局部注射用温敏型缓释凝胶剂及制备方法

摘要

本发明公开了一种局部注射用温敏型缓释凝胶剂及其制备方法，以具有温度敏感反向胶凝性质的聚合物为载体材料，将药物分散或溶解在载体材料的水溶液中。温度低于体温时，缓释凝胶剂以液体形式存在，可通过普通注射器注入体内；在注射部位温度升高至体温时，形成半固体的凝胶，药物以缓慢的速率从凝胶中释放出来，药物的缓释时间可维持数周。药物的释放速率可以通过改变聚合物的种类、浓度、比例和分子量来实现。温度敏感型聚合物包括聚丙交酯乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PEG-PLGA-PEG)和泊洛沙姆。给药方便。制备过程简单，水溶性药物直接与聚合物水溶液混合即可；水难溶性药物可采用合适的方法制备载药聚合物溶液；适合工业化大生产。

权利要求

1.局部注射用温敏型缓释凝胶剂，其特征在于：制剂具有温度敏感反向胶凝性质，当温度低于体温时，以液体形式存在，在注射部位温度升高至体温，制剂由溶液转变成凝胶，延长药物的释放时间，制剂中的温度敏感型聚合物包括聚丙交酯乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯嵌段共聚物、泊洛沙姆、聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物，所述的温度敏感型聚丙交酯乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯嵌段共聚物的分子量介于

3800～10000，疏水链段聚丙交酯乙交酯重量百分比60％～80％，亲水链段聚乙二醇重量百分比介于20％～40％，聚乙二醇链段的分子量介于1000～2000，聚丙交酯乙交酯链段中丙交酯的摩尔百分比为50％～100％，乙交酯的摩尔百分比为0～50％；泊洛沙姆聚合物包括以其它聚合物修饰的泊洛沙姆嵌段、接枝或互穿网络共聚物。。

2.根据权利要求1所述的局部注射用温敏型缓释凝胶剂，其特征在于：制剂中包含的药物活性成分为抗肿瘤药物、抗炎镇痛药、局麻药、非甾体抗炎药和其它临床上需要局部注射发挥长效局部或全身治疗作用的药物。

3.根据权利要求1所述的局部注射用温敏型缓释凝胶剂，其特征在于：温敏型缓释凝胶剂可用于病灶部位局部皮下注射、肌肉注射、关节腔注射、眼部和其它非胃肠道注射途径给药，产生局部或全身治疗作用。

4.根据权利要求1所述的局部注射用温敏型缓释凝胶剂，其特征在于：药物可以全部或部分溶解在聚合物溶液中，或以乳剂、脂质体液体制剂的形式溶解、分散在聚合物溶液中，聚合物的浓度和载药量不受限制，除非影响到聚合物的胶凝行为，使其不能形成凝胶或限制其临床应用。

5.根据权利要求1所述的局部注射用温敏型缓释凝胶剂，其特征在于：制剂中的温度敏感型聚合物可以是一种具有合适胶凝温度的共聚物，也可以是具有反向胶凝性质的几种同类型或不同类型共聚物的混合物。

6.根据权利要求1所述的局部注射用温敏型缓释凝胶剂，其特征在于：可以在制剂中加入其它药用或生理上可以接受的物质调节制剂的胶凝温度至临床上可以接受的范围内。

7.根据权利要求5所述的局部注射用温敏型缓释凝胶剂，其特征在于：聚合物溶液可以是水，缓冲液，体液，细胞培养液，组织培养液，以及其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。

说明书

局部注射用温敏型缓释凝胶剂及制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及用于局部、关节腔、非胃肠道和皮下注射给药的局部注射用温敏型缓释凝胶剂及制备方法。

背景技术

[0002] 近年来，注射用药物缓控释给药系统发展很快，这种给药系统具有如下优点：(1)消除因间歇给药和药量不均而产生的峰谷现象，以接近恒定的速率持续释药并维持治疗浓度，避免因药物浓度过高而产生的毒副作用；(2)由于注射途径给药不经过胃肠道吸收过程和肝脏的首过效应，生物利用度高、个体差异小；(3)可定点植入，药物直接作用于靶部位，避免对体内其它组织的毒副作用；(4)避免一些药物的迅速代谢，延长其体内消除半衰期；(5)降低给药频率，提高患者治疗的顺从性。目前，以生物可降解材料聚丙交酯乙交酯(PLGA)制备的注射用缓释微粒制剂已经取得了可喜的进展，以醋酸亮丙瑞林为代表的一类注射用缓释微球制剂已经成功实现了商品化，另有许多注射用微球制剂正处于临床研究或临床前研究阶段。尽管注射用缓释微粒制剂可以延长药物释放时间、提高治疗的有效性，但缓释微球存在的一些固有的劣势仍然难以克服，例如，其制备工艺复杂，对技术和仪器设备等要求较高，并且常伴有药物的突释现象，难免会产生毒副作用。

[0003] 温度敏感型聚合物是一类对外界环境温度变化产生响应，在给药部位发生相转变形成非化学交联的凝胶的智能型聚合物载体材料。由于该类聚合物完成溶液一凝胶的转变不需要有机溶剂或化学反应，而是一种物理变化过程，并且毒性、刺激性小，生物相容性好，因此非常适合于用作注射用药物缓控释给药系统的载体。在温度低于体温时，温敏型聚合物材料可直接溶于水，形成自由流动的水溶液，可经普通注射器注入体内；在注射部位由于温度升高，形成水不溶性凝胶，因此可延长药物的释放时间。目前研究的温度敏感型聚合物主要包括不同丙交酯/乙交酯比例的聚丙交酯-乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯-乙交酯嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA，Rathietal：美国专利No.6004573，乔明曦等：中国专利公开号200510046409.8)、聚乙二醇-聚丙交酯-乙交酯-聚乙二醇(PEG-PLGA-PEG，Rathi et al：
美国专利No.6117949)、泊洛沙姆等。该类聚合物分子结构中同时具有疏水和亲水链段，在水溶液中可形成胶束，因此可增加难溶性药物的溶解度，为制备难溶性药物的注射剂提供了解决办法。与注射用生物可降解型缓释微粒给药系统相比，温敏型缓释凝胶制剂具有制备工艺简便，适合于工业化大生产，给药方便，药物的突释现象小，灭菌容易等优点，尤其适合于制备临床上需要局部给药发挥较长时间治疗作用的注射用缓释制剂。

[0004] 目前临床上针对实体瘤，术后局部疼痛和炎症，和类风湿性关节炎等需要长期局部给药治疗的病症并没有特别好的治疗手段，只能够通过连续的局部或全身给药，不仅增加了患者治疗的痛苦和费用，而且难免会产生较为严重的毒副作用，降低了治疗的有效性。例如目前用于治疗肿瘤和类风湿性关节炎的紫杉醇和非甾体抗炎类药物，紫杉醇的化学结构具有高度的亲脂性，几乎不溶于水。目前临床上应用的紫杉醇制剂是将其溶于聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇1:1的混合液中，浓度为7mmol/L。但是该制剂存在很多问题，如稀释后稳定性较差，过敏反应严重，和与聚氧乙烯制成的输液设备不相容等。与紫杉醇类似，非甾体抗炎类药物在水中溶解度也极低，长期服用非甾体抗炎药可能会产生较严重的胃肠道副作用。为提高药物治疗的有效性和患者用药的顺应性、降低毒副作用，迫切需要开发可直接作用于病灶部位的局部注射用缓释制剂来解决上述问题。

发明内容

[0005] 本发明的目的是以温敏型共聚物为载体材料，制备药物局部注射用温敏型缓释凝胶制剂，尤其是为水难溶性药物的局部注射和延长药物的治疗时间提供解决途径。在温度低于体温时，凝胶剂以液体形式存在，温度升高至体温时形成水不溶性的凝胶，聚合物在体内形成的凝胶可以缓慢持续释放药物。本发明的技术关键是选择具有合适胶凝温度的聚合物作为制剂的载体材料，使凝胶制剂在室温或低于体温的温度下以溶液的状态存在，当温度升高至体温时形成凝胶。

[0006] 制剂的胶凝温度可以通过选择具有合适胶凝温度的载体材料来实现，如果载体材料具有温度敏感反向胶凝的性质，但胶凝温度过高或过低影响制剂的临床应用，可在制剂制备过程中加入同类型的任意两种或两种以上的不同胶凝温度的共聚物的混合物，调整制剂的胶凝温度在合适的范围之内；也可以在制剂中添加其它药用或生理学上可接受的低分子或高分子物质如氯化钠，乳糖，葡萄糖，蔗糖，纤维素衍生物，卡波姆等调整制剂的胶凝温度。

[0007] 聚合物可以通过与固体药物或药物溶液直接混合的方式加载药物。药物在聚合物水溶液中的状态可以是溶解的，也可以是以混悬或乳状分散在聚合物的水溶液中，前提是不干扰共聚物溶液的胶凝行为。凝胶的载药量也没有特别的限制，除非载药量影响到溶液的胶凝行为。聚合物的溶剂可以是水，缓冲液，体液，细胞培养液，组织培养液，以及其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。药物的释放速率可以通过调整聚合物的浓度，聚乙二醇的重量百分数或是改变丙交酯和乙交酯的比例等来控制。随共聚物的浓度和分子结构中丙交酯的比例增加，药物释放速率降低。浓度为25％的共聚物溶液在大鼠体内形成的凝胶降解周期约为5周，植入部位的组织切片的病理照片表明，凝胶的组织相容性良好。制剂中包含的药物活性成分为抗肿瘤药物、抗炎镇痛药、局麻药、非甾体抗炎药和其它临床上需要局部注射发挥长效局部或全身治疗作用的药物。

[0008] 制剂中的温度敏感型聚合物包括聚丙交酯乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯嵌段共聚物、泊洛沙姆、聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物。

[0009] 温敏型缓释凝胶剂可用于病灶部位局部皮下注射、肌肉注射、关节腔注射、眼部和其它非胃肠道注射途径给药，产生局部或全身治疗作用。

[0010] 药物可以全部或部分溶解在聚合物溶液中，或以乳剂、脂质体液体制剂的形式溶解、分散在聚合物溶液中。聚合物的浓度和载药量不受限制，除非影响到聚合物的胶凝行为，使其不能形成凝胶或限制其临床应用。

[0011] 制剂中的温度敏感型聚合物可以是一种具有合适胶凝温度的共聚物，也可以是具有反向胶凝性质的几种同类型或不同类型共聚物的混合物。

[0012] 可以在制剂中加入其它药用或生理上可以接受的物质调节制剂的胶凝温度至临床上可以接受的范围内。

[0013] 所述的温度敏感型聚丙交酯乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯嵌段共聚物的分子量介于3800～10000，疏水链段聚丙交酯乙交酯重量百分比60％～80％，亲水链段聚乙二醇重量百分比介于20％～40％，聚乙二醇链段的分子量介于1000～2000，聚丙交酯乙交酯链段中丙交酯的摩尔百分比为50％～100％，乙交酯的摩尔百分比为0～50％；泊洛沙姆聚合物包括以其它聚合物修饰的泊洛沙姆嵌段、接枝或互穿网络共聚物。

[0014] 聚合物溶液可以是水，缓冲液，体液，细胞培养液，组织培养液，以及其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。

[0015] 本发明的优点在于：药物制剂给药方便，给药前制剂以水溶液状态存在，可经普通注射器在病灶部位局部或关节腔注射入体内；制备过程简单，水溶性药物直接与聚合物水溶液混合即可；水难溶性药物可采用合适的方法制备载药聚合物溶液；适合工业化大生产；共聚物可增加水难溶性药物如紫杉醇，非甾体抗炎类药物等在水中的溶解度，可以制备紫杉醇和非甾体抗炎类药物的注射剂；提高药物的稳定性；聚合物溶液在体内形成的凝胶缓释效果好，并且具有生物可降解性。所述的制剂含有用于发挥局部或全身治疗作用的活性物质。温敏型缓释凝胶制剂的应用是基于制剂中含有共聚物载体材料的温度敏感反向胶凝的性质建立起来的，即该凝胶制剂在低于体温时以液体的形式存在，在注射部位温度升高至体温时，形成半固态不溶性的凝胶。以上优点经过了试验证明。附图说明：

[0016] 图1是共聚物溶液的相图。

[0017] 图2是紫杉醇从聚合物凝胶中的释放曲线。

[0018] 图3是吲哚美辛从聚合物凝胶中的释放曲线。

[0019] 图4是蜂毒肽从聚合物凝胶中的释放曲线。

[0020] 图5是从聚合物凝胶中的释放曲线。

[0021] 以上图形曲线都是经过试验得出的。

具体实施方式

[0022] 下面结合附图和实例对局部注射用温敏型缓释凝胶剂的释放情况进一步说明本发明的可行性。本发明不仅局限于以下实施实例。

[0023] 体外药物释放的测定：参考中国药典委员会《中国药典》二部附录，溶出介质为pH7.4的磷酸盐缓冲液，转速为50rpm，温度为37℃。

[0024] 实施例1

[0025] 将分子量为4800，丙交酯与乙交酯摩尔比例为6/1的PLGA-PEG-PLGA共聚物溶于水，配制成浓度分别为15％，17％，23％，25％的溶液，测定共聚物溶液的胶凝温度。共聚物溶液在升高温度时依次表现为溶液-凝胶-溶液的变化，其胶凝温度介于30～37℃之间，在体温下可形成凝胶(见图1)。

[0026] 实施例2

[0027] 吲哚美辛和紫杉醇与PLGA-PEG-PLGA共聚物溶解于有机溶剂中，减压蒸干溶剂后，加入蒸馏水溶解。吲哚美辛和紫杉醇是疏水性药物，在水中几乎不容。然而，在25％聚合物溶液中溶解度分别为13.7mg/ml和12.6mg/ml。并且在经过3个月的储存，有>90％的原形药物，药物的稳定性较好。

[0028] 实施例3

[0029] 紫杉醇与PLGA-PEG-PLGA共聚物溶解于有机溶剂中，挥干溶剂后加水制备成20％的浓度。取共聚物溶液1ml，待形成凝胶后，加入3ml磷酸盐缓冲溶液作为释放介质。1，4，8，12，24小时取样，然后每隔24或48小时取样。紫杉醇体外可持续释放30天左右。

[0030] 实施实例4

[0031] 凝胶剂处方组成： 组分名称 重量

[0032] 吲哚美辛 0.01g

[0033] PLGA-PEG-PLGA共聚物 0.25g

[0034] 制备工艺：

[0035] 将PLGA-PEG-PLGA共聚物和10mg吲哚美辛溶于有机溶剂，挥干溶剂后加水制备成25％的浓度。取共聚物溶液1ml，待形成凝胶后，加3ml磷酸盐缓冲溶液作为释放介质。1，
4，8，12，24小时取样，然后每隔24或48小时取样。吲哚美辛体外可持续释放30天。

[0036] 实施例5

[0037] 凝胶剂处方组成： 组分名称 重量

[0038] 蜂毒肽 0.05g

[0039] PLGA-PEG-PLGA共聚物 0.2g

[0040] 制备工艺：

[0041] 将PLGA-PEG-PLGA共聚物溶于水，制备成20％的浓度，5mg蜂毒肽溶解于1ml聚合物水溶液中。待形成凝胶后，在加入3ml磷酸盐缓冲溶液作为释放介质。1，4，8，12，24小时取样，然后每隔24或48小时取样。蜂毒肽体外可持续释放40天以上。

[0042] 实施例6

[0043] 凝胶剂处方组成： 组分名称 重量

[0044] 布洛芬 0.01g

[0045] PLGA-PEG-PLGA共聚物 0.25g

[0046] 制备工艺：

[0047] 将PLGA-PEG-PLGA共聚物和10mg布洛芬溶于有机溶剂，挥干溶剂后加水制备成25％的浓度。取共聚物溶液1ml，待形成凝胶后，加入3ml磷酸盐缓冲溶液作为释放介质。
1，4，8，12，24小时取样，然后每隔24或48小时取样。布洛芬体外可持续释放20天左右。