少量的一个非脱水吡喃型葡萄糖单元和少量二个非脱水吡喃型葡萄糖单元。

过(3，6-脱水)环糊精通常占组合物总重的0.0001-80％重量，优选0.001-70％重量，更优选0.01-65％重量和0.1-60％重量。

现有技术中未描述包含药用有效药物、过脱水环糊精和载体的药用组合物。

本申请提供了如下技术方案：

1.药用组合物，包含过(3，6-脱水)环糊精、药用有效药物和载体，其中所述的组合物适合于施用于眼。

2.方案1的组合物，其中所述的过(3，6-脱水)环糊精选自六-(3，6-脱水)-α-环糊精、七-(3，6-脱水)-β-环糊精、八-(3，6-脱水)-γ-环糊精或它们的混合物。

3.方案1的组合物，其中所述的过(3，6-脱水)环糊精的量占组合物总重的0.01-80％重量。

4.过(3，6-脱水)环糊精在制备其中眼用的药用有效药物的生物利用度被增强的药剂中的用途。

5.根据方案4的用途，其中所述的眼用是角膜施用。

6.过(3，6-脱水)环糊精在制备其中药物的眼组织渗透性被改善的药剂中的用途，其中所述的制备包括以下步骤：

将有效量的过(3，6-脱水)环糊精、有效量的药物、载体以及任选的一种或多种其它成分常规混合，所述其它成分选自缓冲剂、张度增强剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂和络合剂。

7.方案6的用途，其中所述的眼组织选自角膜上皮细胞和结膜细胞的组织。

8.制备其中眼用的药用有效药物的生物利用度被增强的药剂的方法，该方法包含将有效量的过(3，6-脱水)环糊精、有效量的药物和载体常规混合。

因此，在第一方面，本发明涉及包含药用有效药物、过(3，6-脱水)环糊精和载体的药用组合物。优选的药用组合物是局部施用的组合物。更优选眼用组合物。

与现有技术中的组合物，如羟丙基-γ-环糊精相比，本发明的组合物似乎具有高渗透促进效率。

因此，本发明的另一个目标是过脱水环糊精作为渗透增强剂和/或药物输送增强剂(实际上是通过任意哺乳动物组织)的用途。因此，过脱水环糊精可用于增强任意药用有效药物的生物利用度。

在一个实施方案中，本发明涉及过(3，6-脱水)环糊精在增强药用有效药物的生物利用度中的用途。

它还涉及过(3，6-脱水)环糊精在制备用于增强药用有效药物的生物利用度的药剂中的用途

本发明还涉及过(3，6-脱水)环糊精在增强药物渗透通过细胞膜中的用途，其中所述的膜优选是眼细胞膜，所述药物优选局部施用于所述的细胞膜。

本发明还涉及过(3，6-脱水)环糊精在制备用于治疗可通过局部治疗来治疗的疾病的药剂中的用途，其中所述的药剂包含过(3，6-脱水)环糊精、载体和药物。

本发明还涉及改善药物穿过(哺乳动物的)组织的渗透性(通过细胞膜)的方法，其中该方法包含下述步骤：通过常规混合各单独成分，制备包含过(3，6-脱水)环糊精、有效量药物和载体的药用组合物；并在所述组织施用所述药用组合物。

尽管申请人不希望限定于任何理论，但是目前申请人考虑了下列有关细胞膜的渗透及其增强的方面：

最终，本发明的过脱水环糊精可利用阳离子结合的环糊精，以使膜离子通道和泵的正常生理功能发生改变，阳离子依赖型的能量来源使得药物通过生物膜的渗透性增强。

在本领域目前认为，所有膜转运过程要求：

-物质通过脂双层的渗透性，和

-用于转运的能量来源的可用性。

后一因素显然涉及(在其它因素中和如本领域所述)Ca++离子，因为Ca++ATP酶为膜内在蛋白质，其参与了大多数的膜转运过程。

生物膜的脂双层在本质上对离子和极性分子具有不可渗透性。通过两种膜蛋白——泵和通道，这些物质可获得渗透性。

泵似乎利用自由能来源(主要是ATP，主动转运)来转运离子。

通道似乎允许离子流快速通过膜(例如被动转运)。

本发明的脱水环糊精衍生物(其作用为渗透增强剂)可影响这些膜蛋白相关的转运过程，导致药物通过生物膜的转运增强。

此外，脱水环糊精的存在可改变膜外表面的离子电位，因而改变细胞内外空间的离子分布。这能导致膜生理功能的变化，由此导致可观察到的转运增强。

由于口服是最普通和方便的给药途径，已经研发了多种对策来解决与口服生物利用度低相关的各种问题。

尽管这些单独的对策已成功地应用于一些药物，但是口服生物利用度低通常由多种因素引起，因此仍然需要有明确的改进。

通过在药用组合物中使用过脱水环糊精，本发明提供了一种上述问题的解决办法。

本发明的药用活性药物通常选自：

-抗血管生成药物，例如VEGF抑制剂、PKC抑制剂以及对VEGF或PKC受体具有选择性的抗体和抗体片段，例如N-苯甲酰基星孢素、1-(3-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)二氮杂萘；

-抗炎药物，例如类固醇，如地塞米松、氟米龙、氢化可的松、泼尼松龙；或所谓的非甾体抗炎药(NASID)，例如COX抑制剂，如双氯芬酸、伐地考昔、lumiracoxib、酮咯酸或吲哚美辛；

-抗过敏药物，选自如FK506、33-表氯-33-脱氧-子囊霉素、色甘酸钠、依美斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛多沙胺、去甲酮替芬、奥洛他定和曲尼斯特(rizabene)；

-治疗青光眼的药物(特别是对眼内压治疗)，选自例如拉坦前列素、15-酮基-拉坦前列素、异丙基乌诺前列酮、倍他洛尔、可乐宁、左布诺洛尔和噻吗洛尔；

-抗感染药物；例如选自环丙沙星、氯霉素、氯四环素、庆大霉素、洛美沙星、新霉素、氧氟沙星、多粘菌素B和妥布霉素；

-抗真菌药物，如选自两性霉素B、氟康唑和那他霉素

-抗病毒药物，如选自阿昔洛韦、福米韦生、更昔洛韦和曲氟尿苷；

-麻醉药，如选自盐酸可卡因、利多卡因、奥布卡因和盐酸丁卡因；

-预防/抑制近视的药物，例如哌仑西平、阿托品等；

-缩瞳药，例如选自卡巴胆碱、毛果芸香碱和毒扁豆碱；

-碳酸酐酶抑制剂，例如选自乙酰唑胺和多佐胺；

-α-阻断剂，例如选自阿可乐定和溴莫尼定；和

-抗氧剂和/或维生素，例如选自抗坏血酸、α-生育酚、醋酸α-生育酚、视黄醇、醋酸视黄醇和棕榈酸视黄醇。

优选药物选自：抗血管生成药物、抗炎药物、抗过敏药物、治疗青光眼的药物和预防/抑制近视的药物。

还优选是抗血管生成药物、抗炎药物、抗过敏药物、治疗青光眼的药物、抗感染药物、抗真菌药物、抗病毒药物、麻醉药、预防/抑制近视的药物、缩瞳药、碳酸酐酶抑制剂、α-阻断剂、抗氧剂和/或维生素。

如本文中所用的药用活性药物是游离形式或盐形式的药物和/或它们的混合物。

本发明的药用组合物，例如肠道或胃肠道外施用形式，包含约10至约80％、优选约20至约60％的活性成分(药物)。用于经肠道或胃肠道外施用的本发明的药用组合物例如是单位剂量形式，如糖衣丸、片剂、胶囊或栓剂，还可是安瓿。它们用本身已知的方法制备，如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冻干过程来制备。例如，口服药用组合物可通过将活性成分与固体载体合并来获得，酌情将所得混合物制粒，加工混合物或颗粒，并且如果希望或必需时，在将适宜赋形剂加入片剂或糖衣丸芯后如此。

适宜的载体尤其是填充剂，例如糖类，如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制品和/或磷酸钙类，如磷酸三钙或磷酸氢钙；还可以是粘合剂，例如采用玉米、小麦、米或马铃薯淀粉制成的淀粉浆、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果希望的话，还有崩解剂，如上述淀粉，还可以是羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐，如海藻酸钠。赋形剂尤其是助流剂、流动调节剂和润滑剂，如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙；和/或聚乙烯乙二醇。糖衣丸芯可具有适宜的、任选是肠溶的包衣，尤其可以使用浓的糖溶液(可包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛)或在适宜有机溶剂或溶剂混合物中的包衣液，或者为了制备肠溶包衣，使用适宜纤维素制品的溶液，如邻苯二甲酸乙酰纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。片剂或糖衣丸中可加入染料或色素，例如为了鉴别目的或显示活性成分的不同剂量。

其它适宜的载体可选自水、水与其它优选载体的混合物、水与可与水混溶溶剂的混合物，例如C1-C7链烷醇类、含0.5-5％重量羟乙基纤维素的植物油或矿物油、油酸乙酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和其它无毒水溶药用聚合物，例如纤维素衍生物，如甲基纤维素、羧甲基纤维素碱金属盐、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素和羟丙基纤维素、丙烯酸盐/脂或甲基丙烯酸盐/酯如丙烯酸盐或丙烯酸乙酯、聚丙烯酰胺。

优选的载体为水、水和其它优选载体的混合物、水和与水混溶溶剂的混合物。

例如，另一个适宜的载体包含或由下列物质组成：

可生物降解聚合物，选自多羟基酸，例如聚乳酸或聚乙醇酸；聚酯、聚碳酸酯、多原酸酯类、聚酐、聚腈基丙烯酸酯、天然聚合物如明胶、海藻酸盐、果胶、西黄蓍胶、刺梧桐树胶、黄原胶、角叉菜胶、琼脂和阿拉伯胶；纤维素，例如羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素；甲基丙烯酸共聚物或聚合物，例如Eudragits，如Eudragit RL PO，Eudragit RSPO；和/或选自下列物质的生物粘附聚合物：麦芽糖糊精合剂、纤维素如羧甲基纤维素、羟乙基纤维素；壳聚糖；透明质酸；聚丙烯酸酯，例如卡波普；聚卡波非，如Noveon AA-1；聚乙烯醇，例如Mowiol 26-88；聚乙烯吡咯烷酮，例如聚维酮K30；聚环糊精(分子量大于10000)；合成制品，例如聚乙烯甲基醚、聚氧乙烯或它们的混合物。

优选的载体是包含支链葡萄糖聚乙醇酸交酯丙交酯，分子量为20,000-200,000(星状聚合物I)。

另一个优选载体是包含多元醇酯的聚合物，分子量为20,000-200,000，所述的多元醇酯基本组成如下：

1)0.06-10％重量的多员醇残基，选自下列物质之一

i)包含4-30个羟基的1-8个葡萄糖单元的环状结构和

ii)包含3-6个羟基的甘露醇的线性结构；和

2)分子量为5000-85000的聚乳酸或共聚乳酸残基，所述的多元醇酯具有至少3个酯化形式的羟基和星形聚合物结构，其中所述的多元醇残基形成被所述聚乳酸或共聚乳酸残基包围的中心部分，所述的共聚乳酸残基包含乙醇酸(星状聚合物II)。

另一个优选载体为含有聚乳酸且平均分子量为2000至约7000的聚合物。

优选载体选自星状聚合物I、星状聚合物II、聚乳酸和它们的混合物。

本发明中组合物载体用量为0.01％重量至约99％重量，优选1-95％重量，更优选10-90％重量，更进一步优选15-85％重量，20-80％重量。

其它口服药用组合物可以是硬明胶胶囊，还可以是由明胶和增塑剂如甘油和山梨醇制成的密封软胶囊。硬明胶胶囊可以包含颗粒形式的活性成分，例如与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁以及酌情与稳定剂混合。在软胶囊中，活性成分优选溶于或悬浮于适宜液体中，例如脂肪油、石蜡油或液态聚乙二醇，同样可能加入稳定剂。

适宜的经直肠施用药用组合物例如为由活性成分与栓剂基质材料组成的栓剂。适宜的栓剂基质材料为例如天然或合成的甘油三酯、石蜡烃、聚乙二醇或高级链烷醇。还可使用包含活性成分与基质材料的经直肠施用的明胶胶囊。适宜的基质材料包括例如液态甘油三酯、聚乙二醇和石蜡烃。

还有适于胃肠道外施用的形式，它通过输注和/或注射尤其是水溶性形式、例如水溶性盐形式的活性成分的水溶液以及活性成分的混悬液、例如相应的含油混悬液来施用，可用适宜的亲脂性溶剂或溶媒，例如脂肪油，如芝麻油，或者合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或者包含增粘物质如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖以及任选的稳定剂的水性混悬液。

化合物可局部施用于眼或眼周，例如作为滴眼液、眼用混悬剂或软膏剂、结膜下、眼球周、眼球后或玻璃体内注射，可能使用缓释装置，例如结膜植入剂、微球或其它眼周或眼内储存装置。

本发明的任意其它目标可以仅在本申请的任意独立和/或从属权利要求中描述，因此另外构成修改本说明书的基础。

化学实施例

实施例1.六(3，6-脱水)-α-环糊精氯化钾十五水合物的制备

于室温将新近干燥的α-环糊精(48.6g，0.050mol)溶于新近打开的二甲基甲酰胺(800cm3)中。在室温下将N-溴代琥珀酰亚胺(142.4g，0.80mol)和三苯膦(148.6g，0.57mol)加入部分上述溶液中。当加入TPP时，反应混合物颜色变为类橘色。加完TPP后，反应温度升至约100℃。将反应混合物浸入预热(60-70℃)的油浴中，在80-85℃下搅拌3小时。反应结束后，将反应混合物倒入冰水(3000cm3)中。超声处理数分钟，静置结晶(过夜)。过滤得黄色固体，用水洗涤(3次，500cm3，pH＝2-3，3-4，4-5)，在P2O5存在下减压干燥(5-10kPa，温度适中(40-45℃))。所得固体(250.6g)包含TPPO和溴化α-环糊精。该产物未经进一步纯化用于制备脱水-α-环糊精。

室温下将氢氧化钾(112.2g，2.0mol)溶于3∶1MeOH/H2O(1500cm3)中，逐匙加入四溴-α-环糊精(250.6g)，无须另外冷却。反应混合物颜色消失，接着变得浑浊或形成沉淀，观察到固体重新溶解，溶液重新变成黄色，并随着加热持续，变为褐色。加入完成后，反应实际结束。60分钟后，除去搅拌器，蒸发除去甲醇。除去甲醇后，加入200cm3水。当反应混合物不含甲醇后，冷却至室温，用cc.HCl中和(pH：～5.5)。向混悬液(20g)中加入活性炭，搅拌1小时。过滤，用水洗涤(3次，40cm3)，冷冻干燥除去水(25℃/0.06-0.1Pa)。所得固体(浅褐色固体220克)含有KCl和KBr。由于无机盐含量较高，TLC没有关于组合物的信息。将所得产物(220g)用甲醇(550ccm3)回流30分钟，静置结晶(过夜)。

过滤沉淀，用甲醇洗涤(2×100cm3)，蒸发除去甲醇(55-60℃/10-15kPa，然后95-100℃/0.05-0.1kPa，黑褐色固体泡沫29.8g)。将蒸发所得的固体(59.6g)溶于水(1200cm3)中。用1N HCl(62cm3)调节溶液pH值(pH：8.7＝＞5.5)，于25℃用活性炭(15g)搅拌(过夜)使其澄清，过滤，用水洗涤(3次，100cm3)，除去水(58g，40℃/1-2kPa，然后95-100℃/1-2kPa)。将所得油状物溶于水(60cm3)中，结晶。过滤得白色晶状物质(11.2g)，其中KCl含量＜11％，水含量＜30.0％，Mp：246-247℃[dec]，(风干物质)，1当量溶液的传导性：～1100μS/cm。

实施例2.六(3，6-脱水)-α-环糊精的制备。

室温下，将六(6-脱氧-6-溴)-α-环糊精(15.1g，0.01mol)悬浮于3∶1MeOH/H2O(1500cm3)中，加入氢氧化锂(10.0g，0.4mol)，回流加热。当反应结束(约20小时)后，反应混合物中加入干冰使其冷却。过滤除去所形成的碳酸锂，蒸发除去溶剂。用丙酮处理所得固体(100cm3)，然后溶于甲醇(100cm3)中，先后加入强阴离子交换剂(25g)和强阳离子交换剂(40g)除去离子。用活性炭(2g)澄清不含离子的溶液，除去甲醇，得到近白色固体(3.0g)。Mp：230-235℃，(风干物质)，1当量溶液的传导性：～25μS/cm。

实施例3.七(3，6-脱水)-β-环糊精的制备。

室温下，将新近干燥的β-环糊精(22.7g，0.020mol)溶于新近打开的二甲基甲酰胺中。在室温下将碘(81.2g，0.32mol)和三苯膦(78.2g，0.30mol)一次加入有外部冷却的溶液中。反应物温度加热至约80℃，于80-85℃搅拌4小时。当反应结束后，蒸馏除去大部分DMF，然后倒入甲醇(2000cm3)中，使其结晶1周(室温)。过滤黄色固体，用甲醇洗涤(3＊200cm3)，在P2O5存在下减压干燥(5-10kPa，温度适中(40-45℃))。所得固体(34.3g，90％理论收率)不含有TPPO。

将七(6-脱氧-6-碘)-β-环糊精(10.8g，0.005mol)溶于二甲亚砜中，加入氢氧化钠(7.0g，0.175mol)，在70℃下搅拌10小时。将反应混合物冷却至室温，用离子交换剂(100g强阴离子交换剂和100g强阳离子交换剂)处理，过滤除去离子交换剂，用DMSO洗涤(3次，100cm3)，然后真空除去DMSO，用丙酮处理所得蜡状固体。过滤出固体，用丙酮洗涤(淡黄色，4.8g)。Mp：230-235℃，(风干物质)，1当量溶液的传导性：～20μS/cm。

实施例4.八(3，6-脱水)-γ-环糊精的制备。

室温下，将新近干燥的γ-环糊精(25.9g，0.020mol)溶于新近打开的二甲基甲酰胺(400cm3)中。于室温将N-溴代琥珀酰亚胺(57.0g，0.32mol)和三苯膦(78.2g，0.30mol)加入部分溶液中。当加入TPP时，反应混合液颜色变为类橘色。加完TPP后反应温度升至约60℃。将反应混合物浸入预热(70-80℃)的油浴中，在80-85℃下搅拌4小时。反应结束后，将反应混合物倒入冰水(3000cm3)中。超声处理数分钟，静置结晶(过夜)。过滤得黄色固体，用水洗涤(3次，200cm3，pH＝2-3，3-4，4-5)，在P2O5存在下减压干燥(5-10kPa，温度适中(40-45℃))。所得固体(229g)含有TPPO和溴化γ-环糊精。将产物溶于甲醇中，用甲醇钠调节溶液pH值为9-10。PH值调节使得产物结晶沉淀。过滤除去结晶物质(28.8g，理论收率80％)。将八(6-脱氧-6-溴)-γ-环糊精(10.8g，0.006mol)溶于二甲亚砜中，加入氢氧化锂(6.0g，0.24mol)，于70℃搅拌10小时。反应混合物冷却至室温，用离子交换剂处理(100g强阴离子交换剂和100g强阳离子交换剂)，过滤除去离子交换剂，用DMSO洗涤(3次，100cm3)，然后真空除去DMSO，用丙酮处理所得蜡状固体。过滤得固体，用丙酮洗涤(淡黄色，4.3g)。Mp：230-235℃，(风干物质)，1当量溶液的传导性：～10μS/cm。

生物试验

双氯芬酸(扶他林片)制剂的角膜渗透试验

1)不含硫柳汞的0.1％双氯芬酸(类似于市售扶他林眼用制剂，SDU)

时间(分钟)  平均渗透量(微克)  标准差(S.D).

0           0.00              0.00

30          0.00              0.00

60          0.00              0.00

90          0.22              0.2

120         0.69              0.42

180         1.98              0.88

2)含有2％HP-γ-CD而不含BAC的0.1％双氯芬酸

时间(分钟)  平均渗透量(微克)  标准差(S.D)

0           0.00              0.00

30          0.00              0.00

60          0.25              0.24

90          1.22              0.53

120         2.25              0.71

180         6.43              1.64

3)含有2％六-(3，6-脱水)-α-CD而不含BAC的0.1％双氯芬酸

时间(分钟)   平均渗透量(微克)   标准差(S.D)

0            0.00               0.00

30           1.15               1.73

60           6.11               2.92

901          0.51               2.90

120          16.45              3.36

180          28.41              4.39

4)含有2％七-(3，6-脱水)-β-CD而不含BAC的0.1％双氯芬酸

时间(分钟)   平均渗透量(微克)   标准差(S.D)

0            0.00               0.00

30     0.13     0.28

60     5.45     1.75

90     12.08    2.85

120    20.42    3.49

180    35.33    3.74

5)含有2％八-(3，6-脱水)-γ-CD而不含BAC的0.1％双氯芬酸

时间(分钟)   平均渗透量(微克)   标准差(S.D)

0            0.00               0.00

30           0.00               0.00

60           1.76               0.33

90           4.97               0.68

120          8.12               1.02

180          14.50              1.58

BAC＝苯扎氯铵

HP-γ-CD＝羟丙基-γ-环糊精

QA-β-CD：季铵-β-环糊精

在上面的试验中(第2)、3)、4)、5)项)中，现有技术状态(HP-γ-CD)和本申请的实施方案，即六-(3，6-脱水)-α-CD、七-(3，6-脱水)-β-CD、八-(3，6-脱水)-γ-CD，在药物渗透性上有直接可比性。