哌甲酯溶液及其制药用途和制备方法

摘要

哌甲酯溶液及其给药和制备的相关方法，其包含溶解在溶剂系统的哌甲酯和至少一种有机酸，其中溶剂系统包含至少一种非水溶剂。该溶剂系统可以包含水。该非水溶剂可以包含但不限于多元醇、二醇及其混合物。可以任选向哌甲酯溶液中加入药物添加剂例如矫味剂、着色剂、缓冲剂、防腐剂及其混合物。

权利要求

1.哌甲酯溶液，其包含：

哌甲酯；和

至少一种可药用有机酸，该有机酸选自乙酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物，其中哌甲酯和至少一种有机酸溶解在溶剂系统中，该溶剂系统包含10％-45％的水和30-70％的多元醇和10-70％的二醇溶剂，所述多元醇在其化学结构中具有多于2个的羟基，其中所述至少一种有机酸在哌甲酯溶液中以0.5mg/ml～5.0mg/ml存在。

2.根据权利要求1的哌甲酯溶液，其中溶剂系统包含30％-40％的水。

3.根据权利要求1的哌甲酯溶液，其中所述哌甲酯为药学可接受的盐的形式，且其中其浓度为0.1mg/ml至10.0mg/ml。

4.根据权利要求1的哌甲酯溶液，其进一步包含选自矫味剂、着色剂、缓冲剂、防腐剂及其混合物中的至少一种药物添加剂。

5.盐酸哌甲酯溶液，其包含：

0.1mg/ml～10.0mg/ml的盐酸哌甲酯；和

0.5mg/ml～5.0mg/ml的至少一种有机酸，该盐酸哌甲酯和至少一种有机酸被溶解在溶剂系统中，该溶剂系统包含：最多50％的水；

30％～70％的至少一种多元醇溶剂；和

10％～70％的至少一种二醇溶剂。

6.根据权利要求5的盐酸哌甲酯溶液，其中至少一种有机酸选自乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。

7.根据权利要求5的盐酸哌甲酯溶液，其中至少一种多元醇溶剂选自甘油、山梨糖醇、蔗糖、果糖及其混合物。

8.根据权利要求5的盐酸哌甲酯溶液，其中至少一种二醇溶剂选自丙二醇、聚亚烷基二醇产品及其混合物。

9.根据权利要求5的盐酸哌甲酯溶液，其进一步包含至少一种药物添加剂，该药物添加剂选自矫味剂、着色剂、缓冲剂、防腐剂及其混合物。

10.盐酸哌甲酯溶液，其包含：

0.1mg/ml～10.0mg/ml的盐酸哌甲酯；和

0.5mg/ml～3.0mg/ml的至少一种有机酸，该盐酸哌甲酯和至少一种有机酸被溶解在溶剂系统中，该溶剂系统包含：

10％～45％的水；

40％～60％的至少一种多元醇溶剂；和

10％～30％的至少一种二醇溶剂。

11.根据权利要求10的盐酸哌甲酯溶液，其中至少一种有机酸选自乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。

12.根据权利要求10的盐酸哌甲酯溶液，其中至少一种多元醇溶剂选自甘油、山梨糖醇、蔗糖、果糖及其混合物。

13.根据权利要求10的盐酸哌甲酯溶液，其中至少一种二醇溶剂选自丙二醇、聚亚烷基二醇产品及其混合物。

14.根据权利要求10的盐酸哌甲酯溶液，其进一步包含至少一种药物添加剂，该药物添加剂选自矫味剂、着色剂、缓冲剂、防腐剂及其混合物。

15.盐酸哌甲酯溶液，其包含：

0.1mg/ml～10.0mg/ml的盐酸哌甲酯；和

0.5mg/ml～1.5mg/ml的至少一种有机酸，该盐酸哌甲酯和至少一种有机酸被溶解在溶剂系统中，该溶剂系统包含：

30％～40％的水；

45％～55％的至少一种多元醇溶剂；和

10％～20％的至少一种二醇溶剂。

16.根据权利要求15的盐酸哌甲酯溶液，其中至少一种有机酸包含柠檬酸。

17.根据权利要求15的盐酸哌甲酯溶液，其中至少一种多元醇溶剂包含甘油。

18.根据权利要求15的盐酸哌甲酯溶液，其中至少一种二醇溶剂包含聚乙二醇。

19.根据权利要求15的盐酸哌甲酯溶液，其进一步包含至少一种药物添加剂，该药物添加剂选自矫味剂、着色剂、缓冲剂、防腐剂及其混合物。

20.治疗有效量的在液体溶液中的哌甲酯在制备用于治疗行为失常、注意力缺陷疾病、抑郁、特殊诵读困难、脑功能障碍、AIDS中的认知减退、老人的警觉和阿耳茨海默氏病患者以及中风患者复原的药物中的用途，其中该液体溶液包含：哌甲酯和至少一种可药用有机酸，该有机酸选自乙酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物，其中哌甲酯和至少一种有机酸溶解在溶剂系统中，该溶剂系统包含10％-45％的水和30-70％的多元醇和10-70％的二醇溶剂；

其中所述至少一种有机酸在哌甲酯溶液中以0.5mg/ml～5.0mg/ml存在。

21.根据权利要求20的用途，其中所述注意力缺陷疾病为注意力缺陷多动症。

22.根据权利要求20的用途，其中在液体溶液中的哌甲酯的给药途径选自口服给药、静脉给药和吸入给药。

23.根据权利要求20的用途，其进一步包含在给予哌甲酯溶液之前将哌甲酯溶液保存在非反应性容器中预定的时间。

24.根据权利要求20的用途，其进一步包含将至少一种选自矫味剂、着色剂、缓冲剂、防腐剂及其混合物的药物添加剂溶解在哌甲酯溶液中。

25.制备化学稳定的哌甲酯溶液的方法，其包含：测定哌甲酯的剂量；

在溶剂系统中溶解哌甲酯和0.5mg/ml～5.0mg/ml的至少一种有机酸，该溶剂系统包含：最多50％的水；

30％～70％的至少一种多元醇溶剂；和

10％～70％的至少一种二醇溶剂。

26.根据权利要求25的制备哌甲酯溶液的方法，其中至少一种有机酸选自乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。

27.根据权利要求25的制备哌甲酯溶液的方法，其中至少一种多元醇选自甘油、山梨糖醇、蔗糖、果糖及其混合物。

28.根据权利要求25的制备哌甲酯溶液的方法，其中至少一种二醇溶剂选自丙二醇、聚亚烷基二醇产品及其混合物。

29.根据权利要求25的制备哌甲酯溶液的方法，其进一步包含将至少一种选自矫味剂、着色剂、缓冲剂、防腐剂及其混合物的药物添加剂溶解在哌甲酯溶液中。

30.制备盐酸哌甲酯溶液的方法，其包含：测定盐酸哌甲酯的剂量；

在溶剂系统中溶解盐酸哌甲酯和0.5mg/ml～5.0mg/ml的至少一种有机酸，该溶剂系统包含：

10％～45％的水；

40％～60％的至少一种多元醇溶剂；和

10％～30％的至少一种二醇溶剂。

31.根据权利要求30的制备盐酸哌甲酯溶液的方法，其中至少一种有机酸选自乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。

32.根据权利要求30的制备盐酸哌甲酯溶液的方法，其中至少一种多元醇溶剂选自甘油、山梨糖醇、蔗糖、果糖及其混合物。

33.根据权利要求30的制备盐酸哌甲酯溶液的方法，其中至少一种二醇溶剂选自丙二醇、聚亚烷基二醇产品及其混合物。

34.根据权利要求30的制备盐酸哌甲酯溶液的方法，其进一步包含将至少一种选自矫味剂、着色剂、缓冲剂、防腐剂及其混合物的药物添加剂溶解在盐酸哌甲酯溶液中。

35.制备盐酸哌甲酯溶液的方法，其包含：测定0.1mg/ml～10mg/ml的盐酸哌甲酯的剂量；

在溶剂系统中溶解盐酸哌甲酯和0.5mg/ml～1.5mg/ml的至少一种有机酸，该溶剂系统包含：

30％～40％的水；

45％～55％的至少一种多元醇溶剂；和

10％～20％的至少一种二醇溶剂。

36.根据权利要求35的制备盐酸哌甲酯溶液的方法，其中至少一种有机酸选自乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。

37.根据权利要求35的制备盐酸哌甲酯溶液的方法，其中至少一种多元醇溶剂选自甘油、山梨糖醇、蔗糖、果糖及其混合物。

38.根据权利要求35的制备盐酸哌甲酯溶液的方法，其中至少一种二醇溶剂选自丙二醇、聚亚烷基二醇产品及其混合物。

39.根据权利要求35的制备盐酸哌甲酯溶液的方法，其进一步包含将至少一种选自矫味剂、着色剂、缓冲剂、防腐剂及其混合物的药物添加剂溶解在哌甲酯溶液中。

40.治疗有效量的在液体溶液中的哌甲酯在制备用于治疗行为失常、注意力缺陷疾病、抑郁、特殊诵读困难、脑功能障碍、AIDS中的认知减退、老人的警觉以及阿耳茨海默氏病患者和中风患者复原的药物中的用途，其中该液体溶液包含：在溶剂系统中的哌甲酯和至少一种有机酸，其中该溶剂系统包含10％-45％的水和30-70％的多元醇和10-70％的二醇溶剂，其中所述至少一种有机酸在哌甲酯溶液中以0.5mg/ml～5.0mg/ml存在，其中液体溶液的给药途径选自口服给药和静脉给药。

41.根据权利要求40的用途，其中所述注意力缺陷疾病为注意力缺陷多动症。

说明书

技术领域

本发明涉及哌甲酯溶液(methylphenidate solution)，更具体地涉及显示足够化学稳定性以提供良好储存期的可药用哌甲酯溶液。

发明背景

盐酸哌甲酯，CAS No.298-59-9，最初被认为可以在儿童中治疗注意力缺陷/多动症。现在盐酸哌甲酯作为基于固体的胶囊或片剂，通常以5mg或更高的剂量获得。基于固体的制剂具有固有的限制，胶囊和片剂很难被细分。因此除了标准可得剂量的多倍以外，很难精确地给予任何剂量。而且，胶囊和片剂对于某些患者而言显示出吞咽困难。因此希望得到盐酸哌甲酯的液体制剂。
不幸的是，盐酸哌甲酯在常规液态载体中是化学不稳定的。盐酸哌甲酯在溶液中的基本降解途径是水解，因而形成苏型-α-苯基-2-哌啶醋酸(主要的)和2-哌啶醋酸、α-苯基-甲酯(少量的)化合物。除了稳定性，盐酸哌甲酯溶液必须是可药用的并且具有可接受味觉。
因此，希望提供化学稳定的、可药用的和适口的盐酸哌甲酯溶液。

发明内容

本发明的一个方面公开了哌甲酯溶液。在优选的实施方案中，该溶液包含治疗量的盐酸哌甲酯。哌甲酯的浓度通常由希望的剂量体积决定。优选的溶液进一步包含约0.5mg/ml～约5.0mg/ml的至少一种通过提供酸味而增加口感的有机酸。哌甲酯和有机酸被溶解在包含至少一种非水溶剂的溶剂系统中。这种哌甲酯溶液是化学稳定的。
本发明的另一个方面公开了将哌甲酯作为口服溶液给药的方法。在优选的实施分案中，该方法包含制备含有治疗量的盐酸哌甲酯溶液并给予盐酸哌甲酯溶液。
这里仅有本发明的两个示例性方面，但是不应认为其全部包含了与本发明相关的许多方面。对于本领域普通技术人员而言，这些和其它的方面显然是在下述公开的范围中。
发明详述
盐酸哌甲酯是在本发明中使用的优选主要组分。哌甲酯的盐酸形式是目前最通常使用的形式，应当理解的是本发明适用于哌甲酯化合物的任何治疗形式，包含但不限于哌甲酯碱和哌甲酯的可药用盐。
盐酸哌甲酯的浓度是可变化的，并且可以根据所需剂量和体积确定。例如，1mg/mL盐酸哌甲酯溶液将得到每茶匙口服剂量的5mg剂量，2mg/ml盐酸哌甲酯溶液将得到每茶匙口服剂量的10mg剂量。这些浓度符合现有的两个剂量，但是可以更高。然而，由于盐酸哌甲酯是在溶液中递送，因此可以容易地控制该剂量以得到非标准的剂量。盐酸哌甲酯在溶液中的浓度优选为约0.1mg/ml～约10.0mg/ml。
完全的水溶剂系统由于在溶解性和稳定性的问题而不适合于盐酸哌甲酯溶液。因此有必要提供可药用溶剂系统，在该系统中盐酸哌甲酯是足够稳定的以提供合适的储存期。在优选的实施方案中，溶剂系统为至少约50％的非水溶剂。这里给出的与溶剂系统相关的百分数，没有特别的说明，是指溶剂系统的重量/重量百分数。
对于形成溶剂系统的另一个考虑是味觉。溶液的总体味觉特征在儿科药物领域中是特别重要的。
已经发现二醇化合物能大大地提高盐酸哌甲酯溶液的稳定性。二醇可以是丙二醇、聚乙二醇或任何其它的可药用聚亚烷基二醇产品(polyalkyleneglycol product)，例如在本领域中所熟知的“PEG”类或其混合物。PEG化合物被定义为，其化学结构是在其化学结构的亚烷基部分具有2或3个碳原子，并且平均分子量是200～4000。
100％二醇溶液将提供化学稳定的盐酸哌甲酯溶液，但是，得到的溶液将显示出其它问题。在这一水平，某些二醇将不再是可药用的。例如，丙二醇将超出可接受的安全水平。而且，味觉将是不期望的。当丙二醇提高了盐酸哌甲酯的稳定性时，其在高浓度时也带来了差的味觉。因此优选将聚乙二醇(此后称为PEG)用于味觉和安全的目的。在本发明的优选实施方案 中，溶剂系统采取约10％～约70％二醇，优选约10％～约30％，更优选约10％～约20％，最优值约15％。
多元醇化合物提供了其它可药用非水溶剂。可接受多元醇产品包含但不限于在其化学结构中具有多于两个羟基的那些，例如甘油、山梨糖醇或单糖如葡萄糖和果糖和其混合物。这些多元醇具有附加的特征，其可以向全部溶液中加入甜味，并可以作为防腐剂。在优选的实施方案中，多元醇是甘油。本发明的溶剂系统包含优选约30％～约70％，更优选约40％～约60％，特别优选约45％～约55％，以及最优值约50％。
虽然溶剂系统可以完全是非水的，但水的添加提高了溶液的味觉。在优选实施方案中，溶剂系统包含约50％的水，优选约10％～约45％，更优选约30％～约40％，最优值约35％。
本发明的在化学稳定的盐酸哌甲酯溶液中包含的有机酸优选是任何可药用有机酸。合适的有机酸包含但不限于乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。提高溶液味觉的有机酸是特别有用的。例如，柠檬酸添加了酸度，是味觉增强剂，并且可以在溶液的总体稳定性上起到作用。在有机系统中有机酸的浓度优选在约0.5mg/ml～约5.0mg/ml，更优选约0.5mg/ml～约3.0mg/ml，最优选约0.5mg/ml～约1.5mg/ml以及最优值约1.0mg/ml。
正如本领域中所熟知的，其它的可药用添加剂可以被添加到盐酸哌甲酯溶液中。这些添加剂包含但不限于矫味剂、着色剂、缓冲剂和防腐剂。本发明的哌甲酯溶液可以在任何非反应容器中保存。现优选玻璃和/或塑料容器。
盐酸哌甲酯溶液的基本降解产物是苏式乙酸，以及少量的2-哌啶醋酸、α-苯基-甲酯成分。其它少量的反应产物也被注意到了，但是是统计学不显著的。
得到的盐酸哌甲酯溶液将通常被口服给药。但是，盐酸哌甲酯溶液可以被静脉注射或者可以如适当地喷雾而被吸入。而且，可以将本发明的盐酸哌甲酯溶液改造为适于在凝胶帽(gel cap)中使用。
在液体溶液中治疗有效量的盐酸哌甲酯可以向具有可以由哌甲酯治疗的病症的患者给予。这样的病症包含但不限于行为失常、注意力缺陷疾病、注意力缺陷多动症、抑郁、特殊诵读困难、脑功能障碍、AIDS中的认知减退以及与AIDS相关的病症、老人的警觉(alertness in geriatric)以及阿耳茨海 默氏病患者。而且，可以给予在液体溶液中治疗有效量的盐酸哌甲酯以在中风患者中的复原中应用。在给予哌甲酯溶液之前，可以将盐酸哌甲酯溶液保存在非反应性容器中预定的时间。
正如下述实施例所示，本发明的盐酸哌甲酯溶液在25℃以及在加速的保存条件下是稳定的。虽然现优选的溶液发生了部分水解，但是由推知的水解率可以预测在25℃具有至少2年的储存期。
实施例1
准备1.0mg/ml的盐酸哌甲酯。将USP甘油630.09g和350.03g去离子水置于烧杯中，并搅拌直至形成均质的溶液。加入181.45g聚乙二醇1450并搅拌直至溶解。加入USP柠檬酸2.50g并搅拌直至溶解。加入USP盐酸哌甲酯1.01g并搅拌直至溶解。加入葡萄矫味剂并搅拌使之掺合。将30ml量的得到的形成物转移至HDPE容器中，并且使用诱导密封剂(inductionsealer)密封容器。样品保存在25℃/60％RH(T1)和40℃/75％RH(T2)。在2、3、6和9个月的时间间隔，用HPLC分析样品中的苏式乙酸(TA)、2-哌啶醋酸、α-苯基-甲酯(E1)和哌甲酯。还测定了样品的pH、颜色和气味。实施例1的数据示于下表1：
                                表1 
T1＝25℃/
T2＝40℃/
1＝葡萄
2＝淡葡萄
3＝酸葡萄
实施例2
制备2.0mg/ml的盐酸哌甲酯。将USP甘油630.03g和349.99g去离子水置于烧杯中，并搅拌直至形成均质溶液。加入181.50g聚乙二醇1450并搅拌直至溶解。加入USP柠檬酸2.50g并搅拌直至溶解。加入USP盐酸哌甲酯2.02g并搅拌溶解。加入葡萄矫味剂并搅拌使之掺合。将该溶液如实施例1所示进行处理和分析。
实施例2的数据示于下表2：
                                       表2 
T1＝25℃/
T2＝40℃/
1＝葡萄
2＝淡葡萄
3＝酸葡萄
实施例3
按照实施例2，制备三份2.0mg/ml盐酸哌甲酯溶液，得到下述组合物：
组分                        浓度(mg/ml)
盐酸哌甲酯，USP             2.0
甘油，USP                   630
PEG 1450，NF                181.5
去离子水                    350
柠檬酸，USP                 0.5、2.5和5.0
葡萄矫味剂                  0.5
在25℃、30℃、40℃和50℃保存后的一和两个月的时间间隔，按照实施例1和2分析该溶液。这些数据示于下表3：
                                           表3    T1   2.5   2.86   5   1   6.1   0.0   98.91    T1   5.0   2.70   5   2   8.1   0.0   98.83    T2   0.5   3.27   5   1   6.0   0.7   98.29    T2   2.5   2.83   5   1   7.1   0.3   100.29    T2   5.0   2.67   5   1   9.5   0.3   99.60    T3   0.5   3.30   5   2   24.4   5.1   96.74    T3   2.5   2.87   5   2   24.1   2.3   97.41    T3   5.0   2.71   5   2   30.4   1.9   97.57    T4   0.5   3.02   5   3   62.1   15.6   91.53    T4   2.5   2.85   5   3   59.1   9.3   91.72    T4   5.0   2.70   5   3   71.1   7.8   92.38 
T1＝25℃/60％RH
T2＝30℃
T3＝40℃/75％RH
T4＝50℃
1＝葡萄
2＝淡葡萄
3＝酸葡萄
由于详细地描述了本发明，本领域普通技术人员应当理解在不脱离本发明精神和范围的前提下，可以对本发明进行修饰。因此，本发明的范围并不是限定在具体所描述的实施方案中。但是，附加的权利要求及其同等物决定了本发明的范围。