4-((苯氧基烷基)硫基)-苯氧基乙酸及其类似物转让专利
申请号 : CN200480033590.2
文献号 : CN1882533B
文献日 : 2010-06-09
发明人 : G·-H·郭 , R·张 , A·王 , A·R·迪安吉利斯
申请人 : 詹森药业有限公司
摘要 :
权利要求 :
1.一种下式(I)的化合物或其药物可接受的盐：
其中
X选自共价键、S、或O；
Y为S或O；
-----W-----代表选自以下的基团：＝CH-、-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、＝CH-CH2-、-CH2-CH＝、＝CH-CH＝和-CH＝CH-；
Z选自O、CH和CH2，前提条件是当Y为O时，Z为O；
R1和R2独立选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素和NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H或C1-3烷基；
R3和R4独立选自H、卤素、氰基、羟基、C2-4酰基、C1-5烷基、C1-4烷氧基和NRcRd，其中Rc和Rd独立地为H或C1-3烷基，前提条件是R3和R4不同时为H；
R5选自卤素、苯基、苯氧基、苯基C1-5烷氧基、苯基C1-5烷基、C2-5杂芳氧基、C2-5杂芳基C1-5烷氧基、C2-5杂环基氧基、C1-9烷基、C1-8烷氧基、C2-9烯基、C2-9烯氧基、C2-9炔基、C2-9炔氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C3-7环烷基-C1-7烷基、C3-7环烷基-C1-7烷氧基、C3-7环烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基或C3-7环烷氧基-C1-7烷氧基；
其中所述烷基和烷氧基任选被卤基、羟基、氨基、烷氧基、硝基、烷基、氰基、苯基、杂芳基、杂环基、苯氧基、杂芳氧基、杂环氧基、烷硫基、苯硫基或羧基取代；
当-----W-----代表选自以下的基团时：-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH＝和-CH＝CH-，R6为H，或者当-----W----代表选自以下的基团时：＝CH-、＝CH-CH2-和＝CH-CH＝，R6不存在；和n为1或2。
2.权利要求1的化合物，其中X为S或O。
3.权利要求1的化合物，其中X为共价键。
4.权利要求2的化合物，其中X为O。
5.权利要求1的化合物，其中Y为O。
6.权利要求1的化合物，其中Y为S。
7.权利要求1的化合物，其中Z为O。
8.权利要求1的化合物，其中Z为CH或CH2。
9.权利要求1的化合物，其中-----W-----代表-CH2-或-CH2-CH2-。
10.权利要求9的化合物，其中-----W-----代表-CH2-。
11.权利要求1的化合物，其中-----W-----代表＝CH-、-CH＝、＝CH-CH2-、-CH2-CH＝、＝CH-CH＝或-CH＝CH-。
12.权利要求1的化合物，其中R3和R4独立选自H、卤素、氰基、C1-4烷基和C1-3烷氧基。
13.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、F、Cl和Br。
14.权利要求13的化合物，其中R1和R2独立选自H、甲基、甲氧基、F和Cl。
15.权利要求1的化合物，其中R3和R4独立选自H、卤素、氰基、羟基、乙酰基、C1-4烷基和C1-3烷氧基。
16.权利要求12的化合物，其中R3独立选自H、F、Cl、甲基和甲氧基。
17.权利要求12的化合物，其中R4独立选自F、Cl、甲基、甲氧基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基和三氟甲氧基。
18.权利要求1的化合物，其中R3选自甲基、甲氧基、H、Cl、Br、I、OH、-CH(CF3)2、CF3、-OCF3和-N(CH3)2，R4选自H、Cl和甲基。
19.权利要求1的化合物，其中R5选自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯氧基、C2-7炔基、C2-7炔氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基和C3-7环烷氧基-C1-7烷氧基。
20.权利要求1的化合物，其中R5选自苯氧基、苯基C1-5烷氧基、苯基C1-5烷基、C2-5杂芳氧基、C2-5杂芳基C1-5烷氧基、C2-5杂环基氧基、C3-7环烷基-C1-7烷基、C3-7环烷基-C1-7烷氧基和C3-7环烷氧基-C1-6烷基。
21.权利要求1的化合物，其中R6为H。
22.权利要求1的化合物，其中R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、氟甲基、二氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基。
23.权利要求1的化合物，其中R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基。
24.权利要求23的化合物，其中X为共价键。
25.权利要求23的化合物，其中X为共价键，Y为S，Z为O。
26.权利要求1的化合物，其中X为O，Y为O。
27.权利要求1的化合物，其中X为O，Y为S。
28.权利要求1的化合物，其中Y为O，Z为O。
29.权利要求1的化合物，其中Y为S，Z为O。
30.权利要求1的化合物，其中R6为H，R5选自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基。
31.权利要求30的化合物，其中R5选自C1-5烷基、C1-4烷氧基、C2-5烯基、C2-5烯氧基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基。
32.权利要求30的化合物，其中R5选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基。
33.权利要求30的化合物，其中R5选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丙烯氧基、异丙烯氧基、乙氧基-甲氧基、甲氧基-甲氧基、甲氧基-甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基和乙氧基-乙基。
34.权利要求1的化合物，其中
R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基；
R2选自H、Cl和甲基；
R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4选自F、Cl、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基和甲氧基。
35.权利要求1的化合物，其中
X为O；
Y为O；
R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
36.权利要求1的化合物，其中
X为O；
Y为S；
R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
37.权利要求1的化合物，其中
X为共价键；
Y为S；
R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
38.权利要求1的化合物，其中
Y为O；
Z为O；
R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
39.权利要求1的化合物，其中
Y为S；
Z为O；
R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
40.权利要求1的化合物，其中
R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；
R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；
R5选自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基；和R6为H。
41.权利要求1的化合物，其中
X为O；
Y为O；
R5选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；和R6为H。
42.权利要求1的化合物，其中
X为O；
Y为S；
R5选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；和R6为H。
43.权利要求1的化合物，其中
X为O；
Y为O；
R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基；
R2选自H、Cl和甲基；
R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；
R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；和n为1。
44.权利要求1的化合物，其中
X为O；
Y为S；
R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基；
R2选自H、Cl和甲基；
R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
45.权利要求44的化合物，其中n＝1。
46.权利要求45的化合物，其中R5选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；R6为H。
47.化合物，其选自：
[4-[[2-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基]硫基]-2-甲基苯氧基]-乙酸，[4-[[(2R)-2-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基]硫基]-2-甲基苯氧基]-乙酸，和[4-[[(2S)-2-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基]硫基]-2-甲基苯氧基]-乙酸。
48.权利要求1的化合物，所述化合物是[4-[[2-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基]硫基]-2-甲基苯氧基]-乙酸。
49.权利要求1的化合物，所述化合物是[4-[[(2R)-2-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基]硫基]-2-甲基苯氧基]-乙酸。
50.权利要求1的化合物，所述化合物是[4-[[(2S)-2-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基]硫基]-2-甲基苯氧基]-乙酸。
51.化合物，其选自：
1){2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯氧基}-乙酸；
2){2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-戊硫基]-苯氧基}-乙酸；
3){4-[4-氰基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
4)(R)-{4-[2-烯丙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
5)(R)-{4-[2-甲氧基甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
6){4-[2-乙氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
7){3-氯-4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-苯基}-乙酸；
8){4-[2-乙氧基甲基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
9){4-[4-乙氧基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；和
10){4-[2-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸。
52.化合物，其选自：
1){4-[3-氰基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
2){4-[5-氰基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-戊-4-烯基硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
3){3-氯-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯基}-乙酸；
4){2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
5){4-[2-苄氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
6){4-[2-(4-丁酰基-苯氧基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
7){2-甲基-4-[2-甲硫基甲氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁硫基]-苯氧基}-乙酸；和
8){4-[2-乙氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸。
53.化合物，其选自：
1){4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯氧基}-乙酸；
2){2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-庚硫基]-苯氧基}-乙酸；和
3){4-[4-甲氧基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸。
54.化合物，其是(R)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸。
55.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1、27、30、31、32、34、36、37、39、40、42、44、45、46、47、51、52、53和54中任一项的化合物。
56.权利要求55的组合物在制备用于治疗或抑制PPAR-δ所介导的疾病进展的药物中的用途。
57.一种下式(II)的化合物或其药物可接受的盐：
其中
X选自共价键、S或O；
Y为S或O；
-----W-----代表选自以下的基团：-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH＝和-CH＝CH-；
Z选自O、CH和CH2，前提条件是当Y为O时，Z为O；
R1和R2独立选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素和NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H或C1-3烷基；
R3和R4独立选自H、卤素、氰基、羟基、乙酰基、C1-5烷基、C1-4烷氧基和NRcRd，其中Rc和Rd独立地为H或C1-3烷基，前提条件是R3和R4不同时为H；
其中所述烷基和烷氧基任选被卤基、羟基、氨基、烷氧基、硝基、烷基、氰基、苯基、杂芳基、杂环基、苯氧基、杂芳氧基、杂环氧基、烷硫基、苯硫基或羧基取代；和n为1或2。
58.权利要求57的化合物，其中X为S或O。
59.权利要求58的化合物，其中X为O。
60.权利要求57的化合物，其中X为共价键。
61.权利要求57的化合物，其中Y为O。
62.权利要求57的化合物，其中Y为S。
63.权利要求57的化合物，其中Z为O。
64.权利要求57的化合物，其中Z为CH或CH2。
65.权利要求57的化合物，其中-----W-----代表-CH2-或-CH2-CH2-。
66.权利要求65的化合物，其中-----W-----代表-CH2-。
67.权利要求57的化合物，其中-----W-----代表-CH＝、-CH2-CH＝或-CH＝CH-。
68.权利要求57的化合物，其中R3和R4独立选自H、卤素、氰基、C1-4烷基和C1-3烷氧基。
69.权利要求57的化合物，其中R1和R2独立选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、F、Cl和Br。
70.权利要求69的化合物，其中R1和R2独立选自H、甲基、甲氧基、F和Cl。
71.权利要求57的化合物，其中R3和R4独立选自H、卤素、氰基、羟基、乙酰基、C1-4烷基和C1-3烷氧基。
72.权利要求71的化合物，其中R3独立选自H、F、Cl、甲基和甲氧基。
73.权利要求71的化合物，其中R4独立选自F、Cl、甲基、甲氧基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基和三氟甲氧基。
74.权利要求57的化合物，其中R3选自甲基、甲氧基、H、Cl、Br、I、OH、-CH(CF3)2、CF3、-OCF3和-N(CH3)2，R4选自H、Cl和甲基。
75.权利要求57的化合物，其中R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、氟甲基、二氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基。
76.权利要求57的化合物，其中R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基。
77.权利要求76的化合物，其中X为共价键。
78.权利要求77的化合物，其中X为共价键，Y为S，Z为O。
79.权利要求57的化合物，其中X为O，Y为O。
80.权利要求57的化合物，其中X为O，Y为S。
81.权利要求57的化合物，其中Y为O，Z为O。
82.权利要求57的化合物，其中Y为S，Z为O。
83.权利要求57的化合物，其中R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基；
R2选自H、Cl和甲基；
R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4选自F、Cl、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基和甲氧基。
84.权利要求57的化合物，其中X为O；
Y为O；
R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
85.权利要求57的化合物，其中X为O；
Y为S；
R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
86.权利要求57的化合物，其中X为共价键；
Y为S；
R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
87.权利要求57的化合物，其中Y为O、
Z为O；
R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
88.权利要求57的化合物，其中Y为S；
Z为O；
R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
89.权利要求57的化合物，其中R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
90.权利要求57的化合物，其中X为O；
Y为O；
R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基；
R2选自H、Cl和甲基；
R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；
R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；和n为1。
91.权利要求57的化合物，其中X为O；
Y为S；
R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基；
R2选自H、Cl和甲基；
R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；和R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基。
92.权利要求92的化合物，其中n＝1。
93.一种化合物，其选自：
{4-[(2R)-2-羟基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；和{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸。
94.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求57、80、83、85、86、88、89、90、91、92、93和94中任一项的化合物。
95.权利要求94的组合物在制备用于治疗或抑制PPAR-δ所介导的疾病进展的药物中的用途。
说明书 :
发明背景
心血管疾病(CVD)在全世界流行，通常还涉及其它疾病状态，例如糖尿病和肥胖症。大量的种群研究试图鉴定CVD的危险因子；其中，认为低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)在血浆中的高水平、甘油三酯在血浆中的高水平(＞200mg/dl)以及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的低水平是最重要的因子。目前，几乎还没有针对低HDL-C和甘油三酯的疗法。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是代谢传感器，能调节参与葡萄糖和脂质体内平衡的基因表达。PPARα亚型的激动剂例如(吉非贝齐)和(非诺贝特)，以及PPARγ亚型的激动剂例如(马来酸罗格列酮)，分别用于治疗血脂异常(dyslipidemia)和糖尿病。这类核受体家族的另一个成员是过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)，已经有报道，它也是参与调节基因的必要转录因子，所述基因参与脂质代谢和能量消耗。PPARδ已显示出作为“入口(gateway)”受体的作用，以调节其它PPAR的表达(Shi等，2002，Proc Natl.Acad.Sci USA，99(5)：2613-2618)。每种受体亚型的组织分布各异：1)PPARα在肝脏中显示出最高表达，2)PPARγ主要在脂肪组织中出现，3)PPARδ分布最广泛——在成年大鼠(Braissant等，1996，Endocrinology 137(1)：354-366)以及在迄今所测定的所有人体组织(包括肝、肾、腹部脂肪和骨骼肌)(Auboeuf等，1997，Diabetes46(8)：1319-1327)中都普遍存在。
目前，已经公开了PPARδ的有效配体，对其在脂质代谢中的功能已有更多了解。这些化合物在db/db小鼠(Leibowitz等，2000，FEBSLett.473(3)：333-336)和肥胖恒河猴(Oliver等，2001，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98(9)：5306-5311)中的主要作用，是增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，降低甘油三酯，而对葡萄糖几乎没有作用(尽管恒河猴中胰岛素水平降低)。HDL-C通过一个称为反向胆固醇转运的过程，从周围细胞中除去胆固醇。第一和限速步骤是将细胞胆固醇和磷脂转移至HDL的载脂蛋白A-1组分，这是由ATP结合盒转运蛋白A1(ABCA1)介导的(Lawn等，1999，J.Clin.Investigation 104(8)：R25-R31)。已经表明，PPARδ的激活能通过ABCA1的转录调节来提高HDL-C水平(Oliver等，2001，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98(9)：5306-5311)。通过诱导ABCA1 mRNA在巨噬细胞中的表达，PPARδ激动剂能增加患者体内的HDL-C水平并从充满脂质的巨噬细胞中去除过量胆固醇，因而抑制动脉粥样硬化损害的进展。对于高胆固醇血症的现有疗法包括他汀类药物和贝特类药物，他汀类药物能降低LDL-C，但对HDL-C几乎没有作用；贝特类药物是PPARα激动剂，但其功效低，仅能诱导HDL-C中等升高。另外，同贝特类药物一样，PEARδ激动剂也能降低甘油三酯，甘油三酯是心血管疾病和糖尿病的另一危险因子。已经表明，游离脂肪酸水平升高，会引起胰岛素抵抗和糖尿病的进展(Boden，G.PROCEEDINGS OF THE ASSOCIATION OFAMERICAN PHYSICIANS(1999年5-6月)，111(3)，241-8)。
分别用于高脂血症、糖尿病或动脉粥样硬化的PPARδ激动剂的已知实例包括L-165041(Leibowitz等，2000)和GW501516(Oliver等，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica(2001)，98(9)，5306-5311)。用GW501516处理分化的THP-1单核细胞，能诱导ABCA1 mRNA表达并增加胆固醇从这些细胞流出。
发明概述
本发明的特征在于下式(I)的化合物或其药物可接受的盐：
其中
X选自共价键、S、或O；
Y为S或O；
-----W-----代表选自以下的基团：＝CH-、-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、＝CH-CH2-、-CH2-CH＝、＝CH-CH＝和-CH＝CH-；
Z选自O、CH和CH2，前提条件是当Y为O时，Z为O；
R1和R2独立选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素和NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H或C1-3烷基；
R3和R4独立选自H、卤素、氰基、羟基、乙酰基、C1-5烷基、C1-4烷氧基和NRcRd，其中Rc和Rd独立地为H或C1-3烷基，前提条件是R3和R4不同时为H；
R5选自卤素、苯基、苯氧基、(苯基)C1-5烷氧基、(苯基)C1-5烷基、C2-5杂芳氧基、C2-5杂芳基C1-5烷氧基、C2-5杂环基氧基、C1-9烷基、C1-8烷氧基、C2-9烯基、C2-9烯氧基、C2-9炔基、C2-9炔氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C3-7环烷基-C1-7烷基、C3-7环烷基-C1-7烷氧基、C3-7环烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基或C3-7环烷氧基-C1-7烷氧基；
当-----W-----代表选自以下的基团时：-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH＝和-CH＝CH-，R6为H，或者当-----W----代表选自以下的基团时：＝CH-、＝CH-CH2-和＝CH-CH＝，R6不存在；和
n为1或2。
本发明的特征也在于组合物，其包含一种或多种式(I)的化合物和药用载体或赋形剂。
这些组合物和以下方法还可包括额外的药用活性剂，例如降血脂药或降压药或者两者都包括在内。
本发明另一方面包括在不同方法中使用所公开的化合物或组合物的方法，以治疗、预防或抑制直接或间接由PPARδ所介导的疾病的进展。所述疾病包括但不限于糖尿病、心血管疾病、代谢性X综合征、高胆固醇血症、低-HDL-胆固醇血症、高-LDL-胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化和肥胖症。
本发明的一个实施方案是治疗PPARδ所介导的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者药用有效量的本文所述的化合物或组合物。
本发明的另一个实施方案是抑制PPARδ所介导的疾病的发生和/或进展的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者药用有效量的本文所述的化合物或组合物。
可以用PPARδ-激动剂治疗的疾病的实例包括但不限于糖尿病、心血管疾病、代谢性X综合征、高胆固醇血症、低-HDL-胆固醇血症、高-LDL-胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化和肥胖症。血脂异常包括高甘油三酯血症和混合型高脂血症。例如，血脂异常(包括高脂血症)可以是一种或多种以下疾病：低HDL(＜35或40mg/dl)、高甘油三酯(＞200mg/dl)和高LDL(＞150mg/dl)。
根据以下发明详述、实施例及所附权利要求书，本发明的其它特征和优势将会是显而易见的。
发明详述
本发明的特征在于含有以上发明概述部分的式(I)化合物的组合物及其使用方法。
优选的本发明化合物是强效PPARδ激动剂，当给予患者时，其具有至少一个、优选两个或三个下述特征：1)升高HDL-C水平，2)降低甘油三酯水平，3)降低游离脂肪酸水平，4)降低胰岛素水平；所述患者患有高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低-HDL-C、肥胖症、糖尿病和/或代谢性X综合征。HDL-C和甘油三酯水平的改善对心血管健康是有益的。另外，甘油三酯和游离脂肪酸水平下降，能减少肥胖症并缓解或预防糖尿病。
广泛表达的PPARδ可以起到入口(gateway)受体的作用，以调节其它核受体例如其它PPAR的表达/活性。例如，PPARδ已经显示出阻断PPARγ介导的脂肪生成和酰基-CoA氧化酶表达；它也显示出与核受体辅阻遏物SMRT(类视黄醇和甲状腺激素受体的沉默介导物)、SHARP(SMART和组蛋白脱乙酰酶相关的阻遏蛋白)和HDAC(组蛋白脱乙酰酶)有关。因此，这些核受体直接介导的疾病(例如肥胖症和II型糖尿病)可以间接地由PPARδ介导(参见例如Shi等，2002，Proc Natl.Acad.Sci USA，99(5)：2613-2618)。
本发明的某些方面涉及治疗高甘油三酯血症，提高HDL的水平，降低LDL的水平和/或降低总胆固醇。优选的治疗方法涉及副作用(例如水肿)的范围、持续时间或程度的改善，这些通常与其它现有疗法有关。
下面对本发明作进一步描述。本说明书的编排如下：A)术语；B)化合物；C)合成；D)制剂和给药；E)用途；F)生物学实施例；G)其它实施方案；权利要求书。
A.术语
本文所用的术语“患者”是指为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人类。
本文所用的术语“治疗有效量”是指由研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所确定的活性化合物或药物制剂在组织系统、动物或人体内引发生物反应或药物反应的量，所述反应包括缓解、预防、治疗所治疗疾病或障碍的症状进展或延迟其发生。
由PPARδ直接或间接介导的疾病包括但不限于糖尿病、心血管疾病、代谢性X综合征、高胆固醇血症、低-HDL-胆固醇血症、高-LDL-胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化和肥胖症。
对于治疗目的来说，本文所用的术语“联合有效量”是指由研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所确定的每种活性化合物或药物制剂或单用或联用时在组织系统、动物或人体内引发生物反应或药物反应的量，所述反应包括缓解所治疗疾病或障碍的症状。对于预防目的(即抑制疾病的发生或进展)来说，术语“联合有效量”是指由研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所确定的每种活性化合物或药物制剂或单用或联用时治疗或抑制患者疾病发生或进展的量。因此，本发明提供两种或更多种药物联用，其中例如(a)每种药物以独立的治疗有效量或预防有效量用药；(b)至少一种药物在单独给予时为亚治疗量或亚预防量用药，但是当与本发明的第二种或额外药物联合给予时为治疗量或预防量用药；或者(c)两种(或更多)药物在单独给予时为亚治疗量或亚预防量用药，但是当一起给予时为治疗量或预防量用药。
除非另有说明，本文所用的无论是单独使用还是作为取代基的组成部分使用的“烷基”和“烷氧基”包括含有1-8个碳原子(例如C1-6、C1-4、C3-8、C2-5或任何其它范围)的直链或支链，并且除非另有说明，包括取代部分和未取代部分。例如C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。烷氧基由上述直链或支链烷基构成。“烷基”和“烷氧基”包括未取代部分或被一个或多个取代基(例如被1-5、1-3或2-4个取代基)取代的部分。取代基可以是相同的(二羟基、二甲基)、相似的(氯、氟)或不同的(氯苄基或氨甲基取代的)。取代烷基的实例包括卤代烷基(例如氟甲基、氯甲基、二氟甲基、全氯代甲基、2-溴乙基、三氟甲基和3-碘环戊基)、羟基烷基(例如羟甲基、羟乙基、2-羟基丙基)、氨基烷基(例如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基和2-氨基丙基)、烷氧基烷基、硝基烷基、烷基烷基、氰基烷基、苯基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、苯氧基烷基、杂芳氧基烷基(例如2-吡啶基氧基烷基)、杂环基氧基烷基(例如2-四氢吡喃氧基烷基)、烷硫基烷基(例如MeS-烷基)、苯硫基烷基(例如phS-烷基)、羧基烷基等。二(C1-3烷基)氨基包括独立选择的烷基，以形成例如甲基丙基氨基和异丙基甲基氨基、此外还有具有两个相同烷基的二烷基氨基(例如二甲基氨基或二乙基氨基)。
本文所用的术语“烯基”包括具有至少一个碳-碳双键(sp2)的任选取代的上述直链和支链烃基。烯基包括乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、异丙烯基(或甲基乙烯基)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁二烯基、戊烯基、己-2，4-二烯基等。具有混合双键和三键的烃基(例如2-戊烯-4-炔基)在本文中归类为炔基。烯基包括环烯基。顺式与反式或者(E)与(Z)形式都包括在本发明内。“烯基”可以被一个或多个取代基取代，包括但不限于氰基烯基和硫代烯基。
本文所用的术语“炔基”包括具有至少一个碳-碳三键(sp)的任选取代的上述直链和支链烃基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基。具有混合双键和三键的烃基，例如2-戊烯-4-炔基在本文中归类为炔基。炔基不包括环炔基。
本文所用的术语“Ac”无论是单独使用还是作为取代基的组成部分使用，都是指乙酰基(CH3CO-)。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”应该包括碘、溴、氯和氟。
本文所用的“芳基”或“Ar”是指未取代或取代的芳烃环系，例如苯基和萘基。当Ar或芳基被取代时，它可具有1-3个独立选自以下的取代基：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氟代C1-C8烷基(例如三氟甲基)、氟代C1-C8烷氧基(例如三氟甲氧基)、卤素、氰基、C1-C8烷基羰基例如乙酰基、羧基、羟基、氨基、硝基、C1-C4烷基氨基(即-NH-C1-C4烷基)、C1-C4二烷基氨基(即-N-[C1-C4烷基]2，其中烷基可以相同或不同)，或者是未取代苯基、一取代苯基、二取代苯基或三取代苯基，其中苯基上的取代基独立选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氟代C1-C8烷基、氟代C1-C8烷氧基、卤素、氰基、乙酰基、羧基、羟基、氨基、硝基、烷基氨基、二烷基氨基或者5元或6元杂芳基(其具有1-3个选自N、O和S的杂原子)。
本文所用的术语“杂芳基”代表稳定的未取代或取代的5元或6元单环或双环芳环系，其由碳原子和1-3个选自N、O和S的杂原子组成。杂芳基可以在任何杂原子或碳原子上被连接，结果产生稳定结构。杂芳基的实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃基(furanyl)、呋咱基、呋喃基(furyl)、咪唑基、吲唑基、吲嗪基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基(quinolinyl)、喹啉基(quinolyl)、噻二唑基、噻唑基、噻吩基或三唑基。当所述杂芳基被取代时，杂芳基可具有1-3个包括但不限于以下的取代基：C1-C8烷基、卤素和芳基。
术语“杂环基”包括在环中具有碳原子和至少一个杂原子(O、S、N)或杂原子部分(SO2、CO、CONH、COO)的任选取代的非芳环。杂环基可以是饱和、部分饱和的非芳族或稠合的。杂环基的实例包括环己基亚氨基、咪唑烷基(imdazolidinyl)、咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基和噻吩基。
除非另有说明，杂芳基和杂环基可具有化合价，其通过碳原子连接到分子的其余部分，例如3-呋喃基或2-咪唑基；或者通过杂原子连接到分子的其余部分，例如N-哌啶基或1-吡唑基。优选单环杂环基具有5-7个环原子或5-6个环原子；环上可具有1-5个杂原子或杂原子部分，优选1-3个或1-2个杂原子或杂原子部分。
杂环基和杂芳基也包括稠环，例如双环，例如任选与任选取代的碳环或杂环5元或6元芳环稠合的环。例如“杂芳基”包括含有1、2或3个氮原子的任选取代的6元杂芳环，其与任选取代的5元或6元碳环或杂环芳环稠合。与所述5元或6元芳环稠合的所述杂环5元或6元芳环可含有1、2或3个氮原子(当为6元环时)，或者含有1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子(当为5元环时)。
规定分子中特定位置上的任何取代基或可变基团的定义独立于其在该分子中其它位置的定义。可以理解，本发明化合物上的取代基和取代方式可由本领域普通技术人员进行选择，以提供化学上稳定且可用本领域已知的技术以及本文给出的那些方法容易合成的化合物。
当化学部分结合在一起时，例如在乙氧基甲基或苯基乙基中，从外围向与分子其余部分的连接点方向来描述其名称。例如，乙氧基甲基是CH3CH2OCH2-，而苯基乙基是苯基连接-CH2CH2-、再连接分子的其余部分(而不是苯基连接分子且CH3CH2作为苯基上的取代基)。当使用括号时，它们表示外围的取代。
本文所用的术语“组合物”是指包括含规定剂量的规定成分的制品以及规定剂量的规定成分的直接或间接地组合生产的任何制品。
本发明的化合物在下一小节有进一步描述。
B.化合物
本发明的特征在于含有上述式(I)化合物的组合物及其使用方法。除非另有说明，式(I)中，每个烃基(烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基等)或杂二价碳基(heterocarbyl)(杂环基、杂芳基、杂原子部分例如磺酰基、氨基、酰氨基等)可以是取代或未取代的，例如“烷基”包括取代烷基和未取代烷基，“杂环基”和“芳基”和“烷氧基”等也可以是取代或未取代的。
本发明的实例包括以下化合物，其中：(a)X为S或O；(b)X为共价键；(c)X为O；(d)Y为O；(e)Y为S；(f)Z为O；(g)Z为CH或CH2；(h)-----W-----代表-CH2-或-CH2-CH2-；(i)-----W-----代表-CH2-；(j)-----W-----代表＝CH-、-CH＝、＝CH-CH2-、-CH2-CH＝、＝CH-CH＝或-CH＝CH-；(k)R1和R2独立选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、F、Cl、和Br；(l)R3和R4独立选自H、卤素、氰基、C1-4烷基和C1-3烷氧基；(m)R1和R2独立选自H、甲基、甲氧基、F和Cl；(n)R3和R4独立选自H、卤素、氰基、羟基、C2-4酰基、C1-4烷基和C1-3烷氧基；(o)R3独立选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；(p)R4独立选自F、Cl、甲基、甲氧基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基和三氟甲氧基；(q)R3选自甲基、甲氧基、H、Cl、Br、I、OH、-CH(CF3)2、CF3、-OCF3、-N(CH3)2、-O-CH2COOH和-COCH3，R4选自H、Cl和甲基；(r)R5选自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯氧基、C2-7炔基、C2-7炔氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基和C3-7环烷氧基-C1-7烷氧基；(s)R5选自苯氧基、(苯基)C1-5烷氧基、(苯基)C1-5烷基、C2-5杂芳氧基、C2-5杂芳基-C1-5烷氧基、C2-5杂环基氧基、C3-7环烷基-C1-7烷基、C3-7环烷基-C1-7烷氧基和C3-7环烷氧基-C1-6烷基；(t)R6为H；(u)R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、氟甲基、二氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基；(v)R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基；(w)R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基，X为共价键；(x)R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基，X为共价键，Y为S，Z为O；(y)X为O，Y为O；(z)X为O，Y为S；(aa)Y为O，Z为O；(bb)Y为S，Z为O；(cc)R6为H，R5选自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基；(dd)R6为H，R5选自C1-5烷基、C1-4烷氧基、C2-5烯基、C2-5烯氧基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基；(ee)R6为H，R5选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；(ff)R6为H，R5选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丙烯氧基、异丙烯氧基、乙氧基-甲氧基、甲氧基-甲氧基、甲氧基-甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基和乙氧基-乙基；(gg)R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；R4选自F、Cl、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基和甲氧基；(hh)X为O，Y为O，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(ii)X为O，Y为S，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(jj)X为共价键，Y为S，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(kk)Y为O，Z为O，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(ll)Y为S，Z为O，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(mm)R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基，R5选自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基，R6为H；(nn)X为O，Y为O，R5选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基，R6为H；(oo)X为O，Y为S，R5选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基，R6为H；(pp)X为O，Y为O，R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基，n为1；(qq)X为O，Y为S，R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基；(rr)X为O，Y为S，R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基，n＝1；或(ss)X为O，Y为S，R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基，R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、CF3、OCF3和甲氧基，R5选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基，R6为H，n＝1；或者上述各基团的组合。
根据本发明的另一方面，式(I)被修饰，使得------W----也可以为共价键，而且当-----W-----代表选自以下的基团时：共价键、-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH＝和-CH＝CH-，则R6为H；或者当-----W-----代表选自以下的基团时：＝CH-、＝CH-CH2-和＝CH-CH＝，则R6不存在。
具体地讲，式(I)的实例包括以下化合物，其中：(a)X为O，Y为O；(b)X为共价键，R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基；(c)X为O，Y为S；(d)X为共价键，Y为S，Z为O；(e)Y为S，Z为O；(f)Y为O，Z为O；(g)R1选自H、CF3、甲基、Cl和甲氧基，R2选自H、Cl和甲基；(h)R1和R2独立选自H、甲基、甲氧基、F和Cl；(i)R3独立选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；(j)R4独立选自F、Cl、甲基、甲氧基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基和三氟甲氧基；(k)R3选自甲基、甲氧基、H、Cl、Br、I、OH、-CH(CF3)2、CF3、-OCF3、-N(CH3)2、-O-CH2COOH和-COCH3，R4选自H、Cl和甲基；(l)R3选自H、F、Cl、甲基和甲氧基，R4选自F、Cl、甲基、氟甲基、二氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基；(m)R5选自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯氧基、C2-7炔基、C2-7炔氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基和C3-7环烷氧基-C1-7烷氧基；(n)R6为H，R5选自C1-7烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯基、C2-7烯氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基；(o)R6为H，R5选自C1-5烷基、C1-4烷氧基、C2-5烯基、C2-5烯氧基和C1-5烷氧基-C1-5烷氧基；(p)R6为H，R5选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯氧基和C1-3烷氧基-C1-3烷氧基；(q)R6为H，R5选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丙烯氧基、异丙烯氧基、乙氧基-甲氧基、甲氧基-甲氧基、甲氧基-甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基和乙氧基-乙基；或者-----W-----代表共价键；或者上述各基团的组合。
在另一实例中，本发明的化合物可以是下式(II)的化合物或其药物可接受的盐：
其中
X选自共价键、S或O；
y为S或O；
-----W-----代表选自以下的基团：-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH＝和-CH＝CH-；
Z选自O、CH和CH2，前提条件是当Y为O时，Z为O；
R1和R2独立选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素和NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H或C1-3烷基；
R3和R4独立选自H、卤素、氰基、羟基、乙酰基、C1-5烷基、C1-4烷氧基和NRcRd，其中Rc和Rd独立地为H或C1-3烷基，前提条件是R3和R4不同时为H；和
n为1或2。
本发明的化合物也可选自：
[4-[[2-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基]硫基]-2-甲基苯氧基]-乙酸，
[4-[[(2R)-2-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基]硫基]-2-甲基苯氧基]-乙酸，和
[4-[[(2S)-2-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基]硫基]-2-甲基苯氧基]-乙酸。
具体地讲，本发明的化合物还包括：
1){2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯氧基}-乙酸；
2){2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-戊硫基]-苯氧基}-乙酸；
3){4-[4-氰基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
4)(R)-{4-[2-烯丙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
5)(R)-{4-[2-甲氧基甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
6){4-[2-乙氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
7){3-氯-4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-苯基}-乙酸；
8){4-[2-乙氧基甲基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
9){4-[4-乙氧基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
10){4-[2-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
11){4-[3-氰基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
12){4-[5-氰基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-戊-4-烯基硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
13){3-氯-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯基}-乙酸；
14){2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
15){4-[2-苄氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
16){4-[2-(4-丁酰基-苯氧基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
17){2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙烯基硫基]-苯氧基}-乙酸；
18){2-甲基-4-[2-甲硫基甲氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁硫基]-苯氧基}-乙酸；
19)[4-[2，4-二乙氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
20){4-[2-乙氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
21){4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯氧基}-乙酸；
22){2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-庚硫基]-苯氧基}-乙酸；
23){4-[4-甲氧基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
24){2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
25){2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡喃-2-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；
26){2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基硫基]-苯氧基}-乙酸；
27)(R)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
28)(R)-{4-[3-(4-氯-苯氧基)-2-乙氧基-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
29)(R)-{4-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-2-乙氧基-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
30)(R)-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯氧基}-乙酸；
31)(R)-{4-[2-(4-氯-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
32)(R)-{4-[2-(4-叔丁基-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
33)(R)-{3-氯-4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙硫基]-苯基}-乙酸；
34)(R)-{3-氯-4-[3-(4-氯-苯氧基)-2-乙氧基-丙硫基]-苯基}-乙酸；
35)(R)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯硫基}-乙酸；
36)(R)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯硫基}-乙酸；
37)(R)-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯硫基}-乙酸；
38)(R)-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯硫基}-乙酸；
39){4-[(2R)-2-羟基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
40){4-[(2S)-2-羟基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；和
41){4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸。
本发明也提供含有式(I)化合物的组合物及其使用方法。具体地讲，本发明提供含有如上所述的式(I)化合物的组合物及其使用方法。
优选化合物的实例包括下表1中描述的那些化合物。
表1
如果本发明化合物具有至少一个手性中心，因此可以以对映异构体存在。如果所述化合物具有两个或更多个手性中心，它们还可以以非对映异构体存在。应该理解，所有这样的异构体及其混合物都包括在本发明的范围之内。此外，所述化合物的某些晶型可以多晶型物存在，本发明包括这样的多晶型物。另外，一些化合物可以与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物，这种溶剂合物包括在本发明的范围之内。
本发明提供所公开的化合物和所公开化合物密切相关的药物可接受的形式，例如其盐、酯、酰胺、水合物或溶剂合物；被掩蔽形式或被保护形式；和外消旋混合物，或对映体纯形式或光学纯形式。
药物可接受的盐、酯和酰胺包括具有合理的利益/风险比、在药理学上有效并且适合于接触患者组织而没有过度的毒性、刺激性或变态反应的羧酸盐(例如C1-8烷基、环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环)氨基酸加成盐、酯和酰胺。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐(lactiobionate)和十二烷基磺酸盐。这些可包括碱金属阳离子和碱土金属阳离子，例如钠、钾、钙和镁，以及无毒铵、季铵和胺阳离子例如四甲铵、甲胺、三甲胺和乙胺。参见例如：S.M.Berge等，″Pharmaceutical Salts，″J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19，所述文献通过引用结合到本文中。代表性的本发明药物可接受的酰胺包括衍生自氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺的酰胺。仲胺包括含有至少一个氮原子和任选1-2个额外杂原子的5元或6元杂环或杂芳环部分。优选的酰胺衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺。代表性的本发明药物可接受的酯包括C1-7烷基酯、C5-7环烷基酯、苯基酯和苯基(C1-6)烷基酯。优选的酯包括甲基酯。
本发明也包括一个或多个官能团(例如氨基或羧基)被保护基掩蔽的所公开化合物。这些被掩蔽或被保护的化合物中的一些是药物可接受的；其它的可用作中间体。本文公开的合成中间体和方法及其少量修改也都包括在本发明范围之内。
羟基保护基
羟基保护基包括甲基醚、取代甲基醚、取代乙基醚、取代苄基醚和甲硅烷基醚。
取代甲基醚
取代甲基醚的实例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S，S-二氧化、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基。
取代乙基醚
取代乙基醚的实例包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基和苄基。
取代苄基醚
取代苄基醚的实例包括对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-皮考基、4-皮考基、3-甲基-2-皮考基N-氧化、二苯基甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰甲基氧基)苯基二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯邻苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)双(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫杂环戊-2-基和苯并异噻唑基S，S-二氧化。
甲硅烷基醚
甲硅烷基醚的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
酯
除醚外，羟基可保护为酯。酯的实例包括甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、p-P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯、新戊酸酯、金刚烷二甲酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯和2，4，6-三甲基苯甲酸酯(酮酸酯)。
碳酸酯
碳酸酯的实例包括碳酸甲酯、碳酸9-芴基甲酯、碳酸乙酯、碳酸2，2，2-三氯乙酯、碳酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯、碳酸2-(苯基磺酰基)乙酯、碳酸2-(三苯基磷鎓基)乙酯、碳酸异丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸对硝基苯酯、碳酸苄酯、碳酸对甲氧基苄酯、碳酸3，4-二甲氧基苄酯、碳酸邻硝基苄酯、碳酸对硝基苄酯、硫代碳酸S-苄酯、碳酸4-乙氧基-1-萘酯和二硫代碳酸甲酯。
辅助裂解剂
辅助裂解剂的实例包括2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯和2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯。
其它的酯
其它酯的实例包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯)、邻(甲氧基羰基)苯甲酸酯、p-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、N，N，N′，N′-四甲基二氨基磷酸烷基酯、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、次磺酸二甲基硫瞵酯和次磺酸2，4二硝基苯酯。
磺酸酯
磺酸酯的实例包括硫酸酯、甲磺酸酯、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯。
氨基保护基
氨基保护基包括氨基甲酸酯、酰胺和特殊的-NH保护基。
氨基甲酸酯的实例包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、取代的氨基甲酸乙酯、辅助裂解氨基甲酸酯、光解裂解氨基甲酸酯、脲型衍生物和其它的氨基甲酸酯。
氨基甲酸酯
氨基甲酸甲酯和氨基甲酸乙酯的实例包括氨基甲酸甲酯和氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴基甲酯、氨基甲酸9-(2-磺基)芴基甲酯、氨基甲酸9-(2，7-二溴)芴基甲酯、氨基甲酸2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢噻吨基)]甲酯和氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰基甲酯。
取代乙基
取代氨基甲酸乙酯的实例包括2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-卤代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2′-吡啶基)乙基和2-(4′-吡啶基)乙基、2-(N，N-二环己基甲酰胺基)乙基、叔丁基、1-金刚烷基、乙烯基、烯丙基、1-异丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、烷基二硫基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、对溴苄基、对氯苄基、2，4-二氯苄基、4-甲基亚磺酰基苄基、9-蒽基甲基和二苯基甲基。
辅助裂解剂
辅助裂解剂的实例包括2-甲硫基乙基、2-甲基磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基、4-甲基硫基苯基、2，4-二甲基硫基苯基、2-磷鎓基乙基、2-三苯基磷鎓基异丙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、间氯-对酰氧基苄基、对(二羟基硼基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基和2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基。
光解裂解剂
光解裂解剂的实例包括间硝基苯基、3，5-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基和苯基(邻硝基苯基)甲基。
脲型衍生物
脲型衍生物的实例包括吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N′-对甲苯磺酰基氨基羰基和N′-苯基氨基硫代羰基。
其它氨基甲酸酯
其它氨基甲酸酯的实例包括氨基甲酸叔戊酯、硫代氨基甲酸S-苄酯、氨基甲酸对氰基苄酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸环丙基甲酯、氨基甲酸对癸氧基苄酯、氨基甲酸二异丙基甲酯、氨基甲酸2，2-二甲氧基羰基乙烯基酯、氨基甲酸邻(N，N-二甲基甲酰胺基)苄酯、氨基甲酸1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙酯、氨基甲酸1，1-二甲基丙炔基酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃基甲酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸异冰片基酯、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟酰基酯、氨基甲酸p-(p′-甲氧基苯偶氮基)苄酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸1-甲基环己酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸对(苯偶氮基)苄酯、氨基甲酸2，4，6-三叔丁基苯酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苄酯和氨基甲酸2，4，6-三甲基苄酯。
酰胺的实例包括：
酰胺
N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基、N-苯基乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-皮考啉酰基、N-3-吡啶基甲酰胺基、N-苯甲酰苯丙氨酰基衍生物、N-苯甲酰基、N-对苯基苯甲酰基。
辅助裂解剂
N-邻硝基苯基乙酰基、N-邻硝基苯氧基乙酰基、N-乙酰乙酰基、(N′-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰基、N-3-(对羟基苯基)丙酰基、N-3-(邻硝基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、N-4-氯丁酰基、N-3-甲基-3-硝基丁酰基、N-邻硝基肉桂酰基、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、N-邻硝基苯甲酰基、N-邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮。
环状二酰亚胺衍生物
N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰基、N-2，3-二苯基马来酰基、N-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮和1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基。
特殊-NH保护基
特殊的NH保护基的实例包括：
N-烷基胺和N-芳基胺
N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)、季铵盐、N-苄基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并环庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基、N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基、N-二茂铁基甲基和N-2-皮考基胺-N′-氧化物。
亚胺衍生物
N-1，1-二甲基硫代亚甲基、N-亚苄基、N-对甲氧基亚苄基、N-二苯基亚甲基、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲基和N-(N′，N′-二甲氨基亚甲基)。
对羧基的保护
酯
酯的实例包括甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、苯甲酸酯。
取代甲基酯
取代的甲基酯的实例包括9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、甲酰胺基甲基和N-邻苯二甲酰亚氨基甲基。
2-取代的乙基酯
2-取代的乙基酯的实例包括2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、1，3-二噻烷基-2-甲基、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(2′-吡啶基)乙基、2-(二苯膦基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、叔丁基、环戊基、环己基、烯丙基、3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、苯基、对(甲基巯基)苯基和苄基。
取代苄基酯
取代苄基酯的实例包括三苯基甲基、二苯基甲基、双(邻硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并环庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-铬酰基甲基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、2，6-二甲氧基苄基、4-(甲基亚磺酰基)苄基、4-磺基苄基、胡椒基、4-皮考基和p-P-苄基。
甲硅烷基酯
甲硅烷基酯的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基和二叔丁基甲基甲硅烷基。
活性酯
活性酯的实例包括硫醇。
其它的衍生物
其它的衍生物的实例包括噁唑、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二氧戊环、原酸酯、苯基基团和五氨基钴(III)络合物。
甲锡烷基酯
甲锡烷基酯的实例包括三乙基甲锡烷基和三正丁基甲锡烷基。
C.合成
本发明提供按照常规有机合成方法和矩阵或组合合成方法，来制备所公开的化合物的方法。流程1-3描述了建议的合成路线。采用以下这些流程、指南和实施例，本领域技术人员将开发出本发明给定化合物的类似方法。这些方法是优选合成流程的代表，但是不得视为对本发明范围的限制。
本领域技术人员将会认识到，通过购买本文公开的任一流程中描述的中间体或被保护的中间体化合物，合成本发明化合物。本领域技术人员还将认识到，在制备本发明化合物的任何工艺中，可能必需和/或最好保护所涉及的任何分子上的敏感基团或反应基团。这可以通过常规保护基得以实现，例如在以下文献中描述的保护基：″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley & Sons，1991。可以用本领域已知的方法，在方便的后续阶段除去这些保护基。
如果本发明化合物的制备工艺中得到立体异构体的混合物，则这些异构体可用制备型色谱等常规技术进行分离。所述化合物可制备成外消旋形式，或者通过对映体专一性合成或者通过拆分制备各对映异构体。所述化合物可以通过成盐而形成非对映体对等标准技术，解析成其各组分的对映体。所述化合物也可以通过以下方法解析：通过形成非对映异构体的酯或酰胺，接着进行色谱分离并除去手性助剂。或者，所述化合物可以用手性HPLC柱进行解析。
所述合成路线的实例包括实施例1-9。可以按照类似路线，制备与这些实施例的目标化合物类似的化合物。所公开的化合物可用于基础研究并可如下一小节所述作为药物制剂。
通用指南
式(I)的优选合成方法见流程1-9。
本文所用的缩写词或简称包括：AcOH(冰乙酸)；DCC(1，3-二环己基碳二亚胺)；DCE(1，2-二氯乙烷)；DIC(2-二甲氨基异丙基氯盐酸盐)；DIEA(二异丙基乙胺)；DMAP(4-(二甲氨基)吡啶)；DMF(二甲基甲酰胺)；EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)；EtOAc(乙酸乙酯)；LAH(氢化铝锂)；mCPBA(3-氯过氧苯甲酸)；NMI(1-甲基咪唑)；TEA(三乙胺)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氢呋喃)；TMEDA(N，N，N′，N′-四甲基-乙二胺)。
流程1.中间体1-D的合成
根据流程1，在合适的碱例如Cs2CO3、K2CO3或NaH存在下，在合适的溶剂例如CH3CN或THF中，将各种市售的苯酚1-A(例如3-甲基苯酚、2-乙基苯酚、2-丙基苯酚、2，3-二甲基苯酚、2-氯苯酚、2，3-二氯苯酚、2-溴苯酚和2-氨基苯酚)用合适的卤代乙酸酯例如溴乙酸乙酯烷基化，生成苯氧基乙酸乙酯1-B。将苯氧基乙酸乙酯1-B用合适的磺化剂例如氯磺酸在对位选择性磺化，得到4-氯磺酰基苯氧基乙酸乙酯1-C。用金属例如锡或锌作为还原剂，在酸性介质例如乙醇或二噁烷中，将磺酰氯1-C转化成苯硫醇1-D。
流程2.化合物Ia的合成
在流程2中，用合适的还原剂例如氢化铝锂或二异丁基氢化铝，将R5取代的丙二酸二乙酯2-A还原成丙-1，3-二醇2-B。在合适的溶剂例如THF中，通过使用三芳基膦例如三苯基膦和偶氮二羰基试剂例如偶氮二羧酸二异丙酯，使2-B与苯酚2-C进行Mitsunobu反应，得到化合物2-D。按照下述两步骤，得到苯氧基乙酸乙酯2-E：(1)在标准条件下，通过使用甲磺酰氯和三乙胺，在合适溶剂例如CH2Cl2中，将醇2-D转化成甲磺酸酯；(2)在氮气下，使用合适的碱例如Cs2CO3、K2CO3或NaH，在合适溶剂例如CH3CN或THF中，将苯硫醇1-D(按照以上流程1制备)用甲磺酸酯中间体进行烷基化。在氮气下，在标准皂化条件下，将苯氧基乙酸乙酯2-E转化成酸Ia。优选的水解条件包括用NaOH作为碱，在含水含醇溶剂体系例如水-甲醇中，或者用LiOH作为碱，在更温和的水-THF体系中。
流程3.化合物Ia1的合成
在流程3中，通过使用硼烷，将各种市售的对映体纯的苯基乙酸3-A(例如(S)-(+)-2-苯基丙酸、(R)-(-)-2-苯基丙酸、(S)-(+)-2-苯基丁酸、(R)-(-)-2-苯基丁酸、(+)-3-甲基-2-苯基丁酸、(S)-(+)-2-苯基琥珀酸和(R)-(-)-2-苯基琥珀酸)还原成醇，再在本领域已知的标准条件下，将醇保护为乙酸酯3-B。使用催化量的氯化钌和大量过量的高碘酸钠，在混合溶剂体系例如CH3CN-CCl4-H2O中，将3-B的苯基氧化成酸3-C。用以下4个步骤，将酸3-C转化成醇3-E：(1)用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷作为甲基化剂，将酸3-C甲基化；(2)和(3)在本领域众所周知的常规条件下，将3-C中的羟基保护基从乙酸酯转化成3-E的叔丁基二甲基甲硅烷氧基；(4)通过使用合适的还原剂例如二异丁基氢化铝将甲酯还原。
按照下述两个步骤，得到苯氧基乙酸乙酯3-F：(1)在标准条件下，通过使用甲磺酰氯和三乙胺，在合适的溶剂例如CH2Cl2中，将醇3-E转化成甲磺酸酯；(2)在氮气下，在合适的溶剂例如CH3CN或THF中，用合适的碱例如Cs2CO3、K2CO3或NaH，将以上流程1中制备的苯硫醇1-D用甲磺酸酯中间体烷基化。在除去3-F中的叔丁基二甲基甲硅烷氧基并露出羟基后，通过与苯酚2-C在Mitsunobu条件下反应，将醇3-G转化成3-H。优选的条件包括使用三芳基膦例如三苯基膦和偶氮二羰基试剂例如偶氮二羧酸二异丙酯，在合适的溶剂例如THF中。在标准皂化条件下，在氮气中，将苯氧基乙酸乙酯3-H转化成酸Ia1。优选的水解条件包括使用NaOH作为碱，在含水含醇溶剂体系例如水-甲醇中，或者使用LiOH作为碱，在更温和的水-THF体系中。
流程4.化合物Ia2的合成
在流程4中，在合适的氧化剂例如锰酸钡存在下，将苯硫醇1-D二聚化，形成苯基二硫化物4-A。
在合适的溶剂例如THF中，通过使用三芳基膦例如三苯基膦和偶氮二羰基试剂例如偶氮二羧酸二异丙酯，使2-羟甲基丙-1，3-二醇4-B与苯酚2-C进行Mitsunobu反应，得到化合物4-C。通过使用三正丁基膦和吡啶，使二醇4-C与苯基二硫化物4-A进行Mitsunobu反应，在化合物4-D中形成碳-硫键。在标准Mitsunobu反应条件下，使4-D与丙酮合氰化氢进行第3次Mitsunobu反应，将醇4-D转化成氰基化合物4-E。按照常规方法，对苯氧基乙酸乙酯4-E进行碱水解，得到酸Ia2。
流程5.化合物Ia3的合成
如流程5所示，其中R为烷基或芳基，在合适的碱例如氢化钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠存在下，通过使醇4-D(以上流程4中制备的中间体)与各种烷化剂例如三氟甲磺酸烷基酯或烷基卤进行烷基化反应，可以制备烷基醚化合物5-A。同样，可以通过使4-D与许多可用的不同取代苯酚进行Mitsunobu反应，合成芳基醚。最后，在标准条件下，使乙酯5-A发生皂化反应，得到酸Ia3。
流程6.化合物Ia4的合成
按照流程6，通过使用三芳基膦例如三苯基膦和偶氮二羰基试剂例如偶氮二羧酸二异丙酯，在合适的溶剂例如THF中，使(R)-(+)-缩水甘油或(S)-(-)-缩水甘油或外消旋缩水甘油6-A与苯酚2-C进行Mitsunobu反应，得到环氧化物6-B。在催化量的四丁基氟化铵存在下，用苯硫醇1-D使6-B的环氧化物环打开，得到醇6-C。在合适的碱例如氢化钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠存在下，在合适的溶剂例如THF或DMF中，使醇6-C与各种烷化剂例如三氟甲磺酸烷基酯或烷基卤进行烷基化反应，可制备烷基醚化合物6-D。同样，可以使用三苯基膦和合适的偶氮二羰基试剂例如1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶或偶氮二羧酸二乙酯，通过使6-C与许多可用的不同取代苯酚进行Mitsunobu反应，合成芳基醚6-D。最后，在标准条件下，使乙酯6-D发生皂化反应，得到酸Ia4。
流程7.中间体7-E的合成
按照流程7，在催化量的合适酸例如硫酸或盐酸存在下，在甲醇中，将(4-羟基苯基)乙酸7-A(为各种市售产品，例如3-溴-4-羟基苯基乙酸、3-氯-4-羟基苯基乙酸、3-氟-4-羟基苯基乙酸、4-羟基-3-甲氧基苯基乙酸和4-羟基-3-硝基苯基乙酸)甲基化，形成(4-羟基苯基)乙酸甲酯7-B。在一些合适碱例如三乙胺和4-(二甲氨基)吡啶存在下，通过与二甲基硫代氨基甲酰氯反应，将苯酚7-B转化成(4-二甲基硫代氨基甲酰氧基苯基)乙酸甲酯7-C。在高温下，优选在250-300℃的范围内，在高沸点溶剂例如十四烷中，使7-C重排为(4-二甲基氨基甲酰基硫基苯基)乙酸甲酯7-D。通过用合适碱例如甲醇钠处理，将7-D转化成(4-巯基苯基)乙酸甲酯7-E。
流程8.化合物Ib1的合成
按照流程8，其中R为烷基，将苯酚2-C用合适碱例如碳酸铯处理，再用2-氯甲基-环氧乙烷8-A进行烷基化，得到环氧化物8-B。在催化量的四丁基氟化铵存在下，用苯硫醇7-E(按照以上流程7制备)使8-B的环氧化物环打开，得到醇8-C。在合适的碱例如氢化钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠存在下，在合适的溶剂例如THF或DMF中，通过使醇8-C与烷化剂例如三氟甲磺酸烷基酯或烷基卤进行烷基化反应，制备烷基醚化合物8-D。最后，在标准条件下使甲酯8-D发生皂化反应，得到Ib1。
流程8.化合物Ic1的合成
流程9中，其中R如上所示，用以下两个步骤制备醛9-B：用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷作为甲基化剂使酸9-A甲基化，再通过用合适还原剂例如二异丁基氢化铝使甲酯中间体还原。将三甲基碘化锍用强碱例如DMSO阴离子处理，原位产生二甲基·亚甲基硫，再通过与二甲基·亚甲基硫反应，将醛9-B转化成环氧化物9-C。在催化量的四丁基氟化铵存在下，用苯硫醇1-D使9-C的环氧化物环打开，产生醇9-D。在合适碱例如氢化钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠存在下，在合适溶剂例如THF或DMF中，用各种烷化剂例如三氟甲磺酸烷基酯或烷基卤，使醇9-D烷基化，可制备烷基醚化合物9-E。最后，在标准条件下使乙酯9-E发生皂化反应，得到酸Ic1。
实施例
实施例A
化合物1
{2-甲基-4-[2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-苯氧基}-乙酸
流程A1
按照流程A1，在4℃，向装有氯磺酸(15.0ml，226mmol)的烧瓶中，缓慢加入(2-甲基苯氧基)乙酸乙酯A1a(10.0g，51.6mmol)。将混合物在4℃搅拌30分钟，再在室温下搅拌2小时，然后倒入冰水中。将沉淀的白色固体过滤，用水洗涤，真空干燥过夜，得到14.0g(93％，白色固体)A1b；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87-7.84(m，2H)，6.80(d，J＝9.5Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：315(M+Na+).
向A1b(4.70g，16.1mmol)的EtOH(20ml)溶液中加入4.0M HCl的二嗯烷(20ml)溶液，再分批加入100目锡粉(9.80g，82.6mmol)。将混合物回流2小时，倒入CH2Cl2/冰(100ml)中并过滤。分离滤液，水层用CH2Cl2萃取。合并的有机相用水洗涤，干燥并浓缩，得到3.56g(98％，黄色油状物)A1c；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14-7.03(m，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H).
流程A2
化合物1
按照流程A2，在0℃，向氢化铝锂(152mg，4.00mmol)的THF(3ml)悬浮液中滴加甲基丙二酸二乙酯A2a(348mg，2.00mmol)。反应混合物在室温下搅拌1.5小时，用水(0.2ml)和5N NaOH(0.2ml)猝灭，再用水(0.6ml)稀释。搅拌20分钟后，沉淀的固体通过硅藻土过滤并用MeOH/CH2Cl2洗涤。滤液经干燥，浓缩，用柱色谱法纯化，得到135mg(75％)A2b；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.68(dd，J＝10.7，4.5Hz，2H)，3.58(dd，J＝10.7，7.6Hz，2H)，3.50(s，2H)，1.96-1.89(m，1H)，0.86(d，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z：113(M+Na+).
在0℃，向A2b(113mg，1.26mmol)、三氟甲基苯酚(156mg，0.963mmol)和三苯膦(252mg，0.962mmol)的THF(3ml)混合物中加入偶氮二羧酸二异丙酯(195mg，0.965mmol)。混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。残余物用柱色谱法纯化，得到149mg(51％)A2c；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，3.98(m，2H)，3.71(m，2H)，2.24-2.16(m，1H)，1.80(s，1H)，1.05(d，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z：235(M+H+).
硫醚的通用制备方法1
在0℃，向A2c(135mg，0.577mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中加入Et3N(0.162ml，1.16mmol)和甲磺酰氯(93mg，0.81mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，再在室温下搅拌1小时，然后用饱和NaHCO3稀释。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取(3次)。合并的有机相经干燥和浓缩，得到甲磺酸酯。
将以上甲磺酸酯、(4-巯基-2-甲基-苯氧基)乙酸乙酯A1c(197mg，0.872mmol)、Cs2CO3(472mg，1.45mmol)的CH3CN(5ml)混合物在室温下搅拌3小时。加入水，混合物用Et2O萃取。合并的有机层经干燥，浓缩并进行柱色谱(EtOAc/己烷：1/10)，得到187mg(73％，两步)A2d；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(d，J＝1.7Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，3.94(dd，J＝5.7，2.7Hz，2H)，3.04(dd，J＝13.6，6.6Hz，1H)，2.86(dd，J＝13.3，6.5Hz，1H)，2.24-2.16(m，1H)，2.23(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)；MS(ES)m/z：465(M+Na+).
乙酯和甲酯水解的通用方法2：
在氮气下，向A2d(130mg，0.294mmol)的THF(2ml)溶液中加入1.0M LiOH(0.58ml，0.58mmol)。将混合物搅拌2小时，用1M HCl酸化，用EtOAc萃取(3次)。萃取液经干燥，浓缩，用柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH：10/1)，得到109mg(90％)化合物1；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，3.92(d，J＝5.6Hz，2H)，3.04(dd，J＝13.3，6.5Hz，1H)，2.85(dd，J＝13.2，6.5Hz，1H)，2.24-2.15(m，1H)，2.19(s，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H)；MS(ES)m/z：415(M+H+).
实施例B
化合物2
{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯氧基}-乙酸
流程B
在0℃，向(S)-(+)-2-苯基丁酸B1(352mg，2.14mmol)的THF(3ml)溶液中，缓慢加入1.0M BH3·THF络合物的THF(2.14ml，2.14mmol)溶液。让混合物升温至室温，在室温下搅拌过夜，用水猝灭，再用1.0NHCl猝灭，用Et2O萃取(3次)。萃取液经干燥，浓缩并进行柱色谱，得到283mg(88％)B2；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34-7.29(m，2H)，7.24-7.16(m，3H)，3.70(m，2H)，2.65(m，1H)，1.79-1.67(m，1H)，1.63-1.48(m，2H)，0.82(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES)m/z：173(M+Na+).
在0℃，向B2(283mg，1.88mmol)、吡啶(0.76ml，9.4mmol)和DMAP(23mg，0.19mmol)的CH2Cl2(3ml)的混合物中，加入乙酰氯(369mg，4.70mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，用1.0N HCl稀释，再用CH2Cl2萃取。合并的有机相用1.0N HCl(3次)和盐水洗涤，干燥，浓缩并进行柱色谱，得到343mg(95％)B3；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.28(m，2H)，7.25-7.17(m，3H)，4.21(m，2H)，2.86-2.77(m，1H)，1.98(s，3H)，1.86-1.73(m，1H)，1.68-1.53(m，1H)，0.82(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES)m/z：215(M+Na+).
向B3(160mg，0.833mmol)的CCl4(2ml)、CH3CN(2ml)和水(3ml)的混合溶剂的溶液中，加入NaIO4(3.55g，16.6mmol)和RuCl3(12mg，0.058mmol)。在室温下搅拌过夜后，混合物在水和CH2Cl2之间分配。合并的有机层经干燥，过滤并浓缩。将残余物重溶于Et2O中，并通过硅藻土过滤。滤液经干燥，然后进行柱色谱(CH2Cl2/MeOH：9/1)，得到97mg(73％)B4；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.24(d，J＝6.7Hz，2H)，2.67(m，1H)，2.06(s，3H)，1.77-1.56(m，2H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ES)m/z：183(M+Na+)
向B4(218mg，1.36mmol)的Et2O(4ml)和MeOH(2ml)溶液中，缓慢加入2.0M TMSCHN2(2.08ml，4.16mmol)的Et2O溶液。在室温下搅拌3小时后，减压除去溶剂，得到甲酯。向溶于MeOH(2ml)的残余物中加入K2CO3(188mg，1.36mmol)，所得混合物搅拌20分钟。低温除去溶剂后，残余物在Et2O和水之间分配。有机层经干燥，浓缩并进行柱色谱(EtOAc/己烷：1/2)，得到176mg(98％)B5；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.82-3.73(m，2H)，3.73(s，3H)，2.53(m，1H)，2.41(brs，1H)，1.73-1.55(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ES)m/z：155(M+Na+).
将B5(225mg，1.70mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(334mg，2.22mmol)和咪唑(290mg，4.26mmol)的DMF(1.7ml)混合物搅拌14小时，在水和Et2O之间分配。有机层经干燥，浓缩并进行柱色谱，得到385mg(92％)B6；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.77(dd，J＝9.7，7.8Hz，1H)，3.70-3.66(m，1H)，3.68(s，3H)，2.52(m，1H)，1.64-1.51(m，2H)，0.91(t，J＝7.5Hz，3H)，0.87(s，9H)，0.03(s，6H)；MS(ES)m/z：269(M+Na+).
在-78℃，向B6(350mg，1.42mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中滴加1.0M DIBAL-H(3.55ml，3.55mmol)。在-78℃搅拌15分钟后，让混合物逐步升温至0℃，在同一温度下搅拌10分钟，用MeOH猝灭。在室温下搅拌1小时后，沉淀的固体通过硅藻土过滤，用CH2Cl2/MeOH洗涤。滤液经干燥，浓缩并进行柱色谱，得到273mg(88％)B7；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.82(dd，J＝9.9，4.0Hz，1H)，3.75(dd，J＝11.0，3.3Hz，1H)，3.67-3.58(m，2H)，2.78(brs，1H)，1.68-1.61(m，1H)，1.33-1.23(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)，0.90(s，9H)，0.08(s，6H)；MS(ES)m/z：219(M+H+).
按照实施例A的通用方法1，制备B8(61％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.67(dd，J＝10.0，4.7Hz，1H)，3.57(dd，J＝10.0，5.5Hz，1H)，2.97(dd，J＝12.9，6.8Hz，1H)，2.79(dd，J＝12.9，6.0Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.62-1.56(m，1H)，1.44(m，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H)，0.88(s，9H)，0.03(s，6H)；MS(ES)m/z：449(M+Na+).
将B8(213mg，0.500mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液用1.0M四丁基氟化铵(1.50ml，1.50mmol)的THF溶液处理3小时，然后在水和CH2Cl2之间分配。有机层经干燥，浓缩并进行柱色谱，得到33mg(21％)B9；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22(d，J＝1.7Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，3.72(dd，J＝10.9，4.7Hz，1H)，3.64(dd，J＝11.0，5.8Hz，1H)，2.92(d，J＝6.4Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.73-1.63(m，2H)，1.45(m，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES)m/z：335(M+Na+).
在0℃，向B9(120mg，0.385mmol)、三氟甲基苯酚(93mg，0.57mmol)和三苯膦(150mg，0.573mmol)的THF(3ml)的混合物中，加入偶氮二羧酸二异丙酯(115mg，0.569mmol)。混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。残余物用柱色谱法纯化两次(EtOAc/己烷：1/10；CH2Cl2/己烷：2/1)，得到121mg(69％)B10；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J ＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.01(m，2H)，3.00(d，J＝6.4Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.96(m，1H)，1.59(m，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES)m/z：479(M+Na+).
按照实施例A的通用方法2，制备化合物2(88％)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(s，1H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.53(d，J＝8.2Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.03-3.95(m，2H)，3.00-2.98(m，2H)，2.16(s，3H)，1.95(m，1H)，1.57(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES)m/z：429(M+H+).
实施例C
化合物3
{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯氧基}-乙酸
流程C
化合物3
在0℃，向氢化铝锂(101mg，2.66mmol)的THF(3ml)的悬浮液中滴加乙基丙二酸二乙酯C1(250mg，1.33mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，用水(0.1ml)和5N NaOH(0.2ml)猝灭，用水(0.6ml)稀释，通过硅藻土过滤，再用MeOH/CH2Cl2洗涤固体。滤液经干燥，浓缩，用柱色谱法纯化，得到110mg(80％)C2；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.79(dd，J＝10.7，3.9Hz，2H)，3.64(dd，J＝10.7，7.5Hz，2H)，3.27(s，2H)，1.67(m，1H)，1.29(m，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ES)m/z：127(M+Na+).
在0℃，向C2(108mg，1.04mmol)、三氟甲基苯酚(130mg，0.802mmol)和三苯膦(210mg，0.802mmol)的THF(3ml)混合物中，加入偶氮二羧酸二异丙酯(162mg，0.802mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，用水稀释，用Et2O萃取(3次)。萃取液经干燥，浓缩并进行柱色谱，得到134mg(52％)C3；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，4.05(m，2H)，3.80(dd，J＝10.8，4.4Hz，1H)，3.74(dd，J＝10.8，6.5Hz，1H)，1.94(m，1H)，1.50(m，2H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ES)m/z：249(M+Na+).
按照实施例A的通用方法1，制备C4(81％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.01(m，2H)，3.00(d，J＝6.4Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.96(m，1H)，1.59(m，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ES)m/z：479(M+Na+).
C23H27F3O4S的分析计算值：C，60.51；H，5.96。实测值：C，60.69；H，5.56。
按照实施例A的通用方法2，制备化合物3(92％)；
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.15(m，1H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.04(m，2H)，3.00(d，J＝6.3Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.92(m，1H)，1.58(m，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ES)m/z：451(M+Na+).
实施例D
化合物4
{4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯氧基}-乙酸
流程D
化合物4
用4-巯基-苯酚代替(4-巯基-2-甲基-苯氧基)乙酸乙酯A1c并且按照实施例A的通用方法1，得到D1(28％)；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，6.72(d，J＝8.7Hz，2H)，4.84(s，1H)，4.02(dd，J＝5.2，3.8Hz，2H)，2.99(d，J＝6.0Hz，2H)，1.95(m，1H)，1.59(m，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ES)m/z：357(M+H+).
将D1(86mg，0.24mmol)、溴乙酸甲酯(55mg，0.36mmol)和Cs2CO3(157mg，0.482mmol)的CH3CN(2ml)的混合物搅拌2小时，在Et2O和水之间分配。有机层经干燥，浓缩并进行柱色谱(EtOAc/己烷：1/6)，得到99mg(96％)甲酯。按照通用方法2，将以上甲酯转化成酸性化合物4(89％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(brs，1H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.74(d，J＝8.5Hz，2H)，4.46(s，2H)，3.98(m，2H)，3.01-2.92(m，2H)，1.93(m，1H)，1.56(m，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES)m/z：437(M+Na+).
实施例E
化合物5
{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-戊硫基]-苯氧基}-乙酸
流程E
在-78℃，向1.0M二异丁基氢化铝(50ml，50mmol)的CH2Cl2溶液中滴加丙基丙二酸二乙酯E1(2.02g，10.0mmol)。让反应混合物逐渐升温至0℃，在0℃搅拌30分钟，用MeOH猝灭。沉淀的固体通过硅藻土过滤，用MeOH/CH2Cl2洗涤。滤液经浓缩并用柱色谱法纯化(EtOAc)，得到709mg(60％)E2；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.80(dd，J＝10.7，3.8Hz，2H)，3.63(dd，J＝10.7，7.7Hz，2H)，2.82(s，2H)，1.84-1.71(m，1H)，1.42-1.28(m，2H)，1.24-1.17(m，2H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES)m/z：141(M+Na+).
在0℃，向E2(300mg，2.54mmol)的CH2Cl2溶液中加入Et3N(1.06ml，7.62mmol)和甲磺酰氯(729mg，6.36mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时，用饱和NaHCO3稀释。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取(3次)。合并的有机相经干燥，浓缩并进行柱色谱(EtOAc/己烷：1/1)，得到655mg(94％)E3；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.29(dd，J＝10.0，4.3Hz，2H)，4.20(dd，J＝10.0，6.4Hz，2H)，3.05(s，6H)，2.22-2.15(m，1H)，1.42(m，4H)，0.97-0.93(m，3H)；MS(ES)m/z：297(M+Na+).
向NaH(80mg，2.0mmol；60％的矿物油)的THF(2ml)悬浮液中加入4-三氟甲基苯酚(324mg，2.0mmol)的THF(2ml)溶液。在室温下搅拌30分钟后，加入E3(659mg，2.40mmol)的THF(3ml)溶液，将所得混合物回流6小时。加入水，混合物用Et2O萃取。萃取液经干燥，浓缩并进行柱色谱(EtOAc/己烷：1/4)，得到170mg(25％)E4；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，4.37(dd，J＝9.9，4.9Hz，1H)，4.32(dd，J＝9.9，6.0Hz，1H)，4.04(dd，J＝9.4，4.6Hz，1H)，3.98(dd，J＝9.3，6.4Hz，1H)，2.97(s，3H)，2.25(m，1H)，1.53-1.39(m，4H)，0.96(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z：363(M+Na+).
硫醚的通用制备方法3：
向E4(165mg，0.485mmol)的CH3CN(5ml)溶液中加入Cs2CO3(391mg，1.20mmol)，再加入(4-巯基-2-甲基-苯氧基)乙酸乙酯A1c(163mg，0.721mmol)的CH3CN(3ml)溶液。在室温下搅拌5小时后，加入水，混合物用Et2O萃取。合并的有机层经干燥，浓缩并进行柱色谱(EtOAc/己烷：1/10)，得到158mg(70％)E5；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(d，J＝1.5Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.03(dd，J＝9.3，4.9Hz，1H)，3.97(dd，J＝9.2，5.6Hz，1H)，3.00(d，J＝6.5Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.05(m，1H)，1.57-1.48(m，2H)，1.40-1.32(m，2H)，129(t，J＝7.1Hz，3H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES)m/z：493(M+Na+).
按照实施例A的通用方法2，得到化合物5(94％)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝1.7Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.02(dd，J＝9.2，4.7Hz，1H)，3.97(dd，J＝9.2，5.7Hz，1H)，3.01(m，2H)，2.19(s，3H)，2.05(m，1H)，1.54-1.49(m，2H)，1.37(m，2H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES)m/z：465(M+Na+).
C22H25F3O4S的分析计算值：C，59.72；H，5.69。实测值：C，59.63；H，5.75。
实施例F
化合物6
{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-庚硫基]-苯氧基}-乙酸
流程F
在0℃，向氢化铝锂(114mg，3.00mmol)的THF(3ml)悬浮液中滴加2-戊基丙二酸二乙酯F1(346mg，1.50mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，在0℃用水(0.1ml)和5N NaOH(0.2ml)猝灭，用水(0.6ml)稀释。沉淀的固体经过硅藻土过滤，用MeOH/CH2Cl2洗涤。滤液经干燥，浓缩，用柱色谱法纯化(EtOAc/己烷：1/1)，得到181mg(82％)F2；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.79(dd，J＝10.7，3.8Hz，2H)，3.62(dd，J＝10.7，7.7Hz，2H)，3.16(s，2H)，1.75(m，1H)，1.34-1.18(m，8H)，0.88(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ES)m/z：169(M+Na+).
在0℃，向F2(176mg，1.21mmol)、三氟甲基苯酚(292mg，1.80mmol)和三苯膦(472mg，1.80mmol)的THF(3ml)混合物中加入偶氮二羧酸二异丙酯(195mg，1.80mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌6小时，用水稀释，用Et2O萃取。萃取液经干燥，浓缩，用柱色谱法纯化，得到108mg(31％)F3；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，4.03(m，2H)，3.75(m，2H)，2.04-1.95(m，1H)，1.44-1.36(m，4H)，1.31-1.25(m，4H)，0.89(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ES)m/z：313(M+Na+).
按照实施例A的通用方法1，得到F4(78％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(d，J＝1.7Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.00(m，2H)，3.01(d，J＝6.8Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.03(m，1H)，1.56-1.49(m，2H)，1.37-1.22(m，6H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ES)m/z：521(M+Na+).
按照实施例A的通用方法2，得到化合物6(91％)；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.23(brs，1H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.00(m，2H)，3.03-3.00(m，2H)，2.20(s，3H)，2.04(m，1H)，1.56-1.49(m，2H)，1.37-1.23(m，6H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ES)m/z：493(M+Na+).
实施例G
化合物7
{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-苯氧基}-乙酸
流程G
在4℃，向4-三氟甲基苯酚(1.00g，6.17mmol)和Et3N(871mg，8.63mmol)的CH2Cl2(20ml)混合物中加入苯氧基乙酰氯(1.37g，7.42mmol)。在室温下搅拌2小时后，过滤白色固体，用Et2O洗涤。滤液用水洗涤，干燥，浓缩，用柱色谱法纯化，得到1.79g(94％，白色固体)G1；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43-7.33(m，5H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，4.73(s，2H)，4.37(s，2H).
在-78℃，向G1(1.20g，3.87mmol)的THF(20ml)溶液中加入0.5MTebbe试剂(9.3ml，4.7mmol)的甲苯溶液。将混合物在-78℃至2℃搅拌2小时后，滴加水猝灭。形成的固体经过滤，用Et2O洗涤。浓缩滤液，用柱色谱法纯化，得到890mg(75％，透明油状物)G2；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.36-7.29(m，5H)，7.16(d，J＝8.6Hz，2H)，4.70(d，J＝2.1Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.39(d，J＝2.1Hz，1H)，4.12(s，2H).
将G2(870mg，2.82mmol)和10％Pd/C(100mg)的EtOH(10ml)和THF(5ml)的混合物脱气并充入氢气3次。在1atm下氢化过夜后，将混合物通过硅藻土过滤。浓缩滤液并进行柱色谱，得到563mg(91％，透明油状物)G3；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，7.99(d，J＝8.6Hz，2H)，4.57(m，1H)，3.76(m，2H)，1.93(t，J＝6.3Hz，1H)，1.30(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(ES)m/z：243(M+Na+).
按照实施例A的通用方法1，得到G4(11％，透明油状物)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝8.9Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.21(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，6.76(d，J＝8.9Hz，2H)，6.63(d，J＝8.5Hz，1H)，4.64(s，2H)，4.46(dd，J＝12.0，6.1Hz，1H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，3.16(dd，J＝13.8，5.3Hz，1H)，2.90(dd，J＝13.8，6.9Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.43(d，J＝5.9Hz，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：451(M+Na+).
按照实施例A的通用方法2，得到化合物7(62％，固体)；
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(m，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，6.75(d，J＝7.4Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.54(dd，J＝11.8，6.0Hz，1H)，3.12(dd，J＝13.9，5.6Hz，1H)，2.96(dd，J＝14.0，6.2Hz，1H)，2.21(s，3H)，1.41(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(ES)m/z：423(M+Na+)；FAB-HRMS(M+).
计算值：400.0956，实测值：400.0944。
实施例H
化合物9
{3-氯4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-苯基}-乙酸
流程H
将(3-氯-4-巯基苯基)乙酸甲酯H1(758mg，3.48mmol；Sahoo，S.P.，Preparation of arylthiazolidinediones as agonists of peroxisomeproliferator activated receptor(作为过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂的芳基噻唑烷二酮的制备方法)，WO99/32465)、甲磺酸2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)戊酯H2(880mg，2.70mmol)和Cs2CO3(2.64g，8.10mmol)的CH3CN(8ml)混合物搅拌2小时，用水稀释，用Et2O萃取。合并的有机层经干燥，浓缩并进行柱色谱(EtOAc/己烷：1/7)，得到205mg(17％)H3；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.27(s，1H)，7.08(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，6.93(d，J＝8.6Hz，2H)，4.09(dd，J＝9.3，4.7Hz，1H)，4.00(dd，J＝9.3，5.8Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.53(s，2H)，3.14(dd，J＝13.0，7.0Hz，1H)，3.06(dd，J＝13.0，5.7Hz，1H)，2.06(m，1H)，1.69-1.61(m，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H).
按照实施例A的通用方法2，得到化合物9(90％)；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.26(m，2H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，4.08(dd，J＝9.3，4.6Hz，1H)，3.99(dd，J＝9.3，5.8Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.14(dd，J＝13.0，7.0Hz，1H)，3.05(dd，J＝13.0，5.7Hz，1H)，2.06(m，1H)，1.64(m，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES)m/z：455(M+Na+).
实施例I
化合物10
{4-[3-氰基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
流程I
化合物10
将(4-巯基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯A1c(453mg，2.00mmol)和锰酸钡(513mg，2.00mmol)的CH2Cl2(5ml)混合物在室温下搅拌20分钟，通过硅胶过滤，用EtOAc/己烷(1/3)洗涤。浓缩滤液，得到802mg(89％)I1；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(s，1H)，7.23(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.61(d，J＝8.5Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：473(M+Na+).
向2-羟甲基丙-1，3-二醇(500mg，4.71mmol)的DMF(1.5ml)和THF(3ml)混合物中加入三氟甲基苯酚(822mg，5.07mmol)和三苯膦(1.02g，3.90mmol)。在混合物冷却至0℃后，加入偶氮二羧酸二异丙酯(789mg，3.91mmol)。让混合物升温至室温，搅拌过夜，浓缩并进行柱色谱，得到200mg(17％)I2；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93(d，J＝8.6Hz，2H)，4.05(d，J＝6.1Hz，2H)，3.90-3.80(m，4H)，3.42(brs，2H)，2.20(m，1H)；MS(ES)m/z：273(M+Na+).
向I1(97mg，0.22mmol)和I2(81mg，0.32mmol)的吡啶(0.2ml)混合物中加入三丁基膦(44mg，0.22mmol)。将混合物搅拌过夜，用1N HCl稀释，用Et2O萃取。萃取液经干燥，浓缩并进行柱色谱(EtOAc/己烷：2/5)，得到54mg(55％)I3；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.9Hz，2H)，7.22(d，J＝2.2Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，4.16-4.09(m，2H)，3.86(d，J＝5.3Hz，2H)，3.04(d，J＝6.8Hz，2H)，2.26-2.20(m，1H)，2.23(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：481(M+Na+).
在0℃，向I3(114mg，0.249mmol)和三苯膦(98mg，0.37mmol)的THF(2ml)混合物中加入偶氮二羧酸二异丙酯(75mg，0.37mmol)和丙酮合氰化氢(32mg，0.38mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，浓缩并进行柱色谱，得到57mg(49％)I4；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(s，1H)，720(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，4.13(dd，J＝9.5，4.6Hz，1H)，4.08(dd，J＝9.5，6.0Hz，1H)，3.08(dd，J＝14.0，6.9Hz，1H)，3.00(dd，J＝13.9，7.0Hz，1H)，2.73(dd，J＝6.3，1.8Hz，2H)，2.37(m，1H)，2.25(s，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：490(M+Na+).
C23H24F3NO4S的分析计算值：C，59.09；H，5.17；N，3.00。实测值：C，59.11；H，5.12；N，2.93。
按照实施例A的通用方法2，得到化合物10(73％)；
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(m，2H)，7.00(d，J＝8.6Hz，2H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.12(d，J＝5.2Hz，2H)，3.11(dd，J＝14.0，7.0Hz，1H)，3.01(dd，J＝14.0，6.7Hz，1H)，2.78(d，J＝6.3Hz，2H)，2.33(m，1H)，2.18(s，3H)；MS(ES)m/z：462(M+Na+).
实施例J
化合物11
{4-[4-氰基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
流程J
在0℃，向2-(2，2-二乙氧基乙基)-1，3-丙二醇J1(500mg，2.60mmol)、三氟甲基苯酚(357mg，2.20mmol)和三苯膦(525mg，2.00mmol)的THF(5ml)混合物中加入偶氮二羧酸二异丙酯(384mg，1.90mmol)。让混合物升温至室温，搅拌过夜，用水稀释，用Et2O萃取。合并的有机层经干燥，浓缩并进行柱色谱(EtOAc/己烷：1/4)，得到436mg(53％)J2；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，6.94(dd，J＝8.8，2.2Hz，2H)，5.18(m，1H)，4.15-4.03(m，2H)，3.92-3.88(m，1H)，3.85-3.78(m，1H)，3.77-3.67(m，2H)，349-3.43(m，1H)，2.95-2.86(m，1H)，2.28-2.18(m，1H)，2.15-2.07(m，1H)，1.88-1.79(m，1H)，1.23(t，J＝7.0Hz，6H)；MS(ES)m/z：359(M+Na+).
按照实施例A的通用方法1，得到J3(56％)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(d，J＝2.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，6.54(d，J＝8.4Hz，1H)，4.59(t，J＝5.7Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.11(dd，J＝9.3，4.6Hz，1H)，4.00(dd，J＝9.3，5.6Hz，1H)，3.65-3.58(m，2H)，3.48-3.43(m，2H)，3.06-3.04(m，2H)，2.26-2.20(m，1H)，2.20(s，3H)，1.88(m，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z：567(M+Na+).
C27H35F3O6S的分析计算值：C，59.54；H，6.48。实测值：C，59.75；H，6.45。
将J3(130mg，0.239mmol)的三氟乙酸(1.5ml)、水(1.5ml)和CHCl3(6ml)的混合物在室温下搅拌3小时，用水稀释，用CHCl3萃取。有机相经干燥，浓缩并进行柱色谱(CH2Cl2)，得到105mg(93％)J4；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.78(s，1H)，7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(d，J＝1.7Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.04(d，J＝4.9Hz，2H)，3.07(dd，J＝13.7，6.6Hz，1H)，2.97(dd，J＝13.7，6.1Hz，1H)，2.77-2.64(m，3H)，2.23(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：493(M+Na+).
在0℃，向J4(100mg，0.213mmol)的EtOH(1.2ml)溶液中，加入NaBH4(48mg，1.3mmol)。在同一温度下搅拌15分钟后，混合物用Et2O稀释，用1N HCl酸化，用Et2O萃取。合并的有机层经干燥，浓缩并进行柱色谱，得到93mg(93％)J5；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(d，J＝1.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.05(m，2H)，3.73(t，J＝6.4Hz，2H)，3.03(m，2H)，2.29-2.21(m，1H)，2.21(s，3H)，1.82(q，J＝6.5Hz，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：495(M+Na+).
C23H27F3O5S的分析计算值：C，58.46；H，5.76。实测值：C，58.39；H，5.53。
用J5替代I3，并且按照与实施例I中I4相同的制备方法，得到J6(65％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(d，J＝1.7Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.05-4.02(m，2H)，3.00(d，J＝6.4Hz，2H)，2.44(t，J＝7.4Hz，2H)，2.26-2.16(m，1H)，2.22(s，3H)，2.00-1.92(m，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：504(M+Na+).
C24H26F3NO4S的分析计算值：C，59.86；H，5.44；N，2.91。实测值：C，59.85；H，5.31；N，2.93。
按照实施例A的通用方法2，得到化合物11(94％)；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(s，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.58(d，J＝7.8Hz，1H)，4，53(s，2H)，4.02(m，2H)，2.98(d，J＝6.2Hz，2H)，2.42(t，J＝7.3Hz，2H)，2.18(m，4H)，1.97-1.90(m，2H)；MS(ES)m/z：476(M+Na+).
C22H22F3NO4S+0.3H2O的分析计算值：C57.58；H，4.96；N，3.05。实测值：C，57.40；H，4.73；N，2.96。
实施例K
化合物12
{4-[5-氰基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-戊-4-烯基硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
流程K
将J4(47mg，0.10mmol)和(三苯基亚膦基)乙腈(181mg，0.601mmol)的CH2Cl2(1ml)混合物回流过夜，浓缩并用柱色谱法纯化(EtOAc/己烷：1/9)，得到K1和K2的混合物。
K1：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(d，J＝1.7Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.72-6.61(m，1H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，5.33(d，J＝16.3Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.99(d，J＝5.1Hz，2H)，2.95(m，2H)，2.51(m，2H)，2.24(s，3H)，2.24-2.17(m，1H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：516(M+Na+)；K2：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，6.49(dt，J＝10.9，7.8Hz，1H)，5.40(d，J＝10.9Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，4.03-4.00(m，2H)，2.98(m，2H)，2.73(m，2H)，2.22(m，4H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：516(M+Na+).
用K1作为原料，并且按照实施例A的通用方法2，得到化合物12(60％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ752(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.13(dd，J＝8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.67-6.57(m，2H)，5.28(d，J＝16.3Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.98(d，J＝5.0Hz，2H)，2.93(m，2H)，2.49(t，J＝6.9Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.19-2.13(m，1H)；MS(ES)m/z：488(M+Na+).
实施例L
化合物14
{4-[2-甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
流程L
化合物14
将4-三氟甲基苯酚(7.80g，48.1mmol)、2-氯甲基环氧乙烷(11.2g，121mmol)和Cs2CO3(15.7g，48.2mmol)的二噁烷(8ml)混合物回流3-4小时，然后让其冷却至室温。加入水和Et2O，分离有机相，水相用Et2O萃取。合并的有机层经干燥，浓缩并进行柱色谱(CH2Cl2/己烷：1/1)，得到8.40g(80％)L1；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，6.99(d，J＝8.5Hz，2H)，4.29(dd，J＝11.1，3.0Hz，1H)，3.98(dd，J＝11.1，5.8Hz，1H)，3.37(m，1H)，2.93(m，1H)，2.77(dd，J＝4.9，2.6Hz，1H).
向L1(2.57g，11.8mmol)和(4-巯基-2-甲基-苯氧基)乙酸乙酯A1c(4.00g，17.7mmol)的THF(20ml)混合物中加入1.0M四丁基氟化铵的THF(0.44ml，0.44mmol)溶液。反应混合物在室温下搅拌1.5小时，在60℃加热1小时，浓缩并进行柱色谱，得到4.45g(85％)L2；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.9Hz，2H)，7.25(d，J＝2.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，4.05-4.00(m，3H)，3.13(dd，J＝13.7，5.1Hz，1H)，3.04(dd，J＝13.9，6.5Hz，1H)，2.92(d，J＝4.2Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：467(M+Na+).
醇烷基化的通用方法4：
在室温下，向NaH(20mg，0.50mmol，60％的矿物油)的THF(1ml)悬浮液中加入L2(222mg，0.500mmol)的THF(1ml)溶液。30分钟后，加入CH3I(213mg，1.50mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用水稀释，用Et2O萃取。萃取液经干燥，浓缩并用柱色谱法纯化(EtOAc/己烷：1/6)，得到L3；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(d，J＝1.7Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.16(dd，J＝10.0，4.0Hz，1H)，4.09(dd，J＝10.0，5.0Hz，1H)，3.67(m，1H)，3.44(s，3H)，3.13(d，J＝6.2Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：481(M+Na+).
按照实施例A的通用方法2，得到化合物14(92％)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.21(brs，1H)，7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.16(dd，J＝10.0，3.9Hz，1H)，4.09(dd，J＝9.9，4.9Hz，1H)，3.68(m，1H)，3.45(s，3H)，3.14(d，J＝6.1Hz，2H)，2.20(s，3H)；MS(ES)m/z：453(M+Na+).
实施例M
化合物15
(R)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
化合物16
(S)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
流程M
化合物15
在0℃，向(R)-(+)-缩水甘油(2.00g，27.0mmol)、4-三氟甲基苯酚(4.38g，27.0mmol)、三苯膦(7.08g，27.0mmol)的THF(50ml)混合物中缓慢加入偶氮二羧酸二异丙酯(5.46g，27.0mmol)。让反应混合物升温至室温，在同一温度下搅拌过夜，用水稀释，用Et2O萃取。萃取液经干燥并浓缩。过滤沉淀的固体，用Et2O漂清。浓缩滤液，进行柱色谱(CH2Cl2/己烷：1/2)，得到4.50g(76％)M1；
[α]D+7.3°(c 1.0，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，4.29(dd，J＝11.1，2.9Hz，1H)，3.96(dd，J＝11.1，5.8Hz，1H)，3.39-3.33(m，1H)，2.92(t，J＝4.5Hz，1H)，2.76(dd，J＝4.9，2.6Hz，1H).
向M1(2.11g，9.68mmol)、(4-巯基-2-甲基-苯氧基)乙酸乙酯A1c(3.28g，14.5mmol)的THF(10ml)混合物中加入1.0M四丁基氟化铵的THF(0.965ml，0.965mmol)溶液。搅拌8小时后，蒸发溶剂，残余物用柱色谱法纯化2次(EtOAc/己烷：2/7和EtOAc/CH2Cl2：1/1)，得到3.69g(85％)M2；
[α]D +32.5°(c 1.0，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.23(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，4.08-4.02(m，1H)，4.05(s，2H)，3.17-3.01(m，2H)，2.70(brs，1H)，2.24(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：467(M+Na+).
按照实施例L的通用方法4，得到M3；
[α]D+38.9°(c 1.0，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(d，J＝1.7Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.15(dd，J＝9.9，4.3Hz，1H)，4.07(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.61(q，J＝7.0Hz，2H)，3.13-3.11(m，2H)，2.23(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z：495(M+Na+).
C23H27F3O5S的分析计算值：C，58.46；H，5.76；实测值：C，58.83；H，5.55。
按照实施例A的通用方法2，得到化合物15；[α]D+39.2°(c 1.0，CHCl3)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.20(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.14(dd，J＝9.9，4.4Hz，1H)，4.08(dd，J＝9.9，5.0Hz，1H)，3.77(m，1H)，3.61(q，J＝7.0Hz，2H)，3.20-3.07(m，2H)，2.21(s，3H)，1.19(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z：467(M+Na+).
(R)-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-环氧乙烷
按照与M1相同的制备方法，得到M4(74％)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝9.0Hz，2H)，6.98(d，J＝8.9Hz，2H)，4.29(dd，J＝11.1，2.9Hz，1H)，3.96(dd，J＝11.1，5.8Hz，1H)，3.37(m，1H)，2.92(m，1H)，2.76(dd，J＝4.8，2.6Hz，1H)；MS(ES)m/z：241(M+Na+).
(S)-{4-[2-羟基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯
按照与M2相同的制备方法，得到M5(88％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.22(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.07-4.01(m，3H)，3.17-3.01(m，2H)，2.72(brs，1H)，2.23(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：467(M+Na+).
(S)-{4-[2-羟基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯
按照实施例L的通用方法4，得到M6；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.15(dd，J＝9.9，4.3Hz，1H)，4.08(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.61(q，J＝7.0Hz，2H)，3.13-3.11(m，2H)，2.22(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z：495(M+Na+).
C23H27F3O5S的分析计算值：C，58.46；H，5.76。实测值：C，58.82；H，5.37。
化合物16
(S)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
按照实施例A的通用方法2，得到化合物16；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.19(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.14(dd，J＝9.9，4.4Hz，1H)，4.08(dd，J＝9.9，4.9Hz，1H)，3.77(m，1H)，3.61(q，J＝7.0Hz，2H).3.13(m，2H)，2.20(s，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z：467(M+Na+).
{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯
按照实施例L的通用方法4，得到M7(59％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(d，J＝1.7Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.15(dd，J＝9.9，4.3Hz，1H)，4.07(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.60(q，J＝7.0Hz，2H)，3.13-3.11(m，2H)，2.22(s，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z：495(M+Na+).
C23H27F3O5S的分析计算值：C，58.46；H，5.76。实测值：C，57.62；H，5.52。
化合物17
{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
按照实施例A的通用方法2，得到化合物17(94％)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.18(d，J＝8.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.14(dd，J＝9.9，4.3Hz，1H)，4.07(dd，J＝9.8，5.0Hz，1H)，3.77(m，1H)，3.61(q，J＝7.0Hz，2H)，3.18-3.08(m，2H)，2.19(s，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z：467(M+Na+).
C21H23F3O5S+0.2H2O的分析计算值：C，56.29；H，5.26。实测值：C，56.23；H，5.27。
{2-甲基-4-[2-丙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-苯氧基}-乙酸乙酯
用DMF代替THF作为溶剂并且按照实施例L的通用方法4，得到M8(12％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(d，J＝1.7Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，657(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.15(dd，J＝9.9，4.3Hz，1H)，4.07(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，3.75(m，1H)，3.50(t，J＝6.7Hz，2H)，3.12(d，J＝6.2Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.63-1.51(m，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES)m/z：509(M+Na+).
化合物18
{2-甲基-4-[2-丙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-苯氧基}-乙酸
按照实施例A的通用方法2，得到化合物18(92％)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.15(dd，J＝9.8，4.3Hz，1H)，4.08(dd，J＝9.8，5.1Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.51(t，J＝6.6Hz，2H)，3.15-3.13(m，2H)，2.22(s，3H)，1.57(m，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES)m/z：481(M+Na+).
{4-[2-丁氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯
用DMF代替THF作为溶剂并且按照实施例L的通用方法4，得到M9(10％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(d，J＝1.9Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，4.15(dd，J＝9.9，4.4Hz，1H)，4.07(dd，J＝9.9，5.2Hz，1H)，3.75(m，1H)，3.54(t，J＝6.6Hz，2H)，3.12(d，J＝6.2Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.58-1.48(m，2H)，1.41-1.34(m，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ES)m/z：523(M+Na+).
化合物19
{4-{2-丁氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
按照实施例A的通用方法2，得到化合物19(92％)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(m，2H)，7.25-7.23(m，1H)，7.13-7.12(m，1H)，6.87(m，2H)，6.52(m，1H)，4.37(s，2H)，4.08-4.05(m，2H)，3.71(m，1H)，3.52-3.50(m，2H)，3.08(m，2H)，2.11(s，3H)，1.49(m，2H)，1.32-1.25(m，2H)，0.87(m，3H)；MS(ES)m/z：495(M+Na+).
C23H27F3O5S+0.3H2O的分析计算值：C，57.80；H，5.82。实测值：C，57.78；H，6.00。
(R)-{4-[2-烯丙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯
按照实施例L的通用方法4，得到M10；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，5.93-5.83(m，1H)，5.23(dd，J＝17.2，1.5Hz，1H)，5.16(dd，J＝10.3，1.0Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，4.17(dd，J＝9.9，4.1Hz，1H)，4.13-4.05(m，3H)，3.82(m，1H)，3.13(d，J＝6.2Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：507(M+Na+).
化合物20
(R)-{4-[2-烯丙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
按照实施例A的通用方法2，得到化合物20；
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.21(d，J＝2.1Hz，1H)，6.99(d，J＝8.6Hz，2H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)，5.93-5.80(m，1H)，5.20(dd，J＝17.2，1.6Hz，1H)，5.10(dd，J＝10.4，1.3Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.19(dd，J＝10.3，4.0Hz，1H)，4.11(dd，J＝10.3，5.1Hz，1H)，4.09-4.06(m，2H)，3.81(m，1H)，3.12(d，J＝6.4Hz，2H)，2.18(s，3H)；MS(ES)m/z：479(M+Na+).
{4-[2-烯丙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯
用NaHMDS代替NaH作为碱并且按照实施例L的通用方法4，得到M11(58％)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝2.1Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，5.93-5.83(m，1H)，5.23(dd，J＝17.2，1.5Hz，1H)，5.16(d，J＝10.3Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.16(dd，J＝10.0，4.1Hz，1H)，4.11-4.08(m，3H)，3.82(m，1H)，3.13(d，J＝6.1Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H).
C24H27F3O5S的分析计算值：C，59.49；H，5.62。实测值：C，59.76；H，5.71。
化合物21
{4-[2-烯丙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
按照实施例A的通用方法2，得到化合物21(90％)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.14(d，J＝7.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，6.53(m，1H)，5.91-5.82(m，1H)，5.21(d，J＝17.2，1H)，5.15(d，J＝10.3Hz，1H)，4.44(s，2H)，4.13(dd，J＝9.8，4.2Hz，1H)，4.09-4.06(m，3H)，3.82(m，1H)，3.11(d，J＝4.5Hz，2H)，2.15(s，3H)；MS(ES)m/z：455(M-H+).
(R)-(4-[2-甲氧基甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯
用iPr2NEt代替NaH作为碱并且按照实施例L的通用方法4，得到M12(79％)；
[α]D+47.8°(c 1.0，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.9Hz，2H)，7.23(d，J＝2.2Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，4.73(s，2H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.19-4.10(m，2H)，4.05(m，1H)，3.39(s，3H)，3.18-3.16(m，2H)，2.22(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：511(M+Na+).
化合物22
(R)-{4-[2-甲氧基甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
按照实施例A的通用方法2，得到化合物22(95％)；
[α]D+49.2°(c 1.0，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.60(s，2H)，4.19-4.10(m，2H)，4.05(m，1H)，3.40(s，3H)，3.19-3.17(m，2H)，2.21(s，3H)；MS(ES)m/z：483(M+Na+).
C21H23F3O6S的分析计算值：C，54.78；H，5.03。实测值：C，54.51；H，4.90。
(S)-{4-[2-甲氧基甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯
用iPr2NEt代替NaH作为碱并且按照通用方法4，得到M13(73％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.18(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.73(s，2H)，4.56(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.18-4.13(m，1H)，4.09-4.03(m，1H)，3.39(s，3H)，3.17(d，J＝6.2Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：511(M+Na+).
化合物23
(S)-{4-[2-甲氧基甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
按照实施例A的通用方法2，得到化合物23(91％)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.60(s，2H)，4.19-4.10(m，2H)，4.08-4.04(m，1H)，3.40(s，3H)，3.19-3.17(m，2H)，2.21(s，3H)；MS(ES)m/z：483(M+Na+).
{4-[2-甲氧基甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯
按照实施例L的通用方法4，得到M14(84％)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(d，J＝2.1Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，4.73(s，2H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.19-4.10(m，2H)，4.05(m，1H)，3.39(s，3H)，3.18-3.16(m，2H)，2.22(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：511(M+Na+).
C23H27F3O6S的分析计算值：C，56.55；H，5.57。实测值：C，56.68；H，5.38。
化合物24
{4-[2-甲氧基甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
按照实施例A的通用方法2，得到化合物24(91％)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.61(s，2H)，4.18-4.10(m，2H)，4.06(m，1H)，3.40(s，3H)，3.19-3.17(m，2H)，2.21(s，3H)；MS(ES)m/z：483(M+Na+).
C21H23F3O6S+0.2H2O的分析计算值：C，54.35；H，5.08。实测值：C，54.25；H，5.13。
{2-甲基-4-[2-甲硫基甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-苯氧基}-乙酸乙酯
将L1b(1.08g，2.43mmol)、Ac2O(2.56ml，27.2mmol)和DMSO(3.84ml)的反应混合物在室温下搅拌24小时，用饱和NaHCO3和Et2O稀释。分离有机相，用水洗涤(3次)，干燥，然后进行柱色谱(EtOAc/己烷：1/4)，得到61mg(5％)M15，为副产物；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.20(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.74(d，J＝6.0Hz，2H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.21-4.10(m，3H)，3.15(d，J＝6.0Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.16(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：527(M+Na+).
化合物25
{2-甲基-4-[2-甲硫基甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)丙硫基]-苯氧基}-乙酸
按照实施例A的通用方法2，得到化合物25(92％)；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.45(brs，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.74(d，J＝3.0Hz，2H)，4.63(s，2H)，4.19-4.10(m，3H)，3.16(d，J＝5.7Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.16(s，3H)；MS(ES)m/z：499(M+Na+).
{4-[2-甲氧基羰基甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯
按照实施例L的通用方法4，得到M16；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(d，J＝1.9Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.28-4.23(m，5H)，4.19-4.13(m，2H)，3.89-3.86(m，1H)，3.69(s，2H)，3.25-3.14(m，2H)，2.23(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：539(M+Na+).
化合物26
{4-[2-羧基甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
按照实施例A的通用方法2，得到化合物26(97％)；
1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.22(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，2H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.24-4.15(m，4H)，3.88-3.84(m，1H)，3.20-3.16(m，2H)，2.17(s，3H)；MS(ES)m/z：497(M+Na+).
{4-[2-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯
用双(三甲基甲硅烷基)氨基钠代替NaH并且按照通用方法4，得到M17(26％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(d，J＝1.7Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，6.72(d，J＝3.7Hz，1H)，6.63(d，J＝3.7Hz，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.67(d，J＝1.5Hz，2H)，4.59(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，4.18(dd，J＝10.1，3.9Hz，1H)，4.09(dd，J＝10.1，5.5Hz，1H)，3.92-3.85(m，1H)，3.09(d，J＝6.2Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：597(M+Na+).
化合物27
{4-[2-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
按照实施例A的通用方法2，得到化合物27(93％)；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.11(s，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，6.68(d，J＝3.7Hz，1H)，6.62(d，J＝3.7Hz，1H)，6.50(d，J＝7.9Hz，1H)，4.64(s，2H)，4.36(s，2H)，4.13-4.02(m，2H)，3.89-3.84(m，1H)，3.05(d，J＝4.8Hz，2H)，2.11(s，3H)；MS(ES)m/z：545(M-H+).
{4-[2-苄氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯
按照实施例L的通用方法4，得到M18(78％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.31-7.25(m，5H)，7.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，4.62(d，J＝4.9Hz，2H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.20-4.11(m，2H)，3.87(m，1H)，3.14(d，J＝6.1Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：557(M+Na+).
化合物28
{4-[2-苄氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
按照实施例A的通用方法2，得到化合物28(93％)；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.31-7.25(m，5H)，7.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，4.63(m，4H)，4.20-4.08(m，2H)，3.88(m，1H)，3.15(d，J＝6.7Hz，2H)，2.19(s，3H)；MS(ES)m/z：529(M+Na+).
实施例N
化合物29
{4-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
化合物30
{4-[2-(4-丁酰基-苯氧基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
流程N
在0℃，向L1b(122mg，0.275mmol)和4-甲氧基苯酚(51mg，0.41mmol)的CH2Cl2(3ml)混合物中缓慢加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(104mg，0.412mmol)，再加入三苯膦(108mg，0.412)的CH2Cl2(3ml)溶液。让反应混合物升温至室温，在同一温度下搅拌过夜，然后过滤。浓缩滤液，进行柱色谱(EtOAc/己烷：1/7)，得到110mg(73％)N1；MS(ES)m/z：573(M+Na+)。按照实施例A的通用方法2，得到化合物29(91％)；MS(ES)m/z：545(M+Na+)。
{4-[2-(4-丁酰基-苯氧基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯
在0℃，向L1b(105mg，0.236mmol)和1-(4-羟基苯基)-丁-1-酮(59mg，0.36mmol)的CH2Cl2(3ml)混合物中缓慢加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(91mg，0.36mmol)，再加入三苯膦(94mg，0.36mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液。让反应混合物升温至室温，在同一温度下搅拌过夜，然后过滤。浓缩滤液，进行柱色谱(EtOAc/己烷：1/7)，得到95mg(68％)N2；MS(ES)m/z：613(M+Na+)。按照实施例A的通用方法2，得到化合物30(95％)；MS(ES)m/z：585(M+Na+)。
实施例O
化合物32
{3-氯-4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-苯基}-乙酸
流程O
化合物32
向L1a(171mg，0.784mmol)和(3-氯-4-巯基苯基)-乙酸甲酯H1(170mg，0.787mmol；WO99/32465)的THF(3ml)混合物中加入1.0M四丁基氯化铵的THF(0.12ml，0.12mmol)溶液。让反应混合物在室温下搅拌过夜，浓缩，用柱色谱法纯化(EtOAc/己烷：1/3)，得到261mg(77％)O1；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(dd，J＝8.1Hz，1H)，7.32(d，J＝17Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，4.15-4.09(m，3H)，3.70(s，3H)，3.55(s，2H)，3.27(dd，J＝13.8，5.4Hz，1H)，3.16(dd，J＝13.7，6.5Hz，1H)，2.75(brs，1H)；MS(ES)m/z：457(M+Na+).
C19H18ClF3O4S的分析计算值：C，52.48；H，4.17。实测值：C，52.50；H，4.27。
在-78℃，将O1(368mg，0.848mmol)的THF(2.4ml)溶液用1.0MNaHMDS的THF(0.85ml，0.85mmol)溶液处理15分钟。向混合物中加入EtOTf(151ml，0.849mmol)并除去冷却浴。将混合物在室温下搅拌1小时，用饱和NaHCO3稀释，用Et2O萃取。萃取液经干燥，浓缩并进行柱色谱(EtOAc/己烷)，得到37mg(9％)O2；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(dd，J＝8.1Hz，1H)，7.29(d，J＝1.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，4.14(dd，J＝4.9，1.4Hz，2H)，3.85(m，1H)，3.70(s，3H)，3.66(q，J＝7.0Hz，2H)，3.54(s，2H)，3.28(dd，J＝13.6，6.2Hz，1H)，3.19(dd，J＝13.6，5.8Hz，1H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z：485(M+Na+).
按照实施例A的通用方法2，得到化合物32(82％)；
1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.56(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(d，J＝1.3Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，2H)，4.22-4.14(m，2H)，3.86(m，1H)，3.65(q，J＝7.0Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.30-3.28(m，1H)，3.22(dd，J＝13.8，6.1Hz，1H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z：471(M+Na+).
实施例P
化合物33
{4-[2-乙氧基甲基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
化合物34
{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丙硫基]-苯氧基}-乙酸
流程P
在-78℃，向I3(126mg，0.275mmol)的THF(2ml)溶液中加入1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.27ml，0.27mmol)的THF。搅拌5分钟后，加入三氟甲磺酸乙酯(48mg，0.27mmol)，除去冷却浴。将混合物搅拌30分钟，用饱和NaHCO3猝灭，用Et2O萃取(3次)。萃取液经干燥，浓缩，用柱色谱法纯化(EtOAc/己烷：1/7)，得到62mg(47％)P1；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(d，J＝2.2Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.12(dd，J＝9.3，5.4Hz，1H)，4.06(dd，J＝9.3，5.4Hz，1H)，3.58-3.55(m，2H)，3.44(q，J＝7.0Hz，2H)，3.04(d，J＝6.7Hz，2H)，2.29(m，1H)，2.23(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z：509(M+Na+).
按照实施例A的通用方法2，得到化合物33(88％)；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.14(d，J＝8.3，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，6.57(d，J＝8.3Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.11(dd，J＝9.3，5.4Hz，1H)，4.04(dd，J＝9.3，5.4Hz，1H)，3.57-3.54(m，2H)，3.44(q，J＝7.0Hz，2H)，3.02(d，J＝6.7Hz，2H)，2.27(m，1H)，2.17(s，3H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z：481(M+Na+).
C22H25F3O5S的分析计算值：C，57.63；H，5.50。实测值：C，57.77；H，5.42。
{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丙硫基]-苯氧基}-乙酸乙酯
在0℃，向I3(104mg，0.227mmol)、三氟甲基苯酚(56mg，0.35mmol)和三苯膦(91mg，0.35mmol)的THF(3ml)混合物中加入偶氮二羧酸二异丙酯(70mg，0.35mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，再在室温下搅拌7小时，浓缩并进行柱色谱(EtOAc/己烷：1/8)，得到110mg(79％)P2；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.6Hz，4H)，7.22(d，J＝1.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.92(d，J＝8.6Hz，4H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，4.21-4.16(m，4H)，3.14(d，J＝6.7Hz，2H)，2.54(m，1H)，2.21(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：625(M+Na+).
C29H28F6O5S的分析计算值：C，57.80；H，4.68。实测值：C，57.92；H，4.52。
化合物34
{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丙硫基]-苯氧基}-乙酸
按照实施例A的通用方法2，得到化合物34(84％)；
1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.54(d，J＝8.1Hz，4H)，7.22(m，2H)，7.01(d，J＝8.1Hz，4H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.22(m，4H)，3.16(d，J＝6.2Hz，2H)，2.50(m，1H)，2.14(s，3H)；MS(ES)m/z：597(M+Na+).
C27H24F6O5S的分析计算值：C，56.44；H，4.21。实测值：C，56.08；H，4.01。
实施例Q
化合物35
{4-[4-甲氧基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
流程Q
化合物35
在-78℃，向J5(117mg，0.248mmol)的THF(2ml)溶液中加入1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.25ml，0.25mmol)的THF。搅拌5分钟后，加入三氟甲磺酸甲酯(41mg，0.25mmol)并除去冷却浴。将温度升至室温后，混合物用水猝灭，用Et2O萃取(3次)。萃取液经干燥，浓缩，用柱色谱法纯化(EtOAc/己烷：1/6)，得到35mg(29％)Q1；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.08(dd，J＝9.3，4.7Hz，1H)，3.99(dd，J＝9.3，5.5Hz，1H)，3.45(t，J＝6.3Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.04(d，J＝6.2Hz，2H)，2.26-2.18(m，1H)，2.21(s，3H)，1.82(q，J＝6.4Hz，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：509(M+Na+).
按照实施例A的通用方法2，得到化合物35(95％)；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19-7.12(m，2H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，6.55(m，1H)，4.51(s，2H)，4.07(m，1H)，3.97(m，1H)，3.45(t，J＝6.0Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.03(d，J＝6.2Hz，2H)，2.21-2.17(m，1H)，2.17(s，3H)，1.82(q，J＝6.3Hz，2H)；MS(ES)m/z：481(M+Na+).
化合物36
{4-[4，4-二乙氧基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
用J3作为原料并且按照实施例A的通用方法2，得到化合物36(85％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，6.55(d，J＝7.9Hz，1H)，4.60(t，J＝5.6Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.10(dd，J＝9.3，4.5Hz，1H)，3.99(dd，J＝9.3，5.7Hz，1H)，3.68-3.56(m，2H)，3.51-3.40(m，2H)，3.05-3.00(m，2H)，2.25-2.17(m，1H)，2.17(s，3H)，1.89-1.84(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z：539(M+Na+).
{4-[4-乙氧基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯
用三氟甲磺酸乙酯代替三氟甲磺酸甲酯并且按照与Q1相同的制备方法，得到标题化合物Q2(23％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝86Hz，2H)，7.19(d，J＝1.7Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.10(dd，J＝93，4.6Hz，1H)，4.00(dd，J＝9.3，5.6Hz，1H)，3.51-3.40(m，4H)，3.04(d，J＝6.1Hz，2H)，2.27-2.21(m，1H)，2.21(s，3H)，1.82(q，J＝6.5Hz，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z：523(M+Na+).
化合物37
{4-[4-乙氧基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基)-乙酸
按照实施例A的通用方法2，得到化合物37(92％)；
1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(m，1H)，7.14(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，2H)，6.66(d，J＝8.2Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.12(dd，J＝9.5，4.8Hz，1H)，4.03(dd，J＝9.5，5.5Hz，1H)，3.52-3.40(m，4H)，3.00(d，J＝6.4Hz，2H)，2.17(s，3H)，2.17-2.11(m，1H)，1.83-1.76(m，2H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z：495(M+Na+).
实施例R
化合物38
{4-[2-乙氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
流程R
向R1(1.00g，4.59mmol)的Et2O(20ml)和MeOH(10ml)溶液中加入1.0M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(9.16ml，9.16mmol)的己烷。在室温下搅拌1小时后，减压除去溶剂。残余物溶于Et2O中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到1.04g(98％)R2；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.01(t，J＝7.7Hz，2H)，2.65(t，J＝7.7Hz，2H)；MS(ES)m/z：255(M+Na+).
在-78℃，向R2(1.10g，4.74mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入1.0M二异丁基氢化铝(4.74ml，4.74mmol)。将混合物在-78℃搅拌10分钟，用10％HCl/MeOH(5ml)猝灭。升温至室温后，将混合物过滤，浓缩滤液并进行柱色谱，得到796mg(83％)R3；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.82(d，J＝1.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，3.01(t，J＝7.4Hz，2H)，2.82(t，J＝7.3Hz，2H).
将NaH(52mg，1.3mmol；60％的矿物油)的DMSO(15ml)混合物于70℃加热30分钟，让其冷却至室温。用THF(10ml)稀释后，在0℃，向混合物中缓慢加入三甲基碘化锍(306mg，1.50mmol)的DMSO(10ml)溶液。在0℃搅拌10分钟后，加入R3(202mg，1.00mmol)的THF(10ml)溶液。在0℃继续搅拌1小时后，混合物用水稀释，用Et2O萃取。萃取液经干燥，浓缩并进行柱色谱(EtOAc/己烷：1/7)，得到147mg(68％)R4；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，2.97-2.90(m，1H)，2.88-2.78(m，2H)，2.75(m，1H)，2.47(dd，J＝4.9，2.7Hz，1H)，1.98-1.73(m，2H).
将R4(251mg，1.16mmol)、(4-巯基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯A1c(394mg，1.74mmol)和四丁基氟化铵(0.12ml，0.12mmol；1.0M的THF溶液)的THF(5ml)混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。残余物用柱色谱法纯化(EtOAc/己烷：1/5)，得到250mg(49％)R5；
1H NMR(30D MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝2.1Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.63-3.55(m，1H)，3.01(dd，J＝13.6，3.4Hz，1H)，2.91-2.81(m，1H)，2.79-2.66(m，2H)，2.56(brs，1H)，2.25(s，3H)，1.84-1.76(m，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：465(M+Na+).
将R5(44mg，0.10mmol)的THF(0.5ml)溶液用NaH(4.4mg，0.11mmol；60％的矿物油)处理30分钟，加入EtI(86mg，0.55mmol)。搅拌过夜后，混合物用水稀释，再用Et2O萃取。萃取液经干燥，浓缩，用柱色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到18mg(38％)R6；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27(d，J＝8.1Hz，2H)，7.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.58-3.50(m，1H)，3.40-3.31(m，2H)，3.06(dd，J＝13.3，4.8Hz，1H)，2.85(dd，J＝13.3，7.3Hz，1H)，2.79-2.64(m，2H)，2.25(s，3H)，2.06-1.96(m，1H)，1.92-1.79(m，1H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z：493(M+Na+).
化合物38
{4-[2-乙氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
按照实施例A的通用方法2，得到化合物38(93％)；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.25(brs，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(d，J＝1.5Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.5Hz，1H)，4.56(s，2H)，3.61-3.51(m，1H)，3.42-3.31(m，2H)，3.05(dd，J＝13.2，4.9Hz，1H)，2.84(dd，J＝13.2，7.1Hz，1H)，2.80-2.63(m，2H)，2.20(s，3H)，2.05-1.94(m，1H)，1.92-1.81(m，1H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z：441(M-H+).
{2-甲基-4-[2-甲硫基甲氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁硫基]-苯氧基}-乙酸乙酯
将R5(370mg，0.837mmol)的Ac2O(2.5ml)和DMSO(4ml)混合物在室温下搅拌24小时，用水稀释，用Et2O萃取。萃取液经干燥，浓缩，用柱色谱法纯化，得到51mg(12％)标题化合物R7；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27(d，J＝8.2Hz，2H)，7.22(d，J＝1.6Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.61(d，J＝8.5Hz，1H)，4.67-4.58(m，2H)，4.61(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，3.78(m，1H)，3.10(dd，J＝13.4，4.9Hz，1H)，2.91(dd，J＝13.4，6.9Hz，1H)，2.84-2.64(m，2H)，2.26(s，3H)，2.17(s，3H)，2.09-1.86(m，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：525(M+Na+).
化合物39
{2-甲基-4-[2-甲硫基甲氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁硫基]-苯氧基}-乙酸
按照实施例A的通用方法2，得到化合物39(90％)；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(d，J＝7.9Hz，2H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，7.04(m，2H)，6.46(m，1H)，4.57(s，2H)，4.53(s，2H)，3.76(m，1H)，2.98(m，1H)，2.88(m，1H)，2.80-2.63(m，2H)，2.11(s，3H)，2.06(s，3H)，1.89(m，2H)；MS(ES)m/z：473(M-H+).
实施例S
化合物42
{4-[2-乙氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
流程S1
将(3-苄氧基丙基)三苯基-溴化鏻S1a(614mg，1.25mmol)、4-三氟甲基苯甲醛(174mg，1.00mmol)和K2CO3(173mg，1.25mmol)的异丙醇(1ml)混合物回流5小时并浓缩。残余物在水和Et2O之间分配。有机相经干燥，浓缩并进行柱色谱(1％EtOAc/己烷)，得到260mg(85％)S1b，是反式和顺式比例为3∶1的混合物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35-7.27(m，5H)，6.49(d，J＝16.0Hz，1H)，6.35(dt，J＝15.9，6.7Hz，1H)，4.55(s，2H)，3.61(t，J＝6.5Hz，2H)，2.55(m，2H).
在0℃，将S1b(50mg，0.16mmol)的Ac2O(0.8ml)溶液用三氟甲磺酸(三甲基甲硅烷基)酯(142mg，0.640mmol)处理15分钟，用饱和NaHCO3猝灭。混合物用Et2O萃取，萃取液经干燥，浓缩并进行柱色谱，得到乙酸酯，为反式和顺式产物的混合物。
在室温下，将反式和顺式乙酸酯(390mg，1.51mmol)的THF(10ml)溶液用1.0M LiOH(3ml，3.0mmol)处理过夜，用Et2O萃取。萃取液经干燥，浓缩并进行柱色谱，得到S1c，为反式和顺式醇的混合物。反式：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，6.53(d，J＝15.9Hz，1H)，6.33(dt，J＝15.9，7.1Hz，1H)，3.79(t，J＝6.3Hz，2H)，2.54-2.49(m，2H)；MS(ES)m/z：239(M+Na+).
按照实施例A的通用方法1，得到S1d(81％)，为纯化合物和反式与顺式的混合物。反式：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，7.39(d，J＝8.2Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.20(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.43(d，J＝16.0Hz，1H)，6.35-6.25(m，1H)，4.61(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，2.96(t，J＝7.3Hz，2H)，2.51(q，J＝7.0Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：447(M+Na+).
C22H23F3O3S的分析计算值：C，62.26；H，5.46。实测值：C，62.43；H，5.33。
按照实施例A的通用方法2，得到S1e化合物40(92％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.78(brs，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，7.25(d，J＝2.5Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，6.43(d，J＝16.0Hz，1H)，6.35-6.25(m，1H)，4.67(s，2H)，2.97(m，2H)，2.52(q，J＝6.9Hz，2H)，2.25(s，3H)；MS(ES)m/z：419(M+Na+).
流程S2
化合物41
将4-三氟甲基苯甲醛(174mg，1.00mmol)和(三苯基亚膦基)乙醛(396mg，1.30mmol)的CH2Cl2(6ml)混合物在室温下搅拌20小时，浓缩并进行柱色谱(EtOAc/己烷：1/8)，得到182mg(70％)S2a；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.76(d，J＝7.5Hz，1H)，7.69(m，4H)，7.51(d，J＝16.0Hz，1H)，6.78(dd，J＝16.0，7.5Hz，1H)；MS(ES)m/z：223(M+Na+).
在-78℃，向S2a(425mg，2.13mmol)的THF(6ml)溶液中加入CH2I2(627mg，2.34mmol)，再加入1.5M MeLi(1.56ml，2.34mmol；与LiBr的Et2O络合)。让混合物逐渐升温至室温，用饱和NH4Cl猝灭，用Et2O萃取。萃取液经干燥，浓缩并进行柱色谱(CH2Cl2/己烷：2/3)，得到341mg(75％)S2b；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，6.84(d，J＝16.0Hz，1H)，5.99(dd，J＝16.0，7.8Hz，1H)，3.55-3.52(m，1H)，3.08(dd，J＝5.1，4.3Hz，1H)，2.79(dd，J＝5.2，2.6Hz，1H)；MS(ES)m/z：213(M-H+).
按照实施例E的通用方法3，得到S2c；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.26-7.24(m，1H)，6.68-6.62(m，2H)，6.24(dd，J＝16.0，5.8Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.32(m，1H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，3.13(dd，J＝13.7，3.9Hz，1H)，2.92(dd，J＝13.7，8.5Hz，1H)，2.75(brs，1H)，2.26(s，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：463(M+Na+).
按照实施例A的通用方法2，得到S2d化合物41(91％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，7.28-7.25(m，2H)，6.68-6.63(m，2H)，6.24(dd，J＝16.0，5.7Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.34(m，1H)，3.14(m，1H)，2.99-2.95(m，1H)，2.24(s，3H)；MS(ES)m/z：411(M-H+).
{4-[2-乙氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯
按照实施例L的通用方法4，得到S3(35％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.57(d，J＝8.9Hz，1H)，6.17(dd，J＝16.0，7.3Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.99(q，J＝6.7Hz，1H)，3.60-3.52(m，1H)，3.48-3.38(m，1H)，3.16(dd，J＝13.3，6.3Hz，1H)，2.99(dd，J＝13.3，6.5Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，1.21(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z：491(M+Na+).
化合物42
{4-[2-乙氧基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
按照实施例A的通用方法2，得到化合物42(93％)；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，6.64-6.56(m，2H)，6.21-6.09(dd，J＝16.0，7.3Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.00(q，J＝6.6Hz，1H)，3.61-3.53(m，1H)，3.49-3.39(m，1H)，3.16-2.97(m，2H)，2.22(s，3H)，1.21(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z：463(M+Na+).
实施例T
流程T
按照实施例A的通用方法2并使用M2，得到化合物43(90％)；
[α]D+54.5°(c 1.0，MeOH)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(m，2H)，6.99(d，J＝8.6Hz，2H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，4.62(s，2H)，3.96-4.12(m，3H)，3.13(dd，J＝6.5，13.8Hz，1H)，3.02(dd，J＝5.8，13.8Hz，1H)，2.18(s，3H)；MS(ES)m/z：439(M+Na+).
C19H19F3O5S的分析计算值：C，54.80；H，4.60。实测值：C，54.94；H，4.51。
实施例U
流程U
将(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯U1(196.2mg，1.0mmol)(所述化合物可按照例如以下文献容易地制备：Sznaidman等，Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 13(2003)1517-1521)、L1(327.3mg，1.5mmol)和Cs2CO3(488.8mg，1.5mmol)的乙腈(actonitrile)(4ml)混合物回流4小时。加入水和乙醚，分离有机层，水层用乙醚萃取。将合并的有机萃取液合并，干燥，浓缩并进行柱色谱(EtOAc/己烷：1/2)，得到327.4mg(79％)U2；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.67(m，2H)，4.60(s，2H)，4.37(m，1H)，4.18(m，2H)，4.10(m，2H)，3.79(s，3H)，2.56(br.s，1H)，2.27(s，3H)；MS(ES)m/z：437(M+Na+).
用U2代替O1并且按照实施例O中制备O2的方法，得到U3(51％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，6.76(s，1H)，6.66(m，2H)，4.59(s，2H)，4.23(m，1H)，4.15(m，1H)，4.09(m，2H)，4.01(m，1H)，3.79(s，3H)，3.75(q，J＝6.9Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z：465(M+Na+).
化合物44
按照实施例A的通用方法2，得到化合物44(92％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.68(m，2H)，4.61(s，2H)，4.23(m，1H)，4.17(m，1H)，4.09(m，2H)，4.01(m，1H)，3.79(s，3H)，3.76(q，J＝7.0Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES)m/z：427(M-H+).
化合物45
按照实施例A的通用方法2，水解U2，得到化合物45(93％)；
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，6.79(s，1H)，6.72(m，2H)，4.59(s，2H)，4.26(m，1H)，4.11-4.21(m，2H)，4.06(m，2H)，2.22(s，3H)；MS(ES)m/z：423(M+Na+).
D.制剂和给药
本发明的化合物是PPARδ激动剂，因此可用于治疗或抑制PPARδ所介导的疾病的进展，所述疾病例如糖尿病、心血管疾病、代谢性X综合征、高胆固醇血症、低-HDL-胆固醇血症、高-LDL-胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化、肥胖症及其并发症。例如，糖尿病的并发症包括神经病、肾病和视网膜病等疾病。
本发明的特征在于治疗罹患PPARδ所介导疾病的患者的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的包含本发明化合物的药物组合物。本发明也提供治疗或抑制患者糖尿病和葡萄糖耐量减低的进展的方法，其中所述方法包括给予所述患者治疗有效量的包含本发明化合物的药物组合物。
本发明的化合物可配制成各种药物形式，用于给药的目的。为了制备这些药物组合物，将有效量的具体化合物以碱或酸加成盐形式，作为活性成分，最终与药物可接受的载体混合在一起。
载体可采用各种各样的形式，这取决于给药所需制剂的形式。这些药物组合物最好呈单位剂型，所述剂型优选适合于口服给药或胃肠外注射用。例如，在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药用介质。就口服液体制剂例如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂而言，它们包括水、乙二醇、油、醇等；或者就粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂而言，它们包括固体载体例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。为了便于给药，片剂和胶囊剂最好呈口服剂量单位形式，在此情况下通常采用固体药用载体。对于胃肠外组合物来说，载体通常包括无菌水，至少占大部分，尽管还可包括其它组分，例如，为了增溶。例如可制备注射溶液剂，其中载体包括盐水、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖的混合液。也可以制备注射混悬剂，在此情况下，可以使用合适的液体载体、悬浮剂等。在适合于经皮给药的组合物中，载体任选包含渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选与小比例的合适的任何性质的添加剂混合，所述添加剂对皮肤没有明显有害效应。所述添加剂便于向皮肤给药和/或可有助于制备想要的组合物。这些组合物可以不同方式给予，例如作为经皮贴剂、作为点涂剂(spot-on)、作为软膏剂。式I化合物的酸加成盐因其水溶性优于相应的碱形式，所以更适合于制备含水组合物。
尤其优选将上述药物组合物配制成单位剂型，以便给药和剂量均一。本文所用的单位剂型是指适合作为单一剂量的物理上独立的剂量，每剂含有预定量的活性成分，该用量经计算能与所需药用载体一起产生所需疗效。所述单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、小包散剂、糯米纸囊剂、注射溶液剂或混悬剂、茶匙制剂、汤匙制剂等及其独立的多份制剂(multiple)。
药物可接受的酸加成盐包括所公开化合物的治疗活性的无毒酸加成盐。后者可通过用合适酸处理碱形式而方便地得到。合适的酸包括例如无机酸或有机酸，无机酸例如氢卤酸例如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、棕榈酸等。术语加成盐也包括所公开的化合物及其盐能形成的溶剂合物。所述溶剂合物是例如水合物、醇化物等。可通过碱处理而转化成游离碱形式，而将所述盐重新转化回来。
立体异构体形式限定了式(I)的化合物拥有的所有可能的异构体形式。除非另有说明，化合物的化学名称是指所有可能立体异构体形式的混合物，所述混合物含有基本分子结构的所有非对映体和对映体。更具体地讲，立体中心可具有(R)-或(S)-构型；二价环状饱和基团上的取代基可具有顺式或反式构型。本发明包括立体化学异构体形式，包括非对映异构体、及其所公开化合物的任意比例的混合物。所公开化合物也可以其互变异构体形式存在。所述形式尽管在上式和下式中没有明确指出，但是计划都包括在本发明的范围之内。
治疗PPARδ所介导的疾病的技术人员能够根据下文所列出的试验结果和其它信息，容易地确定有效日剂量。通常考虑的治疗有效剂量可以从0.001mg/kg至5mg/kg体重，更优选从0.01mg/kg至0.5mg/kg体重。在一天之内按合适的间隔，以2、3、4或更多次分剂量给予治疗有效量，是合适的。所述分剂量可以配制成单位剂型，例如，每单位剂型含有0.05mg至250mg或750mg，特别是0.5-50mg活性成分。实例包括2mg、4mg、7mg、10mg、15mg、25mg和35mg剂型。本发明的化合物也可配制成缓释或皮下或经皮贴剂制剂。所公开的化合物也可以配制成喷雾剂或其它局部或吸入制剂。
给药的准确剂量和频率取决于所用的具体式(I)化合物、所治疗的具体疾病、所治疗疾病的严重程度、具体患者的年龄、体重和一般身体条件以及患者所接受的其它治疗，这些是本领域技术人员众所周知的。此外，显然根据受治疗患者的反应和/或根据决定使用本发明化合物的处方医师的评价，可以降低或增加所述有效日剂量。因此，本文所提及的有效日剂量范围仅仅作为指南。
下一小节包括有关所公开化合物和组合物的用途的详细情况。
E.用途
本发明的化合物具有药物活性，例如作为PPARδ激动剂。按照本发明的一方面，所述化合物优选是选择性PPARδ激动剂，其活性指数(例如PPARδ功效比PPARα/γ功效)为10以上，优选为15、25、30、50或100以上。
根据本发明，所公开的化合物和组合物可用于改善与以下疾病有关的症状、治疗并预防以下疾病：I期高血脂症、临床前高血脂症、II期高血脂症、高血压、CAD(冠状动脉病)、冠心病和高甘油三酯血症。优选的本发明化合物可用于降低以下分子的血清水平：低密度脂蛋白(LDL)、中密度脂蛋白(IDL)和/或小密度LDL以及其它导致动脉粥样化的分子或者引起动脉粥样化并发症的分子，因此降低心血管并发症。优选的化合物也可用于提高高密度脂蛋白(HDL)的血清水平，降低甘油三酯、LDL和/或游离脂肪酸的血清水平。它最好也能降低禁食血浆萄萄糖(FPG)/HbA1c。
本发明的特征还在于药物组合物，所述组合物包括但不限于一种或多种所公开的化合物和药物可接受的载体或赋形剂。
1.剂量
本领域技术人员可以按照已知方法，考虑以下因素，确定给予患者的合适剂量，所述因素例如年龄、体重、一般健康状况、需要治疗的症状类型和其他治疗情况。一般而言，有效量介于0.1-1000mg/kg/天，优选介于1-300mg/kg体重；对于正常体重的成年患者来说，日剂量介于10-5000mg。胶囊剂、片剂或其他制剂(例如液体制剂和薄膜包衣片剂)可介于5-200mg，例如10mg、15mg、25mg、35mg、50mg、60mg和100mg，并且可以按照所公开的方法给予。
2.制剂
单位剂型包括片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、含水和非水口服溶液剂和混悬剂以及胃肠外溶液剂，其包装在适于再分成单独剂量的容器中。单位剂型也可适用于不同给药方法，包括控释制剂，例如皮下植入剂。给药方法包括口服、直肠、胃肠外(静脉内、肌内、皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部(滴剂、粉剂、软膏剂、凝胶剂或乳膏剂)和通过吸入(口腔含化剂或鼻腔喷雾剂)。
胃肠外制剂包括药物可接受的含水或非水溶液剂、分散体、混悬剂、乳剂以及制备它们的无菌粉针剂。载体实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇)、植物油和注射用有机酯例如油酸乙酯。可以通过使用包衣材料(例如卵磷脂、表面活性剂)来保持流动性，或者保持合适的粒径。用于固体剂型的载体包括：(a)填充剂、(b)粘合剂、(c)润湿剂、(d)崩解剂、(e)溶液延迟剂、(f)吸收促进剂、(g)吸收剂、(h)润滑剂、(i)缓冲剂和(j)抛射剂。
组合物也可含有辅料，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂；抗微生物剂，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚和山梨酸；等渗剂，例如糖或氯化钠；吸收延迟剂例如单硬脂酸铝和明胶；和吸收促进剂。
3.联合疗法
本发明的化合物可以与其他药用活性剂联合应用。这些活性剂包括降血脂药和降压药例如他汀类药物和贝特类药物。
对于所公开的药物组合物或所公开的联合药物来说，确定用于治疗和预防目的的有效剂量的方法是本领域已知的，其中联合药物可以配制成同一组合物或者配制成不同的组合物。对于治疗目的来说，本文所用的术语“联合有效量”是指由研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所确定的每种活性化合物或药物单用或联用时在组织系统、动物或人体内引发生物反应或药物反应(包括缓解待治疗疾病或障碍的症状)的量。对于预防目的(即抑制疾病发生或进展)来说，本文所用的术语“联合有效量”是指由研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所确定的每种活性化合物或药物单用或联用时治疗或抑制患者的疾病发生或进展的量。因此，本发明提供两种或更多药物的联合应用，其中例如(a)每种药物以独立的治疗有效量或预防有效量用药；(b)至少一种药物在单独给予时为亚治疗量或亚预防量用药，但是当与本发明的第二种或额外药物联合给予时为治疗量或预防量用药；或者(c)两种(或更多)药物在单独给予时为亚治疗量或亚预防量用药，但是当一起给予时为治疗量或预防量用药。
抗糖尿病药包括噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂和非噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂，其可通过在靶器官和组织增加胰岛素效果而降低外周胰岛素抵抗。
已知以下药物结合和活化核受体过氧化物酶体增殖物激活受体-gamma(PPARγ)，其可增加特异性胰岛素效应基因的转录。PPAR-γ激动剂的实例是噻唑烷二酮类，例如：
(1)罗格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁烯二酸酯(1∶1)或5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，称为AVANDIA；也称为BRL49653、BRL 49653C、BRL 49653c、SB 210232或马来酸罗格列酮)；
(2)吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，一盐酸盐，(+-)-或5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，称为ACTOS、ZACTOS或GLUSTIN；也称为AD 4833、U 72107、U 72107A、U 72107E、盐酸吡格列酮(USAN))；
(3)曲格列酮(5-((4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，称为NOSCAL、REZULIN、ROMOZIN或PRELAY；也称为CI 991、CS 045、GR92132、GR 92132X)；
(4)伊格列酮(isaglitazone)((+)-5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或5-((6-((2-氟苯基)甲氧基)-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮或5-(6-(2-氟苄氧基)萘-2-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮，也称为MCC-555或新格列酮(neoglitazone))；和
(5)5-BTZD。
此外，作为胰岛素敏化剂的非噻唑烷二酮类包括但不限于：
(1)JT-501(JTT 501、PNU-1827、PNU-716-MET-0096或PNU182716：异噁唑烷-3，5-二酮，4-((4-(2-苯基-5-甲基)-1，3-噁唑基)乙基苯基-4)甲基-)；
(2)KRP-297(5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺或5-((2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基)-2-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酰胺)；和
(3)法格立他扎(L-酪氨酸，N-(2-苯甲酰基苯基)-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-或者N-(2-苯甲酰基苯基)-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-L-酪氨酸或GW2570或GI-262570)。
其它药物也显示出具有PPAR调节剂活性，例如PPARγ、SPPARγ和/或PPARδ/γ激动剂活性。举例说明如下：
(1)AD 5075；
(2)R 119702((+-)-5-(4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基)噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐或CI 1037或CS 011)；
(3)CLX-0940(过氧化物酶体增殖物激活受体α激动剂/过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂)；
(4)LR-90(2，5，5-三(4-氯苯基)-1，3-二噁烷-2-甲酸，PPARδ/γ激动剂)；
(5)Tularik(PPARγ激动剂)；
(6)CLX-0921(PPARγ激动剂)；
(7)CGP-52608(PPAR激动剂)；
(8)GW-409890(PPAR激动剂)；
(9)GW-7845(PPAR激动剂)；
(10)L-764406(PPAR激动剂)；
(11)LG-101280(PPAR激动剂)；
(12)LM-4156(PPAR激动剂)；
(13)利沙司他(CT-112)；
(14)YM 440(PPAR激动剂)；
(15)AR-H049020(PPAR激动剂)；
(16)GW 0072(4-(4-((2S，5S)-5-(2-(双(苯基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑烷基)丁基)苯甲酸)；
(17)GW 409544(GW-544或GW-409544)；
(18)NN 2344(DRF 2593)；
(19)NN 622(DRF 2725)；
(20)AR-H039242(AZ-242)；
(21)GW 9820(贝特类)；
(22)GW 1929(N-(2-苯甲酰基苯基)-O-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基)-L-酪氨酸，称为GW 2331，PPARα/γ激动剂)；
(23)SB 219994((S)-4-(2-(2-苯并噁唑基甲氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)苯丙酸或3-(4-(2-(N-(2-苯并噁唑基)-N-甲氨基)乙氧基)苯基)-2(S)-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸或苯丙酸，4-(2-(2-苯并噁唑基甲氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)-，(αS)-，PPARα/γ激动剂)；
(24)L-796449(PPARα/γ激动剂)；
(25)非诺贝特(丙酸，2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-，1-甲基乙酯，称为TRICOR、LIPCOR、LIPANTIL、LIPIDIL MICRO PPARα激动剂)；
(26)GW-9578(PPARα激动剂)；
(27)GW-2433(PPARα/γ激动剂)；
(28)GW-0207(PPARγ激动剂)；
(29)LG-100641(PPARγ激动剂)；
(30)LY-300512(PPARγ激动剂)；
(31)NID525-209(NID-525)；
(32)VDO-52(VDO-52)；
(33)LG 100754(过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂)；
(34)LY-510929(过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂)；
(35)贝沙罗汀(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，称为TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN；也称为LGD 1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455)；和
(36)GW-1536(PPARα/γ激动剂)。
(B)其它胰岛素敏化剂包括但不限于：
(1)INS-1(D-手性肌醇或D-1，2，3，4，5，6-六羟基环己烷)；
(2)蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；
(3)糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；
(4)β3肾上腺素受体激动剂，例如ZD 2079((R)-N-(2-(4-(羧甲基)苯氧基)乙基)-N-(2-羟基-2-苯乙基)氯化铵，也称为ICI D 2079)或AZ40140；
(5)糖原磷酸化酶抑制剂；
(6)果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂；
(7)甲基吡啶酸铬(chromic picolinate)，硫酸氧矾；
(8)KP 102(有机矾化合物)；
(9)聚烟酸铬(chromic polynicotinate)；
(10)钾通道激动剂NN 414；
(11)YM 268(5，5′-亚甲基-双(1，4-亚苯基)双亚甲基双(噻唑烷-2，4-二酮)；
(12)TS 971；
(13)T 174((+-)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-(2-萘基甲基)苯并噁唑)；
(14)SDZ PGU 693((+)-反-2(S-((4-氯苯氧基)甲基)-7α-(3，4-二氯苯基)四氢吡咯并(2，1-b)噁唑-5(6H)-酮)；
(15)S 15261((-)-4-(2-((9H-芴-9-基乙酰基)氨基)乙基)苯甲酸2-((2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)乙酯)；
(16)AZM 134(Alizyme)；
(17)ARIAD；
(18)R 102380；
(19)PNU 140975(1-(肼基亚氨基甲基)肼基)乙酸；
(20)PNU 106817(2-(肼基亚氨基甲基)肼基)乙酸；
(21)NC 2100(5-((7-(苯基甲氧基)-3-喹啉基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮；
(22)MXC 3255；
(23)MBX 102；
(24)ALT 4037；
(25)AM 454；
(26)JTP 20993(2-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基)苄基)-丙二酸二甲基二酯)；
(27)Dexlipotam(5(R)-(1，2-二硫杂环戊-3-基)戊酸，也称为(R)α硫辛酸或(R)-硫辛酸)；
(28)BM 170744(2，2-二氯-12-(对氯苯基)十二烷酸)；
(29)BM 152054(5-(4-(2-(5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；
(30)BM 131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；
(31)CRE 16336(EML 16336)；
(32)HQL 975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯基)-2(S)-(丙氨基)丙酸)；
(33)DRF 2189(5-((4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基)甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；
(34)DRF 554158；
(35)DRF-NPCC；
(36)CLX 0100、CLX 0101、CLX 0900或CLX 0901；
(37)IκB激酶(IKK B)抑制剂；
(38)促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂p38 MAPK刺激物；
(39)磷脂酰肌醇三磷酸；
(40)胰岛素再循环受体抑制剂；
(41)葡萄糖转运蛋白4调节剂；
(42)TNF-α拮抗剂；
(43)浆细胞分化抗原-1(PC-1)拮抗剂；
(44)脂肪细胞脂质结合蛋白(ALBP/aP2)抑制剂；
(45)磷酸聚糖；
(46)Galparan；
(47)Receptron；
(48)胰岛细胞成熟因子；
(49)胰岛素强化因子(IPF或胰岛素强化因子-1)；
(50)与结合蛋白偶联的生长调节素C(也称为IGF-BP3、IGF-BP3、SomatoKine)；
(51)Diab II(称为V-411)或Glucanin，由Biotech Holdings Ltd.或Volque Pharmaceutical生产；
(52)葡萄糖-6磷酸酶抑制剂；
(53)脂肪酸葡萄糖转运蛋白，
(54)糖皮质激素受体拮抗剂；和
(55)谷氨酰胺：果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)调节剂。
(C)双胍，其降低肝脏葡萄糖的产生而增加葡萄糖的摄入。实例包括二甲双胍，例如：
(1)1，1-二甲基双胍(例如二甲双胍-DepoMed，二甲双胍-BiovailCorporation或二甲双胍GR(二甲双胍胃潴留聚合物))；和
(2)盐酸二甲双胍(N，N-二甲基亚氨基二碳亚氨二酰胺一盐酸盐，也称为LA 6023、BMS 207150、GLUCOPHAGE或GLUCOPHAGEXR。
(D)α-葡萄糖苷酶抑制剂，其抑制α-葡萄糖苷酶。α-葡萄糖苷酶将果糖转化为葡萄糖，因此延迟糖的消化。未消化的糖随即在肠道分解，降低餐后葡萄糖峰值。实例包括但不限于：
(1)阿卡波糖(D-葡萄糖，O-4，6-二脱氧-4-(((1S-(1α，4α，5β，6α))-4，5，6-三羟基-3-(羟甲基)-2-环己烯-1-基)氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-，也称为AG-5421、Bay-g-542、BAY-g-542、GLUCOBAY、PRECOSE、GLUCOR、PRANDASE、GLUMIDA或ASCAROSE)；
(2)米格列醇(3，4，5-哌啶三醇，1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-，(2R(2α，3β，4α，5β))-或(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基-3，4，5-哌啶三醇，也称为BAY 1099、BAY M 1099、BAY-m-1099、BAYGLITOL、DIASTABOL、GLYSET、MIGLIBAY、MITOLBAY、PLUMAROL)；
(3)CKD-711(O-4-脱氧-4-((2，3-环氧-3-羟甲基-4，5，6-三羟基环己-1-基)氨基)-α-b-吡喃葡萄糖基-(1-4)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-吡喃葡萄糖)；
(4)乙格列酯(4-(2-((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟甲基)-1-哌啶基)乙氧基)苯甲酸乙酯，也称为BAY o 1248或MKC 542)；
(5)MOR 14(3，4，5-哌啶三醇，2-(羟甲基)-1-甲基-，(2R-(2α，3β，4α，5β))-，也称为N-甲基脱氧野尻霉素或N-甲基脱二氧亚胺基葡糖醇(N-methylmoranoline))；和
(6)伏格列波糖(3，4-二脱氧-4-((2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟甲基)-D-表-肌醇或D-表-肌醇，3，4-二脱氧-4-((2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟甲基)-，也称为A 71100、AO 128、BASEN、GLUSTAT、VOGLISTAT。
(E)胰岛素包括常规或短效胰岛素、中效胰岛素和长效胰岛素、非注射胰岛素或吸入胰岛素、组织选择性胰岛素、葡糖磷酸激肽(glucophosphokinin)(D-手性肌醇)、胰岛素类似物例如在天然氨基酸序列上有微小差异的胰岛素分子和胰岛素的小分子模拟物(胰岛素模拟物)以及内体调节剂。实例包括但不限于：
(1)Biota；
(2)LP 100；
(3)(SP-5-21)-氧代双(1-吡咯烷氨荒酸基(carbodithioato)-S，S′)矾，
(4)门冬胰岛素(人胰岛素(28B-L-天冬氨酸)或B28-Asp-胰岛素，也称为胰岛素X14、INA-X14、NOVORAPID(速效胰岛素)、NOVOMIX(双相胰岛素制剂)或NOVOLOG(门冬胰岛素))；
(5)地特胰岛素(人29B-(N6-(1-氧代十四烷基)-L-赖氨酸)-(1A-21A)，(1B-29B)-胰岛素或NN 304)；
(6)赖脯胰岛素(″28B-L-赖氨酸-29B-L-脯氨酸人胰岛素即Lys(B28)，Pro(B29)人胰岛素类似物(也称为lys-pro胰岛素)、LY 275585、HUMALOG(门冬胰岛素)、HUMALOG MIX 75/25(重组门冬胰岛素制剂75/25)或HUMALOG MIX 50/50(重组门冬胰岛素制剂50/50))；
(7)甘精胰岛素制剂(人(A21-甘氨酸，B31-精氨酸，B32-精氨酸)胰岛素HOE 901，也称为LANTUS(甘精胰岛素注射剂)、OPTISULIN)；
(8)长效胰岛素锌混悬液(Ultralente)，也称为重组DNA长效人胰岛素(优泌林U，HUMULIN U)或ULTRALLNTE；
(9)中效胰岛素锌混悬液(Lente)，70％晶体和30％非晶形胰岛素混悬液，也称为LENTE ILETIN II、优泌林L(HUMULIN L)或诺和灵L(NOVOLIN L)；
(10)优泌林50/50(50％低精蛋白胰岛素和50％胰岛素注射剂)；
(11)优泌林70/30(70％低精蛋白胰岛素NPH和30％胰岛素注射剂)，也称为诺和灵70/30(70％低精蛋白胰岛素混悬液、30％普通胰岛素)、诺和灵70/30笔芯注射剂、诺和灵70/30预灌装注射剂；
(12)低精蛋白胰岛素混悬液，例如NPH ILETIN II、诺和灵N、诺和灵N笔芯混悬液、诺和灵N预灌装混悬液、优泌林N；
(13)常规胰岛素注射剂，例如ILETIN II常规注射剂、诺和灵R、缓冲的常规胰岛素制剂(VELOSULIN BR)、诺和灵R笔芯注射剂、诺和灵R预灌装注射剂、优泌林R或U-500常规注射剂(浓缩)；
(14)ARIAD；
(15)LY 197535；
(16)L-783281；和
(17)TE-17411。
(F)胰岛素分泌调节剂，例如：
(1)胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及其模拟物；
(2)葡萄糖-促胰岛素肽(GIP)及其模拟物；
(3)毒蜥外泌肽及其模拟物；
(4)二肽基蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制剂，例如
(4a)DPP-728或LAF 237(2-吡咯烷甲腈(carbonitrile)，1-(((2-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)乙酰基)，称为NVP-DPP-728、DPP-728A、LAF-237)；
(4b)P 3298或P32/98(二-(3N-((2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酰基)-1，3-噻唑烷)富马酸盐)；
(4c)TSL 225(色氨酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸)；
(4d)缬氨酸吡咯胺(pyrrolidide)(valpyr)；
(4e)1-氨基烷基异喹啉酮-4-羧酸酯及其类似物；
(4f)SDZ 272-070(1-(L-缬氨酰)吡咯烷)；
(4g)TMC-2A、TMC-2B或TMC-2C；
(4h)二肽腈(2-氰基吡咯酰胺(pyrrolodides))；
(4i)CD26抑制剂；和
(4j)SDZ 274-444；
(5)胰高血糖素拮抗剂，例如AY-279955；和
(6)支链淀粉(amylin)激动剂，其包括但不限于普兰林肽(AC-137、醋酸普兰林肽制剂(Symlin)、tripro-amylin或醋酸普兰林肽)。
与使用现有PPARγ激动剂相比，本发明化合物也可增加胰岛素敏感性，而极少或不增加体重。口服抗糖尿病药包括胰岛素、磺酰脲、双胍、美格列奈、AGI′s、PPARα激动剂和PPARγ激动剂以及PPARα/γ双重激动剂。
本发明化合物也可增加脂肪和/或脂质代谢，提供用于减轻体重、降低脂肪重量、减轻体重指数、降低脂质(例如降低甘油三酯)的方法，或者治疗肥胖症或超重疾病的方法。降血脂药的实例包括胆酸螯合剂、贝酸(fibric acid)衍生物、烟酸和HMGCoA还原酶抑制剂。具体实例包括他汀类例如和以及匹伐他汀(尼伐他汀(nisvastatin))(Nissan，KowaKogyo，Sankyo，Novartis)及其长效释放形式，例如ADX-159(长效释放洛伐他汀)，以及降脂树脂2号(Colestid)、Locholest、消胆胺(Questrane)、安妥明(Atromid)、诺衡(Lopid)和非诺贝特片剂(Tricor)。
降压药的实例包括抗高血压药，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(喹那普利、雷米普利、卡托普利、洛汀新、群多普利片、蒙诺、赖诺普利片剂、盐酸莫昔普利片剂、马来酸依那普利和捷赐瑞)、肾上腺素能阻滞药(例如甲磺酸多沙唑嗪、台苯齐林、硫酸胍那决尔、高特灵、盐酸哌唑嗪和盐酸哌唑嗪-泊利噻嗪制剂)α/β肾上腺素能阻滞药(例如卡维地洛制剂、盐酸拉贝洛尔(Normodyne)和盐酸拉贝洛尔(Trandate))、钙通道阻滞药(例如硝苯地平(Adalat)、维拉帕米制剂、卡地尼、盐酸地尔硫盐酸维拉帕米延迟释放片剂(Covera-HS)、盐酸地尔硫缓释胶囊剂(Dilacor)、伊拉地平、缓释异博定(Isoptin)、尼莫通、Norvace、波依定、心痛定制剂、硝苯地平控释片(ProcardiaXL)、尼索地平缓释片剂(Sula)、盐酸地尔硫缓释胶囊剂(Tiazac)、伐斯可和盐酸维拉帕米缓释胶囊剂(Verlan))、利尿药、血管紧张素II受体拮抗剂(例如坎地沙坦、Avapro、科素亚和代文)、β-肾上腺素能阻滞药(例如盐酸索他洛尔制剂、马来酸噻吗洛尔制剂(Blocadren)、盐酸艾司洛尔、卡替洛尔制剂(Cartrol)、盐酸普萘洛尔、卡尔仑、Lavatol、酒石酸美托洛尔制剂(Lopressor)、醋丁洛尔胶囊、天诺敏、琥珀酸美托洛尔控释片剂和富马酸比索洛尔)、血管扩张药(例如贴保宁、硝酸异山梨酯缓释胶囊剂、SR、依姆多、益辛保、硝酸异山梨酯、Isordil Titradose、硝酸异山梨酯片剂、硝酸甘油注射剂、硝酸甘油透皮释放贴片、硝酸甘油舌下喷雾剂、耐绞宁和硝酸异山梨酯)及其联合药物(例如马来酸依那普利-非洛地平制剂(Lexxel)、氨氯地平和盐酸贝那普利胶囊剂、盐酸维拉帕米和群多普利制剂、马来酸依那普利和苹果酸地尔硫缓释片剂、Lotensin HCT、赖诺普利和氢氯噻嗪片剂、Uniretic、马来酸依那普利和氢氯噻嗪片剂、Zestoretic)。
F.生物学实施例
PPAR受体的转染测定方法
将HEK293细胞在补充了10％FBS和谷氨酰胺(GIBCOBRL)的DMEM/F-12培养基中培养。使用DMRIE-C试剂，将细胞用PPAR-Gal4(PPARα、γ或δ)受体DNA和Gal4-萤光素酶报道基因共转染。翌日，将培养基更换为5％活性炭处理的FBS生长培养基。6小时后，细胞用胰蛋白酶消化并以50,000细胞/孔的密度接种到96孔板上，在37℃/5％CO2培养箱中孵育过夜。然后用试验化合物或溶媒处理细胞，并在37℃/5％CO2培养箱中孵育24小时。用Steady-Glo萤光素酶测定试剂盒(来自Promega)测定萤光素酶活性。DMRIE-C试剂购自GIBCO，产品目录号10459-014。OPTI-MEM I低血清培养基购自GIBCO，产品目录号31985。Steady-Glo萤光素酶测定试剂盒购自Promega Part#E254B。
制备并检测了各种实施例的化合物，其具有不同体外结果。以下是代表性化合物及数据；在某些情况下，当显示多个EC50值时，是测定了多次。当然，不同的式(I)化合物与以下任一种化合物的活性都不相同。
表2.体外数据
化合物编号 EG50(PPARδ)nM 1 9.2，5.6 2 0.02，0.33，0.03，0.47，1.5 3 0.08，0.04 4 29.6 5 0.02，0.08，0.040.01，0.36，0.36 6 3.3，3.7，3.3 7 211 8 215 9 16.6，18.5
化合物编号 EG50(PPARδ)nM 10 29，56 11 5.7 12 19.9 13 79 14 16.2，21.5 15 0.76，0.56，0.88，3.4，5.0，1.1 16 22.4，27.5 17 4.2，3.2，1.5，4.5，0.69，2.7 18 4.3，4.3 19 7.5，6.5 20 3.4，14.6，1.4 21 3.7，4.2 22 1.3，2.6，1.4，2.1，4.2，23 23 70 24 6.3，6.6，5.1，6.6，6.4，3.7 25 25.2，8.9，8.8 26 126 27 11.9，18.5 28 57.3，67.8 29 62.1
化合物编号 EG50(PPARδ)nM 30 23.9 31 ＞1000 32 11.2，11.2 33 4.7，4.6 34 16.3，17.7 35 2.3，4.1 36 52.9 37 1.9，2.9 38 6.9，7.7，19.7，6.5，4.6 39 12.5，17.9 40 39.3，43.7 41 144 42 8.0，7.9 43 43.2 44 24.3 45 618.3
表3中的化合物也是目标化合物，同样也对它们进行制备并检测：
表3.目标化合物
G.其它实施方案
在本文的论述、实施例和权利要求书中说明了发明的特征和原理。对于本领域普通技术人员来说，对本发明的各种改动和修改都是显而易见的，而且这样的其它实施方案也落入本发明的范围。本文引用的出版物通过引用全部结合到本文中。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2003年9月19日申请的美国临时专利申请号60/504146的优先权，所述临时申请通过引用全部结合到本文中。
关于联邦资助研究或开发的声明
下述发明的研究和开发未曾获得联邦资助。