含有三唑化合物的药物组合物

摘要

含有具有通式(I)所示结构的三唑化合物或其可药用酯或它们的可药用盐，以及可药用碱性物质的药物组合物，式中，Ar1：可以被取代的苯基；Ar2：可以被取代的苯基；R0：氢原子；R1：低级烷基；R2、R3、R4以及R5：相同或不同，表示氢原子、低级烷基；P：0或1；q、r和s：0、1或2；A：1，3-二烷。

权利要求

1.含 有(2R，3R)-3-[[ 反 式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰 基 -2-氟 苯 基)-1，3- 丁 二烯-1- 基]-1，3- 二 烷 -5-基] 硫 基]-2-(2，4- 二 氟 苯 基)-1-(1H-1，2，4- 三唑-1-基)-2-丁醇以及可药用碱性物质的药物组合物，其中所述三唑化合物在所述组合物中的稳定性与所述三唑化合物在没有所述碱性物质的组合物中相比得到提高。

2.权利要求1所述的药物组合物，其中，碱性物质是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢氧化铝、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸二氢盐、碱金属磷酸一氢盐、碱金属磷酸盐、碱土金属磷酸二氢盐、碱土金属磷酸一氢盐、碱土金属磷酸盐、碱土金属氧化物、氧化铝、碱金属硅酸盐、碱土金属硅酸盐、复合硅酸-铝化合物、复合铝-镁化合物、碱性氨基酸、碱性高分子、胺类或它们的混合物。

3.权利要求1所述的药物组合物，其中，碱性物质是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢氧化铝、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸一氢盐、碱金属磷酸盐、碱土金属磷酸一氢盐、碱土金属磷酸盐、碱土金属氧化物、碱土金属硅酸盐、复合铝-镁化合物或它们的混合物。

4.权利要求1所述的药物组合物，其中，碱性物质是碱土金属氢氧化物、复合铝-镁化合物或它们的混合物。

5.权利要求1所述的药物组合物，其中，碱性物质是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铝、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢锂、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二锂、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、磷酸二氢镁、磷酸二氢钙、磷酸二氢钡、磷酸一氢镁、磷酸一氢钙、磷酸一氢钡、磷酸镁、磷酸钙、磷酸钡、氧化钡、氧化镁、氧化钙、氧化铝、硅酸锂、硅酸钠、硅酸钾、硅酸钡、硅酸镁、硅酸钙、硅酸-氧化铝、铝碳酸镁、合成铝碳酸镁、硅酸铝酸镁、偏硅酸铝酸镁、硅酸镁铝、氢氧化铝镁、L-精氨酸、L-赖氨酸、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、单乙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、三异丙醇胺、乙二胺或它们的混合物。

6.权利要求1所述的药物组合物，其中，碱性物质是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化铝、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸一氢钙、磷酸钙、氧化镁、氧化钙、硅酸镁、硅酸钙、铝碳酸镁、合成铝碳酸镁、硅酸铝酸镁、偏硅酸铝酸镁、硅酸镁铝、氢氧化铝镁或它们的混合物。

7.权利要求1所述的药物组合物，其中，碱性物质是氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸一氢钙、合成铝碳酸镁或它们的混合物。

8.权利要求1所述的药物组合物，其中，碱性物质是氢氧化镁、氢氧化钙、合成铝碳酸镁或它们的混合物。

9.权利要求1所述的药物组合物，其中，碱性物质是氢氧化镁、合成铝碳酸镁或它们的混合物。

10.权利要求1～9中任意一项所述的药物组合物，其中，碱性物质的含量为0.5～

80wt％。

11.权利要求1～9中任意一项所述的药物组合物，其中，(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1B，

3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二 烷-5-基]硫基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇与碱性物质的比例为1∶0.01～1∶400。

12.权利要求1～9中任意一项所述的药物组合物，其中，药物组合物是真菌疾病的治疗剂。

13.权利要求1～9中任意一项所述的药物组合物，其中，药物组合物是真菌疾病的预防剂。

14.权利要求1～9中任意一项所述的药物组合物，其中，药物组合物用于恒温动物。

15.权利要求1～9中任意一项所述的药物组合物，其中，药物组合物用于人。

16.权利要求1～9中任意一项所述的药物组合物在制备用于预防或治疗真菌疾病的药物中的用途。

17.权利要求16所述的用途，其中，所述预防或治疗是针对恒温动物。

18.权利要求16所述的用途，其中，所述预防或治疗是针对人。

19.一种使包含(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，

3-丁二烯-1-基]-1，3-二 烷-5-基]硫基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的组合物稳定的方法，该方法包括在所述组合物中添加碱性物质的步骤。

20.权利要求19所述的方法，其中所述碱性物质如权利要求2～9中任意一项所定义。

说明书

含有三唑化合物的药物组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及含有具有特定的化学结构的三唑化合物或其可药用酯或它们的可药用盐、以及可药用的碱性物质的稳定的药物组合物。

背景技术

[0002] 以往，作为真菌感染症治疗药已知有各种三唑化合物。例如，日本专利第2902345号公报和日本专利第3240129号公报中记载了具有叔羟基的三唑化合物。但是，上述日本专利文献虽然公开了含有作为真菌感染症治疗药的三唑化合物的药物组合物，但日本专利第3240129号公报中只记载了添加抗氧剂作为稳定剂，没有记载关于通过配合碱性物质而具有的保存稳定性等。

发明内容

[0003] 发明人对含有具有特定化学结构的三唑化合物的药物组合物进行深入研究，结果发现在三唑化合物中混合碱性物质的药物组合物具有优异的保存和处理稳定性(特别是保存稳定性)，可用作恒温动物用(特别是人用)的医药品制剂[特别是真菌疾病的治疗剂或预防剂(优选治疗剂)，从而完成了本发明。

[0004] 本发明是含有具有通式(I)所示结构的三唑化合物或其可药用酯或它们的可药用盐、以及可药用碱性物质的稳定的药物组合物。

[0005]1

[0006] [式中，Ar 表示苯基或有1～3个取代基的苯基(该取代基表示卤素原子或三氟甲基)，2

[0007] Ar 表示苯基、5～6元芳香族杂环基(该芳香族杂环基具有至少1个氮、氧或硫原子)或有1～3个取代基的苯基或5～6元芳香族杂环基{该取代基表示低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、卤素原子取代的低级烷基、卤素原子取代的低级烷氧基、硝基、氰基、-S(O)6 6 7 7
mR 基(R 表示可以被卤素原子取代的低级烷基，m表示0、1或2)或NHCOR 基(R 表示低级烷基)，该芳香族杂环基具有至少1个氮、氧或硫原子}，
0

[0008] R 表示氢原子或低级烷基，1

[0009] R 表示低级烷基，2 3 4 5

[0010] R、R、R 以及R 相同或不同，表示氢原子、低级烷基、或卤素原子取代的低级烷基，2 3 4 5
q和/或s表示2时，R、R、R 以及R 分别独立地表示相同或不同的基团，

[0011] p表示0或1，

[0012] q、r和s表示0、1或2，

[0013] A表示1，3-二 烷。]

[0014] 上述卤素原子例如为氟、氯或溴原子，优选氟或氯原子。

[0015] 低级烷基例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基、乙基、丙基或异丙基。

[0016] 低级烷氧基例如为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。

[0017] Ar2的5～6元芳香族杂环基例如为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基(pyrazyl)，优选呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基。

[0018] A的1，3-二 烷例如为

[0019]

[0020] 或

[0021]

[0022] 优选

[0023]

[0024] 优选的三唑化合物(I)为

[0025] Ar1为二氯苯基、二氟苯基、氯苯基、氟苯基、(三氟甲基)苯基或氟(三氟甲基)苯基，优选为2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基或2-氟-4-(三氟甲基)苯基，特别优选2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基或4-(三氟甲基)苯基的化合物；

[0026] Ar2为氟苯基、氯苯基、二氟苯基、二氯苯基、(三氟甲基)苯基、(三氯甲基)苯基、氟-(三氟甲基)苯基、(二氟甲氧基)苯基、(三氟甲氧基)苯基、(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基、(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基、氟-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基、硝基苯基、氟-硝基苯基、氰基苯基、氰基-氟苯基、氯-氰基苯基、(甲硫基)苯基、(甲基亚磺酰基)苯基、(甲基磺酰基)苯基、(三氟甲硫基)苯基、(三氟甲基亚磺酰基)苯基、(三氟甲磺酰基)苯基、氯吡啶基、(三氟甲基)吡啶基、(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶基、(三氟甲基)呋喃基、氯噻吩基或(三氟甲基)噻吩基，优选为4-氟苯基、4-氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氯甲基)苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基、4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基、2-氟-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基、4-硝基苯基、2-氟-4-硝基苯基、4-氰基苯基、
4-氰基-2-氟苯基、4-氰基-3-氟苯基、2-氯-4-氰基苯基、4-(甲硫基)苯基、4-(甲基亚磺酰基)苯基、4-(甲基磺酰基)苯基、4-(三氟甲硫基)苯基、4-(三氟甲基亚磺酰基)苯基、4-(三氟甲基磺酰基)苯基、6-氯-3-吡啶基、6-(三氟甲基)-3-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-3-吡啶基、5-(三氟甲基)-2-呋喃基、5-氯-2-噻吩基或
5-(三氟甲基)-2-噻吩基，特别优选4-氯苯基、4-氰基-2-氟苯基、4-氰基-3-氟苯基、
4-(三氟甲硫基)苯基、4-(三氟甲基磺酰基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基或4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基，最优选为4-氰基-2-氟苯基的化合物；

[0027] R0为氢原子、甲基、乙基或丙基，优选为氢原子、甲基或乙基，特别优选为氢原子或甲基的化合物；

[0028] R1为甲基、乙基或丙基，优选为甲基或乙基，特别优选为甲基的化合物；

[0029] R2、R3、R4以及R5相同或不同，为氢原子、甲基、乙基、丙基或三氟甲基，优选为氢原子、甲基或三氟甲基，特别优选为氢原子或三氟甲基的化合物；

[0030] p为0或1，特别优选p为0的化合物；

[0031] q为0、1或2，特别优选q为1的化合物；

[0032] r为0、1或2，特别优选r为0或1的化合物；

[0033] s为0、1或2，特别优选s为1的化合物；

[0034] 优选的三唑化合物(I)的例子为：

[0035] 2-(2，4-二氟苯基)-3-[[2-[2-[4-三氟甲基]苯基]乙烯基]-1，3-二烷-5-基]硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇、

[0036] 2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基]-1，3-二 烷-5-基]硫基]-2-丁醇、

[0037] 2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二 烷-5-基]硫基]-2-丁醇、

[0038] 2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二 烷-5-基]硫基]-2-丁醇、

[0039] 2-(2，4-二氟苯基)-3-[[2-[4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二 烷-5-基]硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇、

[0040] 2-(2，4-二 氟 苯 基 )-3-[[2-[4-(4-氯 苯 基 )-5，5，5-三 氟 -1，3- 戊 二烯-1-基]-1，3-二 烷-5-基]硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇、

[0041] 3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3-[[2-[4-[(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二 烷-5-基]硫基]-2-丁醇、

[0042] 2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲硫基)苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二 烷-5-基]硫基]-2-丁醇、

[0043] 3-[[2-[4-[4-(2，2，3，3，-四氟丙氧基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二烷-5-基]硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁醇、

[0044] 1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二 烷-5-基]硫基]-2-丁醇、

[0045] 2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基亚磺酰基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二 烷-5-基]硫基]-2-丁醇、

[0046] 2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[6-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3，5-己三烯-1-基]-1，3-二 烷-5-基]硫基]-2-丁醇、

[0047] (2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二 烷-5-基]硫基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，[0048] 2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二 烷-5-基]硫基]-2-丁醇、或

[0049] 2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丁烯-3-炔-1-基]-1，3-二 烷-5-基]硫基]-2-丁醇，

[0050] 更优选为(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二 烷-5-基]硫基]-2-(2，4-二氟苯 基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。

[0051] 可将本发明药物组合物的组成成分三唑化合物(I)根据常法，通过酰化做成可药用的酯，这样的酯也包含在本发明中。这样的酯例如是与甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙烯酸、巴豆酸、丙炔酸等饱和或不饱和C1-C10脂肪族单羧酸所成的酯；与富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸等饱和或不饱和C2-C10脂肪族二羧酸所成的酯；与苯甲酸、甲基苯甲酸、甲氧基苯甲酸、氟代苯甲酸、氯代苯甲酸等可以被选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及卤原子的1～3个取代基取代的C7-C12芳香族羧酸所成的酯；与甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等C1-C10磺酸所成的酯；与谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸所成的酯；碳酸酯；与碳酸单甲基酯、碳酸单乙基酯、碳酸单丙基酯、碳酸单丁基酯等碳酸单(C1-C6烷基)酯所成的酯；与碳酸单苯基酯等碳酸单(C6-C10芳香族烃)酯所成的酯；磷酸酯；与磷酸单甲基酯、磷酸二甲基酯、磷酸单乙基酯、磷酸二乙基酯等磷酸单或二(C1-C6烷基)酯所成的酯；磷酸单苯基酯、磷酸二苯基酯等磷酸单或二(C6-C10芳香族烃)酯所成的酯，优选与C1-C10脂肪族单羧酸所成的酯、与C2-C10脂肪族二羧酸所成的酯或与可以被选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及卤素原子的1～3个取代基取代的C7-C12芳香族羧酸所成的酯，更优选与C1-C10脂肪族单羧酸所成的酯。

[0052] 本发明药物组合物的组成成分三唑化合物(I)或其可药用的酯具有碱性基团，可根据常法，通过酸处理制成可药用的盐[优选三唑化合物(I)的盐]，这样的盐也包含在本发明中。这样的盐例如可以是氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐；硝酸盐；高氯酸盐；硫酸盐；磷酸盐；碳酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、五氟乙磺酸盐、丙磺酸盐等可以被氟取代的C1-C6烷基磺酸盐；苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2，4-二甲基苯磺酸盐、2，4，6-三甲基苯磺酸盐、4-乙基苯磺酸盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐等C6-C10芳基磺酸盐；醋酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐等可以被氟取代的饱和或不饱和C1-C10脂肪族羧酸盐；苯甲酸盐、苯二甲酸盐等C7-C12芳香族羧酸盐；或谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐，优选是盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、2，4-二甲基苯磺酸盐、2，4，6-三甲基苯磺酸盐、4-乙基苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、富马酸盐或苯二甲酸盐，更优选是盐酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、富马酸盐或苯二甲酸盐，进一步优选对甲苯磺酸盐或富马酸盐，最优选富马酸盐。

[0053] 本发明药物组合物的组成成分三唑化合物(I)可作为水合物或溶剂化物存在，这些水合物或溶剂化物或它们的混合物都包含在本发明中。

[0054] 本发明药物组合物的组成成分三唑化合物(I)具有至少2个手性碳，因此存在旋光异构体以及非对映异构体。旋光异构体可通过一般的光学离析法、或不对称合成法得到两对映体。另外，非对映异构体可通过使用分别重结晶或色谱等通常的分离法分离。本发明的三唑化合物(I)包括这些异构体中的一种或混合物。

[0055] 本发明药物组合物的组成成分碱性物质可以是通常的可药用的碱性化合物，只要其水溶液或分散液pH超过7，则没有特别的限定。本发明的碱性物质可以是水溶性到几乎不溶解于水或本质上不溶解于水的范围内的物质，例如是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡等碱土金属氢氧化物；氢氧化铝；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡等碱土金属碳酸盐；碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；磷酸二氢锂、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾等碱金属磷酸二氢盐；磷酸氢二锂、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等碱金属磷酸一氢盐；磷酸三锂、磷酸三钠、磷酸三钾等磷酸三碱金属盐；磷酸二氢镁、磷酸二氢钙、磷酸二氢钡等碱土金属磷酸二氢盐；磷酸一氢镁、磷酸一氢钙、磷酸一氢钡等碱土金属磷酸一氢盐；磷酸镁、磷酸钙、磷酸钡等碱土金属磷酸盐；氧化钡、氧化镁、氧化钙等碱土金属氧化物；氧化铝；硅酸锂、硅酸钠、硅酸钾等碱金属硅酸盐；硅酸钡、硅酸镁、硅酸钙等碱土金属硅酸盐；硅酸-氧化铝等复合硅酸-铝化合物；铝碳酸镁(hydrotalcite)、合成铝碳酸镁、硅酸铝酸镁、偏硅酸铝酸镁(magnesium aluminometasilicate)、硅酸镁铝、氢氧化铝镁(magnesium alumina hydroxide)等复合铝-镁化合物；L-精氨酸、L赖氨酸等碱性氨基酸；氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物等碱性高分子；单乙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、三异丙醇胺、乙二胺等胺类；或它们的混合物，优选是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢氧化铝、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸氢二盐、碱金属磷酸盐、碱土金属磷酸-氢盐、碱土金属磷酸盐、碱土金属氧化物、碱土金属硅酸盐、复合铝-镁化合物或它们的混合物，更优选碱土金属氢氧化物、复合铝-镁化合物或它们的混合物。具体地，本发明药物组合物的组成成分碱性物质优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化铝、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸-氢钙、磷酸钙、氧化镁、氧化钙、硅酸镁、硅酸钙、铝碳酸镁、合成铝碳酸镁、硅酸铝酸镁、偏硅酸铝酸镁、硅酸镁铝、氢氧化铝镁或它们的混合物，更优选氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸-氢钙、合成铝碳酸镁或它们的混合物，进一步优选为氢氧化镁、氢氧化钙、合成铝碳酸镁或它们的混合物，特别优选为氢氧化镁、合成铝碳酸镁或它们的混合物。上述碱性化合物的混合物可以是任意2种或2种以上碱性化合物的混合物。

[0056] 本发明药物组合物的组成成分碱性物质的含量只要是药理学和制剂学所容许的含量，则无特别的限制，例如可以是0.5至80重量％，优选为1至60重量％，更优选2至40重量％。

[0057] 本发明中，三唑化合物(I)和碱性物质的混合比只要是药理学和制剂学所容许的混合比，则无特别的限制，例如可以是1∶0.01～1∶400，优选1∶0.1～1∶0.4。

[0058] 本发明的药物组合物可以含有抗氧剂，这种抗氧剂例如可以是亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠等亚硫酸盐；依地酸钙二钠、依地酸钠、依地酸四钠等依地酸类；抗坏血酸、L-抗坏血酸钠、抗坏血酸钙、L-抗坏血酸硬脂酸脂、棕榈酸抗坏血酸酯等抗坏血酸类；异抗坏血酸、异抗坏血酸钠等异抗坏血酸类；天然维生素E、d1-α-生育酚、d-δ-生育酚、d1-α-生育酚乙酸酯、d1-α-生育酚琥珀酸酯、d-α-生育酚琥珀酸钙等生育酚类；二丁基羟基甲苯；丁基羟基茴香醚；没食子酸丙酯或它们的混合物，优选是抗坏血酸、L-抗坏血酸钠、抗坏血酸钙、L-抗坏血酸硬脂酸酯、棕榈酸抗坏血酸酯、天然维生素E、d1-α-生育酚、d-δ-生育酚、d1-α-生育酚乙酸酯、d1-α-生育酚琥珀酸酯、d-α-生育酚琥珀酸钙或它们的混合物，更优选是抗坏血酸、L-抗坏血酸钠、d1-α-生育酚、d1-α-生育酚乙酸酯、d-α-生育酚琥珀酸钙或它们的混合物。上述抗氧剂的混合物可以是任意2种或2种以上的抗氧剂的混合物。

[0059] 本发明的药物组合物含抗氧剂时，药物组合物中的抗氧剂的含量只要是药理学和制剂学所容许的含量，则无特别的限制，例如可以是0.01～10重量％，优选0.01～5重量％，更优选0.1～1重量％。

[0060] 本发明中，三唑化合物(I)和抗氧剂的混合比只要是药理学和制剂学所容许的混合比，则无特别的限制，例如可以是1∶0.00025～1∶50，优选1∶0.01～1∶0.1。

[0061] 本发明中，三唑化合物(I)、碱性物质和抗氧剂的优选的混合比为1∶0.1∶0.025。

[0062] 本发明的药物组合物可采取片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、液体制剂、糖浆剂、锭剂、混悬剂、乳剂、注射剂、栓剂、软膏剂或贴剂等药理上和制剂上所容许的剂型。

[0063] 本发明的药物组合物可以适当地含有可药用的添加剂，这些添加剂可以是赋型剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、矫味剂/芳香剂、溶剂、助溶剂、助悬剂、增粘剂、乳化剂、防腐剂、或等渗剂。

[0064] 赋型剂，例如可以是有机类赋型剂或无机类赋型剂，有机类赋型剂例如可以是乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、D-甘露糖醇、L-甘露糖醇、山梨糖等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α化淀粉、部分α化淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、支链淀粉(pullulan)等淀粉衍生物；结晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；阿拉伯胶、精氨酸、精氨酸钠、明胶、右旋糖酐等天然高分子化合物；羧基乙烯基聚合物(carboxyvinyl polymer)、聚丙烯酸钠、聚维酮、交联聚维酮等合成高分子化合物；或它们的混合物，无机类赋型剂例如可以是水合二氧化硅、硅酸酐、轻质硅酸酐等硅酸类；硫酸钙、硫酸镁等硫酸盐；或它们的混合物。赋型剂优选有机类赋型剂，更优选糖衍生物、纤维素衍生物或它们的混合物，进一步优选乳糖、D-甘露糖醇、低取代羟丙基纤维素、羟丙基纤维素或它们的混合物。

[0065] 粘合剂例如可以是上述赋型剂中的淀粉衍生物；上述赋型剂中的纤维素衍生物；上述赋型剂中的天然高分子化合物；上述赋型剂中的合成高分子化合物；或它们的混合物，优选纤维素衍生物或它们的混合物，更优选羟丙基纤维素。

[0066] 崩解剂例如可以是上述赋型剂中的淀粉衍生物；上述赋型剂中的纤维素衍生物；上述赋型剂中的天然高分子化合物；上述赋型剂中的合成高分子化合物；或它们的混合物，优选纤维素衍生物或它们的混合物，更优选低取代羟丙基纤维素。

[0067] 润滑剂例如可以是滑石粉；硬脂酸；硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等十二烷基硫酸盐；白蜡、巴西棕榈蜡等蜡类；上述赋型剂中的糖衍生物；上述赋型剂中的淀粉衍生物；上述赋型剂中的硅酸类；氢化植物油；蔗糖脂肪酸脂；或它们的混合物，优选是硬脂酸金属盐、硅酸类或它们的混合物，更优选是硬脂酸钙、硬脂酸镁、硅酸酐或它们的混合物，进一步优选硬脂酸镁。

[0068] 包衣剂例如可以是上述赋型剂中的糖衍生物；上述赋型剂中的淀粉衍生物；虫胶；滑石粉；羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇缩醛二乙氨基乙酸酯、羟丙甲基纤维素苯二甲酸酯、醋酸苯二甲酸纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、乙基纤维素等膜材；氧化钛等遮光剂；聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯等增塑剂；黄色三氧化二铁、三氧化二铁等着色剂；或它们的混合物，优选是滑石粉、膜材、遮光剂、着色剂或它们的混合物，更优选滑石、羟丙甲基纤维素、氧化钛、黄色三氧化二铁、三氧化二铁或它们的化合物。包衣可用将这些包衣剂溶解或分散于水的液体进行。

[0069] 矫味剂/芳香剂可以是通常使用的甜味剂、酸味剂或香料。

[0070] 溶剂例如可以是纯净水；芝麻油、大豆油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油等植物油；油酸乙酯、十四烷酸异丙酯、苯甲酸苯甲酯；或它们的混合物，优选是纯净水、芝麻油、大豆油，更优选纯净水。

[0071] 助溶剂可以是乙醇；丙二醇；聚乙二醇；聚山梨酸酯类；聚氧乙烯硬化蓖麻油60等聚氧乙烯硬化蓖麻油类；或它们的混合物，优选是乙醇、丙二醇、聚乙二醇，更优选是乙醇。

[0072] 混悬剂和增粘剂例如可以是上述赋型剂中的纤维素衍生物；上述赋型剂中的天然高分子化合物；上述赋型剂中的合成高分子化合物；膨润土、硅酸铝镁(veegum)等胶质粘土；或它们的混合物，优选是纤维素衍生物、天然高分子化合物、合成高分子化合物，更优选纤维素衍生物，进一步优选羟丙甲基纤维素。

[0073] 乳化剂例如可以是上述助溶剂中的聚山梨酸酯类；上述助溶剂中的聚氧乙烯硬化蓖麻油类；上述混悬剂和增粘剂中的胶质粘土；十二烷基硫酸钠、硬脂酸钙等阴离子表面活性剂；苯扎氯铵等阳离子表面活性剂；聚氧乙烯烷基醚类；聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类(polyoxyethylene ployoxypropylene glycol)；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类；蔗糖脂肪酸酯类；硬脂酸聚烃氧酯(polyoxystearate)；大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂等卵磷脂类；或它们的混合物，优选聚山梨酸酯类、聚氧乙烯硬化蓖麻油类、卵磷脂类或它们的混合物，更优选聚氧乙烯硬化蓖麻油类。

[0074] 防腐剂例如可以是苯甲酸、苯甲酸钠等苯甲酸盐；对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯；氯丁醇、苄醇、苯乙醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚、甲酚等酚类；乙基汞硫代水杨酸钠；脱氢乙酸；山梨酸；或它们的混合物，优选是苯甲酸盐、对羟基苯甲酸酯或它们的混合物，更优选是苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、或它们的混合物。

[0075] 等渗剂例如可以是氯化钠、葡萄糖或它们的混合物。

[0076] 所使用的上述添加剂的种类和含量因片剂、胶囊剂等剂型而不同，但可根据制剂学领域公知的技术选择。例如是片剂时，药物组合物中的粘合剂、崩解剂、润滑剂和包衣剂的含量，通常分别为0.5～10重量％(优选1～5重量％)、1～50重量％(优选5～40重量％)、0.1～10重量％(优选0.5～3重量％)、0.1～10重量％(优选1～8重量％)。

[0077] 本发明的药物组合物对念珠菌属(Candida属)、曲霉属(Aspergillus属)、新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)、或毛癣菌属(Trichophyton属)具有优异的抗真菌作用，此外，还具有优异的溶解性、口服吸收性、保存和处理稳定性(特别是保存稳定性)，毒性小，因此可用作恒温动物用(特别是人用)的医药品制剂[特别是真菌性疾病的治疗剂或预防剂(优选治疗剂)]。

[0078] 本发明的真菌性疾病可以是深部真菌病、深部皮肤真菌病、浅部真菌病等。

[0079] 本发明的药物组合物对念珠菌属、曲霉属、隐球酵母菌属(Cryptococcus属)、毛霉属(mucor属)、组织胞浆菌属(histoplasma属)、皮炎芽生霉菌属(Blastomyces属)、厌酷球孢子菌属(Coccidioides属)、paracoccidioides属、毛癣菌属(Trichophyton属)、表皮癣菌属(Epidermophyton属)、小孢子癣菌属(Microsporum属)、马拉色氏霉菌属(Malassezia属)、Pseudallesheria属、Sporothrix属、Rhinosporidum属、Fonsecaea属、Wangiella属、瓶霉属(Phialophora属)、Exophiala属、枝孢霉菌属(Cladosporium属)、链格孢属(Alternaria属)、短梗霉属(Aureobasidium属)、毛壳属(Chaetomium属)、弯孢霉属(Curvularia属)、内脐蠕孢属(Drechslera属)、Mycocentrospora属、茎点霉属(Phoma属)、Hendersonula属、Scytalidium属、Corynespora属、细球腔菌属(Leptosphaeria属)、马杜拉分支菌属(Madurella属)、Neotestudina属、足放线病菌属(Scedosporium属)、棘壳孢属(Pyrenochaeta属)、地霉属(Geotrichum属)、丝孢酵母属(Trichosporon属)、金孢霉菌属(Chrysosporium属)、鬼伞属(Coprinus属)、裂褶菌属(Schizophyllum属)、Pneumocystis属、耳霉属(Conidiobolus属)、Bacidiobolus属、拟青霉属(Paecilomyces属)、青霉属(Penicillium属)、顶孢霉属(Acremonium属)、镰刀菌属(Fusarium属)、短柄帚霉(Scopulariopsis属)、酵母属(Saccharomyces属)、头孢霉属(Cephalosporium属)、Loboa属、根霉属(Rhizopus属)、根毛霉属(Rhizomucor属)、犁头霉属(Absidia属)等的真菌类具有优异的抗真菌活性。

[0080] 本发明是

[0081] (1)含有三唑化合物(I)或其可药用的酯或它们的可药用盐、以及可药用碱性物质的药物组合物，或

[0082] (2)含有可药用的抗氧剂的(1)所述的药物组合物。

[0083] 本发明优选在(1)或(2)的药物组合物中，

[0084] (3)Ar1为有1～3个取代基的苯基(该取代基表示卤素原子或三氟甲基)的药物组合物、

[0085] (4)Ar1为有1～2个取代基的苯基(该取代基表示氟原子、氯原子或三氟甲基)的药物组合物、

[0086] (5)Ar2是苯基、5～6元芳香族杂环基(该芳香族杂环基具有至少1个氮、氧或硫原子)或有1～3个取代基的苯基或5～6元芳香族杂环基{该取代基表示低级烷基、卤素6 6
原子、卤素原子取代的低级烷基、卤素原子取代的低级烷氧基、硝基、氰基或-S(O)mR 基(R表示可以被卤素原子取代的低级烷基，m表示0、1或2)，该芳香族杂环基具有至少1个氮、氧或硫原子}的药物组合物、

[0087] (6)Ar2是苯基、5～6元芳香族杂环基(该芳香族杂环基具有至少1个氮、氧或硫原子)或有1～3个取代基的苯基或5～6元芳香族杂环基{该取代基表示低级烷基、卤素6 6
原子、卤素原子取代的低级烷基、卤素原子取代的低级烷氧基、硝基、氰基或-S(O)mR 基(R表示可以被卤素原子取代的低级烷基，m表示0、1或2)，该芳香族杂环基具有1个氮、氧或硫原子}的药物组合物、

[0088] (7)Ar2是苯基、5～6元芳香族杂环基(该芳香族杂环基具有1个氮或硫原子)或有1～2个取代基的苯基或5～6元芳香族杂环基{该取代基表示低级烷基、卤素原子、卤6 6
素原子取代的低级烷基、卤素原子取代的低级烷氧基、硝基、氰基或-S(O)mR 基(R 表示可以被卤素原子取代的低级烷基，m表示0、1或2)，该芳香族杂环基具有1个氮或硫原子}的药物组合物、

[0089] (8)Ar2是苯基、吡啶基或有1～2个取代基的苯基、吡啶基或噻吩基{该取代基表示低级烷基、卤素原子、卤素原子取代的低级烷基、卤素原子取代的低级烷氧基、硝基、氰基6 6
或-S(O)mR 基(R 表示可被卤素原子取代的低级烷基，m表示0、1或2)}的药物组合物、[0090] (9)R0是氢原子、甲基、乙基或丙基的药物组合物、

[0091] (10)R0是氢原子、甲基或乙基的药物组合物、

[0092] (11)R0是氢原子或甲基的药物组合物、

[0093] (12)R1是甲基、乙基或丙基的药物组合物、

[0094] (13)R1是甲基或乙基的药物组合物、

[0095] (14)R1是甲基的药物组合物、

[0096] (15)R2、R3、R4以及R5相同或不同，是氢原子、低级烷基、被氟或氯原子取代的低级烷基的药物组合物、

[0097] (16)R2、R3、R4以及R5相同或不同，是氢原子、甲基、乙基、丙基、被氟或氯原子取代的甲基、乙基或丙基的药物组合物、

[0098] (17)R2、R3、R4以及R5相同或不同，是氢原子、甲基、乙基或被氟或氯原子取代的甲基或乙基的药物组合物、或

[0099] (18)R2、R3、R4以及R5相同或不同，是氢原子、甲基或氟原子取代的甲基的药物组合物。

[0100] 更优选三唑化合物(I)是选自上述(3)或(4)的Ar1、选自上述(5)～(8)的Ar2、0 1 2
选自上述(9)～(11)的R、选自上述(12)～(14)的R、以及选自上述(15)～(18)的R、
3 4 5
R、R 以及R 任意组合得到的化合物的药物组合物。

[0101] 例如，在上述(1)或(2)的药物组合物中，

[0102] (19)更优选三唑化合物(I)是(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二 烷-5-基]硫基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的化合物。

[0103] 此外，本发明优选上述(1)或(2)的药物组合物中，

[0104] (20)碱性物质是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢氧化铝、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸二氢盐、碱金属磷酸一氢盐、碱金属磷酸盐、碱土金属磷酸二氢盐、碱土金属磷酸一氢盐、碱土金属磷酸盐、碱土金属氧化物、氧化铝、碱金属硅酸盐、碱土金属硅酸盐、复合硅酸-铝化合物、复合铝-镁化合物、碱性氨基酸、碱性高分子、胺类或它们的混合物的药物组合物，

[0105] (21)碱性物质是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢氧化铝、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸一氢盐、碱金属磷酸盐、碱土金属磷酸一氢盐、碱土金属磷酸盐、碱土金属氧化物、碱土金属硅酸盐、复合铝-镁化合物或它们的混合物的药物组合物，

[0106] (22)碱性物质是碱土金属氢氧化物、复合铝-镁化合物或它们的混合物的药物组合物，

[0107] (23)碱性物质是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铝、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢锂、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二锂、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、磷酸二氢镁、磷酸二氢钙、磷酸二氢钡、磷酸一氢镁、磷酸一氢钙、磷酸一氢钡、磷酸镁、磷酸钙、磷酸钡、氧化钡、氧化镁、氧化钙、氧化铝、硅酸锂、硅酸钠、硅酸钾、硅酸钡、硅酸镁、硅酸钙、硅酸-氧化铝、铝碳酸镁、合成铝碳酸镁、硅酸铝酸镁、偏硅酸铝酸镁、硅酸镁铝、氢氧化铝镁、L-精氨酸、L-赖氨酸、氨基烷基甲基丙烯酸共聚物、单乙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、三异丙醇胺、乙二胺或它们的混合物的药物组合物，[0108] (24)碱性物质是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化铝、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸一氢钙、磷酸钙、氧化镁、氧化钙、硅酸镁、硅酸钙、铝碳酸镁、合成铝碳酸镁、硅酸铝酸镁、偏硅酸铝酸镁、硅酸镁铝、氢氧化铝镁或它们的混合物的药物组合物，

[0109] (25)碱性物质是氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸一氢钙、合成铝碳酸镁或它们的混合物的药物组合物，

[0110] (26)碱性物质是氢氧化镁、氢氧化钙、合成铝碳酸镁或它们的混合物的药物组合物，或

[0111] (27)组成成分的碱性物质是氢氧化镁、合成铝碳酸镁或它们的混合物的药物组合物。

[0112] 更优选三唑化合物(I)是选自上述(3)或(4)的Ar1、选自上述(5)～(8)的Ar2、0 1 2
选自上述(9)～(11)的R、选自上述(12)～(14)的R、以及选自上述(15)～(18)的R、
3 4 5
R、R 以及R 任意组合得到的化合物[优选上述(19)的化合物]，组成成分的碱性物质是选自上述(20)～(27)的物质的药物组合物的组合。

[0113] 进一步，本发明优选上述(2)的药物组合物中，

[0114] (28)抗氧剂是亚硫酸盐、依地酸类、抗坏血酸类、异抗坏血酸类、生育酚类、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯或它们的混合物的药物组合物，

[0115] (29)抗氧剂是亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、依地酸钙二钠、依地酸钠、依地酸四钠、抗坏血酸、L-抗坏血酸钠、抗坏血酸钙、L-抗坏血酸硬脂酸酯、棕榈酸抗坏血酸酯、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、天然维生素E、d1-α-生育酚、d-δ-生育酚、d1-α-生育酚乙酸酯、d1-α-生育酚琥珀酸酯、d-α-生育酚琥珀酸钙、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯或它们的混合物的药物组合物，

[0116] (30)抗氧剂是抗坏血酸、L-抗坏血酸钠、抗坏血酸钙、L-抗坏血酸硬脂酸酯、棕榈酸抗坏血酸酯、天然维生素E、d1-α-生育酚、d-δ-生育酚、d1-α-生育酚乙酸酯、d1-α-生育酚琥珀酸酯、d-α-生育酚琥珀酸钙或它们的混合物的药物组合物，或[0117] (31)抗氧剂是抗坏血酸、L-抗坏血酸钠、d1-α-生育酚、d1-α-生育酚乙酸酯、d-α-生育酚琥珀酸钙或它们的混合物的药物组合物。

[0118] 更优选三唑化合物(I)是选自上述(3)或(4)的Ar1、选自上述(5)～(8)的Ar2、0 1 2
选自上述(9)～(11)的R、选自上述(12)～(14)的R、以及选自上述(15)～(18)的R、
3 4 5
R、R 以及R 任意组合得到的化合物[优选上述(19)的化合物]，组成成分的碱性物质是选自上述(20)～(27)的物质，含有抗氧剂作为组成成分时，该抗氧剂是选自上述(28)～(31)的物质的药物组合物的组合。

[0119] 例如，在上述(1)～(31)的药物组合物中，

[0120] (32)更优选三唑化合物(I)是(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二 烷-5-基]硫基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，碱性物质是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铝、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢锂、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二锂、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、磷酸二氢镁、磷酸二氢钙、磷酸二氢钡、磷酸一氢镁、磷酸一氢钙、磷酸一氢钡、磷酸镁、磷酸钙、磷酸钡、氧化钡、氧化镁、氧化钙、氧化铝、硅酸锂、硅酸钠、硅酸钾、硅酸钡、硅酸镁、硅酸钙、硅酸-氧化铝、铝碳酸镁、合成铝碳酸镁、硅酸铝酸镁、偏硅酸铝酸镁、硅酸镁铝、氢氧化铝镁、L-精氨酸、L-赖氨酸、氨基烷基甲基丙烯酸共聚物、单乙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、三异丙醇胺、乙二胺或它们的混合物的药物组合物，

[0121] (33)更优选三唑化合物(I)是(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二 烷-5-基]硫基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，碱性物质是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化铝、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸一氢钙、磷酸钙、氧化镁、氧化钙、硅酸镁、硅酸钙、铝碳酸镁、合成铝碳酸镁、硅酸铝酸镁、偏硅酸铝酸镁、硅酸镁铝、氢氧化铝镁或它们的混合物的药物组合物，

[0122] (34)特别优选三唑化合物(I)是(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二 烷-5-基]硫基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，碱性物质是氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸一氢钙、合成铝碳酸镁或它们的混合物的药物组合物，

[0123] (35)最优选三唑化合物(I)是(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二 烷-5-基]硫基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，碱性物质是氢氧化镁、合成铝碳酸镁或它们的混合物的药物组合物。

[0124] 此外，在上述(2)～(31)的药物组合物中，

[0125] (36)进一步优选三唑化合物(I)是(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二 烷-5-基]硫基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，碱性物质是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铝、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢锂、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二锂、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、磷酸二氢镁、磷酸二氢钙、磷酸二氢钡、磷酸一氢镁、磷酸一氢钙、磷酸一氢钡、磷酸镁、磷酸钙、磷酸钡、氧化钡、氧化镁、氧化钙、氧化铝、硅酸锂、硅酸钠、硅酸钾、硅酸钡、硅酸镁、硅酸钙、硅酸-氧化铝、铝碳酸镁、合成铝碳酸镁、硅酸铝酸镁、偏硅酸铝酸镁、硅酸镁铝、氢氧化铝镁、L-精氨酸、L-赖氨酸、氨基烷基甲基丙烯酸共聚物、单乙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、三异丙醇胺、乙二胺或它们的混合物，抗氧剂是亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、依地酸钙钠、依地酸钠、依地酸四钠、抗坏血酸、L-抗坏血酸钠、抗坏血酸钙、L-抗坏血酸硬脂酸酯、棕榈酸抗坏血酸酯、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、天然维生素E、d1-α-生育酚、d-δ-生育酚、d1-α-生育酚乙酸酯、d1-α-生育酚琥珀酸酯、d-α-生育酚琥珀酸钙、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯或它们的混合物的药物组合物，

[0126] (37)特别优选三唑化合物(I)是(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二 烷-5-基]硫基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，碱性物质是氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸一氢钙、合成铝碳酸镁或它们的混合物，抗氧剂是抗坏血酸、L-抗坏血酸钠、抗坏血酸钙、L-抗坏血酸硬脂酸酯、棕榈酸抗坏血酸酯、天然维生素E、d1-α-生育酚、d-δ-生育酚、d1-α-生育酚乙酸酯、d1-α-生育酚琥珀酸酯、d-α-生育酚琥珀酸钙或它们的混合物的药物组合物，

[0127] (38)最优选三唑化合物(I)是(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二 烷-5-基]硫基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，碱性物质是氢氧化镁、合成铝碳酸镁或它们的混合物，抗氧剂是抗坏血酸、L-抗坏血酸钠、d1-α-生育酚、d1-α-生育酚乙酸酯、d-α-生育酚琥珀酸钙或它们的混合物的药物组合物。

[0128] 进一步，本发明优选，

[0129] (39)上述(1)～(38)中任意一项所述的药物组合物，其中药物组合物是真菌疾病的治疗剂，

[0130] (40)上述(1)～(38)中任意一项所述的药物组合物，其中药物组合物是真菌疾病的预防剂，

[0131] (41)(39)或(40)所述的药物组合物，其中，药物组合物用于恒温动物，或[0132] (42)(39)或(40)所述的药物组合物，其中，药物组合物用于人。

[0133] 本发明药物组合物的组成成分三唑化合物(I)或其可药用的酯或它们的可药用的盐，可按照公知的方法(例如日本专利第2902345号公报、日本专利第3240129号公报等)或基于它们的方法容易地制备。

[0134] 本发明的药物组合物可用三唑化合物(I)或其可药用酯或它们的可药用盐、可药用的碱性物质以及添加剂，按照用水混练、湿法制粒等周知的方法容易地制备。例如，可在三唑化合物(I)或其可药用的酯或它们的可药用盐中添加赋形剂、崩解剂以及碱性物质，用高速搅拌造粒机混合，向所得混合物中加入粘合剂的水溶液混合，所得混合物用流化床干燥机干燥，用破碎造粒机使干燥过的造粒物强制地过筛，加入润滑剂在V型混合机中混合，所得混合物通过压片，或装入胶囊，制成片剂或胶囊剂。

[0135] 所得片剂根据需要，可包糖衣或包薄膜衣(优选薄膜衣)。例如，可通过在包衣锅中向所得片剂喷雾含有羟丙甲基纤维素、滑石粉、氧化钛、黄色三氧化二铁或三氧化二铁以及水的包衣液，由此进行薄膜包衣。

[0136] 此外，可通过将上述所得的混合物用挤出造粒机制成颗粒后，用栅式干燥机干燥，用破碎造粒机使干燥过的造粒物强制地过筛制备颗粒剂。

[0137] 本发明的药物组合物可用于恒温动物(特别是人)，其组成成分三唑化合物(I)或其可药用的酯或它们的可药用的盐的给药量，可因各种药物的活性、患者的症状、年龄、体重等各种条件而变化，对于成人，口服时，每次下限为1mg(优选5mg)，上限为2000mg(优选1000mg)，静脉给药时，每次下限为0.1mg(优选0.5mg)，上限为600mg(优选500mg)，根据症状每日给药1～6次。

具体实施方式

[0138] 以下，列举实施例、参考例以及试验例进一步详细地说明本发明，但本发明的范围不限定于此。另外，作为试验化合物，使用(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二 烷-5-基]硫基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。

[0139] (实施例1)片剂

[0140] 用表1所示的种类和量的成分，按照以下的方法制备含有试验化合物的片剂。

[0141] 向试验化合物中添加赋形剂(乳糖或D-甘露糖醇)、崩解剂(低取代羟丙基纤维素)、碱性物质(合成铝碳酸镁或氢氧化镁)，用高速搅拌造粒机混合，向所得混合物中添加粘合剂(羟丙基纤维素)的水溶液混合。所得混合物用箱型通气式箱型干燥机干燥，用破碎造粒机使干燥过的造粒物强制地过筛，加入润滑剂(硬脂酸镁)在V型混合机中混合。所得混合物用直径9mm的冲成形，得到250mg的片剂。

[0142] 表1

[0143]

[0144] (参考例)比较对照用片剂

[0145] 用表2所示的种类和量的成分，按照以下方法制备含有试验化合物的比较对照用片剂。

[0146] 向试验化合物中添加赋形剂(乳糖或D-甘露糖醇)、崩解剂(低取代羟丙基纤维素)，用高速搅拌造粒机混合，向所得混合物中添加粘合剂(羟丙基纤维素)的水溶液并混合。所得混合物用箱型通气式箱型干燥机)干燥，用破碎造粒机使干燥过的造粒物强制过筛，加入润滑剂(硬脂酸镁)在V型混合机中混合。所得混合物用直径9mm的冲成形，得到250mg的片剂。

[0147] 表2

[0148]

[0149] (试验例1)稳定性试验

[0150] 将实施例所得的试验片剂和参考例所得比较对照用片剂放入褐色玻璃瓶中，在密闭状态、60℃下静置，3周后用高效液相色谱测定片剂中的杂质。高效液相的测定条件如下所示：

[0151] 色谱柱：Develosil ODS-MG-5(4.6mm ID×25cm，野村化学制)

[0152] 柱温：40℃

[0153] 流动相A：乙腈/水混合液(3/2)

[0154] 流动相B：乙腈/水混合液(3/1)

[0155] 流速：每分钟约1mL

[0156] 梯度条件：

[0157] 进样后25分钟以流动相A 100％送液，接着的15分钟(从进样后25分钟至40分钟)流动相B的比例以线性梯度从0％变为100％，接着的30分钟(进样后40分钟至70分钟)以流动相B100％送液。

[0158] 检测波长：220nm

[0159] 由所得色谱图求杂质的峰面积，计算相对于试验化合物的峰面积的面积比。用乳糖作赋形剂时片剂中的杂质的总量(％)如表3所示，用D-甘露糖作赋形剂时片剂中的杂质的总量(％)如表4所示。

[0160] 表3

[0161]

[0162] 表4

[0163]

[0164] 如表3和表4所示，含有碱性物质的本发明的药物组合物，与不含碱性物质的药物组合物相比，具有优异的保存稳定性，可用作药物制剂。

[0165] 产业实用性