用于治疗心血管疾病的药物制剂及其制备方法

摘要

本发明是一种用于治疗心血管疾病的药物制剂及其制备方法，是用丹参、赤芍、川芎、红花、降香制备而成，它由药材的有效成分和滴丸基质并加入一定量的表面活性剂组成，利用固体分散技术和表面活性技术，药物高度溶解在熔融的滴丸基质里，利用特定的滴丸制备技术，滴制成丸，本发明制备的滴丸，能够迅速释放药物，提高生物利用度，与现有技术相比，本发明提供的药物制剂，解决了药材的有效成分在熔融的滴丸基质中的溶解性，使药物更易溶解、更易吸收、作用更快、更强，从而达到行气活血，化瘀通脉的功效，用于气滞血瘀，胸痹，心痛，舌赤瘀斑，脉弦；冠心病，心绞痛，心肌梗塞属上述证候者，含服效果更佳。

权利要求

1.一种用于治疗心血管疾病的药物制剂，其特征在于：按照重量百分比，它由丹参

35.29％、赤芍17.65％、川芎17.65％、红花17.65％、降香11.76％按下述方法制备而成：取丹参、赤芍、川芎、红花、降香粉碎成细粉，川芎、降香水蒸汽蒸馏提取挥发性脂溶性成分，收集挥发性脂溶性成分备用，药渣、药液备用；药渣及丹参、赤芍、红花用乙醇回流提取两次，每次2小时，药渣备用，回流液滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至50℃时测定相对密度为1.35～1.40的稠膏，得非挥发性脂溶性成分，备用；药渣加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，滤过，合并滤液及上述药液，浓缩至稠膏状，加乙醇使含醇量达到65％，静置12小时，取上清液回收乙醇，浓缩至50℃时测定相对密度为1.35～1.40的稠膏，得水溶性成分，备用；取药材提取的挥发性成分、非挥发性脂溶性成分、水溶性成分总重量2～5倍量的聚乙二醇6000，在60～100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴上保温，然后加入相当于滴丸基质重量1～10％的吐温，混合均匀，加入上述挥发性脂溶性成分、非挥发性脂溶性成分、水溶性成分使完全溶解，搅拌混合均匀，置于供料容器中，调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在70℃，并使冷凝柱上部温度为20～10℃、底部温度为-5～5℃，将熔融的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入轻质液体石蜡中，由滴丸机的出口将滴制成型的滴丸取出，去掉表面的液体石蜡，即得。

2.一种用于治疗心血管疾病的药物制剂，其特征在于：按照重量百分比，它由丹参

35.29％、赤芍17.65％、川芎17.65％、红花17.65％、降香11.76％按下述方法制备而成：取丹参、赤芍、川芎、红花、降香粉碎成细粉，川芎、降香水蒸汽蒸馏提取挥发性成分，收集挥发性脂溶性成分备用，药渣、药液备用；药渣及丹参、赤芍、红花照中国药典2005版附录IO流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法用乙醇浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液至无色，合并渗漉液，滤过，药渣备用，滤液减压回收乙醇，减压浓缩至50℃时测定相对密度为1.35～1.40的稠膏，得非挥发性脂溶性成分，备用；药渣加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，滤过，合并滤液及上述药液，浓缩至稠膏状，加乙醇使含醇量达到65％，静置

12小时，取上清液回收乙醇，浓缩至50℃时测定相对密度为1.35～1.40的稠膏，得水溶性成分，备用；取药材提取的挥发性脂溶性成分、非挥发性脂溶性成分、水溶性成分总重量

2～5倍量的聚乙二醇6000，在60～100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49～

60℃水浴上保温，然后加入相当于滴丸基质重量1～10％的吐温，混合均匀，加入上述挥发性脂溶性成分、非挥发性脂溶性成分、水溶性成分使完全溶解，搅拌混合均匀，置于供料容器中，调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在70℃，并使冷凝柱上部温度为20～10℃、底部温度为-5～5℃，将熔融的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入轻质液体石蜡中，由滴丸机的出口将滴制成型的滴丸取出，去掉表面的液体石蜡，即得。

3.一种用于治疗心血管疾病的药物制剂，其特征在于：按照重量百分比，它由丹参

35.29％、赤芍17.65％、川芎17.65％、红花17.65％、降香11.76％按下述方法制备而成：取丹参、赤芍、川芎、红花、降香粉碎成细粉，置于二氧化碳超临界流体萃取机的萃取釜中，调节萃取压力30MP，萃取温度65℃，循环萃取4小时，收集萃取物，得脂溶性成分，备用；药渣加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，静置，上清液用装有能切割2万～1000分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割100～300分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，膜上液干燥，粉碎成细粉，得水溶性成分；取药材提取的脂溶性成分、水溶性成分总重量2～5倍量的聚乙二醇6000，在60～100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴上保温，然后加入相当于滴丸基质重量1～10％的吐温，混合均匀，加入上述脂溶性成分、水溶性成分使完全溶解，搅拌混合均匀，置于供料容器中，调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在70℃，并使冷凝柱上部温度为20～10℃、底部温度为-5～5℃，将熔融的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入轻质液体石蜡中，由滴丸机的出口将滴制成型的滴丸取出，去掉表面的液体石蜡，即得。

说明书

用于治疗心血管疾病的药物制剂及其制备方法

[0001] 技术领域：本发明是一种用于治疗心血管疾病的药物制剂及其制备方法，属于药品的技术领域。

[0002] 背景技术：心脏是人体的发动机，一旦发动机发生故障停止工作，心脏不在跳动，生命也就终结。心脏病已成为威胁人类生命的第一杀手。无论是冠心病、心律不齐或动脉粥样硬化等其主要的病症来源是动脉发生了非炎症性、退行性和增生性的病变而导致管壁增厚变硬、失去弹性和管腔缩小。而冠状动脉硬化的主要症结是血管内壁长期淤积产生垢结导致血管壁增厚、弹性下降，而心脏是血液的传导中枢，血液中的废物和各种毒素长期通过心脏，致使心脏内壁积淤结垢，甚至直接在心脏内部栓塞，形成冠心病、心绞痛心肌梗塞等。在已有技术中，使用丹参、川芎、赤芍、红花、降香等药材制备成精制冠心颗粒和精制冠心片来进行治疗；精制冠心颗粒只是提取处方中诸味药材的水溶性成分，脂溶性成分没有提取，而精制冠心片，也只是提取处方中诸味药材的脂溶性成分，水溶性成分没有提取，由于药材中脂溶性成分和水溶性成分的协同作用，使药效增强，而单独使用脂溶性成分或者单独使用水溶性成分，大大的减弱了该药方的药效。如果将其全部有效成分制成片剂或颗粒剂，由于脂溶性成分和水溶性成分物理特性，使片剂不易崩解，而颗粒剂澄明度出现问题，特别是挥发性成分，在制剂中容易溢散而使药物疗效降低，为了解决精制冠心片和精制冠心颗粒存在的问题，将处方中药材的有效成份完全提取出来，如果只是采用常规方法制备滴丸，由于从药材中提取出来的脂溶性成分难溶于水溶性滴丸基质中，从药材中提取出来的水溶性成分难溶于脂溶性滴丸基质中，在制备过程中，使滴制的滴丸圆整度不好、有拖尾、孔隙，使滴丸的均匀度受影响，同时，由于脂溶性成分或水溶性成分的难溶性，服用后影响了药物有效成分的吸收以及作用的发挥。

[0003] 发明内容：本发明的目的在于提供一种用于治疗心血管疗病的药物制剂及其制备方法；本发明所说的用于治疗心血管疾病的药物，其处方是以丹参、川芎为君药，赤芍、红花为臣药，佐以降香，全方共奏行气活血，化瘀通脉之功效，方中药物的有效成分进入体内后迅速产生高微分子复合酶，能在24小时内迅速作用，逐步分解淤积在冠状动脉的污垢和心脏内壁污垢，快速恢复血液流量，有效缓解心脏病带来的痛苦，药物能够改善冠状动脉的功效解除血管运动障碍，增加动脉血液的流量，改善心肌缺血，从而达到治疗气滞血瘀，胸痹，心痛，舌赤瘀斑，脉弦；冠心病，心绞痛，心肌梗塞等症。该处方诸味药材提取的有效成分中，富含川芎嗪、丹参酚酸B、丹参酮IIA、芍药甙、红花素、降香油等60余种生物活性因子，对于心血管疾病有比较好的治疗效果；解决了现有技术、制剂存在的问题，提高了药材中提取的脂溶性成分或水溶性成分在熔融的滴丸基质的溶解性；本发明是这样构成的：按照总重量百分比，它由丹参35.29％、赤芍17.65％、川芎17.65％、红花17.65％、降香11.76％制备而成，它是由特定的提取工艺提取的有效成分和滴丸基质并加入表面活性剂构成；药材提取的有效成分是脂溶性成分或者水溶性成分或者是它们的混合物；基质可以用聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯类、虫胶、甘油明胶、硬脂酸钠、尿素、泊洛沙姆等水溶性基质和硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油、十八醇、十六醇非水溶性基质、聚醚、羧甲基淀粉钠中的一种或几种相混合；表面活性剂可以选择非离子型表面活性剂，包括：西士马哥1000(Cetomacrogol1000)、苄泽类(Brij)、卖泽类(Myrj)、普流罗尼(Pluronics)等聚乙二醇型非离子型表面活性剂和司盘类(Spans)、吐温类(Tween)等多元醇型；药材提取的有效成分溶解在含有一定量的表面活性剂的滴丸基质中，用特定的滴丸制作方法滴制成丸。还可以在滴丸外包裹一包衣层；具体的方法是：按重量百分比，取丹参35.29％、赤芍17.65％、川芎17.65％、红花17.65％、降香11.76％粉碎成细粉，川芎、降香提取挥发性脂溶性成分，收集挥发性脂溶性成分备用；药渣及丹参、赤芍、红花用乙醇提取，药渣备用，提取液滤过，合并提取液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏，得非挥发性脂溶性成分，备用；药渣加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至稠膏状，加乙醇使含醇量达到65％，静置12小时，取上清液回收乙醇，浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏，得水溶性成分，备用；取药材提取的挥发性脂溶性成分、非挥发性脂溶性成分、水溶性成分总重量(1～7)倍量的滴丸基质，在
60～100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴上保温，然后加入相当于滴丸基质重量0.01～30％的非离子型多元醇型表面活性剂，混合均匀，加入上述挥发性脂溶性成分、非挥发性脂溶性成分、水溶性成分使完全溶解，搅拌混合均匀，置于供料容器中，调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在(50～90)℃，并使冷凝柱上部温度为40～10℃、底部温度为5～-15℃，将熔融的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入冷凝液中。冷凝液可以是液体石蜡、二甲基硅油、植物油、乙醇、水中的任意一种，由滴丸机的出口将滴制成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝液，即可；最好的方法是：按重量百分比，取丹参35.29％、赤芍17.65％、川芎17.65％、红花17.65％、降香11.76％粉碎成细粉，川芎、降香水蒸汽蒸馏提取挥发性脂溶性成分，收集挥发性脂溶性成分备用，药渣、药液备用；药渣及丹参、赤芍、红花用乙醇回流提取两次，每次2小时，药渣备用，回流液滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏，得非挥发性脂溶性成分，备用；或者是药渣及丹参、赤芍、红花照中国药典2005版附录IO流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法用乙醇浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液至无色，合并渗漉液，滤过，药渣备用，滤液减压回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏，得非挥发性脂溶性成分，备用；药渣加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，滤过，合并滤液及上述药液，浓缩至稠膏状，加乙醇使含醇量达到65％，静置12小时，取上清液回收乙醇，浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏，得水溶性成分，备用；取药材提取的挥发性成分、非挥发性脂溶性成分、水溶性成分总重量(2～5)倍量的聚乙二醇6000，在60～100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴上保温，然后加入相当于滴丸基质重量1～10％的吐温，混合均匀，加入上述挥发性脂溶性成分、非挥发性脂溶性成分、水溶性成分使完全溶解，搅拌混合均匀，置于供料容器中，调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在70℃，并使冷凝柱上部温度为20～10℃、底部温度为-5～5℃，将熔融的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入轻质液体石蜡中，由滴丸机的出口将滴制成型的滴丸取出，去掉表面的液体石蜡，即可；还可以将滴丸置包衣锅内，转动包衣锅，加热，使包衣锅及滴丸温度控制在40℃，喷撒包衣溶液，包衣溶液包括：羟丙基甲基纤维素溶液、羟丙基纤维素溶液、甲基纤维素溶液、乙基纤维素溶液、聚乙二醇溶液、胃溶型聚丙烯酸溶液、聚维酮溶液、欧巴代溶液、醋酸纤维素酞酸酯溶液，聚乙烯醇酞酸酯溶液，甲基丙烯酸共聚物溶液，醋酸纤维素苯三酸酯溶液，羟丙基纤维素酞酸酯溶液，丙烯酸树脂溶液，包衣，干燥，抛光，即可；本发明还可以采用这样的方法制备：按重量百分比，取丹参35.29％、赤芍17.65％、川芎17.65％、红花17.65％、降香11.76％粉碎成细粉，置于二氧化碳超临界流体萃取机的萃取釜中，调节萃取压力10～50MP，萃取温度30～70℃，循环萃取2～6小时，收集萃取物，得脂溶性成分，备用；药渣加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，静置，上清液用装有能切割5万～1000分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割100～300分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，膜上液备用，得水溶性成分；取药材提取的脂溶性成分、水溶性成分总重量(1～7)倍量的滴丸基质，在60～100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴上保温，然后加入相当于滴丸基质重量1～10％的多元醇型表面活性剂，混合均匀，加入上述脂溶性成分、水溶性成分使完全溶解，搅拌混合均匀，置于供料容器中，调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在(50～90)℃，并使冷凝柱上部温度为40～10℃、底部温度为5～-15℃，将熔融的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入冷凝液中。冷凝液可以是液体石蜡、二甲基硅油、植物油、乙醇中的任意一种，由滴丸机的出口将滴制成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝液，即可；

[0004] 比较具体的方法是：按重量百分比，取丹参35.29％、赤芍17.65％、川芎17.65％、红花17.65％、降香11.76％粉碎成细粉，置于二氧化碳超临界流体萃取机的萃取釜中，调节萃取压力30MP，萃取温度65℃，循环萃取4小时，收集萃取物，得脂溶性成分，备用；药渣加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，静置，上清液用装有能切割2万～1000分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割100～300分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，膜上液干燥，粉碎成细粉，得水溶性成分；取药材提取的脂溶性成分、水溶性成分总重量(2～5)倍量的聚乙二醇6000，在60～100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴上保温，然后加入相当于滴丸基质重量1～10％的吐温，混合均匀，加入上述脂溶性成分、水溶性成分使完全溶解，搅拌混合均匀，置于供料容器中，调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在70℃，并使冷凝柱上部温度为20～10℃、底部温度为-5～5℃，将熔融的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入轻质液体石蜡中，由滴丸机的出口将滴制成型的滴丸取出，去掉表面的液体石蜡，即可；还可以将滴丸置包衣锅内，转动包衣锅，加热，使包衣锅及滴丸温度控制在40℃，喷撒包衣溶液，包衣，干燥，抛光，即可。

[0005] 实际上本发明的核心在于将具有疗效的脂溶性、水溶性成分提取出来，采用先进的固体分散技术，加入一定量的表面活性剂，使药物有效成分完全溶解在熔融的滴丸基质中，通过骤冷制成滴丸。在常规的滴丸制备中，是由固体或液体药物与滴丸基质加热熔融成溶液，经适当口径的管口，滴出所需剂量的液滴，于不相溶的冷凝液中收缩冷凝成丸形的滴丸。在现有滴丸基质中，不能使脂溶性药物、水溶性药物同时完全溶解在熔融的滴丸基质中，而影响其吸收。众所周知，药物要在体内溶解后才能吸收，药物在滴丸中由于固体分散的原因，呈微细结晶，无定形微粒或分子状态存在，所以难溶性药物滴丸的作用快疗效高。因此，药物在熔融的滴丸基质中的溶解度成为制备滴丸使其达到疗效的关键。本发明中提取出来的脂溶性成分和水溶性成分，用常规的水溶性滴丸基质如聚乙二醇6000，虽然可以将水溶性成分完全溶解在熔融的滴丸基质中，但是，脂溶性成分不能完全溶解在熔融的滴丸基质中，从而影响了滴丸的质量和疗效；而用常规的非水溶性滴丸基质如硬脂酸，同样，虽然可以将脂溶性成分完全溶解在熔融的滴丸基质中，但是，水溶性成分不能完全溶解在熔融的滴丸基质中，也影响了滴丸的质量和疗效；水溶性与非水溶性基质混合作为滴丸的基质，可以增加药物熔融时的溶解量，两种溶解性各异的基质，具有相差较大的极性和介电常数，可相互调节成与药物相近的极性和介电常数，从而增加药物的溶解量，起到复合溶剂提高溶解度的作用，但是当脂溶性成分和水溶性成分含量较高时，水溶性与非水溶性混合基质不能完全使脂溶性成分和水溶性成分同时完全溶解在熔融的基质中，只有提高混合基质的使用量，才能达到完全溶解的目的，但是，这样制成的滴丸的单位重量的载药量相对较小，必将增加其服用量才能达到药物的有效浓度。本发明解决了这个问题，在滴丸基质中加入一定量的表面活性剂，使难溶性成分的表面活性增强，溶解性提高，使难溶性药物与胃肠道体液间接触角变小，增加了药物的润湿性，因而使药物加速溶解，吸收增多。以下是本发明与常规方法制备滴丸使用基质和使用表面活剂的效果比较：
基质 溶解性 滴丸外观 均匀度
水溶性基质 未溶解，浑浊 凹凸不平，有拖尾 大小不均
非水溶性基质 未溶解，浑浊 凹凸不平，有拖尾 大小不均
混合基质 少量溶解，浑浊 有孔隙、拖尾 大小不均
基质加表面活性剂 全部溶解，澄明 平整光洁、圆润 均匀

[0006] 从以上表中可以看出，加入表面活性剂能够提高其有效成分的溶解性，制备的滴丸光泽度较好，均匀度较好。提供的制备方法中提到的常规方法、现有技术等是指公开的技术、该领域的专业技术人员可以查阅、实施的方法。

[0007] 与现有技术相比，本发明提供的药物制剂取了原有市售精制冠心颗粒剂与片剂的优点，克服了它们各自的不足，把药材中的脂溶性成分、水溶性成分提取出来，制备成滴丸，使剂型最优化。采用固体分散技术和表面活性技术，把脂溶性、水溶性成分完全溶解在基质中，在骤冷的条件下，迅速收缩，药物在基质中呈分子状态高度分散在基质里，能够迅速释放药物，药物直接吸收，使药物作用更快、更强，缩短了崩解时间，提高生物利用度；改变了颗粒剂和片剂因药材提取方法不同产生不同的药理作用，解决了用常规方法制备滴丸带来的滴丸圆整度不好、有拖尾、孔隙，以及脂溶性成分溶解不完全而造成的吸收慢、疗效差的问题，完全发挥了该处方全部药理作用。本申请人实验发现：本发明提供的药物制剂，给药30分钟内即可通过冠状动脉，使血管弹性增加，疏通清理血管内淤积的栓塞物及时控制因心肌缺血、缺氧、而引起的心绞痛、心肌梗死。由于滴丸崩解十分迅速，较精制冠心片，大大缩短了崩解时限，经测定精制冠心滴丸3～8分钟即可崩解，而实验发现：市售的精制冠心片则需30分钟崩解，与精制冠心颗粒、精制冠心片比较，本发明由于富含有效的水溶性及脂溶性成份，相对具有剂量小、服用方便、溶出速度快、起效迅速、可直接经粘膜吸收入血、生物利用度高、疗效高及无胃肠刺激、无明显毒副作用的特点。

[0008] 下面是三种剂型的对比情况，从对比结果看：本发明提供的产品更加合理、优点明显。剂 性质 服用量 崩解时限
型 生物利用度
颗 辅料量大，单位体积含 单次服用量大，服入的辅料 溶解快，易吸
粒 药物有效成分少，仅含 多； 收，作用快，但
剂 有水溶性成分。 疗效差。
片 辅料量少，生药量大， 单次服用量大，服用次数多， 崩解慢，30分
单位体积含药物有效 作用降低； 钟时以内。难吸
剂 成分少，仅含有脂溶性 收，作用迟。
成分。
滴 辅料量少，单位体积含 单次服用量小，服用次数少， 崩解快，3～8
药物有效成分多，挥发 药物放置后，挥发性成分不易 分钟，易吸收，
丸 性成分不易挥发。 溢散，作用持续。 作用快。

[0009] 本发明中在制备滴丸时使用的表面活性剂可以选择非离子型表面活性剂，包括：西士马哥1000(Cetomacrogol 1000)、苄泽类(Brij)、卖泽类(Myrj)、普流罗尼(Pluronics)等聚乙二醇型非离子型表面活性剂和司盘类(Spans)、吐温类(Tween)等多元醇型；滴丸基质包括水溶性基质和非水溶性基质，常用的有聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯类、甘油明胶、硬脂酸钠、尿素、泊洛沙姆等水溶性基质；非水溶性基质有硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油、十八醇、十六醇等。本发明用水溶性与非水溶性基质混合作为滴丸的基质，可以增加药物熔化时的溶解量，两种溶解性各异的基质，具有相差较大的极性和介电常数，可相互调节成与药物相近的极性和介电常数，从而增加药物的溶解量，起到复合溶剂提高溶解度的作用，混合基质还可用以调节溶出速度或溶液散时限。冷凝液必须安全无害，常用的有液状石蜡、植物油、二甲基硅油、不同浓度的乙醇等。

[0010] 为了证实本发明的有效性，本发明人进行了该处方相关制剂的药理作用比较，证明这种产品的有效性：精制冠心片是《药典》收载的品种，主要含丹参、赤芍、川芎、红花、降香五味药，具有行气活血，化瘀通脉的功能。临床主要用于气滞血瘀，胸痹，心痛，舌赤瘀斑，脉弦；冠心病，心绞痛，心肌梗塞属上述证候者。但鉴于本药发挥作用慢，不适于心绞痛的急性发作，我们将其改为滴丸剂。本发明以原片剂作对照，从四个方面研究本发明制备的滴丸剂的部分药理作用。

[0011] 1实验材料

[0012] 1.1药物：滴丸制剂由贵州康纳圣方药业有限公司制备，精制冠心片由广州白云山制药总厂生产。

[0013] 1.2实验动物：wistar品系大鼠，兔，小鼠。

[0014] 2方法与结果

[0015] 2.1对心肌缺血的保护作用：选用健康，心电图正常的大鼠36只，体重220～250g，雌雄各半，分成6组，每组6只。实验方法参照脑垂体后叶素致心肌缺血法。将大鼠仰卧位，用针头电极插入动物四肢肌肉，描记正常II导ECG。切开股静脉，恒速推注pit0.45单位/kg，20s注毕，记录10，20，30，40，50，60，120s，以后每隔1min记录1次心电，直至15min。
动物iv给药。药效判断标准：动物给药后，iv pit，ECG如出现以下二种情况之一，说明药物有效。(1)防止pit引起的I导ECG第1期(0～40s)ECG异常者。(2)防止pit引起的II导ECG第2期(40s～15min)异常者。采用精确概率法统计分析结果。

[0016] 结果表明滴丸制剂0.4g/kg对pit致大鼠的第1期ECG异常8例中5例得到控制；给药量为0.8g/kg，对第2期I ECG的改善更明显，其中7例被拮抗抑制率达85.7％。

[0017] 通过应用对照组灌服25min，iv pit引起的第1、第2期ECG异常动物数都为87.5％，抑制率也为12.5％。计算各组给药后，抑制异常ECG的百分率，滴丸0.4g/kg组(1期)为62.5％，P＜0.05，0.8g/kg组抑制率为75.0％，P＜0.05。其疗效随剂量增加而加强，呈一定量级关系。本发明制剂与精制冠心片同剂量0.4g/kg(2期)相比较，滴丸为
62.5％(P＜0.05)；而精制冠心片的抑制率仅为50％。表明在同样0.4g/kg剂量时，1期与2期的效应，滴丸优于片剂。

[0018] 2.2对兔血管平滑肌的舒张作用：滴丸对K+所致血管收缩的舒张作用。血管条在浴槽平稳后，一次加入终浓度40nmol/L的钾离子溶液，待收缩平稳后，依次加入滴丸与精-5制冠心片浓度为2，4，6，8，10×10 g/ml的药液，每次间隔5min，观察药物舒张活性。

[0019] 结果滴丸(6×10-5g·ml-1)的舒张作用在5min时即已出现，随之很快逐渐增强，至30min时达到最大峰值，而相同剂量的片剂在同样的实验条件下，30min时，才表现出微弱的舒张活性。

[0020] 2.3对大鼠冠脉流量和心率的影响：取Wistar大鼠，经乌拉坦麻醉后，取出心脏，置于4℃灌流液中，心脏跳动停止后，立即制成Langendorff标本。待心跳恢复平稳后，从主动脉侧支给药，每次均给0.2ml。记录给药前及给药后1，3，10min的冠脉流量和心率。-5 -1
滴丸在13.75×10 g·ml 浓度下，能显著增加冠脉流量，但不增加心率，这有助于改善心-5 -1
脏氧和营养物质的供应。在剂量较低时(0.55×10 g·ml )，二者均不明显增加冠脉流-5 -1
量。但在高剂量时55×10 g·ml ，滴丸增加冠脉流量的幅度明显高于片剂，P＜0.05。在-5 -1
13.75×10 g·ml 范围内，滴丸剂的量效关系优于片剂。见表1。

[0021] 表1滴丸对离体大鼠冠脉流量的影响

[0022] *P＜0.05，与本组给药前相比：△P＜0.05，与同浓度相应时间的片剂相比。

[0023] 2.4对血小板聚集性的影响：滴丸的终浓度在1.375～5.5×10-5g·ml-1时，疗效明显。有显著的抑制血小板聚集作用，疗效与剂量呈依赖关系。但与片剂相比，二者无明显差异，见表2。

[0024] 表2滴丸对血小板的聚集作用

[0025] 2.5急性毒性实验：小鼠po本药相当于700倍人用剂量，sc350倍人用剂量。观察7d内，无一动物死亡。小鼠po滴丸LD50大于16.8g/kg，scLD50大于8.4g/kg。本品毒性甚微。

[0026] 3讨论

[0027] 由实验结果可见，滴丸对主动脉舒张作用迅速，起效时间优于片剂6倍，达峰时间几乎在20min之内，适用于胸闷，心绞痛的治疗。这是原片剂所无法比拟的。其它对心肌缺血保护作用，冠脉流量作用及抗血小板聚集作用均优于片剂，故滴丸值得推广临床应用。

[0028] 具体实施例：

[0029] 实施例1、

[0030] 1、取丹参375g、赤芍187.5g、川芎187.5g、红花187.5g、降香125g粉碎成细粉，置于二氧化碳超临界流体萃取机的萃取釜中，调节萃取压力30MP，萃取温度65℃，循环萃取4小时，收集萃取物，得脂溶性成分，备用；

[0031] 2、药渣加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，静置，上清液用装有能切割2万分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割100分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，膜上液备用，得水溶性成分；

[0032] 3、取210g聚乙二醇6000，在60～100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴上保温，加入21g吐温80，充分搅拌混合均匀，再加入上述脂溶性成分、水溶性成分，搅拌混合均匀，置于供料容器中，调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在70℃，并使冷凝柱上部温度为20～10℃、底部温度为-5～5℃，将熔融的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入轻质液体石蜡中，备用；

[0033] 4、从滴丸机的出口将滴制成型的滴丸取出，去掉表面的液体石蜡，置包衣锅内，转动包衣锅，加热，使包衣锅及滴丸温度控制在40℃，喷撒胃溶型聚丙烯酸溶液，包衣，干燥，抛光，即得。本产品口服，一日三次、每次2粒；也可以根据需要遵医嘱服用。

[0034] 实施例2、

[0035] 1、取丹参450g、赤芍225g、川芎225g、红花225g、降香150g粉碎成细粉，置于二氧化碳超临界流体萃取机的萃取釜中，调节萃取压力30MP，萃取温度65℃，循环萃取4小时，收集萃取物，得脂溶性成分，备用；

[0036] 2、药渣加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，静置，上清液用装有能切割1万分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割150分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，膜上液备用，得水溶性成分；

[0037] 3、取140g聚乙二醇6000和40g硬脂酸，在60～100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴上保温，加入16g吐温80，充分搅拌混合均匀，再加入上述脂溶性成分、水溶性成分，搅拌混合均匀，置于供料容器中，调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在70℃，并使冷凝柱上部温度为20～10℃、底部温度为-5～5℃，将熔融的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入轻质液体石蜡中，备用；

[0038] 4、从滴丸机的出口将滴制成型的滴丸取出，去掉表面的液体石蜡，置包衣锅内，转动包衣锅，加热，使包衣锅及滴丸温度控制在40℃，喷撒10％聚乙二醇6000溶液，包衣，干燥，抛光，即得。本产品口服，一日三次、每次2粒；也可以根据需要遵医嘱服用。

[0039] 实施例3、

[0040] 1、取丹参562.5g、赤芍281.25g、川芎281.25g、红花281.25g、降香187.5g粉碎成细粉，置于二氧化碳超临界流体萃取机的萃取釜中，调节萃取压力30MP，萃取温度65℃，循环萃取4小时，收集萃取物，得脂溶性成分，备用；

[0041] 2、药渣加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，静置，上清液用装有能切割1000分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割300分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，膜上液备用，得水溶性成分；

[0042] 3、取90g聚乙二醇6000和30g聚乙二醇4000，在60～100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴上保温，加入12g吐温80，充分搅拌混合均匀，再加入上述脂溶性成分、水溶性成分，搅拌混合均匀，置于供料容器中，调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在70℃，并使冷凝柱上部温度为20～10℃、底部温度为-5～5℃，将熔融的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入轻质液体石蜡中，备用；

[0043] 4、从滴丸机的出口将滴制成型的滴丸取出，去掉表面的液体石蜡，置包衣锅内，转动包衣锅，加热，使包衣锅及滴丸温度控制在40℃，喷撒欧巴代溶液，包衣，干燥，抛光，即得。本产品口服，一日三次、每次2粒；也可以根据需要遵医嘱服用。

[0044] 实施例4、

[0045] 1、取处方药材总重量百分比的丹参456g、赤芍228g、川芎228g、红花228g、降香152g粉碎成细粉，川芎、降香水蒸汽蒸馏提取挥发性脂溶性成分，收集挥发性脂溶性成分备用，药渣、药液备用；

[0046] 2、药渣及丹参、赤芍、红花照中国药典2005版附录IO流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法用乙醇浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液至无色，合并渗漉液，滤过，药渣备用，滤液减压回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏，得非挥发性脂溶性成分，备用；

[0047] 3、药渣加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，滤过，合并滤液及上述药液，浓缩至稠膏状，加乙醇使含醇量达到65％，静置12小时，取上清液回收乙醇，浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏，得水溶性成分，备用；

[0048] 4、取260g聚乙二醇6000和120g虫蜡，在60～100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴上保温，加入19g吐温80，搅拌混合均匀，再加入上述挥发性脂溶性成分、非挥发性脂溶性成分、水溶性成分，搅拌混合均匀，置于供料容器中，调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在70℃，并使冷凝柱上部温度为20～10℃、底部温度为-5～5℃，将熔融的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入轻质液体石蜡中，由滴丸机的出口将滴制成型的滴丸取出，去掉表面的液体石蜡，置包衣锅内，转动包衣锅，加热，使包衣锅及滴丸温度控制在40℃，喷撒羟丙基甲基纤维素溶液，包衣，干燥，抛光，即可。本产品口服，一日三次、每次2粒；也可以根据需要遵医嘱服用。

[0049] 实施例5、

[0050] 1、取丹参675g、赤芍337.5g、川芎337.5g、红花337.5g、降香225g粉碎成细粉，川芎、降香水蒸汽蒸馏提取挥发性脂溶性成分，收集挥发性脂溶性成分备用，药渣、药液备用；

[0051] 2、药渣及丹参、赤芍、红花用乙醇回流提取两次，每次2小时，药渣备用，回流液滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的稠膏，得非挥发性脂溶性成分，备用；

[0052] 3、药渣加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，滤过，合并