具有肝脏靶向的阿德福韦酯注射剂及其制备方法转让专利
申请号 : CN200510133751.1
文献号 : CN1830448B
文献日 : 2011-08-31
发明人 : 邓意辉 , 吴红兵 , 王绍宁
申请人 : 沈阳药科大学
摘要 :
权利要求 :
1.具有肝脏靶向的阿德福韦酯注射剂,其特征在于:其处方组成为:
并通过如下方法制备:称取处方量的阿德福韦酯、大豆卵磷脂,用适量乙醇溶解后,加入0.1mol/L pH4.0柠檬酸缓冲液,40℃下搅拌水化,过均质机或微射流:第一步调节匀化压力至520~600kg/cm2,第二步再调节至100~140kg/cm2;微射流仪,第一步调节匀化压力至4000-8000psi,第二步再调节至10000-16000psi,得阿德福韦酯脂质体,其粒度为
20nm~300nm,所得脂质体液体加入2%(W/V)的海藻糖进行冷冻干燥,得冻干脂质体,复溶后,其粒度为10nm~380nm。
2.具有肝脏靶向的阿德福韦酯注射剂,其特征在于:其处方组成为:
并通过如下方法制备:称取处方量的阿德福韦酯、大豆卵磷脂、α-生育酚,用适量乙醇溶解后,加入0.01mol/L pH5.0磷酸盐缓冲液,40℃下搅拌水化,过均质机:第一步调节
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匀化压力至520kg/cm,第二步再调节至100kg/cm,或微射流仪,第一步调节匀化压力至
4000psi,第二步再调节至10000psi,得阿德福韦酯脂质体,其粒度为55nm~580nm,所得脂质体液体可加入6%(W/V)的甘露醇和1%(W/V)的葡萄糖进行冷冻干燥,得冻干脂质体,每支6mg阿德福韦酯,或真空压盖,复溶后,其粒度为60nm~520nm。
3.具有肝脏靶向的阿德福韦酯注射剂,其特征在于:其处方组成为:
并通过如下方法制备:称取处方量的阿德福韦酯、蛋黄卵磷脂、胆固醇、α-硫辛酸,用适量乙醇溶解后,采用乙醇注入法加入0.03mol/L pH6.0磷酸盐缓冲液中,50℃下搅拌水
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化,过均质机,第一步调节匀化压力至600kg/cm,第二 步再调节至100kg/cm,或过微射流仪,第一步调节匀化压力至5000psi,第二步再调节至10000psi),得阿德福韦酯脂质体,其粒度为58nm~510nm,包封率大于80%,所得脂质体液体可加入10%(W/V)的蔗糖、5%(W/V)的乳糖进行冷冻干燥,即得冻干脂质体;或进行喷雾干燥,得前体脂质体,分装充氮气,得脂质体制剂,每支3mg阿德福韦酯,或真空压盖,复溶后,其粒度为70nm~660nm。
4.具有肝脏靶向的阿德福韦酯注射剂,其特征在于:其处方组成为:
并通过如下方法制备:称取处方量的阿德福韦酯、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、胆固醇、维生素C棕榈酸酯,用适量乙醇溶解后,采用乙醇注入法加入0.03mol/LpH7.0磷酸盐缓冲液中,50℃下搅拌水化,过均质机,第一步调节匀化压力至600kg/cm2,第二步再调节至
140kg/cm2,或过微射流仪,第一步调节匀化压力至8000psi,第二步再调节至16000psi,得阿德福韦酯脂质体,其粒度为78nm~710nm,包封率大于80%,所得脂质体液体可加入20%(W/V)的蔗糖进行冷冻干燥,即得冻干脂质体;或进行喷雾干燥,得前体脂质体,分装充氮气,得脂质体制剂,每支3mg阿德福韦酯,或真空压盖,复溶后,其粒度为60nm~520nm。
5.具有肝脏靶向的阿德福韦酯注射剂,其特征在于:其处方组成为:
并通过如下方法制备:称取处方量的阿德福韦酯、二硬脂酰磷脂酰甘油、氢化大豆卵磷脂,用适量乙醇溶解后,加入0.01mol/L pH8.0的含有0.001mol/LEDTA-2Na磷酸盐缓冲液中,无菌环境中,50℃下搅拌水化,得阿德福韦酯脂质体,其粒度为536nm~5000nm,包封率大于90%,分装充氮气,得脂质体制剂,每支6mg含阿德福韦酯,或真空压盖。
6.具有肝脏靶向的阿德福韦酯注射剂,其特征在于:其处方组成为:
并通过如下方法制备:1)在配制罐中制备油相,即药物相:在配制罐中,加入20℃注射用油,加入乳化剂磷脂,50℃时强烈搅拌至溶解;再降温至40℃,在搅拌中加入药物;2)在配制罐中制备水相:将水和甘油在90℃下搅拌5min,使之完全混溶;3)在50℃时,将水相加入油相中,强烈搅拌30min,形成初乳;4)将初乳过G3漏斗抽滤,调节pH值到4;5)过
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均质仪,第一步调节匀化压力至520kg/cm,第二步再调节至140kg/cm,或过微射流仪,第一步调节匀化压力至4000psi,第二步再调节至10000psi,形成乳剂,过微孔滤膜,分装、充氮气,每支1ml含药物3mg或每支2ml含药物6mg,灭菌,即得注射用乳剂,粒度为10nm~
1000nm。
7.具有肝脏靶向的阿德福韦酯注射剂,其特征在于:其处方组成为:
并通过如下方法制备:称取处方量的阿德福韦酯、磷脂、聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、α-硫辛酸,置于配料罐中,加入乙醇,于50℃加热溶解后,加入含甘油的水搅拌、分散,调
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pH至4,过均质机,第一步调节匀化压力至600kg/cm,第二步再调节至140kg/cm,或过微射流仪,第一步调节匀化压力至8000psi,第二步再调节至16000psi,得阿德福韦酯纳米液体,过0.22μm微孔滤膜除菌,分装,每支3ml含药物3mg或每支6ml含药物6mg,充氩气,测定粒度为5nm~500nm,所得液体中加入10%蔗糖,进行喷雾干燥或冷冻干燥,得无菌粉末,喷雾干燥或冷冻干燥所得固体再水化后的粒度为:50nm~1000nm。
8.具有肝脏靶向的阿德福韦酯注射剂,其特征在于:其处方组成为:
并通过如下方法制备:称取处方量的阿德福韦酯、磷脂、维生素E、氢化大豆卵磷脂,置于配料罐中,加入乙醇,于60℃加热溶解后,备用,另外称取处方量的甘露醇,加入水溶解后,与上述阿德福韦酯磷脂溶液混合,搅拌水化,调pH至6,过均质机,第一步调节匀化压力
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至500kg/cm,第二步再调节至120kg/cm,或过微射流仪,第一步调节匀化压力至6000psi,第二步再调节至13000psi,得阿德福韦酯纳米液体,其粒度为5nm~300nm,过0.22μm微孔滤膜除菌,分装,每支30ml含药物3mg,充氮气。
9.具有肝脏靶向的阿德福韦酯注射剂,其特征在于:其处方组成为:
并通过如下方法制备:称取处方量的阿德福韦酯、磷脂、维生素E,置于配料罐中,加入乙醇,于50℃加热溶解后,备用,另外称取处方量的甘露醇、葡萄糖,加入水溶解后,与上述阿德福韦酯磷脂溶液混合,搅拌水化,调pH至8,过均质机,第一步调节匀化压力至600kg/
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cm,第二步再调节至140kg/cm,或过微射流仪,第一步调节匀化压力至6000psi,第二步再调节至16000psi,得阿德福韦酯纳米液体,其粒度为5nm~550nm,过0.22μm微孔滤膜除菌,分装,每支3ml含药物3mg或每支6ml含药物6mg,充氮气,所得液体进行喷雾干燥或冷冻干燥,得无菌粉末,再水化后的粒度为:50nm~500nm。
10.具有肝脏靶向的阿德福韦酯注射剂,其特征在于:其处方组成为:
并通过如下方法制备:称取处方量的阿德福韦酯、磷脂、维生素E,置于配料罐中,加入乙醇,于50℃加热溶解后,备用,另外称取处方量的甘露醇、葡萄糖,加入水溶解后,与上述阿德福韦酯磷脂溶液混合,搅拌水化,调pH至8,过均质机,第一步调节匀化压力至600kg/
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cm,第二步再调节至140kg/cm,或过微射流仪,第一步调节匀化压力至6000psi,第二步再调节至16000psi,得阿德福韦酯纳米液体,其粒度为5nm~550nm,过0.22μm微孔滤膜除菌,分装, 每支3ml含药物3mg或每支6ml含药物6mg,充氮气,所得液体进行喷雾干燥或冷冻干燥,得无菌粉末,再水化后的粒度为:50nm~500nm。
11.具有肝脏靶向的阿德福韦酯注射剂,其特征在于:其处方组成为:
并通过如下方法制备:称取处方量的阿德福韦酯、二硬脂酰磷脂酰甘油,置于配料罐中,加入乙醇,于50℃加热溶解后,加入水与上述阿德福韦酯溶液混合,搅拌水化,调pH至
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4,过均质机,第一步调节匀化压力至400kg/cm,第二步再调节至140kg/cm,或过微射流仪,第一步调节匀化压力至4000psi,第二步再调节至12000psi),得阿德福韦酯复合物液体,其粒度为5nm~230nm,过0.22μm微孔滤膜除菌,分装,每支1ml含药物3mg或每支2ml含药物6mg,充氮气。
12.具有肝脏靶向的阿德福韦酯注射剂,其特征在于:其处方组成为:
并通过如下方法制备:称取处方量的阿德福韦酯、二棕榈酰磷脂酰甘油、维生素E半琥珀酸酯,置于配料罐中,加入乙醇,于50℃加热溶解后,加入水与上述阿德福韦酯溶液混合,搅拌水化,调pH至6,过均质机,第一步调节匀化压力至400kg/cm2,第二步再调节至110kg/cm2;或过微射流仪,第一步调节匀化压力至4000psi,第二步再调节至14000psi,得阿德福韦酯复合物液体,其粒度为5nm~280nm,过0.22μm微孔滤膜除菌,分装,每支1ml含药物
3mg或每支2ml含药物6mg,充氮气。
13.具有肝脏靶向的阿德福韦酯注射剂,其特征在于:其处方组成为:
并通过如下方法制备:称取处方量的阿德福韦酯、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸,置于配料罐中,加入乙醇,于50℃加热溶解后,加入水与上述阿德福韦酯溶液混合,搅拌
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水化,调pH至8,过均质机,第一步调节匀化压力至400kg/cm,第二步再调节至110kg/cm,或过微射流仪,第一步调节匀化压 力至4000psi,第二步再调节至14000psi,得阿德福韦酯复合物液体,其粒度为5nm~330nm,过0.22μm微孔滤膜除菌,分装,每支3ml含药物3mg或每支6ml含药物6mg,充氮气。
14.具有肝脏靶向的阿德福韦酯注射剂,其特征在于:其处方组成为:
并通过如下方法制备:称取处方量的阿德福韦酯、磷脂、D-半乳糖甾醇衍生物、α-硫辛酸,置于配料罐中,加入乙醇,于50℃加热溶解后,备用,另外称取处方量的甘露醇、葡萄糖、甘油,加入水溶解后,与上述阿德福韦酯磷脂溶液混合,搅拌水化,调pH至6,过均质机,
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第一步调节匀化压力至600kg/cm,第二步再调节至140kg/cm,或过微射流仪,第一步调节匀化压力至6000psi,第二步再调节至16000psi,得阿德福韦酯强化肝脏靶向纳米液体,其粒度为5nm~360nm,过0.22μm微孔滤膜除菌,分装,每支3ml含药物3mg或每支6ml含药物6mg,充氮气,所得液体进行喷雾干燥或冷冻干燥,得无菌粉末,再水化后的粒度为:
50nm~460nm。
说明书 :
具有肝脏靶向的阿德福韦酯注射剂及其制备方法
技术领域:
03150966.5、一种阿德福韦酯新的晶型及其制备方法、03114984.7阿德福韦和阿德福韦双特戊酰氧基甲酯非肠道给药制剂(申请的是钾盐、钠盐、氨、苦参盐等,为溶液型制剂)。
447-450),长期用药需注意肾脏毒性。另外,还需注意到急性发作期的病人往往有恶心、呕吐等症状,不能口服给药的情况。综合考虑,很有必要研发实现肝脏靶向的阿德福韦酯注射剂,提高治疗效果、降低肾脏的毒副作用。已经申请的专利中未见肝脏靶向的阿德福韦酯注射剂(如采用专利公开号为03114984.7(阿德福韦和阿德福韦双特戊酰氧基甲酯非肠道给药制剂)制备的溶液型注射剂不具备肝脏靶向性。)及其可工业化应用的制备方法。
发明内容:
在纳米粒制剂中,所说的磷脂类物质包括PC(磷脂酰胆碱)含量大于40%的天然磷脂、半合成磷脂或合成磷脂。天然磷脂包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂;半合成磷脂包括氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂;合成磷脂包括DSPC(二硬脂酰磷脂酰胆碱)、DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)、DMPC(二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱)、DLPC(二月桂酰磷脂酰胆碱)、DSPG(二硬脂酰磷脂酰甘油)、DPPG(二棕榈酰磷脂酰甘油)、DMPG(二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)、DLPG(二月桂酰磷脂酰甘油)、PA(磷脂酸)、PI(磷脂酰肌醇)、PS(磷脂酰丝氨酸)。所说的肝脏靶向的阿德福韦酯注射剂中可加入抗氧化剂,包括丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、α-生育酚、α-醋酸生育酚、α-硫辛酸、维生素C、维生素C棕榈酸酯、亚硫酸(氢)钠、惰性气体(氮气、氩气)、EDTA(2Na、或钠钙盐)中的一种或几种混合物。所说的冻干粉针剂涉及的冻干保护剂为:葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一种或几种混合物,冻干保护剂的含量为2%~20%(W/V)。
所述的注射剂制备方法,以乳剂为例说明如下:1)在配制罐中制备油相(药物相):在配制罐中,将注射用油加热至20-90℃(单纯药物时不加油),加入乳化剂,20~80℃时强烈搅拌至溶解;再降温至20~40℃,在搅拌中加入药物。2)在配制罐中制备水相:将水和甘油在20~90℃下搅拌5min,使之完全混溶。3)在20~50℃时,将水相加入油相中,强烈搅拌10~30min,形成初乳。4)将初乳过G3漏斗抽滤,调节pH值到4~8。5)过均质仪,第
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一步调节匀化压力至520~600kg/cm,第二步再调节至100~140kg/cm(或微射流仪,第一步调节匀化压力至4000-8000psi,第二步再调节至10000-16000psi),形成乳剂。过微孔滤膜,分装(加入冻干保护剂,进行冷冻干燥,即得冻干乳剂;或进行喷雾干燥),灭菌,即得注射用乳剂。所述的配体-受体作用肝脏靶向辅料为半乳糖衍生物,加入该化合物,可进一步强化肝脏靶向效果。
附图说明:
520~600kg/cm,第二步再调节至100~140kg/cm。微射流仪,第一步调节匀化压力至
4000-8000psi,第二步再调节至10000-16000psi)得阿德福韦酯脂质体,其粒度为20nm~
300nm。所得脂质体液体可加入2%(W/V)的海藻糖进行冷冻干燥,得冻干脂质体。复溶后,其粒度为10nm~380nm。
力至520kg/cm,第二步再调节至100kg/cm(或微射流仪,第一步调节匀化压力至4000psi,第二步再调节至10000psi),得阿德福韦酯脂质体,其粒度为55nm~580nm。所得脂质体液体可加入6%(W/V)的甘露醇和1%(W/V)的葡萄糖进行冷冻干燥,得冻干脂质体,每支6mg阿德福韦酯(或真空压盖)。复溶后,其粒度为60nm~520nm。
微射流),第一步调节匀化压力至600kg/cm,第二步再调节至100kg/cm(或微射流仪,第一步调节匀化压力至5000psi,第二步再调节10000psi),得阿德福韦酯脂质体,其粒度为
58nm~510nm,包封率大于80%。所得脂质体液体可加入10%(W/V)的蔗糖、5%(W/V)的乳糖进行冷冻干燥,即得冻干脂质体;或进行喷雾干燥,得前体脂质体。分装充氮气,得脂质体制剂,每支3mg阿德福韦酯(或真空压盖)。复溶后,其粒度为70nm~660nm。
微射流),第一步调节匀化压力至600kg/cm,第二步再调节至140kg/cm(或微射流仪,第一步调节匀化压力至8000psi,第二步再调节至16000psi),得阿德福韦酯脂质体,其粒度为
78nm~710nm,包封率大于80%。所得脂质体液体可加入20%(W/V)的蔗糖进行冷冻干燥,即得冻干脂质体;或进行喷雾干燥,得前体脂质体。分装充氮气,得脂质体制剂,每支3mg阿德福韦酯(或真空压盖)。复溶后,其粒度为60nm~520nm。
节匀化压力至520kg/cm,第二步再调节至140kg/cm(或微射流仪,第一步调节匀化压力至
4000psi,第二步再调节至10000psi),形成乳剂。过微孔滤膜,分装、充氮气,每支1ml(含药物3mg)或每支2ml(含药物6mg),灭菌,即得注射用乳剂。粒度为10nm~1000nm。
第一步调节匀化压力至450kg/cm,第二步再调节至120kg/cm(或微射流仪,第一步调节匀化压力至6000psi,第二步再调节至12000psi),形成乳剂。过微孔滤膜,分装、充氮气,每支
3ml(含药物3mg)或每支6ml(含药物6mg),灭菌,即得注射用乳剂。粒度为50nm~700nm。
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调节匀化压力至600kg/cm,第二步再调节至140kg/cm(或微射流仪,第一步调节匀化压力至8000psi,第二步再调节至16000psi),得阿德福韦酯纳米液体,过0.22μm微孔滤膜除菌,分装,每支3ml(含药物3mg)或每支6ml(含药物6mg),(充氩气)。测定粒度为5nm~
500nm。所得液体中加入10%蔗糖,进行喷雾干燥或冷冻干燥,得无菌粉末。喷雾干燥或冷冻干燥所得固体再水化后的粒度为:50nm~1000nm。
500kg/cm,第二步再调节至120kg/cm(或微射流仪,第一步调节匀化压力至6000psi,第二步再调节至13000psi),得阿德福韦酯纳米液体。其粒度为5nm~300nm。过0.22μm微孔滤膜除菌,分装,每支30ml(含药物3mg)(充氮气)。
液混合,搅拌水化,调pH至8,过均质机(或微射流),第一步调节匀化压力至600kg/cm,第
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二步再调节至140kg/cm(或微射流仪,第一步调节匀化压力至6000psi,第二步再调节至
16000psi),得阿德福韦酯纳米液体。其粒度为5nm~550nm。过0.22μm微孔滤膜除菌,分装,每支3ml(含药物3mg)或每支6ml(含药物6mg)(充氮气)。所得液体进行喷雾干燥或冷冻干燥,得无菌粉末。再水化后的粒度为:50nm~500nm。
液混合,搅拌水化,调pH至8,过均质机(或微射流),第一步调节匀化压力至600kg/cm,第
2
二步再调节至140kg/cm(或微射流仪,第一步调节匀化压力至6000psi,第二步再调节至
16000psi),得阿德福韦酯纳米液体。其粒度为5nm~550nm。过0.22μm微孔滤膜除菌,分装,每支3ml(含药物3mg)或每支6ml(含药物6mg)(充氮气)。所得液体进行喷雾干燥或冷冻干燥,得无菌粉末。再水化后的粒度为:50nm~500nm。
节匀化压力至400kg/cm,第二步再调节至140kg/cm(或微射流仪,第一步调节匀化压力至
4000psi,第二步再调节至12000psi),得阿德福韦酯复合物液体。其粒度为5nm~230nm。
过0.22μm微孔滤膜除菌,分装,每支1ml(含药物3mg)或每支2ml(含药物6mg)(充氮气)。
(或微射流),第一步调节匀化压力至400kg/cm,第二步再调节至110kg/cm(或微射流仪,第一步调节匀化压力至4000psi,第二步再调节至14000psi),得阿德福韦酯复合物液体。
其粒度为5nm~280nm。过0.22μm微孔滤膜除菌,分装,每支1ml(含药物3mg)或每支
2ml(含药物6mg)(充氮气)。
步调节匀化压力至400kg/cm,第二步再调节110kg/cm(或微射流仪,第一步调节匀化压力至4000psi,第二步再调节至14000psi),得阿德福韦酯复合物液体。其粒度为5nm~330nm。
过0.22μm微孔滤膜除菌,分装,每支3ml(含药物3mg)或每支6ml(含药物6mg)(充氮气)。
步调节匀化压力至600kg/cm,第二步再调节至140kg/cm(或微射流仪,第一步调节匀化压力至6000psi,第二步再调节至16000psi),得阿德福韦酯强化肝脏靶向纳米液体。其粒度为5nm~360nm。过0.22μm微孔滤膜除菌,分装,每支3ml(含药物3mg)或每支6ml(含药物6mg)(充氮气)。所得液体进行喷雾干燥或冷冻干燥,得无菌粉末。再水化后的粒度为:
50nm~460nm。