氟甲基取代的杂环的制备方法

摘要

本发明涉及一种通过将相应的氯甲基取代前体氟化以制备式(I)的氟甲基取代的杂环的方法，其中R1、R2、R3和A各自如说明书中所定义。

权利要求

1.制备式(I)的氟甲基取代的杂环的方法，其中，

R1是氟或氯，

R2是氢，

R3是C1-C6-烷基，A是选自以下基团的5元杂环

1 2

其中各例中标有*的键与-CFRR 基团相连，另一键与酯基相连，4

R 是C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，或苯基，其特征在于，

a)在存在选自3HF/N(Et)3和3HF/N(n-Bu)3的氟化剂且可任选存在稀释剂的条件下，使式(II)的氯甲基取代的杂环转变，

1 2 3

其中R、R、R 和A各自如以上所定义。

2.权利要求1的方法，其特征在于，所使用的原料是式(II)的氯甲基取代的杂环，其中，1

R 是氯，

2

R 是氢，

3

R 是C1-C4-烷基，A是选自以下基团的5元杂环，

1 2

其中各例中标有*的键与-CClRR 基团相连，另一键与酯基相连，4

R 是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环戊基、环己基或苯基。

3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于所使用的原料为下列式(II-a)或(II-b)的化合物之一，其中R1、R2和R3各自如权利要求1或2中所定义。

4.根据权利要求3的方法，其特征在于R1是氯、R2是氢且R3是甲基或乙基。

5.根据权利要求1的方法，其特征在于实施所述方法的温度为80℃至170℃。

6.根据权利要求5的方法，其特征在于实施所述方法的温度为120℃至150℃。

7.制备下式的氟甲基取代的杂环的方法，其特征在于，

a)在存在3HF/N(Et)3氟化剂且可任选存在稀释剂的条件下，使下式的氯甲基取代的杂环转变，

说明书

氟甲基取代的杂环的制备方法

[0001] 本发明涉及氟甲基取代的杂环的新的制备方法，该方法是将相应的氯甲基取代化合物与氟化剂反应。

[0002] 已知，可通过将相应卤化的2-(乙氧基亚甲基)甲基乙酰乙酸酯与甲基肼反应得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯和3-(氟二氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯(参见WO 92/12970和WO93/11117)。

[0003] 还已知，5-氯吡唑-4-甲醛衍生物可与氟化钾在二甲基甲酰胺中反应得到相应的5-氟化合物(参见WO 93/11117)。

[0004] 迄今为止，将单、二或三氯甲基取代的杂环转变为氟化类似物仅适用于吡啶衍生物。由于在杂环的制备中，氯化前体通常比相应的氟化合物更易得，因此需要能将氯化杂环直接氟化的方法。

[0005] 因此，本发明提供了制备式(I)的氟甲基取代的杂环的方法，

[0006]

[0007] 其中，

[0008] R1是氢、氟或氯，

[0009] R2是氢、氟或氯，

[0010] R3是C1-C6-烷基，

[0011] A是5元杂环，选自在1-位被R4取代的吡唑、在2-位被R4取代的噻唑和在2-位被R4取代的噁唑，

[0012] R4是C1-C4-烷 基、C3-C6-环烷 基、C1-C4-烷硫 基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷 氧基-C1-C4-烷基，或苯基，

[0013] 所述方法的特征在于，

[0014] a)在存在氟化剂且可任选存在稀释剂的条件下，使式(II)的氯甲基取代的杂环转变，

[0015]

[0016] 其中R1、R2、R3和A各自如以上所定义。

[0017] 出人意料的是，在本发明的条件下，能够以良好的产率、高的纯度和选择性制备式(I)的氟甲基取代的杂环。虽然已知对于苯基-及一些3-三卤代烷基-吡啶衍生物而言，可通过卤素交换而从相应氯代的化合物制备三氟甲基、二氟甲基或单氟甲基取代的芳香化合物，但是在这些方法中需要采用苛刻的条件，例如使用HF、高温、高压。在这样的反应条件下，在使用被三氯甲基或更敏感、更不稳定的二氯甲基取代的吡唑、噻唑及其它杂环化合物的情况下，本领域技术人员会预见到杂环的分解(例如通过聚合、水解或生成酸和醛)。当例如二氯甲基基团与氮原子的电子对直接共轭时，例如对于3-卤代烷基取代的吡唑，所述的分解过程甚至会加速。此外，对于在邻位有取代基的化合物，特别是当该邻位取代基较大以及是吸电子的羧酸酯基团时，由于位阻和电子原因，该化合物的氟化明显更难以进行。这是由于羧酸酯基团在强酸条件下(例如当使用HF或其衍生物时)通常会水解，并与相邻的三氯甲基或二氯甲基成环。更加出人意料的是，通过本发明的方法，能够以良好的产率得到式(I)的氟甲基取代的杂环。

[0018] 当例如用3-(二氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯作为原料、用三乙胺(三)氢氟化物作为氟化剂时，本发明的方法(a)可用下式表示。

[0019]

[0020] 实施本发明的方法时用作原料的氯甲基取代的杂环由式(I)作一般定义。其中的取代基有以下优选定义：

[0021] R1优选氢、氟或氯。

[0022] R2优选氢、氟或氯。

[0023] R3优选C1-C4-烷基，更优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，最优选甲基或乙基。

[0024] A优选选自以下基团的5元杂环，

[0025]

[0026] 更优选选自以下基团的5元杂环，

[0027]

[0028] 最优选选自以下基团的5元杂环，

[0029]1 2

[0030] 其中各例中标有*的键与-CClRR 基团相连，另一键与酯基相连，

[0031] R4优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环戊基、环己基或苯基，更优选甲基、乙基、异丙基或苯基，最优选甲基。

[0032] 所使用的原料优选是其中R1为氯、R2为氢的式(II)的氯甲基取代的杂环。

[0033] 特别优选的式(II)的原料为式(II-a)的氯甲基取代的杂环，

[0034]1 2 3

[0035] 其中R、R 和R 各自如以上所定义。1 2 3

[0036] 尤其优选其中的R 为氯、R 为氢且R 为甲基或乙基的式(II-a)化合物。

[0037] 特别优选的式(II)的原料还有式(II-b)的氯甲基取代的杂环，

[0038]

[0039] 其中R1、R2和R3各自如以上所定义。

[0040] 尤其优选其中的R1为氯、R2为氢且R3为甲基或乙基的式(II-b)化合物。

[0041] 特别优选的式(II)的原料还有式(II-c)的氯甲基取代的杂环，

[0042]

[0043] 其中R1、R2和R3各自如以上所定义。

[0044] 尤其优选其中的R1为氯、R2为氢且R3为甲基或乙基的式(II-c)化合物。

[0045] 特别优选的式(II)的原料还有式(II-d)的氯甲基取代的杂环，

[0046]

[0047] 其中R1、R2和R3各自如以上所定义。

[0048] 尤其优选其中的R1为氯、R2为氢且R3为甲基或乙基的式(II-d)化合物。

[0049] 一些式(II)的氯甲基取代的杂环是已知的(参见WO 92/12970、WO 93/11117，以及The Chemistry of Heterocyclic Compounds：Thiazole and its derivatives，Jaques Metzger(ed.)，Vol.34，Part 1-3，John Wiley and Sons，纽约，1979)。

[0050] 3-卤代甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯可通过以下方法制备：

[0051] b)在不与水混溶的有机溶剂(例如甲苯)中，在存在碱(例如氢氧化钠或吡啶)的条件下，使式(III)的酰基卤与式(IV)的二烷基氨基丙烯酸酯反应，

[0052]

[0053] 其中，

[0054] R1和R2各自按以上所定义，

[0055] Hal是氟、氯或溴，

[0056]

[0057] 其中，

[0058] R3如以上所定义，

[0059] R5和R6是各自独立的C1-C4-烷基，

[0060] 并在存在稀释剂(例如甲苯)的条件下，将由此得到的式(V)的2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯与式(VI)的肼衍生物反应，

[0061]

[0062] 其中R1、R2、R3、R5和R6各自如以上所定义，

[0063] R4-NH-NH2 (VI)

[0064] 其中R4如以上所定义。

[0065] 本发明的方法(a)在存在氟化剂的条件下实施。所有常规为此目的的氟化剂都可用于这样的反应。优选使用例如碱金属氟化物-例如氟化钠、氟化钾和氟化铯，氟化钴(III)、氟化卤素、氟化锑、氟化钼、氟化氢、氟化氢/吡啶混合物、通式为n HF/N(Alk)3(其中n为1、2或3，优选2或3，Alk为C1-C4-烷基，优选乙基(Et)或正丁基(n-Bu))的叔铵氢氟化物或三烷基胺氢氟化物。特别优选使用3HF/N(Et)3(Franz试剂)、3HF/N(n-Bu)3和HF/吡啶(Olah试剂)。尤其优选使用3HF/N(Et)3(Franz试剂)或3HF/N(n-Bu)3。

[0066] 本发明的方法可任选在存在稀释剂的条件下实施。优选使用腈，例如乙腈；卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氟氯代甲烷、1，1，2-三氟-1，2，2-三氯乙烷、1，1，1-三氟-2，2，2-三氯乙烷或三氯乙烷；芳烃，例如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；醚，例如乙醚、异丙醚、甲基·叔丁基醚、甲基·叔戊基醚、二氧六环、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；二甘醇。特别优选使用乙腈、甲苯、氯苯、三氟氯代甲烷、1，1，2-三氟-1，2，2-三氯乙烷、1，1，1-三氟-2，2，2-三氯乙烷、二氧六环或二甘醇。

[0067] 当实施本发明的方法时，可在相对宽的温度范围内进行。通常，反应温度为80℃至170℃，或在20℃至170℃范围内，优选120℃至150℃或100℃至150℃。

[0068] 本发明的方法通常可在大气压下实施，但也可在升高或降低的压力下实施，通常在0.1bar至50bar之间，优选1bar至10bar之间。

[0069] 反应时间不关键，可根据批量大小在1h至20h的相对宽范围内选择，优选6h至12h。

[0070] 当实施本发明的方法时，对于1摩尔式(II)的氯甲基取代的杂环，通常使用1摩尔至3摩尔的结合(bound)HF，优选每氯原子使用1摩尔至1.5摩尔的氟化剂。

[0071] 可由本发明的方法制备的式(I)的氟甲基取代的杂环，是制备卤代甲基取代的吡唑基、噻唑基和噁唑基甲酰胺的有用前体，所述各种甲酰胺构成杀真菌剂的活性成分(参见WO 03/070705)。

[0072] 例如，在存在碱并可选存在稀释剂的条件下，式(VIII)的杀真菌活性甲酰胺通过式(I)的氟甲基取代的杂环水解得到，然后，在存在氯化剂并可选存在稀释剂的条件下将游离酸转变为相应的酰基氯，或者在可选存在催化剂、可选存在缩合剂、可选存在酸结合剂、可选存在稀释剂的条件下使游离酸直接与式(VIII)的苯胺衍生物反应，

[0073]

[0074] 其中，

[0075] R1、R2和A各自如以上所定义，

[0076] R7是氢、C1-C8-烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基；各自具有1至9个氟、氯和/或溴原子的C1-C6-卤代烷基、C1-C4-卤代烷硫基、C1-C4-卤代烷基亚磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基、卤代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-卤代环烷基；甲酰基、甲酰基-C1-C3-烷基、(C1-C3-烷基)羰基-C1-C3-烷基、(C1-C3-烷氧基)羰基-C1-C3-烷基；各自具有1至13个氟、氯和/或溴原子的卤代-(C1-C3-烷基)羰基-C1-C3-烷基、卤代-(C1-C3-烷氧基)羰基-C1-C3-烷基；(C1-C8-烷基)羰基、(C1-C8-烷氧基)羰基、(C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)羰基、(C3-C8-环烷基)羰基；各自具有1至9个氟、氯和/或溴原子的(C1-C6-卤代烷基)羰基、(C1-C6-卤代烷氧基)羰基、(卤代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)羰基、(C3-C8-卤代环烷基)羰基；或
10 11 12 13 14
者-C(＝O)C(＝O)R 、-CONR R 或-CH2NR R ，

[0077] R8是氢、氟、氯、甲基、异丙基、甲硫基或三氟甲基，

[0078] n是1、2、3或4，优选1或2，

[0079] R9是可任选具有相同或不同取代基的、单取代至五取代的苯基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基，选自各自具有1至5个氟、氯和/或溴原子的C1-C2-卤代烷基或C1-C2-卤代烷氧基，羟基亚氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基亚氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷氧基亚氨基-C1-C4-烷基，或在两取代基相邻的情况下选自二氟亚甲二氧基或四氟亚乙二氧基；

[0080] 或是各自任选被选自卤素和/或C1-C4-烷基的相同或不同取代基单取代至四取代的C3-C10-环烷基或C3-C10-二环烷基；

[0081] 或是未取代的C2-C20-烷基，或被选自氟、氯、溴、碘和/或C3-C6-环烷基的相同或不同取代基单取代或多取代的C1-C20-烷基，在被C3-C6-环烷基取代的情况下，该环烷基部分自身可任选被选自氟、氯、溴、碘、C1-C4-烷基和/或C1-C4-卤代烷基的相同或不同取代基单取代至四取代；

[0082] 或是被选自氟、氯、溴、碘和/或C3-C6-环烷基的相同或不同取代基单取代或多取代的C2-C20-链烯基或C2-C20-炔基，在被C3-C6-环烷基取代的情况下，该环烷基部分自身可任选被选自氟、氯、溴、碘、C1-C4-烷基和/或C1-C4-卤代烷基的相同或不同取代基单取代至四取代；

[0083] R10是氢、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基，各自具有1至9个氟、氯和/或溴原子的C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、卤代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-卤代环烷基，

[0084] R11和R12各自独立地是氢、C1-C8-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基，各自具有1至9个氟、氯和/或溴原子的C1-C8-卤代烷基、卤代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-卤代环烷基，

[0085] R11和R12还和与它们相连的氮原子一起形成具有5至8个环原子的饱和杂环，所述杂环可任选被选自卤素和C1-C4-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，其中所述15
杂环可进一步包含1或2个选自氧、硫以及NR 的不相邻的杂原子，

[0086] R13和R14各自独立地是氢原子、C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基，各自具有1至9个氟、氯和/或溴原子的C1-C8-卤代烷基、C3-C8-卤代环烷基，

[0087] R13和R14还和与它们相连的氮原子一起形成具有5至8个环原子的饱和杂环，所述杂环可任选被选自卤素和C1-C4-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代，其中所述15
杂环可进一步包含1或2个选自氧、硫以及NR 的不相邻的杂原子，

[0088] R15是氢或C1-C6-烷基，

[0089]1 2 3

[0090] 其中R、R、R 和A各自如以上所定义，

[0091]

[0092] 其中R7、R8、n和R9各自如以上所定义。

[0093] 本发明制备式(I)的氟甲基取代的杂环的过程记述于下述实施例中，这些实施例进一步解释了上述说明。然而，不应当以限制的方式解释这些实施例。

[0094] 制备实施例

[0095] 实施例1

[0096]

[0097] 将3-(二氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(37.9g，0.16mol)和三乙胺三(氢氟化物)(80g，0.49mol)在高压釜中在145℃下加热8小时。然后将反应混合物用200ml水稀释。将沉淀产物过滤、洗涤并干燥。

[0098] 得到28.5g(理论值的87％)的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，熔点为43-46℃。

[0099] 1H-NMR(CDCl3)：＝ 1.35(t，3H)；3.96(t，3H)；4.31(q，CH2)；7.10(t，CF2H)；7.90(s，1H)ppm.

[0100] 19F-NMR(CDCl3)：δ＝-117.2(d，J＝55.4Hz)ppm.

[0101] 实施例2

[0102]

[0103] 将37.9g(0.16mol)3-(二 氯 甲 基)-1-甲 基-1H-吡 唑 -4-羧 酸 乙 酯 和80g(0.49mol)三乙胺三(氢氟化物)在高压釜中在120℃下加热8小时。然后将反应混合物用200ml水稀释，并用乙酸乙酯萃取产物。所要的产物通过色谱法与3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯分开并分离。

[0104] 得到20g(理论值的56％)的3-(氟氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。

[0105] 19F-NMR(CDCl3)：δ＝-133.8(d，J＝47.5Hz)ppm.

[0106] 实施例3

[0107]

[0108] 将37.9g(0.16mol)4-(二 氯 甲 基)-1-甲 基-1H-吡 唑 -3-羧 酸 乙 酯 和80g(0.49mol)三乙胺三(氢氟化物)在高压釜中在160℃下加热8小时。然后将反应混合物用200ml水稀释，并用乙酸乙酯萃取产物。通过色谱法纯化并分离所要的产物。

[0109] 得到26.8g(理论值的75％)的4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，熔点为30-31℃。