一种用于凉血止痛的分散片及其制备方法和用途

摘要

本发明提供了一种凉血止痛的分散片，它是由断血流提取物为活性成分，加上分散片用的辅料制备而成的分散片，其中，每片含断血流以断血流皂苷A计，不得少于1.60mg。本发明分散片既可吞服，又可放入水中冲服，还可咀嚼或含吮，兼具颗粒剂、普通片、含片、咀嚼片的优点，便于老人、小孩及吞咽困难者服用，有更好的顺应性。符合临床用药安全、疗效确切的原则，价格低廉，为患者增加一种可供选择的药物。

权利要求

1.一种用于凉血止痛的分散片，其特征在于：所述的分散片是由下述重量配比的原料及辅料制备而成：断血流提取物30份、交联聚乙烯吡咯烷酮7份、微晶纤维素3份、羟丙纤维素3份、交联羧甲基纤维素钠7份、蛋白糖5份、羧甲基淀粉钠10份；所述的断血流提取物中每g含断血流皂苷A，不得少于5.33mg；每片分散片含断血流以断血流皂苷A计，不得少于1.60mg。

说明书

一种用于凉血止痛的分散片及其制备方法和用途

技术领域

[0001] 本发明涉及一种用于凉血止痛的分散片，具体地说，是以中药材断血流为原料制备而成的分散片及其制备方法和用途。

背景技术

[0002] 断血流为唇形科植物荫风轮Clinopodium polycephalum(Vaniot)C.Y.Wu et Hsuan或风轮菜Clinopodium chinensis(Benth.)O.Kuntze的干燥地上部分。断血流是1970年从安徽民间发掘出来的一种止血草药，是一味新中药，20世纪60年代末70年代初出现在中草药手册，70年代后期始被收载于中草药巨著《全国中草药汇编》和《中药大辞典》，在《全国中草药汇编》中用的正名是断血流，在《中药大辞典》中用的正名是荫风轮，这是一味新的止血类中药。90年代初，《中国药典.一部》(1990)新增品种中收载此药，药名断血流。断血流来源广泛，全国各地均有产，为方便临床用药，90年代已有断血流片载入《中国药典.一部》(1990)作为规范用药，以后陆续有断血流口服液、断血流胶囊、断血流颗粒等不同的剂型面市。临床使用越来越广泛。该药在止血镇痛消炎等方面的独到疗效，受到了广大患者和医务人员的欢迎。现代药理实验表明其主要具有止血、抑菌、降低血压、收缩子宫功能等多种生物活性。(《现代中药药理学》天津科学技术出版社，1997年1月第一版) [0003] 目前，以断血流为原料制备而成的制剂是断血流普通片剂外，还有颗粒剂、口服液、胶囊剂，处方来源于《中华人民共和国药典》2000年版一部收栽品种断血流片。该药具有凉血止痛之功效。用于功能性子宫出血、产后出血，尿血，呕血，便血，咯血以及外伤出血等等。经临床前期运用表明，该药对于上述病症，疗效显著。本制剂药理学研究证明，其在止血方面具有特殊的药理作用。由于剂型为普通片剂，因其在胃肠道内崩解、分散较慢，溶出、吸收慢，故起效较慢，不能适应断血流的适应症的需要。同时本品服用量较大，一次3-6片，对于老人、儿童和吞咽困难的患者服用时顺应性差。

发明内容

[0004] 为了解决上述问题，本发明提供了一种用于凉血止痛的分散片，具体地说，是以 中药材断血流为原料制备而成的分散片，本发明还提供了该分散片的制备方法和用途。 [0005] 本发明提供了一种用于凉血止痛的分散片，它是由断血流提取物为活性成分，加上分散片用的辅料制备而成的分散片，其中每片含断血流以断血流皂苷A计，不得少于1.60mg。

[0006] 其中，所述的断血流为唇形科植物荫风轮Clinopodium polycephalum(Vaniot)C.Y.Wu et Hsuan或风轮菜Clinopodium chinensis(Benth.)O Kuntze的干燥地上部分。 [0007] 所述的断血流提取物中每g含断血流皂苷A，不得少于5.33mg。

[0008] 所述的分散片是由下述重量配比的原料和辅料制备而成：

[0009] 断血流提取物27～33份、分散片用辅料25～45份。

[0010] 所述的分散片用辅料为：

[0011] 羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、瓜耳胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、微晶纤维素、药用乳糖、蛋白糖、羧甲基纤微素钙、维膨淀P。

[0012] 进一步地，所述的分散片是由下述重量配比的原料及辅料制备而成： [0013] 断血流提取物27-33份、交联聚乙烯比咯烷酮5-9份、微晶纤维素2-4份、羟丙纤维素2-4份、交联羧甲基纤维素钠5-9份、蛋白糖3-7份、羧甲基淀粉钠8-12份。 [0014] 更进一步地，所述的分散片是由下述重量配比的原料及辅料制备而成： [0015] 断血流提取物30份、交联聚乙烯比咯烷酮7份、微晶纤维素3份、羟丙纤维素3份、交联羧甲基纤维素钠7份、蛋白糖5份、羧甲基淀粉钠10份。

[0016] 其中，所述的分散片的硬度为无特殊要求，只要求具有一定的硬度，在运输过程中不松散、不损害即可。

[0017] 本发明还提供了制备该分散片的方法，它包括如下步骤：

[0018] a、按重量配比称取各原料及辅料：

[0019] b、水、无水乙醇、乙醇做润湿剂，采用湿法制粒、整粒、压片即得。 [0020] 其中，b步骤所述的润湿剂是90％乙醇；制粒、压片，应控制环境湿度在52％以下。 [0021] 本发明还提供了该分散片在制备止血、抑菌、降低血压、收缩子宫的药物中的用途。

[0022] 本发明分散片，根据原料断血流的特殊药效，选择分散片用辅料，具有服用方便、崩解迅速、生物利用度高、稳定性好的优点，对于疾病的急性发作期，其崩解迅速，较普通片可以更迅速起效，有效控制病情，同时分散片既可吞服，又可放入水中冲服，还可咀嚼或含吮，兼具颗粒剂、普通片、含片、咀嚼片的优点，便于老人、小孩及吞 咽困难者服用，有更好的顺应性，符合临床用药安全、疗效确切的原则，价格低廉，为患者增加一种可供选择的药物。

[0023] 显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以作出其它多种形式的修改、替换或变更。 [0024] 以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

[0025] 实施例1 本发明药物分散片的制备

[0026] 断血流提取物300g，加入交联聚乙烯比咯烷酮100g、瓜耳胶100g、交联羧甲基纤维素钠70g、微晶纤维素30g，硬脂酸镁2g，蛋白糖50g用90％乙醇制软才，制粒，55℃烘干，压制成1000片，结果分散时间较长。

[0027] 实施例2 本发明药物分散片的制备

[0028] 断血流提取物300g，加入交联聚乙烯比咯烷酮70g、羟丙基甲纤维素30g、羧甲基淀粉钠100g、交联羧甲基纤维素钠70g、微晶纤维素20g，药用乳糖60g，用90％乙醇制软才，制粒，55℃烘干，压制成1000片，结果分散时间较长，片面光洁度较差。 [0029] 实施例3 本发明药物分散片的制备

[0030] 断血流提取物300g，加入交联聚乙烯比咯烷酮70g、羟丙基甲纤维素30g、羧甲基淀粉钠170g、微晶纤维素20g，药用乳糖60g，用90％乙醇制软才，制粒，55℃烘干，压制成1000片，结果分散时间较长，片面光洁度较差。

[0031] 实施例4 本发明药物分散片的制备

[0032] 断血流提取物300g，加入交联聚乙烯比咯烷酮70g、羟丙基甲纤维素30g、羧甲基淀粉钠170g、微晶纤维素20g，药用乳糖60g，用90％乙醇制软才，制粒，55℃烘干，压制成1000片，结果分散时间较长，片面光洁度较差。

[0033] 实施例5 本发明药物分散片的制备

[0034] 断血流提取物300g，加入交联聚乙烯比咯烷酮70g、羟丙基甲纤维素30g、羧甲基淀粉钠170g、微晶纤维素30g，蛋白糖60g，用90％乙醇制软才，制粒，55℃烘干，压制成1000片，结果分散时间较好，片剂硬度较差。

[0035] 实施例6 本发明药物分散片的制备

[0036] 断血流提取物27g，加入交联聚乙烯比咯烷酮5g、瓜耳胶2g、交联羧甲基纤维素钠2g、微晶纤维素5g，硬脂酸镁3g，蛋白糖8g用90％乙醇制软才，制粒，55℃烘干，压制成100片，结果分散时间较长。

[0037] 实施例7本发明药物辅料的筛选试验

[0038] 选择了以下几种：

[0039] 羧甲基淀粉钠：是具有极强膨胀能力的超级崩解剂，其流动性好，在水中的膨胀系数为23倍。

[0040] 交联羧甲基纤维素钠：是具有毛细管作用的强崩解剂，溶液可直接渗透至片芯。 [0041] 瓜耳胶：是膨胀力最强的超级崩解剂。

[0042] 交联聚乙烯吡咯烷酮：是高效与双功能的片剂与胶囊的崩解剂，它能加速药物分解，提高药品稳定性和脆性。

[0043] 羟丙纤维素：是优秀的粘合剂、崩解剂、增稠剂。

[0044] 微晶纤维素：是片剂直接压片的粘合剂与填充剂，根据不同的用量可作为粘合剂、崩解剂、吸附剂、增稠剂或稳定剂。

[0045] 药用乳糖：是颗粒剂或片剂的良好填充剂，具有良好的流动分散性，粒度均匀，色度较白，品质优良。

[0046] 蛋白糖：是颗粒剂或片剂的良好填充剂，具有良好的流动分散性，粒度均匀，其甜度为蔗糖的100倍，因此也具有矫味的作用。

[0047] 1、辅料种类和用量的筛选

[0048] 将筛选的辅料分为稀释剂、崩解剂、粘和剂和助流剂，采用正交试验对辅料的种类和用量进行了筛选。表头设计及试验结果见表1、2、3。

[0049] (1)正交试验因素水平表，见表1。

[0050] 表1因素水平表

[0051]

[0052] (2)试验方法4

[0053] 取断血流干浸膏30g按L9(3)组合试验条件加入辅料，用90％乙醇制粒，过40目筛，55℃烘干，压片。

[0054] (3)试验结果判断指标的选择

[0055] 选用对分散片和片剂有明显影响因素的指标(分散时间、分散后均匀性、片面光洁度、硬度)作为判断指标，以各项指标的综合评分作为综合考核指标。

[0056] (4)正交试验结果见表2，方差分析结果见表3

[0057] 表2 正交试验结果表

[0058]

[0059] 表 3

[0060] 注：*P＜0.05

[0061] Ij、IIj、IIIj分别为各因素1、2、3水平的综合得分，R为平均综合得分的极差。 [0062] 综合平分计分法：

[0063] (1)分散时间：t＜1min(5分)、1min＜t＜2min(3分)、

[0064] 2min＜t＜3min(1分)、t＞3min(0分)

[0065] (2)分散后均匀性：全部过2号筛(5分)、

[0066] 筛网截留小于1％(3分)

[0067] 筛网截留1％-10％(1分)

[0068] 筛网截留大于10％(0分)

[0069] (3)片面光洁度：光滑(5分)、较光滑(3分)

[0070] 较不光滑(1分)、差(0分)

[0071] (4)硬度：好(5分)、较好(3分)、一般(1分)、差(0分)

[0072] 实验结果：

[0073] 根据实验结果直观分析及方差结果选择A1B2C2D2组合片剂的各项指标均较好，因此30g浸膏粉需用辅料的种类和用量选择为：交联聚乙烯比咯烷酮7g、微晶纤维素3g、羟丙纤维素3g、交联羧甲基纤维素钠7g、蛋白糖5g、羧甲基淀粉钠10g。

[0074] 实施例8 本发明分散片制备工艺的筛选试验

[0075] (1)润湿剂的选择

[0076] 曾选用水、无水乙醇、不同浓度的乙醇做润湿剂，采用湿法制粒的方式进行，实验结果见12。

[0077] 表4 不同润湿剂颗粒制备结果

[0078] 实验结果：由以上实验结果可见，采用90％乙醇制粒，软材易成型，易过筛，颗粒均匀，因此选用90％乙醇作为润湿剂。

[0079] (2)按照以上方法制备颗粒三批，考察颗粒性状，观察颗粒的流动性和均匀性对压片过程的影响，测定颗粒临界相对湿度，以便生产过程中控制环境湿度。同时因本品制备分散片，重点观察三批颗粒压片后的分散均匀性是否符合规定。

[0080] ①颗粒性状考察

[0081] 为了保证压片的顺利进行以及成品质量的一致性及稳定性，在制剂制备过程中，须对半成品的流动性和堆密度进行控制，测定了颗粒的休止角和堆密度。 [0082] A、按照以上制粒方法制备颗粒3批，测定颗粒休止角，考察其流动性。 [0083] 休止角的测定：采用固定漏斗法进行测定，将漏斗固定于水平放置白纸的上方一 定距离，漏斗下口距白纸的高度为H，小心地将颗粒倒入漏斗中，一直到漏斗下形成的圆锥体的尖端接触至漏斗的下口为止，圆锥体底的直径为2R，由tg a＝H/R求得a。实验结果见表5。

[0084] 表5 颗粒休止角测定结果

[0085] 结果表明：三批颗粒流动性基本一致，平均休止角为36.0°，说明其流动性较好。 [0086] B、堆密度的测定：取颗粒充填于20ml量筒中，上下抖动，量取颗粒的体积，称定颗粒重量，由重量及容积求得堆密度，见表6。

[0087] 表6 堆密度的测定结果

[0088] 结果表明：三批颗粒堆密度基本一致，平均为0.51g·ml-1。说明用以上方法制备的颗粒较均匀，便于压片过程中对片重的控制，保证成品质量的一致性。 [0089] ②颗粒临界相对湿度(CRH)的测定

[0090] 分别精密称取颗粒约0.2g，分别置于已称重并编号的称量瓶中，精密称定重量后，分别置于8个在25℃时相对湿度(RH)范围在10％-100％间的盐饱和溶液的小型干燥器中，盐的饱和溶液的相对湿见表7：

[0091] 表7 盐的饱和溶液在25℃时的相对湿度

[0092] 于25℃恒温箱中放置8天，取出，精密称定重量，计算各相对湿度下的平衡吸湿量。以吸湿率(％)为纵坐标，相对湿度为横坐标作图，即得CRH曲线。作CRH曲线两 段切线，其交点的横坐标值即为临界相对湿度(CRH)。见图1。

[0093] 由上图可知，相对湿度52％以下，颗粒重量基本无变化，因此，该品种的临界相对湿度为52％，即制粒、压片，应控制环境湿度在52％以下，以减少水分对药物性质及稳定性的影响。

[0094] ③压片后分散均匀性测定 结果见表8

[0095] 表8 分散均匀性测定结果

[0096] 试验结果：由表8可见，用以上方法制备颗粒压片，其分散均匀性均符合药典规定，表明颗粒制备方法是可行的。

[0097] 以下通过药效学试验证明本发明的有益效果。

[0098] 试验例1 本发明药物分散片的药效学试验

[0099] 1、试验药物

[0100] 断血流分散片：由实施例1制备；

[0101] 规格：0.65g/片，含量：4.5g生药/片。

[0102] 断血流片：亚东制药霍山有限公司，批号：040602，规格：基片重0.3g，含量：4.5g生药/片。取断血流片除去糖衣，研细，称取适量，用蒸馏水将药品配制成0.27、0.54g生药/ml溶液备用。

[0103] 2、统计学方法

[0104] 用X2检验法。

[0105] 3、断血流分散片对离体家兔动脉条的作用

[0106] 每次取日本大耳白兔1只，猛击头部致死。打开胸腔暴露心脏，分离主动脉条。尽量靠近心脏处剪取主动脉条，置于通氧的5℃以下的克氏液中，剪取一段，仔细剔除血管周围的组织，小心地将血管套在直径与动脉同样粗细的细玻棒(直径3-4mm)上，用眼科剪剪成长约3-4cm，宽3-4mm左右的螺旋形条片。两端分别穿线结扎，一端固定在玻璃通气钩上，垂直地悬于盛有20ml克氏液的麦氏浴管中(浴管与超级恒温水浴相连保持37.5±0.5℃，pH7.2-7.4，并不断通以氧气)，另一端系于联有记录仪的张力换能器上，负荷2g张力，并在浴管中稳定1.5-2小时，然后加入0.01％去甲肾上腺素0.1ml，检验血管收缩活性，其作用达到高峰时，立即用克氏液冲洗3次，待其恢 复到给药前水平，并稳定后，加入断血流分散片0.27g生药/ml药液0.2ml，记录收缩曲线。作用达高峰后，继续记录一段时间，观察作用维持时间。然后用克氏液加大通气量冲洗，待其恢复到基线，并稳定15分钟后，断血流片(普通片)0.27g生药/ml药液0.2ml，记录曲线，观察其作用高峰和维持时间。收缩力的变化值以克为单位计算，可以从曲线上反映出来，折算即得。实验结果见表9。 [0107] 表9 断血流分散片对兔主动脉条的作用