含pH敏感性聚合物的掩味的药物组合物

摘要

本发明公开了基本上无定形的药物组合物，该药物组合物包含可以各种多晶形存在的药物和pH敏感性聚合物，该pH敏感性聚合物抑制制剂和重组过程中药物的结晶化。较高分子量的聚合物在较低填充量时更有效，尤其是当所述药物聚合物基质是通过溶剂蒸发或溶剂提取技术来制备的。当所述组合物重组时，用作干糖浆的组合物维持了该药物的生物利用度并有效地掩盖了该药物的味道。

权利要求

1.具有增强的生物利用度的掩味药物组合物，所述掩味药物组合物包含pH敏感性聚合物并具有P[A(x)B(y)C(z)]:D的组成，其中“P”即是pH敏感性聚合物，“A”为疏水单体，“B”为碱性单体，“C”为亲水单体及“D”为以多晶形存在的苦味药物，其中X为30-95％、Y为

5-70％及Z为0-65％的重量比，以及P∶D的比为30∶1至0.2∶1的重量比，其中所述聚合物的分子量为50,000至7,00,000。

2.如权利要求1所述的组合物，其中所述疏水单体(A)选自丙烯酸的衍生物，所述丙烯酸衍生物选自丙烯酸环己酯、丙烯酸十二酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸苯酯和丙烯酸丁酯。

3.如权利要求1所述的组合物，其中所述疏水单体(A)选自甲基丙烯酸的衍生物，所述甲基丙烯酸衍生物选自甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯和甲基丙烯酸丙酯。

4.如权利要求2所述的组合物，其中所述疏水单体(A)选自丙烯酸丁酯。

5.如权利要求1所述的组合物，其中所述疏水单体(A)选自甲基丙烯酸的衍生物，所述甲基丙烯酸衍生物选自甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯。

6.如权利要求1所述的组合物，其中所述碱性单体(B)选自氨烷基丙烯酸衍生物，所述氨烷基丙烯酸衍生物选自丙烯酸二甲氨基乙酯和丙烯酸二乙氨基乙酯。

7.如权利要求1所述的组合物，其中所述碱性单体(B)为氨烷基甲基丙烯酸的衍生物，所述氨烷基甲基丙烯酸衍生物选自甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸哌啶乙酯、甲基丙烯酸2-叔丁氨基乙酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。

8.如权利要求6所述的组合物，其中所述碱性单体(B)为丙烯酸二乙氨基乙酯。

9.如权利要求7所述的组合物，其中所述碱性单体(B)为甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。

10.如权利要求1所述的组合物，其中所述碱性单体(B)选自烯基吡啶，所述烯基吡啶选自2-乙烯基吡啶、3-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶和5-乙烯基-2-甲基吡啶、2-乙烯基-4-甲基吡啶、2-异丙烯基吡啶和异丙烯基吡啶。

11.如权利要求10所述的组合物，其中所述碱性单体(B)为4-乙烯基吡啶。

12.如权利要求1所述的组合物，其中所述碱性单体(B)选自乙烯基喹啉、氨烷基乙烯醚、氨乙基苯乙烯和烯丙胺。

13.如权利要求12所述的组合物，其中所述碱性单体(B)为烯丙胺。

14.如权利要求1所述的组合物，其中所述亲水单体(C)选自甲基丙烯酸的衍生物，所述甲基丙烯酸衍生物选自甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯和甲基丙烯酸羟乙基乙酯。

15.如权利要求14所述的组合物，其中所述亲水单体(C)为甲基丙烯酸羟乙酯。

16.如权利要求14所述的组合物，其中所述亲水单体(C)为甲基丙烯酸羟乙基乙酯。

17.如权利要求1所述的组合物，其中所用的苦味药物选自大环内酯类抗生素，所述大环内酯类抗生素选自乙琥红霉素、阿奇霉素和克拉仙霉素。

18.如权利要求1所述的组合物，其中所用的苦味药物选自氟喹诺酮，所述氟喹诺酮选自环丙沙星、恩氟沙星、氧氟沙星、加替沙星、左氧氟沙星和氟哌酸。

19.如权利要求1所述的组合物，其中所用的苦味药物选自头孢菌素，所述头孢菌素选自头孢呋辛、头孢力新、头孢羟氨苄和头孢泊肟酯。

20.如权利要求1所述的组合物，其中所用的苦味药物选自非甾体类抗炎止痛药物，所述非甾体类抗炎止痛药物选自布洛芬、对乙酰氨基酚和双氯酚酸纳。

21.如权利要求1所述的组合物，其中所用的苦味药物为选自艾托考昔和塞来考昔的COX-2抑制剂。

22.如权利要求1所述的组合物，其中所用的苦味药物为抗组织胺药。

23.如权利要求22所述的组合物，其中所述抗组织胺药为马来酸氯苯那敏或法莫替丁。

24.如权利要求1所述的组合物，其中所用的苦味药物为噁唑烷酮。

25.如权利要求24所述的组合物，其中所述噁唑烷酮为利奈唑胺。

26.如权利要求1所述的组合物，其中所用的苦味药物为右美沙芬。

27.如权利要求1所述的组合物，其中所述聚合物对药物的比例为5∶1至0.4∶1重量比。

28.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物组合物包括所述苦味药和分子量小于

1,50,000的pH敏感性聚合物，或大于1,50,000至3,50,000的较高分子量聚合物，或较低分子量聚合物和较高分子量聚合物的1∶1至1∶5或5∶1至1∶1的组合。

29.如权利要求1所述的组合物，其中所述pH敏感性聚合物P[A(x)B(y)C(z)]在pH≤3的胃酸中溶解或膨胀，以及在pH＞3.5时不溶解或不膨胀。

30.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物以含水混悬液形式存在，其中用所述聚合物包被的药物微粒在液体重组介质中重组。

31.如权利要求30所述的组合物，其中所述重组介质的pH为4.5，并选自蔗糖、什锦水果味调味剂、枸橼酸和聚乙烯吡咯烷酮。

32.如权利要求30所述的组合物，其中所述组合物还包括助悬剂，所述助悬剂选自阿拉伯树胶、卡波姆、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、粉状纤维素、藻酸钠和黄芪胶。

33.如权利要求30所述的组合物，其中所述组合物还包括甜味剂，所述甜味剂选自葡萄糖、甘露醇、糖精、糖精钠、山梨糖醇、蔗糖和木糖醇。

34.如权利要求30所述的组合物，其中所述组合物还包括甜味剂，所述甜味剂是糖。

35.如权利要求30所述的组合物，其中所述组合物还包括调味剂，所述调味剂选自奶油糖果、枫糖、香草、薄荷、胡桃、巧克力、樱桃、浆果、覆盆子和柑橘。

36.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物组合物配制成固体剂型，所述固体剂型选自咀嚼片、泡腾剂和分散片。

37.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物组合物配制成液体剂型，所述液体剂型选自干糖浆和混悬剂。

38.制备具有增强的生物利用度的掩味的药物组合物的方法，所述掩味的药物组合物包含pH敏感性聚合物并具有P[A(x)B(y)C(z)]:D的组成，其中“P”即是pH敏感性聚合物，“A”为疏水单体，“B”为碱性单体，“C”为亲水单体及“D”为以多晶形存在的苦味药物，其中X为

30-95％、Y为5-70％及Z为0-65％的重量比，以及P∶D的比为30∶1至0.2∶1重量比，所述方法包括将所述药物分散在由所述聚合物形成的基质内，或者用所述聚合物对所述药核进行包被。

39.如权利要求38所述的方法，其中所述药物通过微囊化，用所述pH敏感性聚合物对所述药物进行包被来分散在所述聚合物基质内。

40.如权利要求38所述的方法，其中所述药物通过喷雾干燥来分散在所述聚合物基质内。

41.如权利要求38所述的方法，其中所述药物通过流化床方法分散在所述聚合物基质内。

42.如权利要求38所述的方法，其中所述药物通过非溶剂中的共沉淀来分散在所述聚合物基质内。

43.如权利要求38所述的方法，其中所述药物通过托盘干燥所述药物和聚合物的溶液来分散在所述聚合物基质内。

44.如权利要求38所述的方法，其中所述疏水单体(A)选自丙烯酸的衍生物，所述丙烯酸衍生物选自丙烯酸环己酯、丙烯酸十二酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸苯酯和丙烯酸丁酯。

45.如权利要求38所述的方法，其中所述疏水单体(A)选自甲基丙烯酸的衍生物，所述甲基丙烯酸衍生物选自甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯和甲基丙烯酸丙酯。

46.如权利要求44所述的方法，其中所述疏水单体(A)为丙烯酸丁酯。

47.如权利要求45所述的方法，其中所述疏水单体(A)选自甲基丙烯酸的衍生物，所述甲基丙烯酸衍生物选自甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯。

48.如权利要求38所述的方法，其中所述碱性单体(B)选自氨烷基丙烯酸衍生物，所述氨烷基丙烯酸衍生物选自丙烯酸二甲氨基乙酯和丙烯酸二乙氨基乙酯。

49.如权利要求38所述的方法，其中所述碱性单体(B)为氨烷基甲基丙烯酸的衍生物，所述氨烷基甲基丙烯酸衍生物选自甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸哌啶乙酯和甲基丙烯酸2-叔丁氨基乙酯。

50.如权利要求48所述的方法，其中所述碱性单体(B)为丙烯酸二乙氨基乙酯。

51.如权利要求49所述的方法，其中所述碱性单体(B)为甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。

52.如权利要求38所述的方法，其中所述碱性单体(B)选自烯基吡啶，所述烯基吡啶选自2-乙烯基吡啶、3-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶和5-乙烯基-2-甲基吡啶、2-乙烯基-4-甲基吡啶、2-异丙烯基吡啶和异丙烯基吡啶。

53.如权利要求52所述的方法，其中所述碱性单体(B)为4-乙烯基吡啶。

54.如权利要求38所述的方法，其中所述碱性单体(B)选自乙烯基喹啉、氨烷基乙烯醚、氨乙基苯乙烯和烯丙胺。

55.如权利要求54所述的方法，其中所述碱性单体(B)为烯丙胺。

56.如权利要求38所述的方法，其中所述亲水单体(C)选自甲基丙烯酸的衍生物，所述甲基丙烯酸衍生物选自甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯和甲基丙烯酸羟乙基乙酯。

57.如权利要求56所述的方法，其中所述亲水单体(C)为甲基丙烯酸羟乙酯。

58.如权利要求56所述的方法，其中所述亲水单体(C)为甲基丙烯酸羟乙基乙酯。

59.如权利要求38所述的方法，其中所用的苦味药物选自大环内酯类抗生素，所述大环内酯类抗生素选自乙琥红霉素、阿奇霉素和克拉仙霉素。

60.如权利要求38所述的方法，其中所用的苦味药物选自氟喹诺酮，所述氟喹诺酮选自环丙沙星、恩氟沙星、氧氟沙星、加替沙星、左氧氟沙星和氟哌酸。

61.如权利要求38所述的方法，其中所用的苦味药物选自头孢菌素，所述头孢菌素选自头孢呋辛、头孢力新、头孢羟氨苄和头孢泊肟酯。

62.如权利要求38所述的方法，其中所用的苦味药物选自非甾体类抗炎止痛药物，所述非甾体类抗炎止痛药物选自布洛芬、对乙酰氨基酚和双氯酚酸纳。

63.如权利要求38所述的方法，其中所用的苦味药物选自选自艾托考昔和塞来考昔的COX-2抑制剂。

64.如权利要求38所述的方法，其中所用的苦味药物选自抗组织胺药，所述抗组织胺药选自马来酸氯苯那敏或法莫替丁。

65.如权利要求38所述的方法，其中所用的苦味药物为噁唑烷酮。

66.如权利要求65所述的方法，其中所述噁唑烷酮为利奈唑胺。

67.如权利要求38所述的方法，其中所用的苦味药物为右美沙芬。

68.如权利要求38所述的方法，其中所述聚合物对药物的比例为5∶1至0.4∶1重量比。

说明书

含pH敏感性聚合物的掩味的药物组合物

发明领域

[0001] 本发明涉及包含苦味药物及pH敏感性聚合物的掩味组合物，其基本上保持了该药物的无定形形式并提高了药物的生物利用度，还涉及制备该药物组合物的方法。

[0002] 发明背景

[0003] 虽然开发了许多输送系统以用于不同的给药途径，例如口服给药、肠胃外给药、经鼻给药以及透皮给药等等，口服给药途径仍然最具吸引力，因为该给药模式是简单、方便、非侵入性及常见的药物输送方法。大多数处方药被设计为口服应用，因为患者可以自我给药而不用住院治疗。口服剂型可根据药物的性质、用药的性质以及对输送系统中所需要的任何特别作用的需求而设计。常规的口服剂型包括：诸如溶液、混悬剂的液体混合物，诸如片剂和胶囊及充液胶囊等等的固体剂型。该固体剂型还可根据所需要的治疗作用，如控释、缓释或者延释，来改良。然而，极端年龄的患者，例如儿童及老年人，在吞咽固体口服剂型时经常感到困难。对于这些患者，药物主要以诸如溶液、乳液及混悬液的液体剂型来提供。这些剂型通常将活性药物成分可感知地暴露于味蕾，当药物具有极不愉快的味道或苦味时，这就成为很严重的问题。

[0004] 由于口服给药，药物的苦味在许多方面是不利因素。味道是控制依从性的重要参数。药物的不良味道引起吞咽困难或引起患者逃避服药，因而导致低的患者依从性。常规的诸如甜味剂、氨基酸、调味剂的掩味技术在掩盖极苦药物的味道中通常是不成功的，这些极苦药物例如奎宁、barberin、艾托考昔；抗生素，例如左氧氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、环丙沙星、头孢呋辛酯、乙琥红霉素及克拉霉素。因此掩味技术被认为是重要的，并由许多研究者来开发该技术。

[0005] 当药物具有极不愉快的味道和苦味时，掩味是主要问题。另外，此问题不仅限于诸如溶液、干糖浆和混悬液的液体口服组合物，而且在咀嚼片或分散片的配制过程中时也可能遇到此问题，其中这些剂型通常使得活性成分可感知地暴露于味蕾。

[0006] 除了掩味以外，与口服药物输送相关的主要科学难题，涉及在制剂过程中活性成分经历的许多变化，且还由于当摄入后，这些活性成份所遇到的诸如胃内低pH值至小肠内高pH值的物理化学环境，以及这些媒介对活性成分的稳定性、分散度和生物利用度的作用。对于许多药物，提供有效的吸收窗的胃肠道区域是十分有限的。例如，吸收可被限制于小肠的特别区域或只被限制于上胃脘。当制剂过程中或当与胃液接触时一些药物具有改变其多晶形的趋势，从而影响其生物利用度。影响输送系统性能的药物的生理化学性质是药物溶解度、溶出速率、粒度、亲脂性、稳定性、多晶形及非晶形。

[0007] 由于其物理化学特性，在制剂过程中，某些药物具有挑战性。当与水介质接触时，头孢呋辛酯趋于凝胶状，这迫使剂型在体内形成凝胶之前快速分解为颗粒，并更快地释放药物。无定形形式的头孢呋辛酯与结晶形式相比，显示更高的生物利用度。同样当长期接触溶剂时，药物显示出结晶趋势，这使其必需从组合物中快速溶解。与头孢呋辛酯相关的另一问题涉及药物的极度苦味，这使头孢呋辛酯必需配制成包被的输送系统以使其变得可口。塞来考昔有极低的水溶性且在胃肠道中不易溶解与分散来迅速吸收。此外，塞来考昔晶体还有诸如低堆积密度，流动性差，静电和粘合性质的问题，使它难于组方。塞来考昔的无定形形式能迅速溶解且具有高生物利用度，但是与水介质接触时它趋向结晶。环氧化酶2抑制剂族的另一种分子艾托考昔的味道也是非常苦的。第二代头孢菌素抗生素头孢呋辛酯和来自环氧化酶2抑制剂类的塞来考昔具有相对高的剂量需求，这就进一步加大了进行有效治疗剂量给药的难度。具有组方问题且需要以快速释放制剂的给药以克服低生物利用度的活性分子需要在不损害生物利用度，抑制结晶并且遮蔽活性成分苦味的同时能够快速释放活性成分的有保护性的聚合物包被。

[0008] 从前尝试过各种味道掩盖方法，包括使用离子交换树脂，药物可接受赋形剂的络合作用，以及脂质和不同的聚合物材料对药物的包被。在这些方法中，包被是味道掩盖中最广泛应用的技术。活性成分的包被可以使用已知的任何技术，如微包囊法，热熔成粒法，沃斯特包衣法，喷雾干燥法。

[0009] 味道掩盖方法中的一种是使用离子交换树脂。使用各种阴离子树脂如TM
DuoliteAP143/1083 (消胆胺脂(cholestyramine resin)，美国药典)，阳离子树脂如TM
Amberlite IRP 64 (异丁烯酸与二乙烯基苯交联共聚物)以及Dowex(基于聚苯乙烯磺酸与二乙烯基苯交联)。转让给Schering Plough的美国专利6514492公开了使用离子交换TM
树脂AMBERLITE.RTM.IRP 69 来掩盖喹诺酮衍生物的味道以此消除口服液体制剂中喹诺酮类的苦味。

[0010] 专利申请WO01/70194公开了适于在消费者口中附着和溶解的快速溶解口服薄膜。该薄膜由作为苦味药物右美沙芬的味道掩盖剂的离子交换树脂、安伯莱特(amberlite)和水溶性聚合物支链淀粉组成。该薄膜附着在口腔中并溶解释放活性成分。如果味道掩盖想使用在液体口服制剂中，在制剂中使用水溶性聚合物将限制传输系统的使用。此外，这样的传输系统在依从性非常重要的儿童和老年制剂中可能不好被接受。

[0011] 美国专利第6,001,392号公开了一种含有吸附在聚磺苯乙烯树脂上的右美沙芬口服给药控释糖浆悬浮液。药物聚合物复合物被乙基纤维素或者乙基纤维素乳液与增塑剂TM和如SURELEASE 的水中可分散的聚合物的混合物包被。对需要速效性作用直接释放的药物，活性组分的控制释放可能不是有利的且释放的延迟可能还是具有有限吸收窗的药物的问题。

[0012] 在掩盖极苦药物且药物要长时间分散在液体口服组合物中时发现使用离子交换树脂吸附含有氨基的药物来掩盖味道适应性有限。

[0013] 络合作用是掩盖苦味药物味道的另一种方法。美国专利4,808,411公开了一种由25％到95％的乙琥红霉素和75％到5％的卡波姆组成的味道掩盖组合物，其中药物和卡波姆通过乙琥红霉素与卡波姆的离子相互作用结合。该合成物进一步包裹在官能性的羟基丙基甲基纤维素聚合物中使制剂可口。乙琥红霉素从合成物中缓慢释放以避免口中明显感到苦味。很明显，正如专利中公开的那样，实现了苦味药物的缓慢释放而不是快速释放。但是络合作用单独地对于味道掩盖并不是十分充分的，且为了达到期望的可口性官能性高分子包被也是需要的，而且因为药物释放不应受到损害，络合剂的选择是重要的。

[0014] 药物包被是另一种方法，但是单独使用证明只对中等苦味药物或包裹颗粒在给药前制造成为水制剂或者在非水介质中制造的药物产品有效。

[0015] 专利申请WO 02/092106公开了一种含有聚卡波非和大环内酯类抗生素的味道掩TM盖组合物。该复合成物进一步被耐酸聚合物丙烯酸树脂L10055 包被，在肠道中释放。对于某些药物来说生物利用度不会由于在小肠中释放要使用肠衣而改变，但是狭窄吸收窗的药物限制在胃的上部区域，生物利用度可能会由于使用肠衣而改变。欧洲专利EP 0409254公开了使用乙基纤维素与溶胀剂掩盖具有使人厌恶的味道的口服粉粒制剂，活性组分快速从所述成分中释放。

[0016] 美国专利第5,635,200号公开了苦味药物雷尼替丁的由脂质包衣和在非水介质中这些被包裹的颗粒的分散来制备味道掩盖制剂。美国专利4,865,851公开了另一种掩盖高苦味的方法，用掩盖味道的完整脂质包衣或者脂质混合物包被的颗粒形式的头孢呋辛乙酸基乙酯。使用脂质的味道掩盖包衣要求脂质的熔点要足够高以避免在口中溶化但也不能过高以致活性成分溶化或者化学降解。具有最大生物利用度的无定型头孢呋辛酯有70℃左右的低熔点且药物与脂质的熔点差异是微小的。混合物雾化的温度也比脂质的熔点高。基于脂质的微包囊法需要较复杂的热熔成粒法工艺用来生产微粒而不产生对药物分子的不利影响。

[0017] 英国专利第2081092号也公开了为了达到味道掩盖目的的脂质包衣。然而，发现蜡状包衣导致活性组分的溶解度在肠道中变差。更进一步，该专利公开了通过蜡与水涨性的聚合物混合的技术来克服这个问题。该专利中提及的水涨性的聚合物的使用使之不太适用于诸如混悬液和干糖浆的液体口服药。

[0018] 美国专利第5,286,489号描述一种通过苦味活性成分与甲基丙烯酸甲酯共聚物混合形成的多孔药物聚合物基质，其中活性成分对共聚物的重量比至少为1∶1，并可有效掩盖药物的味道。专利中所描述的实施例没有一个公开了这些聚合物中药物从基质中释放的效果。然而从现有技术的教导中可以预见药物从基质中的释放被阻碍了。

[0019] 专利申请WO 00/56266公开了使用高粘度水涨性聚合物卡波姆与薄膜结合形成聚甲基丙烯酸酯和通道剂(channelising agent)来掩盖苦味药物的味道。水涨性聚合物助剂的添加在胃的介质中快速释放活性组分。

[0020] 在另外一个专利申请WO 00/76479中公开了一种含有异丁烯酸共聚物和邻苯二甲酸聚合物的两种肠道聚合物混合而成的掩味组合物。该专利公开了通道剂的使用，该通道剂含有辅助活性组分释放的水溶或者水涨性材料。该专利中公开的肠道聚合物在聚合物可溶的碱性pH值下释放活性组分是已知的。由于肠道聚合物的使用且由于药物具有限制在胃肠道上部的狭窄吸收窗，活性组分的释放会被延迟。因此这种体系会被限制使用。

[0021] M.Cuna等人(参见M.Cuna，M.L.Lorenzo，J.L.Vila-Jato，D.Torres，M.J.Alonso，Acta Technologiae et Legis Medicamenti.volume VII，N.3，1996)公开了用于掩盖味道的高苦味药物头孢呋辛酯的微囊法，其使用不同的聚合物材料如乙酸纤维素偏苯三酸酯(trimellitate)，HPMCP-50，HPMCP-55，目的是掩盖味道和确保在肠腔内释放。Alonso等人(参见M.J.Alonso，M.LLorenzo-Lamosa，M.Cuna，J.L.Vila-Jato and D.Torres，Journal Microencapsulation，1997，Volume14，No.5，607-616)描述了高苦药物头孢呋辛酯在pHTM敏感的丙烯酸微球的胶囊化以形成混悬液剂型。使用的丙烯酸聚合物是Eudragit E ，TM TM TM
Eudragit RL100 ，Eudragit L100-55 。阳离子聚合物Eudragit E 显示与头孢呋辛酯的TM
负相互作用。肠聚合物Eudragit L100-55 在碱性pH值下有良好的释放作用。

[0022] 在上述的公开中，在碱性介质中研究头孢呋辛酯的释放。与此相反Dantzig等人(Anne H.Danzig，Dale C.Duckworth，Linda B.Tabas，Biochimica et Biophysica Acta1191，1994，7-13)表明通过肠腔中酯酶将头孢呋辛酯水解成为头孢呋辛，降低头孢呋辛酯在肠腔中的浓度，导致吸收减少以及人体中头孢呋辛酯的低生物利用度。头孢呋辛酯已经只有32-50％的生物利用度，任何由于制剂方面的原因使生物利用度下降都应该减少。

[0023] 掩味制剂应设计成不以牺牲药物的生物利用度为代价且诸如肠衣这样的聚合物的使用不应影响达到峰值的时间。此外，药物应该充分吸收以确保血浆中的有效治疗浓度。Vogelman等人(参见B.Vogelman，William A.Craig 108(5，pt2)835-40，Journal Pediatric 1986 & B.Vogelman，William A.Craig，S.Ebert，S.Gudmundsson，J.Leggett，J.Infect.Diseases1988，158(4)，831-47)证明杀菌应是快速和强烈的，且杀菌效果与浓度成比例增长。在高药物浓度下，杀菌是完全的和几乎瞬间完成的。对于某些药物迅速和完全的吸收以及高全身浓度对于产生期望的治疗效果来说是重要的。

[0024] 令人非常不快的活性组分的味道可能需要较高的聚合物浓度以获得期望的味道掩盖水平。然而这可能延缓活性组分从制剂中释放。对于如聚甲基丙烯酸酯的某些聚合物，建议每日安全剂量为体重的2mg/kg，从而限制了在对人给药的实际制剂中聚合物的大量使用(参见Rohm PharmaGmbH.Technical Literature，Eudragit 1990 and Hand book of PharmaceuticalExcipients published by American Pharmaceutical Association & ThePharmaceutical Society of Great Britain)。

[0025] 美国专利第5,599,556号公开了液态制剂，其中活性组分用从醇溶谷蛋白谷物蛋白质中获得的单一外部聚合物包衣和增塑剂包被。与聚乙烯吡咯烷酮共混合的苦味药物克拉仙霉素被醇溶谷蛋白包被以实现味道掩盖并且被包被的颗粒被分散到pH值高于6的混悬介质中。包衣被设计成当组合物离开口中到达胃中是能迅速降解。大多数的液体口服药物组合物是在pH值为3.5-5.5时制剂的(参见US Pharmacopoeia/NationalFormulary23/NF18，1995)。某些药物可能在更高的pH值时不稳定，而某些药用可能在极酸的pH值时不稳定，并且趋向延时降解。

[0026] 美国专利第5,489,436号公开了包被的药物制成的咀嚼片，包衣被设计成在胃中的低pH值可以溶解，但是在口中相对较高的pH值时不能溶于水。该包衣包括甲基丙烯酸二甲氨乙酯和中性异丁烯酸酯与纤维素酯聚合物混合物。以上所提及的味道掩盖口服制剂的“反肠道”包被方法连同咀嚼片一起被公开了。

[0027] 专利申请第WO 02/096392号公开了高水溶性药物盐酸塞替利嗪的味道掩盖。使用有效掩盖塞替利嗪片剂味道并且能够在胃中常见的酸性条件下立即释放药物的聚合物，该聚合物例如羟基丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，乙基纤维素。

[0028] 从以上的公开文件中可以明显看出，味道掩盖可以通过许多方法实现。肠道聚合物如eudragit L被用于味道掩盖，但是唾液酸度接近5.8并且这些聚合物在pH高于5.5时溶解。因此药物有可能部分浸出。故亟需开发味道掩盖聚合物，从而在口中的唾液酸度和在如液体口服药的其他重构的介质中苦味完全被聚合物掩盖，并且能进一步保护药物处于生物活性形式，并防止水分进入剂型，来预防其转变为溶剂化或者多晶形的形式。

[0029] 药物的治疗效果取决于剂型以足以产生期望的药理学反应的速率和剂量输送药物到达其作用位置的能力。这种性质也指生物利用度。大多数药物的理化性质对在胃肠道的吸收性质有很大影响。药物吸收的任何机理的重要前提是它必须在水溶液中。药物的低生物利用度是其低水溶性和其在生物液体中低溶解速率以及溶解的药物在生理溶液中的不稳定性造成的。

[0030] 化学物质通常以不同的有序状态存在。这里指多晶形。药物存在的多晶形同样受工艺技术的影响。不同的结晶形式还包括伪多晶形。众所周知在特定的药物中多晶形和伪多晶形的区别是关键性的，因为这些药物的不同的晶型的物理化学性质是不同的。制药药物和赋形剂能够以超过一种结晶形式(多晶形物，晶型改变)结晶。虽然物质的多晶形具有相同的化学式，晶体结构的不同可影响物质的理化参数，如溶解度，溶解速率，密度(参见Haleblain，J.K.and Mc Crone，W，Journal of PharmaceuticalSciences，58，(8)Aug，911-929，(1969))，它们由此也能影响重要的药学性质，如生物利用度，药物的稳定性以及剂型的制剂技术(参见Byrn，S.，Pfeiffer，R.，Ganey，M.，Hoiberg，C.，Poochikian，G.，PharmaceuticalResearch，12(7)，945-954，(1995))。物理学上更稳定的多晶形有低能态，高熔点和低水溶性。其他形式是具有高能量，低熔点和高溶解度的亚稳形式。由于亚稳形式具有高溶解度并且以此具有高生物利用度，在制剂中它们是优先考虑的。无定形的药物具有高能量和高水溶性。新生霉素的无定形形式比其晶态的溶解度大10倍。因此固态药物的不同形式的溶解度的顺序是无定形＞亚稳态＞晶态。

[0031] 通常，在水中微溶且有高结晶度的药物有低生物利用度，因为他们溶解度低且在胃肠道中的溶解速率小。众所周知，将晶态化合物转化为无定型态将会大大提高化合物的水溶性，从而提高他的生物利用度。

[0032] 当体内药物的释放过程比吸收过程慢时，吸收被说成溶解限速的。由于在整个过程中溶解在吸收之前，药物释放或者溶解过程的任何改变都会随之影响药物的吸收。参见例子Lieberman等人(1989)，Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1，p 34-36 Marcel Dekker，NewYork.因此，很明显，当评估意欲快速-起始输送的组合物时，组合物的溶解时间是要考虑的重要的基本特征之一，尤其是在药物吸收是溶解限速时。

[0033] 由于晶态固体的高度有序的格子结构，通常需要一定的能量才能溶解。例如，药物分子从晶体中逃逸所需的能量比相同的药物分子从非晶体，无定形形式中逃逸要大。作为获得无定形物质的方法，可以考虑研磨法或者形成固态分散体法。为了提高它们的吸收率，检验了精细研磨药物晶体或者将其转化为无定形物质的几种方法。

[0034] 克服无定形药物结晶的技术已经得到开发。有简单对策使药物制剂改进如药物溶解度的增加并因此使被吸收剂量分数增加。通常使用的技术是简单屏蔽法，包括包被和封装，其中一些方法包括化学载体的使用以增加难以形成分子的口服输送药物的胃肠吸收。

[0035] 美国专利4,673,564公开了通过在聚合物羟丙基甲基纤维素存在下研磨粉碎晶体尼卡地平或其盐获得的无定形尼卡地平的缓释药物组合物的制备方法。在球磨机或者振动球磨机中进行至少10至16小时将晶体尼卡地平粉碎以得到精细粉末。然而，通过使用广泛且费时的球磨法形成分散体的方法，对于某些敏感的活性组分将受到限制。专利申请WO02/087588公开了一种有很好稳定性和释放的无定形头孢托仑组合物。无定形头孢托仑组合物是通过在药学可接受的有机聚合物的存在下研磨粉碎晶体头孢托仑得到的。

[0036] 然而通过精细研磨，颗粒直径变得不规则，或者颗粒间作用力变大造成团聚。通过研磨而成为无定形的药物晶体受到限制。

[0037] 其他报道过的用以制备通常为晶体且在环境温度和压力下水溶性差的药物活性剂的无定形药物组合物的方法，包含在药学可接受的热溶液中药物的溶解或者分散并添加稳定剂以保持活性组分处在无定形型形式的。

[0038] 某些情况下，熔化晶体活性剂，使之在一定时间内保持熔融态然后冷却至无定形固体。

[0039] 美国专利第6,171,599号公开了一种无定形依福地平组合物的制备方法，该方法将依福地平盐酸化物，羟基丙基甲基乙酸纤维素丁二酸酯进行85℃到160℃的加热循环处理，然后浸入含水溶液中进行处理。美国专利申请第20020127号涉及通过将其转变成在药物制剂中稳定的颗粒状的无定形态，实现低水溶解度晶体药物化合物的水溶解度的改进的方法和制剂，。它公开了通过将其转变为无定形态并稳定这种状态，且将其制成稳定的颗粒，来改进依曲康唑的水溶解度和生物利用度。工艺包括在疏水载体的熔融溶液中溶解所述活性组分。

[0040] 如美国专利第6,497,905号公开的抗真菌药物intraconazole的另一种组合物，通过将晶体intraconazole溶解熔融的单硬脂酸甘油酯溶液中将其转变为无定形形式，然后添加羟基丙基甲基纤维素作为稳定剂再添加分解剂，通过逐步冷却至5℃以下形成颗粒或者迅速冷却该颗粒至所述温度。

[0041] 欧洲专利申请EP 0852140公开了将水溶性差的药物转变无定形态的方法，包括将水溶性差的药物和无定形诱导剂、无定形稳定剂混合，并对所得混合物进行加热处理或者机械化学处理。欧洲专利申请EP0462066涉及由聚乙烯吡咯烷酮形成的固态分散体中的一种新的物理形式的吉非贝齐(gemfibrozil)，其通过熔化吉非贝齐然后与所述聚合物混合或者通过溶剂挥发制备。

[0042] 以上所公开的方法局限于能够产生稳定无定形固体并且在加热步骤中不会降解的颗粒状活性组分。有一些例子中不仅活性组分分解、载体变质，而且活性组分没有充分地转变为无定形态。此外，众所周知水中微溶的化合物的溶解度和吸收能力是通过将其分散在聚合物中以形成固体分散体来改善的。

[0043] 美国专利第5,445,830号公开了一种高吸收能力的药物组合物，其含有无定形状态的甲基-3-苯基2-(E)-丙烯基1，4-二氢2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3，5二羧酸酯和pH值敏感的异丁烯酸或其衍生物的共聚物。该发明人公开了只有使用pH值敏感的异丁烯酸共聚物或者它的衍生物使化合物保持在无定形态时，才能实现改善的溶解度。更进一步，该发明人公开了使用如纤维素类型的高分子量化合物或者聚乙烯吡咯酮等聚合物，化合物的溶解度没有改善。该专利公开了亲水的聚合物和大量的eudragit聚合物的混合以克服所述问题。但是亲水的聚合物与pH值敏感的聚合物一起使用时，这种递药系统很少会在无定形活性成分的味道掩盖的应用中发挥作用，其中药物颗粒需要在水溶液中悬浮中。

[0044] 美国专利申请第2002040051号在高水溶性聚合物中异丙氧黄酮的一种固体分散体。晶体异丙氧黄酮在喷雾干燥时被转换为无定形形式并且生物利用度增加。欧洲专利申请EP 0838218公开了控释药物组合物，该组合物含有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和硝苯地平的无定形的共沉淀物，是通过喷雾干燥含有硝苯地平和PVP的溶液并且在8到24小时从共沉淀物中释放药物而得到的。这些组合物更适合缓释系统，除了分子量对晶型转化的影响，还讨论了生物利用度。

[0045] 美国专利第6,503,927号公开了使用含有酸化剂和聚乙烯吡咯酮的水溶剂并干燥所得固体分散体的稳定的无定形盐酸帕罗西汀组合物。另一份美国专利第6,168,805号公开了制备含有聚乙烯吡咯酮固体无定形组合物的工艺。公开了通过将氟苯哌苯醚游离碱与水和平均分子量约10,000到450,000的聚乙烯吡咯酮的无定形氟苯哌苯醚混合，干燥以形成含有无定形氟苯哌苯醚及聚合物的制备方法。聚乙烯吡咯酮被优选为聚合物，因为它既不控制也不延缓所述氟苯哌苯醚从固体片剂成分中释放。

[0046] 以上所公开的使用聚乙烯吡咯酮的组合物当与水介质接触时输送活性组分是有用的，但是这种系统不能在液体剂型中形成因为在重构介质中有活性成分释放的可能和与水介质接触时活性组成的重结晶的可能。

[0047] 专利申请第WO 00/71098号公开了制备含有无定形帕罗西丁(paroxetine)帕罗西丁药物组合物的方法，并且通过使用潜溶剂聚乙二醇和络合剂聚乙烯吡咯酮以保持其无定形形式。在上述发明中保持帕罗西丁的无定形形式的潜溶剂的使用是必要的并且即使有络合剂时潜溶剂的缺少也会造成活性组分的重结晶。在不期望水介质中药物浸析的药物制备时，添加剂如聚乙二醇，作为潜溶剂将不会有用。

[0048] 美国专利第4,857,336号公开了卡马西平的渗透递药系统，其中由乙酸纤维素制成的外壁对水是可渗透的但是对核心成分是不可渗透的，其由作为抑制卡马西平水合物晶体生长的保护胶体的羟基丙基甲基纤维素，以及分子量60,000-15,000的乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯共聚物作为可溶涨亲水聚合物组成。

[0049] 美国专利5,980,942公开了药物传输系统，其含有由亲水聚合物的羟基丙基甲基纤维素，疏水的聚合物乙基纤维素构成的聚合物基质，以及结合如所述基质的晶体卡马西平，其中聚合物将卡马西平转变成无定形无水形式。更进一步，聚合物基质抑制无水卡马西平转变为晶体二水化物的形式，从而更容易在稳定的零级反应中释放无定形卡马西平。在专利中提及的这种多聚基质对改进的给药系统更为适合。此外，这些聚合物没有依赖于pH值的溶解度性质并且因此不适于立即释放。

[0050] 专利申请WO 03/024426公开了含有卡维地洛的控释组合物，其中卡维地洛在固态分散体组分中是由晶体被转变为无定形形式并被稳定。为了达到此目的在制剂中使用分子量约20,000的聚合物聚乙二醇或聚氧化乙烯并且用控制方式从制剂中释放药物。稳定剂避免组合物的重结晶和并且增加了储存期。

[0051] 美国专利申请第2002006951号公开了口服给药药物组合物，它含有溶解度差的药物塞来考昔及其与具有浊度下降性质的聚合物的混合物，该聚合物为聚乙烯吡咯酮，纤维质聚合物，羟基丙基甲基纤维素。根据专利所公开的内容，聚合物在模拟的胃液中和摄取过程中抑制药物的重结晶和/或沉淀。在此公开内容中所使用的聚合物含有分子量150,000的HPMC和分子量50,000聚乙烯吡咯酮。该专利公开了在有限时间内暴露在胃中水介质中药物重结晶的抑制作用。在液体口服药物的制剂中水介质在延长的重建期间围绕着药物。

[0052] 欧洲专利申请第1027886号公开了一种组合物，其含有溶解性差的药物的固体分散体和稳定聚合物。该专利公开了在50％相对湿度下测量，具有至少100℃的玻璃转化温度的聚合物，该聚合物有助于保持药物的主要部分处于无定形形式。这里所公开的术语药物的“主要部分”意思是一旦分散到分散体中至少60％的药物是处于无定形形式，而不是晶体形式。分散体中的无定形药物随时间有重结晶的趋势，并且如果处于晶体形式，对于生物利用度有不利的影响的药物，即使20-30％的药物处于晶体形式也是不期望的。

[0053] 头孢呋辛酯是对革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物有广谱抗菌活性的头孢菌素抗生素。口服给药抗生素应该处于能提供高生物利用度的形式，从胃肠道进入血液的吸收达到最大。对于头孢呋辛酯，现有技术公开了制备能提供高生物利用度的口服给药组合物的诸多困难。纯净的头孢呋辛酯能够以晶体形式或者无定形形式生产。它能够以三种多晶形式存在：具有约为180℃的高熔点的晶体形式，基本上具有约为135℃的高熔点的无定形形式和基本上具有约为70℃的低熔点的无定形形式。在水中难溶并与水介质接触时形成凝胶的头孢呋辛酯的晶体形式，在胃肠道中不易吸收，表现为其生物利用度在口服给药时很低。

[0054] 专利申请WO99/08683公开了头孢呋辛酯与诸如聚乙烯吡咯酮的水溶性赋形剂的共沉淀物的制备方法。组分中使用的头孢呋辛酯是纯净的无定形形式。美国专利第6,107,290号公开了共沉淀物的热分析法。PCT申请WO99/08683表明在潮湿条件下吸收峰温度的移动在干燥条件下恢复至原来位置并且吸收在共沉淀物上的水分是导致药物物理化学性质改变的束缚水。更进一步，尽管使用水溶性赋形剂，头孢呋辛酯从共沉淀物中的溶解并不十分容易并且相应地，在共沉淀物中得到的头孢呋辛酯的生物利用度相对较低。

[0055] 美国专利第6,107,290号公开了一种由喷雾干燥得到的非晶体头孢呋辛酯的固体分散剂，其含有二氧化硅，不溶于水的添加剂，如维晶纤维素，交联聚乙烯吡咯酮，交联羧甲基纤维素钠或其混合物。该专利中公开的方法对与固体口服药剂型是有用的，但是不适于苦味不会被掩盖的液体口服药剂的制备。

[0056] 欧洲专利申请第EP 1077067号公开了用锌盐稳定的头孢呋辛酯的固体组合物剂，以及通过喷雾干燥法得到的纯净的无定形的头孢呋辛酯。该制剂最适于固体口服药剂型。

[0057] 美国专利第4,820,833号公开了一种制备基本上是无定形形式的，稳定的并能够提供较高生物利用度水平的头孢呋辛酯的方法。该专利没有公开克服药物苦味的方法。美国专利第5,847,118号公开了一种通过将晶体头孢呋辛酯溶解于高极性溶剂中然后将其加入至大量水中生产无定形头孢呋辛酯的方法。该专利没有公开其头孢呋辛酯的成分和稳定性。

[0058] 美国专利第6,060,599号公开了一种在诸如如硫酸月桂酯钠，胶体二氧化硅和淀粉的药物赋形剂存在下，通过碾磨制备无定形头孢呋辛酯的方法。在另一份美国专利第6,346,530号中公开了一种制备生物利用度的头孢呋辛酯组合物的方法，该组合物中含有
7-25％的晶体头孢呋辛酯和无定形形式，该片剂具有与纯净无定形形式相同生物利用度。

[0059] 专利申请WO 98/43980公开了通过在二甲基亚砜中溶解头孢呋辛酯并冷冻该混合物然后在5℃下加水的无定形头孢呋辛酯的制备。在真空中干燥得到沉淀物。专利申请WO 99/32124公开了一种含有从“R”型自由得到的无定形“S”头孢呋辛酯的药物组合物。该专利中公开的这些组合物声称比1∶1的外消旋混合物更加可口。

[0060] 专利申请第WO 99/44614号公开了一种头孢呋辛酯和二氧化硅或其水合物的药物组合物，该二氧化硅作为一种微环境pH调节剂并作为头孢呋辛酯的抗胶凝剂。二氧化硅作为一种微环境pH调节剂避免在片剂核中由于从空气中吸湿以及胃液的渗透而产生头孢呋辛酯的胶凝，从而改善生物利用度。

[0061] 专利申请WO 02/43707公开了有双层薄膜包被的头孢呋辛酯的味道掩盖片剂组合物，其中第一层包衣起苦味掩盖作用，第二层包衣延迟片剂的破裂时间超过40秒。

[0062] 以上所有的公开文件给出了获得诸如头孢呋辛酯的药物无定形形式的方法或者改善它的生物利用度和掩盖固体剂型味道的方法。没有一篇公开的文件给出掩盖头孢呋辛酯味道的液体口服制剂的制备方法以及维持其无定形形式并且在胃中同样立即释放且不影响生物利用度的聚合物。

[0063] 我们同时待审的专利申请第NF 403/2003号公开并要求保护掩盖了味道的苦味组合物，其使用一种在我们的另一份同时待审的专利申请第NF402/2003号中所述并要求保护的新的聚合物。

[0064] 从现有技术中可以很好地知道，在晶体药物中聚合物的使用能够将相同的药物转变为无定形形式，并且通过防止重结晶的聚合物或者共溶剂的使用能够使其稳定。为了抑制结晶和改善溶解性差的药物的溶解度及其从药物组合物中的溶解，从前已经使用过许多已知的水溶性和水涨性聚合物。但是这种聚合系统很少被用于固体以及液体组合物中药物的掩味中。

[0065] 因此，本领域亟需抑制存在有多晶形的药物在液体口服制剂的重组介质中结晶的方法，该药物包括水溶性差的药物，以及尤其是对于在溶剂中有多晶转变趋势的药物。

[0066] 发明目的

[0067] 本发明主要目的是完成极苦药物的味道掩盖并保留基本上以无定形形式存在的药物组合物中的活性成分，从而保持所述药物的生物利用度。

[0068] 本发明的另一目的是提供苦药的掩味组合物，该组合物应用高分子量的pH敏感性聚合物来抑制制剂过程中以多晶形存在的药物的结晶，并具有较低的聚合物填充量。

[0069] 本发明的另一目的是提供应用pH敏感性聚合物的掩味组合物，该掩味组合物抑制所述活性剂在＞3.5的水性介质中释放，因而抑制苦药在唾液、及在重组介质、如在口服液中浸析。

[0070] 本发明也公开了聚合物分子量对所述活性成分结晶化趋势的抑制作用，这导致生物利用度增强。

[0071] 本发明另一目的是提供应用pH敏感性聚合物的掩味的苦药组合物，其在胃的酸性环境中膨胀或溶解，因此其在胃中快速释放所述活性成分而不影响其生物利用度。

[0072] 发明概述

[0073] 因此，本发明提供了包含pH敏感性聚合物的、具有增强的生物利用度的、式为P[A(x)B(y)C(z)]:D的掩味药物组合物，其中“A”为疏水单体，“B”为碱性单体，“C”为亲水单体及“D”为以多晶形存在的药物，其中X为30-95％、Y为5-70％和Z为0-65％的重量比，以及P∶D的比为30∶1-0.2∶1。

[0074] 在本发明另一实施方案中，所述聚合物的分子量为50,000-7,00,000。

[0075] 在本发明另一实施方案中，疏水单体(A)包含丙烯酸和甲基丙烯酸的衍生物，例如，丙烯酸环己酯、丙烯酸十二酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸苯酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸丙酯，优选的丙烯酸和甲基丙烯酸的衍生物例如为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和丙烯酸丁酯，最优选为甲基丙烯酸甲酯。

[0076] 在另一实施方案中，所述碱性单体(B)为氨烷基丙烯酸和甲基丙烯酸的衍生物，例如丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸哌啶乙酯、甲基丙烯酸2-叔丁氨基乙酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，优选为甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和丙烯酸二乙氨基乙酯。

[0077] 此外，在另一实施方案中，所述碱性单体(B)选自烯基吡啶，例如2-乙烯基吡啶、3-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶和5-乙烯基-2-甲基吡啶、2-乙烯基-4-甲基吡啶、2-异丙稀基吡啶、异丙稀基吡啶，优选为4-乙烯基吡啶。

[0078] 在另一实施方案中，所述碱性单体(B)选自乙烯基喹啉、氨烷基乙烯醚、氨乙基苯乙烯和烯丙胺，优选为烯丙胺。

[0079] 在另一实施方案中，本发明中所述亲水单体(C)包括甲基丙烯酸的衍生物，例如，甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙基乙酯、优选为甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸羟乙基乙酯，最优选为甲基丙烯酸羟乙酯。

[0080] 在另一实施方案中，所用的苦药包括大环内酯类抗生素，例如，乙琥红霉素、阿奇霉素和克拉仙霉素；氟喹诺酮类，例如，环丙沙星、恩氟沙星、氧氟沙星、加替沙星、左氧氟沙星和氟哌酸；头孢菌素类，例如，头孢呋辛、头孢力新、头孢羟氨苄、头孢泊肟酯(cepfodoxime proxetil)和诸如布洛芬和双氯酚酸钠的非甾体类抗炎止痛药物，和诸如艾托考昔和塞来考昔的COX-2抑制剂，诸如马来酸氯苯那敏的抗组织胺药，诸如利奈唑胺的噁唑烷酮类，和其它诸如右美沙芬的药物，优选为头孢呋辛酯和塞来考昔。

[0081] 在另一实施方案中，用于最佳的味道掩盖并抑制以多晶形存在的药物的结晶性转化从而增加该药物的生物利用度的所述聚合物对药物的比例为30∶1-0.2∶1重量比，优选为5∶1-0.4∶1重量比。

[0082] 本发明所述的掩味组合物可用pH敏感性聚合物，通过微囊化、喷雾干燥、流化床处理、在非溶剂中共沉淀，或者通过托盘干燥法对所述药物进行包被来获得。将所述药物分散在所述聚合物基质内。

[0083] 在本发明的实施方案中，所述药物组合物通过共沉淀非溶剂中的所述药物聚合物溶液或者托盘干燥该药物聚合物溶液来制备。

[0084] 本发明所述药物组合物可作为诸如咀嚼片、泡腾剂和分散片的固体剂型以及诸如干糖浆和混悬液的液体剂型来配制。

[0085] 在本发明的优选实施方案中，所述掩味的组合物可配制为混悬液或干糖浆。

[0086] 本发明提供了药物组合物，其包含以多晶形分散在所述聚合物基质中的苦味药物的固态分散体，其中所述掩盖味道的pH敏感性聚合物减少该多晶形药物的结晶趋势。用于掩盖味道的pH敏感性聚合物包含所述疏水单体、亲水单体和碱性单体。

[0087] 本发明也提供了制备pH敏感性聚合物的方法，其包括体积或溶液聚合，优选为溶液聚合。

[0088] 在本发明的另一实施方案中，在溶剂存在下进行所述溶液聚合。用于聚合方法的所述溶剂可以是可溶解所述单体的任何溶剂，选自芳族烃、氯化烃、醇、酯、酮、甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷和二甲基亚砜，优选为二甲基甲酰胺，其中溶剂对单体的比为20％-100％单体的重量比，优选为30％-80％，最优选为30％-70％单体的重量比。

[0089] 在本发明另一实施方案中，在自由基引发剂的存在下，进行所述溶液聚合，该自由基引发剂选自偶氮化合物、过氧化物、过氧化氢物、过酸和过酯，优选为偶氮引发剂，其包含偶氮-二-氰-戊酸、偶氮-二-联苯基甲烷、偶氮-二-甲基异丁酸酯和偶氮-二-异丁腈，最优选为偶氮-二-异丁腈。其中引发剂和单体的重量百分比为0.1-5％，优选为0.2-3％单体重量比。

[0090] 在另一实施方案中，所述药物组合物包含在所获得的分散体中以无定形形式存在的基本量的药物，使得该药物的生物利用度不受影响。所述pH敏感性聚合物的分子量及其粘度起到抑制该药物的结晶并使其基本以无定形形式存在的作用。该药物组合物中的pH敏感性聚合物防止药物在中性或pH为3.5-7.0的近中性水性介质中浸析，使得在唾液及如口服液的重组介质中的药物释放被延缓，提供了具有增强的适口性的掩味组合物，并在胃区即刻释放该药物的主要部分。

[0091] 特别地，本发明包含稳定的掩味组合物，其可被配制成混悬液，该混悬液能够被摄入，而不产生与所述活性剂相关的不愉快味道，同时当暴露在人胃中的pH水平时，仍提供即刻的生物利用度。所要求的组合物的掩味特性是稳定的，这是因为当作为液体混悬液保存时，这种组合物能够将所述活性剂的不愉快味道掩盖基本的一段时间，即，将活性剂从所述分散体的渗漏最小化，以及所述pH敏感性聚合物的水分屏障特性防止该无定形药物分子在水介质中的结晶。

[0092] 附图的简要说明

[0093] 图1描述了如实施例4所公开的含有较低填充量的低分子量聚合物的药物组合物的X射线衍射图。

[0094] 图2描述了如实施例5所公开的含有较高填充量的低分子量聚合物的药物组合物的X射线衍射图。

[0095] 图3描述了如实施例6所公开的含有较低填充量的高分子量聚合物的药物组合物的X射线衍射图。

[0096] 图4描述了如实施例7所公开的含有较高填充量的高分子量聚合物的药物组合物的X射线衍射图。

[0097] 图5描述了如实施例8所公开的含有较低填充量的低分子量聚合物的药物组合物的X射线衍射图。

[0098] 图6描述了如实施例9所公开的含有较高填充量的低分子量聚合物的药物组合物的X射线衍射图。

[0099] 图7描述了如实施例10所公开的含有较低填充量的高分子量聚合物的药物组合物的X射线衍射图。

[0100] 图8描述了如实施例11所公开的含有较高填充量的高分子量聚合物的药物组合物的X射线衍射图。

[0101] 图9描述了如实施例12所公开的含有较低填充量的低分子量聚合物的药物组合物的X射线衍射图。

[0102] 图10描述了如实施例13所公开的含有较高填充量的低分子量聚合物的药物组合物的X射线衍射图。

[0103] 图11描述了如实施例14所公开的含有较低填充量的高分子量聚合物的药物组合物的X射线衍射图。

[0104] 图12描述了如实施例15所公开的含有较高填充量的高分子量聚合物的药物组合物的X射线衍射图。

[0105] 图13描述了如实施例16所公开的含有较低填充量的较低分子量聚合物和高分子量聚合物的混合物的药物组合物的X射线衍射图。

[0106] 图14&15描述了在0.07N HCl缓冲液中药物头孢呋辛酯随时间的释放。

[0107] 发明的详细说明

[0108] 当与不同的聚合物和赋形剂混合时，发现具有部分溶解性的药品的结晶度降低。无定形的药物通常是不稳定的，并可转化为晶形。固体分散技术用于稳定无定形形态。本发明公开了应用最小量的高分子量pH敏感性聚合物，从而足以形成味道掩盖的固态分散体，并保留无定形的活性成分。

[0109] 本发明公开了包含pH敏感性聚合物的药物组合物，该pH敏感性聚合物减少以多晶形存在的药物的结晶化趋势，其中所述pH敏感性聚合物基本上包含95-30％重量比的疏水单体、10-60％重量比的亲水单体和5-70％重量比的碱性单体，其中减少该药物结晶化的所述聚合物分子量为50,000-7,00,000，其中该药物在所述聚合物基质内以分散的和包被的形式存在，所以该药物基本为无定性形式并在胃液中即刻释放，同时抑制药物在唾液pH和口服液的重组pH中释放。

[0110] 本发明提供了包含pH敏感性聚合物包被的活性剂的掩味组合物。本发明所述pH敏感性聚合物在胃的酸性pH中膨胀并溶解，且释放所述药物而未引起任何延迟。本发明所述pH敏感性聚合物完全保持退溶胀作用并在pH＞3.5时几乎不溶。因为该聚合物在pH＞3.5时不溶，所以抑制了药物在用于重组干糖浆的水介质中的浸析，且在所述混悬液中发挥相同的作用。唾液的pH是近中性的，所以本发明公开的聚合物延缓药物释放，因而提供味道掩盖。本发明所述pH敏感性聚合物液可用于固体剂型的味道掩盖，该固体剂型必需为即可释放的制剂，例如，常规的片剂、分散片和咀嚼片。本发明所述pH敏感性聚合物不溶于水并不在水中膨胀，所以，其可用于制备分散片，其中该片剂在摄取前将被滴入水中，且几乎即刻释放所述药物。因为所述聚合物在酸性介质中膨胀并迅速溶解，所以还促进所述活性成分变湿并溶解。至于咀嚼片剂，所述pH敏感性聚合物可用于包被和掩盖所述药物的味道，在咀嚼片剂中，所述活性成分与味蕾接触相当长的时间。

[0111] 本发明所述范围内的聚合制剂特别适用于掩味药物，该药物味道极苦，表现出多变的生物利用度水平，这种生物利用度依赖于其存在的多晶形并当无定形形式优于其它形式时，并且该药物需要在胃中快速释放。但是，本发明所述pH敏感性聚合物的应用不限制于表现多晶形药物的味道掩盖。具有不愉快味道和苦味的任何药物可结合在所述聚合物包衣中。

[0112] 可使用的苦味、不愉快味道的药物的例子包括，但不局限于大环内酯类抗生素，例如，乙琥红霉素、阿奇霉素和克拉仙霉素；氟喹诺酮类，例如，环丙沙星、恩氟沙星、氧氟沙星、加替沙星、左氧氟沙星和氟哌酸；头孢菌素类，例如，头孢呋辛酯、头孢力新、头孢羟氨苄、头孢泊肟酯(cepfodoxime proxetil)以及诸如布洛芬和双氯酚酸钠的非甾体类抗炎止痛药物；诸如艾托考昔和塞来考昔的COX-2抑制剂；诸如马来酸氯苯那敏的抗组织胺药；诸如利奈唑胺的噁唑烷酮类；和其它诸如右美沙芬的药物。药物本身或其药物可接受的盐或酯可用于本发明中。

[0113] 在水性介质的存在下，诸如头孢呋辛酯的药物分子趋于凝胶状。如果贮存过程中片剂未防潮，则导致其溶解性差及较低的生物利用度。因此在重组期，头孢呋辛酯的液体口服制剂需要防潮。因为酶、酯酶将其水解为头孢呋辛，头孢呋辛不能被胃肠道吸收，因而减少其生物利用度，所以头孢呋辛酯在胃肠道中具有有限的吸收区域。头孢呋辛酯也伴有极苦的味道。因此头孢呋辛酯的药物组合物需要掩盖味道。因此，对于头孢呋辛酯，水溶性和肠溶性包衣的应用受到了限制。

[0114] 在本发明的优选实施方案中，所述固态分散体包含无定形形式的苦味药物头孢呋辛酯，第二代头孢菌素类抗生素。在所述溶剂存在下，无定形的头孢呋辛酯趋于结晶化，这种趋势被本发明公开的pH敏感性聚合物所抑制。本发明所合成的较高分子量的pH敏感性聚合物在较低填充度时，其对所述固态分散体中的苦味药物头孢呋辛酯的味道掩盖和抑制结晶化，以及在整个重组过程中，当在pH为4.5的水性糖浆基质(aqueoussyrup base)中重组时更有效。配制过程中以及在7天内，所述聚合物也抑制无定形的头孢呋辛酯转化为结晶形式，这7天中所重组的混悬液通常被用尽。如实施例4-11和实施例16所示，头孢呋辛乙酰氧乙酯在胃区几乎即刻并完全地从固态分散体中释放。

[0115] 诸如卡马西平的药物以无水和无定形形式存在时被更好地吸收，以及向结晶、二水合物形式的转化导致较低的溶解度和较低的生物利用度。此外，诸如塞来考昔的药物分子具有差的水溶性，因而对于快速释放制剂，优选无定形形式。然而在胃介质中，所述药物趋于结晶化。这种药物需要保护的聚合物包衣，该聚合物包衣用作水分屏障并阻止该药物的多晶形转化。从现有技术中显而易见的是不同聚合物的不同填充度用于苦药的味道掩盖，也将结晶药物转化为无定形形式并以后者形式保持。

[0116] 商业可用的聚合物，来自德国达姆施塔特Rohm股份有限公司的Eudragit E，(二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物)用作味道掩盖剂。通常该聚合物不溶于碱性pH中。但是发现该聚合物在产生问题的中性至微酸性pH环境中显示一些膨胀度。当头孢呋辛酯用EudragitE聚合物进行包被时，该聚合物显示与所述药物的负相互作用(参见 M.J.Alonso，M.LLorenzo-Lamosa，M.Cuna，J.L.Vila-Jato and D.Torres，Journal ofMicroencapsulation，1997，Volume 14，No.5，607-616)。

[0117] 本发明所述pH敏感性聚合物具有在较低填充量时，可产生味道掩盖和抑制结晶化的优势。这促进该聚合物在所述制剂中的填充量降低，这具有经济学吸引性，也协助顺应日常剂量的调节需求。在所述溶剂存在的情况下，本发明所述的具有高分子量和较高溶液粘度的pH敏感性聚合物使无定形药物保持该形式，并还抑制药物向结晶形式转化。此外，该聚合物无需任何诸如通道剂(channelising agent)的佐剂或水溶性或可水中膨胀的赋形剂来促进药物在胃中的释放，使得到达峰值的时间及药物的吸收不发生延迟，这不同于肠道聚合物情况下所观察到的药物延迟释放。

[0118] 本发明所述pH敏感性聚合物包含与碱性单体一同聚合的疏水单体或与亲水单体和碱性单体一同聚合的疏水单体。在本发明的优选实施方案中，所述pH敏感性聚合物抑制能够以各种多晶形存在的苦味药的结晶化，其基本上包含疏水单体、亲水单体和碱性单体。

[0119] 所述疏水单体包括丙烯酸和甲基丙烯酸的衍生物，例如，丙烯酸环己酯、丙烯酸十二酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸苯酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸丙酯，优选的丙烯酸和甲基丙烯酸的衍生物例如为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和丙烯酸丁酯，最优选为甲基丙烯酸甲酯。

[0120] 所述碱性单体为氨烷基丙烯酸和甲基丙烯酸的各种衍生物，例如丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸哌啶乙酯、甲基丙烯酸2-叔丁氨基乙酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，优选为甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和丙烯酸二乙氨基乙酯。

[0121] 所述碱性单体也可包括烯基吡啶，例如2-乙烯基吡啶、3-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶和5-乙烯基-2-甲基吡啶、2-乙烯基-4-甲基吡啶、2-异丙稀基吡啶、异丙稀基吡啶，优选为4-乙烯基吡啶。

[0122] 所述碱性单体(B)选自乙烯基喹啉、氨烷基乙烯醚、氨乙基苯乙烯和烯丙胺，优选为烯丙胺。本发明中所述亲水单体包括甲基丙烯酸的衍生物，例如，甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙基乙酯、优选为甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸羟乙基乙酯，最优选为甲基丙烯酸羟乙酯。

[0123] 所述药物组合物能够在患者的胃中快速释放所述药物。本发明所述pH敏感性掩味聚合物在pH＞3.5时不溶解，且在唾液酸度和pH＞3.5的介质中不释放药物。所述pH敏感性聚合物还能够在制剂过程中抑制以多晶形存在的药物结晶化并保持药物的无定形形式。

[0124] [A]pH敏感性聚合物的制备

[0125] 合成的pH敏感性聚合物包含与亲水单体和碱性单体一同聚合的疏水单体。该pH敏感性聚合物可以通过容积或溶液聚合来合成。本发明所述pH敏感性聚合物是通过溶液聚合合成的。该pH敏感性聚合物是通过在溶剂二甲基甲酰胺的存在下，溶解疏水的、亲水的和碱性单体来合成。

[0126] 本发明所述pH敏感性聚合物还可在自由基引发剂的存在下聚合的。将该引发剂与疏水的、亲水的和碱性单体一同溶解以产生该pH敏感性聚合物。用于合成pH敏感性聚合物的自由基引发剂选自偶氮的化合物，例如偶氮-二-异丁腈。

[0127] 通过使用疏水单体甲基丙烯酸甲酯、亲水单体甲基丙烯酸羟乙酯以及碱性单体乙烯基吡啶来合成所述pH敏感性聚合物。将这些单体溶于溶剂二甲基甲酰胺中。偶氮引发剂，偶氮二异丁腈加入该单体的二甲基甲酰胺溶液中。用氮气净化该反应混合物以提供惰性气氛。所述聚合反应通过加热该反应混合物至60-70℃并持续15-18小时来进行。所合成的聚合物通过在非溶剂中沉淀来回收。可以使用诸如石油醚或乙醚或水的非溶剂。该聚合物在27℃时真空干燥。表征该聚合物的粘度、分子量及组成。

[0128] 在较低的聚合填充量下用于抑制多晶形药物结晶化的聚合物是具有较高分子量及较高溶解粘度的聚合物。在本发明中，较高分子量的聚合物是用固定的单体组合物，并通过改变引发剂和溶剂的量来合成。较高分子量的聚合物也可以通过减少引发剂占该单体含量的浓度来合成。可选择地，高分子量的聚合物可以通过减少惰性溶剂占该单体含量的量来合成。所合成聚合物的分子量通过使用Waters凝胶渗透色谱并使用聚苯乙烯凝胶柱、聚苯乙烯标准物(Polysciences Inc.美国)为参照来测定。在0.1％-1％重量/重量(w/w)范围内，聚合物的二甲基甲酰胺溶液的固有粘度通过在30℃时，使用用于稀释序列的Ubbelohde粘度计，Schott Gerate，GmbH来进行测定。与分子量相对应的固有粘度值显示于表1至3中。

[0129] 实施例1

[0130] pH敏感性聚合物通过溶液聚合来合成。60％重量比的疏水单体甲基丙烯酸甲酯，25％重量比的亲水单体甲基丙烯酸羟乙酯，15％重量比的碱性单体乙烯基吡啶用于该聚合物的合成。将这些单体溶于溶剂二甲基甲酰胺中。将偶氮引发剂，偶氮二异丁腈加入该单体的二甲基甲酰胺溶液中。用氮气净化该反应混合物以提供惰性气氛。聚合反应通过加热反应混合物至65℃并持续18小时来进行。所合成的聚合物通过在非溶剂中沉淀来回收。
使用非溶剂二乙基醚。该聚合物在27℃时真空干燥。表征该聚合物的粘度、分子量及组成。
聚合物组成、分子量和聚合物的固有粘度总结于表1中。

[0131] 表1：用于掩盖味道的pH敏感性聚合物

[0132]

[0133] a：％单体的重量比

[0134] 实施例2

[0135] 在较低的聚合填充量下用于抑制多晶形药物结晶化的pH敏感性聚合物是具有较高分子量及较高粘度的聚合物。较高分子量的聚合物是用60％重量比的疏水单体甲基丙烯酸甲酯，25％重量比的亲水单体甲基丙烯酸羟乙酯，15％重量比的碱性单体乙烯基吡啶，并通过改变引发剂和溶剂的量来合成。较高分子量的聚合物也可以通过减少引发剂占该单体含量的浓度来合成。可选择地，高分子量的聚合物可以通过减少惰性溶剂占该单体含量的量来合成。

[0136] 本发明所述高分子量pH敏感性聚合物是通过溶剂聚合来合成。疏水单体甲基丙烯酸甲酯，亲水单体甲基丙烯酸羟乙酯，以及碱性单体乙烯基吡啶用于合成聚合物。固定量的单体用于不同组合的聚合反应。对于每次实验，溶剂量是逐渐减少的。将这些单体溶于溶剂二甲基甲酰胺。将偶氮引发剂，偶氮二异丁腈加入该单体的二甲基甲酰胺溶液中。在所有的反应组合中，偶氮引发剂占单体含量的量保持恒定。用氮气净化该反应混合物以提供惰性气氛。聚合反应通过加热反应混合物至65℃并持续18小时来进行。所合成的聚合物通过在非溶剂中沉淀来回收。所使用非溶剂为二乙基醚。该聚合物在27℃时真空干燥。表征该聚合物的粘度、分子量及组成。通过改变溶剂量来合成的不同分子量的聚合物显示于表2中。

[0137] 可选择地，本发明所述高分子量pH敏感性聚合物可通过改变偶氮引发剂量的溶液聚合来合成。用于聚合反应的偶氮引发剂是偶氮二异丁腈。疏水单体甲基丙烯酸甲酯，亲水单体甲基丙烯酸羟乙酯以及碱性单体乙烯基吡啶用于合成该聚合物。固定量的单体用于不同组合的聚合反应。引发剂偶氮二异丁腈的量逐渐减少。在所有的反应组合中，溶剂占单体含量的量保持恒定。将这些单体溶于溶剂二甲基甲酰胺。用氮气净化该反应混合物以提供惰性气氛。聚合反应通过加热反应混合物至65℃并持续18小时来进行。所合成的聚合物通过在二乙基醚的非溶剂中沉淀来回收。该聚合物在27℃时真空干燥。表征该聚合物的粘度、分子量及组成。通过改变引发剂，偶氮二异丁腈的量来合成的不同分子量的聚合物显示于表2中。

[0138] 表2：通过改变溶剂和引发剂组成获得的、用于掩盖味道的高分子量pH敏感性聚合物

[0139]

[0140]

[0141] a：％单体的重量比

[0142] 实施例3

[0143] 使用单体组成为60％重量/重量(w/w)的甲基丙烯酸甲酯、25％重量/重量(w/w)的甲基丙烯酸羟乙酯及15％重量/重量(w/w)的乙烯基吡啶，以51％重量比(占单体)的二甲基甲酰胺为溶剂，以及以0.0225％的偶氮二异丁腈为引发剂，来合成高分子量聚合物。该聚合反应通过加热反应混合物至60-70℃并持续15-18小时来进行。所合成的聚合物通过在非溶剂二乙基醚中沉淀来回收。聚合物在27℃下真空干燥。聚合物组成显示于表3中。

[0144] 使用单体组成为60％重量/重量(w/w)的甲基丙烯酸甲酯、25％重量/重量(w/w)的甲基丙烯酸羟乙酯及15％重量/重量(w/w)的乙烯基吡啶，以34.72％重量比(占单体)的二甲基甲酰胺为溶剂，以及以0.045％重量比(占单体)的偶氮二异丁腈为引发剂，来合成高分子量聚合物。该聚合反应通过加热反应混合物至60-70℃并持续15-18小时来进行。所合成的聚合物通过在非溶剂中沉淀来回收。聚合物在27℃下真空干燥。聚合物组成显示于表3中。

[0145] 表3：通过改变溶剂以及引发剂组成获得的、用于掩盖味道的高分子量pH敏感性聚合物

[0146]

[0147]

[0148] a：％单体的重量比

[0149] 合成具有广泛分子量的聚合物，以及通过使用以多晶形存在的苦味药物头孢呋辛酯及用这些pH敏感性聚合物对所述药物进行包被来配制成药物组合物以评估其在掩味和结晶化抑制中的应用。

[0150] [B]药物组合物的制备

[0151] 可用pH敏感性聚合物，通过微囊化、喷雾干燥、流化床方法、在非溶剂中共沉淀，或者通过托盘干燥法对所述药物进行包被来获得本发明所述组合物。该药物分散在该聚合物基质内。

[0152] 通过托盘干燥法或可选择地通过在非溶剂中将所述药物和聚合物的共沉淀来获得本发明所述药物组合物。该聚合物溶解在溶剂中且该药物溶解或分散在其中。

[0153] 所用的聚合物对药物的比例依赖于该聚合物的分子量和粘度，使得该聚合物能够抑制该药物的结晶化并保持味道掩盖作用。在本发明所述实施方案中，用于最佳味道掩盖和抑制多晶形药物结晶转化的总的聚合物对药物的比例为30∶1至0.2∶1重量比。更优选的聚合物对药物的比为5∶1至0.4∶1重量比。在本发明另一优选实施方案中，聚合物∶药物的比例为3∶1至0.6∶1重量比。

[0154] 掩盖味道并减少以多晶形存在的药物结晶化趋势的所述pH敏感性聚合物优选地具有50,000至7,00,000的分子量。此外，具有50,000至5,00,000分子量的聚合物是较优选的。而更优选分子量为1,00,000至3,50,000的聚合物。最优选分子量为2,50,000至3,50,000的聚合物。

[0155] 此外，本发明所述药物组合物可用小于1,50,000的较低分子量的pH敏感性聚合物，或大于1,50,000至3,50,000的较高分子量聚合物，或者1∶1至1∶5或5∶1至1∶1的较低分子量和较高分子量聚合物的组合来配制。优选地选择使所述药物和聚合物均溶于其中的溶剂。用于溶解该药物和聚合物的溶剂优选为醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇；诸如二氯甲烷、氯仿的氯化烃；酮，例如甲基乙基酮。甲基异丁基酮和丙酮。优选的用于溶解该药物和聚合物的溶剂为甲醇、丙酮和二氯甲烷。最优选的用于溶解该药物和聚合物的溶剂为丙酮或1∶1至1∶1.5甲醇和二氯甲烷混合物。所用的溶剂优选为含有
10-0.5％重量比的水的丙酮。

[0156] 所述固态分散体形式的掩味组合物可通过在非溶剂中所述药物和聚合物的共沉淀来获得。所述方法包括将头孢呋辛酯和聚合物溶于含有0.5-10％水的丙酮。在5℃时，将所得混合物加入石油醚中。将所获得的共沉淀室温下真空干燥24小时，并分粒以获得ASTM筛目40/60的粒子。

[0157] 获得掩味组合物的可选择方法是托盘干燥所述药物聚合物溶液。这涉及将药物头孢呋辛酯和聚合物在含有0.5-10％水的丙酮中溶解并将该溶液放置在托盘上，在室温下真空干燥并分粒以获得ASTM筛目40/60的粒子。所得的味道掩盖粒子和颗粒可与诸如天然或人造香料、柠檬酸和酒石酸的调味剂，诸如蔗糖、糖精和天冬甜二肽(aspartame)的甜味剂，和其它药物可接受赋形剂混合以配制成常规的完整片剂、咀嚼片剂或分散片剂、干糖浆、悬浮液、囊剂或任何其它适当的口服剂型。

[0158] 所述掩味药物组合物可通过在包含蔗糖、调味剂和枸橼酸及诸如纤维素衍生物或聚乙烯吡咯烷酮和黄单胞菌胶等等的助悬剂的液体载体中对所述聚合物包被的药物颗粒进行重组来制备。本发明所述的掩味药物组合物通过使用包含蔗糖、什锦水果味调味剂、枸橼酸和聚乙烯吡咯烷酮的pH为4.5的重组介质来制成液体口服混悬剂。

[0159] 结合在所述药物组合物内的头孢呋辛酯优选地以无定形形式存在。无定形的头孢呋辛酯在包含较高填充量的较低分子量聚合物的药物组合物中仍保持该形式。但是观察到低分子量聚合物在较低填充量时不能完全地成功抑制头孢呋辛酯的结晶化。本发明所述pH敏感性聚合物可增强头孢呋辛酯的生物利用度，当与释放介质接触时，头孢呋辛酯可呈凝胶化。在实施例4-11和实施例16中描述了头孢呋辛酯从所述组合物中的释放。头孢呋辛酯的快速和近完全释放确定为抑制该药物组合物中头孢呋辛酯凝胶化和结晶化的结果。如实施例所述含有不同填充量的聚合物的头孢呋辛酯释放显示于图14和15中。对所述样品实施的X射线衍射研究和DSC证实结晶化的抑制。图1、2、3和4显示了实施例4至7中公开的托盘干燥组合物的X射线衍射图。

[0160] 图5、6、7和8显示了实施例8至11中公开的所得的共沉淀物的X射线衍射图。图9、10、11和12显示了实施例12至15中公开的托盘干燥组合物的X射线衍射图。图13显示了实施例16中公开的喷雾干燥组合物的X射线衍射图。

[0161] 当较高分子量的聚合物用于配制所述药物组合物时，在较低聚合物填充量时头孢呋辛酯基本上维持无定形形式。对样品实施的XRD研究和DSC证实该发现。较高分子量聚合物甚至在非常低的药物对聚合物的比例时，成功地掩盖味道并抑制头孢呋辛酯的结晶化。

[0162] 高分子量聚合物用于包含药物塞来考昔的药物组合物。高分子量聚合物甚至在较高和较低聚合物填充量时，维持塞来考昔的无定形形式。本发明所合成的所有分子量的聚合物可应用于所述药物组合物的味道掩盖，但是高分子量的聚合物可成功地抑制以无定形形式存在的药物的结晶化。

[0163] 本发明通过以下实施例来示例性描述，但是不应以任何方式理解为对本发明范围的限制。在下文提供的实施例4-11和实施例16中示例性的掩味药物组合物在37±0.5℃时，在900ml的pH为1.3的0.07N盐酸中，应用100rpm旋转的USP II型仪器对头孢呋辛酯释放进行测试。在15、30、45、60、90、120、180和240分钟时取出样品。每次取出的量用新鲜的介质来替换以维持漏槽条件(sink conditions)。在每个实施例的相关的表中提供了溶出(Dissolution)结果。

[0164] 在下文提供的实施例12-15中示例性的掩味药物组合物在100ml的0.1N盐酸中对塞来考昔释放进行30分钟测试，然后在37±0.5℃时，通过加入900ml 0.1N NaOH，应用100rpm旋转的USP II型仪器对释放进行研究。在15、30、45、60、90、120、180和240分钟时从0.1N NaOH溶液中取出样品。每次取出的量用新鲜的介质来替换以维持漏槽条件。在每个实施例的相关表中提供了溶出结果。

[0165] 实施例4

[0166] 将1.5g分子量为63,189道尔顿的聚合物和3g头孢呋辛酯溶于40ml含有10％水的丙酮中。将所得混合物倾倒在托盘上并在27℃时真空干燥24小时。分粒所得药物聚合物基质以获得ASTM，40/60筛目的粒子。该药物释放显示于表4中。

[0167] 表4

[0168]时间(分钟) 释放％
15 42.0
30 47.0
60 52.5
90 56.9
120 59.6
180 62.0

[0169] 实施例5

[0170] 将4.050g分子量为63,189道尔顿的聚合物和1.350g头孢呋辛酯溶于40ml含有10％水的丙酮中。将所得混合物倾倒在托盘上并在27℃时真空干燥24小时。分粒所得药物聚合物基质以获得ASTM，40/60筛目的粒子。该药物释放显示于表5中。

[0171] 表5

[0172]时间(分钟) 释放％
15 94.84
30 98.0

[0173] 实施例6

[0174] 将1.5g分子量为3,38,021道尔顿的聚合物和3g头孢呋辛酯溶于50ml含有10％水的丙酮中。将所得混合物倾倒在托盘上并在27℃时真空干燥24小时。分粒所得药物聚合物基质以获得ASTM，40/60筛目的粒子。该药物释放显示于表6中。

[0175] 表6

[0176]时间(分钟) 释放％
15 72.36
30 91.17
45 92.48
60 93.58
90 97.30

[0177] 实施例6中制备的掩味药物组合物颗粒通过将相当于5个剂量的所述颗粒混悬于pH 4.5的包含85％重量/容积(w/v)的蔗糖、2％的什锦水果味调味剂qs.、枸橼酸qs.和聚乙烯吡咯烷酮的重组介质中来获得。在7天贮存期间的药物释放显示于表7中。

[0178] 表7

[0179]天数 释放％
2 2.33
3 3.81
4 3.99
5 4.28
6 5.44
7 6.63

[0180] 实施例7

[0181] 将4.050g分子量为3,38,021道尔顿的聚合物和1.350g头孢呋辛酯溶于50ml含有10％水的丙酮中。将所得混合物倾倒在托盘上并在27℃时真空干燥24小时。分粒所得药物聚合物基质以获得ASTM，40/60筛目的粒子。该药物释放显示于表8中。

[0182] 表8

[0183]时间(分钟) 释放％
15 80.72
30 92.37
45 94.52
60 97.56

[0184] 实施例8

[0185] 将1.5g分子量为63,189道尔顿的聚合物和3g头孢呋辛酯溶于40ml含有10％水的丙酮中。在5℃时，在搅拌下将所得混合物倾倒在石油醚中。分离该沉淀并在27℃时真空干燥24小时。分粒所得药物聚合物基质以获得ASTM，40/60筛目的粒子。该药物释放显示于表9中。

[0186] 表9

[0187]时间(分钟) 释放％
15 52.57
30 58.13
45 59.52
60 60.00
90 61.38
120 62.50
180 63.80

[0188] 实施例9

[0189] 将4.050g分子量为63,189道尔顿的聚合物和头孢呋辛酯1.350g溶于40ml含有10％水的丙酮中。在5℃时，在搅拌下将所得混合物倾倒在石油醚中。分离该沉淀并在27℃时真空干燥24小时。分粒所得药物聚合物基质以获得ASTM，40/60筛目的粒子。该药物释放显示于表10中。

[0190] 表10

[0191]时间(分钟) 释放％
15 85.29
30 91.61
45 94.40

[0192] 实施例10

[0193] 将1.5g分子量为3,38,021道尔顿的聚合物和3g头孢呋辛酯溶于50ml含有10％水的丙酮中。在5℃时，在搅拌下将所得混合物倾倒在石油醚中。分离该沉淀并在27℃时真空干燥24小时。分粒所得药物聚合物基质以获得ASTM，40/60筛目的粒子。该药物释放显示于表11中。

[0194] 表11

[0195]时间(分钟) 释放％
15 67.06
30 81.39
45 84.54
60 85.95
90 87.56
120 92.74
180 94.3

[0196] 实施例10中制备的掩味药物组合物颗粒通过将相当于5个剂量的所述颗粒混悬于pH 4.5的包含85％重量/容积(w/v)的蔗糖、2％的什锦水果味调味剂qs.、枸橼酸qs.和聚乙烯吡咯烷酮的重组介质中来获得。在7天贮存期间的药物释放显示于表12中。

[0197] 表12

[0198]天数 释放％
2 0.98
3 1.09
4 2.13
5 2.9
6 3.17
7 3.62

[0199] 实施例11

[0200] 将4.050g分子量为3,38,021道尔顿的聚合物和1.350g头孢呋辛酯溶于50ml含有10％水的丙酮中。在5℃时，在搅拌下将所得混合物倾倒在石油醚中。分离该沉淀并在27℃时真空干燥24小时。分粒所得药物聚合物基质获得ASTM，40/60筛目的粒子。该药物释放显示于表13中。

[0201] 表13

[0202]时间(分钟) 释放％
15 64.75
30 74.89
45 79.40
60 80.54
90 85.80
120 90.30
180 93.70

[0203] 实施例12

[0204] 将0.75g分子量为63,189道尔顿的聚合物和1.00g塞来考昔溶于20ml的甲醇-二氯甲烷(1.5∶1)中。将所得混合物倾倒在托盘上并在27℃下真空干燥24小时。分粒所得药物聚合物基质以获得ASTM，40/60筛目的粒子。该药物释放显示于表14中。

[0205] 表14

[0206]

[0207] 实施例13

[0208] 将1.8g分子量为63,189道尔顿的聚合物和0.600g塞来考昔溶于20ml的甲醇-二氯甲烷(1.5∶1)中。将所得混合物倾倒在托盘上并在27℃下真空干燥24小时。分粒所得药物聚合物基质获得ASTM，40/60筛目的粒子。该药物释放显示于表15中。

[0209] 表15

[0210]时间(分钟) ％释放
15 89.2
30 95.0

[0211] 实施例14

[0212] 将0.750g分子量为2,72,177道尔顿的聚合物和1.0g塞来考昔溶于25ml的甲醇-二氯甲烷(1.5∶1)中。将所得混合物倾倒在托盘上并在27℃下真空干燥24小时。分粒所得药物聚合物基质以获得ASTM，40/60筛目的粒子。该药物释放显示于表16中。

[0213] 表16

[0214]时间(分钟) ％释放
15 93.4
30 96.2

[0215] 实施例15

[0216] 将1.8g分子量为2,72,177道尔顿的聚合物和0.600g塞来考昔溶于35ml的甲醇-二氯甲烷(1.5∶1)中。将所得混合物倾倒在托盘上并在27℃下真空干燥24小时。分粒所得药物聚合物基质以获得ASTM，40/60筛目的粒子。该药物释放显示于表17中。

[0217] 表17

[0218]时间(分钟) ％释放
15 64.62
30 72.45
45 86.16
60 97.91

[0219] 实施例16

[0220] 将有机溶剂中的头孢呋辛酯-聚合物溶液喷雾干燥以获得味道掩盖的微粒。将约0.60g聚合物溶于30ml甲醇∶丙酮∶二氯甲烷(1∶1∶1)溶液中。将各300mg重量的分子量为2,72,177和1,25,280的聚合物用于包被头孢呋辛酯。为此，加入2.4g头孢呋辛酯并溶解。干燥气体为空气。喷雾干燥器中入口的空气温度为40-70℃。出口的空气温度为
25-50℃。雾化范围为1-2kg。最佳的加料速率为20-85rpm。所得溶液喷雾干燥以获得味道掩盖的微粒。药物释放显示于表18中。

[0221] 表18

[0222]时间(分钟) ％释放
15 57.58
30 77.58
45 85.75
60 92.86