作为CDK和/或VEGF抑制剂的氨基亚砜取代的嘧啶化合物、其制备方法以及作为药物的用途

摘要

本发明涉及式(I)的嘧啶衍生物，其可用作细胞周期蛋白依赖性激酶和VEGF受体酪氨酸激酶的抑制剂。本发明还涉及制备该衍生物的方法以及作为治疗各种疾病的药物的用途。

权利要求

1.通式(I)的化合物及其非对映体、对映体或盐，其中：

Q代表苯基，

R1代表氢、卤素、C1-C6烷基、CF3、CN或者代表基团-O-C1-C6烷基，R2代表氢，或者代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被以下基团取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、或苯基：羟基、卤素、C1-C6烷氧基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)n-C3-C7环烷基、C3-C7环烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷酰基、-CONR9R10、-COR8、-C1-C6烷基OAc、羧基、苯基、-(CH2)n-苯基、-苯基-(CH2)n-R8、-(CH2)nPO3(R8)2或者-NR9R10，而上述苯基、C3-C7环烷基和-(CH2)n-苯基本身可任选地在一个或多个位置处相同或者不同地被以下基团取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或者基团-CF3或-OCF3，C3-C7环烷基的环和C1-C10烷基可任选地插有一个氮、氧和/或硫原子和/或在所述环中插有一个-C(O)-基团和/或在所述环中任选地包含一个可能的双键，X代表氧、硫或基团-NH-或-N(C1-C3烷基)-，R3代表氢、羟基、卤素、CF3、OCF3或代表基团-NR9R10或代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被卤素、羟基、C1-C6烷氧基或基团-NR9R10取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基，m代表0-4，R4代表氢或者代表基团-COR8、NO2、三甲基硅烷基、叔丁基-二甲基硅烷基、叔丁基-二苯基硅烷基、三乙基硅烷基或-SO2R7，或者代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被以下基团取代的C1-C10烷基或C3-C7环烷基：羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氰基、C3-C7环烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或基团-CONR9R10、-COR8、-CF3、-OCF3或-NR9R10，R5代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被羟基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤素或基团-NR9R10取代的C1-C10烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C7环烷基，R7代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或基团三甲基硅烷基或-NR9R10取代的C1-C10烷基或苯基，R8代表氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苄氧基或-NR9R10，R9和R10分别独立地代表氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基-C1-C6烷基、二羟基-C1-C6烷基、苯基，或者R9和R10一起形成C3-C7环烷基环，该环可任选地包含一个氮、氧和/或硫原子和/或在该环中插有一个-C(O)-基团和/或在该环中任选地包含一个可能的双键，以及n代表1-6，

其中所述C3-C7-环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

2.根据权利要求1的通式(I)化合物及其非对映体、对映体或盐，其中：Q代表苯基，

1

R 代表氢、卤素、C1-C6烷基、CF3、CN或者代表基团-O-C1-C6烷基，2

R 代表氢，或者代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被以下基团取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基或苯基：羟基、卤素、C1-C6烷氧基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)n-C3-C7环烷基、C3-C7环烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6-烷

9 10 8

基、-N(C1-C6-烷基)2、C1-C6烷酰基、-CONRR 、-COR、-C1-C6烷基OAc、羧基、苯基、-(CH2)

8 8 9 10

n-苯基、-苯基-(CH2)n-R、-(CH2)nPO3(R)2或者-NRR ，而上述苯基、C3-C7环烷基或-(CH2)n-苯基本身可任选地在一个或多个位置处相同或者不同地被以下基团取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或者基团-CF3或-OCF3，C3-C7环烷基的环和C1-C10烷基可任选地插有一个氮、氧和/或硫原子和/或在所述环中插有一个-C(O)-基团和/或在所述环中任选地包含一个可能的双键，X代表氧、硫或基团-NH-或-N(C1-C3烷基)-，

3 9 10

R 代表氢、羟基、卤素、CF3、OCF3或代表基团-NRR 或代表任选在一个或多个位置处相

9 10

同或者不同地被卤素、羟基、C1-C6烷氧基或基团-NRR 取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基，m代表0-2，

4 8

R 代表氢或者代表基团-COR、NO2、三甲基硅烷基、叔丁基-二甲基硅烷基、叔丁基-二7

苯基硅烷基、三乙基硅烷基或-SO2R，或者代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被以下基团取代的C1-C10烷基或C3-C7环烷基：羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氰基、C3-C7环烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧

9 10 8 9 10

基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或基团-CONRR 、-COR、-CF3、-OCF3或-NRR ，5

R 代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被羟基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、

9 10

卤素或基团-NRR 取代的C1-C10烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C7环烷基，7

R 代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧

9 10

基或基团三甲基硅烷基或-NRR 取代的C1-C10烷基或苯基，

8 9 10

R 代表氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苄氧基或-NRR ，

9 10

R 和R 分别独立地代表氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基-C1-C6烷基、二羟基-C1-C6烷基、苯基，或者

9 10

R 和R 一起形成C3-C7环烷基环，该环可任选地包含一个氮、氧和/或硫原子和/或在该环中插有一个-C(O)-基团和/或在该环中任选地包含一个可能的双键，以及n代表1-6。

3.根据权利要求1或2的通式(I)化合物及其非对映体、对映体或盐，其中：Q代表苯基，

1

R 代表氢、卤素、CN或CF3，

2

R 代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被以下基团取代的C1-C10烷基、C2-C108

炔基或苯基：羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基或基团-COR，X代表氧、硫或基团-NH-，

3

R 代表氢、卤素、羟基或代表任选在一个或多个位置处被卤素或羟基取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，m代表0-2，

4 8 7

R 代表氢或者代表基团NO2、-COR 或-SO2R，或者代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被卤素或羟基取代的C1-C10烷基，5

R 代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被羟基或C3-C7环烷基取代的C1-C10烷基或C3-C7环烷基，7

R 代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被三甲基硅烷基取代的C1-C10烷基或苯基，8

R 代表氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，它们任选在一个或多个位置处被C1-C6烷基取代，以及n代表1。

4.根据权利要求1或2的通式(I)化合物及其非对映体、对映体或盐，其中：Q代表苯基，

1

R 代表氢或卤素，

2

R 代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被以下基团取代的C1-C10烷基、C2-C108

炔基或苯基：羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基或基团-COR，X代表氧、硫或基团-NH-，

3

R 代表氢、卤素或代表任选在一个或多个位置处被卤素取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，m代表0-2，

4 8 7

R 代表氢或者代表基团NO2、-COR 或-SO2R，或者代表C1-C10烷基，5

R 代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被羟基或C3-C7环烷基取代的C1-C10烷基或C3-C7环烷基，7

R 代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被三甲基硅烷基取代的C1-C10烷基，8

R 代表氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，它们任选在一个或多个位置处被C1-C6烷基取代。

5.根据权利要求1或2的通式(I)化合物及其非对映体、对映体或盐，其中：Q代表苯基，

1

R 代表氢或卤素，

2

R 代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被以下基团取代的C1-C10烷基、C2-C10炔基或苯基：羟基、卤素、甲基、甲氧基、乙炔基或基团-COH或COCH3，X代表氧、硫或基团-NH-，

3

R 代表氢、卤素、甲基、甲氧基或-CF3，m代表0-2，

4

R 代表氢、甲基、NO2、-COOC2H5或-SO2-C2H4-Si(CH3)3，5

R 代表甲基、乙基、环丙基、环戊基、-(CH2)-环丙基或羟乙基。

6.通式(IIa)的化合物及其非对映体、对映体和/或盐作为制备如权利要求1中所定义的通式(I)的化合物的中间产物的应用，

3 4 5

其中Z代表-NH2，而Q、m、R、R 和R 与如权利要求1中所定义的通式(I)中的定义相同。

7.根据权利要求6的通式(IIa)的化合物的应用，其中：m代表0-2，

3

R 代表卤素，或代表任选在一个或者多个位置处被卤素取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，

4 7 8 7 8

R 代表氢或代表基团NO2、-SO2-R、-CO-R 或C1-C10烷基，其中R 和R 具有如权利要求

1中所定义的通式(I)中所述的定义，以及5

R 代表任选在一个或者多个位置处被卤素或羟基取代的C1-C10烷基或C3-C6环烷基。

8.通式(IIIa)或(IIIc)的化合物及其非对映体、对映体和/或盐作为制备如权利要求1中所定义的通式(I)化合物的中间产物的应用，2

其中W代表X-R，

或者

1 2 3 4 5

其中W代表卤素，而R、R、R、R、R、m、Q和X与如权利要求1中所定义的通式(I)中的定义相同。

9.根据权利要求8的通式(IIIa)或(IIIc)的化合物的应用，其中：1

R 代表卤素，

X代表-NH-，

2

R 代表任选在一个或者多个位置处被羟基取代的C1-C10-烷基，m代表0，以及

5

R 代表C1-C10烷基。

10.通式(IV)的化合物及其非对映体、对映体和/或盐作为制备如权利要求1中所定义的通式(I)的化合物的中间产物的应用，

2 1 2

其中Hal代表卤素，W代表卤素、羟基或X-R，而R、R 和X与如权利要求1中所定义的通式(I)中的定义相同。

11.根据权利要求10的通式(IV)的化合物的应用，其中：X代表氧、硫或-NH-，

1

R 代表卤素，

2 8

R 代表任选被羟基、C1-C6烷氧基或基团-CO-R 取代的C1-C10烷基或C2-C10炔基，其中8

R 具有如权利要求1中所定义的通式(I)中所述的定义。

12.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-5之一的通式(I)化合物。

13.根据权利要求1-5之一的通式(I)化合物在制备用于以下用途的药物中的应用：用于治疗癌症、关节炎、眼疾病、自体免疫性疾病、化疗剂诱发的脱发和粘膜炎、克罗恩病、子宫内膜异位、纤维变性疾病、血管瘤、心血管疾病、感染性疾病、肾疾病、慢性和急性神经变性疾病、以及神经组织损伤；用于抑制球管治疗后、血管修复或者使用机械装置使血管开放后的血管再阻塞。

14.根据权利要求13的应用，其中所述感染性疾病为病毒感染。

15.根据权利要求13的应用，其中所述血管瘤为血管纤维瘤。

16.根据权利要求13的应用，其中所述机械装置为管状结构固定模。

17.根据权利要求13的应用，其中：癌症定义为实体瘤、何杰金病、和白血病；

关节炎定义为类风湿性关节炎；

眼疾病定义为糖尿病性视网膜病和新血管性青光眼；

自体免疫性疾病定义为牛皮癣、脱发和多发性硬化；

纤维变性疾病定义为肝硬变、肾小球膜细胞增殖性疾病和动脉硬化；

感染性疾病定义为由单细胞寄生虫导致的疾病；

心血管疾病定义为狭窄；

肾病定义为肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、栓塞性微血管病综合症、移植物排异反应和肾小球病；

慢性神经变性疾病定义为亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、AIDS痴呆和阿尔茨海默病；

急性神经变性疾病定义为脑缺血和神经外伤；以及病毒感染定义为巨细胞感染、疱疹、乙型肝炎或丙型肝炎、以及HIV疾病。

18.根据权利要求17的应用，其中所述实体瘤为卡波济肉瘤。

19.根据权利要求17的应用，其中所述狭窄为动脉硬化和再狭窄。

20.根据权利要求19的应用，其中所述再狭窄为支架诱发的再狭窄。

21.根据权利要求13的应用，其中所述药物为用于肠道、非胃肠道和口服给药的形式。

22.根据权利要求12的药物组合物，其还包含合适的制剂和载体材料。

23.根据权利要求12或22的药物组合物，其是用于以下用途：用于治疗癌症、关节炎、眼疾病、自体免疫性疾病、化疗剂诱发的脱发和粘膜炎、克罗恩病、子宫内膜异位、纤维变性疾病、血管瘤、心血管疾病、感染性疾病、肾疾病、慢性和急性神经变性疾病、以及神经组织损伤；用于抑制球管治疗后、血管修复或者使用机械装置使血管开放后的血管再阻塞。

24.根据权利要求23的药物组合物，其中所述感染性疾病为病毒感染。

25.根据权利要求23的药物组合物，其中所述血管瘤为血管纤维瘤。

26.根据权利要求23的药物组合物，其中所述机械装置为管状结构固定模。

27.根据权利要求23的药物组合物，其中：癌症定义为实体瘤、何杰金病、和白血病；

关节炎定义为类风湿性关节炎；

眼疾病定义为糖尿病性视网膜病和新血管性青光眼；

自体免疫性疾病定义为牛皮癣、脱发和多发性硬化；

纤维变性疾病定义为肝硬变、肾小球膜细胞增殖性疾病和动脉硬化；

感染性疾病定义为由单细胞寄生虫导致的疾病；

心血管疾病定义为狭窄；

肾病定义为肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、栓塞性微血管病综合症、移植物排异反应和肾小球病；

慢性神经变性疾病定义为亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、AIDS痴呆和阿尔茨海默病；

急性神经变性疾病定义为脑缺血和神经外伤；以及病毒感染定义为巨细胞感染、疱疹、乙型肝炎或丙型肝炎、以及HIV疾病。

28.根据权利要求27的药物组合物，其中所述实体瘤为卡波济肉瘤。

29.根据权利要求27的药物组合物，其中所述狭窄为动脉硬化和再狭窄。

30.根据权利要求29的药物组合物，其中所述再狭窄为支架诱发的再狭窄。

说明书

作为CDK和/或VEGF抑制剂的氨基亚砜取代的嘧啶化合

物、 其制备方法以及作为药物的用途

技术领域

[0001] 本发明涉及氨基亚砜(sulfoximine)取代的嘧啶衍生物、其制备方法以及作为治疗各种疾病的药物的用途。

背景技术

[0002] 细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是在调节细胞周期中扮演重要角色的一类酶，并且由此可作为用于研制小的抑制作用分子的特别有利的目标。CDK的选择性抑制剂可用于治疗癌症或者由细胞增殖紊乱所导致的其他疾病。

[0003] 特异性调节内皮细胞功能的受体酪氨酸激酶及其配体在生理性和病理性血管生成方面起着决定性的作用。血管内皮生长因子(VEGF)/VEGF受体系统在此是特别重要的。在伴随有新血管生成增加的病理情况下，例如肿瘤疾病，发现血管原性生长因子及其受体表达的增加。VEGF/VEGF受体系统的抑制剂可抑制肿瘤中血管系统的形成，由此使肿瘤与氧和营养供给分开，并因此抑制肿瘤生长。

[0004] 嘧啶化合物及其类似物已被描述作为活性成分，例如2-苯胺基-嘧啶化合物作为杀真菌剂(DE 4029650)或者取代的嘧啶衍生物可用于治疗神经或神经变性疾病(WO 99/19305)。作为CDK抑制剂，已描述了各种不同的嘧啶衍生物，例如二(苯胺基)嘧啶衍生物(WO 00/12486)、2-氨基-4-取代的嘧啶化合物(WO 01/14375)、嘌呤化合物(WO99/02162)、5-氰基-嘧啶化合物(WO 02/04429)、苯胺基嘧啶化合物(WO 00/12486)以及2-羟基-3-N，N-二甲基氨基丙氧基-嘧啶化合物(WO 00/39101)。

[0005] 具体而言，在WO 02/096888和WO 03/7076437中公开了对于CDK表现出抑制性作用的嘧啶衍生物。已知包含苯基氨磺酰基的化合物可作为人碳脱水酶(carboanhydrase)(特别是碳脱水酶-2)，并可作为利尿剂，例如用于治疗青光眼。氨磺酰基中的氮原子和氧2+
原子通过氢桥结合至碳脱水酶-2的活性中心中的Zn 离子和氨基酸Thr 199上，并由此阻断它们的酶作用(A.Casini，F.Abbate，A.Scozzafava，C.T.Supuran，Bioorganic.Med.Chem L.2003，1，2759.3)。包含苯基氨磺酰基的CDK抑制剂的临床应用受限于对碳脱水酶的可能抑制作用以及由此产生的副作用。

[0006] 已知氨基亚砜类化合物可作为活性成分，例如sulfonimidoyl改性的三唑化合物作为杀真菌剂(H.Kawanishi，H.Morimoto，T.Nakano，T.Watanabe，K.Oda，K.Tsujihara，Heterocycles 1998，49，181)或者芳基烷基氨基亚砜作为除草剂和杀虫剂(Shell International Research，Ger.P.2129678)。

发明内容

[0007] 本发明的目的是提供与已知的CDK抑制剂相比具有更佳药学性质的化合物，特别是降低了碳脱水酶-2的抑制作用。

[0008] 发现通式(I)的化合物及其异构体、非对映体、对映体和/或盐不再能够抑制碳脱水酶，其中它们在纳摩尔范围内同时抑制细胞周期蛋白依赖性激酶和VEGF受体酪氨酸激酶并由此能够已知肿瘤细胞的增殖和/或肿瘤血管生成，

[0009]

[0010] 其中：

[0011] Q代表以下基团：

[0012]

[0013] D、E、G、L、M和T相互独立地分别代表碳、氧、氮或硫，

[0014] R1代表氢、卤素、C1-C6烷基、CF3、CN、硝基或者代表基团-COR8或-O-C1-C6烷基， [0015] R2代表氢，或者代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被以下基团取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、芳基或杂芳基：羟基、卤素、C1-C6烷氧基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)n-C3-C10环烷基、C3-C10环烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷酰基、-CONR9R10、-COR8、C1-C6烷基OAc、羧基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、苯基-(CH2)n-R8、-(CH2)nPO3(R8)2或者-R6或-NR9R10，而上述苯基、C3-C10环烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-杂芳基本身可任选在一个或多个位置处相同或者不同地被以下基团取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或者基团-CF3或-OCF3，C3-C10环烷基的环和C1-C10烷基可任选地插有一个或者多个氮、氧和/或硫原子和/或在所述环中插有一个或多个-C(O)-基团和/或在所述环中任选地包含一个或多个可能的双键，

[0016] X代表氧、硫或基团-NH-或-N(C1-C3烷基)-，或者

[0017] X和R2一起形成C3-C10环烷基环，该环可任选地包含一个或者多个杂原子并任选在一个或多个位置处相同或者不同地被羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或基团-NR9R10取代，

[0018] R3代表氢、羟基、卤素、CF3、OCF3或代表基团-NR9R10或代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被卤素、羟基、C1-C6烷氧基或基 团-NR9R10取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基，

[0019] m代表0-4，

[0020] R4代表氢或者代表基团-COR8、NO2、三甲基硅烷基(TMS)、叔丁基-二甲基硅烷基7
(TBDMS)、叔丁基-二苯基硅烷基(TBDPS)、三乙基硅烷基(TES)或-SO2R，或者代表被以下基团取代的C1-C10烷基或C3-C10环烷基：羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氰基、C3-C10环烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6
9 10 8 9 10
烷氧基-C1-C6烷基或基团-CONRR 、-COR、-CF3、-OCF3或-NRR ，

[0021] R5代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被羟基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷9 10
基、卤素或基团-NRR 取代的C1-C10烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C10环烷基，或者 [0022] R4和R5一起形成以下式的C5-C10环烷基，

[0023]

[0024] V、W和Y分别独立地代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被羟基、C1-C109 10
烷基、C1-C10烷氧基或-NRR 取代的-CH2-，其中C1-C10烷基或C1-C10烷氧基任选在一个或
9 10
多个位置处相同或者不同地被羟基、-NRR 或C1-C10烷氧基取代，和/或在该环中插有一个或多个-C(O)-基团和/或在该环中任选地包含一个或多个可能的双键，

[0025] R6代表杂芳基或者C3-C10环烷基环，其可任选地包含一个或者多个杂原子并任选在一个或多个位置处被羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素取代，

[0026] R7代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C69 10
烷氧基或基团三甲基硅烷基(TMS)或-NRR 取代的C1-C10烷基或芳基，

[0027] R8代表氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苄氧基 或-NR9R10， [0028] R9和R10分别独立地代表氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基-C1-C6烷基、二羟9 10 9 10
基-C1-C6烷基、苯基、杂芳基或代表基团-(CH2)nNRR 、-CNHNH2或-NRR ，或者

[0029] R9和R10一起形成C3-C10环烷基环，该环可任选地包含一个或者多个氮、氧和/或硫原子和/或在该环中插有一个或多个-C(O)-基团和/或在该环中任选地包含一个或多个可能的双键，以及

[0030] n代表1-6。

[0031] 烷基定义为直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。

[0032] 烷氧基定义为直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基或十二烷氧基。

[0033] 环烷基定义为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

[0034] 杂环烷基代表包含3-12个碳原子的烷基环，但替代碳原子可包含一个或多个相同或不同的杂原子，如氧、硫或氮。杂环烷基例如可以是：环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧杂环戊烷基、咪唑啉基、吡唑啉基、二噁烷基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、奎宁环基等。 [0035] 在环中可任选包含一个或多个可能双键的环系定义为例如环烯基，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，其中可连接在双键和单键上。

[0036] 卤素都定义为氟、氯、溴或碘。

[0037] 烯基取代基都是直链或支链的，例如可以是以下基团：乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、2-甲 基-丙-1-烯-1-基、丁-1-烯-3-基、乙炔基、丙-1-炔-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、丁-3-烯-1-基和烯丙基。

[0038] 芳基包含6-12个碳原子，例如是以萘基、联苯基以及优选的苯基。

[0039] 杂芳基也可以是苯并稠合的。例如，作为5元杂芳香化合物可以是噻吩、呋喃、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、三唑、硫杂-4H-吡唑以及它们的苯并稠合衍生物；而作为6元杂芳香化合物可以是吡啶、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉以及它们的苯并稠合衍生物。

[0040] 异构体定义为具有相同的化学式但化学结构不同的化合物。通常情况下，需区分构造异构体(constitutional isomer)和立体异构体。

[0041] 构造异构体具有相同的化学式，但其原子或者原子基团的连接方式有区别。它们包括功能异构体、位置异构体、互变异构体或价键异构体。

[0042] 原则上，立体异构体具有相同的结构(构成)，并因此也具有相同的化学式，但它们的区别在于原子的空间排列。

[0043] 通常情况下，构型异构体和构象异构体是有区别的。构型异构体是能够仅通过键断裂而转化为另一个异构体的立体异构体。它们包括对映体、非对映体和E/Z(cis/trans)异构体。

[0044] 对映体是相互间表现为图像与镜像但不具有任何对称平面的立体异构体。不是对映体的所有立体异构体称为非对映体。双键的E/Z(cis/trans)异构体是一个特例。 [0045] 构象异构体是能够通过单键的旋转而转化为另一个异构体的立体异构体。 [0046] 为相互之间区分各种类型的异构体，可参见IUPAC规则，Section E(Pure Appl.Chem.45，11-30，1976)。

[0047] 如果包含酸基，有机酸和无机碱的生理相容盐是合适的盐，例如易溶的碱金属和碱土金属盐，以及N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟甲基-氨基-甲烷、氨基丙二醇、Sovak碱以及1-氨基-2，3，4-丁三醇。

[0048] 如果包括碱性基团，则有机酸和无机酸的生理相容盐是合适的，例如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸等。

[0049] 以下的通式(I)化合物及其异构体、非对映体、对映体和/或盐是特别有效的，其中：

[0050] Q代表芳基，

[0051] R1代表氢、卤素、C1-C6烷基、CF3、CN、硝基或者代表基团-COR8或-O-C1-C6烷基， [0052] R2代表氢，或者代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被以下基团取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、芳基或杂芳基：羟基、卤素、C1-C6烷氧基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)n-C3-C10环烷基、C3-C10环烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C69 10 8
烷基、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷酰基、-CONRR 、-COR、C1-C6烷基OAc、羧基、芳基、杂芳
8 8 6 9 10
基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、苯基-(CH2)n-R、-(CH2)nPO3(R)2或者-R 或-NRR ，而上述苯基、C3-C10环烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-杂芳基本身可任选在一个或多个位置处相同或者不同地被以下基团取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或者基团-CF3或-OCF3，C3-C10环烷基的环和C1-C10烷基可任选地插有一个或者多个氮、氧和/或硫原子和/或在所述环中插有一个或多个-C(O)-基团和/或在所述环中任选地包含一个或多个可能的双键，

[0053] X代表氧、硫或基团-NH-或-N(C1-C3烷基)-，或者

[0054] X和R2一起形成C3-C10环烷基环，该环可任选地包含一个或者多个杂原子并任选9 10
在一个或多个位置处相同或不同地被羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或基团-NRR 取代，

[0055] R3代表氢、羟基、卤素、CF3、OCF3或代表基团-NR9R10或代表任选在 一个或多个位9 10
置处相同或者不同地被卤素、羟基、C1-C6烷氧基或基团-NRR 取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基，

[0056] m代表0-4，

[0057] R4代表氢或者代表基团-COR8、NO2、三甲基硅烷基(TMS)、叔丁基-二甲基硅烷7
基(TBDMS)、叔丁基-二苯基硅烷基(TBDPS)、三乙基硅烷基(TES)或-SO2R，或者代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被以下基团取代的C1-C10烷基或C3-C10环烷基：羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氰基、C3-C10环烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或基
9 10 8 9 10
团-CONRR 、-COR、-CF3、-OCF3或-NRR ，

[0058] R5代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被羟基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷9 10
基、卤素或基团-NRR 取代的C1-C10烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C10环烷基，或者 [0059] R4和R5一起形成以下式的C5-C10环烷基，

[0060]

[0061] V、W和Y分别独立地代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被羟基、C1-C109 10
烷基、C1-C10烷氧基或-NRR 取代的-CH2-，其中C1-C10烷基或C1-C10烷氧基任选在一个或
9 10
多个位置处相同或者不同地被羟基、-NRR 或C1-C10烷氧基取代，和/或在该环中插有一个或多个-C(O)-基团和/或在该环中任选地包含一个或多个可能的双键，

[0062] R6代表杂芳基或者C3-C10环烷基环，其可任选地包含一个或者多个杂原子并任选在一个或多个位置处相同或者不同地被羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素取代， [0063] R7代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被卤素、羟基、C1-C6 烷基、C1-C69 10
烷氧基或基团三甲基硅烷基(TMS)或-NRR 取代 的C1-C10烷基或芳基，

[0064] R8代表氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苄氧基或-NR9R10， [0065] R9和R10分别独立地代表氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基-C1-C6烷基、二羟9 10 9 10
基-C1-C6烷基、苯基、杂芳基或代表基团-(CH2)nNRR 、-CNHNH2或-NRR ，或者

[0066] R9和R10一起形成C3-C10环烷基环，该环可任选地包含一个或者多个氮、氧和/或硫原子和/或在该环中插有一个或多个-C(O)-基团和/或在该环中任选地包含一个或多个可能的双键，以及

[0067] n代表1-6。

[0068] 另外，以下的通式(I)化合物及其异构体、非对映体、对映体和/或盐是特别有效的，其中：

[0069] Q代表苯基，

[0070] R1代表氢、卤素、C1-C6烷基、CF3、CN、硝基或者代表基团-COR8 或-O-C1-C6烷基， [0071] R2代表氢，或者代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被以下基团取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、芳基或杂芳基：羟基、卤素、C1-C6烷氧基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)n-C3-C10环烷基、C3-C10环烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6-烷9 10 8
基、-N(C1-C6-烷基)2、C1-C6烷酰基、-CONRR 、-COR、C1-C6烷基OAc、羧基、芳基、杂芳
8 8 6 9 10
基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、苯基-(CH2)n -R、-(CH2)nPO3(R)2或者-R 或-NRR ，而上述苯基、C3-C10 环烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-杂芳基本身可任选在一个或多个位置处相同或者不同地被以下基团取代：卤素、羟基、 C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或者基团-CF3或-OCF3，C3-C10环烷基的环和C1-C10烷基可任选地插有一个或者多个氮、氧和/或硫原子和/或在所述环中插有一个或多个-C(O)-基团和/或在所述环中任选地包含一个或多个可能的双键，

[0072] X代表氧、硫或基团-NH-或-N(C1-C3烷基)-，或者

[0073] X和R2一起形成C3-C10环烷基环，该环可任选地包含一个或者多个杂原子并任选9 10
在一个或多个位置处被羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或基团-NRR 取代， [0074] R3代表氢、羟基、卤素、CF3、OCF3或代表基团-NR9R10或代表任选在一个或多个位置
9 10
处相同或者不同地被卤素、羟基、C1-C6烷氧基或基团-NRR 取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基，

[0075] m代表0-2，

[0076] R4代表氢或者代表基团-COR8、NO2、三甲基硅烷基(TMS)、叔丁基-二甲基硅烷7
基(TBDMS)、叔丁基-二苯基硅烷基(TBDPS)、三乙基硅烷基(TES)或-SO2R，或者代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被以下基团取代的C1-C10烷基或C3-C10环烷基：羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氰基、C3-C10环烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或基
9 10 8 9 10
团-CONRR 、-COR、-CF3、-OCF3或-NRR ，

[0077] R5代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被羟基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷9 10
基、卤素或基团-NRR 取代的C1-C10烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C10环烷基，或者 [0078] R4和R5一起形成以下式的C5-C10环烷基，

[0079]

[0080] V、W和Y分别独立地代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被 羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或-NR9R10取代的-CH2-，其中C1-C10烷基或C1-C10烷氧基任选在一9 10
个或多个位置处相同或者不同地被羟基、-NRR 或C1-C10烷氧基取代，和/或在该环中插有一个或多个-C(O)-基团和/或在该环中任选地包含一个或多个可能的双键，

[0081] R6代表杂芳基或者C3-C10环烷基环，其可任选地包含一个或者多个杂原子并任选在一个或多个位置处相同或者不同地被羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素取代， [0082] R7代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被卤素、羟基、C1-C6 烷基、C1-C69 10
烷氧基或基团三甲基硅烷基(TMS)或-NRR 取代的C1-C10烷基或芳基，

[0083] R8代表氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苄氧基或-NR9R10， [0084] R9和R10分别独立地代表氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基-C1-C6烷基、二羟9 10 9 10
基-C1-C6烷基、苯基、杂芳基或代表基团-(CH2)nNRR 、-CNHNH2或-NRR ，或者

[0085] R9和R10一起形成C3-C10环烷基环，该环可任选地包含一个或者多个氮、氧和/或硫原子和/或在该环中插有一个或多个-C(O)-基团和/或在该环中任选地包含一个或多个可能的双键，以及

[0086] n代表1-6。

[0087] 另外，以下的通式(I)化合物及其异构体、非对映体、对映体和/或盐是特别有效的，其中：

[0088] Q代表苯基，

[0089] R1代表氢、卤素、CN、硝基或CF3，

[0090] R2代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被以下基团取代的C1-C10烷基、8
C2-C10炔基、芳基或杂芳基：羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基或基团-COR， [0091] X代表氧、硫或基团-NH-，

[0092] R3代表氢、卤素、羟基或代表任选在一个或多个位置处被卤素或羟基取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，

[0093] m代表0-2，

[0094] R4代表氢或者代表基团NO2、-COR8或-SO2R7，或者代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被卤素或羟基取代的C1-C10烷基，

[0095] R5代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被羟基或C3-C10环烷基取代的C1-C10烷基或C3-C10环烷基，或者

[0096] R4和R5一起形成以下式的C5-C10环烷基，

[0097]

[0098] V、W和Y分别独立地代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被羟基、C1-C109 10
烷基、C1-C10烷氧基或-NRR 取代的-CH2-，其中C1-C10烷基或C1-C10烷氧基任选在一个或
9 10
多个位置处相同或者不同地被羟基、-NRR 或C1-C10烷氧基取代，和/或在该环中插有一个或多个-C(O)-基团和/或在该环中任选地包含一个或多个可能的双键，
7

[0099] R 代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被三甲基硅烷基(TMS)取代的C1-C10烷基或芳基，8

[0100] R 代表氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基，它们任选在一个或多个位置处被C1-C6烷基，以及

[0101] n代表1。

[0102] 另外，以下的通式(I)化合物及其异构体、非对映体、对映体和/或盐是特别有效的，其中：

[0103] Q代表苯基，

[0104] R1代表氢或卤素，

[0105] R2代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被以下基团取代的C1- C10烷基、8
C2-C10炔基或芳基：羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基或基团-COR， [0106] X代表氧、硫或基团-NH-，

[0107] R3代表氢、卤素或代表任选在一个或多个位置处被卤素取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，

[0108] m代表0-2，

[0109] R4代表氢或者代表基团NO2、-COR8或-SO2R7，或者代表C1-C10烷基，

[0110] R5代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被羟基或C3-C10环烷基取代的C1-C10烷基或C3-C10环烷基，

[0111] R7代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被三甲基硅烷基(TMS)取代的C1-C10烷基，

[0112] R8代表氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基，它们任选在一个或多个位置处被C1-C6烷基。

[0113] 另外，以下的通式(I)化合物及其异构体、非对映体、对映体和/或盐是特别有效的，其中：

[0114] Q代表苯基，

[0115] R1代表氢或卤素，

[0116] R2代表任选在一个或多个位置处相同或者不同地被以下基团取代的C1-C10烷基、C2-C10炔基或芳基：羟基、卤素、甲基、甲氧基、乙炔基或基团-COH或COCH3，

[0117] X代表氧、硫或基团-NH-，

[0118] R3代表氢、卤素、甲基、甲氧基或-CF3，

[0119] m代表0-2，

[0120] R4代表氢、甲基、NO2、-COOC2H5或-SO2-C2H4-Si(CH3)3，

[0121] R5代表甲基、乙基、环丙基、环戊基、-(CH2)-环丙基或羟乙基。

[0122] 根据本发明的化合物能够有效地抑制细胞周期蛋白依赖性激酶，基于 它们的作用可例如对抗癌症，如实体瘤和白血病；自身免疫疾病，如牛皮癣、脱发、以及多发性硬化；化疗引发的脱发和粘膜炎；心血管疾病，如狭窄、动脉硬化和再狭窄；感染性疾病，例如由单细胞寄生虫如锥虫、弓形虫或疟原虫导致的疾病，或者由真菌产生的疾病；肾疾病，如肾小球肾炎；慢性神经变性疾病，如亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、AIDS痴呆和阿尔茨海默病；急性神经变性疾病，如脑缺血和神经外伤；以及病毒感染，如巨细胞感染、疱疹、乙型肝炎和丙型肝炎、和HIV疾病。

[0123] 真核细胞分化确保了基因组的复制以及经由协同和经过调节的事件顺序通过传代分布在子细胞中。细胞周期分为4个连续期：G1期代表了DNA复制之前的时间，在此期间细胞生长并且对外界刺激敏感。在S期中，细胞复制其DNA，而在G2期中，准备进入有丝分裂。在有丝分裂(M期)中，经复制的DNA分离，而且完成细胞分化。

[0124] 细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，其成员需要作为调节亚单位的细胞周期蛋白(Cyc)的结合，以使它们活化、驱动细胞完成细胞周期。不同的CDK/Cyc对在细胞周期的不同期中是活性的。对于细胞周期的基础功能重要的CDK/Cyc对例如是CDK4(6)/CycD、CDK2/CycE、CDK2/CycA、CDK1/CycA和CDK1/CycB。CDK酶家族的一些成员通过影响上述细胞周期CKD的活性而具有调节功能，但是没有特异性功能可以与CDK酶家族的其他成员有关。作为CDK酶家族的一个成员，CDK5的特征在于其具有一个非典型的衍生于细胞周期蛋白的调节亚单位(p35)，而且其活性在脑中是最高的。

[0125] 进入细胞周期以及由“限制点”中的通过标志着细胞独立于开始完成细胞分化的进一步生长信号，而且受控于CDK4(6)/CycD和CDK2/CycE复合物的活性。这些CDK复合物的必要底物是成视网膜细胞瘤蛋白(Rb)，该蛋白是成视网膜细胞瘤抑制剂基因的产物。Rb是转录辅阻遏物蛋白。对于其他性质，其机理还知之甚少。Rb结合E2F类型的转录因子并使其失活，而且与组蛋白脱乙酰酶(HDAC)形成转录阻遏物复合物(Zhang， H.S.等人(2000).Exit from G1 and S Phase of the Cell Cycle is Regulatedby Repressor Complexes Containing HDAC-Rb-hSWI/SNF andRb-hSWI/SNF.Cell 101，79-89)。通过CDK对Rb的磷酸化，释放所结合的E2F转录因子，并导致基因的转录活化，其产物是DNA合成以及S期进展所需要的。另外，Rb磷酸化使Rb-HDAC复合物分解，由此活化额外的基因。CDK对Rb的磷酸化被处理为相当于超过“限制点”。对于由S期的进展及其完成，CDK2/CycE和CDK2/CycA复合物的活性是必须的，例如，一旦细胞进入S期，CDK2/CycA产生磷酸化作用，由此关闭E2F类型的转录因子的活性。完成DNA的复制后，与CycA或CycB之复合物中的CDK1控制进入细胞以及由G2和M期中通过(图1)。

[0126] 根据细胞分化周期的不寻常的重要性，通过细胞周期的传代受到严格的调节和控制。细胞周期进展所必需的酶必须在正确的时间处被活化，而且一旦通过相应期后又被关闭。如果检测到DNA损坏，或者DNA复制或纺锤体的产生尚未完成，则相应的控制点(检查点)停止细胞周期中的进展。

[0127] CDK的活性直接受各种机制控制，如细胞周期蛋白的合成及分解、CDK与相应细胞周期蛋白的复合、调节性苏氨酸和酪氨酸基团的磷酸化及脱磷酸化、以及天然抑制蛋白的结合。虽然增殖细胞中的CDK蛋白的量是相对恒定的，但是每种细胞周期蛋白的量却随细胞周期的进展而摇摆不定的。因此，例如早期G1期中的CycD表达受生长因子刺激，而CycE的表达则在由于活化E2F类型的转录因子而超过“限制点”后被诱导。细胞周期蛋白本身可被遍在蛋白介导的蛋白水解分解。活化磷酸化作用或者使磷酸化作用失活都可调节CDK的活性，例如使CDK1的CDK活化激酶(CAK)Thr160/161磷酸化，但是相反，Weel/Mytl家族的酶却通过使Thr14和Tyr15磷酸化而使激酶CDK1失活。这些失活磷酸化作用又可被cdc25磷酸酶破坏。两个天然CDK抑制剂蛋白(CKI)，即、p21基因族(p21、p27、p57)和p16基因族(p15、p16、p18、p19)对CDK/Cyc复合物活性的调节作用是非常显著的。p21族的成员结合CDKs 1、2、4、 6的细胞周期蛋白复合物，但是仅抑制包含CDK1和CDK2的复合物。p16族的成员是CDK4复合物和CDK6复合物的特异性抑制剂。

[0128] 控制点调节的平面在CDK活性的复合物直接调节之上。控制点允许细胞跟踪细胞周期期间有序的每个期。最重要的控制点处于由G1向S过渡以及由G2向M过渡。G1控制点确保细胞不会引发任何DNA合成，除非其具有适当的营养，正确地与其他细胞或者底物相互作用，而且将DNA是完整的。G2/M控制点确保DNA复制的完成以及在细胞进入有丝分裂之前有丝分裂纺锤体的产生。G1控制点由p53肿瘤抑制剂基因的基因产物活化。在检测到细胞代谢或者基因组整体性的变化后，p53被活化，而且可触发细胞周期进展的停止或者凋亡。在此情况下，p53对CDK抑制剂蛋白p21表达的转录活化扮演着决定性的作用。G1控制点的第二个分支包括在用UV光线或者离子化辐射导致DNA破坏并由此使cdc25A磷酸酶发生蛋白水解分解后对ATM和Chk1激酶的活化(Mailand，N.等人(2000).Rapid Destruction of Human cdc25A in Response to DNADamage.Science 288，1425-1429)。由此导致细胞周期的关闭，这是因为没有除去CDK的抑制性磷酸化作用。由于DNA损坏而活化G2/M控制点后，两种机制按照类似的方式使细胞周期的进展停止。

[0129] 细胞周期之调节作用的丢失以及控制点功能的丢失是肿瘤细胞的特征。在超过90％的人肿瘤细胞中，CDK-Rb信号途径受到突变的影响。这些突变作用最终导致Rb磷酸化作用的失活，并且包括由于基因扩增或者染色体移位而导致的D细胞周期蛋白和E细胞周期蛋白的过度表达，使p16型的CDK抑制剂的突变或缺失失活，以及增加(p27)或降低(CycD)的蛋白分解。受肿瘤细胞中的突变影响的第二组基因编码控制点的组成。因此，对于G1和G2/M控制点为必须的p53是人肿瘤中最经常发生突变的基因(50％以上)。在表达p53但没有突变的肿瘤细胞中，因为蛋白分解大大增加，其通常被失活。按照类似的方式，对于控制点的功能必须的其他蛋白的基因受突变的影响，例如ATM(失活突变)或者cdc25磷酸酶(过度表达)。

[0130] 令人信服的实验数据表明CDK2/Cyc复合物在细胞周期进展过程中占据了关键性的位置：(1)两种显性阴性形式的CDK2，例如反义核苷酸对CDK2表达的转录阻抑，使细胞周期进展停止。(2)在小鼠中CycA基因的失活是致命性的。(3)细胞渗透性肽对细胞中CDK2/CycA复合物功能的破坏导致肿瘤细胞选择性的凋亡(Chen，Y.N.P.等人(1999).SelectiveKilling of Transformed Cells by Cyclin/Cyclina-Dependent Kinase2Antagonists.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96，4325-4329)。

[0131] 细胞周期控制的变化不仅在肿瘤中扮演着重要的角色。通过病毒以及非转化病毒，许多病毒活化细胞周期，使得在宿主细胞中复制病毒成为可能。正常的有丝分裂后细胞假进入细胞周期中与各种神经变性疾病有关。细胞周期调节的机制、它们在疾病中的变化以及许多研制细胞周期进展抑制剂、特别是CDK的方法已描述在各种文献中(Sielecki，T.M. 等 人 (2000).Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors：Useful Targets in Cell Cycle Regulation.J.Med.Chem.43，1-18；Fry，D.W.&Garrett，M.D.(2000).Inhibitors ofCyclin-Dependent Kinases as Therapeutic Agents for the Treatment ofCancer.Curr.Opin.Oncol.Endo.Metab.Invest.Drugs 2，40-59；Rosiania，G.R.&Chang，Y.T.(2000).Targeting Hyperproliferative Disorders withCyclin-Dependent Kinase Inhibitors.Exp.Opin.Ther.Patents 10，215-230；Meijer L. 等 人(1999).Properties and Potential Applications of ChemicalInhibitors of Cyclin-Dependent Kinases.Pharmacol.Ther.82，279-284；Senderowicz，A.M.&Sausville，E.A.(2000).Preclinical and ClinicalDevelopment of Cyclin-Dependent Kinase Modulators.J.Natl.Cancer Inst.92，376-387)。

[0132] 为以药物的形式使用本发明的化合物，可将其制成药物制剂的形式，除用于肠道或非胃肠道给药的活性成分外，该制剂包含合适的药物学上可接受的有机或无机载体材料，例如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚乙二醇等。药物制剂可为固体形式，例如片剂、包衣片剂、栓剂或胶囊剂，或者是液体形式，例如溶液剂、混悬剂或乳剂。 另外，它们可任选包含佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、或乳化剂，用于改变渗透压的盐或缓冲剂。这些药物制剂也是本发明的主题。

[0133] 对于非胃肠道给药，注射液或混悬液、特别是活性化合物在聚羟乙氧基化蓖麻油中的含水溶液是特别合适的。

[0134] 作为载体系统，还可使用表面活性剂如胆酸的盐或者动物或植物磷脂以及它们的混合物、脂质体或它们的组分。

[0135] 对于口服给药，含有滑石和/或烃载体或粘合剂如乳糖、玉米淀粉或马铃薯淀粉的片剂、包衣片剂或胶囊剂是特别合适的。也可用液体剂型给药，如任选添加有甜味剂的汁液。

[0136] 肠道、非胃肠道以及口服给药也是本发明的主题。

[0137] 活性成分的剂量可根据给药方法、患者的年龄和体重、待治疗疾病的类型和严重程度以及类似的因素而变化。日剂量为0.5-1000mg，优选为50-200mg，其中所述剂量可以单剂量一次性给药或者分为两个或者更多个日剂量给药。

[0138] 相反，根据本发明的通式I化合物也可抑制特异性调节内皮细胞功能的受体酪氨酸激酶以及它们的配体。特异性调节内皮细胞功能的受体酪氨酸激酶及其配体在生理性和病理性血管生成方面起着决定性的作用。VEGF/VEGF受体系统在此是特别重要的。在伴随有新血管生成增加的病理情况下，发现血管原性生长因子及其受体表达的增加。大多数的实体瘤由此表达大量的VEGF，而且VEGF受体的表达在靠近肿瘤或者由肿瘤中通过的内皮细胞中优先大量增加(Plate等人，CancerRes.53，5822-5827，1993)。VEGF中和抗体使VEGF/VEGF受体系统失活(Kim等人，Nature362，841-844，1993)、显性失活VEGF-受体变体的逆转录病毒表达(Millauer等人，Nature 367，576-579，1994)、重组VEGF中和受体变体(Goldman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95，8795-8800，1998)、或VEGF受体酪氨酸激酶的小分子量抑制剂(Fong等人，Cancer Res.59，99-106，1999；Wedge等人，Cancer Res.60，970-975，2000；Wood等人，Cancer Res.60，2178-2189，2000)都导致肿瘤生长以及肿瘤血管生成的降低。因此， 抑制血管生成对于肿瘤疾病是一种可能的治疗方法。

[0139] 根据本发明的化合物由此能够抑制细胞周期蛋白依赖性激酶，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9，以及糖原合成酶激酶(GSK-3β)和VEGF受体酪氨酸激酶或细胞周期蛋白依赖性激酶或VEGF-受体酪氨酸激酶。这些作用使得根据本发明的化合物能够用于治疗以下疾病：癌症、血管纤维瘤、关节炎、眼疾病、自体免疫性疾病、化疗剂诱发的脱发和粘膜炎、Crohn病、子宫内膜异位、纤维变性疾病、血管瘤、心血管疾病、感染性疾病、肾疾病、慢性和急性神经变性疾病、以及神经组织损伤、病毒感染，用于抑制球管治疗后、血管修复或者使用机械装置如管状结构固定模使血管开放后的血管血管再阻塞，用于支持无疤痕愈合、在老年性角膜炎和接触性皮炎中作为免疫抑制剂，其中

[0140] 癌症定义为实体瘤、肿瘤或转移生长、卡波济肉瘤、Hodgkin病、和白血病； [0141] 关节炎定义为类风湿性关节炎；

[0142] 眼疾病定义为糖尿病性视网膜病和新血管性青光眼；

[0143] 自体免疫性疾病定义为牛皮癣、脱发和多发性硬化；

[0144] 纤维变性疾病定义为肝硬变、肾小球膜细胞增殖性疾病和动脉硬化；

[0145] 感染性疾病定义为由单细胞寄生虫导致的疾病；

[0146] 心血管疾病定义为诸如管状结构固定模诱发的狭窄、动脉硬化和再狭窄； [0147] 肾病定义为肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、栓塞性微血管病综合症、移植物排异反应和肾小球病；

[0148] 慢性神经变性疾病定义为亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、AIDS痴呆和阿尔茨海默病；

[0149] 急性神经变性疾病定义为脑缺血和神经外伤；以及

[0150] 病毒感染定义为巨细胞感染、疱疹、乙型肝炎或丙型肝炎、以及HIV疾病。 [0151] 本发明的主题还包括用于治疗上述疾病的包含至少一种通式(I)的化合物的药物组合物，以及包含合适的制剂物质和载体的药物组合物。

[0152] 根据本发明的通式(I)化合物是细胞周期蛋白依赖性激酶如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9的优异抑制剂，而且也是糖原-合成酶-激酶(GSK-3β)的优异抑制剂。

[0153] 本发明的主题还包括优选用于制备根据本发明的通式I化合物的通式(IIa)或(IIb)的中间产物及其异构体、非对映体、对映体和盐，

[0154] 或

[0155] 其中Z代表-NH2或NO2，而m、R3、R4和R5与通式(I)中的定义相同。

[0156] 本发明的主题还包括通式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的中间产物及其异构体、非对映体、对映体和盐，它们也优选用于制备根据本发明的通式I化合物，作为制备通式(I)化合物的中间产物，

[0157] 或 或

[0158] 其中W代表卤素、羟基或X-R2而R1、R2、R3、R5、m和X与通式(I)中的定义相同。 [0159] 本发明的主题还包括通式(IV)的中间产物及其异构体、非对映体、对映体和盐，它们也优选用于制备根据本发明的通式I化合物，

[0160]

[0161] 其中Hal代表卤素，W代表卤素、羟基或X-R2，而R1、R2和X与通式(I)中的定义相同。

[0162] 如果未描述起始化合物的制备，则这些化合物是已知的或者可类似于已知化合物或在此描述的方法来制备。还可在平行的反应器中或者通过组合操作步骤进行所有在此描述的反应。

[0163] 根据通常使用的方法如结晶、色谱或者成盐法，可将异构体混合物分离为对映体或E/Z异构体。

[0164] 盐的制备是按照常规方式进行的：式I化合物的溶液与相同量或过量的碱或酸混合，所述碱或酸任选为溶液，然后分离沉淀物或者按照常规方式处理溶液。

[0165] 本发明化合物的制备

[0166] 制备氨基亚砜的最重要方法之一是使亚砜与叠氮酸反应，后者是例如通过叠氮化钠与浓硫酸的反应原位制得的(M.Reggelin，C.Zur，Synthesis2000，1，1)。该反应可在有机溶剂如氯仿中进行。合成氨基亚砜的其他方法例如是使亚砜化合物与以下物质反应： [0167] a)TsN3((a)R.Tanaka，K.Yamabe，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1983，329；(b)H.Kwart，A.A.Kahn，J.Am.Chem.Soc.1967，89，1959))

[0168] b)N-甲苯磺酰基亚氨基苯基Iodinane和催化量的三氟甲磺酸(triflate)酮(I)(J.F.K.Muller，P.Vogt，Tetrahedron Lett.1998，39，4805)

[0169] c)Boc-叠氮化物和催化量的氯化铁(II)(T.Bach，C.Korber，Tetrahedron Lett.1998，39，5015)或

[0170] d)o-1，3，5-三 甲 基 苯 (Mesitylene)磺 酰 基 羟 胺 (MSH)(C.R.Johnson， R.A.Kirchhoff，H.G.Corkins，J.Org.Chem.1974，39，2458)

[0171] e)[N-(2-(三甲基甲硅烷基)乙磺酰基)亚氨基]苯基iodinane(PhI＝NSes)(S.Cren，T.C.Kinahan，C.L.Skinner and H.Tye，Tetrahedron Lett.2002，43，2749)。 [0172] 就结构和构型而言，氨基亚砜化合物通常具有高稳定性(C.Bolm，J.P.Hildebrand，J.Org.Chem.2000，65，169)。官能团的这些性质经常也允许剧烈的反应条件，并且使得对氨基亚砜化合物在亚胺氮和α-碳上进行简单的衍生化成为可能。对映体纯的氨基亚砜化合物也可用作非对映体选择性合成中的辅剂((a)S.G.Pyne，Sulfur Reports 1992，12，57；(b)C.R.Johnson，Aldrichchimica Acta 1985，18，3)。对映体纯的氨基亚砜化合物的制备例如是用对映体纯的樟脑-10-磺酸进行外消旋体的断裂((a)C.R.Johnson，C.W.Schroeck，J.Am.Chem.Soc.1973，95，7418；(b)C.S.Shiner，A.H.Berks，J.Org.Chem.1988，53，5543)。另一种制备旋光性Another methodfor producing optically active氨基亚砜化合物的方法是用MSH对旋光性亚砜化合物进行立体选择性亚胺化((a)C.Bolm，P.Muller，K.Harms，ActaChem.Scand.1996，50，305；(b)Y.Tamura，J.Minamikawa，K.Sumoto，S.Fujii，M.Ikeda，J.Org.Chem.1973，38，1239)。

[0173] 以下实施例将解释本发明化合物的制备，但是本发明的范围绝不仅限于这些实施例中。

[0174] 方法实施例1

[0175]1 2 3 4 5

[0176] 取代基Q、R、R、R、R、R 和m与通式(I)中的定义相同。

[0177] 实施例1.0

[0178] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亚砜

[0179]

[0180] 方法A

[0181] 在氩气中使40mg(0.23mmol)的(RS)-S-(4-氨基苯基)-S-甲基氨基亚砜和62mg(0.23mmol)的(R)-2-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]丙烷-1-醇与0.5ml的
1-丁基-3-甲基-咪唑鎓四氟硼酸盐(对离子性液体的综述性文章：a)T.Welton，Chem.Rev.1999，99，2071；b)H.Zhao，Aldrichimica Acta2002，35，75；c)M.J.Earle，K.R.Seddon，ACS Symposium Series 2002，819，10)混合，并在室温下搅拌10分钟。反应混合物加热至
60℃，并在该温度下再搅拌3小时。与0.08ml的4M盐酸二噁烷溶液混合并在60℃下搅拌
60小时。冷却后，反应混合物与10ml的乙酸乙酯混合并搅拌10分钟。倾析出有机溶剂，并将残留物溶解在10ml甲醇中。其与200ml的乙酸乙酯混合，然后用50ml饱和氯化钠溶液洗涤。有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。残留物通过色谱进行纯制(DCM/乙醇，8∶2)。
得到23mg(0.06mmol，相应于理论值的26％)的产物。

[0182] 方法B

[0183] 在室温下将267mg(1.0mmol)的(R)-2-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]丙烷-1-醇在2ml乙腈中的溶液添加至171mg(1.0mmol)的(RS)-S-(4-氨基苯基)-S-甲基氨基亚砜在1ml乙腈中的溶液内。该混合物与0.25ml的4M盐酸二噁烷溶液混合并在回流下搅拌过夜。除去溶剂，而残留物通过色谱 进行纯制(DCM/EtOH8∶2)。所得的粗产物最终通过HPLC进行纯制：

[0184] 柱：Luna C18(2)5μ

[0185] 长度×ID：150×21.2mm

[0186] 洗脱剂：A＝H2O，B＝CAN，A/0.5g的NH4Ac/l

[0187] 流速：10.0ml/min

[0188] 梯度：5→100％B(5′)-5→100％B(30′)+100％B(5′)

[0189] 检测器：PDA 214nm

[0190] 温度：21℃

[0191] RT(min)：20.3

[0192] 得到53mg(0.13mmol，相应于理论值的13％)的产物。

[0193] 1H-NMR(DMSO)：9.71(s，1H)，8.11(s，1H)，7.91(d，2H)，7.78(d，2H)，6.41(d，1H)，4.89(t，1H)，4.25(m，1H)，3.96(br，1H)，3.53(m，2H)，3.03(s，3H)，1.21(d，3H). [0194] MS：400(ES).

[0195] 实施例1.1

[0196] 制备(RS)-S-[3-({5-溴-4-[(R)-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基-N-硝基氨基亚砜

[0197]

[0198] 使37mg(0.17mmol)的(RS)-S-(3-氨基苯基)-S-甲基-N-硝基氨基亚砜在3ml乙腈中的溶液与91mg(0.34mmol)的(R)-2-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]丙烷-1-醇和0.06ml的4M盐酸二噁烷溶液混合，并在回流下搅拌过夜。添加另外0.05ml的4M盐酸二噁烷溶液，并再回流6小时。TLC 监测后，再与92mg(0.34mmol)的(R)-2-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]丙烷-1-醇混合，并回流过夜。冷却后，反应物用饱和碳酸氢钠溶液调节为碱性，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。所得的残留物通过色谱进行纯制(DCM/EtOH 95∶5)。得到24mg(0.05mmol，相应于理论值的32％)的产物(非对映体A/B 1∶1)。

[0199] 1H-NMR(DMSO)：9.85(s，2H，A+B)，8.73(m，1H，A)，8.69(m，1H，B)，8.11(s，1H，A)，8.10(s，1H，B)，7.92(m，2H，A+B)，7.58(m，4H，A+B)，6.40(m，2H，A+B)，4.86(t，2H，A+B)，
4.32(m，2H，A+B)，3.68(s，3H，A)，3.66(s，3H，B)，3.55(m，4H，A+B)，1.23(d，3H，A)，1.21(d，
3H，B).

[0200] MS：445(ES).

[0201] 按照类似方法制备以下化合物：

[0202] 实施例1.2

[0203] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-(2-羟基-1-甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亚砜

[0204]

[0205] 1H-NMR(DMSO)：9.73(s，1H)，8.12(s，1H)，7.91(d，2H)，7.86(d，2H)，6.14(d，1H)，5.02(br，1H)，4.09(m，1H)，3.97(s，1H)，3.78(m，1H)，3.02(s，3H)，1.25(d，3H)，1.09(d，
3H).

[0206] MS：414(ES).

[0207] 实施例1.3

[0208] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羟基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亚砜

[0209]

[0210] 1H-NMR(DMSO)：9.72(s，1H)，8.11(s，1H)，7.90(d，2H)，7.78(d，2H)，6.10(d，1H)，4.87(s，1H)，4.07(m，1H)，3.98(s，1H)，3.01(s，3H)，1.19(m，9H).

[0211] MS：428(ES).

[0212] 实施例1.4

[0213] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙氧基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亚砜

[0214]

[0215] 1H-NMR(DMSO)：10.12(s，1H)，8.45(s，1H)，7.92(d，2H)，7.84(d，2H)，5.21(m，1H)，4.91(d，1H)，4.04(s，1H)，3.87(m，1H)，3.03(s，3H)，1.28(d，3H)，1.13(d，3H). [0216] MS：415(ES).

[0217] 实施例1.5

[0218] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羟基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-环丙基-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰基]氨基亚砜

[0219]

[0220] 将95mg(0.32mmol)的(R)-3-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]-2-甲基-丁烷-2-醇溶解在2ml乙腈中并与116mg(0.32mmol)的(RS)-S-(4-氨基苯基)-S-环丙
基-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰基]氨基亚砜混合。添加0.08ml的约4N盐酸二噁烷溶液和0.08ml水后，将该混合物在密封容器中加热16小时至75℃。过滤悬浮液，而滤液通过快速色谱进行分离(二氯甲烷-二氯甲烷/乙醇95∶5，15ml/min)。43-51min的部分包含50mg(理论值的25％)所希望的产物。

[0221] 1H-NMR(DMSO)：9.91(s，1H)，8.16(s，1H)，8.01(d，2H)，7.83(d，2H)，6.14(d，1H)，4.87(s，1H)，4.10(m，1H)，3.18(m，1H)，2.92(m，2H)，1.37-1.00(m，4H)，1.21(s，3H)，
1.20(d，3H)，1.14(s，3H)，0.93(m，2H)，0.01(s，9H).

[0222] MS：618/620(100％，ES).

[0223] 实施例1.6

[0224] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羟基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-环丙基氨基亚砜

[0225] 方法C

[0226]

[0227] 将50mg的(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羟基-1，2-二甲基丙基)-氨基]-嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-环丙基-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰基]-氨基亚砜溶解在1ml四氢呋喃中，然后与0.3ml的1M四丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液混合。该混合物在50℃下搅拌3天，然后通过快速色谱进行纯制(二氯甲烷-二氯甲烷/乙醇 9∶1)。得到10mg(理论值的28％)的产物。

[0228] 1H-NMR(DMSO)：9.72(s，1H)，8.13(s，1H)，7.90(d，2H)，7.74(d，2H)，6.10(d，1H)，4.86(s，1H)，4.10(m，1H)，3.95(s，1H)，3.16(m，1H)，1.40-1.00(m，4H)，1.20(s，3H)，
1.19(d，3H)，1.15(s，3H).

[0229] MS：454/456(20％，ES).

[0230] 按照类似的方法制备以下化合物。

[0231] 实施例1.7

[0232] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-(环丙基甲基)-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰基]氨基亚砜

[0233]

[0234] 1H-NMR(DMSO)：10.33(s，1H)，8.23(s，1H)，8.01(d，2H)，7.88(d，2H)，7.02(d，1H)，5.58(s br，1H)，4.28(m，1H)，3.67(d，2H)，3.55(m，2H)，2.98(m，2H)，1.21(d，3H)，0.97(m，
2H)，0.86(m，1H)，0.44(m，2H)，0.12(m，2H)，0.01(s，9H)

[0235] MS：604/606(100％，ES).

[0236] 熔点：195℃(分解).

[0237] 实施例1.8

[0238] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羟基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-(环丙基甲基)-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰基]氨基亚砜

[0239]

[0240] 1H-NMR(DMSO)：9.93(s，1H)，8.16(s，1H)，8.02(d，2H)，7.83(d，2H)， 6.14(d，1H)，4.87(s，1H)，4.10(m，1H)，3.64(d，2H)，2.96(m，2H)，1.21(s，3H)，1.20(d，3H)，1.15(s，3H)，
0.98(m，2H)，0.87(m，1H)，0.46(m，2H)，0.13(m，2H)，0.02(s，9H).

[0241] MS：632/634(40％，ES).

[0242] 实施例1.9

[0243] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羟基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-(环丙基甲基)氨基亚砜

[0244]

[0245] 1H-NMR(DMSO)：9.73(s，1H)，8.13(s，1H)，7.92(d，2H)，7.75(d，2H)，6.10(d，1H)，4.85(s，1H)，4.10(m，1H)，3.92(s，1H)，3.02(m，2H)，1.20(s，3H)，1.19(d，3H)，1.14(s，3H)，
0.87(m，1H)，0.37(m，2H)，0.00(m，2H).

[0246] 实施例1.10

[0247] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羟基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-环戊基-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰基]氨基亚砜

[0248]

[0249] 熔点：200-201℃

[0250] 实施例1.11

[0251] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羟基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-环戊基氨基亚砜

[0252]

[0253] 熔点：194-196℃

[0254] 1.12)制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羟基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-(2-羟基乙基)-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰基]氨基亚砜

[0255]

[0256] 使200mg(0.55mmol)的(RS)-S-(4-氨基苯基)-S-(2-羟基乙基)-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰基]氨基亚砜在2ml乙腈和0.5ml水中的溶液与0.17ml的4N盐酸二噁烷溶液混合。添加198mg(0.67mmol)的(R)-3-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]-2-甲基-丁烷-2-醇在1.5ml乙腈中的溶 液，并在80℃下搅拌该反应物20小时。除去溶剂，而残留物通过色谱进行纯制(DCM/EtOH 9∶1)。得到148mg(0.24mmol，相应于理论值的44％)的产物。

[0257] 1H-NMR(DMSO)：10.21(s，1H)，8.21(s，1H)，7.97(m，2H)，7.85(m，2H)，6.42(d，1H)，4.10(m，1H)，3.80(m，2H)，3.70(m，2H)，2.95(m，2H)，1.20(m，9H)，0.96(m，2H)，0.03(s，9H). [0258] 实施例1.13

[0259] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羟基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-(2-羟基乙基)-氨基亚砜

[0260]1

[0261] H-NMR(DMSO)：9.75(s，1H)，8.13(s，1H)，7.91(m，2H)，7.75(m，2H)6.12(d，1H)，4.85(m，2H)，4.11(m，2H)，3.65(m，2H)，3.23(m，2H)，1.17(m9H).

[0262] 通过制备性HPLC将非对映体混合物分离为纯的非对映体：

[0263] 柱：Chiralpak AD 20μ

[0264] 长度×ID：250×60mm

[0265] 洗脱剂：己烷/乙醇70∶30

[0266] 流速：80ml/min

[0267] 检测器：UV 300nm

[0268] 温度：室温

[0269] RT(min)：23.41；非对映体1(实施例1.14)

[0270] 54.16；非对映体2(实施例1.15)

[0271] 1.16)制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-(2-羟基-1-甲基-丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-(2-羟基乙基)-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰基]氨基亚砜

[0272]

[0273] 1H-NMR(DMSO)：10.53(s，1H)，8.28(s，1H)，7.95(m，2H)，7.88(m，2H)，6.86(d，1H)，4.13(m，1H)，3.76(m，5H)，2.90(m，2H)，1.25(d，3H)，1.11(d，3H)，0.93(m，2H)，0.03(s，9H). [0274] 1.17)制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-(2-羟基-1-甲基-丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-(2-羟基乙基)氨基亚砜

[0275]1

[0276] H-NMR(DMSO)：9.75(s，1H)，8.11(s，1H)，7.92(m，2H)，7.72(m，2H)，6.14(d，1H)，5.02(d，1H)，4.85(tr，1H)，4.10(m，2H)，3.78(m，1H)，3.62(m， 2H)，3.22(m，2H)，1.23(d，
3H)，1.08(d，3H).

[0277] MS：444(ES).

[0278] 通过制备性HPLC将非对映体混合物分离为纯的非对映体：

[0279] 柱：Chiralpak AD-H5μ

[0280] 长度×ID：250×20mm

[0281] 洗脱剂：A：己烷，C：乙醇

[0282] 流速：10ml/min

[0283] 梯度：Isocratic 50％C

[0284] 检测器：UV 300nm

[0285] 温度：室温

[0286] RT(min)：13.1；非对映体1(实施例1.18)

[0287] 18.9；非对映体2(实施例1.19)

[0288] 1.20)制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基-丙氧基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-(2-羟基乙基)-N-[2-(三甲基甲硅烷基)-乙基磺酰基]氨基亚砜

[0289]

[0290] 使205mg(0.56mmol)的(RS)-S-(4-氨基苯基)-S-(2-羟基乙基)-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰基]氨基亚砜在2ml乙腈中的溶液与0.15ml的4N盐酸二噁烷溶液混合。添加175mg(0.62mmol)的(2R，3R)-3-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氧基]-丁烷-2-醇在2ml乙腈中的溶液，并在70℃ 下搅拌该反应物24小时。接着在80℃下再搅拌24小时。除去溶剂，而残留物通过色谱进行纯制(DCM/EtOH 9∶1)。得到110mg(0.18mmol，相应于理论值的32％)的产物。
1

[0291] H-NMR(DMSO)：10.31(s，1H)，8.45(s，1H)，7.99(m，2H)，7.83(m，2H)，5.25(m，1H)，4.93(m，2H)，3.75(m，5H)，2.90(m，2H)，1.32(d，3H)，1.13(d，3H)，0.93(m，2H)，0.05(s，9H). [0292] MS：609(ES).

[0293] 1.21)制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基-丙氧基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-(2-羟基乙基)氨基亚砜

[0294]

[0295] 柱：Kromasil C85μ

[0296] 长度×ID：125×20mm

[0297] 洗脱剂：A：H2O+0.1％NH3，B：ACN

[0298] 流速：15ml/min

[0299] 梯度：24→38％B(10′)→95(1′)

[0300] 检测器：UV 300nm

[0301] 温度：室温

[0302] RT(min)：10.9

[0303] 1H-NMR(DMSO)：10.10(s，1H)，8.42(s，1H)，7.88(m，2H)，7.77(m，2H)，5.23(m，1H)，4.88(d，1H)，4.85(tr，1H)，4.18(s，1H)，3.84(m，1H)，3.63(m，2H)，3.22(m，2H)，1.28(d，
3H)，1.14(d，3H).

[0304] MS：445(ES).

[0305] 实施例1.22

[0306] 制备(RS)-S-[3-({5-溴-4-[(R)-(2-羟基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亚砜

[0307]

[0308] 将127mg(0.43mmol)的(R)-3-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]-2-甲基-丁烷-2-醇在1ml乙腈中的溶液添加至74mg(0.43mmol)的(RS)-S-(3-氨基苯基)-S-甲基氨基亚砜在0.5ml乙腈中的溶液内。与0.1ml的4N盐酸二噁烷溶液混合，并回流反应物过夜。除去溶剂，而残留物通过色谱进行纯制(DCM/EtOH 9∶1)。得到37mg(0.09mmol，相应于理论值的20％)的产物。
1

[0309] H-NMR(DMSO)：9.65(s，1H)，8.75(m，1H)，8.08(s，1H)，7.64(m，1H)，7.42(m，2H)，6.04(m，1H)，4.82(br，1H)，4.20(m，1H)，4.06(m，1H)，3.03(s，3H)，1.18(m，9H). [0310] MS：428(ES).

[0311] 实施例1.23

[0312] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羟基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基苯基]-S-甲基氨基亚砜

[0313]

[0314] 1H-NMR(DMSO)：9.32(s，1H)，8.49(m，1H)，8.02(s，1H)，7.64(m，1H)，7.15(m，1H)，5.97(d，1H)，4.81(s，1H)，4.19(m，1H)，4.06(m，1H)，3.87(s，3H)，3.15(s，3H)，1.15(m，9H). [0315] MS：458(ES).

[0316] 实施例1.24

[0317] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙氧基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基苯基]-S-甲基氨基亚砜

[0318]

[0319] 使220mg(1.1mmol)的(RS)-S-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-S-甲基氨基亚砜和280mg(1.0mmol)的(2R，3R)-3-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氧基]-丁烷-2-醇在10ml乙腈中与0.28ml的4N盐酸二噁烷溶液混合，并在回流下搅拌过夜。与1ml的正丁醇/甲醇(9∶1)混合，然后在回流下再搅拌5天。 蒸发浓缩反应物，而残留物进行色谱纯制(DCM/乙醇8∶2)。得到36mg(0.1mmol，相应于理论值的8％)的产物。

[0320] 1H-NMR(DMSO)：9.81(s，1H)，8.32(m，2H)，7.71(m，1H)，7.18(m，1H)，5.25(m，1H)，4.95(br，1H)，4.18(m，1H)，3.91(s，3H)，3.83(m，1H)，3.15(s，3H)，1.25(m，3H)，1.10(m，
3H).

[0321] MS：445(ES).

[0322] 实施例1.25

[0323] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-(2-羟基-1-甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基苯基]-S-甲基氨基亚砜

[0324]

[0325] 1H-NMR(DMSO)：9.37(s，1H)，8.43(m，1H)，8.02(s，1H)，7.70(m，1H)，7.14(m，1H)，5.98(d，1H)，5.01(d，1H)，4.20(m，1H)，4.07(s，1H)，3.87(s，3H)，3.75(m，1H)，3.14(s，3H)，
1.15(d，3H)，1.07(d，3H).

[0326] MS：444(ES).

[0327] 通过制备性HPLC将非对映体混合物分离为纯的非对映体：

[0328] 柱：ChiralpakAD 20μ

[0329] 长度×ID：250×60mm

[0330] 洗脱剂：A＝己烷，B＝乙醇

[0331] 流速：80ml/min

[0332] 梯度：Isocratic 50％B

[0333] 检测器：UV 280nm

[0334] 温度：室温

[0335] RT(min)：20.3；非对映体1(实施例1.26)

[0336] 34.8；非对映体2(实施例1.27)

[0337] 实施例1.28

[0338] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-(2-羟基-1-甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-NS-二甲基-氨基亚砜

[0339]

[0340] 1H-NMR(DMSO)：9.73(s，1H)，8.11(s，1H)，7.96(m，2H)，7.65(m，2H)，6.14(d，1H)，5.01(d，1H)，4.10(m，1H)，3.79(m，1H)，3.05(s，3H)，2.46(s，3H)，1.25(d，3H)，1.12(d，3H). [0341] MS：428(ES)

[0342] 通过制备性HPLC将非对映体混合物分离为纯的非对映体：

[0343] 柱：Chiralpak AD-H5μ

[0344] 长度×ID：250×

[0345] 4.6mm洗脱剂：A＝己烷，B＝乙醇A/0.1％DEA

[0346] 流速：15ml/min

[0347] 梯度：Isocratic 15％B

[0348] 检测器：UV 300nm

[0349] 温度：室温

[0350] RT(min)：25.45；非对映体1(实施例1.29)

[0351] 29.32；非对映体2(实施例1.30)

[0352] 实施例1.31

[0353] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羟基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亚砜

[0354]

[0355] 使600mg(2.48mmol)的(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亚砜和610mg(2.07mmol)的(R)-3-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]-2-甲基-丁烷-2-醇在8ml乙腈中与0.52ml水和0.52ml的4N盐酸二噁烷溶液混合。该反应物在60℃下搅拌24小时，然后蒸发浓缩。残留物通过色谱进行纯制(DCM/EtOH 8∶2)。得到649mg(1.30mmol，相应于理论值的53％)的产物。

[0356] 1H-NMR(DMSO)：10.10(s，1H)，8.20(s，1H)，7.97(m，2H)，7.85(m，2H)，6.39(d，1H)，4.10(m，1H)，3.91(m，2H)，3.30(s，3H)，1.10(m，12H).

[0357] 实施例1.32

[0358] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-(2-羟基-1-甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亚砜

[0359]1

[0360] H-NMR(DMSO)：9.88(s，1H)，8.13(s，1H)，7.98(m，2H)，7.79(m，2H)，6.18(d，1H)，5.01(d，1H)，4.10(m，1H)，3.90(q，2H)，3.78(m，1H)，3.41(s，3H)，1.21(d，3H)，1.08(m，6H). [0361] 实施例1.33

[0362] 制备(RS)-S-{4-[(5-溴-4-{[(1R，2R)-2-羟基-1-(甲氧基甲基)-丙基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]苯基}-N-(乙氧基羰基)-S-乙基氨基亚砜

[0363]

[0364] 1H-NMR(DMSO)：9.92(s，1H)，8.17(s，1H)，7.99(m，2H)，7.70(m，2H)，6.08(d，1H)，5.12(m，1H)，4.20(m，1H)，4.00(m，1H)，3.89(m，2H)，3.50(m，4H)，3.28(s，3H)，1.08(m，9H). [0365] 实施例1.34

[0366] 制备(RS)-S-{4-[(5-溴-4-{[(1R，2R)-2-羟基-1-(甲氧基甲基)-丙基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]苯基}-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亚砜

[0367]

[0368] 1H-NMR(DMSO)：9.91(s，1H)，7.95(s，1H)，7.95(m，2H)，7.78(m，2H)，6.08(d，1H)，5.13(m，1H)，4.20(m，1H)，3.95(m，3H)，3.48(m，2H)，3.40(s，3H)，3.27(s，3H)，1.10(m，6H). [0369] 实施例1.35

[0370] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羟基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-乙基氨基亚砜

[0371]1

[0372] H-NMR(DMSO)：9.89(s，1H)，8.14(s，1H)，7.99(m，2H)，7.72(m，2H)，6.13(d，1H)，4.84(s，1H)，4.09(m，1H)，3.90(m，2H)，3.54(q，2H)，1.15(m， 15H).

[0373] 实施例1.36

[0374] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-(2-羟基-1-甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-乙基氨基亚砜

[0375]

[0376] 1H-NMR(DMSO)：9.92(s，1H)，8.13(s，1H)，7.97(m，2H)，7.72(m，2H)，6.27(d，1H)，4.10(m，1H)，9.92(m，2H)，3.80(m，1H)，3.55(q，2H)，1.23(d；3H)，1.10(m，9H). [0377] 实施例1.37

[0378] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羟基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亚砜

[0379]

[0380] 1H-NMR(DMSO)：9.98(s，1H)，7.75(m，3H)，6.22(d，1H)，4.05(m，1H)， 3.88(q，2H)，3.39(s，3H)，2.57(s，3H)，1.15(m，12H).

[0381] MS：514(ES).

[0382] 实施例1.38

[0383] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-(2-羟基-1-甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亚砜

[0384]

[0385] 1H-NMR(DMSO)：9.88(s，1H)，8.13(s，1H)，7.79(m，3H)，6.33(d，1H)，4.04(m，1H)，3.90(q，2H)，3.82(m，1H)，3.30(s，3H)，2.62(s，3H)，1.22(d，3H)，1.08(m，6H). [0386] 实施例1.39

[0387] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙氧基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-乙基氨基亚砜

[0388]

[0389] 使128mg(0.51mmol)的(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(乙氧基羰基)-S-乙基氨基亚砜和150mg(0.53mmol)的(2R，3R)-3-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氧基]-丁烷-2-醇在2ml乙腈中与0.12ml的4N盐酸二噁烷溶液混合。该反应物在60℃下搅拌2天。除去溶剂，而残留物通过色谱进行纯制(DCM/EtOH 95∶5)。得到43mg(0.09mmol，相应于理论值的17％)的产物。

[0390] 1H-NMR(DMSO)：10.28(s，1H)，8.45(s，1H)，7.99(m，2H)，7.78(m，2H)，5.22(m，1H)，4.91(d，1H)，3.88(m，3H)，3.53(q，2H)，1.30(d，3H)，1.10(m，9H).

[0391] 实施例1.40

[0392] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙氧基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亚砜

[0393]

[0394] 1H-NMR(DMSO)：10.24(s，1H)，8.45(s，1H)，7.97(m，2H)，7.85(m，2H)，5.22(m，1H)，4.91(d，1H)，3.90(m，3H)，3.43(s，3H)，1.30(d，3H)，1.11(m，6H).

[0395] 方法D

[0396] 实施例1.41/1.42

[0397] 制备并分离(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羟基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亚砜(实施例1.3)的非对映体

[0398]

[0399] 使1.65g(3.30mmol)的(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羟基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亚砜在6.5ml乙醇中与19.1ml(6.69mmol)的0.35M NaOEt乙醇溶液混合，然后在回流下搅拌5小时。该反应物室温下搅拌过夜，然后添加至饱和氯化钠溶液中。用乙酸乙酯萃取，而合并的有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。残留物通过色谱进行纯制(DCM/EtOH 9∶1)。得到
0.95g(2.22mmol，相应于理论值的67％)的产物。

[0400] 分析数据类似于方法实施例1之方法A中的实施例1.3的数据。

[0401] 通过制备性HPLC将非对映体混合物分离为纯的非对映体：

[0402] 柱：Chiralpak OJ 20μ

[0403] 长度×ID：290×50.8mm

[0404] 洗脱剂：A＝己烷+0.1％DEA，B＝乙醇

[0405] 流速：80ml/min

[0406] 梯度：Isocratic 15％B

[0407] 检测器：UV 300nm

[0408] 温度：室温

[0409] RT(min)：29.4；非对映体1(实施例1.41)

[0410] 37.1；非对映体2(实施例1.42)

[0411] 类似地制备以下化合物：

[0412] 实施例1.43/1.44

[0413] 制备并分离(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-(2-羟基-1-甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亚砜(实施例1.2)的非对映体

[0414]

[0415] 分析数据类似于方法实施例1之方法A中的实施例1.2的数据。

[0416] 通过制备性HPLC将非对映体混合物分离为非对映体：

[0417] 柱：Chiralpak OJ 20μ

[0418] 长度×ID：290×0.8mm

[0419] 洗脱剂：A＝己烷+0.1％DEA，B＝乙醇

[0420] 流速：80ml/min

[0421] 梯度：Isocratic 15％B

[0422] 检测器：UV 280nm

[0423] 温度：室温

[0424] RT(min)：44.6；非对映体1(实施例1.43)

[0425] 57.3；非对映体2(实施例1.44)

[0426] 实施例1.45

[0427] 制备(RS)-S-{4-[(5-溴-4-{[(1R，2R)-2-羟基-1-(甲氧基甲基)-丙基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]苯基}-S-甲基氨基亚砜

[0428]

[0429] 1H-NMR(DMSO)：9.77(s，1H)，8.14(s，1H)，7.91(m，2H)，7.76(m，2H)，6.05(d，1H)，5.12(br，1H)，4.20(m，1H)，3.98(m，2H)，3.49(m，2H)，3.29(s，3H)，3.02(s，3H)，1.19(d，
3H).

[0430] 通过制备性HPLC将非对映体混合物分离为非对映体：

[0431] 柱：Chiralcel OJ 20μ

[0432] 长度×ID：290.times.50.8mm

[0433] 洗脱剂：己烷/乙醇80∶20流速：80.0ml/min

[0434] 检测器：UV 300nm

[0435] 温度：室温

[0436] RT(min)：47.55：非对映体1(实施例1.46)

[0437] 61.02：非对映体2(实施例1.47)

[0438] 实施例1.48

[0439] 制备(RS)-S-{4-[(5-溴-4-{[(1R，2R)-2-羟基-1-(甲氧基甲基)-丙基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]苯基}-S-乙基氨基亚砜

[0440]1

[0441] H-NMR(DMSO)：9.78(s，1H)，8.14(s，1H)，7.94(m，2H)，7.70(m，2H)，6.05(d，1H)，5.11(d，1H)，4.19(m，1H)，3.97(m，2H)，3.50(m，2H)，3.30(s，3H)，3.05(q，2H)，1.07(m，6H). [0442] 通过制备性HPLC将非对映体混合物分离为非对映体：

[0443] 柱：Chiralcel OJ 20μ

[0444] 长度×ID：290×50.8mm

[0445] 洗脱剂：己烷∶乙醇 80∶20

[0446] 流速：80ml/min

[0447] 检测器：UV 300nm

[0448] 温度：室温

[0449] RT(min)：45.5：非对映体1(实施例1.49)

[0450] 53.1：非对映体2(实施例1.50)

[0451] 实施例1.51

[0452] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-(2-羟基-1-甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-乙基氨基亚砜

[0453]1

[0454] H-NMR(DMSO)：9.71(s，1H)，8.11(s，1H)，7.90(m，2H)，7.71(m，2H)，6.13(d，1H)，5.01(d，1H)，4.08(m，1H)，3.93(s，1H)，3.78(m，1H)，3.03(q，2H)，1.22(d，3H)，1.10(m，6H). [0455] 通过制备性HPLC将非对映体混合物分离为非对映体：

[0456] 柱：Chiracel OJ 20μ

[0457] 长度×ID：250×50.8mm

[0458] 洗脱剂：A：己烷+0.1％DEA；B：乙醇

[0459] 流速：80ml/min

[0460] 梯度：Isocratic 15％B

[0461] 检测器：UV 300nm

[0462] 温度：室温

[0463] RT(min)：34.0：非对映体1(实施例1.52)

[0464] 43.7：非对映体2(实施例1.53)

[0465] 实施例1.54

[0466] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羟基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-乙基氨基亚砜

[0467]

[0468] 1H-NMR(DMSO)：9.74(s，1H)，8.13(s，1H)，7.92(m，2H)，7.71(m，2H)，6.09(d，1H)，4.84(s，1H)，4.08(m，1H)，3.92(s.1H)，3.06(q，2H)，1.15(m，12H).

[0469] 通过制备性HPLC将非对映体混合物分离为非对映体：

[0470] 柱：Chiralpak AD 20μ

[0471] 长度×ID：250×60mm

[0472] 洗脱剂：己烷/2-Propanol 80∶20

[0473] 流速：80/100ml/min

[0474] 检测器：UV 280nm

[0475] 温度：室温

[0476] RT(min)：222.2：非对映体1(实施例1.55)

[0477] 249.8：非对映体2(实施例1.56)

[0478] 实施例1.57

[0479] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羟基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯基]-S-甲基氨基亚砜

[0480]

[0481] 1H-NMR(DMSO)：9.63(s，1H)，8.11(s，1H)，7.81(m，2H)，7.63(m，1H)，6.08(d，1H)，4.88(s，1H)，4.06(m，2H)，3.03(s，3H)，2.67(s，3H)，1.2(m，9H)

[0482] MS：442(ES).

[0483] 通过制备性HPLC将非对映体混合物分离为纯的非对映体：

[0484] 柱：ChiralpakAS 20μ

[0485] 长度×ID：250×50.8mm

[0486] 洗脱剂：A＝己烷，B＝乙醇

[0487] 流速：80ml/min

[0488] 梯度：Isocratic 15％B

[0489] 检测器：UV 300nm

[0490] 温度：室温

[0491] RT(min)：18.96；非对映体1(实施例1.58)

[0492] 21.56；非对映体2(实施例1.59)

[0493] 实施例1.60

[0494] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-(2-羟基-1-甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯基]-S-甲基氨基亚砜

[0495]1

[0496] H-NMR(DMSO)：9.62(s，1H)，8.11(s，1H)，7.82(m，2H)，7.66(m，1H)，6.14(d，1H)，5.02(d，1H)，4.04(m，2H)，3.80(m，1H)，3.03(s，3H)，2.65(s，3H)，1.22(d，3H)，1.10(d，3H). [0497] 通过制备性HPLC将非对映体混合物分离为纯的非对映体：

[0498] 柱：Chiralpak AD 20μ

[0499] 长度×ID：250×50.8mm

[0500] 洗脱剂：A：己烷+0.1％DEA，B：乙醇

[0501] 流速：80ml/min

[0502] 梯度：Isocratic 25％B

[0503] 检测器：UV 280nm

[0504] 温度：室温

[0505] RT(min)：104，非对映体1(实施例1.61)

[0506] 124，非对映体2(实施例1.62)

[0507] 实施例1.63

[0508] 制备(RS)-S-{4-[(5-溴-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-S-乙基氨基亚砜 [0509]

[0510] 使28mg(0.056mmol)的(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙氧基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亚砜在0.11ml乙醇中与0.32ml(0.113mmol)的0.35MNaOEt乙醇溶液混合并在回流下搅拌6小时。该反应物在室温下搅拌过夜，然后添加至饱和氯化钠溶液中。用乙酸乙酯萃取，而合并的有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。残留物通过色谱进行纯制(DCM/EtOH 85∶15)。得到
9mg(0.023mmol，相应于理论值的42％)的产物。

[0511] 1H-NMR(DMSO)：10.17(s，1H)，8.45(s，1H)，7.94(m，2H)，7.78(m，2H)，4.49(q，2H)，3.98(s，1H)，3.07(q，2H)，1.40(tr，3H)，1.04(tr，3H).

[0512] MS：385(ES).

[0513] 实施例1.64

[0514] 制备(RS)-N-(乙氧基羰基)-S-(4-{[5-碘-4-(丙-2-炔-1-基氨基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基氨基亚砜

[0515]

[0516] 使400mg(1.65mmol)的(2-氯-5-碘嘧啶-4-基)-丙-2-炔-1-基-胺和630mg(2.15mmol)的(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亚砜在7ml乙腈中与0.6ml的4N盐酸二噁烷溶液和1ml水混合。该反应物在50℃下搅拌24。除去溶剂，而残留物通过色谱进行纯制(DCM/EtOH9∶1)。得到279mg(0.56mmol，相应于理论值的
54％)的产物。

[0517] 1H-NMR(DMSO)：10.19(s，1H)，8.30(s，11H)，8.05(m，2H)，7.81(m，2H)，7.59(br，1H)，4.17(d，2H)，3.88(q，2H)，3.43(s，3H)，3.18(b r，1H)，1.10(tr，3H). [0518] MS：500(ES).

[0519] 实施例1.65

[0520] 制备(RS)-N-(乙氧基羰基)-S-{4-[(4-{(R)-[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]氨基}-5-碘嘧啶-2-基)氨基]苯基}-S-甲基氨基亚砜

[0521]1

[0522] H-NMR(DMSO)：9.81(s，1H)，8.22(s，1H)，7.98(m，2H)，7.78(m，2H)，5.89(d，1H)，4.85(tr，1H)，4.04(m，1H)，3.92(q，2H)，3.65(m，1H)，3.56(m，1H)，3.41(s，3H)，2.02(m，
1H)，1.10(tr，3H)，0.95(dd，6H).

[0523] MS：548(ES)

[0524] 实施例1.66

[0525] 制备(RS)-S-{4-[(4-{(R)-[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]氨基}-5-碘嘧啶-2-基)氨基]苯基}-S-甲基氨基亚砜

[0526]

[0527] 1H-NMR(DMSO)：9.68(s，1H)，8.21(s，1H)，7.92(m，2H)，7.75(m，2H)，5.87(d，1H)，4.86(tr，1H)，4.01(m，2H)，3.66(m，1H)，3.55(m，1H)，3.01(s，3H)，2.02(m，1H)，0.94(m，
6H).

[0528] 实施例1.67

[0529] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-(2-羟基-1-甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-氟苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亚砜

[0530]1

[0531] H-NMR(DMSO)：10.08(s，1H)，8.18(s，1H)，8.02(m，1H)，7.68(m，2H)，6.27(d，1H)，5.03(br，1H)，4.08(m，1H)，3.88(m，2H)，3.79(m，1H)，3.48(s，3H)，1.21(d，3H)，1.09(m，
6H).

[0532] MS：504(ES).

[0533] 实施例1.68

[0534] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羟基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-氟苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亚砜

[0535]

[0536] 1H-NMR(DMSO)：10.12(s，1H)，8.17(s，1H)，8.02(m，1H)，7.73(m，1H)，7.63(m，1H)，6.26(d，1H)，4.08(m，1H)，3.85(m，2H)，3.42(s，3H)，1.11(m，12H).

[0537] MS：518(ES).

[0538] 实施例1.69

[0539] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羟基-1，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-三氟甲基苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亚砜

[0540]

[0541] 1H-NMR(DMSO)：10.21(s，1H)，8.65(s，1H)，8.19(s，1H)，8.05(s，2H)，6.18(d，1H)，4.90(br，1H)，4.05(m，1H)，3.89(q，2H)，3.40(s，3H)，1.12(m，12H).

[0542] MS：568(ES).

[0543] 方法实施例2

[0544]1 2 3 4 5

[0545] 取代基R、R、R、R、R、Q和m与通式(I)中的定义相同。

[0546] 方法A

[0547] 实施例2.0

[0548] 制备(RS)-S-(4-{[5-溴-4-(异丙基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-苯基)-S-甲基氨基亚砜

[0549]

[0550] 使185mg(0.50mmol)的(RS)-5-溴-N-4-异丙基-N2-[4-(甲基亚硫酰基)苯基]-嘧啶-2，4-二胺在1ml的DCM中与40mg(0.55mmol)叠氮化钠混合。该反应物缓慢地在0℃下与0.13ml浓硫酸混合，然后加热至45℃。16小时后，将反应物冷却至室温，与2ml的1N NaOH溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。残留物通过色谱进行纯制(DCM/EtOH 9∶1)。得到38mg(0.10mmol，相应于理论值的20％)的产物。

[0551] 1H-NMR(DMSO)：9.70(s，1H)，8.08(s，1H)，7.90(d，2H)，7.77(d，2H)，6.62(d，1H)，4.35(m，1H)，3.99(s，1H)，3.03(s，3H)，1.29(d，6H).

[0552] MS：384(ES).

[0553] 方法B

[0554] 实施例2.1

[0555] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰基]氨基亚砜

[0556]

[0557] 在室温下使50mg(0.13mmol)的(R)-2-[5-溴-2-{(RS)-4-甲基亚硫酰基-苯基-氨基}-嘧啶-4-基氨基]-丙烷-1-醇在3ml乙腈中与一刮勺尖的CuPF6[CH3CN]4(约0.05当量)混合并搅拌30分钟。该混合物在冰浴中冷却，与55mg(0.13mmol)的[N-(2-(三甲基甲硅烷基)乙磺酰基)亚氨基]苯基iodinane混合，然后在室温下并搅拌4小时。再在冰浴中冷却，与一刮勺尖的CuPF6[CH3CN]4以及22mg(0.06mmol)的[N-(2-(三甲基甲硅烷基)乙磺酰基)-亚氨基]苯基iodinane混合，并在室温下再搅拌3小时。将该混合物蒸发至干，而残留物通过色谱进行纯制。得到20mg的(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基-N-[2-(三甲基甲硅烷基)
乙基磺酰基]氨基亚砜，其熔点为194-197℃。

[0558] 1H-NMR(DMSO)：9.92(s，1H)，8.14(s，1H)，8.02(d，2H)，7.87(d，2H)，6.48(d，1H)，4.90(t，1H)，4.27(m，1H)，3.53(s，3H)，3.52(m，2H)，2.95(m，2H)，1.22(d，3H)，0.95(m，2H)，
0.01(s，9H).

[0559] MS：564/566(100％，ES).

[0560] 实施例1.0

[0561] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(R)-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯 基]-S-甲基氨基亚砜

[0562]

[0563] 在 类 似 于 实 施 例1.6 用 四 丁 基 氟 化 铵 脱 除 半 保 护 基 后( 如TetrahedronLett.2002，43，2751中所述)，得到10mg(0.02mmol，相应于理论值的70％)的产物。

[0564] 按照类似于上述方法实施例2中的方法A和B的方法，制备以下化合物：

[0565] 实施例2.2

[0566] 制备(RS)-S-(4-{1[5-溴-4-(苯基氨基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰基]氨基亚砜

[0567]

[0568] 1H-NMR(DMSO)：9.98(s，1H)，8.83(s，1H)，8.32(s，1H)，7.88(d，2H)，7.71(d，2H)，7.59(d，2H)，7.44(t，2H)，7.23(t，1H)，3.53(s，3H)，2.86-3.03(m，2H)，0.82-1.01(m，2H)，
0.00(s，9H).

[0569] MS：582/584(100％，ES).

[0570] 实施例2.3

[0571] 制备(RS)-S-(4-{[5-溴-4-(苯基氨基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基氨基亚砜

[0572]

[0573] 1H-NMR(DMSO)：9.82(s，1H)，8.79(s，1H)，8.30(s，1H)，7.78(d，2H)，7.65(d，2H)，7.60(d，2H)，7.42(t，2H)，7.23(t，1H)，3.96(s，1H)，3.00(s，3H).

[0574] MS：418/420(20％，ES).

[0575] 实施例2.4

[0576] 制备(RS)-S-[4-({4-[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]-嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰基]-氨基亚砜

[0577]

[0578] 1H-NMR(DMSO)：9.85(s，1H)，9.22(s，1H)，7.98(d，2H)，7.88(d，1H)，7.76(d，2H)，7.63(d，1H)，7.21(m，1H)，7.02(m，1H)，6.40(m，1H)，3.53(s，3H)，2.81-2.90(m，2H)，
0.87-1.00(m，2H)，0.00(s，9H).

[0579] MS：536(100％，ES).

[0580] 实施例2.5

[0581] 制备(RS)-S-[4-({4-[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]-嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亚砜

[0582]

[0583] 1H-NMR(DMSO)：9.65(s，1H)，9.18(s，1H)，8.09(d，1H)，7.87(d，2H)，7.69(d，2H)，7.65(d，1H)，7.19(m，1H)，7.02(m，1H)，6.37(m，1H)，3.02(s，3H).

[0584] MS：372(10％，ES).

[0585] 方法实施例3

[0586]1 2 3 4 5

[0587] 取代基R、R、R、R、R、Q和m与通式(I)中的定义相同。Y定义为卤素。

[0588] 实施例3.0

[0589] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(RS)-(1-羟基甲基-丙基)硫烷基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亚砜

[0590]

[0591] 将362mg的(RS)-S-{4-[(5-溴-4-氯嘧啶-2-基)氨基]苯基}-S-甲基氨基亚砜溶解在1.5ml二甲基甲酰胺中，在室温下与0.5ml三乙胺和320mg的(RS)-2-巯基-丁烷-1-醇混合并搅拌18小时。将该混合物真空蒸发至干并通过快速色谱进行纯制(二氯甲烷/乙醇)。得到255mg产物，其熔点为175-180℃。1

[0592] H-NMR(DMSO)：10.18(s，1H)，8.39(s，1H)，7.91(d，2H)，7.83(d，2H)，5.13(t，1H)，4.05(s，1H)，4.00(m，1H)，3.74(m，1H)，3.63(m，1H)，3.03(s，3H)，1.93(m，1H)，1.69(m，1H)，
1.00(t，3H).

[0593] MS：431/433(95/100％，ES).

[0594] 按照类似的方法制备以下实施例：

[0595] 实施例3.1

[0596] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(RS)-(1-甲基-丙基)-硫烷基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亚砜

[0597]

[0598] 熔点：175-183℃1

[0599] H-NMR(DMSO)：10.19(s，1H)，8.40(s，1H)，7.95(d，2H)，7.85(d，2H)，4.04(s，1H)，3.97(m，1H)，3.03(s，3H)，1.76(m，2H)，1.42(d，2H)，1.01(t，3H).

[0600] MS：415/417(90/100％，ES).

[0601] 实施例3.2

[0602] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(RS)-(1-甲基-2-氧代-丙基)-硫烷基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亚砜

[0603]

[0604] 1H-NMR(DMSO)：10.18(s，1H)，8.44(s，1H)，7.87(s，4H)，4.82(q，1H)，3.06(s，3H)，2.26(s，3H)，1.52(d，3H).

[0605] MS：429/431(90/100％，ES).

[0606] 实施例3.3

[0607] 制备(RS)-S-[4-({4-[(RS)-(1-乙酰基丙基)硫烷基]-5-溴嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亚砜

[0608]

[0609] 1H-NMR(DMSO)：10.16(s，1H)，8.44(s，1H)，7.86(s，4H)，4.79(t，1H)，3.04(s，3H)，2.25(s，3H)，2.04(m，1H)，1.89(m，1H)，1.18(t，1.5H)，0.96(t，1.5H).

[0610] MS：443/445(90/100％，ES).

[0611] 实施例3.4

[0612] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(RS)-(2-羟基-丙基)硫烷基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亚砜

[0613]

[0614] 1H-NMR(DMSO)：10.17(s，1H)，8.39(s，1H)，7.90(d，2H)，7.84(d，2H)，5.04(d，1H)，4.04(s，1H)，3.93(m，1H)，3.26(d，1H)，3.03(s，3H)，1.21(d，3H).

[0615] MS：417/419(90/100％，ES).

[0616] 实施例3.5

[0617] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(RS，RS)-(2-羟基-1-甲基丙基)硫烷基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亚砜

[0618]1

[0619] H-NMR(DMSO)：10.17(s，1H)，8.38(s，1H)，7.93-7.81(m，4H)，5.13+5.06(d，1H)，4.06(m，1H)，4.04(s，1H)，3.95(m，1H)，3.03(s，3H)，1.42+1.36(d，3H)，1.18(m，3H). [0620] MS：431/433(94/100％，ES).

[0621] 实施例3.6

[0622] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(RS，RS)-(1-乙基-2-羟基丙基)硫烷基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亚砜

[0623]

[0624] 其是通过(RS)-S-[4-({4-[(RS)-(1-乙酰基丙基)硫烷基]-5-溴嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亚砜与1当量硼氢化钠在四氢呋喃/甲醇(1∶1)中反应而制得的。

[0625] 熔点：192-194℃

[0626] 1H-NMR(DMSO) ：10.14(s，1H)，8.38(s，1H)，7.90(d，2H)，7.83(d，2H)，5.06+4.98(d，1H)，4.08(s，1H)，4.00(m，2H)，3.03(s，3H)，1.93(m，1H)，1.66 (m，1H)，
1.16(d，3H)，0.99(t，3H).

[0627] MS：445/447(96/100％，ES).

[0628] 实施例3.7

[0629] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(RS)-(2-羟基-1，2-二甲基丙基)硫烷基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亚砜

[0630]

[0631] 其是通过(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(RS)-(1-甲基-2-氧代-丙基)-硫烷基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亚砜与6当量的甲基溴化镁在四氢呋喃中反应而制得的。

[0632] 熔点：201-202℃1

[0633] H-NMR(DMSO)：10.18(s，1H)，8.38(s，1H)，7.92(d，2H)，7.83(d，2H)，4.89(s，1H)，4.09(m，1H)，4.05(s，1H)，3.03(s，3H)，1.43(d，3H)，1.27(s，6H).

[0634] MS：445/447(93/100％，ES).

[0635] 实施例3.8

[0636] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(RS)-(1-乙基-2-羟基-2-甲基丙基)硫烷基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亚砜

[0637]

[0638] 其是通过RS)-S-[4-({4-[(RS)7(1-乙酰基丙基)硫烷基]-5-溴嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亚砜与6当量的甲基溴化镁在四氢呋喃中反应而制得的。

[0639] 熔点：218℃(分解)

[0640] 1H-NMR(DMSO)：10.17(s，1H)，8.38(s，1H)，7.92(d，2H)，7.83(d，2H)，4.78(s，1H)，4.12(dd，1H)，4.05(s，1H)，3.03(s，3H)，2.10(m，1H)，1.48(m，1H)，1.24(s，6H)，0.95(dd，
3H).

[0641] MS：459/461(93/100％，ES).

[0642] 实施例3.9

[0643] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)-硫烷基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亚砜

[0644]

[0645] 其是通过(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(4-甲氧基羰基甲基)-硫烷基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亚砜与6当量的甲基溴化镁在四氢呋喃中反应而 制得的。 [0646] 1H-NMR(DMSO)：10.17(s，1H)，8.39(s，1H)，7.92(d，2H)，7.83(d，2H)，4.84(s，1H)，4.05(s，1H)，3.41(s，2H)，3.03(s，3H)，1.26(s，6H).

[0647] MS：431/433(94/100％，ES).

[0648] 实施例3.10

[0649] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(RS)-(2-羟基-1-甲基-乙基)硫烷基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亚砜

[0650]

[0651] 熔点：218-220℃

[0652] 1H-NMR(DMSO)：10.19(s，1H)，8.40(s，1H)，7.92(d，2H)，7.84(d，2H)，5.18(t，1H)，4.07(m，2H)，3.69(m，1H)，3.61(m，1H)，3.04(s，3H)，1.42(d，3H).

[0653] MS：417/419(92/100％，ES).

[0654] 实施例3.11

[0655] 制备(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(4-甲氧基羰基甲基)-硫烷基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亚砜

[0656]

[0657] 1H-NMR(DMSO)：10.22(s，1H)，8.44(s，1H)，7.82(s，4H)，4.22(s，2H)，4.16(s(br)，1H)，3.58(s，3H)，3.05(s，3H).

[0658] MS：431/433(91/100％，ES).

[0659] 实施例3.12/3.13

[0660] 制备并分离(RS)-S-[4-({5-溴-4-[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙氧基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-S-甲基氨基亚砜(实施例1.4)的非对映体

[0661]

[0662] 在用水冷却的同时，使674mg(7.5mmol)的(R，R)-(-)-2，3-丁烷二纯在6ml DMSO中的溶液分批地与330mg氢化钠(55-60％)混合，然后在室温下搅拌45分
钟。该反应物与196mg(0.54mmol)的(RS)-S-{4-[(5-溴-4-氯嘧啶-2-基)氨基]苯
基}-S-甲基氨基亚砜在0.5ml的DMSO中混合，然后搅拌过夜。再与191mg(0.53mmol)的(RS)-S-{4-[(5-溴-4-氯嘧啶-2-基)氨基]苯基}-S-甲基氨基亚砜在0.5ml的DMSO中混合并再搅拌2小时。最后与190mg的(RS)-S-{4-[(5-溴-4-氯嘧啶-2-基)氨基]苯
基}-S-甲基氨基亚砜(0.53mmol)在0.5ml的DMSO中混合并搅拌1小时。将该反应物添加至冰水中并用乙酸乙酯萃取(4次)。合并的有机相用氯化钠溶液洗涤，由Whatman过滤器中过滤，然后蒸发浓缩。残留物通过色谱进行纯制(DCM/EtOH 9∶1)。得到166mg(0.41mmol，相应于理论值的25％)的产物。

[0663] 分析数据与根据方法实施例1中制得的化合物的数据相同。

[0664] 通过制备性HPLC将非对映体混合物分离为纯的非对映体：

[0665] 柱：Chiracel OJ 20μ

[0666] 长度×ID：290×50.8mm

[0667] 洗脱剂：A：己烷，B：乙醇

[0668] 流速：80ml/mm

[0669] 梯度：Isocratic 15％B

[0670] 检测器：UV 300nm

[0671] 温度：室温

[0672] RT(min)：32.8：非对映体1(实施例3.12)

[0673] 39.2：非对映体2(实施例3.13)

[0674] 中间产物的制备

[0675] a)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-S-甲基氨基亚砜

[0676]

[0677] 于室温、氢气氛和常压下，2.45g(12.2mmol)的(RS)-S-(4-硝基苯基)-S-甲基氨基亚砜在150ml乙醇中用0.80g的Pd/C(10％×50％H2O)进行氢化4小时。氢吸收为920ml。反应物进行过滤并蒸发浓缩。所得的残留物用二异丙基醚处理。得到1.90g(11.2mmol，相应于理论值的92％)。
1

[0678] H-NMR(DMSO)：7.53(d，2H)，6.64(d，2H)，5.91(s，2H)，3.68(s，1H)，2.93(s，3H). [0679] ES：171(ES).

[0680] b)制备(RS)-S-(4-硝基苯基)-S-甲基氨基亚砜

[0681]

[0682] 1.56g(8.5mmol)的1-(甲基亚硫酰基)-4-硝基苯在20ml的DCM 中 与0.70g(9.5mmol)叠氮化钠混合。该反应物在0℃下缓慢地与2.3ml浓硫酸混合，然后加热至45℃。16小时后，将反应物冷却至室温，与水混合并用DCM萃取。含水相用15％氢氧化钠溶液调节pH为11，然后用DCM萃取。合并的有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。
得到1.08g(5.4mmol，相应于理论值的63％)的产物。
1

[0683] H-NMR(DMSO)：8.43(d，2H)，8.17(d，2H)，4.62(s，1H)，3.18(s，3H). [0684] ES：201(ES).

[0685] c)制备1-(甲基亚硫酰基-4-硝基苯

[0686]

[0687] 在室温下使16.0g(95mmol)的1-甲基硫烷基-4-硝基-苯在400ml

[0688] DCM中的溶液与24.6g(100mmol)的3-氯过氧基苯甲酸(约70％)混合。1小时后，该反应物用DCM稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。残留物通过色谱进行纯制(DCM/EtOH8∶2)。得到7.6g(41mmol，相应于理论值的43％)的产物。

[0689] 1H-NMR(DMSO)：8.41(d，2H)，7.97(d，2H)，2.86(s，3H).

[0690] ES：186(ES).

[0691] d)制备(RS)-S-(3-氨基苯基)-S-甲基氨基亚砜

[0692]

[0693] 在室温下使200mg(1.00mmol)的(RS)-S-甲基-S-(3-硝基苯基)氨基亚砜在20ml THF中的溶液与8ml大约10％的Ti(III)Cl在20-30％盐酸中的溶液混合。3小时后，添加另外2ml大约10％的Ti(III)Cl在20-30％盐 酸中的溶液，并在室温下搅拌过夜。
用1N氢氧化钠溶液将反应物调节为碱性，然后与乙酸乙酯混合。过滤，而滤饼用乙酸乙酯/MeoH(3∶2)洗涤。在旋转转发器中除去有机溶剂，而残留物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。所得的残留物通过色谱进行纯制(DCM/EtOH
95∶5)。得到0.82mg(0.48mmol，相应于理论值的48％)的产物。

[0694] 1H-NMR(DMSO)：7.19(m，1H)，7.11(m，1H)，7.00(m，1H)，6.75(m，1H)，5.56(s，2H)，3.96(s，1H)，2.98(s，3H).

[0695] ES：171(ES).

[0696] e)制备(RS)-S-(3-氨基苯基)-S-甲基-N-硝基氨基亚砜

[0697]

[0698] 在室温下使100mg(0.41mmol)的(RS)-S-甲基-N-硝基-S-(3-硝基苯基)氨基亚砜在8ml THF中的溶液与3.1ml大约10％的Ti(III)Cl在20-30％盐酸中的溶液混合。1小时后，添加另外1.0ml大约10％的Ti(III)Cl在20-30％盐酸中的溶液，并在室温下再搅拌45分钟。用1N氢氧化钠溶液将反应物调节为碱性，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。所得的残留物通过色谱进行纯制(DCM/EtOH 95∶5)。
得到40mg(0.19mmol，相应于理论值的45％)的产物。
1

[0699] H-NMR(DMSO)：7.33(m，1H)，7.13(m，1H)，7.03(m，1H)，6.90(m，1H)，5.88(s，2H)，3.59(s，3H).

[0700] ES：216(ES).

[0701] f)制备(RS)-S-甲基-N-硝基-S-(3-硝基苯基)氨基亚砜(A)和(RS)-S-甲基-S-(3-硝基苯基)氨基亚砜(B)

[0702]

[0703] 小心地使1.0g(6.45mmol)的(RS)-S-苯基-5-甲基氨基亚砜与3ml浓硫酸混合。在0℃下搅拌的同时，小心地使该反应物逐滴地与1ml发烟硝酸混合，并缓慢加热过夜至室温。将反应液小心地添加至冰冷却的1NNaOH溶液中。该碱性反应物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。所得的残留物与15ml的MeOH混合。所形成的沉淀物进行抽滤，然后用二异丙基醚洗涤。干燥后，得到485mg(1.98mmol，相应于理论值的31％)的产物。旋转蒸发滤液，所形成的沉淀物进行色谱纯制(DCM/EtOH 97∶3)。
得到200mg(1.00mmol，相应于理论值的16％)的产物。

[0704] (A)：

[0705] 1H-NMR(DMSO)：8.79(m，1H)，8.64(m，1H)，8.49(m，1H)，8.05(m，1H)，3.88(s，3H). [0706] (B)：

[0707] 1H-NMR(DMSO)：8.65(1，1H)，8.48(m，1H)，8.35(m，1H)，7.90(m，1H)，4.62(s，1H)，3.17(s，3H).

[0708] MS：201(ES).

[0709] g)制备5-溴-N4-异丙基-N2-[4-(甲基亚硫酰基)苯基]-嘧啶-2，4-二胺

[0710]4 2

[0711] 将1.77g(4.6mmol)的5-溴-N-异丙基-N-[4-(甲基硫烷基)苯基]-嘧啶-2，4-二胺盐酸盐放入40ml的DCM中，然后与1.73g(5.5mmol)的3-氯过氧基苯甲酸(55％)混合。反应物在室温下搅拌90分钟，然后用DCM稀释。用饱和碳酸氢钠溶液以及饱和氯化钠溶液洗涤。有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。残留物通过色谱进行纯制(DCM/EtOH
9∶1)。得到553mg(1.5mmol，相应于理论值的33％)的产物。

[0712] 1H-NMR(DMSO)：9.55(s，1H)，8.08(s，1H)，7.90(d，2H)，7.53(d，2H)，6.53(d，1H)，4.35(m，1H)，2.70(s，3H)，1.25(d，6H).

[0713] MS：369(ES).

[0714] h)制备5-溴-N4-异丙基-N2-[4-(甲基硫烷基)苯基]-嘧啶-2，4-二胺

[0715]

[0716] 在室温下使4.08g(16.3mmol)的(5-溴-2-氯-嘧啶-4-y-1)-异丙基-胺在20ml乙腈中的溶液与2ml(16.3mmol)的4-甲基硫烷基-苯基胺在10ml乙腈中的溶液混合。该反应物与4.1ml的4M盐酸二噁烷溶液和4.1ml水混合，然后在回流下搅拌16小时。冷却后，所形成的沉淀物抽滤，用 水洗涤并干燥。得到4.94g(12.7mmol，相应于理论值的78％)盐酸盐形式的产物。1

[0717] H-NMR(DMSO)：10.39(s，1H)，8.18(s，1H)，7.88(br，1H)，7.49(d，2H)，7.29(d，2H)，4.30(m，1H)，2.5(s，3H)，1.21(d，6H).

[0718] MS：353(ES).85

[0719] 其他中间产物

[0720]

[0721] 取代基R1和R2与通式(I)中的定义相同。

[0722] i)制备(R)-2-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]丙烷-1-醇

[0723]

[0724] 在0℃下使22.8g(100mmol)的5-溴-2，4-二氯嘧啶在100ml乙腈中 的溶液与17.0ml(125mmol)的三乙胺混合，然后与9.4g(125mmol)的D-氨基丙醇混合。该反应物在室温下搅拌过夜。所形成的沉淀物抽滤，用水洗涤，并完全干燥。得到21.5g(81mmol，相应于理论值的81％)的产物。

[0725] 1H-NMR(DMSO)：8.21(s，1H)，7.05(d，1H)，4.86(t，1H)，4.16(m，1H)，3.41(m，2H)，1.17(d，3H).

[0726] j)制备(2R，3R)-3-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氧基]-丁烷-2-醇

[0727]

[0728] 在0℃下使1.35g(15.0mmol)的(R，R)-(-)-2，3-丁烷二醇在50ml THF中的溶液分批地与480mg(11.0mmol)氢化钠(55％分散体)混合，然后在室温下搅拌10分钟。在0℃下将所产生的溶液添加至2.27g(10.0mmol)的5-溴-2，4-二氯嘧啶在25ml THF中的溶液内。该反应物缓慢加热至室温并搅拌12小。除去溶剂，而所得的残留物通过色谱进行纯制(己烷/时乙酸乙酯1∶1)。得到2.29g(8.1mmol，相应于理论值的81％)的产物。

[0729] 1H-NMR(DMSO)：8.44(s，1H)，5.18(q，1H)，3.96(q，1H)，2.02(d，1H)，1.4(d，3H)，1.28(d，3H).

[0730] MS：281(ES).

[0731] k)制备(R)-3-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]-2-甲基-丁烷-2-醇

[0732]

[0733] 在冰冷却下，将2.95g(10.0mmol)的甲基-N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-D-氨基丙酸酯在150ml THF中的溶液逐滴地与30ml(90mmol)的3M甲基溴化镁乙醚溶液混合。室温下2.5小时后，该反应物与30ml的饱和氯化铵溶液混合。用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3次)。合并的有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。残留物通过色谱进行纯制(己烷/乙酸乙酯：4∶1-1∶1)。得到2.81g(9.5mmol，相应于理论值的95％)的产物。 [0734] 1H-NMR(CDCl3)：8.1(s，1H)，5.9(d，1H)，4.2(m，1H)，1.8(br，1H)，1.2(m，9H). [0735] ka)制备甲基-N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-D-氨基丙酸酯

[0736]

[0737] 将22.8g(100mmol)的5-溴-2，4-二氯嘧啶和14.0g(100mmol)的D-氨基丙酸甲酯盐酸盐溶解在300ml的THF和75ml的DMF中。在冰冷却下，使反应物与33.5ml(240mmol)三乙胺混合，然后缓慢加热至室温。48小时后，在旋转蒸发器中除去溶剂，而残留物通过色谱进行纯制(己烷/乙酸乙酯：4∶1-2∶1)。得到25.5g(86.1mmol，相应于理论值的86％)的产物。

[0738] 1H-NMR(CDCl3)：8.2(s，1H)，6.1(d，1H)，4.8(m，1H)，3.8(s，3H)，1.6(d，3H). [0739] l)制备(2R，3R)-3-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]丁烷-2-醇

[0740]

[0741] 在氮气氛下将32.7g(159mmol)的溴化铜(I)二甲基硫化物复合物引入1000ml乙醚中，并冷却至-78℃。在约25分钟的时间内，滴加200ml的1.6M甲基锂乙醚溶液，然后撤除冷却浴。反应物搅拌40分钟，然后将温度升高至-35℃。冷却至-55℃，然后在20分钟的时间内添加18.9g(71.5mmol)的(R)-2-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]丙醛。在-55℃下搅拌6小时，接着用干冰填充冷却浴，覆盖铝箔，然后搅拌反应物过夜。滴加200ml的饱和氯化铵溶液，并将反应物加热至室温。用500ml乙醚稀释，分离有机相，而含水相用乙醚萃取。合并的有机相用饱和氯化铵溶液以及饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。残留物通过色谱进行纯制(己烷/乙酸乙酯：4∶1-1∶1)。得到8.4g(30.0mmol，相应于理论值的42％)的产物。

[0742] 1H-NMR(CDCl3)：8.1(s，1H)，5.8(d，1H)，4.2(m，1H)，3.9(m，1H)，2.0(d，1H)，1.3(d，3H)，1.2(d，3H).

[0743] HPLC分析：

[0744] 柱：Chiralpak AD-H 5μ

[0745] 长度×ID：150×4.6mm

[0746] 洗脱剂：A＝己烷，C＝乙醇

[0747] 流速：1.0ml/min

[0748] 梯度：Isocratic 5％C

[0749] 检测器：UV 254nm

[0750] 温度：25℃

[0751] RT(min)：6.04

[0752] la)制备(R)-2-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]丙醛

[0753]

[0754] 在-78℃下使40.0g(135.8mmol)的甲基-N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-D-氨基丙酸酯在800ml甲苯制得溶液与310ml的1.2M二异丁基氢化铝溶液混合。30分钟后，小心地用甲醇使反应淬灭。将反应物加热至室温，并用1000ml叔丁基甲基醚稀释。顺序地用1N HCl(3×100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(3次)以及饱和氯化钠溶液(3次)进行洗涤。有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发浓缩。残留物通过色谱进行纯制(己烷/乙酸乙酯：4∶1-1∶1)。得到22.5g(83.9mmol，相应于理论值的62％)的产物。

[0755] 1H-NMR(CDCl3)：9.6(s，1H)，8.2(s，1H)，6.3(d，1H)，4.8(m，1H)，1.5(d，3H). [0756] lb)制备(2R，3R)-3-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]4-甲氧基丁烷-2-醇

[0757]

[0758] 使311mg(2.6mmol)的(2R，3R)-3-氨基-4-甲氧基-丁烷-2-醇盐酸盐(根据以下文献制备：A.I.Meyers，D.Hoyer，Tet.Lett.1985，26，4687)在2ml乙腈中与0.28ml三乙胺混合并振摇。过滤，滤饼用2ml乙腈洗涤。在-30℃下将滤液滴加至455mg(2.0mmol)的5-溴-2，4二氯-嘧啶在26ml乙腈中的溶液内。除去冷却浴，缓慢升温至室温，同时进行搅拌。16小时后，在旋转蒸发器中除去溶剂，而残留物通过色谱进行纯制(己烷/乙酸乙酯：
4∶1-1∶1)。得到509mg(1.6mmol，相应于理论值的80％)的产物。

[0759] 1H-NMR(CDCl3)：8.1(s，1H)，6.3(d，1H)，4.3(m，1H)，4.2(m，1H)，3.8(d，2H)，3.4(s，3H)，3.1(d，1H)，1.2(d，3H).

[0760] lc)制备5-溴-2-氯嘧啶-4-醇

[0761]

[0762] 在45-50℃下使50.5g的5-溴-2，4-二氯嘧啶与133ml的2N氢氧化钠溶液混合并搅拌50分钟。冷却后，用21ml浓盐酸进行酸化，同时用冰冷却。抽滤沉淀物，用水和少量的二氯甲烷洗涤，然后在25-35℃下干燥。得到17.12g(36.9％)的产物，其熔点为136-145℃(分解)。

[0763] 按照与上述方法实施例类似的方法分别制备以下化合物：

[0764]

[0765] n)制备5-溴-2-[4-(甲基硫烷基)苯基氨基]嘧啶-4-醇

[0766]

[0767] 将9.8g的5-溴-2-氯嘧啶-4-醇悬浮在200ml乙腈中。添加7.2g的4-甲基硫烷基-苯基胺后，滴加12ml的4N盐酸二噁烷溶液，并同时剧烈搅拌。滴加5ml的水后，在78℃下搅拌该混合物3小时，然后在室温下搅拌2天。该混合物在冰浴中冷却，然后抽滤。
滤饼用乙腈洗涤2次，然后干燥。得到15.2g(92.7％)的产物，其熔点为238℃(分解)。 [0768] o)制备(RS)-5-溴-2-[4-(甲基亚硫酰基)苯基氨基]嘧啶-4-醇

[0769]

[0770] 将11g的5-溴-2-[4-(甲基硫烷基)苯基氨基]嘧啶-4-醇悬浮在110ml的冰乙酸中。在用冰水冷却的同时，滴加4.6ml的30％超氧化氢溶液。该混合物在室温下搅拌
18小时，然后进行抽滤。滤饼用水洗涤2次，用乙醇洗涤1次，然后在60℃下真空干燥。得到8.75g(75.7％)的产物，其熔点为240℃(分解)。

[0771] p)制备(RS)-S-{4-[(5-溴-4-羟基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-S-甲基氨基亚砜 [0772]

[0773] 将324mg的(RS)-5-溴-2-[4-(甲基亚硫酰基)苯基氨基]嘧啶-4-醇和128mg叠氮化钠悬浮在6ml二氯甲烷中，然后逐滴地与0.3ml浓硫酸混合， 并同时用冰冷却。该混合物在40℃下搅拌36小时。倾倒掉有机相，而残留物用冰水搅拌。抽滤出固体，用水洗涤2次，然后用乙醇洗涤1次，并接着干燥。得到266mg(78.2％)的产物，其熔点为230℃(分解)。

[0774] q)制备(RS)-S-{4-[(5-溴-4-氯嘧啶-2-基)氨基]苯基}--S-甲基氨基亚砜 [0775]

[0776] 将255mg的(RS)-S-{4-[(5-溴-4-羟基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-S-甲基氨基亚砜悬浮在1.5ml的磷酰氯中，并在106℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌16小时。将该混合物倾倒在冰水中，用25％氨水溶液调节为碱性，同时进行强冷却(温度小于5℃)，并在冰浴中搅拌1小时。抽滤出沉淀物，用水洗涤，然后在60℃下干燥。得到220mg(81.8％)的产物，其熔点为170-173℃。

[0777] r)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-S-环丙基-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰基]氨基亚砜

[0778]

[0779] 将320mg的(RS)-S-环丙基-S-(4-硝基苯基)-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基-磺酰基]氨基亚砜溶解在5ml四氢呋喃中。在用冰冷却的同时，滴加7.2ml大约10重量％的氯化钛(III)在20-30重量％盐酸中的溶液。该溶液 在室温下搅拌16小时，然后倾倒在冰上。用15％氢氧化钠溶液将pH调节为8-9。添加乙酸乙酯后，剧烈搅拌混合物。抽滤出沉淀物，并用100ml乙酸乙酯洗涤。滤液合并、干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱纯制后，得到215mg的(RS)-S-(4-氨基苯基)-S-环丙基-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰基]-氨基亚砜。

[0780] 熔点：137-138℃

[0781] 按照类似的方法还制得：(RS)-S-(4-氨基苯基)-S-环丙基-甲基-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰基]氨基亚砜(熔点：138-140℃)以及(RS)-S-(4-氨基苯基)-S-环戊基-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰基]氨基亚砜(熔点：146-147℃)。

[0782] s)制备(RS)-S-环丙基-S-(4-硝基苯基)-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基-磺酰基]氨基亚砜

[0783]

[0784] 将260mg的(RS)-1-(环丙基亚硫酰基)-4-硝基苯溶解在10ml乙腈中，与100mg的四-(乙腈)-六氟磷酸铜(I)混合，并在室温下搅拌45分钟。该溶液在冰浴中冷却，并与613mg的[N-(2-(三甲基甲硅烷基)乙烷磺酰基)亚氨基]苯基iodinane(PhI＝NSes：J.Org.Chem.，64(14)，5304-5307(1999))混合。在0℃下搅拌30分钟后，添加另外232mg的PhI＝Nses。0℃下搅拌2小时后，添加另外60mg的PhI＝Nses以及10mg的四-(乙
腈)-六氟磷酸铜(I)。在0℃下搅拌30分钟后，蒸发浓缩该混合物。油状残留物与己烷混合，由此使产物结晶。倾倒掉溶液，而固体通过快速色谱进行纯制(己烷/乙酸乙酯)。得到325mg的(RS)-S-环丙基-S-(4-硝基苯基)-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰基]-氨基亚砜。

[0785] 熔点：111-114℃

[0786] t)制备(RS)-1-(环丙基亚硫酰基)4-硝基苯

[0787]

[0788] 将350mg的1-(环丙基硫烷基)-4-硝基苯溶解在5ml乙腈中，并与10mg的六水合氯化铁(HI)混合。在室温下搅拌10分钟后，向其中添加450mg的高碘酸，同时进行冷却。该混合物在室温下搅拌30分钟，在冰浴中冷却，然后逐滴地与半饱和的亚硫酸氢钠溶液混合。用二氯甲烷稀释，用水、碳酸氢钠溶液以及饱和氯化钠溶液洗涤，然后蒸发浓缩。通过快速色谱纯制后，得到270mg的(RS)-1-(环丙基亚硫酰基)-4-硝基苯。

[0789] 熔点：104-106℃

[0790] 按照类似的方法制备以下化合物：

[0791] ta)制备(RS)-1-(乙基亚硫酰基)-4-硝基苯

[0792]

[0793] 1H-NMR(DMSO)：8.39(m，2H)，7.91(m，2H)，3.18(m，1H)，2.88(m，1H)，1.06(tr，3H). [0794] tb)制备(RS)-2-[(4-硝基苯基)亚硫酰基]乙醇

[0795]

[0796] 1H-NMR(DMSO)：8.41(m，2H)，7.93(m，2H)，5.13(tr，1H)，3.84(m，1H)，3.78(m，1H)，3.16(m，1H)，2.95(m，1H).

[0797] MS：216(ES).

[0798] tc)制备(RS)-1-(异丙基亚硫酰基)-4-硝基苯

[0799]

[0800] 1H-NMR(DMSO)：8.39(m，2H)，7.88(m，2H)，3.10(m，1H)，1.25(d，3H)，0.88(d，3H). [0801] td)制备(RS)-2-甲基-1-(甲基亚硫酰基)-4-硝基苯

[0802]1

[0803] H-NMR(DMSO)：8.31(m，1H)，8.19(m，1H)，8.04(m，1H)，2.78(s，3H)，2.45(s，3H). [0804] MS：200(ES).

[0805] te)制备(RS)-1-(甲基亚硫酰基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯

[0806]

[0807] 1H-NMR(DMSO)：8.78(m，1H)，8.50(m，2H)，2.83(s，3H).MS：270(ES). [0808] tf)制备(RS)-2-氟-1-(甲基亚硫酰基)-4-硝基苯

[0809]

[0810] 1H-NMR(DMSO)：8.33(m，2H)，7.99(m，1H)，2.90(s，3H).

[0811] MS：204(ES).

[0812] u)制备1-(环丙基硫烷基)-4-硝基苯

[0813]

[0814] 如以下文献中所述对1-(3-氯-丙基硫烷基)-4-硝基-苯进行环化反应：J.Org.Chem.，33(1)，43-47(1968)。

[0815] 1H-NMR(DMSO)：8.18(d，2H)，7.60(d，2H)，2.40(m，1H)，1.21(m，2H)，0.66(m，2H). [0816] MS(CI)：195(M+，12％)，213(M++1+NH3，100％)，230(M++1+2NH3，44％). [0817] v)制备1-[(3-氯丙基)硫烷基]4-硝基苯

[0818]

[0819] 将1g氢氧化钾溶解在40ml甲醇中并与2.3g的4-硝基苯硫酚混合。在室温下搅拌该悬浮液1小时，然后逐滴地与1.48ml的1-溴-3-氯丙烷混合。在室温下搅拌4小时后，滴加另外0.15ml的1-溴-3-氯丙烷。该混合物在室温下搅拌65小时，真空蒸发浓缩，放入乙酸乙酯中。用水以及饱和盐水溶液萃取，在硫酸钠上干燥，然后蒸发浓缩。通过快速色谱纯制后，得到2.54g的1-(3-氯-丙基硫烷基)-4-硝基-苯。

[0820] 1H-NMR(DMSO)：8.16(d，2H)，7.55(d，2H)，3.77(t，2H)，3.25(t，2H)，2.08(q，2H). [0821] MS(ES)：232(100％)，234(38％).

[0822] 按照类似的方法还制得以下化合物：1-环丙基甲基硫烷基-4-硝基-苯(由(氯甲基)-环丙烷)和1-环戊基硫烷基-4-硝基-苯(由溴代环戊烷)。

[0823] w)制备(RS)-S-(2-羟基乙基)-S-(4-硝基苯基)-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰基]氨基亚砜

[0824]1

[0825] H-NMR(DMSO)：8.48(m，2H)，8.24(m，2H)，4.97(tr，1H)，3.99(tr，2H)，3.79(m，2H)，3.00(dd，2H)，0.96(m，2H)，0.05(s，9H).

[0826] x)制备(RS)-S-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-S-甲基氨基亚砜

[0827]

[0828] 使1.5g(6.5mmol)的(RS)-S-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-S-甲基氨基亚砜在100ml乙醇中与300mg的披钯炭(10％×50％H2O)混合并在室温和常压下氢化45分钟。该反应物过滤并蒸发浓缩。得到1.0g(5.1mmol，相应于理论值的79％)的产物。

[0829] 1H-NMR(DMSO-D6)：7.10(m，1H)，6.92(m，1H)，6.73(m，1H)，4.70(br，3H)，3.76(s，3H)，3.13(s，3H).

[0830] MS：201(ES).

[0831] y)制备(RS)-S-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-S-甲基氨基亚砜

[0832]

[0833] 将7.5g的发烟硝酸冷却至-10℃，然后缓慢地与5.0g(32.4mmol)的1-甲氧基-2-甲基硫烷基-苯混合。该反应物缓慢地加热至室温，并同时进行搅拌，用100ml水稀释，然后用碳酸氢钠中和。用乙醚和乙酸乙酯萃取。合并的有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。

[0834] 5.3g制得的中间产物与1.8g(27.7mmol)叠氮化钠和25ml的CHCl3 混合。将该反应物冷却至0℃，并小心地与6.3ml的浓硫酸混合。首先加热至室温，然后至45℃。该反应物在该温度下搅拌过夜。冷却后，其与75ml冰水以及20ml的CHCl3混合。分离有机相，而含水相重新用100ml的CHCl3萃取。含水相用1N NaOH溶液调节为碱性，然后用CHCl3(2×)萃取。最后萃取的有机相合并，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。得到3.8g(16.5mmol)的产物。

[0835] 1H-NMR(DMSO-D6)：8.66(m，1H)，8.48(m，1H)，7.45(m，1H)，4.70(s，1H)，4.08(s，3H)，3.21(s，3H).

[0836] MS：231(ES).

[0837] z)制备(RS)-S-(2-甲基-4-硝基苯基)-S-甲基氨基亚砜

[0838]

[0839] 在0℃下使1.5g(7.5mmol)的(RS)-2-甲基-1-(甲基亚硫酰基)-4-硝基苯和1.1g(17.1mmol)叠氮化钠在10.0ml的CHCl3中小心地与2.2ml的浓硫酸混合。该反应物首先加热至室温，然后至45℃，同时剧烈搅拌。在该温度下搅拌116小时。冷却后，其与水混合，并用DCM萃取(2次)。含水相用2N NaOH溶液调节为碱性，然后用DCM萃取。合并的有机相由Whatman过滤器中过滤，然后蒸发浓缩。所得的粗产物由乙酸乙酯中重结晶。得到1.3g(6.1mmol，相应于理论值的81％)的产物

[0840] 1H-NMR(DMSO)：8.28(m，1H)，8.22(m，2H)，4.67(s，1H)，3.17(s，3H)，2.81(s，3H). [0841] MS：215(ES).

[0842] za)制备(RS)-S-甲基-S-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]氨基亚砜

[0843]

[0844] 1H-NMR(DMSO)：8.73(m，1H)，8.52(m，2H)，5.00(s，1H)，3.17(s，3H)MS：269(ES). [0845] zb)制备(RS)-S-(2-氟-4-硝基苯基)-S-甲基氨基亚砜

[0846]

[0847] 1H-NMR(DMSO)：8.34(m，1H)，8.24(m，1H)，8.10(m，1H)，5.08(s，1H)，3.21(s，3H). [0848] MS：219(ES).

[0849] zc)制备(RS)-N，S-二甲基-S-(4-硝基苯基)氨基亚砜

[0850]

[0851] 在100℃下使500mg(2.5mmol)的(RS)-S-(4-硝基苯基)-S-甲基氨基亚砜在4ml甲醛(37％水溶液)和20ml甲酸(98-100％)中于开口烧杯中搅拌。22小时后，蒸发溶剂，再与4ml甲醛(37％水溶液)和20ml甲酸(98-100％)混合并再于100℃下搅拌22小时。在旋转蒸发器中除去溶剂的残留物。剩余的残留物溶解在2N HCl中并用DCM萃取。含水相用NaHCO3调节为碱性，然后用DCM萃取。合并的有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。得到448mg(2.1mmol，相应于理论值的85％)的产物。

[0852] 1H-NMR(DMSO-D6)：8.43(m，2H)，8.08(m，2H)，3.24(s，3H)，2.48(s，3H) [0853] MS：214(ES).

[0854] zd)制备(RS)-N-(乙氧基羰基)-S-甲基-S-(4-硝基苯基)氨基亚砜

[0855]

[0856] 在室温下使8.50g(42.5mmol)的(RS)-S-(4-硝基苯基)-S-甲基氨基亚砜在400ml吡啶中逐滴地与18.8ml(197.2mmol)的氯甲酸乙酯混合。该反应物在室温下搅拌4小时，然后添加在稀的氯化钠溶液中。用乙酸乙酯萃取。合并的有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。残留物通过色谱进行纯制(己烷/乙酸乙酯1∶1)。得到8.94g(32.8mmol，相应于理论值的77％)的产物。
1

[0857] H-NMR(DMSO-D6)：8.49(m，2H)，8.22(m，2H)，3.90(m，2H)，3.56(s，3H)，1.10(tr，3H).

[0858] ze)制备(RS)-S-乙基-N-({[(1R，2S，SR)-2-异丙基-5-甲基-环己基]氧基}羰基)-S-(4-硝基苯基)氨基亚砜

[0859]

[0860] 在室温下使100mg(0.47mmol)的(RS)-S-(4-硝基苯基)-S-乙基氨基亚砜在4.40ml吡啶中逐滴地与0.46ml(2.17mmol)的(+)氯甲酸孟基酯混合。该反应物在室温下搅拌4小时，然后添加在稀的氯化钠溶液中。用 乙酸乙酯萃取。合并的有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。残留物通过色谱进行纯制(己烷/乙酸乙酯1∶1)。得到
161mg(0.41mmol，相应于理论值的87％)的产物。
1

[0861] H-NMR(DMSO-D6)：8.49(m，2H)，8.13(m，2H)，4.28(m，1H)，3.67(m，2H)，1.77(m，1H)，1.55(m，2H)，1.25(m，6H)，0.75(m，12H).

[0862] zf)制备(RS)-N-(乙氧基羰基)-S-乙基-S-(4-硝基苯基)氨基亚砜

[0863]

[0864] 1H-NMR(DMSO-D6)：8.48(m，2H)，8.15(m，2H)，3.92(m，2H)，3.69(m，2H)，1.12(m，6H).

[0865] zg)制备(RS)-N-(乙氧基羰基)-S-甲基-S-(2-甲基-4-硝基苯基)氨基亚砜 [0866]1

[0867] H-NMR(DMSO)：8.33(m，2H)，8.17(m，1H)，3.90(q，2H)，3.55(s，3H)，2.73(s，3H)，1.08(tr，3H).

[0868] MS：287(ES).

[0869] zh)制备(RS)-N-(乙氧基羰基)-S-(2-氟-4-硝基苯基)-S-甲基氨基亚砜

[0870]1

[0871] H-NMR(DMSO)：8.45(m，1H)，8.33(m，1H)，8.19(m，1H)，3.40(m，2H)，3.60(s，3H)，1.04(tr，3H).

[0872] zi)制备(RS)-N-(乙氧基羰基)-S-甲基-S-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]氨基亚砜

[0873]

[0874] 1H-NMR(DMSO)：8；78(m，1H)，8.65(m，1H)，8.49(m，1H)，3.90(q，2H)，3.58(s，3H)，1.07(tr，3H).

[0875] zj)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亚砜

[0876]

[0877] 在室温下使8.70g(32.0mmol)的(RS)-N-(乙氧基羰基)-S-甲基-S-(4-硝基苯基)氨基亚砜在650ml的THF中缓慢地与435ml 10％Ti(III)Cl在大约10％盐酸中的溶液(Aldrich)混合。该反应物在室温下搅拌4小时，然后冷却至0℃。滴加450ml的32％NaOH溶液。在此情况下，反应混合物通过添加水和乙酸乙酯进行稀释。与500ml的乙酸乙酯混合，并分 离有机相。浆状的含水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用稀的氯化钠溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。得到8.05g(约32.0mmo1)的产物，而且该产物未经纯制即可使用。

[0878] 1H-NMR(DMSO-D6)：7.52(m，2H)，6.66(m，2H)，6.17(m，2H)，3.91(q，2H)，3.30(s，3H)，1.12(tr，3H).

[0879] zk)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(乙氧基羰基)-S-乙基氨基亚砜

[0880]1

[0881] H-NMR(DMSO-D6)：7.47(m，2H)，6.67(m，2H)，6.20(s，2H)，3.90(m，2H)，3.42(q，2H)，1.10(m，6H).

[0882] zl)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-S-(2-羟基乙基)-N-[2-三甲基甲硅烷基]-乙基磺酰基]氨基亚砜

[0883]

[0884] 1H-NMR(DMSO-D6)：7.54(m，2H)，6.68(m，2H)，6.30(s，2H)，4.90(tr，1H)，3.68(m，4H)，2.95(m，2H)，0.95(m，2H)，0.01(s，9H).

[0885] zm)制备(RS)-S-(4-氨基-2-甲基苯基)-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亚砜 [0886]

[0887] 1H-NMR(DMSO-D6)：7.53(m，1H)，6.48(m，2H)，6.04(s，2H)，3.90(q，2H)，3.30(s，3H)，2.42(s，3H)，1.13(tr，3H).

[0888] zn)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N，S-二甲基氨基亚砜

[0889]1

[0890] H-NMR(DMSO-D6)：7.48(d，2H)，6.62(d，2H)，5.95(s，2H)，2.95(s，3H)，2.41(s，3H).

[0891] zo)制备(RS)-S-(4-氨基-2-氟苯基)-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亚砜

[0892]

[0893] 1H-NMR(DMSO)：7.45(m，1H)，6.48(m，4H)，3.88(m，2H)，3.30(s，3H)，1.10(tr，3H). [0894] zp)制备(RS)-S-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-N-(乙氧基羰基)-S-甲基氨基亚砜

[0895]1

[0896] H-NMR(DMSO)：7.78(m，1H)，7.12(m，1H)，6.84(m，1H)，6.63(s，2H)，3.89(q，2H)，3.30(s，3H)，1.08(tr，3H).

[0897] MS：311(ES).

[0898] 以下实施例将描述本发明化合物的生物作用，但本发明的范围绝不仅限于这些实施例中。

[0899] 实施例1

[0900] CDK1/CycB激酶实验

[0901] 从Freiburg的ProQinase GmbH处得到由杆状病毒感染的昆虫细胞(Sf9)纯制的重组CDK1-和CycB-GST融合蛋白。用作激酶底物的组蛋白IIIS是由Sigma公司购得的。 [0902] 在各种浓度的测试物质(0μM，以及0.01-100μM的范围)存在下，CDK1/CycB(50ng/测量点)在22℃下于实验缓冲液(50mM的Tris/HClpH 8.0、10mM的MgCl2、
0.1mM的原钒酸钠、1.0mM的二硫苏糖醇、0.5μm的三磷酸腺苷(ATP)、10μg/测量点的组
33
蛋白IIIS、0.2μCi/测量点的 P-gamma ATP、0.05％NP40、12.5％二甲基亚砜)中温育15分钟。添加EDTA溶液(250mM，pH 8.0，14μl/测量点)，由此使反应停止。

[0903] 对于每个反应溶液，取10μl施加在P30滤纸条(Wallac Company)上，对滤纸条33
进行洗涤3次共10分钟，每次都在0.5％的磷酸中，由此除 去未掺入的 P-ATP。滤纸条在TM
70℃下干燥1小时后，用闪烁剂条(MeltiLex A，Wallac Company)将其覆盖，然后在90℃
33
下烘烤1小时。在gamma-放射测量仪(Wallac)中通过闪烁测量测定所掺入的 P的量(底物磷酸化)。

[0904] 实施例2

[0905] CDK2/CycE激酶实验

[0906] 从Freiburg的ProQinase GmbH处得到由杆状病毒感染的昆虫细胞(Sf9)纯制的重组CDK2-和CycE-GST融合蛋白。用作激酶底物的组蛋白IIIS是由Sigma公司购得的。 [0907] 在各种浓度的测试物质(0μM，以及0.01-100μM的范围)存在下，CDK2/CycE(50ng/测量点)在22℃下于实验缓冲液(50mM的tris/HCl pH8.0、10mM的MgCl2、
0.1mM的原钒酸钠、1.0mM的二硫苏糖醇、0.5μM的三磷酸腺苷(ATP)、10μg/测量点的组
33
蛋白IIIS、0.2μCi/测量点的 P-gamma ATP、0.05％NP40、12.5％二甲基亚砜)中温育15分钟。添加EDTA溶液(250mM，pH 8.0，14μl/测量点)，由此使反应停止。

[0908] 对于每个反应溶液，取10μl施加在P30滤纸条(Wallac Company)上，对滤纸条33
进行洗涤3次共10分钟，每次都在0.5％的磷酸中，由此除去未掺入的 P-ATP。滤纸条在TM
70℃下干燥1小时后，用闪烁剂条(MeltiLex A，Wallac Company)将其覆盖，然后在90℃
33
下烘烤1小时。在gamma-放射测量仪(Wallac)中通过闪烁测量测定所掺入的 P的量(底物磷酸化)。

[0909] 实施例3

[0910] VEGF受体-2激酶实验

[0911] 重组VEGF受体酪氨酸激酶-2是作为GST融合蛋白由杆状病毒感染 的昆虫细胞(Sf9)中纯制的。用作激酶底物的Poly-(Glu4Tyr)购自Sigma公司。

[0912] 在各种浓度的测试物质(0μM，以及0.001-30μM的范围)存在下，VEGF受体酪氨酸激酶(90ng/测量点)在22℃下于30μl实验缓冲液(40mM的Tris/HClpH 5.5、10mM的MgCl2、1mM的MnCl2、3μM的原钒酸钠、1.0mM的二硫苏糖醇、8μM的三磷酸腺苷(ATP)、33
27μg/测量点的poly-(Glu4Tyr)、0.2μCi/测量点的 P-gamma ATP、1％二甲基亚砜)中温育15分钟。添加EDTA溶液(250mmol，pH7.0，10μl/测量点)，由此使反应停止。 [0913] 对于每个反应溶液，取10μl施加在P30滤纸条(Wallac Company)上，对滤纸条
33
进行洗涤3次共10分钟，每次都在0.5％的磷酸中，由此除去未掺入的 P-ATP。滤纸条在TM
70℃下干燥1小时后，用闪烁剂条(MeltiLex A，Wallac Company)将其覆盖，然后在90℃下
33
烘烤1小时。在gamma-放射测量仪(Wallac)中通过闪烁测量测定所掺入的 p的量(底物磷酸化)。IC50值是由抑制剂浓度测定的，该浓度必须是在除去空白读数后(EDTA终止的反应)将磷酸掺入量抑制到未被抑制的掺入量的50％所必需的。

[0914] 实施例4

[0915] 增殖实验

[0916] 将所收集的人肿瘤细胞(MCF7，激素依赖性人乳腺癌细胞，涉及ATCC HTB22；NCI-H460，人非小细胞肺癌细胞，ATCC HTB-177，HCT 116，人接触癌细胞，ATCC CCL-247；DU
145，激素依赖性前列腺癌细胞，ATCCHTB-81；MaTu-MDR，激素依赖性、多药物抗性人乳腺癌细胞，EPO-GmbH，Berlin)以500个细胞/测量点的浓度铺板在96孔多滴定板上，取决于相应细胞的生长速率，该板在200μl相应的生长介质中。24小时后，一个板的细胞(0点板)用结晶紫染色(如以下所述)，同时其他板的介质用新的培养基(200μl)替换，在该新的培养基中添加了各种浓度 的测试物质(0μM，以及0.01-30μM的范围；溶剂二甲基亚砜的最终浓度为0.5％)。细胞在有测试物质存在的情况下培养4天。通过用结晶紫染色细胞来测定细胞增殖：在室温下添加20μl/测量点的11％戊二醛溶液共15分钟，由此固定细胞。
用水洗涤固定的细胞3次后，所述板在室温下干燥。添加100μl/测量点的0.1％结晶紫溶液(添加乙酸将pH设定为3)，由此使细胞着色。用水洗涤着色细胞3次后，所述板在室温下干燥。将添加100μl/测量点的10％乙酸溶液，由此使染料溶。在595nm的波长下用光度计测定消光。使0点板的消光测量值(＝0％)和未处理(0μM)细胞的消光测量值(＝
100％)标准化，由此计算细胞的生长百分数。

[0917] 实施例5

[0918] 碳脱水酶实验

[0919] 本实验的原理是基于碳脱水酶对4-硝基苯基乙酸酯的水解作用(Pocker&Stone，Biochemistry，1967，6，668)，并随后用96通道光谱光度计在400nm下对产生的染料4-硝基酚盐进行光度测量。

[0920] 用移液管将2μl溶解在DMSO中的测试化合物(100倍于最终浓度)转移至96孔微滴定板的孔中，该测试化合物的浓度范围是0.03-10μM(最终)，共进行4次测量。包含溶剂但不含测试化合物的孔用作参比值(1、不含碳脱水酶的孔用于校正底物的非酶促水解，以及2、含有碳脱水酶的孔用于测定未被抑制的酶的活性)。

[0921] 用移液管将188μl实验缓冲液(10mM的Tris/HCl，pH 7.4，80mM的NaCl)转移至所述微滴定板的孔中，该缓冲液包含或者不包含3单位的碳脱水酶I或II/孔。添加10μl的底物溶液(1mM的4-硝基苯基乙酸酯(Fluka#4602)，溶解在无水乙腈中，最终底物浓度为50μM)，由此使酶促反应开始。该板在室温下温育15分钟。在400nm下通过光度计测量消光。在对不含酶的孔中的反应的消光(＝100％抑制)和含有未被抑制的酶的孔中的反应的消光(＝0％抑制)进行测量数值归一化之后，计算酶抑制作用。

[0922] 这些实施例中得到的结果以及对比数据都示于以下表1-3中。为证实根据本发明的化合物与已知化合物相比具有优越性，在酶测试中使根据本发明的化合物与已知的参考化合物以及WO 00/096888之实施例10中的结构类似的已知化合物进行对比。结果示于以下表1和2中。在表3中，与WO 00/12486之实施例10的化合物以及乙酰唑胺相比，根据本发明的化合物显示出更佳的数据。

[0923] 表1

[0924]

[0925]

[0926]

[0927]

[0928] 表2

[0929]实施例号 CDK2/CycE IC50[nM] CDK1/CycB IC50[nM] VEGF-R2 IC50[nM]
2.0 16 110 70
1.0 ＜10 79 40
1.3 6 10 140
1.4 10 13 340
1.2 20 130 48
2.1 390 ＞1000 74
2.3 33 160 61
1.23 6 8 75
1.24 8 5 150
1.25 3 2 70
1.31 9 27 140
1.41 2 2 76
1.42 2 5 64
1.7 ＞1000 ＞1000 240
1.26 4 2 31
1.27 4 3 97
1.10 ＞1000 ＞1000 910
1.39 19 49 150

[0930]实施例号 CDK2/CycE IC50[nM] CDK1/CycB IC50[nM] VEGF-R2 IC50[nM]
1.33 51 200 450
1.35 42 96 94
1.34 28 110 530
1.40 14 21 110
1.63 63 200 89
1.48 7 16 270
1.54 5 8 69
1.11 25 44 83
1.9 4 5 49
1.12 49 160 160
1.6 8 14 29
1.37 48 63 57
1.57 4 8 66
1.49 9 15 470
1.50 9 44 230
1.55 27 45 79
1.56 24 68 32
1.46 4 11 340
1.47 6 27 300

[0931]实施例号 CDK2/CycE IC50[nM] CDK1/CycB IC50[nM] VEGF-R2 IC50[nM]
1.16 130 170 130
1.20 54 160 820
1.38 78 75 59
1.36 11 43 92
1.51 4 5 26
1.60 4 4 39
1.14 4 7 69
1.15 4 25 59
1.32 12 16 56
1.28 7 14 37
3.4 41 72 250
3.5 8 17 150
1.58 7 4 45
1.59 7 9 48
3.0 16 49 170
3.6 18 22 200
3.7 11 19 110
3.8 27 91 ＞1000
3.1 33 97 120

[0932]]M
n[C05
I 2
R-FG 0
EV 61 92 02
]Mn[CI 05
Bcy
C/1K
DC 7 51 81 55 3 5 11 7 5 09
]Mn
[CI 05
Ecy
C/2K 01
DC 4 6 4 8 3 6 4 3 2 ＜
0
1
例
施
实
的
中
88
号 8690
例施 92 03 01 9 81 12 35 91 44 /20
实 .1 .1 .3 .3 .1 .1 .1 .1 .1 OW

[0933] 表3

[0934]实施例号 人碳脱水酶-2的抑制作用 IC50[nM]
实施例1.0 ＞10000
实施例2.0 ＞10000
乙酰唑胺 51
WO 02/096888中的 实施例10 190

[0935] 表1和2表明，根据本发明的化合物在纳摩尔范围内即可抑制细胞周期蛋白依赖性激酶和/或VEGF受体酪氨酸激酶，并由此可抑制肿瘤细胞的增殖和/或肿瘤新血管生成。

[0936] 表3表明，与现有技术中的化合物如乙酰唑胺或WO02/09688(其代表了最接近的现有技术)之实施例10中的化合物相反，根据本发明的化合物没有任何可测得到的对碳脱水酶的抑制作用，并由此不再表现出归于碳脱水酶抑制作用而导致的可能的副作用。 [0937] 在此方面，上述数据证实根据本发明的化合物优于现有技术中的化合物。