作为HSP90-抑制剂的新的杂环化合物

摘要

描述了可用作热休克蛋白90(HSP90)抑制剂的新的杂环化合物。还描述了这些化合物的合成方法和用途。

权利要求

1.具有式IIC结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R1为卤素或低级烷基；

R2为-NR8R10；

R4为-CHR12-；

R3为氢、卤素或-CN；

R5为芳基、杂芳基、脂环基或杂环基，其中所述芳基被3～5个取代基取代，所述杂芳基被3～5个取代基取代，所述脂环基被3～5个取代基取代，所述杂环基被3～5个取代基取代，并且所述的取代基选自卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基、低级脂环基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、全卤烷基、全卤烷氧基、全卤酰基、-N3、-SR8、-OR8、-CN、-C(O)R9、-NO2、-NR8R10、膦酸酯和膦酸；

R8为氢、低级烷基、低级芳基或-(CO)R9；

R9为低级烷基、低级芳基、低级杂芳基、-NR10R10或-OR11；

R10独立地为氢或低级烷基；

R11为低级烷基、低级芳基或低级杂芳基；

R12为氢或低级烷基；

条件是

当R5为芳基时，R5不为有机-金属环戊二烯；

当R5为苯基时，取代基不为3，5二-卤代；

当R5为脂环基时，环系不合有任何四-取代的sp3环碳；

当R5为杂环基时，环系不含有任何四-取代的sp3环碳或环系不为四-取代的吡咯烷。

2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1为卤素；

R2为-NH2；

R4为-CHR12-；

R3为氢；和

R5为芳基或杂芳基，其中每个所述芳基和杂芳基为单环或双环，所述芳基被4～5个取代基取代，和所述杂芳基被3～5个取代基取代。

3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1为氯或溴；

R2为-NH2，且

R5为具有3～5个取代基的苯基、具有3～5个取代基的吡啶基或具有3～5个取代基的1-氧-吡啶基。

4.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，选自于下组中：

5.由下式代表的权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐：

6.由下式代表的权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐：

7.由下式代表的权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐：

8.由下式代表的权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐：

9.式IID表示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R1为卤素或低级烷基；

R2为-NR8R10；

R3为氢、卤素或-CN；

R5为芳基、杂芳基、脂环基或杂环基，其中所述芳基被3～5个取代基取代，所述杂芳基被3～5个取代基取代，所述脂环基被3～5个取代基取代，所述杂环基被3～5个取代基取代，并且所述的取代基选自卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基、低级脂环基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、全卤烷基、全卤烷氧基、全卤酰基、-N3、-SR8、-OR8、-CN、-C(O)R9、-NO2、-NR8R10、膦酸酯和膦酸；

R8为氢、低级烷基、低级芳基或-(CO)R9；

R9为低级烷基、低级芳基、低级杂芳基、-NR10R10或-OR11；

R10独立地为氢或低级烷基；和R11为低级烷基、低级芳基或低级杂芳基；

条件是

当R5为芳基时，R5不为有机-金属环戊二烯；

当R5为苯基时，取代基不为3，5二-卤代；

当R5为脂环基时，环系不含有任何四-取代的sp3环碳；

当R5为杂环基时，环系不含有任何四-取代的sp3环碳或环系不为四-取代的吡咯烷。

10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1为卤素；

R2为-NH2；

R3为氢；和

R5为芳基或杂芳基，其中每个所述芳基和杂芳基为单环或双环，所述芳基被4～5个取代基取代，和所述杂芳基被3～5个取代基取代。

11.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氯或溴，R2为-NH2，且R5为具有3～5个取代基的苯基、具有3～5个取代基的吡啶基或具有3～5个取代基的1-氧-吡啶基(N-氧-吡啶基)。

12.一种药物组合物，包含一种或多种药学上可接受的赋型剂和至少一种根据权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

13.权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗HSP90介导的病症的药物中的用途。

14.权利要求13的用途，其中HSP90介导的病症选自炎性疾病、感染、自身免疫病症、中风、局部缺血、心脏病症、神经病症、纤维化病症，其中所述的纤维化病症进一步选自硬皮病、多发性肌炎、系统狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕形成、间质性肾炎和肺纤维化、增生性病症、肿瘤、白血病、赘生物、癌、癌瘤、代谢疾病和恶性疾病。

15.权利要求13的用途，其中所述药物与至少一种选自于细胞毒素剂、抗血管生成剂和抗肿瘤剂的治疗剂联用，其中所述至少一种抗肿瘤剂选自烷基化剂、抗-代谢物、表鬼臼毒素、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、铂配合物、生物反应调节物和生长抑制剂、激素/抗-激素治疗剂和造血生长因子。

16.权利要求13的用途，其中所述HSP90介导的病症是癌症。

17.权利要求16的用途，其中所述癌症是乳腺癌。

说明书

发明领域

总的来说，本发明涉及杂环化合物和相关化合物及其广谱性用途，例如用于抑制热休克蛋白质90(HSP90)从而治疗或预防HSP90-介导的疾病。

发明背景

HSP90是普遍存在的伴侣蛋白质，其参与各种蛋白质的折叠、活化和组合，包括参与信号传导、细胞周期控制和转录调节的主要蛋白质。研究人员已经报导HSP90伴侣蛋白质与重要的信号蛋白质，例如类固醇激素受体和蛋白质激酶，包括例如Raf-1、EGFR、v-Src族激酶、Cdk4和ErbB-2(Buchner J.TIBS 1999，24，136-141；Stepanova，L.等，Genes Dev.1996，10，1491-502；Dai，K.等，J.Biol.Chem.1966，271，22030-4)有关。研究还进一步表明某种共-伴侣，例如HSP70、p60/Hop/Stil、Hip、Bag1、HSP40/Hdj2/Hsj1、亲免素、p23和p50可能有助于HSP90的功能(参见，例如Caplan，A.Trends in Cell Biol.1999，9，262-68)。
人们认为袢霉素抗生素，例如除莠霉素A(HA)、格尔德霉素(GM)和17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG)通过HSP90的N-末端袋的紧密结合，进而使通常与HSP90相互作用的底物不稳定，从而发挥抗癌作用(Stebbins，C.等，Cell 1997，89，239-250)。该袋高度保守并且对于DNA促旋酶的ATP-结合点具有弱同源性(Stebbins，C.等，supra；Grenert，J.P.等，J.Biol.Chem.，1997，272，23843-50)。此外，ATP和ADP都显示以低亲和力与该袋结合并且具有弱ATP酶活性(Proromou，C.等，Cell 1997，90，65-75；Panaretou，B.等，EMBO J.1998，17，4828-36)。活体外和活体内的研究已经说明该N-末端袋被袢霉素和其它HSP90抑制剂占据则改变HSP90的功能并抑制蛋白质折叠。在高浓度下，袢霉素和其它HSP90抑制剂显示可以防止蛋白质底物与HSP90的结合(Scheibel，T.H.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，美国1999，96，1297-302；Schulte，T..W等，J.Biol.Chem.1995，270，24585-8；Whitesell，L.等，Proc.Natl.Acad.Sci.美国1994，91，8324-8328)。还证明袢霉素可抑制伴侣-相关的蛋白质底物的ATP-依赖性释放(Schneider，C.L.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，美国1996，93，14536-41；Sepp-Lorenzino等，J.Biol.Chem.1995，270，16580-16587)。在二者的任何一种情况下，所述底物在蛋白酶体中通过泛素-依赖性过程而降解(Schneider，C.L.，supra；Sepp-Lorenzino，L.等，J.Biol.Chem.1995，270，16580-16587；Whitesell，L.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，美国1994，91，8324-8328)。
HSP90底物的不稳定作用发生在肿瘤和未变性细胞中，并且表明对发信号的调节剂的子集特别有效，所述信号调节剂子集例如为Raf(Schulte，T.W.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.1997，239，655-9；Schulte，T.W.等，J.Biol.Chem.1995，270，24585-8)、核类固醇受体(Segnitz，B.；U.Gehring J.Biol.Chem.1997，272，18694-18701；Smith，D.F.等，Mol.Cell.Biol.1995，15，6804-12)、v-Src(Whitesell，L.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，美国1994，91，8324-8328)，和某种横跨膜酪氨酸激酶(Sepp-Lorenzino，L.等，J.Biol.Chem.1995，270，16580-16587)，例如EGF受体(EGFR)和HER2/Neu(Hartmann，F.等，Int.J.Cancer.1997，70，221-9；Miller，P.等，Cancer Res.1994，54，2724-2730；Mimnaugh，E.G.等，J.Biol.Chem.1996，271，22796-901；Schnur，R.等，J.Med.Chem.1995，38，3806-3812)、CDK4和突变体p53。Erlichman等，Proc.AACR 2001，42，摘要4474。袢霉素-诱导的这些蛋白质的损失导致某种调节途径的选择性中断，并导致经如此处理的细胞在细胞周期的特定阶段发生生长停止(Muise-Heimericks，R.C.等，J.Biol.Chem.1998，273，29864-72)以及凋亡，和/或分化(Vasilevskaya，A.等，Cancer Res.，1999，59，3935-40)。因此，袢霉素给多种类型癌症和增生性病症的治疗和/或预防带来很大希望，还给传统的抗生素带来希望。但是，其相对不溶性使其难于配制和给药，而且其不易合成并且目前必须至少部分通过发酵来产生。此外，袢霉素的剂量限制毒性由肝决定。
除了抗癌和抗肿瘤活性外，HSP90抑制剂还有望用在各种其它用途中，包括用作抗炎药、抗传染性疾病的药物、用于治疗自身免疫性的药物、用于治疗中风、局部缺血、多发性脑脊髓硬化症、心脏病、与中枢神经系统相关的病症的药物和可用于促进神经再生的药物(参见，例如Rosen等，WO 02/09696(PCT/US01/23640)；Degranco等，WO 99/51223(PCT/US99/07242)；Gold，美国专利6,210,974B1；DeFranco等，美国专利6,174,875。与上述文献有部分重叠，文献中还报导了用HSP90抑制剂还可以治疗纤维化病症，其包括但不限于硬皮病、多发性肌炎、系统狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕形成、间质性肾炎和肺纤维化。Strehlow，WO 02/02123(PCT/US01/20578)。更进一步地，HSP90调节作用、调节剂及其用途也在申请No.PCT/US03/04283、PCT/US02/35938、PCT/US02/16287、PCT/US02/06518、PCT/US98/09805、PCT/US00/09512、PCT/US01/09512、PCT/US01/23640、PCT/US01/46303、PCT/US01/46304、PCT/US02/06518、PCT/US02/29715、PCT/US02/35069、PCT/US02/35938、PCT/US02/39993、60/293,246、60/371,668、60/335,391、60/128,593、60/337,919、60/340,762、60/359,484和60/331,893中进行了报导。
最近例如在PCT/US02/35069和PCT/US02/36075中已经报导了显示HSP90抑制活性的嘌呤衍生物。对于各种ATP-依赖性分子靶点而言嘌呤部分都是可以很好地接受的生物电子等排体，参见JP10025294；US专利4,748,177；US专利4,772,606；US专利6,369,092；WO 00/06573；WO 02/055521；WO 02/055082；WO 02/055083；EP0178178；Eur.J.Med.Chena.1994，29(1)，3-9；和J.Het.Chem.1990，27(5)，1409。但是，仍未报导具有希望的效力、选择性并且具有在体内有效抑制HSP90所需的药物性质的化合物。因此，仍旧需要其它新的和有效的HSP90抑制剂，其应满足进行人体临床试验所要求的苛刻的生物和药物标准。
发明概述
本发明涉及杂环化合物，尤其涉及，例如通过抑制HSP90以及治疗和预防HSP90-依赖性疾病而显示广泛实用性的杂环化合物及相关的类似物。
一方面，本发明包括如下式A、I、IA-E、II、IIA-D、III、IIIA-B和IV和IVA中具体说明的化合物及相关类似物以及根据本发明的方法制备的杂环化合物。立体异构体形式也包括在本发明的范围内，其包括这些化合物的单独的对映异构体和非对映异构体体、外消旋混合物和非对映异构体混合物，以及多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐和前体药物。本发明化合物的立体异构体可以通过标准拆分方法，例如分步结晶和手性柱色谱分离。
一方面，本发明提供对抑制HSP90和/或治疗和预防HSP90-依赖性疾病显示实用性的式A化合物，或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物。
式A
图1中说明了在本发明范围内的式A化合物的各种类和子类。尤其，本发明提供了式I-IV的化合物。

另一方面，本发明提供对抑制HSP90和/或治疗和预防HSP90-依赖性疾病显示实用性的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，所述化合物由下述方法制备，包括：
使式Y化合物与式Z化合物反应，其中：
Y如下列任何一个结构式所示：

Z为L1-R4-R5。
另一方面，本发明涉及用于治疗或预防HSP90-依赖性疾病的药物组合物，其包含本发明的化合物，尤其是式A、I、II、III和IV的化合物和相关类似物，以及由本发明的方法形成的化合物，及其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，和一种或多种药物赋形剂。
另一方面，本发明的特征还在于一种通过将包含药物有效量的式A、I、II、III或IV化合物，或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的药物组合物给药于个体来治疗具有HSP90-介导的病症的个体的方法。
在一个实施方案中，本发明提供一种为患有选自于炎性疾病、感染、自身免疫病症、中风、局部缺血、心脏病症、神经病症、纤维化病症、增生性病症、肿瘤、白血病、赘生物、癌、癌瘤、代谢疾病和恶性疾病病症的个体进行治疗的方法。
在又一个实施方案中，本发明提供一种为患有纤维化病症，例如硬皮病、多发性肌炎、系统狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕形成、间质性肾炎和肺纤维化的个体进行治疗的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供一种复合疗法，包括根据前述的任一方面或实施方案给药药物有效量的式A、I、II、III或IV化合物及相关类似物，或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、药学上可接受的盐和前体药物，和至少一种选自细胞毒素剂、抗血管生成剂和抗肿瘤剂的治疗剂。抗肿瘤剂可选自烷基化剂、抗-代谢物、表鬼臼毒素、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、铂配合物、生物反应调节物和生长抑制剂、激素/抗-激素治疗剂和造血生长因子。
在实际中本发明的上述任一方面和实施方案都可以结合起来。
用于处方中的单个化合物、方法和组合物并不妨碍其它物质、未具体说明的步骤和试剂的使用，本领域普通技术人员应该理解其它步骤和化合物也可以有利地结合在本发明的各个方面和实施方案的精神内。
本发明的优越性取决于具体的方面和实施方案，并且可以包括一或多个优越性：相对于在相同或不同的HSP90抑制剂中已经存在的化合物而言，其易于合成和/或制剂、溶解和IC50。
附图简述
图1显示了式A的各种示例性类型和子类型。
优选实施方案的详细描述
I.定义
“药学上可接受的衍生物或前体药物”指本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在给药于受者时能够直接或间接地提供本发明的化合物或其药物活性代谢物或剩余物。特别有利的衍生物或前体药物是当将该化合物给药于病人时能够提高本发明化合物的生物利用率的那些物质(例如，使口服给药的化合物更易于吸收入血液)，或者促进母体化合物至生物代谢区室(例如，大脑或淋巴系统)的运送的那些物质。
“药学上可接受的盐”可以由任何具有能形成盐的官能团，例如酸或碱官能团的本发明化合物制备。药学上可接受的盐可以衍生自有机或无机酸和碱。含有一个或多个碱性官能团，例如氨基或烷基氨基的本发明化合物能够与药学上可接受的有机和无机酸形成药学上可接受的盐。这些盐可以在本发明化合物的最后分离和纯化过程中原位制备，或者可以通过游离碱形式的、纯化的本发明化合物与适当的有机或无机酸分别反应并且分离所形成的盐来制备。适当的酸盐的例子包括醋酸盐、己二酸盐、藻朊酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫氢酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、梳形酸盐(pectinate)、过二硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和undecampate。其它酸，例如草酸，当其本身不被药物所接受时，在制剂中可以使用适合作为中间体用以获得本发明化合物和其药学上可接受的酸加合盐的盐。参见，例如Berge等的“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.1977，66：1-19。
含有一个或多个酸性官能团的本发明的化合物能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些物质中，术语“药学上可接受的盐”指相对无毒的、本发明的化合物的无机和有机碱加合盐。这些盐同样可以在化合物的最后分离和纯化过程中原位制备，或者可以通过游离酸形式的、纯化的化合物与适当的碱，例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，与氨或与药学上可接受的有机伯、仲或叔胺分别反应来制备。代表性的碱或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。可以使用的一些碱的示例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(Cl-4烷基)4等。可用于形成碱加合盐的代表性的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。本发明还预见了本文中公开的化合物的任何含有碱性氮的基团的季铵化作用。通过这种季铵化作用可以获得水或油溶的或者可分散的产物。参见例如，Berge等的supra。
本发明的化合物的药学上可接受的前体药物包括但不限于酯、碳酸盐、硫代碳酸盐、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵化衍生物、N-Mannich碱、Schiff碱、氨基酸共轭对、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。
对本发明化合物进行衍生作用以产生“前体药物”的适当位置包括但不限于2-氨基取代。本领域普通技术人员了解并且无需过度的试验就能完成该衍生作用。前体药物的各种形式是本领域中公知的。对于该前体药物衍生物的例子，参见，例如，
a)Design of Prodrugs，Bundgaard，A.Ed.，Elseview，1985和Method in Enzymology，Widder，K.等，Ed.；Academic，1985，42卷，309-396页；
b)Bundgaard，H.“Design and Application of Prodrugs”，A Textbookof Drug Design and Developuaent，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard，Ed.，1991，5章，113-191页；和
c)Bundgaard，H.，Advanced Drug Delivery Review，1992，8，1-38。
每篇文献都结合至本文中作为参考。
本文中所用的术语“前体药物”包括但不限于下列基团和这些基团的组合；
氨前体药物：

羟基前体药物：
酰氧基烷基酯；
烷氧基羰氧基烷基酯；
烷基酯；
芳基酯；和
含有二硫化物的酯。
术语“烷基”单独或结合起来指具有1～约30个碳、更优选1～12个碳的、任选取代的直链或任选取代的支链饱和烃基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、戊基、己基、庚基、辛基等。术语“环烷基”包含包括单环、双环、三环和更高级的多环烷基的环烷基，其中每个环部分具有3～约8个碳原子。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“低级烷基”为较短的烷基，例如含有1～约6个碳原子的烷基。
术语“链烯基”单独或结合起来指具有1或多个碳-碳双键并具有2～约30个碳原子、更优选2～18个碳的、任选取代的直链或任选取代的支链烃基。链烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1，3-丁二烯基等。术语“环烯基”指包括单环、双环、三环和更高级的多环烯基的环烯基，其中每个环部分具有3～约8个碳原子。“低级链烯基”指具有2～约6个碳的链烯基。
术语“炔基”单独或结合起来指具有1或多个碳-碳三键并具有2～约30个碳原子、更优选2～约12个碳原子、2～约6个碳原子以及2～约4个碳原子的、任选取代的直链或任选取代的支链烃基。炔基的例子包括乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1，3-丁二炔基等。术语“环炔基”指包括单环、双环、三环和更高级的多环炔基的环炔基，其中每个每个环部分具有3～约8个碳原子。“低级炔基”指具有2～约6个碳的炔基。
术语“杂烷基、杂链烯基和杂炔基”包括如上所述的任选取代的烷基、链烯基和炔基结构，而且其具有一或多个选自非碳原子，例如氧、氮、硫、磷或其组合的骨架链原子。
术语“碳链”包括任何为直链、环或其组合的烷基、链烯基、炔基或杂烷基、杂链烯基或杂炔基。如果所述链为链接的一部分并且该链接包括作为核心骨架一部分的一个或多个环，则为了计算链长，所述“链”仅包括那些构成给定环的底部或顶部的碳原子而不是同时包括二者，并且在环的顶部和底部长度不相等的情况下，应该采用最短的距离确定链长。如果所述链含有作为骨架的一部分的杂原子，则那些原子不计算为碳链长度的一部分。
术语“多元环”可以包含任何环状结构，包括如下所述的芳香环、杂芳环、脂族环、杂环和多环稠合的环系。术语“元”用以表示构成环的骨架原子的数量。因此，例如吡啶、吡喃和嘧啶是6-元环，吡咯、四氢呋喃和噻吩是5-元环。
术语“芳基”单独或结合起来指6～约20个环原子的任选取代的芳烃基团，而且其包括单芳环和稠合芳环。稠合芳环基团含有2～4个稠合环，其中连接在一起的环为芳香环，位于稠合环内的其它单个环可以为芳香环、杂芳环、脂族环或杂环。此外，术语芳基包括含有6～约12个碳原子的单-芳环和稠合芳环，以及含有6～约10个碳原子的那些物质。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、蒽基、基和苯并芘基环系。术语“低级芳基”指具有6～约10个骨架环碳的芳基，例如苯基和萘基环系。
术语“杂芳基”指含有约5～约20个骨架环原子并且其中一个或多个环原子为杂原子，例如氧、氮、硫、硒和磷的任选取代的芳基。术语杂芳基包括具有至少一个杂原子的任选取代的单-杂芳基和稠合杂芳基(例如，喹啉、苯并噻唑)。稠合杂芳基可以含有2～4个稠合环并且连接在一起的环为杂芳环，位于稠合环系内的其它单个环可以为芳香环、杂芳环、脂族环或杂环。术语杂芳基还包括具有5～约12个骨架环原子的单-杂芳基或稠合杂芳基，以及具有5～约10个骨架环原子的那些物质。杂芳基的例子包括但不限于呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、吡啶基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、喹啉、异喹啉、吲哚、嘌呤基、四氢吲哚基、噻吩基等及其氧化物。术语“低级杂芳基”指具有5～约10个骨架环原子的杂芳基，例如吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基或呋喃基。
术语“脂族环”单独或结合起来指含有3～约20个环原子的任选取代的饱和或不饱和非芳族烃环系。术语脂族环包括单-脂族环和稠合脂族环基团。稠合脂族环可以含有2～4个稠合环，其中连接在一起的环为脂族环，并且位于稠合-脂族环基团内的其它单个环可以为芳香环、杂芳环、脂族环和杂环。术语脂族环还包括含有3～约12个碳原子的单-脂族环和稠合脂族环基团，以及含有3～约10个碳原子的那些物质。脂族环的例子包括但不限于环丙基、环丙烯基、环丁基、环戊基、环癸基、环十二烷基、环戊二烯基、茚满基和环辛四烯基(cyclooctatetraenyl)环系。术语“低级脂环基”指具有3～约10个骨架环碳的脂族环，例如环丙基、环丙烯基、环丁基、环戊基、十氢萘基和环己基。
术语“杂环”指含有5～约20个环原子的任选取代的饱和或不饱和非芳环基团，且其中一个或多个所述环原子为杂原子，例如氧、氮、硫和磷。术语脂族环包括单-杂环和稠合杂环基团。稠合杂环基团可以含有2～4个稠合环，其中连接环为杂环，位于稠合杂环基团中的其它单个环可以为芳环、杂芳环、脂族环或杂环。术语杂环还包括具有5～约12个骨架环原子的单-杂环和稠合杂环基团，以及具有5～约10个骨架环原子的那些物质。杂环的例子包括但不限于四氢呋喃基、苯并二氮杂基、四氢吲唑基、二氢喹啉基等。术语“低级杂环”指具有5～约10个骨架环原子的杂环系，例如二氢吡喃基、吡咯烷基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基等。
术语“烷基芳基”或“芳烷基”单独或结合起来指其中的一个H原子被上述定义的烷基取代了的上述定义的芳基，例如甲苯基、二甲苯基等。
术语“芳烷基”单独或结合起来指其中的一个H原子被上述定义的芳基取代了的烷基，例如苄基、2-苯基乙基等。
术语“杂芳基烷基”指其中的一个H原子被上述定义的杂芳基取代了的上述定义的烷基，每个基团可以任选被取代。
术语“烷氧基”单独或结合起来指烷基醚基团、烷基-O-，其中术语烷基如上述定义。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
术语“芳氧基”单独或结合起来指芳基醚基团其中术语芳基如上述定义。芳氧基的例子包括苯氧基、苄氧基等。
术语“烷硫基”单独或结合起来指烷基硫基、烷基-S-，其中术语烷基如上述定义。
术语“芳硫基”单独或结合起来指芳基硫基、芳基-S-，其中术语芳基如上述定义。
术语“杂芳硫基”指基团杂芳基-S-，其中术语杂芳基如上述定义。
术语“酰基”指基团-C(O)R，其中R包括烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、脂环基、杂环基、芳烷基或杂芳烷基，其中的烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、脂环基、杂环基芳烷基或杂芳基烷基可以任选被取代。
术语“酰氧基”指酯基-OC(O)R，其中R为H、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、脂环基、杂环基、芳烷基或杂芳烷基，其中的烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、脂环基、杂环基、芳烷基或杂芳烷基可以任选被取代。
术语“羧酯基”指-C(O)OR，其中R为烷基、芳基或芳烷基，其中的烷基、芳基和芳烷基任选被取代。
术语“羧酰胺基”指

其中，每个R和R’独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、脂环基、杂环基、芳烷基和杂芳烷基，其中的烷基、芳基、杂芳基、脂环基、杂环基或芳烷基任选被取代。
术语“氧代”指＝O。
术语“卤素”包括F、Cl、Br和I。
术语“卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基和卤代烷氧基”包括被一个或多个氟、氯、溴或碘或其组合取代的上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基结构。
术语“全卤代烷基、全卤代烷氧基和全卤代酰基”指所有的H原子均被氟、氯、溴或碘或其组合取代的上述烷基、烷氧基和酰基。
术语“环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、脂环基、杂环基、烷基、炔基、链烯基、卤代烷基和杂烷基”包括任选取代的环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、脂环基、杂环基、烷基、炔基、链烯基、卤代烷基和杂烷基。
术语“烷基氨基”指基团-NHR，其中R独立地选自烷基。
术语“二烷基氨基”指基团-NRR’，其中R和R’为烷基。
术语“硫化物”指硫原子共价连接于两个原子上；所述硫的克式氧化态为(II)。术语“硫醚”可以与术语“硫化物”互换使用。
术语“亚砜”指硫原子共价连接于三个原子上且其中至少一个原子为氧原子；所述硫原子的克式氧化态为(IV)。
术语“砜”指硫原子共价连接于四个原子且其中至少两个原子为氧原子；所述硫原子的克式氧化态为(VI)。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件和情况可以但不必须发生，并且所述描述包括所述事件和情况发生的情形和未发生的情形。例如，“任选被烷基单-或二-取代的芳基”意指所述烷基可以但不必须存在，或者可以存在一个烷基或者存在两个烷基，而且所述描述包括其中芳基被一个或两个烷基取代的情况和其中芳基未被烷基取代的情况。
“任选取代的”基团可以是取代或者未取代的。“任选取代的”基团的取代基可以包括但不限于一个或多个独立地选自于下列基团或其指定的子集的取代基：低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基、杂芳基、脂环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、低级烷氧基、低级芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二芳基烷基氨基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氧代、氧杂、羰基(-C(O))、羧酯基(-C(O)OR)、羧酰胺基(-C(O)NH2)、羧基、酰氧基、-H、卤代、-CN、-NO2、-N3、-SH、-OH、-C(O)CH3、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、胍、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲哚、吲唑、酯、酰胺、膦酸酯、磷酸、磷酸酯、磷酰胺、磺酸酯、砜、硫酸酯、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫脲、硫代酰胺、硫烷基。任选取代的基团可以为未取代(例如，-CH2CH3)、全取代(例如，-CF2CF3)、单取代(例如，-CH2CH2F)或介于全取代和单取代之间的任何水平上取代(例如，-CH2CF3)。
术语“吡啶-1-氧基”还指“吡啶-N-氧基”。
本发明的一些化合物可以含有一个或多个手性中心，因此可以存在光学异构和非对映异构形式。本发明的范围意图覆盖所有其异构体，以及顺和反式异构体的混合物、非对映异构体的混合物和对映异构体(光学异构体)的外消旋混合物。此外，还可以使用公知的方法分离各种形式，而且本发明的一些实施方案的特征可能就在于给定对映异构体和非对映异构体的纯化和富集物质。
“药物组合物”指一种或多种本文中描述的化合物或其药学上可接受的盐与其它组分，例如药学上可接受的载体和/或赋型剂的混合物。药物组合物的目的是为了有助于将化合物向机体给药。
本文中所用的措词“药学上可接受的盐”意指药学上可接受的物质、组合物或载体，例如液体或固体填料、稀释剂、赋型剂、溶剂或封装材料，其参与携带或运输主体药剂从一个器官或身体的一部分至另一个器官或身体的一部分。从可与制剂的其它成分相配伍并且对病人没有损害的意义上讲，每个载体必须是“可接受的”。可以作为药学上可接受的载体的物质的一些例子包括：(1)糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋型剂，例如可可油和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)不含热原物的水；(17)等渗盐水；(18)Ringer’s溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)在药物制剂中使用的其它无毒可配伍的物质。生理上可接受的载体应该不会对机体产生严重的刺激，并且不会消除给药化合物的生物活性和形式。
“赋型剂”指加入到药物组合物中以进一步帮助化合物给药的惰性物质。赋型剂的例子包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖类和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
“药物有效量”意指能够提供治疗和/或预防作用的量。当然，根据本发明的给药的化合物用以获得治疗和/或预防作用的具体剂量应该通过与病例相关的特定情况，包括例如给药的具体化合物、给药途径、治疗的病症和治疗的个体来确定。常用的日剂量(单次给药或分剂量给药)应该含有本发明的活性化合物约0.01mg/kg～约50-100mg/kg体重。优选的日剂量通常应为约0.05mg/kg～约20mg/kg，理想的是约0.1mg/kg～约10mg/kg体重。还应确定诸如清除率、半衰期和最大容许剂量(MTD)的因素，而本领域普通技术人员使用标准步骤可以确定这些因素。
在一些方法实施方案中，优选的治疗作用是在一定程度上抑制其特性在于增生病症如乳腺癌的细胞的生长。通常但不是必须地，治疗作用还应该在一定程度上减轻不同于细胞生长或细胞团块大小的一个或多个症状。治疗作用可以包括，例如下列的一种或多种：1)减少细胞数量；2)缩小细胞大小；3)抑制(即，在一定程度上减缓、优选停止)细胞渗透进入周围器官，例如在癌转移的情况下；4)抑制(即，在一定程度上减缓、优选停止)肿瘤转移；5)在一定程度上抑制细胞生长；和/或6)在一定程度上减轻与病症有关的一个或多个症状。
如本文中所用的，术语IC50指在测定最大响应的试验中，达到最大响应的50％抑制作用时特定试验化合物的量、浓度或剂量。在本发明的一些实施方案中，本发明化合物的“IC50”值对于正常细胞而言可以大于显示增生病症的细胞，例如乳腺癌细胞。所述值取决于所用的试验。
用“标准的”表示阳性或阴性对照。从HER2表达水平的角度上看阴性对照是例如HER2蛋白质的拥有量与正常细胞相应的试样。阴性对照还可以包括不含有HER2蛋白质的试样。相反，阳性对照含有HER2蛋白质，其量优选与在增生病症，例如乳腺癌中发现的过度表达相应。对照可以来自固定的或其它的细胞或组织试样，又或者含有纯化的配体(或不含配体)。在一些实施方案中，一个或多个对照可以作为诊断“量尺”的形式。
用“选择性靶向”表示，例如与相对较低或正常的HER2水平相对，在具有高HER2水平的细胞的情况下，相对于其它类型的细胞而言，其以大得多的程度影响一种类型的细胞，。
II.本发明的化合物
本发明的化合物及其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物显示出对于抑制HSP90和治疗和预防HSP90-依赖性疾病的用途。
本发明化合物的一个实施方案为式A：

或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中：
X1和X2相同或不同，各自为氮或-CR6；
X3为氮或-CR3，其中R3为氢、OH、酮互变异构体、-OR8、-CN、卤素、低级烷基或-C(O)R9；
当X3为氮时，X4为氮或基团CR6；当X3为-CR3时，X4为-CR6R7；
R1为卤素、-OR8、-SR8或低级烷基；
R2为-NR8R10；
R4为-(CH2)n-，其中n＝0～3、-C(O)、-C(S)、-SO2-或-SO2N-；和
R5为烷基、芳基、杂芳基、脂环基或杂环基，其各自任选为二-或三环，并且任选被H、卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基、低级脂环基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、-N3、-SR8、-OR8、-CN、-CO2R9、-NO2或-NR8R10取代；
条件是：
所述化合物在JP 10025294；US专利4,748,177；US专利4,748,177；US专利6,369,092；WO 00/06573；WO02/055521；WO 02/055082；WO 02/055083；Eur.J.Med.Chem.，1994，29(1)，3-9；和J.Het.Chem.1990，27(5)，1409的一篇或多篇文献中未被发现或描述；
-R4R5不是核糖或其衍生物，或蔗糖或其衍生物；
-R4R5不是膦酸酯或膦酸，或者被膦酸酯或膦酸取代的基团；和
当R4为(CH2)n，其中n＝0或1时，R4和R5不与′O′连接，例如-CH2-O-CH2-或-CH2-CH2-O-CH2-。
在式A化合物、其互变异构体、药学上可接受的盐或其前体药物的一个实施方案中，X1和X2相同或不同，且各自为氮或-CR6；R1为卤素、-OR8、-SR8或低级烷基；R2为-NR8R10；R3为氢、-OH或酮互变异构体、-OR8、卤素、-CN、低级烷基或-C(O)R9；R4为-(CH2)n-，其中n＝0～3、-C(O)、-C(S)、-SO2-或-SO2N-；和R5为烷基、芳基、杂芳基、脂环基、杂环基，其各自任选为二-或三环，并且任选被H、卤素、低级烷基、-SR8、-OR8、-CN、-CO2R9、-NO2或-NR8R10取代；R8为氢、低级烷基、低级芳基或-(CO)R9；R9为低级烷基、低级芳基、低级杂芳基、-NR8R10或OR11；R11为低级烷基或低级芳基；R10为氢或低级烷基。
在式A化合物、其互变异构体、药学上可接受的盐或其前体药物的一个实施方案中，R1选自卤素、羟基、低级烷氧基、低级硫烷基和C1-4烷基；和R2为-NH2；R3为氢。
在另一个实施方案中，R4为-(CH2)n-，其中n＝0～3。
在另一个实施方案中，R1选自卤素、羟基、低级烷氧基、低级硫烷基或C1-4烷基；任选地，R2为NH2。
在另一个实施方案中，R4为-CH2-。
在另一个实施方案中，R4为-(CH2)n-，其中n＝0～3，R1为卤素、羟基、低级烷氧基、低级硫烷基和C1-4烷基；且R2任选为-NH2。
在另一个实施方案中，R1为卤素、羟基、低级烷氧基、低级硫烷基或C1-4烷基；且R2任选为-NH2，R4为-(CH2)n-，且R5为苯基、苄基或吡啶基，所有基团任选被H、卤素、低级烷基、-SR8、-OR8(或环醚，例如亚甲二氧基)、-CN、-CO2R9、-NO2或-NR8R10取代；R8为氢、低级烷基、低级芳基或-(CO)R9；R9为低级烷基、低级芳基、低级杂芳基、-NR8R10或-OR11；R11为低级烷基或低级芳基；R10为氢或低级烷基。
在另一个实施方案中，R1为卤素，R2为-NH2，R4为-CH2-，R6为H或卤素，R5为任选被H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、-CN、-NO2、-NH2或-CO2R11取代的苯基。
在另一个实施方案中，R1为卤素，R2为-NH2，R4为-CH2-，R6为H，R5为在对(4-)位任选被H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、-CN、-NO2、-NH2或-CO2R11取代的2-卤代-3，5-二甲氧基苯基。
在另一个实施方案中，R1为氯，R2为-NH2，R4为-CH2-，R6为H，且R5为2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基。
在另一个实施方案中，R1为氯，R2为-NH2，R4为-CH2-，R6为H，且R5为2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基。在其它实施方案中，R5选自2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基、2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基或2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基。
前述任一实施方案都可以在可行和适当的情况下结合起来。
一方面，本发明提供式I的化合物：

或其互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中：
X1和X2相同或不同，各自为氮或-CR6；
R1为卤素、-OR8、-SR8或低级烷基；
R2为-NR8R10；
R3为氢、OH或酮互变异构体、-OR8、卤素、-CN、低级烷基或-(CO)R9；
R4为-(CH2)n-，其中n＝0～3、-C(O)、-C(S)、-SO2-或-SO2N-；
R6为氢、卤素、低级烷基、-SR8、-OR8、-NR8R10、-N3或-C(O)R9；
R5为烷基、芳基、杂芳基、脂环基或杂环基，所有基团各自任选为二-或三环，并且所有基团任选被H、卤素、低级烷基、-SR8、-OR8、-CN、-CO2R9、-NO2或-NR8R10取代；
R8为氢、低级烷基、低级芳基或-(CO)R9；
R9为低级烷基、低级芳基、低级杂芳基、-NR8R10或-OR11；
R10为氢或低级烷基；和
R11为低级烷基或低级芳基。
在式I化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的一个实施方案中，R1为卤素、羟基、低级烷氧基、低级硫烷基或C1-4烷基；且R2为NH2。
在式I化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R4为-(CH2)n-，其中n＝0～3。
在式I化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为卤素、羟基、低级烷氧基、低级硫烷基或C1-4烷基；且R2为NH2；R4为-(CH2)n-，其中n＝0～3。
在式I化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为卤素；R2为NH2；R4为-CH2-。
另一方面，本发明提供式IA的化合物：

或其互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中：
X1和X2相同或不同，且各自为氮或基团-CR6；
R1为卤素、-OR8、-SR8或低级烷基；
R2为-NR8R10；
R4为-(CH2)n-，其中n＝0～3、-C(O)、-C(S)、-SO2-或-SO2N-；
R5为烷基、芳基、杂芳基、脂环基或杂环基，所有基团任选为二-或三环，并且所有基团任选被H、卤素、低级烷基、-SR8、-OR8、-CN、-CO2R9、-NO2或-NR8R10取代；
R6为氢、卤素、低级烷基、-SR8、-OR8、-NR8R10、-N3、-CN、-C(O)R9，或与R7一起为羰基(C＝O)；
R7独立地选自氢、低级烷基或与R6一起为-C(O)；
R8为氢、低级烷基、低级芳基或-(CO)R9；
R9为低级烷基、低级芳基、低级杂芳基、-NR8R10或-OR11；
R10为氢或低级烷基；和
R11为低级烷基或低级芳基。
在式IA化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的一个实施方案中，R1为卤素、羟基、低级烷氧基、低级硫烷基或C1-4烷基；且R2为NH2。
在式IA化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R4为-(CH2)n-，其中n＝0～3。
在式IA化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为卤素、羟基、低级烷氧基、低级硫烷基或C1-4烷基；R2为NH2；R4为-(CH2)n-，且其中n＝0～3。
在式IA化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为卤素；R2为NH2；R4为-CH2-。
在一个实施方案中，本发明提供式IB的化合物：

或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中：
R0选自氢、卤素、低级烷基、-SR8、-OR8、-CN和-NHR8；
R1为卤素、-OR11、-SR11或低级烷基；
R2为-NHR8；
R3选自氢、卤素、-SR8、-OR8、-CN、-C(O)R9、-C(O)OH、-NO2、-NR8R10、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级全卤代烷基、芳基、杂芳基、脂环基和杂环基，所有基团任选被取代，其中：所述芳基、杂芳基、脂环基和杂环基任选为单-、二-或三-环；
R8和R10在一起任选形成3-7个环原子的环并且任选1-3个环原子为选自O、S和N的杂原子，并且
R3上的任选的取代基选自卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-SR8、-OR8、-CN、-C(O)OH、-C(O)R9、-NO2、-NR8R10、低级芳基、杂芳基、脂环基、低级杂环基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二芳基烷基氨基、氧代、氧杂、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、胍、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲哚、吲唑、膦酸酯、磷酸酯、磷酰胺、磺酸酯、砜、硫酸酯、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫脲和硫代酰胺，其中R8和R10在一起任选形成3-7个环原子的环，并且任选1-3个环原子为选自O、S和N的杂原子；
R0或R3为-OH或-SH，所述化合物可以作为相应的(硫)酮互变异构体或者酮-烯醇互变异构体的混合物而存在；
R4为-CHR12-、-C(O)、-C(S)、-S(O)-或-SO2-；
R5为芳基、杂芳基、脂环基或杂环基，其中
所述芳基被3～5个取代基取代，
所述杂芳基被2～5个取代基取代，
所述脂环基被3～5个取代基取代，
所述杂环基被3～5个取代基取代，并且
所述取代基选自卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-SR8、-OR8、-CN、-C(O)OH、-C(O)R9、-NO2或-NR8R10、低级芳基、杂芳基、脂环基、低级杂环基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二芳基烷基氨基、氧代、氧杂、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、胍、吡啶基、噻吩、呋喃基、吲哚、吲唑、膦酸酯、磷酸酯、磷酰胺、磺酸酯、砜、硫酸酯、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫脲和硫代酰胺，其中R8和R10在一起任选形成3～7个环原子的环，并且任选环原子中的1～3个为选自O、S和N的杂原子；
R8为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基、低级杂芳基、或-(CO)R9；
R9为H、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基、低级杂芳基、-NR10R10或-OR11，其中R10和R10在一起任选形成3～7个环原子的环，并且任选1～3个环原子为选自O、S和N的杂原子；
R10为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基或低级杂芳基；
R11为低级烷基、低级链烯基或低级炔基、低级杂芳基或低级芳基；和
R12为氢或低级烷基。
在式IB化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的一个实施方案中，芳基、杂芳基、脂环基或杂环基各自为单环或双环。
在式IB化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R0为氢、卤素、-SH、-OH或-CN；R1为卤素；R2为-NHR8，其中R8为氢或-(CO)R9。
在式IB化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为氯或溴；R2为-NHR8，其中R8为氢或-(CO)R9；R3为氢、卤素、-OR8、-SR8、-NR8R10、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级全卤代烷基、低级芳基或低级杂芳基。
在式IB化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R0为氢、卤素或-CN；R2为-NHR8，其中R8为氢或-(CO)R9；R4为-CH2-。
在式IB化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R0为氢、卤素、-SH、-OH或-CN；R1为卤素；R2为-NH2；R3为氢、卤素、-OR8、-SR8、-NR8R10、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、全卤代烷基、低级芳基或低级杂芳基，其中R8为氢、低级烷基、低级芳基或-(CO)R9；R4为-CH2-；R5为芳基或杂芳基，其中每个所述的芳基和杂芳基为单环或双环并且被3～5个取代基取代。
在式IB化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为氯或溴；R2为-NH2，R5为具有至少3个取代基的苯基。
在式IB化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为氯或溴；R2为-NH2，R5为具有至少2个取代基的吡啶基。
在式IB化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为氯或溴；R2为-NH2，R5为具有至少2个取代基的1-氧-吡啶基(N-氧-吡啶基)。
本发明的另一个实施方案为式IC的化合物：

或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中：
R0选自氢、卤素、低级烷基、-SR8、-OR8、-CN或-NHR8；
R1为卤素、-OR11、-SR11或低级烷基；
R2为-NH2；
R4为-CHR12-、-C(O)、-C(S)、-S(O)-或-SO2-；
R5为芳基、杂芳基、脂环基或杂环基，其中
所述芳基被3～5个取代基取代，
所述杂芳基被2～5个取代基取代，
所述脂环基被3～5个取代基取代，
所述杂环基被3～5个取代基取代，并且
R5上的所述取代基选自卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-SR8、-OR8、-CN、-C(O)OH、-C(O)R9、-NO2或-NR8R10、低级芳基、杂芳基、脂环基、低级杂环基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二芳基烷基氨基、氧代、氧杂、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、胍、吡啶基、噻吩、呋喃基、吲哚、吲唑、膦酸酯、磷酸酯、磷酰胺、磺酸酯、砜、硫酸酯、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫脲和硫代酰胺，其中当R8和R10在一起时任选形成3～7个环原子的环，并且任选环原子中的1～3个为选自O、S和N的杂原子；
R8为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基、低级杂芳基或-(CO)R9；
R9为H、低级烷基、低级芳基、低级杂芳基、-NR10R10或-OR11，其中R10和R10在一起任选形成3～7个环原子的环，并且任选环原子中的1～3个原子为选自O、S和N的杂原子；
R10为氢、低级烷基、低级杂芳基、低级芳基、低级链烯基或低级炔基；
R11为低级烷基、低级链烯基或低级炔基、低级杂芳基或低级芳基；
R12为氢或低级烷基；和
R0和R10连接在一起时任选形成任选被取代的环外双键，或任选形成3～7个环原子的环并且任选环原子中的1～3个原子为选自O、S和N的杂原子。
在式IC化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为卤素或低级烷基；R4为-CHR12-；R5为芳基或杂芳基，其中每个所述的芳基和杂芳基为单环或双环并且被3～5个取代基取代。
在式IC化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R0为氢或-NHR8；R1为卤素、-OR11、-SR11或低级烷基；R10为氢或低级烷基。
在式IC化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R0为氢；R1为卤素；R4为-CH2-；R5为芳基或杂芳基，其中每个所述的芳基和杂芳基为单环或双环并且被3～5个取代基取代；并且R10为氢。
在式IC化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，其中R1为氯或溴；R5为苯基、吡啶基或1-氧-吡啶基(N-氧-吡啶基)，每个R5具有至少两个取代基。
本发明的另一个实施方案为式ID所代表的化合物：

或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中：
R1为卤素、-OR11、-SR11或低级烷基；
R2为-NH2；
R3选自氢、卤素、-SR8、-OR8、-CN、-C(O)R9、-C(O)OH、-NO2、-NR8R10、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级全卤代烷基、芳基、杂芳基、脂环基和杂环基，所有基团任选被取代，其中：
所述芳基、杂芳基、脂环基和杂环基任选为单-、二-或三-环；
R8和R10连接在一起任选形成3～7个环原子的环并且任选环原子中的1～3个原子为选自O、S和N的杂原子，并且
R3上的任选的取代基选自卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-SR8、-OR8、-CN、-C(O)OH、-C(O)R9、-NO2、-NR8R10、低级芳基、杂芳基、脂环基、低级杂环基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二芳基烷基氨基、氧代、氧杂、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、胍、吡啶基、噻吩、呋喃基、吲哚、吲唑、膦酸酯、磷酸酯、磷酰胺、磺酸酯、砜、硫酸酯、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫脲和硫代酰胺，其中R8和R10连接在一起任选形成3～7个环原子的环，并且任选环原子中的1～3个原子为选自O、S和N的杂原子；
R4为-CHR12-、-C(O)、-C(S)、-S(O)-或-SO2-；
R5为芳基、杂芳基、脂环基或杂环基，其中
所述芳基被3～5个取代基取代，
所述杂芳基被2～5个取代基取代，
所述脂环基被3～5个取代基取代，
所述杂环基被3～5个取代基取代，并且
R5上的所述取代基选自卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-SR8、-OR8、-CN、-C(O)OH、-C(O)R9、-NO2或-NR8R10、低级芳基、杂芳基、脂环基、低级杂环基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二芳基烷基氨基、氧代、氧杂、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、胍、吡啶基、噻吩、呋喃基、吲哚、吲唑、膦酸酯、磷酸酯、磷酰胺、磺酸酯、砜、硫酸酯、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫脲和硫代酰胺，其中R8和R10连接在一起任选形成3～7个环原子的环，并且任选环原子中的1～3个原子为选自O、S和N的杂原子；
R8为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基、低级杂芳基或-(CO)R9；
R9为H、低级烷基、低级芳基、低级杂芳基、-NR10R10或-OR11，其中R10和R10连接在一起任选形成3～7个环原子的环，并且任选环原子中的1～3个原子为选自O、S和N的杂原子；
R10为氢、低级烷基、低级杂芳基、低级芳基、低级链烯基或低级炔基；
R11为低级烷基、低级链烯基或低级炔基、低级杂芳基或低级芳基；
R12为氢或低级烷基；和
R3和R10连接在一起任选形成任选被取代的环外双键，或任选形成3～7个环原子的环并且任选环原子中的1～3个原子为选自O、S和N的杂原子。
在式ID化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的一个实施方案中，R1为卤素；R3为氢、卤素、-OR8、-SR8、-NR8R10、低级烷基、低级链烯基或低级炔基、低级全卤代烷基、低级芳基或低级杂芳基，其中R8为氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基、低级芳基、低级杂芳基或-(CO)R9；R4为-CH2-；R5为芳基或杂芳基，其中每个所述的芳基和杂芳基为单环或双环并且被3～5个取代基取代；并且R10为氢或低级烷基。
在式ID化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为卤素；R4为-CH2-；R5为芳基或杂芳基，其中每个所述的芳基和杂芳基为单环或双环并且被3～5个取代基取代；并且R10为氢。
在式ID化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为卤素；R3为氢；R4为-CH2-；R5为芳基或杂芳基，其中每个所述的芳基和杂芳基为单环或双环并且被3～5个取代基取代；并且R10为氢。
在式ID化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，其中R1为氯或溴；R5为苯基、吡啶基或1-氧-吡啶基(N-氧-吡啶基)，每个基团具有至少两个取代基。
本发明的另一个实施方案为式IE所代表的化合物：

或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中：
R1为卤素、-OR11、-SR11或低级烷基；
R2为-NH2；
R3选自氢、卤素、-SR8、-OR8、-CN、-C(O)R9、-C(O)OH、-NO2、-NR8R10、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级全卤代烷基、芳基、杂芳基、脂环基、杂环基，所有基团任选被取代，其中：
所述芳基、杂芳基、脂环基和杂环基任选为单-、二-或三-环；
R8和R10连接在一起任选形成3～7个环原子的环并且任选环原子中的1～3个原子为选自O、S和N的杂原子，并且
R3上的任选的取代基选自卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-SR8、-OR8、-CN、-C(O)OH、-C(O)R9、-NO2、-NR8R10、低级芳基、杂芳基、脂环基、低级杂环基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二芳基烷基氨基、氧代、氧杂、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、胍、吡啶基、噻吩、呋喃基、吲哚、吲唑、膦酸酯、磷酸酯、磷酰胺、磺酸酯、砜、硫酸酯、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫脲和硫代酰胺，其中R8和R10连接在一起任选形成3～7个环原子的环，并且任选环原子中的1～3个原子为选自O、S和N的杂原子；
R4为-CHR12-、-C(O)、-C(S)、-S(O)-或-SO2-；
R5为芳基、杂芳基、脂环基或杂环基，其中
所述芳基被3～5个取代基取代，
所述杂芳基被2～5个取代基取代，
所述脂环基被3～5个取代基取代，
所述杂环基被3～5个取代基取代，并且
R5上的所述取代基选自卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-SR8、-OR8、-CN、-C(O)OH、-C(O)R9、-NO2和-NR8R10、低级芳基、杂芳基、脂环基、低级杂环基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二芳基烷基氨基、氧代、氧杂、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、胍、吡啶基、噻吩、呋喃基、吲哚、吲唑、膦酸酯、磷酸酯、磷酰胺、磺酸酯、砜、硫酸酯、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫脲和硫代酰胺，其中R8和R10连接在一起任选形成3～7个环原子的环，并且任选环原子中的1～3个原子为选自O、S和N的杂原子；
R8为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基、低级杂芳基或-(CO)R9；
R9为H、低级烷基、低级芳基、低级杂芳基、-NR10R10或-OR11，其中R10和R10连接在一起任选形成3～7个环原子的环，并且任选环原子中的1～3个原子为选自O、S和N的杂原子；
R10为氢、低级烷基、低级杂芳基、低级芳基、低级链烯基或低级炔基；
R11为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级杂芳基或低级芳基；
R12为氢或低级烷基；和
R3和R10连接在一起任选形成任选被取代的环外双键，或任选形成3～7个环原子的环并且任选环原子中的1～3个原子为选自O、S和N的杂原子。
在式IE化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的一个实施方案中，R1为卤素；R4为-CH2-；R5为芳基或杂芳基，其中每个所述的芳基和杂芳基为单环或双环并且被3～5个取代基取代。
在式IE化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为氯或溴；R5为苯基、吡啶基或1-氧-吡啶基(N-氧-吡啶基)，每个基团具有至少两个取代基。
应该理解，前述任一实施方案都可以在可行和适当的情况下结合起来。
式IB化合物的示例性物质在表I中进行了描述。可以与本发明化合物一起使用的前体药物包括但不限于上述定义部分中列出的那些物质。
B.式II化合物
一方面，本发明提供式II的化合物：

或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中：
X1和X2相同或不同，各自为氮或-CR6；
R1为卤素、-OR8、-SR8或低级烷基；
R2为-NR8R10；
R4为-(CH2)n-，其中n＝0～3、-C(O)、-C(S)、-SO2-或-SO2N-；
R6为氢、卤素、低级烷基、-SR8、-OR8、-NR8R10、-N3、-CN或-C(O)R9；
R5为烷基、芳基、杂芳基、脂环基或杂环基，所有基团任选为二-或三环，并且所有基团任选被H、卤素、低级烷基、-SR8、-OR8、-CN、-CO2R9、-NO2或-NR8R10取代；
R8为氢、低级烷基、低级芳基或-(CO)R9；
R9为低级烷基、低级芳基、低级杂芳基、-NR8R10或-OR11；
R10为氢或低级烷基；和
R11为低级烷基或低级芳基。
在式II化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或其前体药物的一个实施方案中，R1为卤素、羟基、低级烷氧基、低级硫烷基或C1-4烷基；和R2为-NH2。
在式II化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或其前体药物的另一个实施方案中，R4为-(CH2)n-，其中n＝0～3。
在式II化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或其前体药物的另一个实施方案中，R1为卤素、羟基、低级烷氧基、低级硫烷基或C1-4烷基；和R2为-NH2；R4为-(CH2)n-，其中n＝0～3。
在式II化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或其前体药物的另一个实施方案中，R1为卤素；R2为-NH2；R4为-CH2-。
在式II化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或其前体药物的另一个实施方案中，R4为-CH2-；R5为苯基、苄基或吡啶基，并且独立地任选被H、卤素、低级烷基、-SR8、-OR8(或环醚，例如亚甲二氧基)、-CN、-CO2R9、-NO2或-NR8R10取代；R8为氢、低级烷基、低级芳基或-(CO)R9；R9为低级烷基、低级芳基、低级杂芳基、-NR8R10或-OR11；R11为低级烷基或低级芳基；并且R10为氢或低级烷基。
在式II化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或其前体药物的另一个实施方案中，R1为卤素；R2为-NH2；R4为-CH2-；R6为氢或卤素；R5为任选被H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、-CN、-NO2、-NH2或-CO2R11取代的苯基。
在式II化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或其前体药物的另一个实施方案中，R1为卤素；R2为-NH2；R4为-CH2-；R6为H；其中R5为在对(4-)位上任选被H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、-CN、-NO2、-NH2或-CO2R11取代的2-卤代-3，5-二甲氧基苯基。
在式II化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或其前体药物的另一个实施方案中，R1为氯；R2为-NH2；R4为-CH2-；R6为H；且R5为2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基。
在式II化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或其前体药物的另一个实施方案中，R1为氯；R2为-NH2；R4为-CH2-；R6为H；且R5为2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基。
在式II化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或其前体药物的另一个实施方案中，R1为氯；R2为-NH2；R4为-CH2-；R6为H；且R5为2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基。
在式II化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或其前体药物的另一个实施方案中，R1为氯；R2为-NH2；R4为-CH2-；R6为H；且R5为2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基。
在式II化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或其前体药物的另一个实施方案中，R1为溴；R2为-NH2；R4为-CH2-；R6为H，且R5为2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基。
在式II化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或其前体药物的另一个实施方案中，R1为溴；R2为-NH2；R4为-CH2-；R6为H，且R5为2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基。
在式II化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或其前体药物的另一个实施方案中，R1为溴；R2为-NH2；R4为-CH2-；R6为H且R5为2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基。
在式II化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或其前体药物的另一个实施方案中，R1为溴；R2为-NH2；R4为-CH2-；R6为H且R5为2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基。
在式II化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或其前体药物的另一个实施方案中，R1为氯；R2为-NH2；R4为-CH2-；R6为卤代，且R5为2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基。
在式II化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或其前体药物的另一个实施方案中，R1为氯；R2为-NH2；R4为-CH2-；R6为卤代，且R5为2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基。
在式II化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或其前体药物的另一个实施方案中，R1为溴；R2为-NH2；R4为-CH2-；R6为卤代，且R5为2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基。
在式II化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或其前体药物的另一个实施方案中，R1为溴；R2为-NH2；R4为-CH2-；R6为卤代且R5为2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基。
在一个实施方案中，本发明提供式IIA的化合物：

或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中：
R1为卤素、-OR8、-SR8或低级烷基；
R2为-NR8R10；
R4为-(CH2)n-，其中n＝0～3、-C(O)、-C(S)、-SO2-或-SO2N-；
R6为氢、卤素、低级烷基、-SR8、-OR8、-NR8R10、-N3、-CN或-C(O)R9；
R5为烷基、芳基、杂芳基、脂环基或杂环基，所有基团任选为二-或三环，并且所有基团任选被H、卤素、低级烷基、-SR8、-OR8、-CN、-CO2R9、-NO2或-NR8R10取代；
R8为氢、低级烷基、低级芳基或-(CO)R9；
R9为低级烷基、低级芳基、低级杂芳基、-NR8R10或-OR11；
R10为氢或低级烷基；和
R11为低级烷基或低级芳基。
在式IIA化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的一个实施方案中，R1为卤素、羟基、低级烷氧基、低级硫烷基或C1-4烷基；且R2为NH2。
在式IIA化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R4为-(CH2)n-，其中n＝0～3。
在式IIA化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为卤素、羟基、低级烷氧基、低级硫烷基或C1-4烷基；且R2为NH2；R4为-(CH2)n-，其中n＝0～3。
在式IIA化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为卤素；R2为NH2；R4为-CH2-。
在一个实施方案中，本发明提供式IIB的化合物：

其中：
R1为卤素、-OR8、-SR8或低级烷基；
R2为-NR8R10；
R4为-(CH2)n-，其中n＝0～3、-C(O)、-C(S)、-SO2-或-SO2N-；
R6为氢、卤素、低级烷基、-SR8、-OR8、-NR8R10、-N3、-CN或-C(O)R9；
R5为烷基、芳基、杂芳基、脂环基或杂环基，所有基团任选为二-或三环，并且所有基团任选被H、卤素、低级烷基、-SR8、-OR8、-CN、-CO2R9、-NO2或-NR8R10取代；
R8为氢、低级烷基、低级芳基或-(CO)R9；
R9为低级烷基、低级芳基、低级杂芳基、-NR8R10或-OR11；
R10为氢或低级烷基；和
R11为低级烷基或低级芳基。
在式IIB化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的一个实施方案中，R1为卤素、羟基、低级烷氧基、低级硫烷基或C1-4烷基；且R2为NH2。
在式IIB化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R4为-(CH2)n-，其中n＝0～3。
在式IIB化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为卤素、羟基、低级烷氧基、低级硫烷基或C1-4烷基；且R2为NH2；R4为-(CH2)n-，其中n＝0～3。
在式IIB化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为卤素；R2为NH2；R4为-CH2-。
在一个实施方案中，本发明提供式IIC的化合物：

其中：
R1为卤素或低级烷基；
R2为-NR8R10；
R4为-CHR12-；
R3为氢、卤素或CN；
R5为芳基、杂芳基、脂环基或杂环基，其中
所述芳基被3～5个取代基取代，
所述杂芳基被2～5个取代基取代，其中当所述杂芳基仅被2个取代基取代时，所述的两个取代基必须形成任选取代的稠合环的一部分，
所述脂环基被3～5个取代基取代，
所述杂环基被3～5个取代基取代，并且
所述的取代基选自卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基、低级脂环基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、-N3、-SR8、-OR8、-CN、-C(O)R9、-NO2或-NR8R10、膦酸酯和膦酸；
R8为氢、低级烷基、低级芳基或-(CO)R9；
R9为低级烷基、低级芳基、低级杂芳基、-NR10R10或-OR11；
R10独立地为氢或低级烷基；
R11为低级烷基、低级芳基或低级杂芳基；
R12为氢或低级烷基；
条件是
当R5为芳基时，R5不为有机-金属环戊二烯；
当R5为苯基时，取代基不为3，5二-卤代；
当R5为脂环基时，环系不含有任何四-取代的sp3环碳；
当R5为杂环基时，环系不含有任何四-取代的sp3环碳，或环系不为四-取代的吡咯烷。
在另一个实施方案中，本发明提供式IID的化合物，其为其中R4为-CH2-的式IIC化合物：

或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中：
R1为卤素或低级烷基；
R2为-NR8R10；
R3为氢、卤素或-CN；
R5为芳基、杂芳基、脂环基或杂环基，其中
所述芳基被3～5个取代基取代，
所述杂芳基被2～5个取代基取代，其中当所述杂芳基仅被2个取代基取代时，所述的两个取代基必须形成任选取代的稠合环的一部分，
所述脂环基被3～5个取代基取代，
所述杂环基被3～5个取代基取代，并且
所述取代基选自卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基、低级脂环基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、-N3、-SR8、-OR8、-CN、-C(O)R9、-NO2或-NR8R10、膦酸酯和膦酸；
R8为氢、低级烷基、低级芳基或-(CO)R9；
R9为低级烷基、低级芳基、低级杂芳基、-NR10R10或-OR11；
R10独立地为氢或低级烷基；
R11为低级烷基、低级芳基或低级杂芳基；
R12为氢或低级烷基；
条件是
当R5为芳基时，R5不为有机-金属环戊二烯；
当R5为苯基时，取代基不为3，5二-卤代；
当R5为脂环基时，环系不含有任何四-取代的sp3环碳；
当R5为杂环基时，环系不含有任何四-取代的sp3环碳，或环系不为四-取代的吡咯烷。
在式IID化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的一个实施方案中，R1为卤素或甲基；且R2为-NHR8，其中R8为氢或-C(O)R9。
在式IID化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为卤素。
在式IID化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R2为-NH2且R3为氢。
在式IID化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为卤素；R2为-NH2；R3为氢；R5为芳基或杂芳基，其中每个所述芳基和杂芳基为单环或双环，所述芳基被4～5个取代基取代，所述杂芳基被2～5个取代基取代，其中当所述杂芳基仅被2个取代基取代时，所述的2个取代基必须形成任选取代的稠合环的一部分。
在式IID化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为氯或溴；R2为-NH2；且R5为具有3～5个取代基的苯基。
在式IID化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为氯或溴；R2为-NH2；且R5为具有3～5个取代基的吡啶基。
在式IID化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为氯或溴；R2为-NH2；且R5为具有3～5个取代基的1-氧-吡啶基(N-氧-吡啶基)。
在式IID化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，芳基、杂芳基、脂环基或杂环基各自为单环或双环。
在式IID化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为卤素或甲基；且R2为-NHR8，其中R8为氢或-C(O)R9。
在式IID化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，其中R1为卤素。
在式IID化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，其中R2为-NH2且R3为氢。
在式IID化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为卤素；R2为-NH2；R3为氢；R5为芳基或杂芳基，其中每个所述芳基和杂芳基为单环或双环，所述芳基被4～5个取代基取代，所述杂芳基被2～5个取代基取代，其中当所述杂芳基仅被2个取代基取代时，所述的2个取代基必须形成任选取代的稠合环的一部分。
在式IID化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为氯或溴；R2为-NH2；且R5为具有3～5个取代基的苯基。
在式IID化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为氯或溴；R2为-NH2；且R5为具有3～5个取代基的吡啶基。
在式IID化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，其中R1为氯或溴；R2为-NH2；且R5为具有3～5个取代基的1-氧-吡啶基(N-氧-吡啶基)。
应该理解，前述任一实施方案都可以在可行和适当的情况下结合起来。
在另一个实施方案中，本发明提供根据下述方法制备的化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物，所述方法包括：
使式Y的化合物与式Z的化合物反应，其中
Y如下式的任一结构式所示：

Z为L1-R4-R5；其中：
L1为卤素、-NR8R10、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根或甲磺酸根；
R4为-CHR12-；
R5为芳基、杂芳基、脂环基或杂环基，其中：
所述芳基被3～5个取代基取代，
所述杂芳基被2～5个取代基取代，其中当所述杂芳基仅被2个取代基取代时，所述的两个取代基必须形成任选取代的稠合环的一部分，
所述脂环基被3～5个取代基取代，
所述杂环基被3～5个取代基取代，并且
所述取代基选自卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基、低级脂环基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、-N3、-SR8、-OR8、-CN、-C(O)R9、-NO2或-NR8R10、膦酸酯和膦酸；
R8为氢、低级烷基、低级芳基或-(CO)R9；
R9为低级烷基、低级芳基、低级杂芳基、-NR10R10或-OR11；
R10独立地为氢或低级烷基；
R11为低级烷基、低级芳基或低级杂芳基；
R12独立地为氢或低级烷基；
R21为卤素、低级烷基或-OH；
R22为-NR8R10；
R23为氢、卤素或-CN；
R24为-NH2、-NO2或-NO；
R25为卤素或-OH；
R26为-C(O)NH2或C(O)OEt；和
R27为-NH2、-OH或卤素；
条件是
当R5为芳基时，R5不为有机-金属环戊二烯；
当R5为苯基时，取代基不为3，5二-卤代；
当R5为脂环基时，环系不含有任何四-取代的sp3环碳；
当R5为杂环基时，环系不含有任何四-取代的sP3环碳，或环系不为四-取代的吡咯烷。
在由本发明的方法制备的化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的一个实施方案中，R5为芳基、杂芳基、脂环基或杂环基，其任选为单-或双环。
在由本发明的方法制备的化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R4为-CH2-。
在由本发明的方法制备的化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，L1为-Cl、-Br或-NH2；R5为芳基或杂芳基，其中所述芳基被4～5个取代基取代。
在由本发明的方法制备的化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，Y为取代的嘌呤。
在由本发明的方法制备的化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包含选自DMF、THF和DMSO的一种物质。
在由本发明的方法制备的化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，所述反应在包含DMF的溶剂中进行。
用于治疗方法中的化合物为下式IIC化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的HSP90抑制剂，

其中：
R1为卤素、-OR11、-SR11、-NHR8、氢或低级烷基；
R2为-NR8R10；
R3为氢、卤素、-N3或-CN；
R4为-(CHR12)n-，其中n＝0、1或2；-C(O)、-C(S)或-S(O)-；
R5为烷基、芳基、杂芳基、脂环基或杂环基，所有基团任选被卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基、低级脂环基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、-N3、-SR8、-OR8、-CN、-C(O)R9、-NO2或-NR8R10取代；
R8为氢、低级烷基、低级芳基或-(CO)R9；
R9为低级烷基、低级芳基、低级杂芳基、-NR10R10或-OR11；
R10独立地为氢或低级烷基；
R11为低级烷基、低级芳基或低级杂芳基；
R12为氢或低级烷基；
条件是
-R4R5不为核糖或其衍生物，或蔗糖或其衍生物；
-R4R5不为膦酸酯或膦酸，或被膦酸酯或膦酸取代；和
当R4为-(CH12)n-，其中n＝1或2时，则R4和R5不通过醚键进行连接。
在用于本发明方法的式IIC化合物的一个实施方案中，R3为氢、卤素或-CN；R5为芳基、杂芳基、脂环基或杂环基，所有基团任选被卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基、低级脂环基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、-N3、-SR8、-OR8、-CN、-C(O)R9、-NO2或-NR8R10、膦酸酯或膦酸取代；
在用于本发明方法的式IIC化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为卤素或甲基，且R2为-NHR8，其中R8为氢或-(CO)R9。
在用于本发明方法的式IIC化合物的另一个实施方案中，R2为-NH2，且R3为氢。
在用于本发明方法的式IIC化合物的另一个实施方案中，R4为-CH2-。
在用于本发明方法的式IIC化合物的另一个实施方案中，其中R1为卤素；R2为-NH2；R3为氢；R4为-CH2-；R5为芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基为单环或双环，所述芳基被4～5个取代基取代，所述杂芳基被2～5个取代基取代，其中当所述杂芳基仅被2个取代基取代时，所述的2个取代基必须形成任选取代的稠合环的一部分。
在用于本发明方法的式IIC化合物的另一个实施方案中，R1为氯或溴，R2为-NH2，且R5为具有3～5个取代基的苯基。
在用于本发明方法的式IIC化合物的另一个实施方案中，R1为氯或溴，R2为-NH2，且R5为具有3～5个取代基的吡啶基。
在用于本发明方法的式IIC化合物的另一个实施方案中，R1为氯或溴，R2为-NH2，且R5为具有3～5个取代基的1-氧-吡啶基(N-氧-吡啶基)。
应该理解，前述任一实施方案都可以在可行和适当的情况下结合起来。
基于下列式IIC的本发明化合物具有如表II中所述的示例性物质。根据所述化合物的可以使用的适当的前体药物包括但不限于在定义部分中所列的那些物质。
C.式III化合物
一方面，本发明提供式III的化合物：

或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中
X1和X2相同或不同，各自为氮或-CR6；
R1为卤素、-OR8、-SR8或低级烷基；
R2为-NR8R10；
R3为氢、-OH或酮互变异构体、-OR8、卤素、-CN、低级烷基或-C(O)R9；
R4为-(CH2)n-，其中n＝0～3、-C(O)、-C(S)、-SO2-或-SO2N-；
R5为烷基、芳基、杂芳基、脂环基、杂环基，所有基团任选为二-或三环，并且所有基团任选被H、卤素、低级烷基、-SR8、-OR8、-CN、-CO2R9、-NO2或-NR8R10取代；
R8为氢、低级烷基、低级芳基或-(CO)R9；
R9为低级烷基、低级芳基、低级杂芳基、-NR8R10或-OR11；
R11为低级烷基或低级芳基；和
R10为氢或低级烷基。
在式III化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的一个实施方案中，R1为卤素、羟基、低级烷氧基、低级硫烷基或C1-4烷基；且R2为-NH2。
在式III化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R4为-(CH2)n-，其中n＝0～3。
在式III化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为卤素、羟基、低级烷氧基、低级硫烷基或C1-4烷基；且R2为-NH2；R4为-(CH2)n-，其中n＝0～3。
在式III化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为卤素；R2为-NH2；且R4为-CH2-。
基于式III化合物的一个实施方案为式IIIA的化合物：

或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中：
R1为卤素、-OR11、-SR11或低级烷基；
R2为-NHR8；
R3选自氢、卤素、-SR8、-OR8、-CN、-(CO)R9、-CO2H、NO2、-NR8R10、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级全卤代烷基、芳基、杂芳基、脂环基和杂环基，所有基团任选被取代，其中：
所述芳基、杂芳基、脂环基和杂环基任选为单-、二-或三-环；
R8和R10连接在一起任选形成3～7个环原子的环并且任选环原子中的1～2个原子为选自O、S和N的杂原子，并且R3上的任选的取代基选自卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-SR8、-OR8、-CN、-C(O)R9、-C(O)OH、-NO2、-NR8R10、低级芳基、低级杂芳基、低级脂环基、低级杂环基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二芳基烷基氨基、氧代、氧杂、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、胍、吡啶基、噻吩、呋喃基、吲哚、吲唑、膦酸酯、磷酸酯、磷酰胺、磺酸酯、砜、硫酸酯、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫脲和硫代酰胺，其中R8和R10连接在一起任选形成3～7个环原子的环，并且任选环原子中的1～3个原子为选自O、S和N的杂原子；
R4为-CHR12-、-C(O)、-C(S)、-S(O)-或-SO2-；
R5为芳基、杂芳基、脂环基或杂环基，其中
所述芳基被3～5个取代基取代，
所述杂芳基被2～5个取代基取代，
所述脂环基被3～5个取代基取代，
所述杂环基被3～5个取代基取代，并且
R5上的所述的取代基选自卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-SR8、-OR8、-CN、-C(O)OH、-C(O)R9、-NO2和-NR8R10、低级芳基、杂芳基、脂环基、低级杂环基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二芳基烷基氨基、氧代、氧杂、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、胍、吡啶基、噻吩、呋喃基、吲哚、吲唑、膦酸酯、磷酸酯、磷酰胺、磺酸酯、砜、硫酸酯、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫脲和硫代酰胺，其中R8和R10连接在一起任选形成3～7个环原子的环，并且任选环原子中的1～3个原子为选自O、S和N的杂原子；
R8为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基、低级杂芳基或-(CO)R9；
R9为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基、低级杂芳基、-NR10R10或-OR11，R10和R10连接在一起任选形成3～7个环原子的环，并且任选环原子中的1～3个原子为选自O、S和N的杂原子；
R10为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基或低级杂芳基；
R11为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基或低级杂芳基；和
R12为氢或低级烷基。
在式IIIA化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的一个实施方案中，R1为卤素或低级烷基；R2为-NHR8，其中R8为氢或-(CO)R9；R5为芳基或杂环基，所述芳基或杂芳基各自为单环或双环。
在式IIIA化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R2为-NH2；R3选自氢、卤素、-SR8、-OR8、-CN、-NR8R10、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级全卤代烷基、低级芳基、低级芳基、低级脂环基或低级杂环基，R9为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基或低级杂芳基，并且R8和R10连接在一起任选形成3～7个环原子的环，并且任选环原子中的1～3个原子为选自O、S和N的杂原子；和R5为芳基或杂环基，所述芳基或杂芳基各自为单环或双环。
在式IIIA化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为卤素或低级烷基；R2为-NH2；R4为-(CH2)-；R5为芳基、杂环基、脂环基或杂环基，所述芳基、杂芳基、脂环基或杂环基各自为单环或双环。
在式IIIA化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为卤素；R2为-NH2；R3为氢、卤素、-SR8、-OR8、低级烷基、低级芳基、低级杂芳基或-NR8R10，R8和R10连接在一起任选形成3～7个环原子的环，并且任选地环原子中的1～3个原子为选自O、S和N的杂原子；R4为-(CH2)-；R5为芳基或杂环基，其中所述芳基或杂芳基各自为单环或双环。
在式IIIA化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为氯或溴，且R5为具有3～5个取代基的苯基。
在式IIIA化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为氯或溴，且R5为具有3～5个取代基的吡啶基。
在式IIIA化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为氯或溴，且R5为具有3～5个取代基的1-氧-吡啶基(N-氧-吡啶基)。
应该理解，前述任一实施方案都可以在可行和适当的情况下结合起来。
基于式III化合物的其它实施方案为式IIIB的化合物：

或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中：
R1为卤素、-OR11、-SR11或低级烷基；
R2为-NHR8；
R4为-CHR12-、-C(O)、-C(S)、-S(O)-或-SO2-；
R5为芳基、杂芳基、脂环基或杂环基，其中
所述芳基被3～5个取代基取代，
所述杂芳基被2～5个取代基取代，
所述脂环基被3～5个取代基取代，
所述杂环基被3～5个取代基取代，并且
R5上的取代基选自卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-SR8、-OR8、-CN、-C(O)OH、-C(O)R9、-NO2和-NR8R10、低级芳基、杂芳基、脂环基、低级杂环基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二芳基烷基氨基、氧代、氧杂、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、胍、吡啶基、噻吩、呋喃基、吲哚、吲唑、膦酸酯、磷酸酯、磷酰胺、磺酸酯、砜、硫酸酯、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫脲和硫代酰胺，其中R8和R10连接在一起任选形成3～7个环原子的环，并且任选环原子中的1～3个原子为选自O、S和N的杂原子；
R8为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基、低级杂芳基或-(CO)R9；
R9为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基、低级杂芳基、-NR10R10或-OR11，R10和R10连接在一起任选形成3～7个环原子的环，并且任选环原子中的1～3个原子为选自O、S和N的杂原子；
R10为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基或低级杂芳基；
R11为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基或低级杂芳基；和
R12为氢或低级烷基；和
R15为氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基。
在式IIIB化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的一个实施方案中，R2为-NHR8，其中R8为氢或-(CO)R9；R5为芳基、杂环基或杂环基，所有基团任选为单-、二-或三-环；且R9为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基或低级杂芳基。
在式IIIB化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为卤素或低级烷基；R2为-NHR8，其中R8为氢或-(CO)R9；R5为芳基、杂环基、脂环基或杂环基，所有基团任选为单-、二-或三-环。
在式IIIB化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，其中R1为氯或溴；R2为-NH2；R5为具有3～5个取代基的苯基。
在式IIIB化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，其中R1为氯或溴；R2为-NH2；R5为具有3～5个取代基的吡啶基。
在式IIIB化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，其中R1为氯或溴；R2为-NH2；R5为具有3～5个取代基的1-氧-吡啶基(N-氧-吡啶基)。
应该理解，前述任一实施方案都可以在可行和适当的情况下结合起来。
基于式III化合物的其它实施方案为按照下述方法制备的化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物，所述方法包括：
使式Y的化合物与式Z的化合物反应，其中：
Y如下式的任一结构式所示：

Z为L1-R4-R5；其中：
L1为卤素、-NR8R10、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根或甲磺酸根；
R4为-(CHR12)-、-C(O)、-C(S)、-S(O)-或-SO2-；
R5为芳基、杂芳基、脂环基或杂环基，其中
所述芳基被3～5个取代基取代，
所述杂芳基被2～5个取代基取代，
所述脂环基被3～5个取代基取代，
所述杂环基被3～5个取代基取代，并且
R5上的取代基选自卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-SR8、-OR8、-CN、-C(O)OH、-C(O)R9、-NO2和-NR8R10、低级芳基、杂芳基、脂环基、低级杂环基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二芳基烷基氨基、氧代、氧杂、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、胍、吡啶基、噻吩、呋喃基、吲哚、吲唑、膦酸酯、磷酸酯、磷酰胺、磺酸酯、砜、硫酸酯、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫脲和硫代酰胺，其中R8和R10连接在一起任选形成3～7个环原子的环，并且任选地环原子中的1～3个原子为选自O、S和N的杂原子；
R8为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基、低级杂芳基或-(CO)R9；
R9为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基、低级杂芳基、-NR10R10或-OR11，R10和R10连接在一起任选形成3～7个环原子的环，并且任选环原子中的1～3个原子为选自O、S和N的杂原子；
R10为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基或低级杂芳基；
R11为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基或低级杂芳基；
R12为氢或低级烷基；
R21为卤素、-OR8、-SR8或低级烷基；
R22为-NR8R10；
R23为氢、-OH或其酮互变异构体、-OR8、卤素、-CN、低级烷基、低级芳基或-(CO)R9；
R24为-CHO、-NH2、-NO2或-NO；
R25为卤素或-OH；
R26为-C(O)NH2或C(O)OEt；和
R27为-NH2、-OH或卤素；
在由本发明的方法制备的化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的一个实施方案中，R5为芳基、杂芳基、脂环基或杂环基，其任选为单-或双环。
在由本发明的方法制备的化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，L1为-Cl、-Br或-NH2；R4为-CH2-；且R5为芳基或杂芳基。
在由本发明的方法制备的化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，Y为吡唑并嘧啶。
在由本发明的方法制备的化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包含选自DMF、THF和DMSO的一种物质。
在由本发明的方法制备的化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，所述反应在包含DMF的溶剂中进行。
应该理解，前述任一实施方案都可以在可行和适当的情况下结合起来。
基于式IIIA，其中R2＝-NH2的本发明化合物的示例性物质在表III中进行了描述。根据那些化合物的可以使用的适当的前体药物包括但不限于在定义部分中所列的那些物质。
D.式IV化合物
另一方面，本发明提供式IV的化合物：

或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中
X1和X2相同或不同，且各自为氮或-CR6；
R1为卤素、-OR8、-SR8或低级烷基；
R2为-NR8R10；
R4为-CH2n-，其中n＝0～3、-C(O)、-C(S)、-SO2-或-SO2N-；
R5为烷基、芳基、杂芳基、脂环基或杂环基，所有基团任选为二-或三环，并且所有基团任选被H、卤素、低级烷基、-SR8、-OR8、-CN、-CO2R9、-NO2或-NR8R10取代；
R8为氢、低级烷基、低级芳基或-(CO)R9；
R9为低级烷基、低级芳基、低级杂芳基、-NR8R10或-OR11；
R11为低级烷基或低级芳基；和
R10为氢或低级烷基。
在式IV化合物、其互变异构体、药学上可接受的盐或其前体药物的一个实施方案中，R1为卤素、羟基、低级烷氧基、低级硫烷基或C1-4烷基；且R2为-NH2。
在式IV化合物、其互变异构体、药学上可接受的盐或其前体药物的一个实施方案中，R1为卤素、羟基、低级烷氧基、低级硫烷基或C1-4烷基；且R2为-NH2；R4为-CH2-、-C(O)、-C(S)、-SO2-。
在式IV化合物、其互变异构体、药学上可接受的盐或其前体药物的一个实施方案中，R1为卤素或C1-4烷基；且R2为-NH2；R4为-CH2-。
在式IV化合物、其互变异构体、药学上可接受的盐或其前体药物的一个实施方案中，R1为卤素、羟基、低级烷氧基、低级硫烷基或C1-4烷基；且R2为-NH2；R4为-(CH2)n-，其中n＝0～3。
在式IV化合物、其互变异构体、药学上可接受的盐或其前体药物的一个实施方案中，R4为-C(O)、-CH2-；R1为卤素、低级烷氧基或C1-4烷基；且R2为-NH2。
基于式IV化合物的一个实施方案为式IVA化合物：

或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中：
R1为卤素、-OR11、-SR11或低级烷基；
R2为-NHR8；
R4为-CHR12-、-C(O)、-C(S)、-S(O)-或-SO2-；
R5为芳基、杂芳基、脂环基或杂环基，其中：
所述芳基被3～5个取代基取代，
所述杂芳基被2～5个取代基取代，
所述脂环基被3～5个取代基取代，
所述杂环基被3～5个取代基取代，并且
所述取代基选自卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-SR8、-OR8、-CN、-C(O)OH、-C(O)R9、-NO2和-NR8R10、低级芳基、杂芳基、脂环基、低级杂环基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二芳基烷基氨基、氧代、氧杂、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、胍、吡啶基、噻吩、呋喃基、吲哚、吲唑、膦酸酯、磷酸酯、磷酰胺、磺酸酯、砜、硫酸酯、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫脲和硫代酰胺，其中R8和R10连接在一起任选形成3～7个环原子的环，并且任选环原子中的1～3个原子为选自O、S和N的杂原子；
R8为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基、低级杂芳基或-(CO)R9；
R9为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基、低级杂芳基、-NR10R10或-OR11，其中R10和R10连接在一起任选形成3～7个环原子的环，并且任选环原子中的1～3个原子为选自O、S和N的杂原子；
R10为氢、低级烷基、低级杂芳基、低级芳基、低级链烯基或低级炔基；
R11为低级烷基、低级链烯基或低级炔基、低级杂芳基或低级芳基；和R4为-CHR12-、-C(O)、-C(S)、-S(O)-或-SO2-；和
R12为氢或低级烷基；
条件是当R5为脂环基时，所述环系不含有任何四-取代的sp3环碳。
在式IVA化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的一个实施方案中，芳基、杂芳基、脂环基或杂环基各自为单环或双环。
在式IVA化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为卤素；和R2为-NHR8，其中R8为氢或-(CO)R9。
在式IVA化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为氯或溴；R2为-NHR8，其中R8为氢或-(CO)R9；和R4为低级烷基。
在式IVA化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R2为-NHR8，其中R8为氢或-(CO)R9；且R4为-CH2-。
在式IVA化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为卤素；R2为-NH2；R4为-CH2-；且R5为芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基各自为单环或双环并且被3～5个取代基取代。
在式IVA化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为氯或溴，R2为-NH2；且R5为具有至少3个取代基的苯基。
在式IVA化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为氯或溴，R2为-NH2且R5为具有至少2个取代基的吡啶基。
在式IVA化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R1为氯或溴，R2为-NH2且R5为具有至少2个取代基的1-氧-吡啶基(N-氧-吡啶基)。
应该理解，前述任一实施方案都可以在可行和适当的情况下结合起来。
在另一个实施方案中，本发明提供按照下述方法制备的化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物，所述方法包括：
使式Y的化合物与式Z的化合物反应，其中：
Y如下式的任一结构式所示：

Z为L1-R4-R5；其中：
L1为卤素、-NR8R10、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根或甲磺酸根；
R4为-CHR12-、-C(O)、-C(S)、-S(O)-或-SO2-；
R5为芳基、杂芳基、脂环基或杂环基，其中
所述芳基被3～5个取代基取代，
所述杂芳基被2～5个取代基取代，
所述脂环基被3～5个取代基取代，
所述杂环基被3～5个取代基取代，并且
所述取代基选自卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-SR8、-OR8、-CN、-C(O)OH、-C(O)R9、-NO2和-NR8R10、低级芳基、杂芳基、脂环基、低级杂环基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二芳基烷基氨基、氧代、氧杂、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、胍、吡啶基、噻吩、呋喃基、吲哚、吲唑、膦酸酯、磷酸酯、磷酰胺、磺酸酯、砜、硫酸酯、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫脲和硫代酰胺，其中R8和R10连接在一起任选形成3～7个环原子的环，并且任选地环原子中的1～3个原子为选自O、S和N的杂原子；
R8为氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基、低级芳基、低级杂芳基或-(CO)R9；
R9为H、低级烷基、低级链烯基或低级炔基、低级芳基、低级杂芳基、-NR10R10或-OR11，其中R10和R10连接在一起任选形成3～7个环原子的环，并且任选环原子中的1～3个原子为选自O、S和N的杂原子；
R10为氢、低级烷基、低级杂芳基、低级芳基、低级链烯基、或低级炔基；
R11为低级烷基、低级链烯基或低级炔基、低级杂芳基或低级芳基；
R12为氢或低级烷基；
R21为卤素、-OR8、-SR8或低级烷基；
R22为-NR8R10；
R24为-NH2、-NO2或-NO；
R25为卤素或-OH；
R26为-C(O)NH2或C(O)OEt；和
R27为-NH2、-OH或卤素；
条件是当R5为脂环基时，所述环系不含有任何四-取代的sp3环碳。
在由本发明的方法制备的化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的一个实施方案中，L1为-Cl、-Br或-NH2；R5为芳基或杂芳基。
在由本发明的方法制备的化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R4为-CH2-。
在由本发明的方法制备的化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，R5为芳基、杂芳基、脂环基或杂环基，其任选为单-或双环。
在由本发明的方法制备的化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，L1为-Cl、-Br或-NH2；R4为-CH2-；且R5为芳基或杂芳基。
在由本发明的方法制备的化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，Y为三唑并嘧啶。
在由本发明的方法制备的化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，Y为三唑。
在由本发明的方法制备的化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，Y为嘧啶。
在由本发明的方法制备的化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包含选自DMF、THF和DMSO的一种物质。
在由本发明的方法制备的化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物的另一个实施方案中，所述反应在包含DMF的溶剂中进行。
应该理解，前述任一实施方案都可以在可行和适当的情况下结合起来。
基于式IVA的本发明化合物的示例性物质在表4中进行了描述。根据这些化合物的可以使用的前体药物包括但不限于定义部分中所列的那些物质。
表I：基于式IA的示例化合物

  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   1   9   Cl   NH2   H   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   2   Cl   NH2   H   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   H   3   6   Cl   NH2   H   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   H   4   7   Cl   NH2   H   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   H   5   Cl   NH2   H   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   H   6   Cl   NH2   H   CH2   3，4，5-三甲基苯基   H   7   Cl   NH2   H   CH2   2-氯3，4，5-三甲基苯基   H   8   Cl   NH2   H   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   H   9   Cl   NH2   H   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   H   10   Cl   NH2   H   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   H   11   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   H   12   Cl   NH2   H   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   13   Cl   NH2   H   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   14   Cl   NH2   H   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   15   Cl   NH2   H   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   16   Cl   NH2   i-Pr   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   17   Cl   NH2   i-Pr   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   H   18   Cl   NH2   i-Pr   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   H   19   Cl   NH2   i-Pr   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   H   20   Cl   NH2   i-Pr   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   H   21   Cl   NH2   i-Pr   CH2   3，4，5-三甲基苯基   H   22   Cl   NH2   i-Pr   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   H   23   Cl   NH2   i-Pr   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   H   24   Cl   NH2   i-Pr   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   H   25   Cl   NH2   i-Pr   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   H   26   Cl   NH2   i-Pr   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   H   27   Cl   NH2   i-Pr   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   28   Cl   NH2   i-Pr   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   29   Cl   NH2   i-Pr   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   30   Cl   NH2   i-Pr   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   31   Cl   NH2   Et   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   H   32   Cl   NH2   Et   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   33   Cl   NH2   Et   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   H   34   Cl   NH2   Et   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   H   35   Cl   NH2   Et   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   H   36   Cl   NH2   Et   CH2   3，4，5-三甲基苯基   H   37   Cl   NH2   Et   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   H   38   Cl   NH2   Et   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   H   39   Cl   NH2   Et   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   H   40   Cl   NH2   Et   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   H   41   Cl   NH2   Et   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   H   42   Cl   NH2   Et   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   43   Cl   NH2   Et   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   44   Cl   NH2   Et   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   45   Cl   NH2   Et   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   46   Cl   NH2   Me   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   H   47   Cl   NH2   Me   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   48   Cl   NH2   Me   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   H   49   Cl   NH2   Me   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   H   50   Cl   NH2   Me   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   H   51   Cl   NH2   Me   CH2   3，4，5-三甲基苯基   H   52   Cl   NH2   Me   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   H   53   Cl   NH2   Me   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   H   54   Cl   NH2   Me   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   H   55   Cl   NH2   Me   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   H   56   Cl   NH2   Me   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   H   57   Cl   NH2   Me   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   58   Cl   NH2   Me   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   59   Cl   NH2   Me   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   60   Cl   NH2   Me   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   61   Cl   NH2   Ph   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   H   62   Cl   NH2   Ph   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   H   63   Cl   NH2   Ph   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   64   Cl   NH2   Ph   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   H   65   Cl   NH2   Ph   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   H   66   Cl   NH2   Ph   CH2   3，4，5-三甲基苯基   H   67   Cl   NH2   Ph   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   H   68   Cl   NH2   Ph   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   H   69   Cl   NH2   Ph   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   H   70   Cl   NH2   Ph   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   H   71   Cl   NH2   Ph   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   H   72   Cl   NH2   Ph   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   73   Cl   NH2   Ph   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   74   Cl   NH2   Ph   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   75   Cl   NH2   Ph   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   76   Cl   NH2   2-Py   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   H   77   Cl   NH2   2-Py   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   H   78   Cl   NH2   2-Py   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   H   79   Cl   NH2   2-Py   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   80   Cl   NH2   2-Py   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   H   81   Cl   NH2   2-Py   CH2   3，4，5-三甲基苯基   H   82   Cl   NH2   2-Py   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   H   83   Cl   NH2   2-Py   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   H   84   Cl   NH2   2-Py   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   H   85   Cl   NH2   2-Py   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   H   86   Cl   NH2   2-Py   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   H   87   Cl   NH2   2-Py   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   88   Cl   NH2   2-Py   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   89   Cl   NH2   2-Py   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基   H   苯基   90   Cl   NH2   2-Py   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   91   Cl   NH2   4-Py   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   H   92   Cl   NH2   4-Py   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   H   93   Cl   NH2   4-Py   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   H   94   Cl   NH2   4-Py   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   H   95   Cl   NH2   4-Py   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   96   Cl   NH2   Ph   CH2   3，4，5-三甲基苯基   H   97   Cl   NH2   Ph   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   H   98   Cl   NH2   Ph   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   H   99   Cl   NH2   Ph   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   H   100   Cl   NH2   Ph   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   H   101   Cl   NH2   Ph   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   H   102   Cl   NH2   Ph   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   103   Cl   NH2   Ph   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   104   Cl   NH2   Ph   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   105   Cl   NH2   Pr   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   106   Cl   NH2   Pr   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   H   107   Cl   NH2   Pr   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   108   Cl   NH2   Pr   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   109   Cl   NH2   Pr   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   110   Cl   NH2   Pr   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   111   Cl   NH2   Pr   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   H   112   Cl   NH2   Pr   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   H   113   Cl   NH2   Pr   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   H   114   Cl   NH2   Pr   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   H   115   Cl   NH2   Pr   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   H   116   Cl   NH2   Pr   CH2   3，4，5-三甲基苯基   H   117   Cl   NH2   Pr   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   H   118   Cl   NH2   Pr   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   H   119   Cl   NH2   Pr   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   H   120   Cl   NH2   Pr   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   H   121   Cl   NH2   Pr   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   H   122   Cl   NH2   Pr   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   123   Cl   NH2   Pr   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   124   Cl   NH2   Pr   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   125   Cl   NH2   Pr   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   126   Br   NH2   H   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   H   127   Br   NH2   H   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   H   128   Br   NH2   H   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   H   129   Br   NH2   H   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   H   130   Br   NH2   H   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   H   131   Br   NH2   H   CH2   3，4，5-三甲基苯基   H   132   Br   NH2   H   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   H   133   Br   NH2   H   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   H   134   Br   NH2   H   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   H   135   Br   NH2   H   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   H   136   Br   NH2   H   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   H   137   Br   NH2   H   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   138   Br   NH2   H   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   139   Br   NH2   H   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   140   Br   NH2   H   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   141   Cl   NH2   i-Bu   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   H   142   Cl   NH2   i-Bu   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   H   143   Cl   NH2   i-Bu   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   H   144   Cl   NH2   i-Bu   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   H   145   Cl   NH2   i-Bu   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   H   146   Cl   NH2   i-Bu   CH2   3，4，5-三甲基苯基   H   147   Cl   NH2   i-Bu   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   H   148   Cl   NH2   i-Bu   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   H   149   Cl   NH2   i-Bu   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   H   150   Cl   NH2   i-Bu   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   H   151   Cl   NH2   i-Bu   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   H   152   Cl   NH2   i-Bu   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   153   Cl   NH2   i-Bu   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   154   Cl   NH2   i-Bu   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   155   Cl   NH2   i-Bu   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基   H   苯基   156   Cl   NH2   CN   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   H   157   Cl   NH2   CN   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   H   158   Cl   NH2   CN   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   H   159   Cl   NH2   CN   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   H   160   Cl   NH2   CN   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   H   161   Cl   NH2   CN   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   H   162   Cl   NH2   CN   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   H   163   Cl   NH2   CN   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   H   164   Cl   NH2   CN   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   H   165   Cl   NH2   CN   CH2   3，4，5-三甲基苯基   H   166   Cl   NH2   CN   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   H   167   Cl   NH2   CN   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   H   168   Cl   NH2   CN   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   H   169   Cl   NH2   CN   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   H   170   Cl   NH2   CN   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   171   Cl   NH2   CN   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   172   Cl   NH2   CN   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   173   Cl   NH2   CN   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   174   Cl   NH2   CN   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   175   Cl   NH2   Cl   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   H   176   Cl   NH2   Cl   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   H   177   Cl   NH2   Cl   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   H   178   Cl   NH2   Cl   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   H   179   Cl   NH2   Cl   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   H   180   Cl   NH2   Cl   CH2   3，4，5-三甲基苯基   H   181   Cl   NH2   Cl   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   H   182   Cl   NH2   Cl   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   H   183   Cl   NH2   Cl   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   H   184   Cl   NH2   Cl   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   H   185   Cl   NH2   Cl   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   186   Cl   NH2   Cl   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   187   Cl   NH2   Cl   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   188   Cl   NH2   Cl   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   189   Cl   NH2   Cl   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   190   Cl   NH2   Br   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   H   191   Cl   NH2   Br   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   H   192   Cl   NH2   Br   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   H   193   Cl   NH2   Br   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   H   194   Cl   NH2   Br   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   H   195   Cl   NH2   Br   CH2   3，4，5-三甲基苯基   H   196   Cl   NH2   Br   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   H   197   Cl   NH2   Br   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   H   198   Cl   NH2   Br   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   H   199   Cl   NH2   Br   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   H   200   Cl   NH2   Br   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   201   Cl   NH2   Br   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   202   Cl   NH2   Br   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   203   Cl   NH2   Br   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   204   Cl   NH2   Br   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   205   Cl   NH2   I   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   H   206   Cl   NH2   I   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   H   207   Cl   NH2   I   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   H   208   Cl   NH2   I   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   H   209   Cl   NH2   I   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   H   210   Cl   NH2   I   CH2   3，4，5-三甲基苯基   H   211   Cl   NH2   I   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   H   212   Cl   NH2   I   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   H   213   Cl   NH2   I   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   H   214   Cl   NH2   I   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   H   215   Cl   NH2   I   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   216   Cl   NH2   I   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   217   Cl   NH2   I   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   218   Cl   NH2   I   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   219   Cl   NH2   I   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   220   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   H   221   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   H   222   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   H   223   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   H   224   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   225   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   3，4，5-三甲基苯基   H   226   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   H   227   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   H   228   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   H   229   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   H   230   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   H   231   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   232   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   233   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   234   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基  苯基   H   235   Cl   NH2   3-Py   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   H   236   Cl   NH2   3-Py   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   H   237   Cl   NH2   3-Py   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   H   238   Cl   NH2   3-Py   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   H   239   Cl   NH2   3-Py   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   H   240   5   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   H   241   8   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   H   242   Cl   NH2   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基  吡啶-2-基   H   243   10   Cl   NH2   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基  吡啶-2-基   H   244   13   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   H   245   15   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   H   246   11   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   247   14   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   H   248   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   H   249   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   H   250   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基吡啶  -2-基   H   251   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   H   252   Cl   NH2   H   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   H   253   Cl   NH2   H   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   H   254   Cl   NH2   H   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   H   255   Cl   NH2   H   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   H   256   Cl   NH2   H   CH2   3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶  -2-基   H   257   Cl   NH2   H   CH2   3-氯-4，5，6-三甲氧基吡啶  -2-基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   258   Cl   NH2   H   CH2   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   H   259   Cl   NH2   H   CH2   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   H   260   Cl   NH2   H   CH2   3-溴-3，4，5-三甲氧基-吡啶  -2-基   H   261   Cl   NH2   H   CH2   3-氯-3，4，5-三甲氧基-吡啶  -2-基   H   262   Cl   NH2   H   CH2   4，5，6-三甲基吡啶-2-基   H   263   Cl   NH2   H   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   H   264   Cl   NH2   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -2-基   H   265   Cl   NH2   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -3-基   H   266   Cl   NH2   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-3-基   H   267   Cl   NH2   H   CH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基   H   268   Cl   NH2   H   CH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基   H   269   Cl   NH2   H   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   270   Cl   NH2   H   CH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基   H   271   Cl   NH2   H   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶  -4-基   H   272   Cl   NH2   H   CH2   2，6-二甲基-1-吡啶-4-基   H   273   Cl   NH2   H   CH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基   H   274   Cl   NH2   H   CH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基   H   275   Cl   NH2   H   CH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基   H   276   Cl   NH2   H   CH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基   H   277   Cl   NH2   H   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基-1-氧-  吡啶-4-基   H   278   Cl   NH2   H   CH2   2，6-二甲基-1-氧-吡啶-4-基   H   279   Cl   NH2   H   CH2   2，3，6-三甲基-1-氧-吡啶-4-  基   H   280   Cl   NH2   H   CH2   2，3，6-三甲氧基-1-氧-吡啶  -4-基   H   281   Cl   NH2   H   CH2   2，6-二甲基-3-溴-氧-吡啶  -4-基   H   282   Cl   NH2   H   CH2   2，6-二甲基-3-氯-氧-吡啶  -4-基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   283   Cl   NH2   H   CH2   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基   H   284   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-  基   H   285   Cl   NH2   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   H   286   Cl   NH2   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   H   287   Cl   NH2   i-Pr   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基  吡啶-2-基   H   288   Cl   NH2   i-Pr   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基  吡啶-2-基   H   289   Cl   NH2   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   H   290   Cl   NH2   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   H   291   Cl   NH2   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   H   292   Cl   NH2   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   H   293   Cl   NH2   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   294   Cl   NH2   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   H   295   Cl   NH2   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶  -2-基   H   296   Cl   NH2   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   H   297   Cl   NH2   i-Pr   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   H   298   Cl   NH2   i-Pr   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   H   299   Cl   NH2   i-Pr   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   H   300   Cl   NH2   i-Pr   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   H   301   Cl   NH2   i-Pr   CH2   3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶  -2-基   H   302   Cl   NH2   i-Pr   CH2   3-氯-4，5，6-三甲氧基吡啶  -2-基   H   303   Cl   NH2   i-Pr   CH2   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   H   304   Cl   NH2   i-Pr   CH2   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   305   Cl   NH2   i-Pr   CH2   3-溴-3，4，5-三甲氧基-吡啶  -2-基   H   306   Cl   NH2   i-Pr   CH2   3-氯-3，4，5-三甲氧基-吡啶  -2-基   H   307   Cl   NH2   i-Pr   CH2   4，5，6-三甲基-吡啶-2-基   H   308   Cl   NH2   i-Pr   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   H   309   Cl   NH2   i-Pr   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -2-基   H   310   Cl   NH2   i-Pr   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶   H   -3-基   311   Cl   NH2   i-Pr   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-3-基   H   312   Cl   NH2   i-Pr   CH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基   H   313   Cl   NH2   i-Pr   CH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基   H   314   Cl   NH2   i-Pr   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基   H   315   Cl   NH2   i-Pr   CH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基   H   316   Cl   NH2   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶  -4-基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   317   Cl   NH2   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-吡啶-4-基   H   318   Cl   NH2   i-Pr   CH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基   H   319   Cl   NH2   i-Pr   CH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基   H   320   Cl   NH2   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基   H   321   Cl   NH2   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基   H   322   Cl   NH2   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基-1-氧-  吡啶-4-基   H   323   Cl   NH2   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-1-氧-吡啶-4-基   H   324   Cl   NH2   i-Pr   CH2   2，3，6-三甲基-1-氧-吡啶-4-  基   H   325   Cl   NH2   i-Pr   CH2   2，3，6-三甲氧基-1-氧-吡啶  -4-基   H   326   Cl   NH2   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-3-溴-氧-吡啶  -4-基   H   327   Cl   NH2   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-3-氯-氧-吡啶  -4-基   H   328   Cl   NH2   i-Pr   CH2   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基   H   329   Cl   NH2   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-  基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   330   Cl   NH2   Me   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶   H   -2-基   331   Cl   NH2   Me   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   H   332   Cl   NH2   Me   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   H   333   Cl   NH2   Me   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   H   334   Cl   NH2   Me   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   H   335   Cl   NH2   Me   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   H   336   Cl   NH2   Me   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   H   337   Cl   NH2   Me   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   H   338   Cl   NH2   Me   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶  -2-基   H   339   Cl   NH2   Me   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   H   340   Cl   NH2   Me   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   341   Cl   NH2   Me   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   H   342   Cl   NH2   Me   CH2   4，5，6-三甲氧基-吡啶-2-基   H   343   Cl   NH2   Me   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   H   344   Cl   NH2   Me   CH2   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   H   345   Cl   NH2   Me   CH2   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   H   346   Cl   NH2   Me   CH2   4，5，6-三甲基-吡啶-2-基   H   347   Cl   NH2   Me   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   H   348   Cl   NH2   Me   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶   H   -2-基   349   Cl   NH2   Me   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -3-基   H   350   Cl   NH2   Me   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-3-基   H   351   Cl   NH2   Me   CH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基   H   352   Cl   NH2   Me   CH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   353   Cl   NH2   Me   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基   H   353   Cl   NH2   Me   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基   R0   354   Cl   NH2   Me   CH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基   H   355   Cl   NH2   Me   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶  -4-基   H   356   Cl   NH2   Me   CH2   2，6-二甲基-吡啶-4-基   H   357   Cl   NH2   Me   CH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基   H   358   Cl   NH2   Me   CH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基   H   359   Cl   NH2   Me   CH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基   H   360   Cl   NH2   Me   CH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基   H   361   Cl   NH2   Me   CH2   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基   H   362   Cl   NH2   Me   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-  基   H   363   Cl   NH2   Et   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   H   364   Cl   NH2   Et   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   H   365   Cl   NH2   Et   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   366   Cl   NH2   Et   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   H   367   Cl   NH2   Et   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   H   368   Cl   NH2   Et   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶   H   -2-基   369   Cl   NH2   Et   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   H   370   Cl   NH2   Et   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   H   371   Cl   NH2   Et   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶  -2-基   H   372   Cl   NH2   Et   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   H   373   Cl   NH2   Et   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   H   374   Cl   NH2   Et   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   H   375   Cl   NH2   Et   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   H   376   Cl   NH2   Et   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   H   377   Cl   NH2   Et   CH2   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   378   Cl   NH2   Et   CH2   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   H   379   Cl   NH2   Et   CH2   4，5，6-三甲基-吡啶-2-基   H   380   Cl   NH2   Et   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   H   381   Cl   NH2   Et   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -2-基   H   382   Cl   NH2   Et   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -3-基   H   383   Cl   NH2   Et   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-3-基   H   384   Cl   NH2   Et   CH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基   H   385   Cl   NH2   Et   CH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基   H   386   Cl   NH2   Et   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基   H   387   Cl   NH2   Et   CH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基   H   388   Cl   NH2   Et   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶  -4-基   H   389   Cl   NH2   Et   CH2   2，6-二甲基-吡啶-4-基   H   390   Cl   NH2   Et   CH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   391   Cl   NH2   Et   CH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基   H   392   Cl   NH2   Et   CH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基   H   393   Cl   NH2   Et   CH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基   H   394   Cl   NH2   Et   CH2   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基   H   395   Cl   NH2   Et   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-  基   H   396   Cl   NH2   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   H   397   Cl   NH2   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   H   398   Cl   NH2   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   H   399   Cl   NH2   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   H   400   Cl   NH2   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   H   401   Cl   NH2   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   H   402   Cl   NH2   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   H   403   Cl   NH2   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   404   Cl   NH2   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶  -2-基   H   405   Cl   NH2   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   H   406   Cl   NH2   2-Py   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   H   407   Cl   NH2   2-Py   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   H   408   Cl   NH2   2-Py   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   H   409   Cl   NH2   2-Py   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   H   410   Cl   NH2   2-Py   CH2   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   H   411   Cl   NH2   2-Py   CH2   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   H   412   Cl   NH2   2-Py   CH2   4，5，6-三甲基-吡啶-2-基   H   413   Cl   NH2   2-Py   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   H   414   Cl   NH2   2-Py   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -2-基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   415   Cl   NH2   2-Py   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -3-基   H   416   Cl   NH2   2-Py   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-3-基   H   417   Cl   NH2   2-Py   CH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基   H   418   Cl   NH2   2-Py   CH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基   H   419   Cl   NH2   2-Py   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基   H   420   Cl   NH2   2-Py   CH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基   H   421   Cl   NH2   2-Py   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶  -4-基   H   422   Cl   NH2   2-Py   CH2   2，6-二甲基-吡啶-4-基   H   423   Cl   NH2   2-Py   CH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基   H   424   Cl   NH2   2-Py   CH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基   H   425   Cl   NH2   2-Py   CH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基   H   426   Cl   NH2   2-Py   CH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基   H   427   Cl   NH2   2-Py   CH2   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基   H   428   Cl   NH2   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-  基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   429   Cl   NH2   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   H   430   Cl   NH2   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   H   431   Cl   NH2   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   H   432   Cl   NH2   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   H   433   Cl   NH2   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   H   434   Cl   NH2   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   H   435   Cl   NH2   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   H   436   Cl   NH2   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   H   437   Cl   NH2   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶  -2-基   H   438   Cl   NH2   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   H   439   Cl   NH2   Ph   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   440   Cl   NH2   Ph   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   H   441   Cl   NH2   Ph   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   H   442   Cl   NH2   Ph   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   H   443   Cl   NH2   Ph   CH2   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   H   444   Cl   NH2   Ph   CH2   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   H   445   Cl   NH2   Ph   CH2   4，5，6-三甲基-吡啶-2-基   H   446   Cl   NH2   Ph   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   H   447   Cl   NH2   Ph   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -2-基   H   448   Cl   NH2   Ph   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -3-基   H   449   Cl   NH2   Ph   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-3-基   H   450   Cl   NH2   Ph   CH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基   H   451   Cl   NH2   Ph   CH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   452   Cl   NH2   Ph   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基   H   453   Cl   NH2   Ph   CH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基   H   454   Cl   NH2   Ph   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶  -4-基   H   455   Cl   NH2   Ph   CH2   2，6-二甲基-吡啶-4-基   H   456   Cl   NH2   Ph   CH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基   H   457   Cl   NH2   Ph   CH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基   H   458   Cl   NH2   Ph   CH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基   H   459   Cl   NH2   Ph   CH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基   H   460   Cl   NH2   Ph   CH2   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基   H   461   Cl   NH2   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-  基   H   462   Cl   NH2   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   H   463   Cl   NH2   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   H   464   Cl   NH2   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   H   465   Cl   NH2   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   466   Cl   NH2   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   H   467   Cl   NH2   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   H   468   Cl   NH2   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   H   469   Cl   NH2   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   H   470   Cl   NH2   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶  -2-基   H   471   Cl   NH2   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   H   472   Cl   NH2   3-Py   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   H   473   Cl   NH2   3-Py   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   H   474   Cl   NH2   3-Py   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   H   475   Cl   NH2   3-Py   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   H   476   Cl   NH2   3-Py   CH2   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   H   477   Cl   NH2   3-Py   CH2   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   478   Cl   NH2   3-Py   CH2   4，5，6-三甲基-吡啶-2-基   H   479   Cl   NH2   3-Py   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   H   480   Cl   NH2   3-Py   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -2-基   H   481   Cl   NH2   3-Py   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -3-基   H   482   Cl   NH2   3-Py   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-3-基   H   483   Cl   NH2   3-Py   CH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基   H   484   Cl   NH2   3-Py   CH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基   H   485   Cl   NH2   3-Py   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基   H   486   Cl   NH2   3-Py   CH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基   H   487   Cl   NH2   3-Py   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶  -4-基   H   488   Cl   NH2   3-Py   CH2   2，6-二甲基-吡啶-4-基   H   489   Cl   NH2   3-Py   CH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基   H   490   Cl   NH2   3-Py   CH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基   H   491   Cl   NH2   3-Py   CH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   492   Cl   NH2   3-Py   CH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基   H   493   Cl   NH2   3-Py   CH2   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基   H   494   Cl   NH2   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-  基   H   495   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   H   496   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   H   497   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   H   498   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   H   499   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   H   500   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   H   501   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   502   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   H   503   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶  -2-基   H   504   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   H   505   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   H   506   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   H   507   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   H   508   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   H   509   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   H   510   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   H
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   511   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   4，5，6-三甲基-吡啶-2-基   H   512   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   513   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -2-基   514   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -3-基   515   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-3-基   516   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基   517   Cl   NH2   CH2-   CH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基   NMe2   518   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基   519   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   520   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶  -4-基   521   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   2，6-二甲基-吡啶-4-基   522   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基   523   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基   524   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基   525   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基   526   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基   527   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-  基   528   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   529   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   530   Cl   NH2   CH2-  NMe2   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   531   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   532   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   533   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   534   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   535   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   536   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶  -2-基   537   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   538   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   539   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   540   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   541   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   542   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   543   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   544   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   4，5，6-三甲基-吡啶-2-基   545   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   546   Cl   NH2   2-呋   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶   喃基   -2-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   547   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -3-基   548   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-3-基   549   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基   550   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基   551   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基   552   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基   553   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶  -4-基   554   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   2，6-二甲基-吡啶-4-基   555   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   556   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基   557   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基   558   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基   559   Cl   NH2   2-呋  喃基   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-  基   560   Cl   NH2   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   561   Cl   NH2   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   562   Cl   NH2   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   563   Cl   NH2   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   564   Cl   NH2   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   565   Cl   NH2   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   566   Cl   NH2   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   567   Cl   NH2   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   568   Cl   NH2   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶  -2-基   569   Cl   NH2   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   570   Cl   NH2   Cl   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   571   Cl   NH2   Cl   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   572   Cl   NH2   Cl   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -3-基   573   Cl   NH2   Cl   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-3-基   574   Cl   NH2   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-  基   575   Cl   NH2   Br   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   576   Cl   NH2   Br   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   577   Cl   NH2   Br   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   578   Br   NH2   Br   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   579   Cl   NH2   Br   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   580   Br   NH2   Br   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   581   Cl   NH2   Br   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   582   Br   NH2   Br   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   583   Cl   NH2   Br   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶  -2-基   584   Br   NH2   Br   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   585   Cl   NH2   Br   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   586   Br   NH2   Br   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   587   Cl   NH2   Br   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -3-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   588   Cl   NH2   Br   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-3-基   589   Cl   NH2   Br   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-  基   590   Cl   NH2   I   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   591   Cl   NH2   I   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   592   Cl   NH2   I   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   593   Cl   NH2   I   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   594   Cl   NH2   I   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   595   Cl   NH2   I   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   596   Cl   NH2   I   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   597   Cl   NH2   I   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   598   Cl   NH2   I   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶  -2-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   599   Cl   NH2   I   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   600   Cl   NH2   I   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   601   Cl   NH2   I   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   602   Cl   NH2   I   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -3-基   603   Cl   NH2   I   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-3-基   604   Cl   NH2   I   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-  基   605   Cl   NH2   CN   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   606   Cl   NH2   CN   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   607   Cl   NH2   CN   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   608   Cl   NH2   CN   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   609   Cl   NH2   CN   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   610   Cl   NH2   CN   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   611   Cl   NH2   CN   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   612   Cl   NH2   CN   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   613   Cl   NH2   CN   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶  -2-基   614   Cl   NH2   CN   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   615   Cl   NH2   CN   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   616   Cl   NH2   CN   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   617   Cl   NH2   CN   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -3-基   618   Cl   NH2   CN   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-3-基   619   Cl   NH2   CN   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-  基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   620   Cl   NH2   H   C(O)   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   621   Cl   NH2   H   C(O)   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   622   Cl   NH2   H   C(O)   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   623   Cl   NH2   H   C(O)   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   624   Cl   NH2   H   C(O)   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   625   Cl   NH2   H   C(O)   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   626   Cl   NH2   H   C(O)   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   627   Cl   NH2   H   C(O)   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   628   Cl   NH2   H   C(O)   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶   -2-基   629   Cl   NH2   H   C(O)   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   630   Cl   NH2   H   C(O)   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   631   Cl   NH2   H   C(O)   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   632   Cl   NH2   H   C(O)   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -3-基   633   Cl   NH2   H   C(O)   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-3-基   634   Cl   NH2   H   C(O)   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-  基   635   Cl   NH2   H   S(O)   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   636   Cl   NH2   H   S(O)   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   637   Cl   NH2   H   S(O)   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   638   Cl   NH2   H   S(O)   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   639   Cl   NH2   H   S(O)   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   640   Cl   NH2   H   S(O)   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   641   Cl   NH2   H   S(O)   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   642   Cl   NH2   H   S(O)   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   643   Cl   NH2   H   S(O)   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶  -2-基   644   Cl   NH2   H   S(O)   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   645   Cl   NH2   Br   S(O)   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   646   Cl   NH2   H   S(O)   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   647   Cl   NH2   Br   S(O)   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -3-基   648   Cl   NH2   H   S(O)   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-3-基   649   Cl   NH2   H   SO2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   650   Cl   NH2   H   SO2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   651   Cl   NH2   H   SO2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   652   Cl   NH2   H   SO2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   653   Cl   NH2   H   SO2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   654   Cl   NH2   H   SO2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   655   Cl   NH2   H   SO2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   656   Cl   NH2   H   SO2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   657   Cl   NH2   H   SO2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶  -2-基   658   Cl   NH2   H   SO2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   659   Cl   NH2   H   SO2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   660   Cl   NH2   H   SO2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   661   Cl   NH2   H   SO2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -3-基   662   Cl   NH2   H   SO2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-3-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   663   Cl   NH2   i-Pr   C(O)   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   664   Cl   NH2   i-Pr   C(O)   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   665   Cl   NH2   i-Pr   C(O)   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   666   Cl   NH2   i-Pr   C(O)   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   667   Cl   NH2   i-Pr   C(O)   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   668   Cl   NH2   i-Pr   C(O)   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   669   Cl   NH2   i-Pr   C(O)   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   670   Cl   NH2   i-Pr   C(O)   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   671   Cl   NH2   i-Pr   C(O)   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶  -2-基   672   Cl   NH2   i-Pr   C(O)   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   673   Cl   NH2   i-Pr   C(O)   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   674   Cl   NH2   i-Pr   C(O)   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   675   Cl   NH2   i-Pr   C(O)   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -3-基   676   Cl   NH2   i-Pr   C(O)   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-3-基   677   Cl   NH2   i-Pr   C(O)   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-  基   678   Cl   NH2   i-Pr   S(O)   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶   -2-基   679   Cl   NH2   i-Pr   S(O)   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   680   Cl   NH2   i-Pr   S(O)   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   681   Cl   NH2   i-Pr   S(O)   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   682   Cl   NH2   i-Pr   S(O)   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   683   Cl   NH2   i-Pr   S(O)   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   684   Cl   NH2   i-Pr   S(O)   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   685   Cl   NH2   i-Pr   S(O)   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   686   Cl   NH2   i-Pr   S(O)   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶  -2-基   687   Cl   NH2   i-Pr   S(O)   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   688   Cl   NH2   i-Pr   S(O)   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   689   Cl   NH2   i-Pr   S(O)   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   690   Cl   NH2   i-Pr   S(O)   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -3-基   691   Cl   NH2   i-Pr   S(O)   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-3-基   692   Cl   NH2   i-Pr   SO2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   693   Cl   NH2   i-Pr   SO2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   694   Cl   NH2   i-Pr   SO2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   695   Cl   NH2   i-Pr   SO2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶   -2-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   696   Cl   NH2   i-Pr   SO2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   697   Cl   NH2   i-Pr   SO2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   698   Cl   NH2   i-Pr   SO2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   699   Cl   NH2   i-Pr   SO2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   700   Cl   NH2   i-Pr   SO2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶  -2-基   701   Cl   NH2   i-Pr   SO2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   702   Cl   NH2   i-Pr   SO2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   703   Cl   NH2   i-Pr   SO2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   704   Cl   NH2   i-Pr   SO2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -3-基   705   Cl   NH2   i-Pr   SO2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-3-基   706   Cl   NH2   H   C(O)   3，4，5-三甲氧基苯基   707   Cl   NH2   H   C(O)   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   708   Cl   NH2   H   C(O)   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   709   Cl   NH2   H   C(O)   3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   710   Cl   NH2   H   C(O)   2-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基  苯基   711   Cl   NH2   H   C(O)   2-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基  苯基   712   Cl   NH2   H   SO2   3，4，5-三甲氧基苯基   713   Cl   NH2   H   SO2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   714   Cl   NH2   H   SO2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   715   Cl   NH2   H   SO2   3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   716   Cl   NH2   H   SO2   2-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基  苯基   717   Cl   NH2   H   SO2   2-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基  苯基   718   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   719   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   720   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   721   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   722   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   723   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   724   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   725   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   726   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶  -2-基   727   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   728   Cl   NH2   H   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   729   Cl   NH2   H   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   730   Cl   NH2   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -3-基   731   Cl   NH2   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-3-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   732   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   733   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   734   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   735   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   736   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   737   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   738   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   739   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   740   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶  -2-基   741   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   742   Cl   NH2   H   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   743   Cl   NH2   H   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   744   Cl   NH2   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -3-基   745   Cl   NH2   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-3-基   746   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   747   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   748   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   749   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   750   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   751   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   752   Cl   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   753   25   Br   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   754   20   Br   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   755   Br   NH2   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基  吡啶-2-基   756   Br   NH2   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基  吡啶-2-基   757   23   Br   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   758   24   Br   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   759   21   Br   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   760   22   Br   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   761   Br   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   762   Br   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   763   Br   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶  -2-基   764   Br   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   765   Br   NH2   H   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   766   Br   NH2   H   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-   基   767   Br   NH2   H   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   768   Br   NH2   H   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   769   Br   NH2   H   CH2   3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶  -2-基   770   Br   NH2   H   CH2   3-氯-4，5，6-三甲氧基吡啶  -2-基   771   Br   NH2   H   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   772   Br   NH2   H   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   773   Br   NH2   H   CH2   3-溴-3，4，5-三甲基-吡啶-2-  基   774   Br   NH2   H   CH2   3-氯-3，4，5-三甲基-吡啶-2-  基   775   Br   NH2   H   CH2   4，5，6-三甲基-吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   776   Br   NH2   H   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   777   Br   NH2   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -2-基   778   Br   NH2   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -3-基   779   Br   NH2   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-3-基   780   Br   NH2   H   CH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基   781   Br   NH2   H   CH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基   782   Br   NH2   H   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基   783   Br   NH2   H   CH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基   784   Br   NH2   H   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶   -4-基   785   Br   NH2   H   CH2   2，6-二甲基-吡啶-4-基   786   Br   NH2   H   CH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基   787   Br   NH2   H   CH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基   788   Br   NH2   H   CH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基   789   Br   NH2   H   CH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   790   Br   NH2   H   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基-1-氧-  吡啶-4-基   791   Br   NH2   H   CH2   2，6-二甲基-1-氧-吡啶-4-基   792   Br   NH2   H   CH2   2，3，6-三甲基-1-氧-吡啶-4-  基   793   Br   NH2   H   CH2   2，3，6-三甲氧基-1-氧-吡啶  -4-基   794   Br   NH2   H   CH2   2，6-二甲基-3-溴-1-氧-吡啶  -4-基   795   Br   NH2   H   CH2   2，6-二甲基-3-氯-1-氧-吡啶  -4-基   796   Br   NH2   H   CH2   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基   797   Br   NH2   H   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-  基   798   Br   NH2   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   799   Br   NH2   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   800   Br   NH2   i-Pr   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基  吡啶-2-基   801   Br   NH2   i-Pr   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基  吡啶-2-基   802   Br   NH2   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   803   Br   NH2   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   804   Br   NH2   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   805   Br   NH2   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   806   Br   NH2   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   807   Br   NH2   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   808   Br   NH2   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶  -2-基   809   Br   NH2   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   810   Br   NH2   i-Pr   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   811   Br   NH2   i-Pr   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   812   Br   NH2   i-Pr   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   813   Br   NH2   i-Pr   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   814   Br   NH2   i-Pr   CH2   3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶  -2-基   815   Br   NH2   i-Pr   CH2   3-氯-4，5，6-三甲氧基吡啶  -2-基   816   Br   NH2   i-Pr   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   817   Br   NH2   i-Pr   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   818   Br   NH2   i-Pr   CH2   3-溴-3，4，5-三甲基-吡啶-2-  基   819   Br   NH2   i-Pr   CH2   3-氯-3，4，5-三甲基-吡啶-2-  基   820   Br   NH2   i-Pr   CH2   4，5，6-三甲基-吡啶-2-基   821   Br   NH2   i-Pr   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-  基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   822   Br   NH2   i-Pr   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -2-基   823   Br   NH2   i-Pr   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶  -3-基   824   Br   NH2   i-Pr   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-3-基   825   Br   NH2   i-Pr   CH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基   826   Br   NH2   i-Pr   CH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基   827   Br   NH2   i-Pr   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基   828   Br   NH2   i-Pr   CH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基   829   Br   NH2   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶  -4-基   830   Br   NH2   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-吡啶-4-基   831   Br   NH2   i-Pr   CH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基   832   Br   NH2   i-Pr   CH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基   833   Br   NH2   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基   834   Br   NH2   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基   835   Br   NH2   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基-1-氧-  吡啶-4-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   836   Br   NH2   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-1-氧-吡啶-4-基   837   Br   NH2   i-Pr   CH2   2，3，6-三甲基-1-氧-吡啶-4-  基   838   Br   NH2   i-Pr   CH2   2，3，6-三甲氧基-1-氧-吡啶  -4-基   839   Br   NH2   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-3-溴-1-氧-吡啶  -4-基   840   Br   NH2   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-3-氯-1-氧-吡啶  -4-基   841   Br   NH2   i-Pr   CH2   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基   842   Br   NH2   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-  基   843   Br   NH2   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   844   Br   NH2   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   845   Br   NH2   Ph   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基  吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   846   Br   NH2   Ph   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基  吡啶-2-基   847   Br   NH2   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   848   Br   NH2   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   849   Br   NH2   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   850   Br   NH2   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   851   Br   NH2   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   852   Br   NH2   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   853   Br   NH2   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶  -2-基   854   Br   NH2   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   855   Br   NH2   Ph   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   856   Br   NH2   Ph   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   857   Br   NH2   Ph   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   858   Br   NH2   Ph   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   859   Br   NH2   Ph   CH2   3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶  -2-基   860   Br   NH2   Ph   CH2   3-氯-4，5，6-三甲氧基吡啶  -2-基   861   Br   NH2   Ph   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶  -3-基   862   Br   NH2   Ph   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-3-基   863   Br   NH2   Me   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   864   Br   NH2   Me   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   865   Br   NH2   Me   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基  吡啶-2-基   866   Br   NH2   Me   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基  吡啶-2-基   867   Br   NH2   Me   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R2   R3   R4   R5   R0   868   Br   NH2   Me   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   869   Br   NH2   Me   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   870   Br   NH2   Me   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   871   Br   NH2   Me   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   872   Br   NH2   Me   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   873   Br   NH2   Me   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶

表1中有益的化合物为：2、3、17、18、27、28、62、63、77、78、92、93、129、130、238、239、242、243、245、246、247、248、249、250、251、252、253、267、268、287、288、291、292、293、294、295、296、297、298、312、313、332、333、334、335、336、337、338、339、351、352、365、366、384、385、398、399、400、401、402、403、404、405、417、418、431、432、433、434、435、436、437、438、450、451、464、465、483、484、497、498、530、531、549、550、562、563、574、575、577、578、589、590、592、593、604、605、607、608、619、620、755、756、759、760、761、762、763、764、765、766、780、781、800、801、804、805、806、807、808、809、810、811、825、826、845、846、863、864、865、866、875和876(从中选出的为17、18、27、28、62、63、77、78、242、243、245、246、247、248、249、250、251、252、253、267、268、287、288、291、292、293、294、295、296、312、313、431、432、755、756、759、760、761、762、763、764、800和801。
表2.本发明的式IIC的示例化合物

  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   1   48   Cl   H   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   2   98   Cl   H   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   3   51   Cl   H   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   4   106   Cl   H   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   5   Cl   H   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   6   Cl   H   CH2   3，4，5-三甲基苯基   7   Cl   H   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   8   Cl   H   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   9   Cl   H   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   10   Cl   H   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   11   43   Cl   H   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   12   Cl   H   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   13   44   Cl   H   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   14   Cl   H   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   15   Cl   H   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   16   Cl   H   CH2   3，5-二氯-4-甲基苯基   17   Cl   H   CH2   2，3，5-三氯-4-甲基苯基   18   Cl   H   CH2   2-溴-3，5-二氯-4-甲基苯基   19   Cl   H   CH2   2-碘-3，5-二氯-4-甲基苯基   20   Cl   H   CH2   2-氟-3，5-二氯-4-甲基苯基   21   Cl   H   CH2   3，5-二溴-4-甲基苯基   22   Cl   H   CH2   2-氯-3，5-二溴-4-甲基苯基   23   Cl   H   CH2   2，3，5-三溴-4-甲基苯基苯基   24   Cl   H   CH2   2-碘-3，5-二溴-4-甲基苯基   25   Cl   H   CH2   2-氟-3，5-二溴-4-甲基苯基   26   Cl   H   CH2   3，5-二氯-4-甲氧基苯基   27   Cl   H   CH2   2，3，5-三氯-4-甲氧基苯基   28   Cl   H   CH2   2-溴-3，5-二氯-4-甲氧基苯基   29   Cl   H   CH2   2-碘-3，5-二氯-4-甲氧基苯基   30   Cl   H   CH2   2-氟-3，5-二氯-4-甲氧基苯基   31   Cl   H   CH2   3，5-二溴-4-甲氧基苯基   32   Cl   H   CH2   2-氯-3，5-二溴-4-甲氧基苯基   33   Cl   H   CH2   2，3，5-三溴-4-甲氧基苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   34   Cl   H   CH2   2-碘-3，5-二溴-4-甲氧基苯基   35   Cl   H   CH2   2-氟-3，5-二溴-4-甲氧基苯基   36   Cl   H   CH2   3-氯-5-溴-4-甲基苯基   37   Cl   H   CH2   2，3-二氯-5-溴-4-甲基苯基   38   Cl   H   CH2   2，5-二溴-3-氯-4-甲基苯基   39   Cl   H   CH2   2-碘-3-氯-5-溴-4-甲基苯基   40   Cl   H   CH2   2-氟-3-氯-5-溴-4-甲基苯基   41   Cl   H   CH2   3-氯-5-溴-4-甲氧基苯基苯基   42   Cl   H   CH2   2，3-二氯-5-溴-4-甲氧基苯基   43   Cl   H   CH2   2，5-二溴-3-氯-4-甲氧基苯基   44   Cl   H   CH2   2-碘-3-氯-5-溴-4-甲氧基苯基   45   Cl   H   CH2   2-氟-3-氯-5-溴-4-甲氧基苯基   46   Cl   H   CH2   3-溴-5-氯-4-甲基苯基   47   Cl   H   CH2   2，5-二氯-3-溴-4-甲基苯基   48   Cl   H   CH2   2，3-二溴-5-氯-4-甲基苯基   49   Cl   H   CH2   2-碘-3-溴-5-氯-4-甲基苯基   50   Cl   H   CH2   2-氟-3-溴-5-氯-4-甲基苯基   51   Cl   H   CH2   3-溴-5-氯-4-甲氧基苯基   52   Cl   H   CH2   2，5-二氯-3-溴-4-甲氧基苯基   53   Cl   H   CH2   2，3-二溴-5-氯-4-甲氧基苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   54   Cl   H   CH2   2-碘-3-溴-5-氯-4-甲氧基苯基   55   Cl   H   CH2   2-氟-3-溴-5-氯-4-甲氧基苯基   56   Cl   H   CH2   3，5-二甲氧基-4-三氟甲基苯基   57   Cl   H   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-三氟甲基  苯基   58   Cl   H   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-三氟甲基  苯基   59   Cl   H   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-三氟甲基  苯基   60   Cl   H   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-三氟甲基  苯基   61   Cl   H   CH2   3，5-二溴-4-三氟甲氧基苯基   62   Cl   H   CH2   2-氯-3，5-二溴-4-三氟甲氧基苯   基   63   Cl   H   CH2   2，3，5-三溴-4-三氟甲氧基苯基   64   Cl   H   CH2   2-碘-3，5-二溴-4-三氟甲氧基苯  基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   65   Cl   H   CH2   2-氟-3，5-二溴-4-三氟甲氧基苯  基   66   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   67   Cl   H   CH2   2-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   68   Cl   H   CH2   2-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   69   Cl   H   CH2   2-碘-3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   70   Cl   H   CH2   2-氟-3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   71   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-溴苯基   72   Cl   H   CH2   2-氯-3，5-二甲基-4-溴苯基   73   Cl   H   CH2   2，4-二溴-3，5-二甲基苯基   74   Cl   H   CH2   2-碘-3，5-二甲基-4-溴苯基   75   Cl   H   CH2   2-氟-3，5-二甲基-4-溴苯基   76   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-氯苯基   77   Cl   H   CH2   2，4-二氯-3，5-二甲基苯基   78   Cl   H   CH2   2-溴-3，5-二甲基-4-氯苯基   79   Cl   H   CH2   2-碘-3，5-二甲基-4-氯苯基   80   Cl   H   CH2   2-氟-3，5-二甲基-4-氯苯基   81   101   Br   H   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   82   77   Br   H   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   83   102   Br   H   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   84   Br   H   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   85   Br   H   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   86   Br   H   CH2   3，4，5-三甲基苯基   87   Br   H   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   88   Br   H   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   89   Br   H   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   90   Br   H   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   91   Br   H   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   92   Br   H   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   93   Br   H   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   94   Br   H   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   95   Br   H   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   96   Br   H   CH2   3，5-二氯-4-甲基苯基   97   Br   H   CH2   2，3，5-三氯-4-甲基苯基   98   Br   H   CH2   2-溴-3，5-二氯-4-甲基苯基   99   Br   H   CH2   2-碘-3，5-二氯-4-甲基苯基   100   Br   H   CH2   2-氟-3，5-二氯-4-甲基苯基   101   Br   H   CH2   3，5-二溴-4-甲基苯基   102   Br   H   CH2   2-氯-3，5-二溴-4-甲基苯基   103   Br   H   CH2   2，3，5-三溴-4-甲基苯基苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   104   Br   H   CH2   2-碘-3，5-二溴-4-甲基苯基   105   Br   H   CH2   2-氟-3，5-二溴-4-甲基苯基   106   Br   H   CH2   3，5-二氯-4-甲氧基苯基   107   Br   H   CH2   2，3，5-三氯-4-甲氧基苯基   108   Br   H   CH2   2-溴-3，5-二氯-4-甲氧基苯基   109   Br   H   CH2   2-碘-3，5-二氯-4-甲氧基苯基   110   Br   H   CH2   2-氟-3，5-二氯-4-甲氧基苯基   111   Br   H   CH2   3，5-二溴-4-甲氧基苯基   112   Br   H   CH2   2-氯-3，5-二溴-4-甲氧基苯基   113   Br   H   CH2   2，3，5-三溴-4-甲氧基苯基   114   Br   H   CH2   2-碘-3，5-二溴-4-甲氧基苯基   115   Br   H   CH2   2-氟-3，5-二溴-4-甲氧基苯基   116   Br   H   CH2   3-氯-5-溴-4-甲基苯基   117   Br   H   CH2   2，3-二氯-5-溴-4-甲基苯基   118   Br   H   CH2   2，5-二溴-3-氯-4-甲基苯基   119   Br   H   CH2   2-碘-3-氯-5-溴-4-甲基苯基   120   Br   H   CH2   2-氟-3-氯-5-溴-4-甲基苯基   121   Br   H   CH2   3-氯-5-溴-4-甲氧基苯基苯基   122   Br   H   CH2   2，3-二氯-5-溴-4-甲氧基苯基   123   Br   H   CH2   2，5-二溴-3-氯-4-甲氧基苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   124   Br   H   CH2   2-碘-3-氯-5-溴-4-甲氧基苯基   125   Br   H   CH2   2-氟-3-氯-5-溴-4-甲氧基苯基   126   Br   H   CH2   3-溴-5-氯-4-甲基苯基   127   Br   H   CH2   2，5-二氯-3-溴-4-甲基苯基   128   Br   H   CH2   2，3-二溴-5-氯-4-甲基苯基   129   Br   H   CH2   2-碘-3-溴-5-氯-4-甲基苯基   130   Br   H   CH2   2-氟-3-溴-5-氯-4-甲基苯基   131   Br   H   CH2   3-溴-5-氯-4-甲氧基苯基   132   Br   H   CH2   2，5-二氯-3-溴-4-甲氧基苯基   133   Br   H   CH2   2，3-二溴-5-氯-4-甲氧基苯基   134   Br   H   CH2   2-碘-3-溴-5-氯-4-甲氧基苯基   135   Br   H   CH2   2-氟-3-溴-5-氯-4-甲氧基苯基   136   Br   H   CH2   3，5-二甲氧基-4-三氟甲基苯基   137   Br   H   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-三氟甲基  苯基   138   Br   H   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-三氟甲基  苯基   139   Br   H   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-三氟甲基  苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   140   Br   H   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-三氟甲基  苯基   141   Br   H   CH2   3，5-二溴-4-三氟甲氧基苯基   142   Br   H   CH2   2-氯-3，5-二溴-4-三氟甲氧基苯   基   143   Br   H   CH2   2，3，5-三溴-4-三氟甲氧基苯基   144   Br   H   CH2   2-碘-3，5-二溴-4-三氟甲氧基苯  基   145   Br   H   CH2   2-氟-3，5-二溴-4-三氟甲氧基苯  基   146   Br   H   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   147   Br   H   CH2   2-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   148   Br   H   CH2   2-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   149   Br   H   CH2   2-碘-3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   150   Br   H   CH2   2-氟-3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   151   Br   H   CH2   3，5-二甲基-4-溴苯基   152   Br   H   CH2   2-氯-3，5-二甲基-4-溴苯基   153   Br   H   CH2   2，4-二溴-3，5-二甲基苯基   154   Br   H   CH2   2-碘-3，5-二甲基-4-溴苯基   155   Br   H   CH2   2-氟-3，5-二甲基-4-溴苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   156   Br   H   CH2   3，5-二甲基-4-氯苯基   157   Br   H   CH2   2，4-二氯-3，5-二甲基苯基   158   Br   H   CH2   2-溴-3，5-二甲基-4-氯苯基   159   Br   H   CH2   2-碘-3，5-二甲基-4-氯苯基   160   F   H   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   161   F   H   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   162   F   H   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   163   F   H   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   164   F   H   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   165   F   H   CH2   3，4，5-三甲基苯基   166   F   H   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   167   F   H   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   168   F   H   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   169   F   H   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   170   F   H   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   171   F   H   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   172   F   H   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   173   F   H   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   174   F   H   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   175   F   H   CH2   3，5-二氯-4-甲基苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   176   F   H   CH2   2，3，5-三氯-4-甲基苯基   177   F   H   CH2   2-溴-3，5-二氯-4-甲基苯基   178   F   H   CH2   2-碘-3，5-二氯-4-甲基苯基   179   F   H   CH2   2-氟-3，5-二氯-4-甲基苯基   180   F   H   CH2   3，5-二溴-4-甲基苯基   181   F   H   CH2   2-氯-3，5-二溴-4-甲基苯基   182   F   H   CH2   2，3，5-三溴-4-甲基苯基苯基   183   F   H   CH2   2-碘-3，5-二溴-4-甲基苯基   184   F   H   CH2   2-氟-3，5-二溴-4-甲基苯基   185   F   H   CH2   3，5-二氯-4-甲氧基苯基   186   F   H   CH2   2，3，5-三氯-4-甲氧基苯基   187   F   H   CH2   2-溴-3，5-二氯-4-甲氧基苯基   188   F   H   CH2   2-碘-3，5-二氯-4-甲氧基苯基   189   F   H   CH2   2-氟-3，5-二氯-4-甲氧基苯基   190   F   H   CH2   3，5-二溴-4-甲氧基苯基   191   F   H   CH2   2-氯-3，5-二溴-4-甲氧基苯基   192   F   H   CH2   2，3，5-三溴-4-甲氧基苯基   193   F   H   CH2   2-碘-3，5-二溴-4-甲氧基苯基   194   F   H   CH2   2-氟-3，5-二溴-4-甲氧基苯基   195   F   H   CH2   3-氯-5-溴-4-甲基苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   196   F   H   CH2   2，3-二氯-5-溴-4-甲基苯基   197   F   H   CH2   2，5-二溴-3-氯-4-甲基苯基   198   F   H   CH2   2-碘-3-氯-5-溴-4-甲基苯基   199   F   H   CH2   2-氟-3-氯-5-溴-4-甲基苯基   200   F   H   CH2   3-氯-5-溴-4-甲氧基苯基苯基   201   F   H   CH2   2，3-二氯-5-溴-4-甲氧基苯基   202   F   H   CH2   2，5-二溴-3-氯-4-甲氧基苯基   203   F   H   CH2   2-碘-3-氯-5-溴-4-甲氧基苯基   204   F   H   CH2   2-氟-3-氯-5-溴-4-甲氧基苯基   205   F   H   CH2   3-溴-5-氯-4-甲基苯基   206   F   H   CH2   2，5-二氯-3-溴-4-甲基苯基   207   F   H   CH2   2，3-二溴-5-氯-4-甲基苯基   208   F   H   CH2   2-碘-3-溴-5-氯-4-甲基苯基   209   F   H   CH2   2-氟-3-溴-5-氯-4-甲基苯基   210   F   H   CH2   3-溴-5-氯-4-甲氧基苯基   211   F   H   CH2   2，5-二氯-3-溴-4-甲氧基苯基   212   F   H   CH2   2，3-二溴-5-氯-4-甲氧基苯基   213   F   H   CH2   2-碘-3-溴-5-氯-4-甲氧基苯基   214   F   H   CH2   2-氟-3-溴-5-氯-4-甲氧基苯基   215   F   H   CH2   3，5-二甲氧基-4-三氟甲基苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   216   F   H   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-三氟甲基  苯基   217   F   H   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-三氟甲基  苯基   218   F   H   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-三氟甲基  苯基   219   F   H   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-三氟甲基  苯基   220   F   H   CH2   3，5-二溴-4-三氟甲氧基苯基   221   F   H   CH2   2-氯-3，5-二溴-4-三氟甲氧基苯  基   222   F   H   CH2   2，3，5-三溴-4-三氟甲氧基苯基   223   F   H   CH2   2-碘-3，5-二溴-4-三氟甲氧基苯  基   224   F   H   CH2   2-氟-3，5-二溴-4-三氟甲氧基苯  基   225   F   H   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   226   F   H   CH2   2-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   227   F   H   CH2   2-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   228   F   H   CH2   2-碘-3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   229   F   H   CH2   2-氟-3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   230   F   H   CH2   3，5-二甲基-4-溴苯基   231   F   H   CH2   2-氯-3，5-二甲基-4-溴苯基   232   F   H   CH2   2，4-二溴-3，5-二甲基苯基   233   F   H   CH2   2-碘-3，5-二甲基-4-溴苯基   234   F   H   CH2   2-氟-3，5-二甲基-4-溴苯基   235   F   H   CH2   3，5-二甲基-4-氯苯基   236   F   H   CH2   2，4-二氯-3，5-二甲基苯基   237   F   H   CH2   2-溴-3，5-二甲基-4-氯苯基   238   F   H   CH2   2-碘-3，5-二甲基-4-氯苯基   239   F   H   CH2   2-氟-3，5-二甲基-4-氯苯基   240   25   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   241   31   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   242   Cl   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   243   33   Cl   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   244   Cl   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   245   Cl   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   246   1   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   247   4   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   248   Cl   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   249   Cl   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   250   Cl   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   251   Cl   H   CH2   4，6-二溴-3，5-二甲基-1-氧吡啶  -2-基   252   18   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   253   19   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   254   Cl   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   255   Cl   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   256   Cl   H   CH2   4，6-二氯-3，5-二甲基-1-氧吡啶  -2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   257   Cl   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   258   111   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   259   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基   260   Cl   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   261   Cl   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   262   Cl   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   263   Cl   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   264   115   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基   265   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶   -2-基   266   Cl   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-硫甲基-吡  啶-2-基   267   Cl   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-硫甲基-吡  啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   268   Cl   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   269   Cl   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   270   117   Cl   H   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   271   Cl   H   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基   272   Cl   H   CH2   6-溴-3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   273   Cl   H   CH2   6-氯-3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   274   Cl   H   CH2   6-氯-3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   275   Cl   H   CH2   6-溴-3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   276   Cl   H   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   277   Cl   H   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   278   Cl   H   CH2   3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   279   Cl   H   CH2   3-氯-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   280   Cl   H   CH2   3-氯-4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   281   Cl   H   CH2   3-溴-4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   282   Cl   H   CH2   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   283   Cl   H   CH2   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   284   Cl   H   CH2   3-溴-3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   285   Cl   H   CH2   3-氯-3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   286   Cl   H   CH2   3-氯-3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   287   Cl   H   CH2   3-溴-3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   288   Cl   H   CH2   4，5，6-三甲基吡啶-2-基   289   Cl   H   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-基   290   Cl   H   CH2   3-溴-4，5，6-三甲基吡啶-2-基   291   Cl   H   CH2   3-氯-4，5，6-三甲基吡啶-2-基   292   Cl   H   CH2   3-氯-4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   293   Cl   H   CH2   3-溴-4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   294   Cl   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   295   Cl   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   296   Cl   H   CH2   3-溴-4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶  -2-基   297   Cl   H   CH2   3-氯-4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶  -2-基   298   Cl   H   CH2   3-氯-4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   299   Cl   H   CH2   3-溴-4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   300   Cl   H   CH2   4-溴-5，6-二甲氧基-吡啶-2-基   301   Cl   H   CH2   4-溴-5，6-二甲氧基-1-氧吡啶-2-  基   302   Cl   H   CH2   3，4-二溴-5，6-二甲氧基-吡啶-2-  基   303   Cl   H   CH2   3-氯-4-溴-5，6-二甲氧基-吡啶   -2-基   304   Cl   H   CH2   3-氯-4-溴-5，6-二甲氧基-1-氧吡  啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   305   Cl   H   CH2   3，4-二溴-5，6-二甲氧基-1-氧吡  啶-2-基   306   Cl   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-3-基   307   Cl   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   308   Cl   H   CH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基   309   Cl   H   CH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基   310   Cl   H   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基   311   Cl   H   CH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基   312   Cl   H   CH2   4，6-二甲基-5-溴-1-氧吡啶-吡  啶-3-基   313   Cl   H   CH2   4，6-二甲基-5-氯-1-氧吡啶-吡  啶-3-基   314   Cl   H   CH2   5，6-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-吡  啶-3-基   315   Cl   H   CH2   5，6-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-吡  啶-3-基   316   Cl   H   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶-4-基   317   Cl   H   CH2   2，6-二甲基-吡啶-4-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   318   Cl   H   CH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基   319   Cl   H   CH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基   320   Cl   H   CH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4基   321   Cl   H   CH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4基   322   Cl   H   CH2   2，6-二氯-3-溴吡啶-4-基   323   Cl   H   CH2   2，6-二溴-3-氯吡啶-4-基   324   Cl   H   CH2   2，3，6-三氯-吡啶-4-基   325   Cl   H   CH2   2，3，6-三溴-吡啶-4-基   326   Cl   H   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基-1-氧-吡  啶-4-基   327   Cl   H   CH2   2，6-二甲基-1-氧-吡啶-4-基   328   Cl   H   CH2   2，3，6-三甲基-1-氧-吡啶-4-基   329   Cl   H   CH2   2，3，6-三甲氧基-1-氧-吡啶-4-基   330   Cl   H   CH2   2，6-二甲基-3-溴-1-氧-吡啶-4-  基   331   Cl   H   CH2   2，6-二甲基-3-氯-1-氧-吡啶-4-  基   332   Cl   H   CH2   2，6-二氯-3-溴-1-氧-吡啶-4-基   333   Cl   H   CH2   2，6-二溴-3-氯-1-氧-吡啶-4-基   334   Cl   H   CH2   2，3，6-三氯-1-氧-吡啶-4-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   335   Cl   H   CH2   2，3，6-三溴-1-氧-吡啶-4-基   336   Cl   H   CH2   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基   337   Cl   H   CH2   5，6-二甲基-4-碘吡啶-3-基   338   Cl   H   CH2   4，5，6-三氯吡啶-3-基   339   Cl   H   CH2   4，5，6-三溴吡啶-3-基   340   21   Br   H   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   341   24   Br   H   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   342   Br   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   343   Br   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   344   Br   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   345   Br   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   346   5   Br   H   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   347   6   Br   H   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   348   Br   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   349   Br   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   350   Br   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   351   Br   H   CH2   4，6-二溴-3，5-二甲基-1-氧吡啶  -2-基   352   Br   H   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   353   Br   H   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   354   Br   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   355   Br   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   356   Br   H   CH2   4，6-二氯-3，5-二甲基-1-氧吡啶  -2-基   357   Br   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   358   Br   H   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   359   Br   H   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基   360   Br   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   361   Br   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   362   Br   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   363   Br   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   364   Br   H   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基   365   Br   H   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   366   Br   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-硫甲基-吡   啶-2-基   367   Br   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-硫甲基-吡  啶-2-基   368   Br   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   369   Br   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   370   118   Br   H   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   371   119   Br   H   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基   372   Br   H   CH2   6-溴-3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   373   Br   H   CH2   6-氯-3，4，5-三甲基-吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   374   Br   H   CH2   6-氯-3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   375   Br   H   CH2   6-溴-3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   376   Br   H   CH2   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   377   Br   H   CH2   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   378   Br   H   CH2   6-溴-3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   379   Br   H   CH2   6-氯-3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   380   Br   H   CH2   6-氯-3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   381   Br   H   CH2   6-溴-3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   382   Br   H   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   383   Br   H   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   384   Br   H   CH2   3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   385   Br   H   CH2   3-氯-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   386   Br   H   CH2   3-氯-4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   387   Br   H   CH2   3-溴-4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   388   Br   H   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   389   Br   H   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   390   Br   H   CH2   3-溴-4，5，6-三甲基吡啶-2-基   391   Br   H   CH2   3-氯-4，5，6-三甲基吡啶-2-基   392   Br   H   CH2   3-氯-4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   393   Br   H   CH2   3-溴-4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   394   Br   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-2-基   395   Br   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   396   Br   H   CH2   3-溴-4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶  -2-基   397   Br   H   CH2   3-氯-4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶  -2-基   398   Br   H   CH2   3-氯-4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   399   Br   H   CH2   3-溴-4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   400   Br   H   CH2   4-溴-5，6-二甲氧基-吡啶-2-基   401   Br   H   CH2   4-溴-5，6-二甲氧基-1-氧吡啶-2-  基   402   Br   H   CH2   3，4-二溴-5，6-二甲氧基-吡啶-2-  基   403   Br   H   CH2   3-氯-4-溴-5，6-二甲氧基-吡啶  -2-基   404   Br   H   CH2   3-氯-4-溴-5，6-二甲氧基-1-氧吡   啶-2-基   405   Br   H   CH2   3，4-二溴-5，6-二甲氧基-1-氧吡  啶-2-基   406   Br   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-3-基   407   Br   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   408   Br   H   CH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基   409   Br   H   CH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基   410   Br   H   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   411   Br   H   CH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基   412   Br   H   CH2   4，6-二甲基-5-溴-1-氧吡啶-吡  啶-3-基   413   Br   H   CH2   4，6-二甲基-5-氯-1-氧吡啶-吡  啶-3-基   414   Br   H   CH2   5，6-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-吡  啶-3-基   415   Br   H   CH2   5，6-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-吡  啶-3-基   416   Br   H   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶-4-基   417   Br   H   CH2   2，6-二甲基-吡啶-4-基   418   Br   H   CH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基   419   Br   H   CH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基   420   Br   H   CH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4基   421   Br   H   CH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4基   422   Br   H   CH2   2，6-二氯-3-溴吡啶-4-基   423   Br   H   CH2   2，6-二溴-3-氯吡啶-4-基   424   Br   H   CH2   2，3，6-三氯-吡啶-4-基   425   Br   H   CH2   2，3，6-三溴-吡啶-4-基   426   Br   H   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基-1-氧-吡
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   啶-4-基   427   Br   H   CH2   2，6-二甲基-1-氧-吡啶-4-基   428   Br   H   CH2   2，3，6-三甲基-1-氧-吡啶-4-基   429   Br   H   CH2   2，3，6-三甲氧基-1-氧-吡啶-4-基   430   Br   H   CH2   2，6-二甲基-3-溴-1-氧-吡啶-4-  基   431   Br   H   CH2   2，6-二甲基-3-氯-1-氧-吡啶-4-  基   432   Br   H   CH2   2，6-二氯-3-溴-1-氧-吡啶-4-基   433   Br   H   CH2   2，6-二溴-3-氯-1-氧-吡啶-4-基   434   Br   H   CH2   2，3，6-三氯-1-氧-吡啶-4-基   435   Br   H   CH2   2，3，6-三溴-1-氧-吡啶-4-基   436   Br   H   CH2   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基   437   Br   H   CH2   5，6-二甲基-4-碘吡啶-3-基   438   Br   H   CH2   4，5，6-三氯吡啶-3-基   439   Br   H   CH2   4，5，6-三溴吡啶-3-基   440   F   H   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   441   F   H   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   442   F   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   443   F   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   444   F   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   445   F   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   446   F   H   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   447   F   H   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   448   F   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   449   F   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   450   F   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   451   F   H   CH2   4，6-二溴-3，5-二甲基-1-氧吡啶  -2-基   452   F   H   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   453   F   H   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   454   F   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   455   F   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   456   F   H   CH2   4，6-二氯-3，5-二甲基-1-氧吡啶  -2-基   457   F   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   458   F   H   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   459   F   H   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基   460   F   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   461   F   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   462   F   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   463   F   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   464   F   H   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基   465   F   H   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   466   F   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-硫甲基-吡  啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   467   F   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-硫甲基-吡   啶-2-基   468   F   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   469   F   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   470   F   H   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   471   F   H   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基   472   F   H   CH2   6-溴-3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   473   F   H   CH2   6-氯-3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   474   F   H   CH2   6-氯-3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   475   F   H   CH2   6-溴-3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   476   F   H   CH2   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   477   F   H   CH2   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   478   F   H   CH2   6-溴-3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   479   F   H   CH2   6-氯-3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   480   F   H   CH2   6-氯-3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   481   F   H   CH2   6-溴-3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   482   F   H   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   483   F   H   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   484   F   H   CH2   3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   485   F   H   CH2   3-氯-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   486   F   H   CH2   3-氯-4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   487   F   H   CH2   3-溴-4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   488   F   H   CH2   4，5，6-三甲基-吡啶-2-基   489   F   H   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-基   490   F   H   CH2   3-溴-4，5，6-三甲基吡啶-2-基   491   F   H   CH2   3-氯-4，5，6-三甲基吡啶-2-基   492   F   H   CH2   3-氯-4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-  基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   493   F   H   CH2   3-溴-4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   494   F   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-2-  基   495   F   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   496   F   H   CH2   3-溴-4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶  -2-基   497   F   H   CH2   3-氯-4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶  -2-基   498   F   H   CH2   3-氯-4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   499   F   H   CH2   3-溴-4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   500   F   H   CH2   4-溴-5，6-二甲氧基-吡啶-2-基   501   F   H   CH2   4-溴-5，6-二甲氧基-1-氧吡啶-2-  基   502   F   H   CH2   3，4-二溴-5，6-二甲氧基-吡啶-2-  基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   503   F   H   CH2   3-氯-4-溴-5，6-二甲氧基-吡啶  -2-基   504   F   H   CH2   3-氯-4-溴-5，6-二甲氧基-1-氧吡  啶-2-基   505   F   H   CH2   3，4-二溴-5，6-二甲氧基-1-氧吡  啶-2-基   506   F   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-3-基   507   F   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   508   F   H   CH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基   509   F   H   CH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基   510   F   H   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基   511   F   H   CH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基   512   F   H   CH2   4，6-二甲基-5-溴-1-氧吡啶-吡  啶-3-基   513   F   H   CH2   4，6-二甲基-5-氯-1-氧吡啶-吡  啶-3-基   514   F   H   CH2   5，6-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-吡  啶-3-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   515   F   H   CH2   5，6-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-吡  啶-3-基   516   F   H   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶-4-基   517   F   H   CH2   2，6-二甲基-吡啶-4-基   518   F   H   CH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基   519   F   H   CH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基   520   F   H   CH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4基   521   F   H   CH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4基   522   F   H   CH2   2，6-二氯-3-溴吡啶-4-基   523   F   H   CH2   2，6-二溴-3-氯吡啶-4-基   524   F   H   CH2   2，3，6-三氯-吡啶-4-基   525   F   H   CH2   2，3，6-三溴-吡啶-4-基   526   F   H   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基-1-氧-吡  啶-4-基   527   F   H   CH2   2，6-二甲基-1-氧-吡啶-4-基   528   F   H   CH2   2，3，6-三甲基-1-氧-吡啶-4-基   529   F   H   CH2   2，3，6-三甲氧基-1-氧-吡啶-4-基   530   F   H   CH2   2，6-二甲基-3-溴-1-氧-吡啶-4-  基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   531   F   H   CH2   2，6-二甲基-3-氯-1-氧-吡啶-4-  基   532   F   H   CH2   2，6-二氯-3-溴-1-氧-吡啶-4-基   533   F   H   CH2   2，6-二溴-3-氯-1-氧-吡啶-4-基   534   F   H   CH2   2，3，6-三氯-1-氧-吡啶-4-基   536   F   H   CH2   2，3，6-三溴-1-氧-吡啶-4-基   537   F   H   CH2   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基   538   F   H   CH2   5，6-二甲基-4-碘吡啶-3-基   539   F   H   CH2   4，5，6-三氯吡啶-3-基   540   Cl   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   541   Br   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   542   Cl   Br   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   543   Br   Br   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   544   Cl   N3   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   545   Br   N3   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   546   F   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   547   F   Br   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   548   Cl   CN   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   549   Br   CN   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   550   Cl   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   551   Br   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   552   Cl   Br   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   553   Br   Br   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   554   Cl   N3   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   555   Br   N3   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   556   F   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   557   F   Br   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   558   Cl   CN   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   559   Br   CN   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   560   Cl   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   561   Br   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   562   Cl   Br   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   563   Br   Br   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   564   Cl   N3   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   565   Br   N3   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   566   F   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   567   F   Br   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   568   Cl   CN   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   569   Br   CN   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   570   Cl   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   571   Br   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   572   Cl   Br   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   573   Br   Br   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   574   Cl   N3   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   575   Br   N3   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   576   F   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   577   F   Br   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   578   Cl   CN   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   579   Br   CN   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   580   Cl   Cl   CH2   4，5，6-三甲氧基-3-氯吡啶-2-基   581   Br   Cl   CH2   4，5，6-三甲氧基-3-氯吡啶-2-基   582   Cl   Br   CH2   4，5，6-三甲氧基-3-氯吡啶-2-基   583   Br   Br   CH2   4，5，6-三甲氧基-3-氯吡啶-2-基   584   Cl   Cl   CH2   4，5，6-三甲氧基-3-溴吡啶-2-基   585   Br   Cl   CH2   4，5，6-三甲氧基-3-溴吡啶-2-基   586   Cl   Br   CH2   4，5，6-三甲氧基-3-溴吡啶-2-基   587   Br   Br   CH2   4，5，6-三甲氧基-3-溴吡啶-2-基   588   7   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-羟基吡啶-2-基   589   8   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-乙氧基吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   590   9   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-烯丙氧基吡啶-2-  基   591   10   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-(2-乙氧基-乙氧  基)吡啶-2-基   592   11   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-异丙氧基吡啶-2-  基   593   12   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-环丙基甲氧基吡  啶-2-基   594   13   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-(3-甲基-丁氧基)  吡啶-2-基   595   14   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-异丁氧基吡啶-2-  基   596   15   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-(2-乙酰氧基-乙  氧基)吡啶-2-基   597   16   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-(3-乙酰氧基-丙  氧基)吡啶-2-基   598   17   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-丙氧基吡啶-2-基   599   20   Cl   H   CH2   3，5-二甲基吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   600   32   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-甲氧基  吡啶-2-基   601   34   Cl   H   CH2   5-甲氧基-4-甲氧基甲基-6-甲  基吡啶-3-基   602   35   Cl   H   CH2   5-乙氧基-4-羟基甲基-6-甲基   吡啶-3-基   604   36   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基   605   37   Cl   H   CH2   3-甲氧基-5-甲氧基甲基-4-甲  基吡啶-2-基   606   38   Cl   H   CH2   5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基   607   39   Cl   H   CH2   3，4-二甲氧基吡啶-2-基   608   40   Cl   H   CH2   3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基   609   42   H   H   CH2   4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基   610   45   Cl   Br   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   611   47   Cl   Bu   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   612   49   Cl   H   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基  苯基   613   50   Cl   H   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-羟基苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   614   52   Cl   H   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-烯丙氧基  苯基   615   53   Cl   H   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-氯甲基氧  基苯基   616   54   Cl   H   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-氯乙氧基  苯基   617   55   Cl   H   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-环丙基甲  氧基苯基   618   56   Cl   H   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-乙氧基苯  基   619   57   Cl   H   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-丙氧基苯  基   620   58   Cl   H   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-丁氧基苯  基   621   59   Cl   H   CH2   3-甲氧基甲基氧-6-甲基吡啶  -2-基   622   60   Cl   H   CH2   3H-苯并噻唑-2-硫酮   623   61   Cl   H   CH2   2，5-二甲基苯基   624   62   Cl   H   CH2   异喹啉-1-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   625   63   Cl   H   CH2   苯并[1，2，5]噻二唑-5-基   626   64   Cl   H   CH2   1-甲基-1H-苯并三唑-5-基   627   65   Cl   H   CH2   6-氯-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基   628   66   Cl   H   CH2   苯并[1，2，5]噻二唑-4-基   629   67   Cl   H   CH2   6-氟-4a，8a-二氢-4H-苯并[1，3]  二□英-8-基   630   68   Cl   H   CH2   2-甲氧基-4-乙酰基苯基   631   69   Cl   H   CH2   3-三氟甲氧基苯基   632   70   Cl   H   CH2   2-氟-3-三氟甲基苯基   633   71   Cl   H   CH2   2-氟-4，5-二甲氧基苯基   634   72   Cl   H   CH2   2，3-二甲氧基苯基   635   73   Cl   H   CH2   3，4-二甲氧基苯基   636   74   Me   H   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   637   75   Cl   H   CH2   2-氯-4，5-二甲氧基苯基   638   76   Cl   H   CH2   2-碘-4，5-二甲氧基苯基   639   78   Cl   H   CH2   6-氯-苯并[1，3]二氧杂环戊烯  -5-基   640   79   Cl   H   CH2   2，4-二甲氧基-3-甲基苯基   641   80   Cl   H   CH2   2-氯-3，4-二甲氧基苯基   642   81   Cl   H   CH2   3-甲氧基苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   643   82   Cl   H   CH2   2，6-二溴-3，5-二甲氧基苯基   644   83   Cl   H   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基苯基   645   84   Cl   H   CH2   3，5-二甲氧基苯基   646   86   Cl   H   CH2   2，5-二甲氧基苯基   647   87   Cl   Br   CH2   2，5-二甲氧基苯基   648   88   Cl   H   CH2   2-硝基-4，5-二甲氧基苯基   649   89   Cl   Br   CH2   2-硝基-4，5-二甲氧基苯基   650   90   Cl   H   CH2   2，5-二氯苯基   651   91   Cl   H   CH2   2，3，5-三氟苯基   652   92   Cl   H   C(O)   3，4，5-三甲氧基苯基   653   95   Cl   H   CH2   3，5-二氯苯基   654   96   Cl   H   CH2   3，4-二氯苯基   655   97   Cl   Br   CH2   3，4-二氯苯基   656   99   Cl   H   CH2   2，6-二氯-3，4，5-三甲氧基苯基   657   100   OH   H   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   658   103   SEt   H   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   659   104   OMe   H   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   660   105   NH2   H   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   661   107   Cl   H   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲氧基甲  基氧基苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   662   108   Cl   H   CH2   苯并噻唑-2-基   663   109   Cl   H   CH2   4-甲氧基苯基   664   110   Cl   H   CH2   2-溴-4，5-二甲氧基本苯基   665   112   Cl   H   CH2   4-甲基喹啉-2-基   666   113   Br   H   CH2   4-甲基喹啉-2-基   667   114   Br   H   CH2   4-甲基-1-氧-喹啉-2-基   668   116   Cl   H   CH2   6-氯-苯并噻唑-2-基   669   Cl   H   CH2   4，5，6-三甲氧基-吡啶-3-基   670   Cl   H   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧-吡啶-3-基   671   Cl   H   CH2   2-溴-4，5，6-三甲氧基-吡啶-3-基   672   Cl   H   CH2   2-氯-4，5，6-三甲氧基-吡啶-3-基   673   Cl   H   CH2   2-氯-4，5，6-三甲氧基-1-氧-吡啶  -3-基   674   Cl   H   CH2   2-溴-4，5，6-三甲氧基-1-氧-吡啶  -3-基   675   Cl   H   CH2   4，5，6-三甲基吡啶-3-基   676   Cl   H   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧-吡啶-3-基   677   Cl   H   CH2   2-溴-4，5，6-三甲基吡啶-3-基   678   Cl   H   CH2   2-氯-4，5，6-三甲基吡啶-3-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   679   Cl   H   CH2   2-氯-4，5，6-三甲基-1-氧-吡啶  -3-基   680   Cl   H   CH2   2-溴-4，5，6-三甲基-1-氧-吡啶  -3-基   681   Cl   H   CH2   2-碘-4，5，6-三甲基吡啶-3-基   682   Cl   H   CH2   2-碘-4，5，6-三甲基吡啶-3-基   683   Br   H   CH2   4，5，6-三甲氧基-吡啶-3-基   684   Br   H   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧-吡啶-3-基   685   Br   H   CH2   2-溴-4，5，6-三甲氧基-吡啶-3-基   686   Br   H   CH2   2-氯-4，5，6-三甲氧基-吡啶-3-基   687   Br   H   CH2   2-氯-4，5，6-三甲氧基-1-氧-吡啶  -3-基   688   Br   H   CH2   2-溴-4，5，6-三甲氧基-1-氧-吡啶  -3-基   689   Br   H   CH2   4，5，6-三甲基吡啶-3-基   690   Br   H   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧-吡啶-3-基   691   Br   H   CH2   2-溴-4，5，6-三甲基吡啶-3-基   692   Br   H   CH2   2-氯-4，5，6-三甲基吡啶-3-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   693   Br   H   CH2   2-氯-4，5，6-三甲基-1-氧-吡啶  -3-基   694   Br   H   CH2   2-溴-4，5，6-三甲基-1-氧-吡啶  -3-基   695   I   H   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   696   I   H   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   697   I   H   CH2   3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   698   I   H   CH2   4，5，6-三甲氧基-吡啶-2-基   699   I   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基-吡  啶-2-基   700   I   H   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   701   I   H   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   702   I   H   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   703   I   H   CH2   3-氯-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   704   I   H   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   705   I   H   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   706   I   H   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   707   I   H   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   708   I   H   CH2   3，4，5-三甲基吡啶-2-基   709   I   H   CH2   4，5，6-三甲基吡啶-3-基   710   I   H   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基吡啶-2-基   711   I   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-3-基   712   I   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   713   I   H   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   714   I   H   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基
表2中有益的化合物为：2、3、11、44、82、83、242、243、245、248、249、254、255、260、266、272、273、278、279、284、286、287、308、309、343、348、349、354、366、367、372、373、671和697(从中选出的为2、242、243、248、254、260、266、272、278、284、286、287、308、343、348、349、354、372、373、671和697)。
表3：式IIIA，R2＝NH2的示例化合物

  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   1   5   Cl   H   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   2   6   Cl   H   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   3   Cl   H   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   4   Cl   H   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   5   Cl   H   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   6   Cl   H   CH2   3，4，5-三甲基苯基   7   Cl   H   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   8   Cl   H   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   9   Cl   H   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   10   Cl   H   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   11   Cl   H   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   12   Cl   H   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   13   Cl   H   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   14   Cl   H   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   15   Cl   H   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   16   Cl   i-pr   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   17   Cl   i-pr   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   18   Cl   i-pr   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   19   Cl   i-pr   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   20   Cl   i-pr   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   21   Cl   i-pr   CH2   3，4，5-三甲基苯基   22   Cl   i-pr   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   23   Cl   i-pr   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   24   Cl   i-pr   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   25   Cl   i-pr   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   26   Cl   i-pr   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   27   Cl   i-pr   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   28   Cl   i-pr   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   29   Cl   i-pr   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   30   Cl   i-pr   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   31   Cl   Et   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   32   Cl   Et   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   33   Cl   Et   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   34   Cl   Et   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   35   Cl   Et   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   36   Cl   Et   CH2   3，4，5-三甲基苯基   37   Cl   Et   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   38   Cl   Et   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   39   Cl   Et   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   40   Cl   Et   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   41   Cl   Et   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   42   Cl   Et   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   43   Cl   Et   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   44   Cl   Et   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   45   Cl   Et   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   46   27   Cl   Me   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   47   Cl   Me   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   48   Cl   Me   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   49   Cl   Me   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   50   Cl   Me   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   51   Cl   Me   CH2   3，4，5-三甲基苯基   52   Cl   Me   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   53   Cl   Me   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   54   Cl   Me   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   55   Cl   Me   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   56   Cl   Me   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   57   Cl   Me   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   58   Cl   Me   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   59   Cl   Me   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   60   Cl   Me   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   61   Cl   Ph   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   62   Cl   Ph   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   63   Cl   Ph   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   64   Cl   Ph   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   65   Cl   Ph   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   66   Cl   Ph   CH2   3，4，5-三甲基苯基   67   Cl   Ph   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   68   Cl   Ph   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   69   Cl   Ph   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   70   Cl   Ph   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   71   Cl   Ph   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   72   Cl   Ph   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   73   Cl   Ph   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   74   Cl   Ph   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   75   Cl   Ph   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   76   Cl   2-Py   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   77   Cl   2-Py   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   78   Cl   2-Py   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   79   Cl   2-Py   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   80   Cl   2-Py   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   81   Cl   2-Py   CH2   3，4，5-三甲基苯基   82   Cl   2-Py   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   83   Cl   2-Py   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   84   Cl   2-Py   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   85   Cl   2-Py   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   86   Cl   2-Py   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   87   Cl   2-Py   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   88   Cl   2-Py   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   89   Cl   2-Py   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   90   Cl   2-Py   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   91   Cl   Me   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   92   Cl   Me   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   93   Cl   Me   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   94   Cl   Me   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   95   Cl   Me   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   96   Cl   Ph   CH2   3，4，5-三甲基苯基   97   Cl   Ph   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   98   Cl   Ph   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   99   Cl   Ph   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   100   Cl   Ph   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   101   Cl   Ph   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   102   Cl   Ph   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   103   Cl   Ph   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   104   Cl   Ph   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   105   Cl   Pr   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   106   Cl   Pr   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   107   Cl   Pr   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   108   Cl   Pr   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   109   Cl   Pr   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   110   Cl   Pr   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   111   Cl   Pr   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   112   Cl   Pr   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   113   Cl   Pr   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   114   Cl   Pr   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   115   Cl   Pr   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   116   Cl   Pr   CH2   3，4，5-三甲基苯基   117   Cl   Pr   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   118   Cl   Pr   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   119   Cl   Pr   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   120   Cl   Pr   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   121   Cl   Pr   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   122   Cl   Pr   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   123   Cl   Pr   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   124   Cl   Pr   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   125   Cl   Pr   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   126   Br   H   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   127   Br   H   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   128   Br   H   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   129   Br   H   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   130   Br   H   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   131   Br   H   CH2   3，4，5-三甲基苯基   132   Br   H   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   133   Br   H   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   134   Br   H   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   135   Br   H   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   136   Br   H   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   137   Br   H   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   138   Br   H   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   139   Br   H   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   140   Br   H   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   141   Cl   i-Bu   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   142   Cl   i-Bu   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   143   Cl   i-Bu   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   144   Cl   i-Bu   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   145   Cl   i-Bu   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   146   Cl   i-Bu   CH2   3，4，5-三甲基苯基   147   Cl   i-Bu   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   148   Cl   i-Bu   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   149   Cl   i-Bu   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   150   Cl   i-Bu   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   151   Cl   i-Bu   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   152   Cl   i-Bu   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   153   Cl   i-Bu   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   154   Cl   i-Bu   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   155   Cl   i-Bu   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   156   Cl   CN   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   157   Cl   CN   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   158   Cl   CN   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   159   Cl   CN   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   160   Cl   CN   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   161   Cl   CN   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   162   Cl   CN   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   163   Cl   CN   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   164   Cl   CN   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   165   Cl   CN   CH2   3，4，5-三甲基苯基   166   Cl   CN   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   167   Cl   CN   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   168   Cl   CN   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   169   Cl   CN   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   170   Cl   CN   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   171   Cl   CN   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   172   Cl   CN   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   173   Cl   CN   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   174   Cl   CN   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   175   Cl   Cl   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   176   Cl   Cl   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   177   Cl   Cl   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   178   Cl   Cl   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   179   Cl   Cl   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   180   Cl   Cl   CH2   3，4，5-三甲基苯基   181   Cl   Cl   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   182   Cl   Cl   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   183   Cl   Cl   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   184   Cl   Cl   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   185   Cl   Cl   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   186   Cl   Cl   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   187   Cl   Cl   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   188   Cl   Cl   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   189   Cl   Cl   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   190   Cl   Br   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   191   Cl   Br   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   192   Cl   Br   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   193   Cl   Br   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   194   Cl   Br   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   195   Cl   Br   CH2   3，4，5-三甲基苯基   196   Cl   Br   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   197   Cl   Br   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   198   Cl   Br   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   199   Cl   Br   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   200   Cl   Br   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   201   Cl   Br   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   202   Cl   Br   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   203   Cl   Br   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   204   Cl   Br   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   205   Cl   I   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   206   Cl   I   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   207   Cl   I   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   208   Cl   I   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   209   Cl   I   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   210   Cl   I   CH2   3，4，5-三甲基苯基   211   Cl   I   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   212   Cl   I   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   213   Cl   I   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   214   Cl   I   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   215   Cl   I   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   216   Cl   I   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   217   Cl   I   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   218   Cl   I   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   219   Cl   I   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   220   Cl   CH2-  NMe2   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   221   Cl   CH2-  NMe2   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   222   Cl   CH2-  NMe2   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   223   Cl   CH2-  NMe2   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   224   Cl   CH2-  NMe2   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   225   Cl   CH2-  NMe2   CH2   3，4，5-三甲基苯基   226   Cl   CH2-  NMe2   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   227   Cl   CH2-  NMe2   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   228   Cl   CH2-  NMe2   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   229   Cl   CH2-  NMe2   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   230   Cl   CH2-  NMe2   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   231   Cl   CH2-  NMe2   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   232   Cl   CH2-  NMe2   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   233   Cl   CH2-  NMe2   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   234   Cl   CH2-  NMe2   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   235   Cl   3-Py   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   236   Cl   3-Py   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   237   Cl   3-Py   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   238   Cl   3-Py   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   239   Cl   3-Py   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   240   7   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   241   10   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶   -2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   242   Cl   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   243   8   Cl   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   244   14   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   245   15   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   246   9   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   247   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   248   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   249   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基   250   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基   251   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   252   Cl   H   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   253   Cl   H   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基   254   Cl   H   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   255   Cl   H   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   256   Cl   H   CH2   3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   257   Cl   H   CH2   3-氯-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   258   Cl   H   CH2   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   259   Cl   H   CH2   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   260   Cl   H   CH2   3-溴-3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   261   Cl   H   CH2   3-氯-3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   262   Cl   H   CH2   4，5，6-三甲基吡啶-2-基   263   Cl   H   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-基   264   Cl   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-2-基   265   Cl   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-3-基   266   Cl   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   267   Cl   H   CH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基   268   Cl   H   CH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基   269   Cl   H   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基   270   Cl   H   CH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基   271   Cl   H   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶-4-基   272   Cl   H   CH2   2，6-二甲基-吡啶-4-基   273   Cl   H   CH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基   274   Cl   H   CH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基   275   Cl   H   CH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基   276   Cl   H   CH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   277   Cl   H   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基-1-氧-吡  啶-4-基   278   Cl   H   CH2   2，6-二甲基-1-氧-吡啶-4-基   279   Cl   H   CH2   2，3，6-三甲基-1-氧-吡啶-4-基   280   Cl   H   CH2   2，3，6-三甲氧基-1-氧-吡啶-4-基   281   Cl   H   CH2   2，6-二甲基-3-溴-1-氧-吡啶-4-  基   282   Cl   H   CH2   2，6-二甲基-3-氯-1-氧-吡啶-4-  基   283   Cl   H   CH2   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基   284   Cl   H   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基   285   31   Cl   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   286   Cl   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   287   Cl   i-Pr   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   288   Cl   i-Pr   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶   -2-基   289   Cl   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   290   Cl   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   291   Cl   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   292   Cl   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   293   Cl   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   294   Cl   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基   295   Cl   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基   296   Cl   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   297   Cl   i-Pr   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   298   Cl   i-Pr   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基   299   Cl   i-Pr   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   300   Cl   i-Pr   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   301   Cl   i-Pr   CH2   3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   302   Cl   i-Pr   CH2   3-氯-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   303   Cl   i-Pr   CH2   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   304   Cl   i-Pr   CH2   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   305   Cl   i-Pr   CH2   3-溴-3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   306   Cl   i-Pr   CH2   3-氯-3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   307   Cl   i-Pr   CH2   4，5，6-三甲基吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   308   Cl   i-Pr   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-基   309   Cl   i-Pr   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-2-基   310   Cl   i-Pr   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-3-基   311   Cl   i-Pr   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   312   Cl   i-Pr   CH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基   313   Cl   i-Pr   CH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基   314   Cl   i-Pr   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基   315   Cl   i-Pr   CH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基   316   Cl   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶-4-基   317   Cl   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-吡啶-4-基   318   Cl   i-Pr   CH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基   319   Cl   i-Pr   CH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基   320   Cl   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基   321   Cl   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基   322   Cl   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基-1-氧-吡  啶-4-基   323   Cl   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-1-氧-吡啶-4-基   324   Cl   i-Pr   CH2   2，3，6-三甲基-1-氧-吡啶-4-基   325   Cl   i-Pr   CH2   2，3，6-三甲氧基-1-氧-吡啶-4-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   326   Cl   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-3-溴-1-氧-吡啶-4-  基   327   Cl   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-3-氯-1-氧-吡啶-4-  基   328   Cl   i-Pr   CH2   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基   329   Cl   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基   330   23   Cl   Me   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   331   Cl   Me   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   332   28   Cl   Me   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   333   24   Cl   Me   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   334   26   Cl   Me   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   335   25   Cl   Me   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   336   Cl   Me   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   337   Cl   Me   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基   338   Cl   Me   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-   基   339   Cl   Me   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   340   Cl   Me   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   341   Cl   Me   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基   342   Cl   Me   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   343   Cl   Me   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   344   Cl   Me   CH2   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   345   Cl   Me   CH2   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   346   Cl   Me   CH2   4，5，6-三甲基吡啶-2-基   347   Cl   Me   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-基   348   Cl   Me   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-2-基   349   Cl   Me   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-3-基   350   Cl   Me   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   351   Cl   Me   CH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基   352   Cl   Me   CH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基   353   Cl   Me   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基   354   Cl   Me   CH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基   355   Cl   Me   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶-4-基   356   Cl   Me   CH2   2，6-二甲基-吡啶-4-基   357   Cl   Me   CH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基   358   Cl   Me   CH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基   359   Cl   Me   CH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   360   Cl   Me   CH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基   361   Cl   Me   CH2   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基   362   Cl   Me   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基   363   29   Cl   Et   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   364   Cl   Et   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶   -2-基   365   Cl   Et   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   366   Cl   Et   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   367   30   Cl   Et   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   368   Cl   Et   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   369   Cl   Et   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   370   Cl   Et   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基   371   Cl   Et   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基   372   Cl   Et   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   373   Cl   Et   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   374   Cl   Et   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基   375   Cl   Et   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   376   Cl   Et   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   377   Cl   Et   CH2   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   378   Cl   Et   CH2   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   379   Cl   Et   CH2   4，5，6-三甲基吡啶-2-基   380   Cl   Et   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-基   381   Cl   Et   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-2-基   382   Cl   Et   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-3-基   383   Cl   Et   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   384   Cl   Et   CH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基   385   Cl   Et   CH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基   386   Cl   Et   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基   387   Cl   Et   CH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基   388   Cl   Et   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶-4-基   389   Cl   Et   CH2   2，6-二甲基-吡啶-4-基   390   Cl   Et   CH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基   391   Cl   Et   CH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基   392   Cl   Et   CH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基   393   Cl   Et   CH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基   394   Cl   Et   CH2   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基   395   Cl   Et   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   396   Cl   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   397   Cl   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   398   Cl   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   399   Cl   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   400   Cl   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   401   Cl   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   402   Cl   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   403   Cl   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基   404   Cl   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基   405   Cl   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   406   Cl   2-Py   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   407   Cl   2-Py   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基   408   Cl   2-Py   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   409   Cl   2-Py   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   410   Cl   2-Py   CH2   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   411   Cl   2-Py   CH2   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   412   Cl   2-Py   CH2   4，5，6-三甲基吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   413   Cl   2-Py   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-基   414   Cl   2-Py   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-2-基   415   Cl   2-Py   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-3-基   416   Cl   2-Py   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   417   Cl   2-Py   CH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基   418   Cl   2-Py   CH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基   419   Cl   2-Py   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基   420   Cl   2-Py   CH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基   421   Cl   2-Py   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶-4-基   422   Cl   2-Py   CH2   2，6-二甲基-吡啶-4-基   423   Cl   2-Py   CH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基   424   Cl   2-Py   CH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基   425   Cl   2-Py   CH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基   426   Cl   2-Py   CH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基   427   Cl   2-Py   CH2   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基   428   Cl   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基   429   32   Cl   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   430   Cl   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   431   34   Cl   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   432   Cl   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   433   33   Cl   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   434   35   Cl   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   435   Cl   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   436   Cl   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基   437   Cl   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基   438   Cl   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   439   Cl   Ph   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   440   Cl   Ph   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基   441   Cl   Ph   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   442   Cl   Ph   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   443   Cl   Ph   CH2   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   444   Cl   Ph   CH2   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   445   Cl   Ph   CH2   4，5，6-三甲基吡啶-2-基   446   Cl   Ph   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-基   447   Cl   Ph   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-2-基   448   Cl   Ph   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-3-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   449   Cl   Ph   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   450   Cl   Ph   CH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基   451   Cl   Ph   CH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基   452   Cl   Ph   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基   453   Cl   Ph   CH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基   454   Cl   Ph   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶-4-基   455   Cl   Ph   CH2   2，6-二甲基-吡啶-4-基   456   Cl   Ph   CH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基   457   Cl   Ph   CH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基   458   Cl   Ph   CH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基   459   Cl   Ph   CH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基   460   Cl   Ph   CH2   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基   461   Cl   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基   462   Cl   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   463   Cl   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   464   Cl   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   465   Cl   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   466   Cl   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   467   Cl   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   468   Cl   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   469   Cl   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基   470   Cl   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基   471   Cl   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   472   Cl   3-Py   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   473   Cl   3-Py   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基   474   Cl   3-Py   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   475   Cl   3-Py   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   476   Cl   3-Py   CH2   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   477   Cl   3-Py   CH2   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   478   Cl   3-Py   CH2   4，5，6-三甲基吡啶-2-基   479   Cl   3-Py   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-基   480   Cl   3-Py   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-2-基   481   Cl   3-Py   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-3-基   482   Cl   3-Py   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   483   Cl   3-Py   CH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   484   Cl   3-Py   CH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基   485   Cl   3-Py   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基   486   Cl   3-Py   CH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基   487   Cl   3-Py   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶-4-基   488   Cl   3-Py   CH2   2，6-二甲基-吡啶-4-基   489   Cl   3-Py   CH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基   490   Cl   3-Py   CH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基   491   Cl   3-Py   CH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基   492   Cl   3-Py   CH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基   493   Cl   3-Py   CH2   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基   494   Cl   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基   495   Cl   CH2-  NMe2   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   496   Cl   CH2-  NMe2   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   497   Cl   CH2-  NMe2   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   498   Cl   CH2-  NMe2   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   499   Cl   CH2-  NMe2   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   500   Cl   CH2-  NMe2   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   501   Cl   CH2-  NMe2   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   502   Cl   CH2-  NMe2   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基   503   Cl   CH2-  NMe2   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基   504   Cl   CH2-  NMe2   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   505   Cl   CH2-  NMe2   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   506   Cl   CH2-  NMe2   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基   507   Cl   CH2-  NMe2   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   508   Cl   CH2-  NMe2   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   509   Cl   CH2-  NMe2   CH2   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   510   Cl   CH2-  NMe2   CH2   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   511   Cl   CH2-  NMe2   CH2   4，5，6-三甲基吡啶-2-基   512   Cl   CH2-  NMe2   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-基   513   Cl   CH2-  NMe2   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-2-基   514   Cl   CH2-  NMe2   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-3-基   515   Cl   CH2-  NMe2   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   516   Cl   CH2-  NMe2   CH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   517   Cl   CH2-  NMe2   CH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基   518   Cl   CH2-  NMe2   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基   519   Cl   CH2-  NMe2   CH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基   520   Cl   CH2-  NMe2   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶-4-基   521   Cl   CH2-  NMe2   CH2   2，6-二甲基-吡啶-4-基   522   Cl   CH2-  NMe2   CH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基   523   Cl   CH2-   CH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基   NMe2   524   Cl   CH2-  NMe2   CH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基   525   Cl   CH2-  NMe2   CH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   526   Cl   CH2-  NMe2   CH2   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基   527   Cl   CH2-  NMe2   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基   528   Cl   2-呋  喃基   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   529   Cl   2-呋  喃基   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   530   Cl   2-呋  喃基   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   531   Cl   2-呋  喃基   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   532   Cl   2-呋  喃基   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   533   Cl   2-呋  喃基   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   534   Cl   2-呋  喃基   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   536   Cl   2-呋  喃基   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基   537   Cl   2-呋  喃基   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基   538   Cl   2-呋  喃基   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   539   Cl   2-呋  喃基   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   540   Cl   2-呋  喃基   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基   541   Cl   2-呋  喃基   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   542   Cl   2-呋  喃基   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   543   Cl   2-呋  喃基   CH2   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   544   Cl   2-呋  喃基   CH2   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   545   Cl   2-呋  喃基   CH2   4，5，6-三甲基吡啶-2-基   546   Cl   2-呋  喃基   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-基   547   Cl   2-呋  喃基   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-2-  基   548   Cl   2-呋  喃基   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-3-基   549   Cl   2-呋  喃基   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   550   Cl   2-呋  喃基   CH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基   551   Cl   2-呋  喃基   CH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基   552   Cl   2-呋  喃基   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基   553   Cl   2-呋   CH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基   喃基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   554   Cl   2-呋  喃基   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶-4-基   555   Cl   2-呋  喃基   CH2   2，6-二甲基-吡啶-4-基   556   Cl   2-呋  喃基   CH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基   557   Cl   2-呋  喃基   CH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基   558   Cl   2-呋  喃基   CH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基   559   Cl   2-呋  喃基   CH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基   560   Cl   2-呋  喃基   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基   561   Cl   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   562   Cl   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   563   Cl   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   564   Cl   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   565   Cl   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   566   Cl   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   567   Cl   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   568   Cl   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基   569   Cl   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基   570   Cl   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   571   Cl   Cl   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   572   Cl   Cl   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基   573   Cl   Cl   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-3-基   574   Cl   Cl   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   575   Cl   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基   576   Cl   Br   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   577   Cl   Br   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   578   Cl   Br   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   579   Br   Br   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   580   Cl   Br   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   581   Br   Br   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   582   Cl   Br   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   583   Br   Br   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基   584   Cl   Br   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基   585   Br   Br   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   586   Cl   Br   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   587   Br   Br   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基   588   Cl   Br   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-3-基   589   Cl   Br   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   590   Cl   Br   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基   591   Cl   I   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   592   Cl   I   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   593   Cl   I   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   594   Cl   I   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   595   Cl   I   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   596   Cl   I   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   597   Cl   I   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   598   Cl   I   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基   599   Cl   I   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基   600   Cl   I   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   601   Cl   I   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   602   Cl   I   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基   603   Cl   I   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-3-基   604   Cl   I   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   605   Cl   I   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基   606   Cl   CN   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   607   Cl   CN   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   608   Cl   CN   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   609   Cl   CN   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   610   Cl   CN   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   611   Cl   CN   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   612   Cl   CN   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   613   Cl   CN   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基   614   Cl   CN   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基   615   Cl   CN   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   616   Cl   CN   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   617   Cl   CN   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基   618   Cl   CN   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-3-基   619   Cl   CN   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   620   Cl   CN   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基   621   Cl   H   C(O)   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   622   Cl   H   C(O)   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   623   61   H   C(O)   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   624   Cl   H   C(O)   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   625   Cl   H   C(O)   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   626   Cl   H   C(O)   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   627   Cl   H   C(O)   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   628   Cl   H   C(O)   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   629   Cl   H   C(O)   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基   630   Cl   H   C(O)   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   631   Cl   H   C(O)   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   632   Cl   H   C(O)   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基   633   Cl   H   C(O)   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-3-基   634   Cl   H   C(O)   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   635   Cl   H   C(O)   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基   636   Cl   H   S(O)   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   637   Cl   H   S(O)   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   638   Cl   H   S(O)   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   639   Cl   H   S(O)   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   640   Cl   H   S(O)   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   641   Cl   H   S(O)   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   642   Cl   H   S(O)   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   643   Cl   H   S(O)   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   644   Cl   H   S(O)   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基   645   Cl   H   S(O)   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   646   Cl   Br   S(O)   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   647   Cl   H   S(O)   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基   648   Cl   Br   S(O)   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-3-基   649   Cl   H   S(O)   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   650   Cl   H   SO2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   651   Cl   H   SO2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   652   Cl   H   SO2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   653   Cl   H   SO2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   654   Cl   Br   SO2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   655   Cl   H   SO2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   656   Cl   H   SO2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   657   Cl   H   SO2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   658   Cl   H   SO2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基   659   Cl   H   SO2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   660   Cl   H   SO2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   661   Cl   H   SO2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基   662   Cl   H   SO2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-3-基   663   Cl   H   SO2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶   -3-基   664   Cl   i-Pr   C(O)   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   665   Cl   i-Pr   C(O)   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   666   Cl   i-Pr   C(O)   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   667   Cl   i-Pr   C(O)   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   668   Cl   i-Pr   C(O)   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   669   Cl   i-Pr   C(O)   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   670   Cl   i-Pr   C(O)   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   671   Cl   i-Pr   C(O)   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基   672   Cl   i-Pr   C(O)   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   673   Cl   i-Pr   C(O)   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   674   Cl   i-Pr   C(O)   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   675   Cl   i-Pr   C(O)   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基   676   Cl   i-Pr   C(O)   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-3-基   677   Cl   i-Pr   C(O)   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   678   Cl   i-Pr   C(O)   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基   679   Cl   i-Pr   S(O)   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   680   Cl   i-Pr   S(O)   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   681   Cl   i-Pr   S(O)   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   682   Cl   i-Pr   S(O)   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   683   Cl   i-Pr   S(O)   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   684   Cl   i-Pr   S(O)   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   685   Cl   i-Pr   S(O)   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   686   Cl   i-Pr   S(O)   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基   687   Cl   i-Pr   S(O)   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   688   Cl   i-Pr   S(O)   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   689   Cl   i-Pr   S(O)   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   690   Cl   i-Pr   S(O)   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基   691   Cl   i-Pr   S(O)   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-3-基   692   Cl   i-Pr   S(O)   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   693   Cl   i-Pr   SO2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   694   Cl   i-Pr   SO2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   695   Cl   i-Pr   SO2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   696   Cl   i-Pr   SO2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   697   Cl   i-Pr   SO2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   698   Cl   i-Pr   SO2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   699   Cl   i-Pr   SO2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   700   Cl   i-Pr   SO2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基   701   Cl   i-Pr   SO2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   702   Cl   i-Pr   SO2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   703   Cl   i-Pr   SO2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   704   Cl   i-Pr   SO2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基   705   Cl   i-Pr   SO2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-3-基   706   Cl   i-Pr   SO2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   707   Cl   H   C(O)   3，4，5-三甲氧基苯基   708   Cl   H   C(O)   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   709   Cl   H   C(O)   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   710   Cl   H   C(O)   3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   711   Cl   H   C(O)   2-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   712   Cl   H   C(O)   2-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   713   Cl   H   SO2   3，4，5-三甲氧基苯基   714   Cl   H   SO2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   715   Cl   H   SO2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   716   Cl   H   S O2   3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   717   Cl   H   SO2   2-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   718   Cl   H   SO2   2-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   719   Br   H   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   720   Br   H   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   721   Br   H   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   722   Br   H   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   723   Br   H   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   724   Br   H   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   725   Br   H   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   726   Br   H   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   727   Br   H   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   728   Br   H   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基   729   Br   H   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基   730   Br   H   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   731   Br   H   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   732   Br   H   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基   733   Br   H   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   734   Br   H   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   735   Br   H   CH2   3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   736   Br   H   CH2   3-氯-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   737   Br   H   CH2   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   738   Br   H   CH2   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   739   Br   H   CH2   3-溴-3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   740   Br   H   CH2   3-氯-3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   741   Br   H   CH2   4，5，6-三甲基-吡啶-2-基   742   Br   H   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-基   743   Br   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-2-  基   744   Br   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-3-  基   745   Br   H   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   746   Br   H   CH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基   747   Br   H   CH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基   748   Br   H   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基   749   Br   H   CH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基   750   Br   H   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶-4-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   751   Br   H   CH2   2，6-二甲基-吡啶-4-基   752   Br   H   CH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基   753   Br   H   CH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基   754   Br   H   CH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基   755   Br   H   CH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基   756   Br   H   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基-1-氧-吡  啶-4-基   757   Br   H   CH2   2，6-二甲基-1-氧-吡啶-4-基   758   Br   H   CH2   2，3，6-三甲基-1-氧-吡啶-4-基   759   Br   H   CH2   2，3，6-三甲氧基-1-氧-吡啶-4-基   760   Br   H   CH2   2，6-二甲基-3-溴-1-氧-吡啶-4-  基   761   Br   H   CH2   2，6-二甲基-3-氯-1-氧-吡啶-4-  基   762   Br   H   CH2   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基   763   Br   H   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基   764   Br   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   765   Br   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   766   Br   i-Pr   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   767   Br   i-Pr   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   768   Br   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   769   Br   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   770   Br   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   771   Br   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   772   Br   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   773   Br   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基   774   Br   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基   775   Br   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   776   Br   i-Pr   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   777   Br   i-Pr   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基   778   Br   i-Pr   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   779   Br   i-Pr   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   780   Br   i-Pr   CH2   3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   781   Br   i-Pr   CH2   3-氯-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   782   Br   i-Pr   CH2   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   783   Br   i-Pr   CH2   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   784   Br   i-Pr   CH2   3-溴-3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   785   Br   i-Pr   CH2   3-氯-3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   786   Br   i-Pr   CH2   4，5，6-三甲基吡啶-2-基   787   Br   i-Pr   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-基   788   Br   i-Pr   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-2-  基   789   Br   i-Pr   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-3-  基   790   Br   i-Pr   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   791   Br   i-Pr   CH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基   792   Br   i-Pr   CH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基   793   Br   i-Pr   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基   794   Br   i-Pr   CH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基   795   Br   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶-4-基   796   Br   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-吡啶-4-基   797   Br   i-Pr   CH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基   798   Br   i-Pr   CH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   799   Br   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基   800   Br   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基   801   Br   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基-1-氧-吡  啶-4-基   802   Br   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-1-氧-吡啶-4-基   803   Br   i-Pr   CH2   2，3，6-三甲基-1-氧-吡啶-4-基   804   Br   i-Pr   CH2   2，3，6-三甲氧基-1-氧-吡啶-4-基   805   Br   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-3-溴-1-氧-吡啶-4-  基   806   Br   i-Pr   CH2   2，6-二甲基-3-氯-1-氧-吡啶-4-  基   807   Br   i-Pr   CH2   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基   808   Br   i-Pr   CH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基   809   Br   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   810   Br   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   811   Br   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   812   Br   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   813   Br   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   814   Br   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   815   Br   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   816   Br   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基   817   Br   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基   818   Br   Ph   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   819   Br   Ph   CH2   3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   820   Br   Ph   CH2   3-氯-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   821   Br   Ph   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-3-  基   822   Br   Ph   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   823   Br   Et   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   824   Br   Et   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   825   Br   Et   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   826   Br   Et   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   827   Br   Et   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   828   Br   Et   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   829   Br   Et   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   830   Br   Et   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基   831   Br   Et   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基   832   Br   Et   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   833   Br   Et   CH2   3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   834   Br   Et   CH2   3-氯-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   835   Br   Et   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-3-基   836   Br   Et   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   837   Br   Me   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   838   Br   Me   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   839   Br   Me   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   840   Br   Me   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   841   Br   Me   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   842   Br   Me   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   843   Br   Me   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   844   Br   Me   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   845   Br   Me   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基   846   Br   Me   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   847   Br   Me   CH2   3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   848   Br   Me   CH2   3-氯-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   849   Br   Me   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-3-基   850   Br   Me   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   851   Br   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   852   Br   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   853   Br   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   854   Br   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   855   Br   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   856   Br   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   857   Br   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   858   Br   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   859   Br   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基   860   Br   2-Py   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   861   Br   2-Py   CH2   3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   862   Br   2-Py   CH2   3-氯-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   863   Br   2-Py   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-3-基   864   Br   2-Py   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   865   Br   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   866   Br   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   867   Br   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   868   Br   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   869   Br   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   870   Br   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   871   Br   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   872   Br   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R3   R4   R5   873   Br   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-  基   874   Br   3-Py   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   875   Br   3-Py   CH2   3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   876   Br   3-Py   CH2   3-氯-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   877   Br   3-Py   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基吡啶-3-基   878   Br   3-Py   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基
表3中有益的化合物为：1、2、3、16、17、18、27、28、47、48、62、63、77、78、92、93、97、98、129、130、242、243、245、246、247、248、249、250、251、252、253、267、268、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、312、313、332、333、334、335、336、337、338、339、351、352、365、366、367、368、369、370、384、385、398、399、400、401、417、418、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、450、451、464、465、466、466、467、468、469、470、471、483、484、497、498、530、531、550、551、563、564、575、576、578、579、590、591、593、594、605、606、608、609、620、621、721、722、725、726、727、728、729、730、746、747、766、767、791、792、811、812、823、824、825、826、839、840、853、854、867和868，更优选的化合物为242、243、245、246、247、248、267、268、287、288、312、313、332、333、334、335、336、337、338、339、365、369、398、417、431、432、433、434、435、436、437、438、450、451、464、465、483和484。
表4：式IV的示例化合物

  No.   实施例   R1   R4   R5   1   5   Cl   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   2   6   Cl   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   3   8   Cl   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   4   10   Cl   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   5   Cl   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   6   Cl   CH2   3，4，5-三甲基苯基   7   Cl   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   8   Cl   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   9   Cl   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   10   Cl   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   11   Cl   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   12   Cl   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   13   Cl   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   14   Cl   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   15   Cl   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   16   Cl   CH2   3，5-二氯-4-甲基苯基   17   Cl   CH2   2，3，5-三氯-4-甲基苯基   18   Cl   CH2   2-溴-3，5-二氯-4-甲基苯基   19   Cl   CH2   2-碘-3，5-二氯-4-甲基苯基   20   Cl   CH2   2-氟-3，5-二氯-4-甲基苯基
  No.   实施例   R1   R4   R5   21   Cl   CH2   3，5-二溴-4-甲基苯基   22   Cl   CH2   2-氯-3，5-二溴-4-甲基苯基   23   Cl   CH2   2，3，5-三溴-4-甲基苯基苯基   24   Cl   CH2   2-碘-3，5-二溴-4-甲基苯基   25   Cl   CH2   2-氟-3，5-二溴-4-甲基苯基   26   Cl   CH2   3，5-二氯-4-甲氧基苯基   27   Cl   CH2   2，3，5-三氯-4-甲氧基苯基   28   Cl   CH2   2-溴-3，5-二氯-4-甲氧基苯基   29   Cl   CH2   2-碘-3，5-二氯-4-甲氧基苯基   30   Cl   CH2   2-氟-3，5-二氯-4-甲氧基苯基   31   Cl   CH2   3，5-二溴-4-甲氧基苯基   32   Cl   CH2   2-氯-3，5-二溴-4-甲氧基苯基   33   Cl   CH2   2，3，5-三溴-4-甲氧基苯基   34   Cl   CH2   2-碘-3，5-二溴-4-甲氧基苯基   35   Cl   CH2   2-氟-3，5-二溴-4-甲氧基苯基   36   Cl   CH2   3-氯-5-溴-4-甲基苯基   37   Cl   CH2   2，3-二氯-5-溴-4-甲基苯基   38   Cl   CH2   2，5-二溴-3-氯-4-甲基苯基   39   Cl   CH2   2-碘-3-氯-5-溴-4-甲基苯基   40   Cl   CH2   2-氟-3-氯-5-溴-4-甲基苯基
  No.   实施例   R1   R4   R5   41   Cl   CH2   3-氯-5-溴-4-甲氧基苯基苯基   42   Cl   CH2   2，3-二氯-5-溴-4-甲氧基苯基   43   Cl   CH2   2，5-二溴-3-氯-4-甲氧基苯基   44   Cl   CH2   2-碘-3-氯-5-溴-4-甲氧基苯基   45   Cl   CH2   2-氟-3-氯-5-溴-4-甲氧基苯基   46   Cl   CH2   3-溴-5-氯-4-甲基苯基   47   Cl   CH2   2，5-二氯-3-溴-4-甲基苯基   48   Cl   CH2   2，3-二溴-5-氯-4-甲基苯基   49   Cl   CH2   2-碘-3-溴-5-氯-4-甲基苯基   50   Cl   CH2   2-氟-3-溴-5-氯-4-甲基苯基   51   Cl   CH2   3-溴-5-氯-4-甲氧基苯基   52   Cl   CH2   2，5-二氯-3-溴-4-甲氧基苯基   53   Cl   CH2   2，3-二溴-5-氯-4-甲氧基苯基   54   Cl   CH2   2-碘-3-溴-5-氯-4-甲氧基苯基   55   Cl   CH2   2-氟-3-溴-5-氯-4-甲氧基苯基   56   Cl   CH2   3，5-二甲氧基-4-三氟甲基苯基   57   Cl   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-三氟甲基  苯基   58   Cl   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-三氟甲基  苯基
  No.   实施例   R1   R4   R5   59   Cl   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-三氟甲基  苯基   60   Cl   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-三氟甲基  苯基   61   Cl   CH2   3，5-二溴-4-三氟甲氧基苯基   62   Cl   CH2   2-氯-3，5-二溴-4-三氟甲氧基苯  基   63   Cl   CH2   2，3，5-三溴-4-三氟甲氧基苯基   64   Cl   CH2   2-碘-3，5-二溴-4-三氟甲氧基苯  基   65   Cl   CH2   2-氟-3，5-二溴-4-三氟甲氧基苯  基   66   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   67   Cl   CH2   2-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   68   Cl   CH2   2-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   69   Cl   CH2   2-碘-3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   70   Cl   CH2   2-氟-3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   71   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-溴苯基   72   Cl   CH2   2-氯-3，5-二甲基-4-溴苯基
  No.   实施例   R1   R4   R5   73   Cl   CH2   2，4-二溴-3，5-二甲基苯基   74   Cl   CH2   2-碘-3，5-二甲基-4-溴苯基   75   Cl   CH2   2-氟-3，5-二甲基-4-溴苯基   76   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-氯苯基   77   Cl   CH2   2，4-二氯-3，5-二甲基苯基   78   Cl   CH2   2-溴-3，5-二甲基-4-氯苯基   79   Cl   CH2   2-碘-3，5-二甲基-4-氯苯基   80   Cl   CH2   2-氟-3，5-二甲基-4-氯苯基   81   Br   CH2   3，4，5-三甲氧基苯基   82   Br   CH2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基   83   Br   CH2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基   84   Br   CH2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基   85   Br   CH2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基   86   Br   CH2   3，4，5-三甲基苯基   87   Br   CH2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基   88   Br   CH2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基   89   Br   CH2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基   90   Br   CH2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基   91   Br   CH2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   92   Br   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
  No.   实施例   R1   R4   R5   93   Br   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   94   Br   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   95   Br   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基   96   Br   CH2   3，5-二氯-4-甲基苯基   97   Br   CH2   2，3，5-三氯-4-甲基苯基   98   Br   CH2   2-溴-3，5-二氯-4-甲基苯基   99   Br   CH2   2-碘-3，5-二氯-4-甲基苯基   100   Br   CH2   2-氟-3，5-二氯-4-甲基苯基   101   Br   CH2   3，5-二溴-4-甲基苯基   102   Br   CH2   2-氯-3，5-二溴-4-甲基苯基   103   Br   CH2   2，3，5-三溴-4-甲基苯基苯基   104   Br   CH2   2-碘-3，5-二溴-4-甲基苯基   105   Br   CH2   2-氟-3，5-二溴-4-甲基苯基   106   Br   CH2   3，5-二氯-4-甲氧基苯基   107   Br   CH2   2，3，5-三氯-4-甲氧基苯基   108   Br   CH2   2-溴-3，5-二氯-4-甲氧基苯基   109   Br   CH2   2-碘-3，5-二氯-4-甲氧基苯基   110   Br   CH2   2-氟-3，5-二氯-4-甲氧基苯基   111   Br   CH2   3，5-二溴-4-甲氧基苯基   112   Br   CH2   2-氯-3，5-二溴-4-甲氧基苯基
  No.   实施例   R1   R4   R5   113   Br   CH2   2，3，5-三溴-4-甲氧基苯基   114   Br   CH2   2-碘-3，5-二溴-4-甲氧基苯基   115   Br   CH2   2-氟-3，5-二溴-4-甲氧基苯基   116   Br   CH2   3-氯-5-溴-4-甲基苯基   117   Br   CH2   2，3-二氯-5-溴-4-甲基苯基   118   Br   CH2   2，5-二溴-3-氯-4-甲基苯基   119   Br   CH2   2-碘-3-氯-5-溴-4-甲基苯基   120   Br   CH2   2-氟-3-氯-5-溴-4-甲基苯基   121   Br   CH2   3-氯-5-溴-4-甲氧基苯基苯基   122   Br   CH2   2，3-二氯-5-溴-4-甲氧基苯基   123   Br   CH2   2，5-二溴-3-氯-4-甲氧基苯基   124   Br   CH2   2-碘-3-氯-5-溴-4-甲氧基苯基   125   Br   CH2   2-氟-3-氯-5-溴-4-甲氧基苯基   126   Br   CH2   3-溴-5-氯-4-甲基苯基   127   Br   CH2   2，5-二氯-3-溴-4-甲基苯基   128   Br   CH2   2，3-二溴-5-氯-4-甲基苯基   129   Br   CH2   2-碘-3-溴-5-氯-4-甲基苯基   130   Br   CH2   2-氟-3-溴-5-氯-4-甲基苯基   131   Br   CH2   3-溴-5-氯-4-甲氧基苯基   132   Br   CH2   2，5-二氯-3-溴-4-甲氧基苯基
  No.   实施例   R1   R4   R5   133   Br   CH2   2，3-二溴-5-氯-4-甲氧基苯基   134   Br   CH2   2-碘-3-溴-5-氯-4-甲氧基苯基   135   Br   CH2   2-氟-3-溴-5-氯-4-甲氧基苯基   136   Br   CH2   3，5-二甲氧基-4-三氟甲基苯基   137   Br   CH2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-三氟甲基  苯基   138   Br   CH2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-三氟甲基  苯基   139   Br   CH2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-三氟甲基  苯基   140   Br   CH2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-三氟甲基  苯基   141   Br   CH2   3，5-二溴-4-三氟甲氧基苯基   142   Br   CH2   2-氯-3，5-二溴-4-三氟甲氧基苯  基   143   Br   CH2   2，3，5-三溴-4-三氟甲氧基苯基   144   Br   CH2   2-碘-3，5-二溴-4-三氟甲氧基苯  基
  No.   实施例   R1   R4   R5   145   Br   CH2   2-氟-3，5-二溴-4-三氟甲氧基苯  基   146   Br   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   147   Br   CH2   2-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   148   Br   CH2   2-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   149   Br   CH2   2-碘-3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   150   Br   CH2   2-氟-3，5-二甲基-4-甲氧基苯基   151   Br   CH2   3，5-二甲基-4-溴苯基   152   Br   CH2   2-氯-3，5-二甲基-4-溴苯基   153   Br   CH2   2，4-二溴-3，5-二甲基苯基   154   Br   CH2   2-碘-3，5-二甲基-4-溴苯基   155   Br   CH2   2-氟-3，5-二甲基-4-溴苯基   156   Br   CH2   3，5-二甲基-4-氯苯基   157   Br   CH2   2，4-二氯-3，5-二甲基苯基   158   Br   CH2   2-溴-3，5-二甲基-4-氯苯基   159   Br   CH2   2-碘-3，5-二甲基-4-氯苯基   160   1   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   161   2   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基
  No.   实施例   R1   R4   R5   162   Cl   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   163   Cl   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   164   Cl   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   165   Cl   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   166   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   167   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   168   Cl   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   169   Cl   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   170   Cl   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   171   Cl   CH2   4，6-二溴-3，5-二甲基-1-氧吡啶  -2-基   172   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   173   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   174   Cl   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R4   R5   175   Cl   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   176   Cl   CH2   4，6-二氯-3，5-二甲基-1-氧吡啶  -2-基   177   Cl   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   178   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   179   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基   180   Cl   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   181   Cl   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   182   Cl   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   183   Cl   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   184   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基吡啶-2-基   185   Cl   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   186   Cl   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-硫甲基吡啶  -2-基
  No.   实施例   R1   R4   R5   187   Cl   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-硫甲基吡啶  -2-基   188   Cl   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   189   Cl   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   190   Cl   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   191   Cl   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基   192   Cl   CH2   6-溴-3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   193   Cl   CH2   6-氯-3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   194   Cl   CH2   6-氯-3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   195   Cl   CH2   6-溴-3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   196   Cl   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   197   Cl   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   198   Cl   CH2   3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   199   Cl   CH2   3-氯-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R4   R5   200   Cl   CH2   3-氯-4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   201   Cl   CH2   3-溴-4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   202   Cl   CH2   3，4，5-三甲氧基吡啶-2-基   203   Cl   CH2   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   204   Cl   CH2   3-溴-3，4，5-三甲氧基吡啶-2-基   205   Cl   CH2   3-氯-3，4，5-三甲氧基吡啶-2-基   206   Cl   CH2   3-氯-3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   207   Cl   CH2   3-溴-3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   208   Cl   CH2   4，5，6-三甲基-吡啶-2-基   209   Cl   CH2   4，5，6-三甲基1-氧吡啶-2-基   210   Cl   CH2   3-溴-4，5，6-三甲基-吡啶-2-基   211   Cl   CH2   3-氯-4，5，6-三甲基-吡啶-2-基   212   Cl   CH2   3-氯-4，5，6-三甲基1-氧吡啶-2-  基
  No.   实施例   R1   R4   R5   213   Cl   CH2   3-溴-4，5，6-三甲基1-氧吡啶-2-  基   214   Cl   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-2-基   215   Cl   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   216   Cl   CH2   3-溴-4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -2-基   217   Cl   CH2   3-氯-4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -2-基   218   Cl   CH2   3-氯-4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   219   Cl   CH2   3-溴-4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   220   Cl   CH2   4-溴-5，6-二甲氧基-吡啶-2-基   221   Cl   CH2   4-溴-5，6-二甲氧基-1-氧吡啶-2-  基   222   Cl   CH2   3，4-二溴-5，6-二甲氧基-吡啶-2-  基
  No.   实施例   R1   R4   R5   223   Cl   CH2   3-氯-4溴-5，6-二甲氧基-吡啶-2-  基   224   Cl   CH2   3-氯-4-溴-5，6-二甲氧基-1-氧吡  啶-2-基   225   Cl   CH2   3，4-二溴-5，6-二甲氧基-1-氧吡  啶-2-基   226   Cl   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基   227   Cl   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   228   Cl   CH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基   229   Cl   CH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基   230   Cl   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基   231   Cl   CH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基   232   Cl   CH2   4，6-二甲基-5-溴-1-氧吡啶-3-基   233   Cl   CH2   4，6二甲基-5-氯-1-氧吡啶-3-基   234   Cl   CH2   5，6-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-3-基   235   Cl   CH2   5，6-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-3-基   236   Cl   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶-4-基   237   Cl   CH2   2，6-二甲基-吡啶-4-基   238   Cl   CH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基
  No.   实施例   R1   R4   R5   239   Cl   CH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基   240   Cl   CH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基   241   Cl   CH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基   242   Cl   CH2   2，6-二氯-3-溴吡啶-4-基   243   Cl   CH2   2，6-二溴-3-氯吡啶-4-基   244   Cl   CH2   2，3，6-三氯-吡啶-4-基   245   Cl   CH2   2，3，6-三溴-吡啶-4-基   246   Cl   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基-1-氧-吡啶  -4-基   247   Cl   CH2   2，6-二甲基-1-氧-吡啶-4-基   248   Cl   CH2   2，3，6-三甲基-1-氧-吡啶-4-基   249   Cl   CH2   2，3，6-三甲氧基-1-氧-吡啶-4-基   250   Cl   CH2   2，6-二甲基-3-溴-1-氧-吡啶-4-  基   251   Cl   CH2   2，6-二甲基-3-氯-1-氧-吡啶-4-  基   252   Cl   CH2   2，6-二氯-3-溴-1-氧-吡啶-4-基   253   Cl   CH2   2，6-二溴-3-氯-1-氧-吡啶-4-基   254   Cl   CH2   2，3，6-三氯-1-氧-吡啶-4-基   255   Cl   CH2   2，3，6-三溴-1-氧-吡啶-4-基
  No.   实施例   R1   R4   R5   256   Cl   CH2   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基   257   Cl   CH2   5，6-二甲基-4-碘吡啶-3-基   258   Cl   CH2   4，5，6-三氯吡啶-3-基   259   Cl   CH2   4，5，6-三溴吡啶-3-基   260   Br   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基   261   Br   CH2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   262   Br   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   263   Br   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶  -2-基   264   Br   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   265   Br   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   266   Br   CH2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   267   Br   CH2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基   268   Br   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基   269   Br   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R4   R5   270   Br   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶  -2-基   271   Br   CH2   4，6-二溴-3，5-二甲基-1-氧吡啶  -2-基   272   Br   CH2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   273   Br   CH2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基   274   Br   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   275   Br   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基   276   Br   CH2   4，6-二氯-3，5-二甲基-1-氧吡啶  -2-基   277   Br   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶  -2-基   278   Br   CH2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   279   Br   CH2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基   280   Br   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   281   Br   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基   282   Br   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶   -2-基
  No.   实施例   R1   R4   R5   283   Br   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶  -2-基   284   Br   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基吡啶-2-基   285   Br   CH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶  -2-基   286   Br   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-硫甲基吡啶  -2-基   287   Br   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-硫甲基吡啶  -2-基   288   Br   CH2   6-氯-3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   289   Br   CH2   6-溴-3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧  吡啶-2-基   290   Br   CH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   291   Br   CH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基   292   Br   CH2   6-溴-3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   293   Br   CH2   6-氯-3，4，5-三甲基-吡啶-2-基   294   Br   CH2   6-氯-3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基
  No.   实施例   R1   R4   R5   295   Br   CH2   6-溴-3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   296   Br   CH2   3，4，5-三甲氧基吡啶-2-基   297   Br   CH2   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   298   Br   CH2   6-溴-3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   299   Br   CH2   6-氯-3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基   300   Br   CH2   6-氯-3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   301   Br   CH2   6-溴-3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶   -2-基   302   Br   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   303   Br   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基   304   Br   CH2   3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   305   Br   CH2   3-氯-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   306   Br   CH2   3-氯-4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   307   Br   CH2   3-溴-4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   308   Br   CH2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基   309   Br   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R4   R5   310   Br   CH2   3-溴-4，5，6-三甲基吡啶-2-基   311   Br   CH2   3-氯-4，5，6-三甲基吡啶-2-基   312   Br   CH2   3-氯-4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   313   Br   CH2   3-溴-4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-  基   314   Br   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-2-基   315   Br   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -2-基   316   Br   CH2   3-溴-4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -2-基   317   Br   CH2   3-氯-4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶  -2-基   318   Br   CH2   3-氯-4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   319   Br   CH2   3-溴-4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧  吡啶-2-基   320   Br   CH2   4-溴-5，6-二甲氧基-吡啶-2-基
  No.   实施例   R1   R4   R5   321   Br   CH2   4-溴-5，6-二甲氧基-1-氧吡啶-2-  基   322   Br   CH2   3，4-二溴-5，6-二甲氧基-吡啶-2-  基   323   Br   CH2   3-氯-4-溴-5，6-二甲氧基-吡啶  -2-基   324   Br   CH2   3-氯-4-溴-5，6-二甲氧基-1-氧吡  啶-2-基   325   Br   CH2   3，4-二溴-5，6-二甲氧基-1-氧吡  啶-2-基   326   Br   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基   327   Br   CH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶  -3-基   328   Br   CH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基   329   Br   CH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基   330   Br   CH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基   331   Br   CH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基   332   Br   CH2   4，6-二甲基-5-溴-1-氧吡啶-3-基   333   Br   CH2   4，6-二甲基-5-氯-1-氧吡啶-3-基
  No.   实施例   R1   R4   R5   334   Br   CH2   5，6-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-3-基   335   Br   CH2   5，6-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-3-基   336   Br   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶-4-基   337   Br   CH2   2，6-二甲基-吡啶-4-基   338   Br   CH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基   339   Br   CH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基   340   Br   CH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基   341   Br   CH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基   342   Br   CH2   2，6-二氯-3-溴吡啶-4-基   343   Br   CH2   2，6-二溴-3-氯吡啶-4-基   344   Br   CH2   2，3，6-三氯-吡啶-4-基   345   Br   CH2   2，3，6-三溴-吡啶-4-基   346   Br   CH2   2，6-二甲基-3-甲氧基-1-氧-吡啶  -4-基   347   Br   CH2   2，6-二甲基-1-氧-吡啶-4-基   348   Br   CH2   2，3，6-三甲基-1-氧-吡啶-4-基   349   Br   CH2   2，3，6-三甲氧基-1-氧-吡啶-4-基   350   Br   CH2   2，6-二甲基-3-溴-1-氧-吡啶-4-  基
  No.   实施例   R1   R4   R5   351   Br   CH2   2，6-二甲基-3-氯-1-氧-吡啶-4-  基   352   Br   CH2   2，6-二氯-3-溴-1-氧-吡啶-4-基   353   Br   CH2   2，6-二溴-3-氯-1-氧-吡啶-4-基   354   Br   CH2   2，3，6-三氯-1-氧-吡啶-4-基   355   Br   CH2   2，3，6-三溴-1-氧-吡啶-4-基   356   Br   CH2   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基   357   Br   CH2   5，6-二甲基-4-碘吡啶-3-基   358   Br   CH2   4，5，6-三氯吡啶-3-基   359   Br   CH2   4，5，6-三溴吡啶-3-基   360   Cl   CH2   4，5，6-三甲氧基-3-氯吡啶-2-基   361   Br   CH2   4，5，6-三甲氧基-3-氯吡啶-2-基   362   Cl   CH2   4，5，6-三甲氧基-3-溴吡啶-2-基   363   Br   CH2   4，5，6-三甲氧基-3-溴吡啶-2-基   364   Cl   CH2   4，5，6-三甲氧基-吡啶-3-基   365   Cl   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧-吡啶-3-基   366   Cl   CH2   2-溴-4，5，6-三甲氧基-吡啶-3-基   367   Cl   CH2   2-氯-4，5，6-三甲氧基-吡啶-3-基   368   Cl   CH2   2-氯-4，5，6-三甲氧基-1-氧-吡啶  -3-基
  No.   实施例   R1   R4   R5   369   Cl   CH2   2-溴-4，5，6-三甲氧基-1-氧-吡啶  -3-基   370   Cl   CH2   4，5，6-三甲基-吡啶-3-基   371   Cl   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧-吡啶-3-基   372   Cl   CH2   2-溴-4，5，6-三甲基-吡啶-3-基   373   Cl   CH2   2-氯-4，5，6-三甲基-吡啶-3-基   374   Cl   CH2   2-氯-4，5，6-三甲基-1-氧-吡啶-3-  基   375   Cl   CH2   2-溴-4，5，6-三甲基-1-氧-吡啶-3-  基   376   Cl   CH2   2-碘-4，5，6-三甲基-吡啶-3-基   377   Cl   CH2   2-碘-4，5，6-三甲基-吡啶-3-基   378   Br   CH2   4，5，6-三甲氧基-吡啶-3-基   379   Br   CH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧-吡啶-3-基   380   Br   CH2   2-溴-4，5，6-三甲氧基-吡啶-3-基   381   Br   CH2   2-氯-4，5，6-三甲氧基-吡啶-3-基   382   Br   CH2   2-氯-4，5，6-三甲氧基-1-氧-吡啶  -3-基
  No.   实施例   R1   R4   R5   383   Br   CH2   2-溴-4，5，6-三甲氧基-1-氧-吡啶  -3-基   384   Br   CH2   4，5，6-三甲基-吡啶-3-基   385   Br   CH2   4，5，6-三甲基-1-氧-吡啶-3-基   386   Br   CH2   2-溴-4，5，6-三甲基-吡啶-3-基   387   Br   CH2   2-氯-4，5，6-三甲基-吡啶-3-基   388   Br   CH2   2-氯-4，5，6-三甲基-1-氧-吡啶-3-  基   389   Br   CH2   2-溴-4，5，6-三甲基-1-氧-吡啶-3-  基
表4中有益的化合物为：2、3、13、82、83、162、163、168、169、174、175、180、181、186、187、192、193、198、199、204、205、210、211、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、250、251、262、263、268、269、274、275、280、281、286、287、292、293、298、299、304、305、310、311、316、317、328、329、338、372、373、380和381(从其中选出的为162、163、168、169、174、175、180、181、186、187、192、193、198、199、204、205、228、229、262、263、268、269、274、275、280、281、286、287、292、293、316、317、328和329)。
III.本发明化合物的合成
本发明化合物的合成可以通过本领域已知的各种方法来实现，包括在例如Montgomery，J.Med.Pharm.Chem.，1962，5，15-24；Sircar，U.S.专利4,772,606，1988；Sircar，U.S.专利4,748,177，1988；Hans，U.S.专利5,110,818，1992；Gillespie，PCT公开No.WO 02/055521；Matsuda，JP 10025294A2，1998；Hans，U.S.专利5,110,818，1992和U.S.公开No.US2003/0078413中描述的那些方法。其说明了本发明若干实施方案的合成。所述方法也可用于其它小类。
A.式I化合物和相关类似物的合成
本发明的式I化合物和相关类似物可以通过本领域已知的各种方法合成。为了说明，在方案1中概述了合成吡咯并嘧啶的路线，其包括三个步骤：(1)以吡啶、嘧啶、吡咯或非环的前体构建双环体系；(2)连接所述R5-R4-基团，和(3)进一步修饰所述环系。
重要的是，本领域术人员能够认识到，构建作用的顺序并不一定是(1)-(2)-(3)，这些构建作用可以相互交换，只要试剂与该情况下指定用于某点的官能团之间不会不相容即可。

方案1
而且，如图1所示，式1、4、5和I的起始物料或中间体可以以互变异构体的形式存在，而且在该专利中不加区别地使用两种形式。

图1
图1
1.吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成
1.1以嘧啶为原料合成吡咯并[2，3-d]嘧啶
如方案2中所概述的，可以由嘧啶制备式4化合物。例如：以嘧啶为原料
制备化合物(4)的5-元环的方法

方案2
方案2
方法1.1.1
如在式6中所示，式4化合物可以通过醛或酮(可以被保护)的分子内环化来制备。(参见，J.Davoll，J.Chem.Soc.1960，131；J.A.Montgomery，J.Chem.Soc.1967，665；G.Cristalli，J.Med.Chem.1988，31，390；T.Miwa，J.Org.Chem.1993，58，1696；D.M.Williams.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，1997，1171)。
方法1.1.2
用氨处理R为卤素或离去基团的式7化合物可以制备R3为H，R6为Cl和R7为NH2的式4化合物。同样，在碱例如K2CO3、Cs2CO3、i-PrNEt2存在下，在丁醇中于回流状态下，用R5-R4-NH2处理R为卤素或离去基团的式7化合物可以制备R3为H，R1为Cl和R2为NH2的式I化合物。(A.B.Reitz J.Med.Chem.1994，37，3561)。而式7化合物又可以按照G.W.Craig J.Prakt.Chem.2000，342，504和MSemonsky Coll.Czech.Chem.Commun.1980，45，3583中的教导来制备。
方法1.1.3
用氨或其合成等价物处理X为卤素的式8的α-卤代酮可以获得式4化合物。
方法1.1.4
通过对式9烯烃依次进行Pd-媒介的分子内环化/双键迁移可以获得R0为甲基的式4化合物。(S.E.Watson，Synth.Commun.1998，28，3885)。
方法1.1.5
通过式10烯烃的Pd-媒介的分子内环化可以获得R3为H的式4化合物，其中Z作为吸电子基团，例如甲苯磺酰基或EtCOO2-。
方法1.1.6
R3为AcO-的式4化合物可以通过式11的前体的分子内付-克酰基化反应制得(E.D.Edstrom，J.Org.Chem.1993，58，403)。
方法1.1.7
用式R3-CHX-CHO的α-卤代醛处理式12化合物可以制得R0为H，R6为OH和R7为NH2的式4化合物。参见，D.M.Williams，J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，1997，1171；C.J.Barnett，Org.Proc.Res.Devop.1999，3，184；A.Gangjee，J.Med.Chem.2001，44，1993。
方法1.1.8
用式R3-CHO的醛处理式13化合物可以获得R6为OH和R7为NH2的式4化合物。参见，A.Gangjee，J.Med.Chem.2003，46，591；E.C.Taylor，Heterocycles 1996，43，323。
1.2以吡咯为原料合成吡咯并[2，3-d]嘧啶
式4化合物还可以由式2的吡咯制得。有各种可以形成6-元环的方法(例如，R.J.Bontems，J.Med.Chem，1990，33，2174及其中的参考文献)。例如，

方案3
方案3
可以将R13为-CN和R14为R-NH-CR7＝N-的式2化合物环化和重排以得到R6为R-NH-的式4化合物。参见，E.C.Taylor，J.Am.Chem.Soc.1965，87，1995。
可以用硫脲、胍或氯甲脒处理R13为-CN和R14为-NH2的式2化合物以得到R6为-NH2和R7为-NH2的式4化合物。参见，H.Kosaku，Heterocycles，2001，55，2279；A.Gangjee，US专利5,939,420(1999)。
可以用乙酸甲脒处理R13为-CN和R14为-NH2的式2化合物以得到R6为-NH2和R7为H的式4化合物(J.A.Montgomery，J.Chem.Soc.1967，665)。用DMF-DMA或诸如(EtO)3CH的原酸酯处理，之后再用胺处理可以完成同样的转换。参见，E.C.Taylor，J.Am.Chem.Soc，1965，87，1995。
可以用甲酸处理R13为-CN和R14为-NH2的式2化合物以得到R6为-OH和R7为H的式4化合物(K.A.M.El-Bayouki，J.Chem.Res.Miniprint，1995，1901)。
可以在Vilsmeyer-Haack条件下(MDF/POCl3)处理R13为-CO2NH2和R14为-NH2的式2化合物以得到R6为-OH或Cl和R7为H的式4化合物。参见，K.A.M.El-Bayouki，J.Chem.Res.Miniprint，1995，1901。
可以用CS2或EtOCS2K处理R13为-CONH2和R14为-NH2的式2化合物以得到R6为-OH和R7为-SH的式4化合物。参见，S.M.Bennett，J.Med.Chem.1990，33，2162。
1.3以非环前体为原料合成吡咯并[2，3-d]嘧啶
式14化合物可以按照方案4中概述的情况由非环前体制备(T.Miwa，J.Med.Chem.1991，34，555)。

方案4
2.-R4-R5片断的结合
2.1式4化合物的烷基化
在碱例如K2CO3、NaH、Cs2CO3、DBU等的存在下，存在/不存在催化剂例如NaI、KI、(Bu)3NI等的条件下，在极性溶剂例如DMF、THF、DMSO等中，使用亲电子试剂例如L1-R4-R5(其中L1为离去基团)可以对式4化合物进行烷基化。参见方案5。离去基团包括但不限于，例如卤素、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、甲磺酸根、三苯基磷□(在Mitsunobu条件下生成，例如PPh3/DEAD)等。参见Kasibhatla，PCT公开号WO 03/037860。

方案5
2.2.亲电子试剂L1-R4-R5的制备，其中L1为离去基团
2.2.1.苄基型亲电子试剂的合成

图2
图2
可以使用文献中报导的各种方法，由取代的苯衍生物制备亲电子试剂，参见Jerry March，Advanced Organic Chemistry，4th版；Larock，Comprehensive Organic Transformations，1989，VCH，纽约。例如，L1为Br的化合物可以通过还原相应的苯甲酸或苯甲醛，之后再进行卤化来制备。这些苄基衍生物还可以由苄基的氧化或苄基的卤化来制备。苄基环的其它变型可以在吡咯并[2，3-d]嘧啶的烷基化步骤之前或之后进行。
2.2.2.吡啶甲基型亲电子试剂的合成

图3
图3
这些化合物可以由文献中报导的许多方法制备。
Morisawa，J.Med.Chem.1974，17，1083；Klaus，W.，J.Med.Chem.1992，35，438；Abramovitch，R.A.；Smith，E.M.，The Chemistry ofHeterocyclic Compounds  中的“Pyridine-1-oxide in Pyridine and itsDerivatives，”；Weissberger，A.，Taylor，E.C.，Eds.；John Wiley，纽约，1974，Pt.2，pp1-261；Jeromin，G.E.，Chem.Ber.1987，120，649。Blanz，E.J.，J.Med.Chem.1970，13，1124；Smith，Kline和French，EP申请EP0184322，1986；Abblard，J.，Bull.Soc.Chim.Fr.1972，2466；Fisher，B.E.，The Structure of Isomaltol.J.Org.Chem.1964，29，776。De Cat，A.，Bull.Soc.Chim.Belg.1965，74，270；Looker，J.H.，J.Org Chem.1979，44，3407。Ackerman，J.F.Ph.D.Dissertation，圣母玛利亚大学，6月，1949。这些方法可以用于喹啉和异喹啉型化合物的合成。
2.3.通过亲核取代结合-R4-R5片断。
一些情况下，-R4-R5基团可以在构建双环吡咯并[2，3-d]嘧啶双环之前连接上，这在下面进行了更详细的描述(第4段，方案8和9)。在这些情况下，可以使用NH2-R4-R5由芳香亲核取代来连接-R4-R5基团。在20-160℃下于高压釜中用胺处理L1-R4-R5得到化合物NH2-R4-R5。L1为-NH2的相应胺可以通过各种方法制备，例如使用胺由L1为离去基团，如氯、溴、甲苯磺酸根、甲磺酸根等的化合物制备，或者用叠氮化钠之后再氢化制备。
3.环系的进一步修饰
3.1.R0的官能团相互转换
在叔丁醇/醋酸混合物中用三溴嘧啶□或聚合物担载的三溴嘧啶□氧化R0为H的式IA化合物，之后再用锌还原可以将其氧化为R0为-OH的式I化合物。参见，C.Liang，US专利6,610,688(2000)；L.Sun，Bioorg Med.Chem Lett.，2002，12，2153。
可以在Mannich条件(HCHO+HNRR’)下处理R0为H的式I化合物以得到R0为-CH-NRR’的式IA化合物。参见F.Seela，Synthesis，1997，1067。
R0为H的式IA化合物可以进行锂化并用亲电子试剂(例如，I2，ArCHO)处理，以生成R0为例如-I或-CH(OH)Ar的式IA化合物。参见，E.Bisagni，Tetrahedron，1983，39，1777；T，Sakamoto，TetrahedronLett.1994，35，2919；T.Sakamoto，J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，1996，459。
3.2.R1的官能团相互转换
可以采用标准条件POCl3、POBr3等，在有/没有碱例如Et3N、N，N-二甲基苯胺、(i-Pr)2NEt等，和有/没有催化剂例如BnEt3N+Cl-存在的条件下，在极性溶剂例如CH3CN、CH2Cl2等中将R1为OH的式IA化合物转化为卤化物。相关方法包括但不限于SOCl2/DMF(M.J.Robins，Can.J.Chem.1973，12，3161)、PPh3/CCl4(L.De Napoli，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1994，923)、HMPT/CCl4或HMPT/NBS(E.A.Veliz，Tetrahedron Lett，2000，41，1695)或PPh3/I2(X.Lin，Org.Letters，2000，2，3497)。
可以通过Balz-Schiemann(F)或Sandmeyer反应(Cl、Br、I)，采用亚硝酰试剂(NaNO2/H+、NOBF4、RONO)和卤素供体(BF4-、CuX2、SbX3，其中X为卤素)将R1为-NH2的式IA化合物转化为卤化物。
R1为烷基的式IA化合物可以由R1为卤素和三烷基铝或二烷基锌的式4化合物制备(A.Holy，J.Med.Chem.1999，42，2064)。
可以使用标准试剂，例如NH3、NaOH、硫脲、R8O-、R8S-，采用或不采用催化剂(例如Pd、Ni、Cu、Lewis酸、H+)将R1为卤化物的式IA化合物转化为R1为-NH2、-OH、-SH、-OR8、-SR8的化合物(例如，B.G.Ugarkar，J.Med.Chem.2000，43，2883-2893和2894-2905)。
可以用氨处理R1为卤素或另一个离去基团的式IA化合物，以生成R1为-NH2的式IA化合物(F.Seela，Liebigs.Ann.Chem.1985，315)。
3.3.R2的官能团相互转换
可以将R2为-NH2的式IA化合物暂时保护起来，例如成为酰胺(Ac2O、PivCl)、氨基甲酸酯(tBoc)2O)或脒(DMF-DMA)。
可以通过Balz-Schiemann(F)或Sandmeyer反应(Cl、Br、I)，采用亚硝酰试剂(NaNO2/H+、NOBF4、RONO)和卤素供体(BF4-、CuX2、SbX3)将R2为-NH2的式IA化合物转化为卤化物。
可以使用标准试剂，例如NH3、NaOH、硫脲、R8O-、R8S-，采用或不采用催化剂(例如Pd、Ni、Cu、Lewis酸、H+)将R2为卤化物的式IA化合物转化为R2为-NH2、-OH、-SH、-OR8、-SR8的化合物。
R2为-SH的式IA化合物可以被转化为卤化物(Br2)。其还可以被氧化(例如，H2O2)和用氨处理以得到-NH2基团(S.M.Bennett，J.Med.Chem.1990，33，2162)。
R2为硫化物，例如MeS-的式IA化合物可以被转化为砜，例如MeSO2-，并被亲核试剂，例如NH3或NH2-NH2、N3-、CN-取代。
3.4.R3的官能团相互转换
可以对R3为H的式IA化合物进行卤化(J.F.Gerste，J.Chem.Soc.1969，207)，并且通过Pd-催化的反应((a)Sonogashira偶合：E.C.Taylor等，Tetrahedron，1992，48，8089；(b)羧化：J.W.Pawlik，J.Heterocycl.Chem.1992，29，1357；(c)Suzuki偶合：T.Y.I Wu，Org.Lett.，2003，5，3587)或通过亲核试剂的加成而进一步官能化(例如，肼，B.M.Lynch，Can.J.Chem.1988，66，420)。
可以对R3为-CHO的式IA化合物进行Bayer-Villiger氧化，以生成R3为-O-CHO的式IA化合物。后者可以被水解成R3为-OH。(A.S.Bourlot，E.Desarbre，J.Y.Mérour Synthesis 1994，411)。
可以在Mannich条件(HCHO+HNRR’)下处理R3为H的式IA化合物以得到R3为-CH-NRR’的式IA化合物(F.Seela，Synthesis，1997，1067)。
通过Mannich反应可以得到R3为-CH2-NBn2的式IA化合物，用式NH2-Ar的苯胺进一步处理以得到R3为-CH2-NH-Ar的式IA化合物(D.C.Miller，J.Med.Chem.2002，45，90)。
可以用BuLi对R3为Br的式IA化合物进行金属取代，并用亲电子试剂例如MeI处理，以得到R3为甲基的式IA化合物。R1为-Cl且R3为-Br的式IA化合物可以在R3上进行选择性金属取代(J.S.Pudlo，J.Med.Chem.1990，33，1984)。
可以对R0为-OH且R3为H的式IA化合物进行单烷基化或双-烷基化，以得到R1为烷基的式ID化合物。可以在诸如KHMDS、LHMDS、LDA等的碱的存在下，存在/不存在诸如NaI、KI、(Bu)3NI等的催化剂的条件下，在极性溶剂例如THF、DMSO等中，使用亲电子试剂，例如L1-R3(其中L1为离去基团)实现烷基化。离去基团包括但不限于，例如卤素、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根或甲磺酸根。

方案6
在二元溶剂例如乙腈/水中，用氧化剂例如四氧化钌可以将R0为H且R3为H的式IA化合物氧化为式16/IE的化合物。(G.W.GribbleOrg.Prep.Proced.Int.2001，33(6)，615)。
在钴(III)催化剂存在下，用氧化剂，例如二氧化硒或氧可以将R0为-OH且R3为H的式IA化合物氧化为R3为氧代的式IC化合物。(SeO2氧化：Romeo Helv.Chin.Acta.1955，38，463，465。氧氧化：A.Inada Heterocycles 1982，19，2139)。
3.5.R5的进一步修饰
R5，尤其是在其为芳基或杂芳基时可以根据需要例如通过卤化、硝化、卤素的钯偶合、付-克烷基化/酰基化等反应被进一步变型，或者这些变型还可以在烷基化之前进行，参见Jerry March，AdvancedOrganic Chemistry。还可以使用各种氧化剂例如H2O2、O3、MCPBA等，在极性溶剂例如CH2Cl2、CHCl3、CF3COOH等中将杂芳环氧化为其相应的N-氧化物。参见Jerry March，Advanced Organic Chemistry，4th版，19章。各种变型的例子在方案7中进行了提示。

方案7
4.构建顺序的变化
如上所述，构建反应(1)双环体系的合成(2)R5-R4-部分的连接，和(3)环系的进一步修饰，并不是必须以(1)-(2)-(3)的顺序来进行，其可以有利地以不同顺序进行。
方法4.1.
方案8显示了构建反应顺序不为(1)-(2)-(3)而为(2)-(1)-(3)的合成方法。首先通过芳环的亲核取代连接上R5，然后构建双环体系，最后进行修饰。

方案8
方法4.1.1
在碱例如K2CO3、Cs2CO3或iPrNEt2存在下，在丁醇中于回流下用R5-R4-NH2处理式17化合物可以制备R1为Cl和R2为NH2的式18化合物。(A.B.Reitz J.Med.Chem.1994，37，3561)。
方法4.1.2
在诸如溴、N-溴丁二酰亚胺、碘或N-碘丁二酰亚胺的卤化剂和诸如醋酸或对甲苯磺酸的酸存在下，在氯仿或二氯乙烷中通过回流式18的化合物可以制备R1为Cl和R2为NH2的式19化合物。(A.P.Phillips J.Am.Chem.Soc.1952，74，3922)。
方法4.1.3
在Sonogashira条件下偶合式19化合物和三甲基甲硅烷基乙炔，之后使用二氯己基硼烷进行硼氢化反应并在氢氧化钠存在下使用过氧化氢进行氧化，可以制备R1为Cl和R2为NH2的式20化合物。(Sonogashira偶合：E.C.Taylor Tetrahedron，1992，48，8089。硼氢化/氧化：G.Zweifel J.Am.Chem.Soc.1976，98，3184)。
方法4.1.4
在草酰氯、亚硫酰氯、甲磺酰氯或氯代甲酸烷基酯、碱例如iPrNEt2或吡啶存在下，在极性非质子溶剂，例如THF、DME或二氧己环中加热式20化合物可，可以制备R1为Cl和R2为NH2的式21化合物。用偶合试剂，例如DCC/HOBt、DCC/DMAP或EDCI/HOBt处理式20化合物也可以制备它。(R.C.Larock Comprehensive OrganicTransformations第二版，1870页)。
方法4.2
同样，如上所述，构建反应(1)双环体系的合成(2)R5-R4-部分的连接，和(3)环系的进一步修饰，并不是必须以(1)-(2)-(3)的顺序来进行，其可以有利地以不同顺序进行。为了说明的目的，方案9显示了假定的合成过程，其中构建顺序不为(1)-(2)-(3)而是(2)-(1)-(3)。首先通过芳环的亲核取代连接R5，然后构建双环体系，最后对其进行修饰。

方案9
方法4.3
为了说明的目的，方案10显示了假定的合成过程，其中构建顺序不为(1)-(2)-(3)而是(1)-(3)-(2)-(3)。首先构建双环，然后对其进行修饰，之后连接R4-R5部分，最后再进一步修饰双环体系(脱保护)。

方案10
同样，例如如果R5为吡啶，则可以在烷基化之前或之后将其转化为N-氧化物。
B.式II化合物(咪唑并吡啶和氨基嘌呤)和相关类似物的合成
式II化合物可以通过所属领域中已知的各种方法来合成。方案11中概述了合成氨基嘌呤(式IIC&IID)的一般策略。式II化合物的其它成员也可以按照该路径合成。应该理解，还可以使用其它方法。

方案11
如图4中所示，式2或/和4的原料或中间体可以以互变异构体的形式存在。在本说明书中对两种形式的物质没有区别地进行描述。

图4
1.方法1：由嘌呤制备：
式IIC化合物(参见，方案12)可以由市售的原料杂环合成，例如R6为-Cl、-Br或-OH，R7为-NH2和R8为-H的式2化合物可商购自Aldrich，AlfaAesar等。因此，可以在诸如K2CO3、NaH、Cs2CO3、DBU等的碱存在下，有/没有卤化物例如NaI、KI、(Bu)3NI等存在的条件下，在极性溶剂，例如DMF、THF、DMSO等中，使用亲电子试剂，例如L1-R4-R5(其中-L1为离去基团)对式2进行烷基化。离去基团包括但不限于例如卤素、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、甲磺酸根

方案12
等。参见Kasibhatla，PCT公开号WO 03/037860。可以采用标准条件POCl3、POBr3等，在有/没有诸如Et3N、N，N-二乙基苯胺、(i-Pr)2NEt等的碱存在的条件下，在极性溶剂例如CH3CN、CH2Cl2等中，将R1为OH的式I化合物转化为卤化物。
在碱例如K2CO3或NaH和极性溶剂例如DMF或THF存在下，R1为卤素的式IIC化合物与HOR11、HSR11或NH2R8反应，可以制备式IIC化合物，其中R1为-OR11、-SR11或-NHR8(其中R11为烷基)，R8为氢、低级烷基、低级芳基或-C(O)R9，其中R9为低级烷基、低级芳基、低级杂芳基、-NR10R10或-OR11(其中R10独立为氢或低级烷基)。当R1为羟基时，可以通过简单的酰基化反应制备R8为-C(O)R9的式IIC化合物。
R1为烷基的式IIC化合物可以由R1为卤素和三烷基铝或二烷基锌的式II化合物制备。(参见Holy，J.Med.Chem.1999，42，2064)。
R5，尤其是在其为芳基或杂芳基时可以根据需要例如通过卤化、硝化、卤素的钯偶合、付-克烷基化/酰基化等反应被进一步变型，或者这些变型还可以在烷基化之前进行，参见Jerry March，AdvancedOrganic Chemistry。使用各种氧化剂例如H2O2、O3、MCPBA等，在极性溶剂例如CH2Cl2、CHCl3、CF3COOH等中还可以将杂芳环氧化为其相应的N-氧化物。参见Jerry March，Advanced Organic Chemistry，4th版，19章。
可以在极性溶剂例如DMF、水或适当的缓冲溶液中，使用卤化剂例如Br2、NBS、NCS、NIS等，由式1或2制备R3为卤素的式IIC化合物。参见Herdewijn，J.Med.Chem.1995，38，3838。可选地，R8为碘的式2化合物还可以使用文献中已知的步骤制得，例如Burger，J.Org.Chem.2000，65，7825。这些物质可以根据需要被进一步变型；例如，在极性溶剂例如DMF、DMSO等中，通过与叠氮化物例如NaN3、LiN3或者氰化物例如KCN或NaCN等反应，得到R3为-N3或-CN的化合物。参见Halbfinger，J.Med.Chem.1999，42，1625；Jacobson，J.Med.Chem.1999，42，5325。
2.方法2：由嘧啶制备
式IIC化合物还可以由式5的取代嘧啶制备(参见方案13)。因此，在有机碱例如Et3N、(i-pr)2NEt等存在下，在溶剂例如EtOH、BuOH等中，市售的、R16为氢或-NO2的式5化合物(参见J.Chem.Soc.1962，4186，用于制备R16＝-NO2的化合物)与NH2-R4-R5反应，之后使用亚硝酸进行亚硝化(当R16＝-H)，然后用式6(R16＝-NO或-NO2)的连二亚硫酸钠或Zn/HCOOH等还原，从而得到

方案13
R16为NH2的式6化合物。按照J.Chem.Soc.1963，4186；Sircar，U.S.专利4,748,177，1988；和Dang，WO 98/39344中的描述，采用标准条件，例如原甲酸三乙酯、甲酸、溴化氰等，缩合R16为-NH2的式6化合物，之后与POCl3反应得到方案13，式II的化合物。式IIC的这些化合物可以根据需要进一步变型。
类似地，式IIC化合物还可以由式7的2-氨基-4，6-二氯嘧啶合成(参见方案14)合成。在有机碱例如Et3N、(ipr)2Net等存在下，在溶剂例如EtOH、BuOH等中，式7化合物与NH2-R4-R5反应，之后在HCl溶液中与由4-氯苯胺和NaNO2

方案14
制得的重氮盐反应，得到R16为偶氮基-(4-氯苯)的式8化合物。在醋酸中用锌还原偶氮化合物得到R16为NH2的式8化合物。(参见，Meier，U.S.专利5,204,353(1993))。按照J.Chem.Soc.1963，4186；Sircar，U.S.专利4,748,177，1988；和Dang，WO 98/39344中的描述，采用标准条件，例如原甲酸三乙酯、甲酸、溴化氰等，缩合这些化合物，之后与POCl3反应得到方案14，式IIC的化合物。式IIC的这些化合物可以根据需要进一步变型。
同样，还可以如Daluge，U.S.专利5,917,042(1999)中的描述，由市售的2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶制得R16为NH2的式8化合物，参见方案15。

方案15
3.方法3：由咪唑制备
如方案6中所示，式IIC化合物还可以由取代的咪唑制备。因此，可以在碱例如KOH、NaOH、K2CO3、NaH、Cs2CO3、DBU等存在下，在有/没有卤化物例如NaI、KI、(Bu)3NI等存在的条件下，在极性溶剂例如DMF、THF、DMSO等中，使用亲电子试剂例如L1-R4-R5(其中-L1为离去基团)对R14为NH2，R13为C(O)NH2和R15为H的式4化合物进行烷基化。为了得到式10化合物，离去基团包括但不限于例如卤素、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、甲磺酸根等。使用文献Alhede，J.Org.Chem.，1991，2139以及其中引用的参考文献中报导的许多方法都可以实现闭环作用，从而得到R1为OH的式II的鸟嘌呤。如先前所述，使用POCl3可以将这些化合物转化为R1为Cl的式II化合物。有利地，如方案16中所示，这些步骤可以经由式11而逆向进行。可选地，还可以如Chowdhury，J.Med.Chem.1999，42，4300中的描述，通过与胍盐酸盐反应，而由R14为-OH或卤化物，R13为-C(O)OEt和R15为-H的式4化合物，构建这些2-氨基嘧啶环。

方案16
其中-L 1 为离去基团的亲电子试剂L 1 -R 4 -R 5 ，和亲核试剂 NH 2 -R 4 -R 5 的制备。
苄基型亲电子试剂的合成：
可以如上面的III.A.2.2.1中所述，使用文献中报导的各种方法制备苄基型亲电子试剂(在前的图2)，参见Jerry March，AdvancedOrganic Chemistry，4th版；Larock，Comprehensive OrganicTransformations，1989，VCH，纽约。例如，L1为Br的化合物可以通过苯甲酸或醛衍生物的还原以及随后的卤化来制备。这些苄基衍生物还可以通过苄基的氧化或者苄基的卤化来制备。苄基环的进一步变型可以在相应的胺之前或之后进行，L1为-NH2的胺可以使用氨由L1为离去基团，例如氯、溴、甲苯磺酸根、甲磺酸根等的化合物制备。
吡啶基甲基型亲电子试剂的合成：
可以通过文献中报导的许多方法来制备吡啶基甲基型亲电子试剂，其包括III.A.2.2.2中给出的那些文献。
吡啶环的进一步变型可以在嘌呤烷基化之后进行，参见方案16。

D.式III化合物(吡唑并嘧啶和相关类似物)的合成
本发明的化合物可以通过所属领域中已知的各种方法来合成，包括例如Gillespie，PCT公开No.WO 02/055082；Dempcy，US公开No.US 2003/0078413A1中描述的那些方法。方案17中概述了用于合成式III、IIIA和IIIB化合物的一般策略，其包括三部分：(1)以吡啶或吡唑为原料构建双环体系，(2)连接-R4-R5基团，和(3)进一步修饰所述环系。
重要的是，本领域熟练技术人员应该认识到，构建作用的顺序并不一定是(1)-(2)-(3)，这些构建作用可以相互交换，只要试剂于该情况下指定用于某点的官能团之间不会不相容即可。
方案17
而且，如图5所示，式1、2、3或4的起始物料和中间体可以以互变异构体的形式存在，而且两种形式不加区别地用在该专利中。

图5
1.吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成
1.1以嘧啶为原料合成吡唑并[3，4-d]嘧啶

方案18
如方案18中所概述的，式3化合物可以由嘧啶制备。例如：
方法1.1.1
用肼处理2-氨基-4，6-二氯-嘧啶-5-甲醛(式1)则容易地制得R6为-Cl，R7为-NH2和R3为-H的式3化合物，参见，F.Seela，Heterocycles1985，23，2521；F.Seela，Helv.Chim.Acta 1986，69，1602；和R.O.Dempcy，WO 03/022859。
方法1.1.2
之前还未报导R6为-Cl，R7为-NH2和R3为烷基、芳基或杂芳基的式3化合物。其可以通过在两个步骤中将式1化合物转化为式5化合物而制得：i)对羰基的亲核加成；和ii)氧化所得的醇。在随后的步骤中，通过与肼或其等价物反应将式5化合物转化为式3化合物。
方法1.1.3
用肼处理腈可以获得R3为-NH2的式3化合物(参见A.M.El-Reedy，Phosph，Sulf，Silic，1989，42，231)。
用肼处理式6的腈，之后再水解可以获得R3为OH的式3化合物(参见Ciba，专利UK 884,151(1961))。
方法1.1.4
用腈处理式7的酸、酯和活化的酯(或其等价物)可以获得R3为OH的式3化合物(Ciba，专利UK 884,151(1961))。
1.2.以吡唑为原料合成吡唑并[3，4-d]嘧啶
式3化合物还可以由式2的吡唑制得(方案19)。有各种形成6-元环的方法(例如，R.J.Bontems，J.Med.Chem，1990，33，2174及其中的参考文献)。例如：

方案19
可以用Ph-CO-NCS处理R13为-CONH2和R14为NH2的式2化合物，以得到R6为OH和R7为NH2的式3化合物(F.Babin，J.Heterocycl.Chem.1983，20，1169)。
可以用硫脲或胍处理R13为-CN和R14为NH2的式2化合物，以得到R6为NH2和R7为NH2的式3化合物(H.Kosaku，Heterocycles，2001，55，2279)。
可以用CS2或EtOCS2K处理R13为-CONH2和R14为NH2的式2化合物，以得到R6为OH和R7为SH的式3化合物(S.M.Bennett，J.Med.Chem.1990，33，2162)。
2.-R4-R4片断的结合
2.1.式3化合物的烷基化
在碱例如K2CO3、NaH、Cs2CO3、DBU等的存在下，存在/不存在催化剂例如NaI、KI、(Bu)3NI等的条件下，在极性溶剂例如DMF、THF、DMSO等中，使用亲电子试剂例如L1-R4-R5(其中L1为离去基团)(参见方案20)可以将式3化合物烷基化。离去基团包括但不限于，例如卤素、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、甲磺酸根、三苯基磷□(在Mitsunobu条件下生成，例如PPh3/DEAD)等。(参见Kasibhatla，PCT公开号WO 03/037860)。

方案20
2.2.其中-L1为离去基团的亲电子试剂L1-R4-R5和亲核试剂NH2-R4-R5的制备。
2.2.1.苄基型亲电子试剂的合成：
苄基型亲电子试剂(在先的图2)。L1为NH2的相应胺可以通过各种方法制备，例如使用氨由L1为离去基团，例如氯、溴、碘、甲苯磺酸根、甲磺酸根等的化合物制备，或者用叠氮化钠之后再加氢来制备。
2.2.2.吡啶基甲基型亲电子试剂的合成：
吡啶基甲基亲电子试剂(在先的图3)可以由文献中报导的许多方法制备，其包括III.A.2.2.2.中限定的那些文献。
3.环系的进一步修饰
3.1.R1的官能团相互转换
可以采用标准条件POCl3、POBr3等，在有/没有碱例如Et3N、N，N-二甲基苯胺、(i-Pr)2NEt等存在，和有/没有催化剂例如BnEt3N+Cl-存在的条件下，在极性溶剂例如CH3CN、CH2Cl2等中，将R1为-OH的式IIIA化合物转化为卤化物。相关方法包括但不限于SOCl2/DMF(M.J.Robins，Can.J.Chem.1973，12，3161)、PPh3/CCl4(L.De Napoli，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1994，923)、HMPT/CCl4或HMPT/NBS(E.A.Veliz，Tetrahedron Lett，2000，41，1695)或PPh3/I2(X.Lin，Org.Letters，2000，2，3497)。
通过Balz-Schiemann(F)或Sandmeyer反应(Cl、Br、I)，采用亚硝酰试剂(例如NaNO2/H+、NOBF4、RONO)和卤素供体(例如，BF4-、CuX2、SbX3)，其中X为卤素，可以将R1为-NH2的式IIIA化合物转化为卤化物。
R1为烷基的式IIIA化合物可以由R1为卤素和三烷基铝或二烷基锌的式3化合物制备(A.Holy，J.Med.Chem.1999，42，2064)。
使用标准试剂，例如NH3、NaOH、硫脲、RO-、RS-，采用或不采用催化剂(例如Pd、Ni、Cu、Lewis酸、H+)，其中R为低级烷基，可以将R1为卤化物的式IIIA化合物转化为R1为-NH2、-OH、-SH、-OR、-SR的化合物。
3.2.R2的官能团相互转换
可以将R2为-NH2的式IIIA化合物暂时保护起来，例如成为酰胺(Ac2O、PivCl、(tBoc)2O)或甲脒(DMF-DMA)。
通过Balz-Schiemann(F)或Sandmeyer反应(Cl、Br、I)，采用亚硝酰试剂(例如NaNO2/H+、NOBF4、RONO)和卤素供体(例如BF4-、CuX2、SbX3)，其中X为卤素，可以将R2为-NH2的式IIIA化合物转化为卤化物。
使用标准试剂，例如NH3、NaOH、硫脲、R8O-、R8S-，采用或不采用催化剂(例如Pd、Ni、Cu、Lewis酸、H+)可以将R2为卤化物的式IIIA化合物转化为R2为-NH2、-OH、-SH、-OR8、-SR8的化合物。
R2为-SH的式I化合物可以被转化为卤化物(Br2)。其还可以被氧化(例如，H2O2)和用胺处理以得到-NH2基团(S.M.Bennett，J.Med.Chem.1990，33，2162)。
R2为硫化物，例如MeS-的式IIIA化合物可以被转化为砜，例如MeSO2-，并被亲核试剂，例如NH3或NH2-NH2、N3-、CN-取代。
3.3.R3的官能团相互转换
R3为H的式IIIA化合物可以被转化为R3为卤素的式IIIA化合物(例如，NCS、NBS、NIS、Br2、ICl、I2/KOH)(参见F.Seela etal，Helv.Chim.Acta 1999，82，105)。
通过Pd-催化的反应可以对R3为卤素的式IIIA化合物进行官能化((a)Sonogashira偶合：E.C.Taylor等，Tetrahedron，1992，48，8089。(b)羧化：J.W.Pawlik，J.Heterocycl.Chem.1992，29，1357(e)Suzuki偶合：T.Y.I Wu，Org.Lett.，2003，5，3587)，或者通过亲核试剂的加成(例如，肼，B.M.Lynch，Can.J.Chem.1988，66，420)。
使用标准试剂，例如NH3、NaOH、硫脲、R8O-、R8S-，采用或不采用催化剂(例如Pd、Ni、Cu、Lewis酸、H+)可以将R3为卤化物的式I化合物转化为R3为-NH2、-OH、-SH、-OR8、-SR8的化合物。
可以对R3为MeO的式IIIA化合物进行脱甲基化，以生成R3为OH的式IIIA化合物(J.D.Anderson，J.Heterocycl.Chem.，1990 27，439)。
3.4.R5的进一步修饰
R5，尤其是在其为芳基或杂芳基时可以根据需要例如通过卤化、硝化、卤素的钯偶合、付-克烷基化/酰基化等反应被进一步变型，或者这些变型还可以在烷基化之前进行，参见Jerry March，AdvancedOrganic Chemistry。还可以使用各种氧化剂例如H2O2、O3、MCPBA等，在极性溶剂例如CH2Cl2、CHCl3、CF3COOH等中将杂芳环氧化为其相应的N-氧化物。参见Jerry March，Advanced Organic CXlemistry，4th版，19章。各种变型的例子在方案21中进行了提示。

方案21
4.构建顺序的变化
如上所述，构建反应(1)双环体系的合成(2)R5-R4-部分的连接，和(3)环系的进一步修饰，并不是必须以(1)-(2)-(3)的顺序来进行，其可以有利地以不同顺序进行。
为了说明的目的，方案6显示了一种假定的合成过程，其中构建顺序不为(1)-(2)-(3)而是(1)-(3)-(2)。
首先制备双环体系，然后对其进行修饰，最后通过烷基化连接R5。

方案22
为了说明的目的，方案23显示了一种假定的合成过程，其中构建顺序不为(1)-(2)-(3)而是(2)-(1)-(3)。首先通过芳环的亲核取代将R5基团连接到嘧啶上，然后构建双环体系，最后经过一系列的官能团相互转换得到式IIIA化合物。

方案23
而且，如果例如R5为吡啶，则可以在烷基化之前或之后将其转化为N-氧化物。
E.式IV化合物(三唑并嘧啶和相关的类似物)的合成
本发明的式IV和IVA化合物(参见方案24)可以通过所属领域中已知的各种方法来合成，包括例如Parkanyi，J.Heterocyc.Chem.，1990，27(5)，1409-13；Beauchamp，U.S.专利4,714,701，1987；Meier，U.S.专利5,204,353，1993。Gillespie，WO 02/055083；Peterson，J.Med.Chem.，1990，33(4)，1214-19。方案1中概述了一般的合成策略，其包括三部分：(1)以嘧啶或1，2，3-三唑为原料构建双环体系，(2)连接R5-R4-基团，和(3)进一步修饰所述环系。
重要的是，，本领域熟练技术人员能够认识到，构建的顺序并不一定是(1)-(2)-(3)，这些构建作用可以相互交换，只要试剂与该情况下指定用于某点的官能团之间不会产生不相容现象即可。

方案24
式1、2或/和4的起始物料和/或中间体可以以互变异构体的形式存在，而且在本说明书中对两种形式不加区别地进行描述。
1.由嘧啶合成式IV化合物
1.1方法1
用过量的卤化剂，例如POCl3、草酰氯或PCl5和配制试剂例如MDF，对市售的、R9为-OH或卤素，R10为氨基或被保护的氨基或可以转化为氨基的任何基团(例如SMe)，R11为H或-NO2，R12为-Cl的式I的取代嘧啶化合物(参见方案5)进行处理，得到R9为卤素且R12为卤素的式IVA化合物，之后在有机碱例如Et3N、(i-pr)2NEt存在下，在溶剂例如EtOH、tBuOH等中，用亲核试剂例如NH2-R4-R5进行卤素取代得到式2化合物，从而可以制备式IVA的化合物。然后用锌和甲酸或连二亚硫酸钠还原R11为-NO2的式2化合物，得到R11为-NH2的式2化合物，参见Dempcy，U.S.公开No.2003/0078413A1。然后可以在无机酸例如HCl中，用碱金属亚硝酸盐，例如NaNO2进行重氮化作用，之后进行原位环化来制备式IVA的化合物。参见Beauchamp，U.S.专利4,714,701；Meier，U.S.专利5,204,353。式IVA的这些化合物可以根据需要进行进一步地变型。

方案25
可以在无机酸例如HCl中，用重氮盐，例如由4-氯苯胺和NaNO2制得的4-氯苯胺重氮盐，处理R11为H的式2化合物，以得到嘧啶5-偶氮-类似物，其可以在EtOH/AcOH(1∶1)溶液中被锌粉还原而得到R11为-NH2的式2化合物，参见Meier，U.S.专利5,204,353。
1.2方法2

方案26
同样，由市售的，R9为-OH或卤素，R10为氨基或被保护的氨基或可以转化为氨基的任何基团(例如SMe)，R11和R12为-NH2的式1的取代二氨基嘧啶化合物(参见方案26)，按照之前方法1中描述的重氮化方法则得到式4化合物，从而可以制备式IVA化合物。可以在碱例如K2CO3、NaH、Cs2CO3、DBU等的存在下，在存在/不存在卤化物例如NaI、KI、(Bu)3NI等的条件下，在极性溶剂例如DMF、THF、DMSO等中，使用亲电子试剂例如L1-R4-R5(其中L1为离去基团)对式4化合物进行烷基化。离去基团包括但不限于，例如卤素、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、甲磺酸根等。参见Kasibhatla，PCT公开号WO03/037860。还可以使用Mitsunobu烷基化条件，用L1为羟基的L1-R4-R5，由式D化合物制备式I化合物。参见Kozai，Chem.Pharm.Bull.，1999，47(4)，574-575。
2.由三唑合成式IV化合物
如方案27中所示，式IVA化合物还可以由取代的三唑制备。因此，在碱例如KOH、NaOH、K2CO3、NaH、Cs2CO3、DBU等存在下，在有/没有卤化物例如NaI、KI、(Bu)3NI等存在的条件下，在极性溶剂例如DMF、THF、DMSO等中，使用亲电子试剂例如L1-R4-R5(其中L1为离去基团)，对R14为-NH2，R13为-C(O)NH2和R15为H的式4化合物(市售的)进行烷基化。为了得到式6化合物，离去基团包括但不限于例如卤素、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、甲磺酸根等。使用文献Alhede，J.Org.Chem.，1991，2139以及其中引用的参考文献中报导的许多方法都可以实现闭环作用，从而得到R1为-OH的式I化合物。如先前所述，使用POCl3可以将这些化合物转化为R1为-Cl的式I化合物。可选地，还可以如Chowdhury，J.Med.Chem.1999，42，4300中的描述，通过与胍盐酸盐反应，而由R14为-OH或卤化物，R13为-C(O)OEt的式3化合物进行构建。

方案27
3.其中-L1为离去基团的亲电子试剂L1-R4-R5和亲核试剂NH2-R4-R5的制备
苄基型亲电子试剂(之前的图2)可以按照III.A.2.2.1中的描述来制备。
吡啶基甲基型亲电子试剂的合成：
可以按照文献中报导的许多方法来制备吡啶甲基型亲电子试剂(之前的图3)，所述文献包括III.A.2.2.2中限定的文献。
在高压釜中于20-160℃下用氨处理R4-R5-Ll，或者用叠氮化钠处理之后再加氢，则得到化合物R4-R5-NH2，其中L1为离去基团，例如氯、溴、甲苯磺酸根、甲磺酸根等。
4.环系的进一步修饰
取决于已存在的官能团之间的不相容性，可以在任何阶段进行这些变型。
4.1R1的官能团相互转换
采用标准条件POCl3、POBr3等，在有/没有碱例如Et3N、N，N-二甲基苯胺、(i-Pr)2NEt等，和有/没有催化剂例如BnEt3N+Cl-的条件下，在极性溶剂例如CH3CN、CH2Cl2等中，可以将R1为-OH的式IVA化合物转化为卤化物。相关方法包括但不限于SOCl2/DMF(M.J.Robins，Can.J.Chem.1973，12，3161)、PPh3/CCl4(L.De Napoli，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1994，923)、HMPT/CCl4或HMPT/NBS(E.A.Veliz，Tetrahedron Lett，2000，41，1695)或PPh3/I2(X.Lin，Org.Letters，2000，2，3497)。
通过Balz-Schiemann(F)或Sandmeyer反应(Cl、Br、I)，采用亚硝酰试剂(NaNO2/H+、NOBF4、RONO)和卤素供体(BF4-、CuX2、SbX3)，可以将R1为-NH2的式IVA化合物转化为卤化物。
R1为烷基的式IA化合物可以由R1为卤素和三烷基铝或二烷基锌的式4化合物制备(A.Holy，J.Med.Chem.1999，42，2064)。
使用标准试剂，例如NH3、NaOH、硫脲、R8O-、R8S-，采用或不采用催化剂(例如Pd、Ni、Cu、Lewis酸、H+)，可以将R1为卤化物的式IA化合物转化为R1为-NH2、-OH、-SH、-OR8、-SR8的化合物(例如，B.G.Ugarkar，J.Med.Chem.2000，43，2883-2893和2894-2905)。
可以用胺处理R1为卤素或另一个离去基团的式IVA化合物，以生成R1为NH2的式IVA化合物(F.Seela，Liebigs.Ann.Chem.1985，315)。
4.2.R2的官能团相互转换
可以将R2为-NH2的式IVA化合物暂时保护起来，例如成为酰胺(Ac2O、PivCl)、氨基甲酸酯(tBoc)2O或脒(DMF-DMA)。
可以通过Balz-Schiemann(F)或Sandmeyer反应(Cl、Br、I)，采用亚硝酰试剂(NaNO2/H+、NOBF4、RONO)和卤素供体(BF4-、CuX2、SbX3，其中X为卤素)，将R2为-NH2的式IA化合物转化为卤化物。
使用标准试剂，例如NH3、NaOH、硫脲、R8O-、R8S-，采用或不采用催化剂(例如Pd、Ni、Cu、Lewis酸、H+)，可以将R2为卤化物的式IVA化合物转化为R2为-NH2、-OH、-SH、-OR8、-SR8的化合物。
R2为-SH的式IA化合物可以被转化为卤化物(Br2)。其还可以被氧化(例如，H2O2)和用胺处理以得到NH2基团(S.M.Bennett，J.Med.Chem.1990，33，2162)。
R2为硫化物，例如MeS-的式IVA化合物可以被转化为砜，例如MeSO2-，并被亲核试剂，例如NH3或NH2-NH2、N3-、CN-取代。
4.3R5的进一步修饰
R5，尤其是在其为芳基或杂芳基时可以根据需要例如通过卤化、硝化、卤素的钯偶合、付-克烷基化/酰基化等反应被进一步变型，或者这些变型还可以在烷基化之前进行，参见Jerry March，AdvancedOrganic Chemistry。还可以使用各种氧化剂例如H2O2、O3、MCPBA等，在极性溶剂例如CH2Cl2、CHCl3、CF3COOH等中将杂芳环氧化为其相应的N-氧化物。参见Jerry March，Advanced Organic CXlemistry，4th版，19章。各种变型的例子在方案28中进行了提示。
而且，如果R5例如为吡啶，则其可以在烷基化之前或之后被转化为N-氧化物。

方案28
IV.药物组合物、剂量和给药方式
本发明涉及杂环物质，尤其是式A、I-IV的吡唑并嘧啶及其相关类似物，以及其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、药学上可接受的盐及其前体药物，用于治疗或预防HSP90-依赖型疾病的临床用途。例如，诸如炎性疾病、感染、自身免疫病症、中风、局部缺血、心脏病症、神经病症、纤维化病症、增生性病症、肿瘤、白血病、赘生物、癌、癌瘤、代谢疾病和恶性疾病的病症。纤维化病症包括但不限于硬皮病、多发性肌炎、系统狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕形成、间质性肾炎和肺纤维化。
本发明的特征在于包含前述任意方面和实施方案的式A、I-IV化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐或其前体药物和一种或多种药物赋型剂的药物组合物。
所属领域的普通技术人员熟知可以用于本发明化合物和方法的配制和给药技术，例如，如Goodman和Gilman，The PharmacologicalBasis of Therapeutics，(现用版)，Pergamon；和Remington′s，Pharmaceutical Sciences(现用版)，Mack Publishing Co.，Easton，PA中的论述。
用在本发明方法中的化合物可以单独给药，或者按照标准的药学常规，在药学组合物中与药学上可接受的载体、赋型剂或稀释剂结合给药。所述化合物可以口服或肠道外给药，包括经静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、直肠和局部途径给药。
例如，可以将本发明的治疗或药物组合物局部给药至需要治疗的区域。这可以通过，例如但不限于在外科手术过程中局部灌输、局部施用例如膏、软膏、注射剂、导管，或移植来实现，所述移植例如由多孔、无孔或胶状材料制成，这种材料包括膜，例如sialastic膜或纤维。还可以在肿瘤或瘤化或预-瘤化的组织的位置(或以前的位置)上通过直接注射来给药。
更进一步地，本发明的化合物或组合物还可以在囊，例如脂质体中进行运送(参见，例如Langer，Science 1990，249，1527-1533；Treat等，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Bernstein和Fidler，Ed.，Liss，N.Y.，353-365页，1989)。
用在本发明方法中的化合物和药物组合物还可以在受控的释放体系中运送。在一个实施方案中，可以使用泵(参见，Sefton，1987，CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14：201；Buchwald等Surgery，1980，88，507；Saudek等N.Engl.J.Med.1989，321，(574))。此外，还可以将受控释放体系放置在治疗靶点的附近。(参见，Goodson，Medical Applicationsof Controlled Release，1984，2，115-138)。
用在本发明方法中的药物组合物还可以含有为适合口服使用形式的活性成分，例如为片剂、锭剂、糖淀、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳化液、硬或软胶或糖浆或酏剂。意图口服使用的组合物可以按照本领域已知的、用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且这种组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、增香剂、着色剂和防腐剂的试剂，用以提供药用的精致和可口的制剂。片剂含有活性成分并混有适于制备片剂的、非毒性的药学上可接受的赋型剂。这些赋型剂可以为，例如，惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒和崩解剂，如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯基-吡咯烷酮或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以为未包衣片剂或者用已知技术对其进行包衣，用以掩蔽药物的味道或延迟崩解和在胃肠道内的吸收，从而提供长时间内的持续作用。例如，可以适当地使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟基丙基甲基-纤维素或者羟基丙基纤维素，或者延时物质，例如乙基纤维素或乙酸丁酸纤维素。
用于口服使用的制剂还可以为活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合起来的硬明胶胶，或者为活性成分与水溶性载体如聚乙二醇或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合起来的软明胶胶。
水性悬浮液含有活性物质并混合有适于制备水性悬浮液的赋型剂。这种赋型剂为悬浮剂，例如羧酸甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基-纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基-吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂可以为天然-形成的磷脂，例如卵磷脂，或者环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如硬脂酸聚氧乙烯酯，或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯-氧十六醇，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨聚糖单油酸酯。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯、正丙酯，一种或多种着色剂、一种或多种增香剂，和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或天冬酰苯丙氨酸甲酯。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰油，或者矿物油，例如液体石蜡中来制剂。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可以添加甜味剂，例如前面所述的那些物质，和增香剂，用以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂，例如丁基化的羟基茴香醚或α-生育酚来贮存。
适于通过添加水来制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供了活性成分并混有润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂如上面已经提及的那些物质所示。还可以含有其它赋型剂，例如甜味剂、增香剂和着色剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂，例如抗坏血酸来贮存。
用在本发明方法中的化合物和药物组合物还可以为水-包-油的的乳液形式。油相可以为植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些物质的混合物。适当的乳化剂可以为天然-形成的磷脂，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸与己糖醇酐衍生而来的酯或偏酯，例如山梨聚糖单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。乳液还可以含有甜味剂、增香剂、防腐剂和抗氧化剂。
糖浆和酏剂可以与甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起制剂。这种制剂还可以含有润滑药、防腐剂、增香剂和着色剂以及抗氧化剂。
药物组合物可以为无菌的可注射水溶液形式。可接受的载体和可以使用的溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。
无菌可注射制剂还可以为无菌可注射的水-包-油微乳液，其中活性成分溶解在油相中。例如，可以首先将活性成分溶解在大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液引入到水和甘油混合中，并进行处理以形成微乳液。
可以通过局部丸剂注射法将可注射溶液或微乳液引入到病人的血流内。可选地，可以有利地以这种方式给药溶液或微乳，从而使本发明的化合物保持为恒定的循环浓度。为了维持这种恒定的浓度，可以使用连续的静脉内输送装置。这种装置的例子为DeltecCADD-PLUSTM型5400静脉泵。
药物组合物可以为用于肌肉内和皮下给药的无菌可注射水性或油质悬浮液。该悬浮液可以按照已知技术，使用适当的上述分散剂或润湿剂以及悬浮剂来制剂。无菌可注射制剂还可以为在无毒的、肠道外-可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如为在1，3-丁二醇中的溶液。此外，无菌的不挥发性油通常被用作溶剂或悬浮介质。任何温和的不挥发性油都可以用于此目的，包括合成的单-或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如油酸也可以用在可注射制剂的制备中。
用在本发明方法中的本发明化合物还可以以栓剂的形式用于直肠给药所述药剂。这些组合物可以通过抑制剂与适当的非刺激性赋型剂的混合来制备，其中所述非刺激性赋型剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此在直肠内融化而释放出药物。这种物质包括可可油、甘油胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇与聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
对于局部使用，可以使用含有本发明化合物或组合物的膏、软膏、浆状体、溶液或悬浮液等。如本文中所用的，局部施用可以包括漱口剂和含漱液。
用在本发明方法中的化合物可以经由适当的鼻内载体和输送装置而以鼻内形式给药，或者使用本领域普通技术人员公知的皮肤小块经由皮肤途径给药。对于以皮肤输送体系的形式给药的情况，在整个给药方案过程中剂量给药当然应该连续而非间断进行。
本发明的方法、化合物和组合物还可以与其它公知的、因其对所治疗的病症的特殊治疗用途而被选取的治疗剂结合使用。例如，本发明的化合物可以与已知的抗癌和细胞毒素剂结合使用。此外，本发明的方法和化合物还可以与其它信号传递途径的部分抑制剂结合使用，其中所述信传递号途径将细胞表面生长因子受体与引发细胞增生的核信号连接起来。
本发明的方法还可以用于可抑制血管发生从而抑制肿瘤细胞生长和侵入的其它药剂，所述其它药剂包括但不限于VEGF受体抑制剂，包括靶向VEGF受体抑制剂的核糖酶和抗致敏剂、血管抑素和内皮抑素。
可以与本发明化合物和方法结合使用的抗肿瘤剂通常并且适当地包括烷基化剂、抗-代谢剂、表鬼臼霉素、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应调节剂和生长抑制剂、激素/抗-激素治疗药和造血生长因子。抗肿瘤药的示例类型包括蒽环类、长春花药物、丝裂霉素、博莱霉素、细胞毒素核苷、埃坡西龙、海绵内酯、蝶啶、diynenes和鬼臼霉素。该类型中特别有用的成员包括例如，洋红霉素、红比霉素、癌得宁、氨甲喋呤、甲蝶呤、甲叉二氯、丝裂霉素C、波福霉素、5-氟尿嘧啶、6-乐疾宁、吉西他宾、阿糖胞苷、鬼臼霉素或鬼臼素衍生物，例如依托泊甙、依托泊甙磷酸盐或替尼泊甙、苯丙氨酸、长春花碱、长春新碱、异长春碱、去乙酰长春酰胺、环氧长春碱、紫杉醇等。其它可用的抗肿瘤药包括雌莫西汀、卡铂、癌得星、博莱霉素、gemcitibine、ifosamide、苯丙氨酸、六甲基蜜胺、硫替派、胞嘧啶阿拉伯糖苷、idatrexate、三甲曲沙、氮烯咪胺、L-天冬酰胺酶、喜树碱、CPT-11、托泊替勘(topotecan)、ara-C、比卡鲁胺、氟他胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚(pyridobenzoindole)衍生物、干扰素和白细胞间介素。
将本发明的化合物或组合物给药于人类受体时，日剂量通常应该由处方医师确定，该剂量通常根据个体病人的年龄、体重和反应以及病人症状的严重性而变化。
在一个示范性应用中，将适量化合物给药于接受癌症，例如乳腺癌治疗的哺乳动物。每日的给药量通常为约0.01mg/kg体重-约100mg/kg体重(单次或分剂量给药)，更优选至少为约0.1mg/kg体重。特定的治疗剂量可以包括，例如约0.01mg-约1000mg化合物，优选包括，例如约1mg-约1000mg。在单位剂量的制剂中，根据特定应用，活性化合物的量可以在约0.1mg-1000mg，优选约1mg-300mg，更优选10mg-200mg内变化或调节。给药量应该根据所用化合物的特定IC50值以及出诊临床医师在考虑了各因素，例如健康、体重和年龄的情况下作出的判断而变化。在所述化合物不是单独的活性成分的结合应用中，可以给药更少量的化合物，且仍旧具有治疗或预防效果。
优选，药物制剂为单位剂量形式。在这种形式中，制剂被细分为含有适当的活性组分量，例如达到希望的目的的有效量的单位药剂。
所用的试剂剂量可以根据病人的需要和治疗病症的严重性而变化。针对特定情况确定适当的剂量在本领域的技术范围内。通常，治疗开始时采用少于化合物最佳剂量的较小剂量。之后，以少量形式增加剂量，直至在所述情况下达到最佳效果。为了方便起见，如果希望，则可以在日间将整个日剂量进行分配并以多次形式给药。
用在本发明方法中的本发明化合物和组合物，以及如果使用的话，其它化学治疗药剂和/或放射疗法的给药量和频率，应该根据出诊临床医师(医师)的判断，在考虑了例如年龄、症状和病人尺寸以及治疗的疾病的严重性的情况进行调节。
化学治疗药剂和/或放射疗法可以根据本领域公知的治疗方案来给药。对于本领域技术人员来说，显而易见地，化学治疗药剂和/或放射疗法的给药可以根据所治疗的疾病以及化学治疗药剂和/或放射疗法对该疾病的已知效果来变化。而且，根据熟练临床医师的知识，治疗方案(例如，给药剂量和次数)还可以鉴于所观察到的给药治疗药剂(即，抗肿瘤药和放射)对病人的效果，以及鉴于所观察到的疾病对给药治疗药剂的反应而变化。
而且，本发明的化合物通常不必与化学治疗药剂在同一药物组合物中给药，而且可能由于不同的物理和化学特性，其按照不同的途径给药。例如，化合物/组合物可以口服给药，以产生和维持其良好的血液水平，而化学治疗药剂可以静脉内给药。给药方式的确定，以及如果可能，在同一药物组合物中进行给药的合理性的确定，完全在熟练临床医师的知识范围内。初始给药可以根据本领域已知的、制定好的方案来进行，之后基于观察到的效果由熟练的临床医师改变剂量、给药方式和给药次数。
化合物(适当的话，化学治疗药剂和/或放射线)的特别选择应该取决于出诊医师的诊断，其对病人症状的判断和适当的治疗方案。
取决于增生性疾病的性质、病人的症状和实际选择的、与所述化合物/组合物结合给药(即，在单一的治疗方案内)的化学治疗药剂和/或放射线，本发明的化合物/组合物(适当的话，化学治疗药剂和/或放射线)可以共同(例如，同时、基本同时或在同一治疗方案中)或者依次给药。
在结合应用和使用中，所述化合物/组合物和化学治疗药剂和/或放射线不必同时或基本同时给药，所述化合物/组合物和化学治疗药剂和/或放射线的初始给药顺序可能并不重要。因此，可以首先给药本发明的化合物/组合物，之后给药化学治疗药剂和/或放射线；或者可以首先给药化学治疗药剂和/或放射线，之后给药本发明的化合物/组合物。在单独的治疗方案过程中可以重复这种交替的给药方式。在对所治疗的疾病和病人症状进行评价之后，在治疗方案过程中对每种治疗药剂的给药顺序、重复给药的次数的确定完全在熟练医师的知识范围内。例如，可以首先给药化学治疗药剂和/或放射线，尤其是如果其为细胞毒素剂时，然后给药本发明的化合物/组合物来继续治疗，之后如果认为有利则给药化学治疗药剂和/或放射线，等等直至治疗方案完成。
因此，根据实践和知识，在继续治疗的过程中，在职医师可以根据个体病人的需要改变用于给药治疗化合物/组合物的各个方案。
出诊临床医师在判断在给药剂量下治疗是否有效时，会考虑病人通常的良好状态以及更确定的病症，例如疾病-相关症状的缓解、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际缩小或者转移的抑制。肿瘤大小可以通过标准方法，例如放射性研究如CAT或MRI扫描来测量，并且可以使用连续测量以判断肿瘤的生长是否被延迟或甚至逆转。疾病-相关症状，例如疼痛的缓解，和整个症状的改善还可以用于帮助判断治疗的有效性。
V.用以确定HSP90结合和下游效果的试验
各种体外和体内试验都可以用来试验本发明化合物对HSP90的作用。HSP90的竞争性结合试验和官能试验可以按照本领域已知的方法，用本发明的化合物替换来进行。Chiosis等，Chemistry&Biology2001，8，289-299，描述了可以进行该试验的一些已知方法。例如，使用如格尔德霉素或17-AAG作为HSP90竞争性结合抑制剂，将有用的化合物或其它竞争性抑制剂固定在凝胶或固体基质上，用其它抑制剂预培养HSP90，使预培养混合物通过凝胶或基质，然后测量保留或没有保留在凝胶或基质上的HSP90的量，所进行的这种竞争性结合试验可以用于确定本发明化合物的相对HSP90亲合力。
还可以基于已知的、HSP90对各种类固醇受体和信号蛋白质(包括例如Raf1和HER2)的功能和稳定性的抑制作用的效果，来评价下游效果。本发明化合物诱导这些分子发生剂量-依赖性降解，其可以使用标准方法测量。HSP90的抑制作用还导致HSP90和相关伴侣蛋白质的上调，同样地其也可以被测量出来。还可以测量对于各种癌细胞系的抗增生活性，正如可以测量与HSP90抑制相关的形态和功能分化。
本领域中已知许多不同类型的、用于确定蛋白质浓度和测量或预测细胞和液体试样中的蛋白质水平的方法。非直接方法包括使用例如聚合酶链反应(PCR)的核酸杂化和放大。这些方法对于熟练技术人员来说是已知的，并在例如Sambrook，Fritsch&Maniatis MolecularCloning：A Laboratory Manual，2nd版，Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor，纽约，1989；Ausubel，等，Current Protocols inMolecular Biology，John Wiley&Sons，纽约，1994，中进行了论述，而且如在定量、检测和病人试样中的HER2/Neu的相对活性中的具体应用，例如参见U.S.专利4,699,877、4,918,162、4,968,603和5,846,749。下面是可以使用的两种通用方法的简述。
对细胞是否被过度表达或者含有升高的HER2水平的确定可以使用公知的抗体方法，例如免疫印记法、放射免疫分析、western blotting、免疫沉淀反应、酶-连接的免疫吸收试验(ELISA)，和利用针对HER2的抗体的衍生方法。作为例子，使用免疫组织化学试验，例如DakoHercepTM试验可以确定乳腺癌细胞中的HER2表达(Dako Corp.，Carpinteria，CA)。HercepTM试验为用于检测HER2在肿瘤组织样本中的过度表达的抗体染色试验。该特定的试验将HER2的表达分为四个水平：0、1、2和3，水平3代表HER2表达的最高水平。使用如，例如Press，M.等的Modern Pathology 2000，13，225A中描述的自动细胞成像系统(ACIS)可以加强精确定量。
多细胞系或单细胞系的抗体可以在各种供应商处购得，或者可以使用公知的方法，例如，如Harlow等，Antibodies：A Laboratory Manual，2nd版；Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor，纽约，1988，中的描述来制备。
由于已经报导HER2蛋白质的过度表达与对其进行编码的基因的放大之间具有很高的关联性，因此还可以在核酸水平上确定HER2的过度表达。检验其的一种方式是使用RT-PCR。HER2的染色体组和cDNA序列是已知的。特定的DNA引物可以使用标准、公知的技术来产生，并且随后可以用于将已经存在于细胞中的模板放大。其例子描述于Kurokawa，H.等，Cancer Res.2000，60，5887-5894中。可以对PCR进行标准化，从而观察到正常和异常细胞，例如癌细胞和非癌细胞之间的数量差别。采用的公知方法，例如光密度分析法可以用于定量和/或比较经PCR放大的核酸水平。
类似地，可以使用荧光原位杂化(FISH)试验和其它试验，例如Northern和/或Southern转印。这些试验依赖于HER2基因或mRNA与相应的核酸探针之间的核酸杂交，其中所述核酸探针可以按照与上述PCR引物相同或类似的方式设计。参见，例如Mitchell MS，和PressM.F.Oncol.，Suppl.1999，12，108-116。对于FISH，该核酸探针可以与荧光分子，例如荧光素和/或若丹明配合，其优选不干扰杂化，而且其荧光性可以在杂化之后测量。参见，例如Kurokawa，H等，Cancer Res.2000，60，5887-5894(描述了具有序列5′-FAM-核酸-TAMRA-p-3′序列的特定核酸探针)。如上所述的ACIS-基的方法可以用于使试验更加定量化(de la Torre-Bueno，J.，等Modern Pathology 2000，13，221A)。
免疫和核酸检测还可以针对不同于HSP90和HER2的蛋白质，然而所述蛋白质对HSP90抑制的响应要受到影响。
下列实施例仅以说明的方式提供，其并不限制发明的整个范围和精神。
实施例
I.吡咯并嘧啶和相关类似物(式I化合物)的制备
A.物质和方法
用于生成本发明的下列新产物的化学试剂全部可商购自，例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI，美国。否则的话则其容易制备并且对本领域普通技术人员来说是已知的，或者其在本文中有所提及和描述。
最终化合物通常采用制备性TLC(硅胶60Whatman PartisilPK6F)或闪蒸色谱(硅胶60EMD化学品)，使用EtOAc/己烷或MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来纯化。使用硅胶TLC板(硅胶60EMD化学品)测定Rf值。使用C18柱(Agilent Zorbax 300SB-C18；5微米；4.6mm×150mm)得到分析性HPLC色层谱。使用恒定流速1mL/分钟，将A的比例由5％(t＝0)线性增大至100％(t＝7.00分钟)，从而在溶剂A(水中的0.1％TFA)和溶剂B(CH3CN中的0.5％TFA)之间施加梯度。通常在MeOH或CH3CN中将试样稀释至0.1-1mg/mL，而且注射体积通常为10μL。不对柱进行加热，在254nm处进行UV检测。在Bruker Avance 400MHz光谱仪上记录1H-NMR谱图。
使用Beilstein Autonom 2.1软件生成化学名称。
B.一般步骤
1.制备和变换吡咯并[2，3-d]嘧啶环的一般步骤
一般步骤1.1：吡咯并[2，3-d]嘧啶(R0≠OH)的制备

在22-40℃下将4-二氨基-6-羟基嘧啶(6mmol)、AcONa(12mmol)和α-卤代醛(6mmol)在CH3CN(20mL)和H2O(20mL)中形成的悬浮液搅拌过夜，则起始物质逐渐溶解，并且所希望的吡咯并[2，3-d]嘧啶沉淀出来。过滤收集沉淀物并洗涤(水、乙腈、醚)和空气干燥((a)C.J.Barnett，Org.Proc.Res.Develop.1999，3，184。(b)F.Seela，Liebigs Ann.Chem.1987，15)。
一般步骤1.2：吡咯并[2，3-d]嘧啶(R0＝OH)的制备

将(2-氨基-4，6-二氯-嘧啶-5-基)-醋酸乙酯、R5-R4-NH2和EtN(i-Pr)2在BuOH中形成的悬浮液加热回流24h，随后减压除去溶剂。然后将剩余物溶解在CH2Cl2中，用饱和NaHCO3洗涤并用Na2SO4干燥。粗品通过制备性TLC或闪蒸色谱(EtOAc/己烷或MeOH/CH2Cl2)纯化，得到纯的吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-酮。
一般步骤1.3：吡咯并[2，3-d]嘧啶在N-7位上的烷基化

将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(1mmol)、苄基卤(1mmol)和K2CO3或Cs2CO3(1-5mmol)在干燥DMF(5mL)中形成的悬浮液加热至40℃并保持3-10h。用制备性TLC或闪蒸色谱(EtOAc/己烷或MeOH/CH2Cl2)处理(EtOAc)和纯化，得到纯的N-7位烷基化的产物。
一般步骤1.4：吡咯并[2，3-d]嘧啶在C-5位上的氨甲基化

在密封试管中将2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇、甲醛(2-5当量)和HNR9R9(2-5当量)在80％醋酸溶液中形成的溶液加热至60℃并经历整夜，浓缩，在MeOH∶CH2Cl2(1∶10)中萃取，用饱和NaHCO3洗涤并浓缩。参见H.Akimoto，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1.1998，1637。
一般步骤1.5：吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮在C-5位上的烷基化

-78℃下，向吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮在THF中形成的溶液中加入碱，例如LDA、LHMDS或KHMDS，30分钟后进一步加入烷基卤化物，以得到单烷基化和双烷基化的吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，其通过制备性TLC或闪蒸色谱(EtOAc/己烷或MeOH/CH2Cl2)纯化。
一般步骤1.6：吡咯并[2，3-d]嘧啶在C-5位上的氧化

加热回流2-氨基-4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮和SeO2在二氧己环中形成的溶液直至完成(1h)，随后减压除去溶剂。粗品经制备性TLC或闪蒸色谱(EtOAc/己烷或MeOH/CH2Cl2)纯化得到纯的4-氯-5-羟基-2-亚氨基-2，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮。
2.变换吡啶环的一般步骤
一般步骤2.1：吡啶N-氧化物的制备
用冰浴冷却吡啶衍生物(1mmol)在二氯甲烷或氯仿(5mL)中的溶液，用m-CPBA(1.1-3mmol)分三份处理，并使其升温至室温。用二氯甲烷萃取混合物并用NaOH水溶液，之后再用水洗涤。干燥(Na2SO4)和浓缩得到吡啶N-氧化物。
一般步骤2.2：2-(乙酰氧基甲基)-吡啶的制备
将2-甲基吡啶N-氧化物(1.0mmol)在醋酸酐(5mL)中的溶液加热回流并持续0.5h。处理(EtOAc)、干燥(MgSO4)、蒸发并用制备性TLC或闪蒸色谱纯化，得到2-(乙酰氧基甲基)-吡啶。
一般步骤2.3：2-(羟基甲基)-吡啶的制备
将2-乙酰氧基甲基-吡啶衍生物和固体K2CO3在甲醇中形成的悬浮液加热至50℃并保持5-30分钟。蒸发、处理(EtOAc)并干燥(MgSO4)，得到2-(羟基甲基)-吡啶。
一般步骤2.4：2-(溴甲基)-吡啶的制备
将2-(羟基甲基)-吡啶(1.0mmol)和三苯基膦(1.2mmol)在二氯甲烷或氯仿(5mL)中形成的溶液冷却至0℃。滴加CBr4(1.5mmol)在二氯甲烷或氯仿中的溶液，并在0℃下搅拌所得混合物0.5-1h。之后进行处理并用闪蒸色谱纯化，得到2-(溴甲基)-吡啶。
一般步骤2.5：2-(氨基甲基)-吡啶的制备
100℃下在MeOH中将氨水溶液中的2-(氯甲基)-吡啶衍生物加热过夜，然后对其进行减压浓缩，并用闪蒸色谱(MeOH/CH2Cl2)纯化，得到2-(氨基甲基)-吡啶衍生物。
一般步骤2.6：2-氯吡啶的制备
在110℃下搅拌POCl3(30mL)中的2-(羟基甲基)-吡啶(10g)悬浮液1.5h。将所得的粘稠油冷却至室温并倾入冰水(500g)中。用固体KOH将pH调节至10。处理(CHCl3)、干燥(MgSO4)并蒸发得到2-氯吡啶，其不经纯化就使用。
一般步骤2.7：吡啶□盐的制备
在MeOH中加热吡啶溶液直至其溶解。加入酸(1.0当量的例如HCl、MsOH)的甲醇溶液，蒸发掉溶剂得到吡啶□盐。
3.变换苯环的一般步骤
一般步骤3.1：苯环的卤化
变体1：室温下用Br2(1.3当量)处理在MeOH/THF/醋酸酯缓剂中形成的芳香族化合物溶液(每个AcOH和AcONa中的1N溶液)5分钟。在旋转蒸发器上除去过量的溴和溶剂。处理(CHCl3)并经闪蒸色谱，得到希望的溴代苯。
变体2：将芳香族化合物(7mmol)和n-卤代琥珀酰亚胺(NCS、NBS或NIS，1.06当量)在醋酸(40mL)中形成的溶液加热至40-90℃并持续0.3-1h。蒸发、处理(EtOAc)并经闪蒸色谱，得到希望的卤化苯。
C.中间体的制备
实施例1.2-氯-1-氯甲基-3，4，5-三甲氧基-苯

按照一般步骤3.1，用NCS对5-氯甲基-1，2，3-三甲氧基-苯进行氯化得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ6.82(s，1H)，4.70(s，1H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)3.87(s，3H)。
实施例2.2-氯-6-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶

步骤1：2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-1-氧化物
按照一般步骤2.1，对2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶进行氧化得到标题化合物。HPLC Rt：4.46分钟。1H-NMR(CDCl3)：δ8.05(s，1H)，4.93(s，2H)，3.77(s，3H)，2.37(s，3H)，2.24(s，3H)。
步骤2：2-氯-6-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶
按照一般步骤2.6，用POCl3处理2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-1-氧化物得到标题化合物。HPLC Rt：6.757分钟。1H-NMR(CDCl3)：δ4.64(s，2H)，3.79(s，3H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H)。
实施例3.4-氯-2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶

按照与一般步骤2.6中相同的方式，用POCl3处理2-氯甲基-3，5-二甲基吡啶-4-醇(Tarbit，等，WO 99/10326)得到标题化合物(74％产率)。HPLC Rt：5.54分钟。1H-NMR(CDCl3)：δ8.24(s，1H)，4.71(s，2H)，2.48(s，3H)，2.36(s，3H)。
实施例4.4-溴-2-溴甲基-3，5-二甲基-吡啶
按照下列三种方法中的任何一种制备4-溴-2-溴甲基-3，5-二甲基-吡啶：
方法1

步骤1：2，3，5-三甲吡啶-N-氧化物
按照一般步骤2.1，通过氧化2，3，5-三甲吡啶而以70％的产率得到2，3，5-三甲吡啶-N-氧化物。HPLC Rt：3.96分钟。1H-NMR(CDCl3)：δ8.03(s，1H)，6.90(s，1H)，2.47(s，3H)，2.31(s，3H)，2.24(s，3H)。m/z(％)138.2(M+1，100％)。Rf(20％MeOH/EtOAc)：0.35。
步骤2：4-溴-2，3，5-三甲吡啶-N-氧化物
将2，3，5-三甲吡啶-N-氧化物(1.3g，10mmol)和K2CO3(2.9g，20mmol)悬浮在10mL CCl4中。滴加溴(1mL，20mmol)，并将反应混合物加热回流2h。处理(EtOAc)并经闪蒸色谱(10％MeOH/EtOAc)，得到为固体的标题化合物(1.05g，50％产率)。HPLCRt：5.24分钟。1H-NMR(CDCl3)：δ8.06(s，IH)，2.56，(s，3H)，2.43(s，3H)，2.31(s，3H)。m/z(％)216.2(M+1，100％)，218.2(M+3，100％)。Rf(20％MeOH/EtOAc)：0.45。
步骤3：醋酸4-溴-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲酯
将4-溴-2，3，5-三甲吡啶-N-氧化物(0.25g，11mmol)溶解在醋酸酐(5mL)中，并将溶液加热回流30分钟。处理并经闪蒸色谱(50％己烷/EtOAc)，得到标题化合物(0.27g，产率96％)。Rf(50％己烷/EtOAc)：0.70。HPLC Rt：4.76分钟。1H-NMR(CDCl3)：δ8.26(s，1H)，5.27(s，2H)，246(s，3H)，2.41(s，3H)，2.14(s，3H)。
步骤4：4-溴-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲醇
将醋酸4-溴-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲酯(0.26g，1.0mmol)和K2CO3(过量)在MeOH(5mL)中形成的悬浮液加热至50℃并经历15分钟。处理(CHCl3)、蒸发并通过硅胶垫过滤(洗脱剂：100％EtOAc)，得到为白色固体的标题化合物(0.19g，产率88％)。Rf(50％己烷/EtOAc)：0.5。HPLC Rt：3.80分钟。1H-NMR(CDCl3)：δ8.23(s，1H)，4.70(s，2H)，2.46(s，3H)，2.30(s，3H)。
步骤5：4-溴-2-溴甲基-3，5-二甲基-吡啶
按照一般步骤2.4，由4-溴-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲醇获得标题化合物。HPLC Rt：6.32分钟。1H-NMR(CDCl3)：δ8.22(s，1H)，4.63(s，2H)，2.52(s，3H)，2.40(s，3H)。
方法2：

步骤1：2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶-4-醇
如Tarbit等的专利WO 99/10326中的描述，通过在甲苯中加热2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶得到标题化合物。
步骤2：4-溴-2-氯甲基-3，5-二甲基吡啶
在130℃下将2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶-4-醇(8.2g，47.8mmol)和POBr3(60g，209mmol)的混合物搅拌3h。将所得的粘稠油冷却至室温并倾入冰水中。用固体KOH将pH调节至10。处理(CHCl3)、干燥(MgSO4)并蒸发，得到为紫色固体的标题化合物(8.7g，产率78％)，其不经纯化就使用。HPLC Rt：6.03分钟。1H-NMR(CDCl3)：δ8.20(s，1H)，4.62(s，2H)，2.50(s，3H)，2.38(s，3H)。
方法3：

步骤1：4-溴-2-氯甲基-3，5-二甲基吡啶
在氮气氛下将PBr3(8.0mL，85.1mmol，5.8当量)中的2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶(3.24g，14.6mmol)悬浮液加热至80℃。加入催化量的DMF(0.50mL，6.4mmol，0.44当量)，期间悬浮液迅速变为橙色溶液。40分钟后，用HPLC判断出反应仍未完成。将温度升至110℃并将反应延长30分钟，此时反应完全。将混合物倾入冰上，用NH4OH使其为碱性并用EtOAc萃取。用水洗涤、干燥(盐水，MgSO4)并浓缩，得到为粉色固体的标题化合物(1.51g，44％)，经1H-NMR确定其含有10％杂质。粗品不经进一步纯化就使用。1H-NMR(CDCl3)：δ8.19(s，1H)，4.59(s，2H)，2.48(s，3H)，2.37(s，3H)。
D.最终化合物的制备
实施例5.4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺

按照一般步骤1.3，用2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶盐酸盐，烷基化4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺得到标题化合物(F.Seela，Liebigs Ann.Chem.1987，15)。HPLC Rt：4.709分钟。1H-NMR(CDCl3)：δ8.23(s，1H)，6.90(m，1H)，6.38(m 1H)，5.35(s，2H)，4.99(s，2H)，3.75(s，3H)，2.26(s，3H)，2.21(s，3H)。
实施例6.7-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺

按照一般步骤1.3，用2-溴-1-氯甲基-3，4，5-三甲氧基-苯，烷基化4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：6.937分钟。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.11(m，1H)，6.73(s，2H)，6.42(s，1H)，6.37(m，1H)，5.23(s，2H)，3.79(s，3H)，3.75(s，3H)，3.61(s，3H)。
实施例7.4-氯-7-(2-碘-3，4，5-三甲氧基-苄基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺

按照一般步骤1.3，用1-氯甲基-2-碘-3，4，5-三甲氧基-苯，烷基化4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：7.069分钟。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.08(m，1H)，6.74(s，2H)，6.38(m，1H)，6.36(s，1H)，5.19(s，2H)，3.80(s，3H)，3.77(s，3H)，3.60(s，3H)。
实施例8.4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺

按照一般步骤1.3，用2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-1-氧化物，烷基化4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：5.079分钟。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.18(s，1H)，7.29(m，1H)，6.68(s，2H)，6.24(m，1H)，5.38(s，2H)，3.70(s，3H)，2.42(s，3H)，2.17(s，3H)。ESI-MS 334.2(M+1)。
实施例9.4-氯-7-(3，4，5-三甲氧基苄基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺

按照一般步骤1.3，用5-氯甲基-1，2，3-三甲氧基-苯，烷基化4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：6.036分钟。1H-NMR(CDCl3)：δ6.82(m，1H)，6.41(s，2H)，6.40(m，1H)，5.36(s，2H)，5.16(s，2H)，3.81(s，3H)，3.78(s，6H)。
实施例10.4-氯-7-(6-氯-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺

按照一般步骤1.3，用2-氯-6-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶，烷基化4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺，得到标题化合物。HPLCRt：6.880分钟。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.06(m，1H)，6.63(s，2H)，6.32(m，1H)，5.29(s，2H)，3.74(s，3H)，2.25(s，3H)，2.21(s，3H)。
实施例11.4-氯-7-(4-氯-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺

按照一般步骤1.3，用4-氯-2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶，烷基化4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：5.878分钟。1H-NMR(CDCl)：δ8.27(s，1H)，6.89(m，1H)，6.40(m，1H)，5.40(s，2H)，4.94(s，2H)，2.39(s，3H)，2.37(s，3H)。
实施例12.4-氯-7-(2-氯-4，5-二甲氧基-苄基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺

按照一般步骤1.3，用1-溴甲基-2-氯-4，5-二甲氧基-苯，烷基化4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：6.635分钟。1H-NMR(CDCl)：δ6.91(m，1H)，6.90(s，1H)，6.71(s，1H)，6.42(m，1H)，5.30(s，2H)，4.97(s，2H)，3.88(s，3H)，3.75(s，3H)。
实施例13.7-(4-溴-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺

按照一般步骤1.3，用4-溴-2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶，烷基化4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：6.072分钟。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.15(s，1H)，7.10(m，1H)，6.60(s，1H)，6.30(m，1H)，5.40(s，2H)，2.46(s，3H)，2.30(s，3H)。
实施例14.4-氯-7-(4-氯-3，5-二甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺

按照一般步骤1.3，用4-氯-2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶1-氧化物，烷基化4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺，得到标题化合物。HPLCRt：5.610分钟。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.36(s，1H)，7.26(m，1H)，6.69(s，1H)，6.21(m，1H)，5.43(s，2H)，2.60(s，3H)，2.27(s，3H)。
实施例15.7-(4-溴-3，5-二甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺

按照一般步骤1.3，用4-溴-2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶1-氧化物，烷基化4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺，得到标题化合物。HPLCRt：5.734分钟。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.33(s，1H)，7.24(m，1H)，6.69(s，1H)，6.25(m，1H)，5.47(s，2H)，2.65(s，3H)，2.29(s，3H)。
实施例16.4-氯-7-(3，5-二甲氧基-2-硝基-苄基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺

按照一般步骤1.3，用1-溴甲基-4，5-二甲氧基-2-硝基-苯，烷基化4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：6.345分钟。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.73(s，1H)，7.16(m，1H)，6.72(s，2H)，6.41(s，1H)，6.40(m，1H)，5.58(s，2H)，3.92(s，3H)，3.62(s，3H)。
实施例17.4-氯-7-(3，4-二氯-苄基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺

按照一般步骤1.3，用4-溴甲基-1，2-二氯-苯，烷基化4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：7.148分钟。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.60(m，1H)，7.59(m，1H)，7.25(q，1H)，7.12(m，1H)，6.71(s，2H)，6.37(q，1H)，5.26(s，2H)。
实施例18.4-氯-7-(3，5-二甲氧基-苄基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺

按照一般步骤1.3，用1-氯甲基-3，5-二甲氧基-苯，烷基化4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺得到，标题化合物。HPLC Rt：6.423分钟。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.21(m，1H)，6.69(s，2H)，6.40(m，3H)，6.34(m，1H)，5.34(s，2H)，3.68(s，6H)。
实施例19.4-氯-7-(2，5-二甲氧基-苄基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺

按照一般步骤1.3，用2-氯甲基-1，4-二甲氧基-苯，烷基化4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：6.537分钟。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.13(m，1H)，6.85(d，1H)，6.82(m，1H)，6.68(s，2H)，6.35(m，1H)，6.22(d，1H)，3.78(s，3H)，3.60(s，3H)。
实施例20.4-溴-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺

按照一般步骤1.3，用2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶1-氧化物，烷基化4-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(按照F.Seela，LiebigsAnn.Chim.1987，15中对于4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺的描述，只是用POBr3代替POCl3而获得)，得到标题化合物。HPLC Rt：5.158分钟。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.18(s，1H)，7.29(m，1H)，6.69(s，2H)，6.15(m，1H)，5.37(s，2H)，3.70(s，3H)，2.42(s，3H)，2.17(s，3H)。
实施例21.4-溴-7-(4-氯-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺

按照一般步骤1.3，用4-氯-2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶，烷基化4-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：5.803分钟。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.20(s，1H)，7.04(m，1H)，6.61(s，2H)，6.21(m，1H)，5.38(s，2H)，2.42(s，3H)，2.28(s，3H)。
实施例22.4-溴-7-(4-氯-3，5-二甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺

按照一般步骤1.3，用4-氯-2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶1-氧化物，烷基化4-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺，得到标题化合物。HPLCRt：5.688分钟。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.35(s，1H)，7.25(m，1H)，6.70(s，2H)，6.15(m，1H)，5.43(s，2H)，2.60(s，3H)，2.27(s，3H)。
实施例23.4-溴-7-(4-溴-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺

按照一般步骤1.3，用4-溴-2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶，烷基化4-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：5.996分钟。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.15(s，1H)，7.05(m，1H)，6.61(s，2H)，6.21(m，1H)，5.43(s，2H)，2.46(s，3H)，2.30(s，3H)。
实施例24.4-溴-7-(4-溴-3，5-二甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺

按照一般步骤1.3，用4-溴-2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶1-氧化物，烷基化4-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺，得到标题化合物。HPLCRt：5.798分钟。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.33(s，1H)，7.24(m，1H)，6.71(s，2H)，6.15(m，1H)，5.46(s，2H)，2.64(s，3H)，2.29(s，3H)。
实施例25.4-溴-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺

按照一般步骤1.3，用2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶，烷基化4-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：4.847分钟。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.07(s，1H)，7.03(m，1H)，6.60(s，2H)，6.20(m，1H)，5.29(s，2H)，3.72(s，3H)，2.24(s，3H)，2.17(s，3H)。
实施例26.4-溴-7-(3，5-二甲氧基-苄基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺

按照一般步骤1.3，用1-氯甲基-3，5-二甲氧基-苯，烷基化4-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：6.490分钟。1H-NMR(CDC)：δ7.20(m，1H)，6.70(s，2H)，6.40(s，1H)，6.34(s，2H)，6.23(m，1H)，5.16(s，2H)，3.69(s，6H)。
实施例27.4-氯-7-(3-甲氧基-苄基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺

按照一般步骤1.3，用1-氯甲基-3-甲氧基-苯，烷基化4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：7.177分钟。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.26-7.18(m，2H)，6.82-6.80(m，1H)，6.67(s，1H)，6.70-6.67(m，3H)，6.32-6.30(m，1H)，5.20(s，2H)，3.68(s，3H)。
实施例28.4-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺

按照一般步骤1.3，用1-氯甲基-4-甲氧基-苯，烷基化4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：6.889分钟。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.19-7.16(m，3H)，6.90-6.88(m，2H)，6.69(s，2H)，6.32-6.30(m，1H)，5.18(s，2H)，3.71(s，3H)。
实施例29.N-[4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺

按照一般步骤1.3，用2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶1-氧化物，烷基化N-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺，得到标题化合物。HPLC Rt：6.812分钟。1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.20(s，1H)，8.13(s，1H)，7.97(s，1H)，5.50(s，2H)，3.72(s，3H)，2.50(s，3H)，2.16(s，3H)，1.22(s，9H)。
实施例30.N-[7-(4-溴-3，5-二甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺

按照一般步骤1.3，用4-溴-2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶1-氧化物，烷基化N-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺，得到标题化合物。HPLC Rt：7.630分钟。1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.21(s，1H)，8.30(s，1H)，7.91(s，1H)，5.59(s，2H)，2.72(s，3H)，2.28(s，3H)，1.22(s，9H)。
实施例31.N-[4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺

按照一般步骤1.3，用2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶，烷基化N-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(A.Gangjee，J.Med.Chem.2003，46，591)，得到标题化合物。HPLC Rt：6.627分钟。1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.15(s，1H)，8.05(s，1H)，7.73(s，1H)，5.46(s，2H)，3.74(s，3H)，2.33(s，3H)，2.16(s，3H)，1.21(s，9H)。
实施例32.N-[7-(4-溴-3，5-二甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺

按照一般步骤1.3，用4-溴-2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶1-氧化物，烷基化N-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺，得到标题化合物。HPLC Rt：6.806分钟。1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.13(s，1H)，8.30(s，1H)，7.74(m，1H)，6.52(m，1H)，5.62(s，2H)，2.73(s，3H)，2.28(s，3H)，1.23(s，9H)。
实施例33.N-[4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺

按照一般步骤1.3，用2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶，烷基化N-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺，得到标题化合物。HPLC Rt：6.087分钟。1H-NMR(CDCl)：δ8.18(s，1H)，8.13(s，1H)，7.18(m，1H)，6.49(m，1H)，5.50(s，2H)，3.72(s，3H)，2.26(s，3H)，2.22(s，3H)，1.34(s，9H)。
实施例34.N-[4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺

按照一般步骤1.3，用2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶1-氧化物，烷基化N-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺，得到标题化合物。HPLC Rt：6.115分钟。1H-NMR(CDCl)：δ8.12(s，1H)，8.02(s，1H)，7.93(m，1H)，6.49(m，1H)，5.71(s，2H)，3.76(s，3H)，2.70(s，3H)，2.22(s，3H)，1.36(s，9H)。
实施例35.N-[4-氯-7-(4-氯-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺

按照一般步骤1.3，用4-氯-2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶，烷基化N-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺，得到标题化合物。HPLC Rt：6.761分钟。1H-NMR(CDCl)：δ8.23(s，1H)，8.11(s，1H)，7.15(m，1H)，6.50(m，1H)，5.71(s，2H)，2.43(s，3H)，2.33(s，3H)，1.35(s，9H)。
实施例36.N-[4-氯-7-(4-氯-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺

按照一般步骤1.3，用4-氯-2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶，烷基化N-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺，得到标题化合物。HPLC Rt：7.508分钟。1H-NMR(CDC1)：δ8.17(s，1H)，8.11(s，1H)，8.07(s，1H)，5.77(s，2H)，2.81(s，3H)，2.33(s，3H)，1.37(s，9H)。
实施例37.N-[4-氯-7-(4-氯-3，5-二甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺

按照一般步骤1.3，用4-氯-2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶1-氧化物，烷基化N-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺，得到标题化合物。HPLC Rt：6.688分钟。1H-NMR(CDCl)：δ8.15(s，1H)，8.09(s，1H)，7.87(m，1H)，6.47(m，1H)，5.77(s，2H)，2.84(s，3H)，2.31(s，3H)，1.37(s，9H)。
实施例38.N-[4-氯-7-(4-氯-3，5-二甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺

按照一般步骤1.3，用4-氯-2-氯甲基-3，5-二甲基-啶1-氧化物，烷基化N-(4-氯5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺，得到标题化合物。HPLC Rt：7.619分钟。1H-NMR(CDCl)：δ8.25(s，1H)，8.13(s，1H)，7.33(s，1H)，5.55(s，2H)，2.47(s，3H)，2.36(s，3H)，1.36(s，9H)。
实施例39.4-氯-5-[(二苄基氨基)-甲基]-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基-胺

步骤1.辛酸{4-氯-5-[(二苄基氨基)-甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-酰胺
将辛酸{5-[(二苄基氨基)-甲基]-4-氧代-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-酰胺(1.0g，2mmol；J.Chem.Soc.Perkin Trans.11998，1637)、BnNEt3Cl(1.4g，4mmol)、PhNMe2(0.5mL)和POCl(1.73mL，12mmol)在CH3CN(9.2mL)中形成的溶液加热至100℃，加热40分钟并浓缩。将剩余物倾入冰水中并用2N NaOH中和，用EtOAc(50mL×3)萃取并蒸发，得到标题化合物(0.80g，76％)。HPLC Rt：6.868min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.19(s，1H)，10.49(s，1H)，1.45-7.21(m，11H)，3.80(s，2H)，3.59(s，4H)，2.41(t，2H)，1，56(m，2H)，1.27(br s 8H)，0.85(t，3H)。
步骤2.4-氯-5-[(二苄基氨基)-甲基]-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
将辛酸{4-氯-5-[(二苄基氨基)-甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-酰胺(150mg，0.30mmol)、2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶(56mg，0.30mmol)和K2CO3(84mg，0.60mmol)在干燥DMF(1mL)中形成的悬浮液加热至45℃并过夜。经处理(EtOAc)和蒸发后，将剩余物吸收在甲醇的4N HCl(1mL)中，在室温下搅拌1h并用2N的NaOH中和至pH为7。用EtOAc(10mL×3)萃取、蒸发并通过制备性TLC(MeOH/CH2Cl210∶1)纯化，得到标题化合物(70.5mg，45％)。HPLC Rt：5.362min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.05(s，1H)，7.30-7.22(m，10H)，6.99(s，1H)，6.57(s，2H)，5.27(s 2H)，3.70(s，2H)，3.65(s，3H)，3.54(s，4H)，2.17(s，3H)，2.15(s，3H)。
实施例40.4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-苯基氨基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基-胺

步骤1.辛酸(4-氯-5-苯基氨基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-酰胺
在密封的试管里将辛酸{5-[(二苄基氨基)-甲基]-4-氧代-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-酰胺(2.42g，3mmol)和苯胺(10mL)的溶液加热至90℃并经历整夜，浓缩、过滤并用MeOH(2mL×3)洗涤，得到标题化合物(1.1g，57％)。HPLC Rt：6.327min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.77(s，1H)，11.47(s，1H)，11.37(s，1H)，7.05(m，2H)，6.85(s，1H)，6.62(m，2H)，6.52(m，1H)，5.58(t，1H)，4.31(d，2H)，2.43(t，2H)，1.58(m，2H)，1.27(m，8H)，0.86(t，3H)。
步骤2.4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-苯基氨基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
将辛酸(4-氯-5-苯基氨基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-酰胺(270mg，0.68mmol)、BnNEt3Cl(0.48g，1.36mmol)、PhNMe2(0.17mL)和POCl(0.59mL，4.08mmol)在CH3CN(3mL)中形成的溶液加热至100℃，加热40分钟并浓缩。将剩余物倾入冰水中并用2N NaOH中和，用EtOAc(20mL×3)萃取，蒸发，得到为2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶(282mg)油状粗品，其不经纯化就使用。将该粗品(282mg，0.68mmol)，2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶(140mg，0.68mmol)和Cs2CO3(266mg，0.68mmol)在干燥DMF(1mL)中形成的悬浮液加热至45℃并过夜。经处理(EtOAc)和蒸发后，将剩余物吸收在甲醇的4N HCl(1mL)中，在室温下搅拌1h并用2N的NaOH中和至pH为7。用EtOAc(10mL×3)萃取、蒸发并通过制备性TLC(MeOH/CH2Cl 10∶1)纯化，得到标题化合物(4.8mg，1.6％)。HPLC Rt：4.785min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.12(s，1H)，7.18(m，2H)，6.75(m，2H)，6.60(s，1H)，5.26(s，2H)，4.93(s 2H)，4.74(s，2H)，3.70(s，3H)，3.00(s，3H)，2.23(s，3H)，2.16(s，3H)。
实施例41.4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基-胺

步骤1.辛酸(4-氯-5-[(甲基-苯基-氨基)甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-酰胺
如之前实施例的步骤1，通过处理辛酸{5-[(二苄基氨基)-甲基]-4-氧代-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-酰胺(2.42g，3mmol)和N-甲基苯胺(10mL)而得到标题化合物。HPLC Rt：6.325min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.73(s，1H)，11.47(s，1H)，11.35(s，1H)，7.13(m，2H)，6.78(s，2H)，6.60(m，2H)，4.64(s，2H)，2.98(s，3H)，2.43(t，2H)，1.58(m，2H)，1.27(m，8H)，0.86(t，3H)。
步骤2.4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-[(甲基-苯基-氨基)甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
如之前实施例的步骤2，用2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶，烷基化{4-氯-5-[(甲基-苯基-氨基)甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-酰胺，并用4N HCl脱保护，得到标题化合物。HPLC Rt：4.844min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.20(s，1H)，7.16(m，2H)，6.87(s，1H)，6.70-6.64(m，2H)，5.28(s，2H)，5.13(s 2H)，4.46(s，2H)，4.15(br s，1H)，3.73(s，3H)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H)。
实施例42.4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-6-吡咯烷-1-基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基-胺

步骤1.辛酸(4-氯-6-吡咯烷-1-基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-酰胺
将辛酸(4-氧代-6-吡咯烷-1-基甲基-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-酰胺(0.36g，1mmol；J.Chem.Soc.Perkin Trans.11998，1637)、BnNEt3Cl(0.70g，2mmol)、PhNMe2(0.25mL)和POCl(0.86mL，6mmol)在CH3CN(5mL)中形成的溶液加热至100℃，保持40分钟，并浓缩。将剩余物倾入冰水中并用2N NaOH中和，用EtOAc(50mL×3)萃取并蒸发，得到为粗品的辛酸(4-氯-6-吡咯烷-1-基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-酰胺(0.33g)，其不经纯化就使用。HPLC Rt：6.737min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.60(br s，1H)，10.20(br s，1H)，6.38(s，1H)，3.86(s，2H)，2.90(m，2H)，2.70(9s，4H)，1.86(s，4H)，1.78(t，2H)，1.32-1.29(m，8H)，0.90(t，3H)。
步骤2.4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-6-吡咯烷-1-基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
将粗的辛酸(4-氯-6-吡咯烷-1-基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-酰胺(330mg，0.87mmol)、2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶(162mg，0.87mmol)和K2CO3(121mg，0.87mmol)在干燥DMF(1mL)中形成的悬浮液加热至45℃并过夜。经处理(EtOAc)和蒸发后，将剩余物吸收在甲醇的6N的甲醇HCl(1mL)中，在室温下搅拌1h并用2N NaOH中和至pH为7。用EtOAc(10mL×3)萃取、蒸发并通过制备性TLC(MeOH/CH2Cl 10∶1)纯化，得到4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-6-吡咯烷-1-基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(4.1mg，产率1.0％)。HPLC Rt：6.092min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.09(s，1H)，6.31(s，1H)，5.55(s，2H)，4.85(s，2H)，3.77(s，3H)，3.52(brs，2H)，2.43(m，4H)，1.76-1.71(m，4H)。
实施例43.4-氯-5-异丙基-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基-胺

步骤1.3-溴-4-甲基-戊醛
25℃下搅拌4-甲基-戊醛(8.60g，0.10mol)、5，5-二溴巴比妥酸(DBBA，17.15g，0.06mol)、40％HBr(2mL)和HOAc(1mL)在CH2Cl(180mL)中形成的混合物5h。过滤后，用1N Na2SO3、Na2CO3和盐水洗涤滤出液，用Na2SO4干燥并蒸发，得到3-溴-4-甲基-戊醛(8.76g，53％)。1H-NMR(CDCl)：δ9.40(s，1H)，4.40(t，1H)，2.10(m，1H)，1.06(s，3H)，1.05(s，3H)。
步骤2.2-氨基-5-异丙基-3，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
25℃下将4-二氨基-6-羟基嘧啶(6.68g，50mmol)、AcONa(8.3g，100mmol)和3-溴-4-甲基-戊醛(8.76g，50mmol)在CH3CN(100mL)和H2O(100mL)中形成的悬浮液搅拌过夜，期间原料逐渐溶解，并沉淀出希望的吡咯并[2，3-d]嘧啶。过滤收集沉淀物并用MeOH洗涤，得到2-氨基-5-异丙基-3，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(3.80g，40％)。HPLC Rt：4.408min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.58(s，1H)，10.10(s，1H)，6.30(s，1H)，5.97(s，2H)，3.03(7，1H)，1.20(s，3H)，1.19(s，3H)。
步骤3.4-氯-5-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
回流下加热2-氨基-5-异丙基-3，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮和醋酸酐(20mL)的混合物3h并蒸发。100℃下用CH3CN(100mL)中的BnNEt3Cl(8.99g，40mmol)、PhNMe2(4.9mL)和POCl(17mL，120mmol)处理剩余物40分钟并浓缩。将剩余物倾入冰水中并用2NNaOH中和，用EtOAc(80mL×3)萃取并蒸发得到油状物，其在50℃下用甲醇的4N HCl(50mL)蒸煮2h。冷却后，用2N NaOH中和至pH为7，过滤收集固体并干燥，得到4-氯-5-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(1.88g，45％)。HPLC Rt：5.796min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.170(s，1H)，6.82(s，1H)，6.42(s，2H)，3.24(7，1H)，1.25(s，3H)，1.23(s，3H)。
步骤4.4-氯-5-异丙基-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
将4-氯-5-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(105mg，0.5mmol)、2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶(93mg，0.5mmol)和K2CO3(85mg，0.6mmol)在干燥DMF(1mL)中形成的悬浮液加热至45℃并加热整夜。处理(EtOAc)、蒸发并用制备性TLC(MeOH/CH2Cl 10∶1)纯化，得到4-氯-5-异丙基-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(36mg)。HPLCRt：5.867min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.07(s，1H)，6.74(s，1H)，6.51(s，2H)，5.22(s，2H)，3.70(s，3H)，3.23(7，1H)，2.21(s，3H)，2.15(s，3H)。
实施例44.4-氯-7-(4-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-基甲基)-5-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基-胺

按照一般步骤1.3，用4-氯-2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶，烷基化4-氯-5-异丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺，得到标题化合物。HPLCRt：6.997min。1H-NMR(CDCl)：δ8.27(s，1H)，6.61(s，1H)，5.33(s，2H)，5.09(s，2H)，3.35(7，1H)，2.35(s，6H)，1.25(s，3H)，1.23(s，3H)。
实施例45.4-氯-7-(4-氯-3-甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-5-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基-胺

按照一般步骤1.3，用2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶1-氧化物，烷基化4-氯-5-异丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺，得到标题化合物。HPLCRt：6.753min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.37(s，1H)，7.03(s，1H)，6.63(s，2H)，5.40(s，2H)，3.20(7，1H)，2.59(s，3H)，2.27(s，3H)，1.20(s，3H)，1.19(s，3H)。
实施例46.4-氯-5-(2-异丁基氨基-乙基)-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基-胺

步骤1.4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丁-1-醇
室温下搅拌tBuPh2SiCl(25mL，98mmol)、1，4-丁二醇(25mL，281mmol)、iPrNEt2(50mL，303mmol)和CH2Cl(50mL)的混合物14h，浓缩、用乙醚稀释、用水(3×)和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)并浓缩，得到为清油的标题化合物(29.8g，93％)，其不经进一步纯化就使用。Rf(EtOAc∶己烷1∶4)0.3。1H-NMR(CDCl)：δ7.71(dd，4H)，7.43(m，6H)，3.74(t，2H)，3.70(q，2H)，2.10(br.t，1H)，1.69(m，4H)，1.08(s，9H)。
步骤2.4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丁醛
将4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丁-1-醇(29.8g，91mmol)在CH2Cl(70mL)中的溶液加入到PCC(21.5g，100mmol)、硅藻土(50g)和CH2Cl(300mL)的淤浆中。室温下搅拌混合物2h，过滤除去硅藻土并用CH2Cl300mL)洗涤。浓缩并经色谱(EtOAc/己烷4∶1)，得到为清油的标题化合物(22.2g，75％)。Rf(EtOAc∶己烷1∶4)0.7。1H-NMR(CDCl)：δ9.82(t，1H)，7.68(dd，4H)，7.41(m，6H)，3.71(t，2H)，2.57(t，2H)，1.91(q，2H)，1.07(s，9H)。
步骤3.2-溴-4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丁醛
用70％的HBr水溶液(1mL，14mmol)处理4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丁醛(22.2g，68mmol)、5，5-二溴巴比妥酸(12.1g，43mmol)和CH2Cl(80mL)的混合物，并在室温下搅拌1h。过滤除去副产物(巴比妥酸)并用CH2Cl(100mL)洗涤。对合并的有机层进行洗涤(1N Na2S2O3，5％NaHCO3，半饱和盐水)和干燥(Na2SO4)。浓缩得到为清油的标题化合物(25.3g，92％)，其不经进一步纯化就使用。Rf(EtOAc∶己烷1∶4)0.7。1H-NMR(CDCl)：δ9.55(d，1H)，7.68(dd，4H)，7.41(m，6H)，4.60(ddd，1H)，3.84(m，2H)，2.35(m，1H)，2.10(m，1H)，1.07(s，9H)。
步骤4.2-氨基-5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-3，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
按照一般步骤1.1，用2，4-二氨基-6-羟基嘧啶(10.2g，124mmol)处理2-溴-4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丁醛(25.3g，62mmol)，得到标题化合物(23.4g，87％)。HPLC Rt：6.981min。1H-NMR(CDCl)：δ10.67(s，1H)，10.14(s，1H)，7.55(m，4H)，7.38(m，6H)，6.37(s，1H)，5.98(s，2H)，3.86(t，2H)，2.86(t，2H)，0.95(s，9H)。
步骤5.N-{7-乙酰基-5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-4-氧代-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-乙酰胺
将2-氨基-5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-3，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(22.7g，52mmol)在Ac2O(200mL)中的溶液加热至110℃，并加热2.5h，浓缩、用甲苯(300mL)稀释并再次浓缩，得到为棕色油的标题化合物粗品(27g)，其不经进一步纯化就使用。为了表征用色谱纯化了一个等分试样。HPLC Rt：8.349min。1H-NMR(CDCl)：δ11.77(s，1H)，8.81(s，1H)，7.61(dd，4H)，7.30(m，7H)，6.37(s，1H)，4.00(t，2H)，3.02(t，2H)，2.70(s，3H)，2.23(s，3H)，1.04(s，9H)。
步骤6.N-{7-乙酰基-5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-乙酰胺
粗N-{7-乙酰基-5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-4-氧代-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-乙酰胺(26.4g，51mmol)、BnNEt3Cl(23.2g，102mmol)、PhNMe2(19.6mL，153mmol)和POCl3(9.3mL，77mmol)在CH3CN(100mL)中形成的溶液加热至80℃并加热1.5h。用EtOAc(800mL)稀释混合物、洗涤(饱和NaHCO3、盐水)并浓缩，得到为油的标题化合物(46g)，其不经进一步纯化就使用。为了表征用色谱纯化了一个等分试样。HPLC Rt：8.562min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.05(s，1H)，7.68(s，1H)，7.57(dd，4H)，7.40(m，6H)，3.99(t，2H)，3.06(t，2H)，2.98(s，3H)，2.52(s，3H)，1.04(s，9H)。
步骤7.N-{5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-乙酰胺
室温下用K2CO3(8.0g，58mmol)处理粗N-{7-乙酰基-5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-乙酰胺(46g)在MeOH(150mL)中的溶液15分钟。过滤、浓缩并经过色谱(EtOAc/己烷1∶1)，得到题化合物，其为被步骤6剩余的PhNMe2污染的油。用EtOAc(40mL)稀释所述油并用己烷(40mL)处理，得到为淡黄色沉淀的希望的产物(4.2g，3个步骤为16％)。HPLC Rt：8.558min。1H-NMR(CDCl3)：δ11.75(br.s，1H)，11.35(br.s，1H)，7.60(dd，4H)，7.37(m，6H)，3.97(t，2H)，3.10(t，2H)，2.57(s，3H)，1.06(s，9H)。
步骤8.N-[5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙酰胺
室温下将N-{5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-乙酰胺(344mg，0.70mmol)、2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶盐酸盐(175mg，0.77mmol)、K2CO3(516mg，3.7mmol)和DMF(3.0mL)的混合物搅拌过夜。经处理(EtOAc/水、盐水)得到为近于纯白固体的标题化合物，其不经进一步纯化就使用(516mg，“115％”)。HPLC Rt：8.419min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.20(s，1H)，δ7.95(s，1H)，7.55(dd，4H)，7.32(m，6H)，7.04(s，1H)，5.37(s，2H)，3.91(t，2H)，3.73(s，3H)，3.06(t，2H)，2.57(s，3H)，2.26(s，3H)，2.25(s，3H)，0.97(s，9H)。
步骤9.5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
45℃下用NaOH 2M(3mL)处理N-[5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙酰胺(511mg)在THF(3mL)和MeOH(3mL)中的溶液1.5h。经处理和经过色谱(EtOAc/己烷1∶1)得到为白色粉末的标题化合物(290mg，2个步骤为69％)。HPLC Rt：8.198min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.20(s，1H)，7.57(dd，4H)，7.40(m，2H)，7.32(m，4H)，6.69(s，1H)，5.26(s，2H)，4.90(s，2H)，3.98(t，2H)，3.66(s，3H)，3.00(t，2H)，2.24(s，3H)，2.18(s，3H)，0.96(s，9H)。
步骤10.2-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-乙醇
室温下用TBAF(THF中的1N溶液，0.5mL，0.50mmol)处理5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(246mg，0.41mmol)在THF(5mL)中的溶液1h。经处理(EtOAc/水、盐水)得到为油的粗产物，用乙醚(15mL)对其进行稀释，期间希望的产物从溶液中沉淀出来，其为白色粉末(110mg，74％)。HPLC Rt：4.474min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.21(s，1H)，6.78(s，1H)，5.30(s，2H)，4.93(s，2H)，3.87(t，2H)，3.76(s，3H)，3.03(t，2H)，2.26(s，3H)，2.23(s，3H)。
步骤11.甲磺酸2-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-乙酯
室温下用MsCl(11μL，0.14mmol)对2-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-乙醇(11.6mg，0.031mmol)和Et3N(30μL，0.22mmol)在THF(2mL)中的溶液进行15分钟的处理，得到标题化合物的溶液，其不经进一步纯化就使用。在单独的实验中，用制备性TLC(EtOAc 100％)纯化所述物质。HPLC Rt：4.765min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.22(s，1H)，6.80(s，1H)，5.31(s，2H)，4.93(s，2H)，4.42(t，2H)，3.77(s，3H)，2.98(t，2H)，2.85(s，3H)，2.23(s，3H)，2.07(s，3H)。
步骤12.4-氯-5-(2-异丁基氨基-乙基)-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
用i-BuNH2(4mL)稀释在步骤11中得到的甲磺酸2-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-乙酯在THF中的溶液，并在50℃下加热15h。浓缩、处理(EtOAc/饱和NaHCO3；盐水)并经过制备性TLC(MeOH∶Et3N∶CH2Cl2 7∶3∶100)，得到为无色油的标题化合物(6mg，50％)。HPLC Rt：4.263min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.20(s，1H)，6.79(s，1H)，5.29(s，2H)，4.97(s，2H)，3.76(s，3H)，3.04(t，2H)，2.96(t，2H)，2.53(d，2H)，2.26(s，3H)，2.22(s，3H)，1.85(oct.，1H)，0.90(d，6H)。
实施例47.2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

按照一般步骤1.2，通过(2-氨基-4，6-二氯-嘧啶-5-基)-醋酸乙酯与C-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)-甲胺之间的缩合获得标题化合物。HPLC Rt：4.893min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.07(s，1H)，5.03(s，2H)，4.92(s，2H)，3.77(s，3H)，3.57(s，2H)，2.31(s，3H)，2.20(s，3H)。
实施例48.2-氨基-4-氯-7-(4-氯-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

按照一般步骤1.3，用2-氯甲基-4-氯-3，5-二甲基-吡啶，烷基化4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，得到标题化合物。HPLC Rt：5.367min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.09(s，1H)，5.02(s，2H)，4.96(s，2H)，3.57(s，2H)，2.45(s，3H)，2.29(s，3H)。
实施例49.2-氨基-4-氯-7-(3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

按照一般步骤2.1，用m-CPBA氧化2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，得到标题化合物。HPLC Rt：4.763min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.01(s，1H)，7.01(s，2H)，4.93(s，2H)，3.73(s，3H)，3.46(s，2H)，2.40(s，3H)，2.19(s，3H)。
实施例50.2-氨基-4-氯-7-(4-氯-3，5-二甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

按照一般步骤2.1，用m-CPBA氧化2-氨基-4-氯-7-(4-氯-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，得到标题化合物。HPLC Rt：4.90min。1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：δ7.96(s，1H)，5.12(s，2H)，3.38(s，2H)，2.47(s，3H)，2.27(s，3H)。
实施例51.2-氨基-4-氯-7-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

按照一般步骤1.2，通过(2-氨基-4，6-二氯-嘧啶-5-基)-醋酸乙酯与3，4，5-三甲氧基-苄基胺之间的缩合获得标题化合物。HPLC Rt：6.391min。1H-NMR(CDCl3)：δ6.70(s，2H)，5.14(s，2H)，4.77(s，2H)，3.84(s，6H)，3.81(s，3H)，3.47(s，2H)。
实施例52.2-氨基-4-氯-7-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

按照一般步骤3.1，用醋酸中的溴处理2-氨基-4-氯-7-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，获得标题化合物。HPLCRt：7.150min。1H-NMR(CDCl3)：δ6.49(s，1H)，5.14(s，2H)，4.94(s，2H)，3.90(s，3H)，3.86(s，3H)，3.75(s，3H)，3.55(s，2H)。
实施例53.2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

按照一般步骤1.5，用碘甲烷，烷基化2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，获得标题化合物。HPLC Rt：4.091min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.01(s，1H)，5.15(s，2H)，4.93(d，1H)，4.87(d，1H)，3.76(s，3H)，3.51(s，1H)，2.29(s，3H)，2.20(s，3H)，1.78(s，3H)。
实施例54.2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5，5-二甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

按照一般步骤1.5，用碘甲烷，烷基化2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，获得标题化合物。HPLC Rt：5.002min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.02(s，1H)，5.02(s，2H)，4.90(s，2H)，3.75(s，3H)，2.29(s，3H)，2.18(s，3H)，1.53(s，6H)。
实施例55.2-氨基-4-氯-7-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-5，5-二甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

按照一般步骤1.5，用碘甲烷，烷基化2-氨基-4-氯-7-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，获得标题化合物。HPLCRt：6.944min。1H-NMR(CDCl3)：δ6.34(s，1H)，5.09(s，2H)，4.93(s，2H)，3.90(s，3H)，3.86(s，3H)，3.71(s，3H)，1.52(s，6H)。
实施例56.4-氯-5-羟基-2-亚氨基-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-2，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

按照一般步骤1.6，用二氧化硒氧化2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，获得标题化合物。HPLC Rt：4.294min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.04(s，1H)，5.93(s，1H)，5.76(s，1H)，4.97(s，2H)，3.765(s，3H)，2.29(s，3H)，2.20(s，3H)。
实施例57.4-氯-5-羟基-2-亚氨基-7-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-2，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

按照一般步骤1.6，用二氧化硒氧化2-氨基-4-氯-7-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，获得标题化合物。HPLCRt：6.156min。1H-NMR(CDCl3)：δ6.68(s，2H)，6.12(s，1H)，5.93(s，1H)，4.84(s，2H)，3.86(s，6H)，3.83(s，3H)。
实施例58.4-氯-5-羟基-2-亚氨基-7-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-2，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

按照一般步骤1.6，通过氧化4-氯-5-羟基-2-亚氨基-7-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-2，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮获得标题化合物。HPLC Rt：6.230min。1H-NMR(CDCl3)：δ6.57(s，1H)，6.14(s，1H)，5.91(s，1H)，5.01(s，2H)，3.90(s，3H)，3.87(s，3H)，3.78.(s，3H)。
生物学实施例
实施例A.rHSP90竞争性结合试验
通过在4℃下培养一夜，将磷酸盐化的缓冲盐水(PBS)中的5微克纯rHSP90蛋白质(Stressgen，BC，加拿大，#SPP-770)涂覆在96孔板上。除去未结合的蛋白质并用200μL PBS洗涤涂覆的孔2次。然后以100-30-10-3-1-0.3μM稀释度(在PBS中)加入DMSO对照(认为是未处理的试样)或试验化合物，在孔板振动筛上混合孔板30秒，然后在37℃下培养60分钟。用200μL PBS洗涤孔2次，加入10μM生物素化-格尔德霉素(生物素-GM)并在37℃下培养60分钟。再次用200μL PBS洗涤孔2次，然后加入20μg/mL抗生物素蛋白链菌素-藻红蛋白(抗生物素蛋白链菌素-PE)(分子探针，Eugene，OR)并在37℃下培养60分钟。用200μL PBS再洗涤孔2次。使用在485nm处具有激发并且在580nm处具有发射的SpectraMax GeminiXS荧光分光计(分子装置，Sunnyvale，CA)测量相对荧光性单位(RFU)，；使用软件(Molecular Devices Corporation，Sunnyvale，CA)获得数据。背景定义为：没有涂覆HSP90但是用生物素-GM和抗生物素蛋白链菌素-PE处理的孔所产生的RFU。在其它计算之前，从被生物素-GM和抗生物素蛋白链菌素-PE处理的每个试样中减去背景。每个试样的结合抑制百分率由减去背景后的值算出，如下所示：
％结合抑制率＝[未处理的RFU-经处理的RFU]/[未处理的RFU]×100。
实施例B.细胞裂解物结合试验
通过在溶胞缓冲液(20mM HEPES，pH 7.3，1mM EDTA，5mMMgCl2，100mM KCl)中进行匀化(douncing)来制备MCF7乳腺癌细胞裂解物，然后在4℃下，在有或没有试验化合物的情况下培养30分钟，之后在4℃下用连接于BioMagTM抗生物素蛋白链菌素磁性珠(Qiagen)的生物素-GM培养1小时。将试管放置在磁性架上并除去未结合的上层清夜。在溶胞缓冲液中洗涤磁性珠3次，并在SDS-PAGE试样缓冲液中于95℃下煮沸5分钟。在SDS蛋白质胶上分析试样，就rHSP90进行Western印记。使用Bio-rad Fluor-S多用成像仪定量测定Western Blot中的带，计算出rHSP90对生物素-GM的结合的％抑制率。
表5中基于上述实验总结了所选本发明化合物的裂解物结合能力。报导的IC50为在MCF7细胞裂解物中，对于生物素-GM结合至rHSP90的抑制达到50％抑制率时所需的试验化合物的浓度。
实施例C.HER2降解试验
在含有10％牛胎儿血清(FBS)和10mM HEPES的Dulbecco′s改性的Eagle′s介质(DMEM)中生长MCF7乳腺癌细胞(ATCC)，并放置在24孔板(50％融合)上。24小时后(细胞融合65-70％)，加入试验化合物并经整夜培养16小时。对于有效性较差的化合物来说，加入量为100μM、10μM和1μM，对于有效性较好的化合物来说，加入量为1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM和0.03μM。用1mL磷酸盐缓冲的盐水(PBS)洗涤孔并向每个孔中加入200μL胰蛋白酶。胰蛋白酶作用结束后，向每个孔中加入50μL FBS。然后将200μL细胞转移到96孔板中。用吸液管来回吸取细胞以得到单一的细胞悬浮液。使用Sorvall Legend RTTM桌面离心机(KendroLaboratory Products，Asheville，NC)在2,500rpm下将孔板离心1分钟。然后在含有0.2％BSA和0.2％叠氮化钠(BA缓冲液)的PBS中洗涤细胞。按照1∶20和1∶40(最后浓度为1μg/mL)的稀释度，分别加入藻红蛋白(PE)偶联的抗HER2/Neu抗体(Becton Dickinson，#340552)，或PE偶联的抗-钥孔戚(key-hole limpet)成血细胞[KLH](Becton Dickinson，#340761)对照抗体，来回吸取细胞以形成单一的细胞悬浮液并培养15分钟。用200μL BA缓冲液洗涤细胞2次，并重新悬浮在200μL BA缓冲液中，用额外的250μL BA缓冲液将其转移至FACSCAN试管中。使用装配了氩-离子激光器的FACSCaliburTM流动血细胞计数器(Becton Dickinson，San Jose，CA)分析试样，其中所述激光器发射15mW、488nm的光用于激发PE荧光色素。每个试样收集10,000个现象。生成了荧光矩形图，并使用Cellquest软件确定每个试样的平均荧光强度(MFI)。背景定义为用对照IgG-PE培养出的细胞所产生的MFI，并从被HER2/Neu抗体污染的每个试样中减去背景。由于化合物被重新悬浮在DMSO中，因此用DMSO培养的细胞总是作为未处理的对照。HER2的降解百分率按照下述方式计算：
％HER2降解＝[(未处理细胞的MFI-被处理的细胞的MFI)/未处理细胞的MFI]×100
表5中基于上述实验总结了所选本发明化合物的HER2降解能力。IC50定义为HER2/Neu蛋白质50％降解时的浓度。
实施例D：MTS试验
MTS试验测定格尔德霉素衍生物的细胞毒性。MTS(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑为四唑□染料，其借助代谢活性细胞的脱氢酶而被转化为甲产物(Corey，A.等，“Use of an aqueous solubletetrazolium/formazan assay for cellgrowth assays in culture”，Cancer Commun.1991，3，207-212)。以2000个细胞/孔的数量将细胞种植在96孔板上，并使其整夜附着在补充有10％牛胎儿血清的Dulbecco′s改性的Eagle′s介质中。最终的培养体积为100μL。使用Celltiter 96AQueous非-放射活性的细胞增生试验(Promega，Madison WI)确定存活细胞的数量。以20∶1的比例混合MTS/PMS(吩嗪甲硫酸盐)溶液，并且以每孔20μL的量加入到100μL的培养介质中。2-4小时后，使用多孔板分光光度计在490nm吸收处测量甲产物的形成。通过在没有细胞的情况下测量细胞培养介质的Abs 490nm和MTS-PMS来确定背景，并且从所有值中减去背景。按照下述方式计算存活细胞百分率：
％存活细胞＝(被处理的细胞在490nm处的Abs/未处理细胞在490nm处的Abs)×100
表5中总结了根据MTS试验的本发明所选化合物对于MCF7乳腺癌细胞的作用。IC定义为产生50％存活细胞时的化合物浓度。
表5.吡咯并嘧啶(式I)的生物活性




ND，未确定。
II.氨基嘌呤和相关化合物(式II化合物)的制备
A.材料和方法
用于生成本发明的下列新产物的化学试剂全部可商购自，例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI，美国。否则的话则其容易制备并且对本领域普通技术人员来说是已知的，或者其在本文中有所提及和描述。
最终化合物通常采用制备性TLC(硅胶60Whatman PartisilpK6F)或闪蒸色谱(硅胶60EMD化学品)，使用EtOAc/己烷或MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来纯化。使用硅胶TLC板(硅胶60EMD化学品)测定Rf值。使用C18柱(Agilent Zorbax 300SB-C18；5微米；4.6mm×150mm)得到分析性HPLC色谱。使用恒定流速1mL/分钟，将A的比例由5％(t＝0)线性增大至100％(t＝7.00分钟)，从而在溶剂A(水中的0.1％TFA)和溶剂B(CH3CN中的0.5％TFA)之间施加梯度。通常在MeOH或CH3CN中将试样稀释至0.1-1mg/mL，而且注射体积通常为10μL。不对柱进行加热，在254nm处进行UV检测。在Bruker Avance 400MHz光谱仪上记录1H-NMR谱图。
使用Beilstein Autonom 2.1软件生成化学名称。
B.一般步骤
1.变换嘌呤环的一般步骤
一般步骤1.1：在嘌呤N-9位上的烷基化
将嘌呤(3mmol)、(杂)芳基-CH2-卤化物(3mmol，如果需要其可以分批加入)和K2CO3(3.3mmol)在干燥DMF(15mL)中形成的悬浮液加热至40-60℃并加热3-10h。处理(EtOAc)并通过制备性TLC或闪蒸色谱(EtOAc/己烷或MeOH/CH2Cl2)纯化，得到纯的嘌呤N-9位的烷基化产物。
一般步骤1.2：在嘌呤C-8位上的卤化
室温下(r.t.)用Br2(1.3当量，CHCl3中的1M溶液)处理MeOH/THF/醋酸酯缓冲液(在每个AcOH和AcONa中均为1N)16h。蒸发、处理(EtOAc)、干燥(MgSO4)并经过闪蒸色谱，得到希望的8-溴嘌呤。
一般步骤1.3：在嘌呤C-6位上的亲核取代
详细说明参见J.Med.Chem.1999，42，2064-2086。
A)硫烷基衍生物：将6-氯嘌呤和硫醇钠或钾在THF中形成的悬浮液加热回流6-24小时。处理(EtOAc)并经过闪蒸色谱，得到希望的6-硫烷基嘌呤。
B)烷氧基衍生物：将6-氯嘌呤和醇盐在适当的醇中形成的悬浮液加热回流1-16小时，之后用水淬灭。蒸发、处理(EtOAc)并经过闪蒸色谱，得到希望的6-烷氧基嘌呤。
C)氨基衍生物：在密封的试管中将6-氯嘌呤和烷基胺在MeOH中形成的溶液加热至100℃并加热16小时。蒸发、处理(EtOAc)并经过闪蒸色谱，得到希望的6-烷氧基嘌呤。
一般步骤1.4：在嘌呤C-6位上的甲基化
在氮气氛下用三甲基铝(甲苯中的2M溶液，0.45mmol)处理6-铝嘌呤(0.2mmol)和四(三苯基膦基)合钯(0.02mmol)在干燥的THF(3mL)中形成的悬浮液。将所得溶液加热回流3h，冷却至室温，用甲苯(5mL)稀释，用甲醇(0.5mL)之后再用氯化铵(1mmol)淬灭。将混合物加热回流2h并趁热经硅藻土塞过滤。蒸发并通过制备性TLC纯化，得到6-甲基嘌呤。参见J.Med.Chem.1999，42，2064-2086。
一般步骤1.5：6-卤代嘌呤的还原脱卤化
将6-卤代嘌呤衍生物溶解在醋酸中并加入催化量的5％Pd/C，室温下在H2氛(1psi)下搅拌混合物1h，蒸发并纯化，得到脱卤化衍生物。
一般步骤1.6：2-氨基-嘌呤的酰基化
将2-氨基嘌呤衍生物溶解在醋酸酐中，室温下用催化量的浓硫酸处理1小时。处理(EtOAc)、蒸发并纯化，得到2-乙酰胺基-吡啶。
2.变换吡啶环的一般步骤
一般步骤2.1：吡啶N-氧化物的制备
用冰浴冷却二氯甲烷或氯仿(5mL)的吡啶衍生物(1.0mmol)溶液，用m-CPBA(1.1-3mmol)分三份处理溶液并使其升温至室温。用二氯甲烷萃取混合物，并用NaOH水溶液洗之后再用水洗涤。干燥(Na2SO4)并浓缩，得到吡啶N-氧化物。
一般步骤2.2：2-(乙酰氧基甲基)吡啶制备
将2-甲基吡啶N-氧化物(1.0mmol)在醋酸酐(5mmol)中的溶液加热回流0.5h。处理(EtOAc)、干燥(MgSO4)、蒸发并用制备性TLC或闪蒸色谱纯化，得到2-(乙酰氧基甲基)吡啶。
一般步骤2.3：2-(羟基甲基)吡啶制备
将2-乙酰氧基甲基-吡啶衍生物和固体K2CO3在甲醇中形成的悬浮液加热至50℃并加热5-30分钟。蒸发、处理(EtOAc)并干燥(MgSO4)，得到2-(羟基甲基)吡啶。
一般步骤2.4：2-(氯甲基)吡啶制备
110℃下搅拌POCl3(30mL)中的2-羟基甲基-吡啶(10g)悬浮液1.5h。将所得的粘稠油冷却至室温并倾入冰水(500g)中。用固体KOH将pH调节至10。处理(CHCl3)、干燥(MgSO4)并蒸发，得到通常为紫色油或固体的2-(氯甲基)吡啶，其不经纯化就使用。
一般步骤2.5：2-(溴甲基)吡啶制备
将2-(羟基甲基)吡啶(1.0mmol)和三苯基膦(1.2mmol)在二氯甲烷或氯仿(5mL)中形成的溶液冷却至0℃。滴加CBr4(1.5mmol)的二氯甲烷或氯仿溶液，在0℃下搅拌所得混合物0.5-1h。处理之后经闪蒸色谱纯化，得到2-(溴甲基)吡啶。
一般步骤2.6：3-或4-羟基吡啶的O-烷基化
在23-80℃下搅拌羟基吡啶、烷基卤(1.1当量)、碱(K2CO3、KOH或NaH 1.2-2当量)和溶剂(THF或DMF)的混合物5-30分钟。处理(EtOAc)、干燥(Na2SO4)并蒸发，得到粗4-(烷氧基)吡啶，其通过制备性TLC或闪蒸色谱纯化。
一般步骤2.7：盐的制备
方法1：在MeOH(1∶6，300mL)中加热游离碱(40mmol)直至其溶解。在室温下滴加H3PO4在MeOH(40mmol)中的溶液。搅拌混合物10分钟，并蒸发溶剂得到为亮白色固体的吡啶□磷酸盐。还可以使用下列溶剂：THF、EtOH或i-PrOH。
方法2：在i-PrOH(6L)中加热游离碱(50mmol)直至其溶解。使溶液冷却至室温并缓慢滴加i-PrOH(75mmol)中的HCl溶液。几分钟内盐酸盐从溶液中结晶出来，过滤收集，洗涤(丙酮)并干燥。以此方式还可以制备硫酸盐和甲磺酸盐。
还可以向吡啶的醇溶液或游离碱衍生物中加入CH3COCl来制备盐酸盐。
方法3：向游离碱(5mmol)在MeOH(50mL)中的悬浮液中缓慢滴加甲磺酸在MeOH(75mmol)中的溶液。几分钟内混合物变得澄清，加入i-PrOH(50-100mL)则盐沉淀出来，过滤收集，用i-PrOH、醚洗涤并干燥。
这些方法可以用于制备所有其它的盐。
3.变换苯环的一般步骤
一般步骤3.1：苯环的卤化
变体1：室温下用Br2(1.3当量)处理MeOH/THF/醋酸酯缓冲液(在每个AcOH和AcONa中均为1N)中的芳香族化合物溶液5分钟。在旋转蒸发器上除去过量的溴和溶剂。处理(CHCl3)并经过闪蒸色谱，得到希望的溴苯。
变体2：将芳香族化合物(7mmol)和N-卤代丁二酰亚胺(NCS、NBS或NIS，1.06当量)在醋酸中的溶液加热至40-90℃并加热0.3-1h。蒸发、处理(EtOAc)并经过闪蒸色谱，得到希望的卤代苯。
一般步骤3.2：苄醇的制备
按照Bhaskar等，J.Org.Chem.1991，56，5964-5965中给出的步骤将苯甲酸衍生物还原为相应的苄醇。
4.具体实施例
实施例59.嘌呤在N-9和N-7位的烷基化
在70℃下用K2CO3(31.2mmol)处理嘌呤(28.4mmol)、苄基卤(28.7mmol)在干燥的DMF(80mL)中的悬浮液。用EtOAc萃取并经过色谱EtOAc/己烷(1∶1)，得到纯的N-9和N-7位的烷基化产物。单个下列参数的所有HPLC均实施了：
HPLC柱：Zorbax 300SB-C 18，5微米，4.6×150mm
HPLC仪器：Agillent 1100
HPLC试剂A：0.1％TFA/水
HPLC试剂B：0.05％TFA/CH3CN
HPLC方法：7分钟内5％B-100％B
以此方式制备了下列化合物。
1.16-氯-9-(2，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLC R.t.5.194min。
1.26-氯-9-(4，5-二甲氧基-2-硝基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLCR.t.5.194min。
1.36-氯-9-(2，5-二氯-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLC R.t.5.846min。
1.46-氯-9-(2，5-二氯-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLC R.t.5.982min。
1.56-溴-9-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLC R.t.4.947min。
1.66-氯-9-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤。HPLC R.t.5.327min。
1.76-氯-9-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLC R.t.4.878min。
1.86-氯-9-(2，3，5-三氟-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLC R.t.5.414min。
1.96-氯-9-(3，5-二氯-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLC R.t.6.074min。
1.106-氯-9-(3，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLC R.t.5.257min。
1.119-(2-溴-3，5-二甲氧基-苄基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺。HPLCR.t.6.026min。
1.126-氯-9-(2，6-二溴-3，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLC R.t.6.022min。
1.136-氯-9-(3-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLC R.t.5.136min。
1.146-氯-9-(2-氯-3，4-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLCR.t.5.445min。
1.156-氯-9-(2，4-二甲氧基-3-甲基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLCR.t.5.435min。
1.166-氯-9-(6-氯-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLC R.t.5.506min。
1.176-氯-9-(4-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLC R.t.5.067min。
1.184-氯-1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺。HPLC R.t.5.683min。
1.196-溴-9-(2-氯-3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLCR.t.5.676min。
1.206-氯-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLC R.t.3.941min。
1.219-(2-溴-4，5-二甲氧基-苄基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺。HPLCR.t.5.458min。
1.224-氯-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺。HPLC R.t.4.464min。
1.236-氯-9-(2，3-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLC R.t.5.200min。
1.246-氯-9-(3，4-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLC R.t.4.753min。
1.254-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-苯甲酸甲酯。HPLC R.t.5.052min。
1.266-氯-9-(2-氟-4，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLCR.t.4.939min。
实施例60.嘌呤的卤化
向醋酸缓冲液/MeOH/THF或醋酸或二氯甲烷中的嘌呤(6.6mmol)溶液中加入溴或N-氯丁二酰亚胺或N-碘丁二酰亚胺(8.7mmol)。虽然溴化可以在室温下进行，但氯化和碘化在60℃-90℃下在2小时内能够完成。使用与实施例59中所述的相同的HPLC条件。
以此方式制备了下列化合物：
2.18-溴-6-氯-9-(2，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLC R.t.6.150min。
2.28-溴-6-氯-9-(3，4-二甲氧基-2-硝基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLC R.t.6.040min。
2.38-溴-6-氯-9-(3，4-二氯-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLC R.t.6.878min。
2.46-氯-9-(2-氯-3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLCR.t.5.616min。
2.56-氯-9-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLCR.t.5.626min。
2.66-溴-9-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLCR.t.5.793min。
2.78-溴-9-(2-溴-3，5-三甲氧基-苄基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺。HPLC R.t.5.720min。
2.89-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-6-甲氧基-9H-嘌呤。HPLC R.t.5.987min。
2.99-(2，6-二溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-6-甲氧基-9H-嘌呤。HPLCR.t.6.676min。
2.109-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-6-甲氧基-9H-嘌呤。HPLC R.t.6.248min。
2.119-(2，6-二溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-6-甲氧基-9H-嘌呤。HPLC R.t.6.952min。
2.126，8-二氯-9-(2，6-二氯-3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLC R.t.6.859min。
2.136-氯-9-(2，6-二氯-3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLC R.t.6.100min。
2.146-氯-9-(2-碘-3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLCR.t.5.887min。
实施例61.6-卤化-嘌呤的置换
可以使用已知步骤，例如如J.Med.Chem.1999，42，2064-2086中的描述，用H、R、NHR、OR、SR置换6-卤化嘌呤。使用与实施例59中所述的相同的HPLC条件。
以此方式制备了下列化合物：
3.19-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLC R.t.4.123min。
3.22-氨基-9-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-硫醇。HPLC R.t.4.931min。
3.32-氨基-9-(2-氯-3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-醇。HPLCR.t.4.610min。
3.49-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-6-乙基硫烷基-9H-嘌呤-2-基胺。HPLC R.t.6.039min。
3.56-甲氧基-9-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤。HPLC R.t.5.020min。
3.69-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺。HPLC R.t.4.248min。
3.79-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2，6-二胺。HPLC R.t.4.209min。
3.89-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-6-甲氧基-9H-嘌呤-2-基胺。HPLC R.t.5.229min。
3.99-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2，6-二胺。HPLC R.t.4.884min。
3.106-甲氧基-9-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺。HPLCR.t.4.489min。
3.11N-[9-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-6-甲氧基-9H-嘌呤-2-基]-N-甲基乙酰胺。HPLC R.t.6.178min。
实施例62.2-氨基-嘌呤的酰基化
室温下，在醋酸酐中用催化量的浓硫酸，或在醋酸和催化量的发烟硝酸中可以将2-氨基-嘌呤酰基化。使用与实施例59中所述的相同的HPLC条件。
以此方式制备了下列化合物：
4.1N-[6-氯-9-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基]-乙酰胺。HPLC R.t.5.744min。
4.2N-[9-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基]-乙酰胺。HPLC R.t.5.603min。
实施例63.N-[9-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基]-N-甲基乙酰胺或化合物4.2的甲基化。
向化合物4.2(上述实施例62)和碘甲烷在DMF中的悬浮液中加入NaH。用EtOAc萃取并经过色谱得到5。HPLC R.t.6.177min。
实施例64.6-甲基嘌呤的合成
将嘌呤(0.19mmol)和四(三苯基膦基)合钯(0.019mmol)悬浮在干燥的THF(3mL)中，之后在氮气中用三甲基铝(甲苯中的2M溶液，0.44mmol)处理得到标题化合物。在将溶液冷却至室温前先将溶液回流3小时。用甲苯(5mL)稀释反应混合物，之后用甲醇(0.5mL)以及随后的氯化铵(1mmol)淬灭反应。将混合物回流2小时并趁热在硅藻土上过滤。参见J.Med.Chem，1999，42(12)，2064-2086。
以此方式制备了下列化合物：
6.19-(2-氯-3，4，5-三甲氧基-苄基)-6-甲基-9H-嘌呤-2-基胺。HPLC R.t.4.800min。
实施例65：9-(4-溴-3，5-二甲基-吡啶-2-基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用4-溴-2-溴甲基-3，5-二甲基-吡啶，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：5.301min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.19(s，1H)，7.88(s，1H)，5.41(s，2H)，5.06(s，2H)，2.53(s，3H)，2.39(s，3H)。m/z(％)367.1(M+1，75％)，369.1(M+3，100％)，371.1(M+5，25％)
烷基化剂，4-溴-2-溴甲基-3，5-二甲基-吡啶本身可以按照下列三种方法的任何一种制备：
方法1
步骤1：2，3，5-三甲吡啶-N-氧化物
按照一般步骤2.1氧化2，3，5-三甲吡啶，得到2，3，5-三甲吡啶-N-氧化物。产率：70％。HPLC Rt：3.96min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.03(s，1H)，6.90(s，1H)，2.47(s，3H)，2.31(s，3H)，2.24(s，3H)。m/z(％)138.2(M+1，100％)。Rf(20％MeOH/EtOAc)：0.35。
步骤2：4-溴-2，3，5-三甲吡啶-N-氧化物
将2，3，5-三甲吡啶-N-氧化物(1.3g，10mmol)和K2CO3(2.9g，20mmol)悬浮在10mL CCl4中。滴加溴(1mL，20mmol)，并将混合物加热回流2h。处理(EtOAc)并经闪蒸色谱(10％MeOH/EtOAc)，得到为固体的产物(1.05g，产率51％)。HPLC Rt：5.239min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.06(s，1H)，2.56(s，3H)，2.43(s，3H)，2.31(s，3H)。m/z(％)216.2(M+1，100％)，218.2(M+3，100％)。Rf(20％MeOH/EtOAc)：0.45。
步骤3：醋酸4-溴-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲酯
将4-溴-2，3，5-三甲吡啶-N-氧化物(0.25g，11mmol)溶解在醋酸酐(5mL)中并将溶液加热回流30min。处理并经闪蒸色谱(10％己烷/EtOAc)，得到产物(0.27g，产率96％)。Rf(50％己烷/EtOAc)：0.70。HPLC Rt：4.759min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.26(s，1H)，5.27(s，2H)，2.46(s，3H)，2.41(s，3H)，2.14(s，3H)。
步骤4：4-溴-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲醇
将醋酸4-溴-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲酯(0.26g，1.0mmol)和K2CO3(过量)在MeOH(5mL)中的悬浮液加热至50℃15min。处理(CHCl3)，用硅胶垫(洗脱剂：100％EtOAc)过滤并蒸发，得到为白色固体的标题化合物(0.19g，产率88％)。Rf(50％己烷/EtOAc)：0.5。HPLC Rt：3.80min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.23(s，1H)，4.70(s，2H)，2.46(s，3H)，2.30(s，3H)。
步骤5：4-溴-2-溴甲基-3，5-二甲基-吡啶
按照一般步骤2.5，由4-溴-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲醇获得标题化合物。HPLC Rt：6.323min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.22(s，1H)，4.63(s，2H)，2.52(s，3H)，2.40(s，3H)。
方法2：
步骤1：2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶-4-醇
按照Tarbit等的专利WO 99/10326中描述的步骤获得标题化合物。
步骤2：4-溴2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶
在130℃下将2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶-4-醇(8.2g，47.8mmol)和POBr3(60g，209mmol)的纯净混合物搅拌3小时。将所得的粘稠油冷却至室温并倾入冰水中。用固体KOH将pH调节至10。处理(CHCl3)，干燥(MgSO4)并蒸发，得到为紫色固体的标题化合物(8.7g，产率78％)，其不经纯化就使用。HPLC Rt：6.028min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.20(s，1H)，4.62(s，2H)，2.50(s，3H)，2.38(s，3H)。
方法3：
步骤1：4-溴-2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶
在氮气氛下将2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶(3.24g，14.6mmol)在PBr3(8.0mL，85.1mmol，5.8当量)中的悬浮液加热至80℃。加入催化量的DMF(0.50mL，6.4mmol，0.44当量)，期间悬浮液迅速变为橙色溶液。40分钟后，HPLC判断反应仍未完全。将温度升高至110℃并延长反应30分钟，此时反应完全。将混合物倾入冰中，用NH4OH浓溶液使其为碱性，并萃取入EtOAc中。用水洗涤、干燥(盐水、MgSO4)并浓缩，得到为粉色固体的标题化合物(1.51g，44％)，用1H-NMR判断其含有10％杂质。粗品不经进一步纯化就使用。1H-NMR(CDCl3)：δ8.19(s，1H)，4.59(s，2H)，2.48(s，3H)，2.37(s，3H)。
实施例66：9-(4-溴-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺，磷酸盐
按照一般步骤2.7，用H3PO4处理9-(4-溴-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：5.294min。1H-NMR(d6-DMSO)：δ8.12(s，1H)，8.09(s，1H)，6.83(s，2H)，5.47(s，2H)，2.49(s，3H)，2.29(s，3H)。
实施例67：9-(4-溴-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺，盐酸盐
按照一般步骤2.7，用HCl处理9-(4-溴-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：5.294min。1H-NMR(d6-DMSO)：δ8.13(s，1H)，8.12(s，1H)，5.47(s，2H)，5.47(s，2H)，2.49(s，3H)，2.30(s，3H)。
实施例68：9-(4-溴-3，5-二甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤2.1氧化9-(4-溴-3，5-二甲基-吡啶-2-基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：4.916min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.46(s，1H)，8.07(s，1H)，5.57(s，2H)，5.03(s，2H)，2.81(s，3H)，2.35(s，3H)。
实施例69：6-溴-9-(4-溴-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
50℃下搅拌6-溴-9H-嘌呤-2-基胺(2.4g，11mmol)、4-溴-2-氯甲基-3，5-二甲基吡啶(3.5g，15mmol)、K2CO3(2.07g，15mmol)和DMF(50mL)的混合物2h。处理冰经过闪蒸色谱，得到为白色固体的标题化合物(2.6g，56％)。HPLC Rt：5.415min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.17(s，1H)，7.88(s，1H)，5.38(s，2H)，5.05(s，2H)，2.51(s，3H)，2.37(s，3H)。
实施例70：6-溴-9-(4-溴-3，5-二甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤2.1氧化6-溴-9-(4-溴-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)，得到标题化合物(产率52％)。Rf(100％EtOAc)：0.1。HPLC Rt：4.978min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.47(s，1H)，8.07(s，1H)，5.56(s，2H)，5.06(s，2H)，2.81(s，3H)，2.35(s，3H)。
实施例71：2-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-3，5-二甲基--吡啶-4-醇
按照一般步骤1.1，用2-氯甲基-3，5-二甲基吡啶-4-醇，烷基化6-氯-9H-嘌呤-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：3.624min。1H-NMR(d6-DMSO)：δ8.07(s，1H)，7.47(s，1H)，6.90(s，2H)，5.20(s，2H)，2.00(s，3H)，186(s，3H)。
实施例72：6-氯-9-(4-乙氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
使用一般步骤2.6，用乙基碘，将2-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-3，5-二甲基-吡啶-4-醇进行O-烷基化，得到标题化合物。HPLC Rt：4.321min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.21(s，1H)，7.90(s，1H)，5.34(s，2H)，5.12(s，2H)，3.90(q，2H)，2.31(s，3H)2.26(s，3H)，1.44(t，3H)。
实施例73：9-(4-烯丙基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺
使用一般步骤2.6，用烯丙基氯，使2-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-3，5-二甲基-吡啶-4-醇被O-烷基化，得到标题化合物。HPLC Rt：4.417min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.20(s，1H)，7.90(s，1H)，6.03-6.10(m，1H)，5.40-5.44(dd，1H)，5.34(s，2H)，5.29-5.32(dd，1H)，5.19(s，2H)，4.34-4.36(m，2H)，2.30(s，3H)2.25(s，3H)。
实施例74：6-氯-9-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基]-9H-嘌呤-2-基胺
使用一般步骤2.6，用乙氧基乙基氯，使2-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-3，5-二甲基-吡啶-4-醇被O-烷基化，得到标题化合物。HPLCRt：4.388min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.19(s，1H)，7.89(s，1H)，5.33(s，2H)，5.14(s，2H)，3.97-4.00(t，2H)，3.73-3.76(t，2H)，3.56-3.61(q，2H)，2.33(s，3H)，2.26(s，3H)，1.22-1.26(t，3H)。
实施例75：6-氯-9-(4-异丙氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
使用一般步骤2.6，用异丙基碘，使2-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-3，5-二甲基-吡啶-4-醇被O-烷基化，得到标题化合物。HPLC Rt：4.571min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.17(s，1H)，7.89(s，1H)，5.32(s，2H)，5.06(s，2H)，4.20(m，1H)，2.26(s，3H)2.22(s，3H)，1.28-1.30(d，3H)。
实施例76：6-氯-9-(4-环丙基甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
使用一般步骤2.6，用环丙基甲基碘，使2-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-3，5-二甲基-吡啶-4-醇被O-烷基化，得到标题化合物。HPLCRt：4.709min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.20(s，1H)，7.90(s，1H)，5.34(s，2H)，5.09(s，2H)，3.68-3.70(d，2H)，2.32(s，3H)2.27(s，3H)，1.23-1.31(m，1H)，0.63-0.68(m，2H)，0.30-0.33(m，2H)。
实施例77：6-氯-9-[3，5-二甲基-4-(3-甲基-丁氧基)-吡啶-2-基甲基]-9H-嘌呤-2-基胺
使用一般步骤2.6，用3-甲基丁基溴，使2-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-3，5-二甲基-吡啶-4-醇被O-烷基化，得到标题化合物。HPLCRt：5.425min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.21(s，1H)，7.90(s，1H)，5.34(s，2H)，5.07(s，2H)，3.82-3.86(t，2H)，2.31(s，3H)2.26(s，3H)，1.84-1.91(m，1H)，1.71-1.74(q，2H)，1.00(s，3H)，0.98(s，3H)。
实施例78：6-氯-9-(4-异丁氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
使用一般步骤2.6，用异丁基溴，使2-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-3，5-二甲基-吡啶-4-醇被O-烷基化，得到标题化合物。HPLC Rt：4.321min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.21(s，1H)，7.90(s，1H)，5.34(s，2H)，5.12(s，2H)，3.58-3.56(d，2H)，2.30(s，3H)2.26(s，3H)，1.09(s，3H)，1.08(s，3H)。
实施例79：醋酸2-[2-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-3，5-二甲基-吡啶-4-基氧基]-乙酯
使用一般步骤2.6，用醋酸2-溴乙酯，使2-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-3，5-二甲基-吡啶-4-醇被O-烷基化，得到标题化合物。HPLCRt：4.103min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.21(s，1H)，7.90(s，1H)，5.35(s，2H)，5.10(s，2H)，4.42(t，2H)，4.05(t，2H)，2.34(s，3H)2.27(s，3H)，2.13(s，3H)。
实施例80：醋酸3-[2-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-3，5-二甲基-吡啶-4-基氧基]-丙酯
使用一般步骤2.6，用醋酸2-氯丙酯，使2-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-3，5-二甲基-吡啶-4-醇被，O-烷基化，得到标题化合物。HPLCRt：4.414min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.21(s，1H)，7.91(s，1H)，5.34(s，2H)，5.12(s，2H)，4.34(t，2H)，3.90(t，2H)，2.31(s，3H)，2.25(s，3H)，2.15(m，1H)，2.09(s，3H)。
实施例81：6-氯-9-(3，5-二甲基-4-丙氧基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤2.6，使2-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-3，5-二甲基-吡啶-4-醇被O-烷基化，得到标题化合物。HPLC Rt：4.644min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.21(s，1H)，7.91(s，1H)，5.34(s，2H)，5.12(s，2H)，3.80-3.76(t，2H)，2.31(s，3H)，2.26(s，3H)，1.85(m，2H)，1.07-1.10(t，3H)。
实施例82：6-氯-9-(4-氯-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
步骤1：4-氯-2-氯甲基-3，5-二甲基吡啶
按照步骤2.4，用PCl3处理2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶-4-醇，得到标题化合物(产率74％)。HPLC Rt：5.543min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.24(s，1H)，4.71(s，2H)，2.48(s，3H)，2.36(s，3H)。
步骤2：6-氯-9-(4-氯-3，5-二甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
将6-氯-9H-嘌呤-2-基胺(7g，41mmol)、4-氯-2-氯甲基-3，5-二甲基吡啶(8.2g，43mmol)、K2CO3(10g，72mmol)和DMF(200mL)的混合物加热至50℃并加热2h。用水(200mL)稀释反应混合物并过滤收集所得的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到为米色固体的标题化合物(11.7g，产率88％，纯度90％)。HPLC Rt：5.167min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.24(s，1H)，7.90(s，1H)，5.40(s，2H)，5.07(s，2H)，2.49(s，3H)，2.37(s，3H)。
实施例83：6-氯-9-(4-氯-3，5-二甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤2.1，通过氧化6-氯-9-(4-氯-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺得到标题化合物。HPLC Rt：4.813min。1H-NMR(d6-DMSO)：δ8.31(s，1H)，8.20(s，1H)，6.91(s，2H)，5.41(s，2H)，2.73(s，3H)，2.26(s，3H)。
实施例84：6-氯-9-(3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
步骤1：醋酸3，5-二甲基-吡啶-2-基甲酯
按照一般步骤2.2，由2，3，5-三甲吡啶-N-氧化物(参见实施例1)制备标题化合物。HPLC Rt：2.916min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.30(s，1H)，7.33(s，1H)，5.22(s，2H)，2.34(s，3H)，2.32(s，3H)，2.13(s，3H)。
步骤2：3，5-二甲基-吡啶-2-基甲醇
按照一般步骤2.3，通过对醋酸3，5-二甲基-吡啶-2-基甲酯进行脱乙酰而得到标题化合物。HPLC Rt：2.909min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.24(s，1H)，7.30(s，1H)，4.85(br s，1H)，4.67(s，2H)，2.33(s，3H)，2.20(s，3H)。
步骤3：2-溴甲基-3，5-二甲基-吡啶
按照一般步骤2.5，由3，5-二甲基-吡啶-2-基甲醇获得标题化合物。HPLC Rt：3.895min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.3(s，1H)，7.3(s，1H)，4.61(s，2H)，2.41(s，3H)，2.33(s，3H)。
步骤4：6-氯-9-(3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用2-溴甲基-3，5-二甲基吡啶，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：3.760min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.21(s，1H)，7.89(s，1H)，7.30(s，1H)，5.32(s，2H)，5.05(s，2H)，2.36(s，3H)，2.29(s，3H)。
实施例85：6-溴-9-(4-甲氧基3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶，烷基化6-溴-9H-嘌呤-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：4.138min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.21(s，1H)，7.91(s，1H)，5.34(s，2H)，5.12(s，2H)，3.77(s，3H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H)。m/z(％)363.2(M+1，100％)，365.2(M+3，100％)。
实施例86：6-溴-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺，磷酸盐
按照一般步骤2.7，用H3PO4处理6-溴-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：4.138min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.07(s，1H)，8.02(s，1H)，6.84(s，2H)，5.35(s，2H)，3.73(s，3H)，2.29(s，3H)，2.15(s，3H)。m/z(％)363.2(M+1，100％)，365.2(M+3，100％)。
实施例87：6-溴-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺，盐酸盐
按照一般步骤2.7，用HCl处理6-溴-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：4.138min。1H-NMR(d6-DMSO)：δ8.44(s，1H)，8.26(s，1H)，5.57(s，2H)，3.96(s，3H)，2.35(s，3H)，2.34(s，3H)。
实施例88：6-溴-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤2.1，通过氧化6-溴-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：4.439min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.55(s，1H)，8.06(s，1H)，5.50(s，2H)，5.12(s，2H)，3.76(s，3H)，2.60(s，3H)，2.25(s，3H)。m/z(％)379.1(M+1，100％)，381.1(M+3，100％)。
实施例89：6-氯-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
方法1
按照一般步骤1.1，用2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶(或其HCl盐)，烷基化6-氯-9H-嘌呤-2-基胺，得到标题化合物。
方法2
还可以按照步骤2.6(KOH，MeI，DMF，80℃，5分钟)，通过O-甲基化6-氯-9-(4-羟基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺得到标题化合物。HPLC Rt：3.980min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.19(s，1H)，7.88(s，1H)，5.32(s，2H)，5.07(s，2H)，3.75(s，3H)，2.29(s，3H)，2.24(s，3H)。
方法3
步骤1：(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)-甲胺
将7N甲醇氨中的2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶盐酸盐溶液放置在高压釜中并在100℃加热16h。浓缩并经过闪蒸色谱，得到为绿色固体的标题化合物(产率76％)。HPLC Rt：3.773min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.19(s，1H)，4.35(s，2H)，3.76(s，3H)，2.24(s，3H)，2.18(s，3H)。
步骤2：6-氯-4-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-嘧啶-2，4，5-三胺
将4，6-二氯-嘧啶-2，5-二胺(参见Seela等，Helv.Chim.Acta.1986，69，1602-1613和US专利No.5,917,042)、4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)-甲胺和Et3N在丁醇中的溶液加热回流1h，得到标题化合物。HPLC Rt：3.761min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.24(s，1H)，7.15(s，1H)，4.60(s，2H)，4.56-4.55(d，2H)，3.80(s，3H)，3.00(s，2H)，2.28(s，3H)，2.27(s，3H)。
步骤3：6-氯-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
可以在酸存在下用三甲基原甲酸酯环化来制备嘌呤。参见类似的反应，实施例48。
实施例90：6-氯-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺，磷酸盐
按照一般步骤2.7，用H3PO4处理6-氯-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：4.003min。1H-NMR(d6-DMSO)：δ8.06(s，1H)，8.03(s，1H)，6.83(s，2H)，5.36(s，2H)，3.74(s，3H)，2.29(s，3H)，2.16(s，3H)。
实施例91：6-氯-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺，硫酸盐
按照一般步骤2.7，用H2SO4处理6-氯-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：3.999min。1H-NMR(d6-DMSO)：δ8.36(s，1H)，8.15(s，1H)，5.52(s，2H)，3.93(s，3H)，2.31(s，3H)，2.30(s，3H)。
实施例92：6-氯-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺，盐酸盐
按照一般步骤2.7，用HCl处理6-氯-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：4.093min。1H-NMR(d6-DMSO)：δ8.38(s，1H)，8.23(s，1H)，5.55(s，2H)，3.93(s，3H)，2.34(s，3H)，2.31(s，3H)。
实施例93：6-氯-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺，甲磺酸盐
按照一般步骤2.7，用MeSO3H处理6-氯-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺，得到标题化合物。HPLC Rt：4.093min。1H-NMR(d6-DMSO)：δ8.38(s，1H)，8.17(s，1H)，5.54(s，2H)，3.95(s，3H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H)，2.33(s，3H)。
实施例94：N-[6-氯-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基]-乙酰胺
用一滴浓H2SO4处理醋酸酐(2.2g)中的6-氯-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺(80mg，0.25mmol)悬浮液并在室温下搅拌5分钟。处理(EtOAc)、干燥(MgSO4)并蒸发，得到为白色固体的标题化合物。HPLC Rt：4.093min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.20(s，1H)，8.10(s，1H)，5.46(s，2H)，3.78(s，3H)，2.54(s，3H)，2.38(s，3H)，2.27(s，3H)。
实施例95：6-氯-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤2.1，通过氧化6-氯-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺得到标题化合物。HPLC Rt：4.435min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.55(s，1H)，8.06(s，1H)，5.52(s，2H)，5.07(s，2H)，3.76(s，3H)，2.61(s，3H)，2.25(s，3H)。m/z(％)335.1(M+1，100％)，337.1(M+3，34％)。
实施例96：6-氯-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-1-甲氧基-吡啶□-2-甲基)-9H-嘌呤-2-基胺甲基硫酸盐
将DCM(10mL)中的6-氯-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺(0.2g，0.56mmol)悬浮液加热回流。滴加硫酸二甲酯(1.12mmol)(Tarbit WO99/10326)并持续加热3h。过滤并洗涤(热丙酮)，得到为米色固体的标题化合物。HPLC Rt：3.379min。1H-NMR(CDCl3)：δ9.68(s，1H)，9.40(s，1H)，5.85(s，2H)，4.42(s，3H)，4.15(s，3H)，4.12(s，3H)，2.70(s，3H)，2.47(s，3H)。
实施例97：6-氯-9-(6-氯-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
方法1
按照一般步骤2.4，用POCl3处理6-氯-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺。经闪蒸色谱得到为白色固体的标题化合物。HPLC Rt：5.741min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.94(s，1H)，5.29(s，2H)，5.05(s，2H)，3.74(s，3H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)。
方法2
步骤1：2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-1-氧化物
按照一般步骤2.1，通过氧化2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶获得标题化合物。HPLC Rt：4.462min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.05(s，1H)，4.93(s，2H)，3.77(s，3H)，2.37(s，3H)，2.24(s，3H)。
步骤2：2-氯-6-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶
按照一般步骤2.4，用POCl3处理2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-1-氧化物得到标题化合物。HPLC Rt：6.757min。1H-NMR(CDCl3)：δ4.64(s，2H)，3.79(s，3H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H)。
步骤3：6-氯-9-(6-氯-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用2-氯-6-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶，烷基化6-氯-9H-嘌呤-2-基胺得到标题化合物。
实施例98：6-氯-9-(5-甲氧基-4-甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
步骤1：醋酸3-乙酰氧基-5-羟基甲基-2-甲基-吡啶-4-基甲酯
按照Morisawa等，J.Med.Chem.1974，17，1083-1086中报导的步骤获得标题化合物。HPLC Rt：3.08min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.41(s，1H)，5.20(s，2H)，4.80(s，2H)，2.40(s，3H)，2.38(s，3H)，2.03(s，3H)。
步骤2：醋酸3-乙酰氧基-5-溴甲基-2-甲基-吡啶-4-基甲酯
按照一般步骤2.5，由醋酸-3-乙酰氧基-5-羟基甲基-2-甲基-吡啶-4-基甲酯获得标题化合物。HPLC Rt：5.332min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.43(s，1H)，5.22(s，2H)，4.70(s，2H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，2.06(s，3H)。
步骤3：6-氯-9-(5-乙酰氧基-4-乙酰氧基甲基-6-甲基-吡啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用醋酸3-乙酰氧基-5-溴甲基-2-甲基-吡啶-4-基甲酯，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：4.498min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.42(s，1H)，7.74(s，1H)，5.43(s，2H)，5.10(s，2H)，5.07(s，2H)，2.42(s，3H)，2.39(s，3H)，1.96(s，3H)。
步骤4：6-氯-9-(5-羟基-4-羟基甲基-6-甲基-吡啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
将MeOH中的6-氯-9-(5-乙酰氧基-4-乙酰氧基甲基-6-甲基-吡啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺和K2CO3(过量)悬浮液加热至50℃并加热15分钟。过滤、处理(EtOAc)并通过制备性TLC纯化得到标题化合物。HPLC Rt：4.498min。1H-NMR(d3-DMSO)：δ8.08(s，1H)，7.74(s，1H)，6.95(s，1H)，5.31(s，2H)，4.74(s，2H)，2.31(s，3H)。
步骤5：6-氯-9-(5-甲氧基-4-甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
将6-氯-9-(5-羟基-4-羟基甲基-6-甲基-吡啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺、MeI、K2CO3(过量)和DMF的混合物加热至50℃并加热15分钟。处理(EtOAc)、干燥(MgSO4)、蒸发并通过制备性TLC纯化，得到标题化合物。HPLC Rt：5.446min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.35(s，1H)，7.70(s，1H)，5.35(s，2H)，5.25(s，2H)，5.15(s，2H)，3.80(s，3H)2.59(s，3H)，1.970(s，3H)。
实施例99：6-氯-9-(5-乙氧基-4-羟基甲基-6-甲基-吡啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
将6-氯-9-(5-羟基-4-羟基甲基-6-甲基-吡啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺(参见之前的实施例)、EtI(过量)、K2CO3(过量)和DMF的混合物加热至50℃并加热15分钟。处理(EtOAc)、干燥(MgSO4)、蒸发并通过制备性TLC纯化，得到标题化合物。HPLC Rt：3.720min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.27(s，1H)，7.90(s，1H)，5.40(s，2H)，5.11(s，2H)，4.85(d，2H)，4.50(t，1H)，3.95(q，2H)，2.51(s，3H)1.45(t，3H)。
实施例100：6-氯-9-(3，5-二甲基-4-氨基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
步骤1：2-溴甲基-3，5-二甲基-4-硝基-吡啶
按照一般步骤2.5，由(3，5-二甲基-4-硝基-吡啶-2-基)-甲醇得到标题化合物。HPLC Rt：6.206min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.46(s，1H)，4.64(s，2H)，2.38(s，3H)，2.33(s，3H)。
步骤2：6-氯-9-(3，5-二甲基-4-硝基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用2-溴甲基-3，5-二甲基-4-硝基-吡啶，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：6.206min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.40(s，1H)，7.94(s，1H)，5.40(s，2H)，5.05(s，2H)，2.40(s，3H)，2.27(s，3H)。
步骤3：6-氯-9-(3，5-二甲基-4-氨基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
室温下将甲醇中的6-氯-9-(4，6-二甲基-5-硝基-吡啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺和过量连二亚硫酸钠(Na2S2O4)悬浮液搅拌2天。在用EtOAc萃取之前先蒸发MeOH。蒸发并用制备性TLC(100％EtOAc)纯化，得到标题化合物。HPLC Rt：3.544min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.05(s，1H)，7.83(s，1H)，5.31(s，2H)，5.05(s，2H)，4.08(s，2H)，2.12(s，6H)。
实施例101：6-氯-9-(3-甲氧基-5-甲氧基甲基-4-甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
步骤1：3-甲氧基-5-甲氧基甲基-2，4-二甲基-吡啶
在0℃下用MeI(2.28g，15mmol)和NaH(0.6g，50mmol)处理DMF中的5-羟基甲基-2，4-二甲基-吡啶-3-醇盐酸盐(1g，5.2mmol)溶液1h，得到标题化合物。HPLC Rt：2.835min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.16(s，1H)，4.44(s，2H)，3.75(s，3H)，3.41(s，3H)，2.53(s，3H)，2.32(s，3H)。
步骤2：3-甲氧基-5-甲氧基甲基-2，4-二甲基-吡啶1-氧化物
按照一般步骤2.1，通过氧化3-甲氧基-5-甲氧基甲基-2，4-二甲基-吡啶获得标题化合物。HPLC Rt：4.181min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.18(s，1H)，4.39(s，2H)，3.76(s，3H)，3.43(s，3H)，2.52(s，3H)，2.46(s，3H)。
步骤3：醋酸3-甲氧基-5-甲氧基甲基-4-甲基-吡啶-2-基甲酯
按照一般步骤2.2，用Ac2O处理3-甲氧基-5-甲氧基甲基-2，4-二甲基-吡啶1-氧化物，得到标题化合物。HPLC Rt：4.062min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.32(s，1H)，5.27(s，2H)，4.47(s，2H)，3.80(s，3H)，3.43(s，3H)，2.34(s，3H)，2.25(s，3H)。
步骤4：(3-甲氧基-5-甲氧基甲基-4-甲基-吡啶-2-基)-甲醇
按照一般步骤2.3，由醋酸3-甲氧基-5-甲氧基甲基-4-甲基-吡啶-2-基甲酯获得标题化合物。HPLC Rt：3.465min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.22(s，1H)，4.75(d，2H)，4.47(s，2H)，4.20(t，1H)，3.77(s，3H)，3.43(s，3H)，2.34(s，3H)。
步骤5：2-溴甲基-3-甲氧基-5-甲氧基甲基-4-甲基-吡啶
按照一般步骤2.5，由(3-甲氧基-5-甲氧基甲基-4-甲基-吡啶-2-基)-甲醇获得标题化合物。HPLC Rt：4.498min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.22(s，1H)，4.695(s，2H)，4.42(s，2H)，3.86(s，3H)，3.40(s，3H)，2.31(s，3H)。
步骤6：6-氯-9-(3-甲氧基-5-甲氧基甲基-4-甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用2-溴甲基-3-甲氧基-5-甲氧基甲基-4-甲基-吡啶，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：4.254min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.210(s，1H)，7.96(s，1H)，5.40(s，2H)，5.05(s，2H)，4.42(s，2H)，3.78(s，3H)，3.40(s，3H)，2.31(s，3H)。
实施例102：6-氯-9-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
步骤1：(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇
将(5，6-二氯-吡啶-3-基)-甲醇溶解在MeOH的饱和NaOMe溶液中并加热回流过夜。蒸发MeOH、处理(EtOAc)并蒸发，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl：δ8.03(d，1H)，7.72(d，1H)，4.65(s，2H)，4.04(s，3H)。
步骤2：5-溴甲基-3-氯-2-甲氧基-吡啶
按照一般步骤2.5，由(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇获得标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ8.05(d，1H)，7.70(d，1H)，4.42(s，2H)，4.02(s，3H)。
步骤3：6-氯-9-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用5-溴甲基-3-氯-2-甲氧基-吡啶，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：5.256min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.11(d，1H)，7.78(s，1H)，7.63(d，1H)，5.19(s，2H)，5.16(s，2H)，4.04(s，3H)。
实施例103：6-氯-9-(3，4-二甲氧基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：3.777min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.19(d，1H)，7.95(s，1H)，6.82(d，1H)，5.39(s，2H)，5.09(s，2H)，3.92(s，3H)，3.87(s，3H)。
实施例104：6-氯-9-(3-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
步骤1：(3-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基)-甲醇
按照一般步骤2.6，通过O-甲基化2-羟基甲基-6-甲基-吡啶-3-醇获得标题化合物。HPLC Rt：2.304min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.05-7.11(m，2H)，4.72-4.71(d，2H)，4.47-4.49(t，1H)，3.84(s，3H)，2.51(s，3H)。
步骤2：2-溴甲基-3-甲氧基-6-甲基-吡啶
按照一般步骤2.5，由(3-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基)-甲醇获得标题化合物。HPLC Rt：4.361min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.06-7.12(m，2H)，4.61(s，2H)，3.89(s，3H)，2.49(s，3H)。
步骤3：6-氯-9-(3-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用2-溴甲基-3-甲氧基-6-甲基-吡啶，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：3.777min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.92(s，1H)，7.11(m，2H)，5.39(s，2H)，5.15(s，2H)，3.85(s，3H)，2.45(s，3H)。
实施例105：6-氯-9-(5-甲氧基-4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
步骤1：(5-甲氧基-4，6-二甲基-吡啶-3-基)-甲醇
按照一般步骤2.6，通过O-甲基化5-羟基甲基-2，4-二甲基-吡啶-3-醇获得标题化合物。HPLC Rt：3.114min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.08(s，1H)，4.67(s，2H)，3.74(s，3H)，2.49(s，3H)，2.33(s，3H)。
步骤2：5-溴甲基-3-甲氧基-2，4-二甲基-吡啶
按照一般步骤2.5，由(5-甲氧基-4，6-二甲基-吡啶-3-基)-甲醇获得标题化合物。HPLC Rt：2.873min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.22(s，1H)，4.50(s，2H)，3.764(s，3H)，2.54(s，3H)，2.37(s，3H)。
步骤3：6-氯-9-(5-甲氧基-4，6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用5-溴甲基-3-甲氧基-2，4-二甲基-吡啶，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：3.7387min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.25(s，1H)，7.63(s，1H)，5.39(s，2H)，5.11(s，2H)，3.73(s，3H)，2.55(s，3H)，2.22(s，3H)。
实施例106：9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：3.434min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.75(s，1H)，8.25(s，1H)，7.90(s，1H)，5.37(s，2H)，5.07(s，2H)，3.77(s，3H)，2.32(s，3H)，2.26(s，3H)。
实施例107：6-氯-9-(3，5-二甲氧基-4-甲基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
步骤1：(3，5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-甲醇
按照Bhaskar等，J.Org.Chem.1991，56，5964-5965中的描述还原3，5-二甲氧基-4-甲基-苯甲酸，得到标题化合物。HPLC Rt：5.352min。1H-NMR(CDCl3)：δ6.58(s，2H)，4.68(s，2H)，3.85(s，6H)，2.10(s，3H)。
步骤2：5-溴甲基-1，3-二甲氧基-4-甲基-苯
按照一般步骤2.5，由(3，5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-甲醇获得标题化合物。HPLC Rt：7.200min。1H-NMR(CDCl3)：δ6.59(s，2H)，4.51(s，2H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，2.22(s，3H)。
步骤3：6-氯-9-(3，5-二甲氧基-4-甲基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用5-溴甲基-1，3-二甲氧基-4-甲基-苯，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：5.841min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.75(s，1H)，6.46(s，1H)，5.21(s，2H)，5.07(s，2H)，3.80(s，6H)，2.09(s，3H)。
实施例108：9-(2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基-苄基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤3.1，用溴对6-氯-9-(3，5-二甲氧基-4-甲基-苄基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺进行溴化，得到标题化合物。HPLC Rt：6.222min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.85(s，1H)，6.60(s，1H)，5.36(s，2H)，5.07(s，2H)，3.80(s，3H)，3.74(s，3H)，2.20(s，3H)。
实施例109：8-溴-9-(2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基-苄基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤3.1，用过量的溴对6-氯-9-(3，5-二甲氧基-4-甲基-苄基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺进行溴化，得到标题化合物。HPLC Rt：7.040min。1H-NMR(CDCl3)：δ5.88(s，1H)，5.38(s，2H)，5.14(s，2H)，3.83(s，3H)，3.57(s，3H)，2.19(s，3H)。
实施例110：2，6-二氯-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤
按照一般步骤1.1，用2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶(或其HCl盐)烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：5.081min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.30(s，1H)，8.17(s，1H)，5.50(s，2H)，3.80(s，3H)，2.38(s，3H)，2.27(s，3H)。
实施例111：8-丁基-6-氯-9-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
步骤1：6-氯-N4-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4，5-三胺
通过在丁醇或乙醇中将4，6-二氯-嘧啶-2，5-二胺(参见Seela等，Helv.Chim.Acta.1986，69，1602-1613和US专利No.5,917,042)、3，4，5-三甲氧基苄胺和Et3N回流1-14h得到标题化合物。HPLC Rt：4.327min。1H-NMR(CDCl3)：δ6.57(s，2H)，5.65(t，1H)，4.75(s，2H)，4.54(d，2H)，3.86-3.87(d，9H)。
步骤2：8-丁基-6-氯-9-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-嘧啶-2-基胺
按照WO 98/39344中给出的步骤获得标题化合物。HPLC Rt：5.971min。1H-NMR(CDCl3)：δ6.34(s，2H)，5.19(s，2H)，5.04(s，2H)，3.81(s，3H)，3.77(s，6H)，2.71-2.75(t，2H)，1.68-1.74(m，2H)，1.35-1.41(m，2H)，0.88-0.92(t，2H)。
实施例112：6-氯-9-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用3，4，5-三甲氧基苄基烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。还可以在室温下用催化量的浓HCl处理原甲酸三乙酯中的6-氯-N-4-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4，5-三胺溶液20分钟来获得标题化合物。HPLC Rt：4.906min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.76(s，1H)，6.51(s，2H)，5.18(s，2H)，5.12(s，2H)，3.85(s，3H)，3.84(s，6H)。
实施例113：醋酸4-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-3-溴-2，6-二甲氧基-苯基酯
步骤1：醋酸4-羟基甲基-2，6-二甲氧基-苯基酯
0℃下用NaBH4(1当量)处理MeOH(100mL)中的醋酸4-甲酰基-2，6-二甲氧基-苯基酯(25mmol)溶液15分钟。用丙酮淬灭并蒸发溶剂后，处理(CH2Cl2)并蒸发，得到为白色固体的标题化合物(产率85％)。Rf(在EtOAc/己烷1∶1中)：0.5。1H-NMR(CDCl3)：δ6.66(s，1H)，4.68-4.70(d，2H)，3.85(s，3H)，2.36(s，3H)，1.74(t，1H)。
步骤2：醋酸3-溴-4-羟基甲基-2，6-二甲氧基-苯基酯
按照一般步骤3.1，通过在AcOH/AcONa缓冲液中溴化醋酸3-溴-4-羟基甲基-2，6-二甲氧基-苯基酯而获得标题化合物。Rf(EtOAc/己烷1∶3)：0.2。1H-NMR(CDCl3)：δ7.01(s，1H)，4.75-4.76(d，2H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，2.38(s，3H)，2.05(t，1H)。
步骤3：醋酸3-溴-4-溴甲基-2，6-二甲氧基-苯基酯
按照一般步骤2.5，由醋酸3-溴-4-羟基甲基-2，6-二甲氧基-苯基酯获得标题化合物。Rf(EtOAc/己烷1∶3)：0.8。1H-NMR(CDCl3)：δ6.87(s，1H)，4.60(s，2H)，3.84(s，3H)，3.83(s，3H)，2.36(s，3H)。
步骤4：醋酸4-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-3-溴-2，6-二甲氧基-苯基酯
按照一般步骤1.1，用醋酸3-溴-4-溴甲基-2，6-二甲氧基-苯基酯烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：5.081min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.30(s，1H)，8.17(s，1H)，5.50(s，2H)，3.80(s，3H)，2.38(s，3H)，2.27(s，3H)。
实施例114：4-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-3-溴-2，6-二甲氧基-苯酚
室温下，在NH3/MeOH中对醋酸4-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-3-溴-2，6-二甲氧基-苯酚(参见之前的实施例)进行0.5h的脱乙酰化作用，或者按照一般步骤2.3在甲醇的K2CO3溶液中进行脱乙酰化，得到标题化合物。HPLC Rt：4.912min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.85(s，1H)，6.72(s，1H)，5.70(s，1H)，5.33(s，1H)，5.07(s，2H)，3.94(s，3H)，3.82(s，3H)。
实施例115：9-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤2.6，通过对4-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-3-溴-2，6-二甲氧基-苯酚(参见之前的实施例)进行O-甲基化来获得标题化合物。还可以按照一般步骤3.1，通过在醋酸酯缓冲液中对6-氯-9-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺(参见实施例48)进行溴化来获得标题化合物。HPLC Rt：5.742min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.85(s，1H)，6.66(s，1H)，5.32(s，2H)，5.11(s，2H)，3.90(s，3H)，3.87(s，3H)，3.76(s，3H)。
实施例116：9-(4-烯丙氧基-2溴-3，5-二甲氧基-苄基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺
在K2CO3存在下，于70℃下在DMF中用3-溴-丙烯对4-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-3-溴-2，6-二甲氧基-苯酚(参见实施例50)进行0.25-1h的烷基化，得到标题化合物。HPLC Rt：6.109min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.84(s，1H)，6.64(s，1H)，6.00-6.10(m，2H)，5.36-5.36(m，1H)，5.31(s，2H)，5.20-5.21(m，2H)，4.52-4.54(m，2H)，3.90(s，3H)，3.74(s，2H)。
实施例117：9-(2-溴-4-氯甲氧基-3，5-二甲氧基-苄基)-6-氟-9H-嘌呤-2-基胺
在K2CO3存在下，于70℃下在DMF中用氯碘甲烷对4-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-3-溴-2，6-二甲氧基-苯酚(参见实施例50)进行0.25-1h的烷基化，得到标题化合物。HPLC Rt：6.109min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.87(s，1H)，6.66(s，1H)，5.91(s，2H)，5.34(s，2H)，5.08(s，2H)，3.90(s，3H)，3.76(s，3H)。
实施例118：9-[2-溴-4-(2-氯-乙氧基)-3，5-二甲氧基-苄基]-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺
在K2CO3存在下，于70℃下在DMF中用1-溴-2-氯-乙烷对4-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-3-溴-2，6-二甲氧基-苯酚(参见实施例50)进行0.25-1h的烷基化，得到标题化合物。HPLC Rt：6.285min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.86(s，1H)，6.67(s，1H)，5.37(s，2H)，5.32(s，2H)，4.22-4.25(t，2H)，3.91(s，3H)，3.77-3.78(t，2H)3.75(s，3H)。
实施例119：9-(2-溴-4-环丙基甲氧基-3，5-二甲氧基-苄基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺
在K2CO3存在下，于70℃下在DMF中用溴甲基-环丙烷对4-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-3-溴-2，6-二甲氧基-苯酚(参见实施例50)进行0.25-1h的烷基化，得到标题化合物。HPLC Rt：6.512min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.86(s，1H)，6.67(s，1H)，5.34(s，2H)，5.17(s，2H)，3.95(s，3H)，3.83-3.84(d，2H)，3.77(s，3H)1.27(m，1H)，0.58-0.62(m，2H)，0.28-0.32(m，2H)。
实施例120：9-(2-溴-4-乙氧基-3，5-二甲氧基-苄基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺
在K2CO3存在下，于70℃下用DMF中的EtI对4-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-3-溴-2，6-二甲氧基-苯酚(参见实施例50)进行0.25-1h的烷基化，得到标题化合物。HPLC Rt：6.112min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.84(s，1H)，6.65(s，1H)，5.31(s，2H)，5.13(s，2H)，4.04-4.09(q，2H)，3.90(s，3H)，3.82(s，3H)，1.32-1.38(t，3H)。
实施例121：9-(2-溴-3，5-二甲氧基-4-丙氧基-苄基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺
在K2CO3存在下，于70℃下用DMF中的PrI对4-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-3-溴-2，6-二甲氧基-苯酚(参见实施例50)进行0.25-1h的烷基化，得到标题化合物。HPLC Rt：6.594min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.84(s，1H)，6.65(s，1H)，5.30(s，2H)，5.14(s，2H)，3.93-3.97(t，2H)，3.89(s，3H)，3.74(s，3H)，1.72-1.81(m，2H)，1.00-1.04(t，3H)。
实施例122：9-(2-溴-4-丁氧基-3，5-二甲氧基-苄基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺
在K2CO3存在下，于70℃下用DMF中的BuI对4-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-3-溴-2，6-二甲氧基-苯酚(参见实施例50)进行0.25-1h的烷基化，得到标题化合物。HPLC Rt：6.594min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.84(s，1H)，6.65(s，1H)，5.30(s，2H)，5.14(s，2H)，3.97-4.00(t，2H)，3.89(s，3H)，3.74(s，3H)，1.68-1.76(m，2H)，1.44-1.53(m，2H)，0.94-0.97(t，3H)。
实施例123：6-氯-9-(3-甲氧基甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
步骤1：(3-甲氧基甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基)-甲醇
按照一般步骤2.6，用氯甲基甲基醚，O-烷基化2-羟基甲基-6-甲基-吡啶-3-醇，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ7.28-7.30(d，1H)，6.98-7.00(d，1H)，5.17(s，2H)，4.71(s，2H)，4.50(s，2H)，3.45(s，3H)，2.49(s，3H)。
步骤2：2-溴甲基-3-甲氧基甲氧基-6-甲基-吡啶
按照一般步骤2.5，由(3-甲氧基甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基)-甲醇获得标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ7.32-7.40(d 1H)，7.08-7.10(d，1H)，5.30(s，2H)，4.67(s，2H)，3.55(s，3H)，2.54(s，3H)。
步骤3：6-氯-9-(3-甲氧基甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用2-溴甲基-3-甲氧基甲氧基-6-甲基-吡啶，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：3.884min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.92(s，1H)，7.34-7.36(d，1H)，7.05-7.07(d，1H)，5.39(s，2H)，5.17(s，2H)，5.06(s，2H)，3.40(s，3H)，2.44(s，3H)。
实施例124：3-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-3H-苯并噻唑-2-硫酮
按照一般步骤1.1，用3-氯甲基-3H-苯并噻唑-2-硫酮烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：5.982min。1H-NMR(d6-DMSO)：δ8.37(s，1H)，8.25-8.28(d，1H)7.79-7.81(d，1H)，7.54-7.56(t，1H)，7.39-7.43(m 1H)，7.20(s，2H)，6.62(s，2H)，3.34(s，3H)。
实施例125：6-氯-9-(2，5-二甲基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用2-氯甲基-1，4-二甲基-苯，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：5.920min。1H-NMR(d6-DMSO)：δ8.10(s，1H)，7.10(d，1H)7.04(d，1H)，6.95(s，2H)，6.65(s，1H)，5.23，(s，2H)，3.34(s，3H)，2.30(s，3H)，2.17(s，3H)。
实施例126：6-氯-9-异喹啉-1-基甲基-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用1-溴甲基-异喹啉，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：4.306min。1H-NMR(d6-DMSO)：δ8.43-8.45(d，1H)，8.27-8.28(d，1H)，8.20(s，1H)，8.03-8.05(d 1H)，7.85-7.89(m，1H)，7.77-7.82(m，2H)，6.83(s，2H)，6.04(s，2H)。
实施例127：9-苯并[1，2，5]-噻二唑-5-基甲基-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用5-溴甲基-苯并[1，2，5]噻二唑，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：4.931min。1H-NMR(d6-DMSO)：δ8.31(s，1H)，8.11(d，1H)，7.87(br.s，1H)，7.70-7.67(dd，1H)，6.98(br，s，2H)，5.52(s，2H)。
实施例128：9-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基甲基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用6-溴甲基-1-甲基-苯并三唑，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：4.295min。1H-NMR(d6-DMSO)：δ8.29(s，1H)，7.95(s，1H)，7.86-7.84(d，1H)，7.55-7.53(dd，1H)，6.97(s，2H)，5.45(s，2H)，4.3(s，3H)。
实施例129：6-氯-9-(6-氯-苯并[1，2，5]-噻二唑-5-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用5-溴甲基-6氯--苯并[1，2，5]噻二唑，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：5.400min。1H-NMR(d6-DMSO)：δ8.45(s，1H)，8.20(s，1H)，7.64(s，1H)，6.97(s，2H)，5.55(s，2H)。
实施例130：9-苯并[1，2，5]-噻二唑-4-基甲基-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用4-溴甲基-苯并[1，2，5]噻二唑，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：5.027min。1H-NMR(d6-DMSO)：δ8.26(s，1H)，8.04-8.07(d，1H)，7.68-7.64(dd，1H)，7.22-7.20(dd，1H)，6.93(s，2H)，5.79(s，2H)。
实施例131：6-氯-9-(6-氟-4a，8a-二氢-4H-苯并[1，3]二氧芑-8-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用8-氯甲基-6-氟-4a，8a-二氢-4H-苯并[1，3]二氧芑烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：5.172min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.84(s，1H)，6.92-6.89(dd，1H)，6.70-6.67(dd，1H)，5.31(s，2H)，5.22(s，2H)，5.07(s，2H)，4.90(s，2H)。
实施例132：1-[3-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-4-甲氧基-苯基]乙酮
按照一般步骤1.1，用1-(3-氯甲基-4-甲氧基-苯基)-乙酮烷基化烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：4.887min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.03-8.02(d，1H)，7.97-7.95(dd，1H)，7.81(s，1H)，6.96-6.93(d，1H)，5.25(s，2H)，5.08(s，2H)，3.93(s，3H)，2.54(s，3H)。
实施例133：6-氯-9-(3-三氟甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用1-氯甲基-3-三氟甲氧基-苯，烷基化烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：5.965min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.76(s，1H)，7.39-7.37(t，1H)，7.21-7.15(m，3H)，5.27(s，2H)，5.12(s，2H)。
实施例134：6-氯-9-(2-氟-3-三氟甲基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用1-溴甲基-2-氟-3-三氟甲基-苯，烷基化烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：4.841min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.83(s，1H)，7.63-7.59(t，1H)，7.48-7.45(t，1H)，7.25-7.22(t，1H)，5.36(s，2H)，5.12(s，2H)。
实施例135：6-氯-9-(2-氟-4，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
步骤1：(2-氟-4，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
在0-23℃下用NaBH4(1.2当量)对MeOH(10mL)中的2-氟-4，5-二甲氧基-苯甲醛溶液进行0.5h的处理。用丙酮淬灭并蒸发溶剂后，经处理(CH2Cl2)、干燥(MgSO4)和蒸发，得到为粗的油状产物的标题化合物(产率94％)。1H-NMR(CDCl3)：δ6.90-6.88(d，1H)，6.61-6.64(d，1H)，4.65-4.63(d，2H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，2.00-1.94(t，1H)。
步骤2：1-溴甲基-2-氟-4，5-二甲氧基-苯
按照一般步骤2.5，由(2-氟-4，5-二甲氧基-苯基)-甲醇得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ6.84-6.81(d，1H)，6.64-6.61(d，1H)，4.52(s，2H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)。
步骤3：6-氯-9-(2-氟-4，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用1-溴甲基-2-氟-4，5-二甲氧基-苯，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：4.939min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.79(s，1H)，6.88-6.85(d，1H)，6.69-6.66(d，1H)，5.22(s，2H)，5.12(s，2H)，3.89(s，3H)，3.82(s，3H)。
实施例136：6-氯-9-(2，3-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
步骤1：1-溴甲基-2，3-二甲氧基-苯
按照一般步骤2.5，由(2，3-二甲氧基-苯基)-甲醇得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ7.02-7.08(t，1H)，6.95-6.98(dd，1H)，6.87-6.91(dd，1H)，4.57(s，2H)，3.92(s，3H)，3.86(s，3H)。
步骤2：6-氯-9-(2，3-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用1-溴甲基-2，3-二甲氧基-苯，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：5.200min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.81(s，1H)，7.02-7.08(t，1H)，6.95-6.98(dd，1H)，6.87-6.91(dd，1H)，5.28(s，2H)，5.12(s，2H)，3.92(s，3H)，3.87(s，3H)。
实施例137：6-氯-9-(3，4-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
步骤1：4-溴甲基-1，2-二甲氧基-苯
按照一般步骤2.5，由(3，4-二甲氧基-苯基)-甲醇得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ6.95-6.98(dd，1H)，6.92-6.94(d，1H)，6.78-6.81(d，1H)，4.51(s，2H)，3.92(s，3H)，3.86(s，3H)。
步骤2：6-氯-9-(3，4-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用4-溴甲基-1，2-二甲氧基-苯，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：4.753min。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.71(s，1H)，6.87(s，2H)，6.82(s，1H)，5.20(s，2H)，5.12(s，2H)，3.92(s，3H)，3.87(s，3H).
实施例138：9-(2-氯-3，4，5-三甲氧基-苄基)-6-甲基-9H-嘌呤-2-基胺
在氮气下，用三甲基铝(甲苯中的2M溶液，0.45mmol)处理6-氯-9-(2-氯-3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺(参见实施例97(0.2mmol)和四(三苯基膦基)合钯(0.02mmol)在干燥的THF(3mL)中形成的溶液并加热回流3h。将反应混合物冷却至室温，用甲苯(5mL)稀释并用甲醇(0.5mL)以及随后的氯化铵(1mmol)淬灭。将混合物加热回流2h并在硅藻土上趁热过滤。参见J.Med.Chem.1999，42，2064-2086.TLC(100％EtOAc)Rf为0.2。HPLC Rt：4.800min。
实施例139：6-氯-9-(2-氯-4，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
步骤1：(2-氯-4，5-二甲氧基-苯基)甲醇
按照一般步骤3.1，通过(3，4-二甲氧基-苯基)-甲醇的氯化作用得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ7.01(s，1H)，6.88(s，1H)，4.75-4.73(d，2H)，3.91(s，3H)，3.90(s，3H)，1.95-1.92(t，1H)。
步骤2：1-溴甲基-2-氯-4，5-二甲氧基-苯
按照一般步骤2.5，由(2-氯-4，5-二甲氧基-苯基)-甲醇获得标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ6.92(s，1H)，6.88(s，1H)，4.60(s，2H)，3.91(s，3H)，3.90(s，3H)。
步骤3：6-氯-9-(2-氯-4，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用1-溴甲基-2-氯-4，5-二甲氧基-苯，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：5.366min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.81(s，1H)，7.28(s，1H)，6.92(s，1H)，5.30(s，2H)，5.15(s，2H)，3.90(s，3H)，3.84(s，3H)。
实施例140：6-氯-9-(2-碘-4，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
步骤1：4-溴甲基-1，2-二甲氧基-苯
按照一般步骤2.5，由(3，4-二甲氧基-苯基)-甲醇获得标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ6.95-6.98(dd，1H)，6.92-6.94(d，1H)，6.78-6.81(d，1H)，4.51(s，2H)，3.92(s，3H)，3.86(s，3H)。
步骤2：1-溴甲基-2-碘-4，5-二甲氧基-苯
按照一般步骤3.1，通过4-溴甲基-1，2-二甲氧基-苯的碘化作用获得标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ7.04(s，1H)，6.95(s，1H)，4.61(s，2H)，3.91(s，3H)，3.90(s，3H)。
步骤3：6-氯-9-(2-碘-4，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用1-溴甲基-2-碘-4，5-二甲氧基-苯，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：5.470min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.84(s，1H)，7.08(s，1H)，6.93(s，1H)，5.30(s，2H)，5.15(s，2H)，3.91(s，3H)，3.82(s，3H)。
实施例141：6-溴-9-(2-氯-3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
步骤1：2-氯-1-氯甲基-3，4，5-三甲氧基-苯
按照一般步骤3.1，通过5-氯甲基-1，2，3-三甲氧基-苯的氯化作用得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ6.82(s，1H)，4.70(s，1H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)3.87(s，3H)。
步骤2：6-氯-9-(2-氯-3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺的合成
按照一般步骤1.1，用2-氯-1-氯甲基-3，4，5-三甲氧基-苯，烷基化6-溴鸟嘌呤，获得标题化合物。HPLC Rt：5.676min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.82(s，1H)，6.70(s，1H)，5.32(s，2H)，5.15(s，2H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)3.79(s，3H)。
实施例142：6-氯-9-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用5-氯-6-氯甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：5.506min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.81(s，1H)，6.88(s，1H)，6.79(s，1H)，5.98(s，2H)，5.25(s，2H)，5.13(s，2H)。
实施例143：6-氯-9-(2，4-二甲氧基-3-甲基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
步骤1：1-溴甲基-2，4-二甲氧基-3-甲基-苯
按照一般步骤2.5，由(2，4-二甲氧基-3-甲基-苯基)-甲醇得到标题化合物。
步骤2：6-氯-9-(2，4-二甲氧基-3-甲基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用1-溴甲基-2，4-二甲氧基-3-甲基-苯，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：5.433min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.76(s，1H)，7.08-7.06(d，1H)，6.60-6.62(d，1H)，5.20(s，2H)，5.07(s，2H)，3.82(s，3H)，3.72(s，3H)，2.17(s，3H)。
实施例144：6-氯-9-(2-氯-3，4-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
步骤1：1-溴甲基-2-氯-3，4-二甲氧基-苯
按照一般步骤2.5，由(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-甲醇得到标题化合物。
步骤2：6-氯-9-(2-氯-3，4-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用1-溴甲基-2-氯-3，4-二甲氧基-苯，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：5.633min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.80(s，1H)，7.00-6.98(d，1H)，6.82-6.79(d，1H)，5.31(s，2H)，5.08(s，2H)，3.88(s，3H)，3.88(s，3H)。
实施例145：6-氯-9-(3-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用1-溴甲基-3-甲氧基苯，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：5.136min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.75(s，1H)，7.30-7.28(m.1H)，6.88-6.85(dd，1H)，6.84-6.82(dd，1H)，6.80-6.79(m，1H)，5.28(s，2H)，5.15(s，2H)，3.78(s，3H)。
实施例146：6-氯-9-(2，6-二溴-3，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
步骤1：2-溴-1-氯甲基-3，5-二甲氧基-苯和2，4-二溴-3-氯甲基-1，5-二甲氧基-苯
按照一般步骤3.1对1-氯甲基-3，5-二甲氧基-苯进行溴化作用得到两种标题化合物的混合物，通过闪蒸色谱对其进行分离。2，4-二溴-3-氯甲基-1，5-二甲氧基-苯的1HMR(CDCl3)：δ6.52(s，1H)，5.02(s，2H)，3.93(s，6H)。2-溴-1-氯甲基-3，5-二甲氧基-苯的1HMR(CDCl3)：δ6.67-6.67(d，1H)，6.47-6.46(d，1H)，4.80(s，2H)，3.85(s，3H)，3.82(s，3H)。
步骤2：6-氯-9-(2，6-二溴-3，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用2，4-二溴-3-氯甲基-1，5-二甲氧基-苯，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：6.022min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.46(s，1H)，6.64(s，1H)，5.64(s，2H)，5.14(s，2H)，3.99(s，6H)。
实施例147：9-(2-溴-3，5-二甲氧基-苄基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用2-溴-1-氯甲基-3，5-二甲氧基-苯，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤(参见之前的实施例，步骤1)，得到标题化合物。HPLC Rt：6.026min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.82(s，1H)，6.48-6.47(d，1H)，6.32-6.32(d，1H)，5.35(s，2H)，5.09(s，2H)，3.90(s，3H)，3.73(s，3H)。
实施例148：6-氯-9-(3，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用1-氯甲基-3，5-二甲氧基-苯，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：5.257min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.79(s，1H)，6.44-6.42(t，1H)，6.41-6.39(d，2H)，5.22(s，2H)，5.15(s，2H)，3.80(s，6H)。
实施例149：N-[6-氯-9-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基]-乙酰胺
在0℃下，用发烟HNO3对醋酸中的6-氯-9-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺溶液进行15分钟处理。处理并经制备性TLC(EtOAc∶己烷1∶1)得到N-[6-氯-9-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基]-乙酰胺。HPLC Rt：5.744min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.09(s，1H)，6.58(s，2H)，5.33(s，2H)，3.85(s，3H)，3.85(s，6H)，2.43(s，3H)。
实施例150：6-氯-9-(2，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用1-氯甲基-2，5-二甲氧基-苯，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：5.291min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.82(s，1H)，6.85-6.84(d，1H)，6.82-6.82(d，2H)，5.18(s，2H)，5.16(s，2H)，3.80(s，3H)，3.75(s，3H)。
实施例151：8-溴-6-氯-9-(2，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.2，通过6-氯-9-(2，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺的溴化作用获得标题化合物。HPLC Rt：6.150min。1H-NMR(CDCl3)：δ6.83-6.78(m，2H)，6.37-6.36(d，1H)，5.31(s，2H)，5.13(s，2H)，3.83(s，3H)，3.70(s，3H)。
实施例152：6-氯-9-(4，5-二甲氧基-2-硝基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用1-溴甲基-4，5-二甲氧基-2-硝基-苯，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：5.194min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.98(s，1H)，7.74(s，1H)，6.79(s，1H)，5.67(s，2H)，5.15(s，2H)，3.98(s，3H)，3.85(s，3H)。
实施例153：8-溴-6-氯-9-(4，5-二甲氧基-2-硝基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.2，通过6-氯-9-(4，5-二甲氧基-2-硝基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺的溴化作用获得标题化合物(参见之前的实施例)。HPLCRt：6.040min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.74(s，1H)，6.13(s，1H)，5.78(s，2H)，5.16(s，2H)，3.99(s，3H)，3.71(s，3H)。
实施例154：6-氯-9-(2，5-二氯-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用2-溴甲基-1，4-二氯-苯，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：5.846min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.82(s，1H)，7.38-7.36(d，1H)，7.28-7.26(dd，1H)，7.18-7.18(d，1H)，5.32(s，2H)，5.17(s，2H)。
实施例155：6-氯-9-(2，3，5-三氟-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用1-溴甲基-2，3，5-三氟-苯，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：5.414min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.82(s，1H)，6.98-6.89(m，1H)，6.82-6.75(m，1H)，5.30(s，2H)，5.13(s，2H)。
实施例156：(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮
室温下用3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯对6-氯-9H-嘌呤-2-基胺在吡啶中的溶液进行2h处理。处理并经制备TLC(EtOAc∶己烷1∶1)纯化得到标题化合物。HPLC Rt：5.305min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.24(s，1H)，7.13(s，2H)，5.36(s，2H)，3.99(s，3H)，3.88(s，6H)。
实施例157：N-[9-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基]-乙酰胺
室温下用催化量的浓H2SO4对9-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺(实施例51)在醋酸酐中的悬浮液进行3h的处理。处理并经制备TLC(EtOAc∶己烷9∶1)纯化得到标题化合物。HPLCRt：5.603min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.20(s，1H)，8.10(s，1H)，7.00(s，1H)，5.47(s，2H)，3.92(s，3H)，3.90(s，3H)，3.86(s，3H)，2.51(s，3H)。
实施例158：N-[9-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基]-N-甲基-乙酰胺
室温下将N-[9-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基]-乙酰胺和NaH在DMF中的混合物搅拌15分钟，然后加入Mel。于50℃继续搅拌2h。处理并经制备TLC(EtOAc∶己烷9∶1)纯化得到标题化合物。HPLC Rt：5.603min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.20(s，1H)，6.80(s，1H)，5.45(s，2H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)，3.82(s，3H)，3.57(s，3H)，2.51(s，3H)。
实施例159：6-氯-9-(3，5-二氯-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
步骤1：1-溴甲基-3，5-二氯-苯
按照一般步骤2.5，由(3，5-二氯-苯基)-甲醇得到标题化合物。
步骤2：6-氯-9-(3，5-二氯-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
用1-溴甲基-3，5-二氯-苯，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：6.074min。1H-NMR(丙酮-d6)：δ8.12(s，1H)，7.45-7.43(t，1H)，7.72-7.42(d，2H)，6.30(s，2H)，5.40(s，2H)。
实施例160：6-氯-9-(3，4-二氯-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用4-溴甲基-1，2-二氯-苯，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：5.982min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.76(s，1H)，7.48-7.45(d，1H)，7.40-7.39(d，1H)，7.12-7.10(dd，1H)，5.23(s，2H)，5.12(s，2H)。
实施例161：8-溴-6-氯-9-(3，4-二氯-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.2，通过6-氯-9-(3，4-二氯-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺的溴化作用得到标题化合物(参见之前的实施例)。HPLC Rt：6.878min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.45-7.43(m，2H)，7.17-7.14(dd，1H)，5.23(s，2H)，5.12(s，2H)。
实施例162：6-氯-9-(2-氯-3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤3.1对6-氯-9-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺进行氯化，得到标题化合物和6-氯-9-(2，6-二氯-3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺的混合物。通过制备性TLC分离两个化合物。HPLC Rt：5.626min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.83(s，1H)，6.68(s，1H)，5.51(s，2H)，5.23(s，2H)，3.94(s，3H)，3.90(s，3H)，3.80(s，3H)。
实施例163：6-氯-9-(2，6-二氯-3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
参见之前的实施例。HPLC Rt：6.099min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.57(s，1H)，5.48(s，2H)，5.12(s，2H)，3.99(s，3H)，3.92(s，6H)。
实施例164：2-氨基-9-(2-氯-3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-醇
通过对1N HCl中的6-氯-9-(2-氯-3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺溶液加热4h得到标题化合物(参见实施例98)。蒸发溶剂并用EtOAc洗涤剩余物，得到标题化合物。HPLC Rt：4.603min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.82(s，1H)，6.65(s，1H)，6.60(s，2H)，5.15(s，2H)，3.81(s，3H)，3.77(s，3H)，3.69(s，3H)。
实施例165：6-溴-9-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用3-氯甲基-3，4，5-三甲氧基苯，烷基化6-溴鸟嘌呤得到标题化合物。HPLC Rt：4.947min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.80(s，1H)，6.50(s，2H)，5.20(s，2H)，5.18(s，2H)，3.85(s，3H)，3.84(s，6H)。
实施例166：6-溴-9-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤3.1，通过6-溴-9-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺的溴化得到标题化合物(参加之前的实施例)。HPLC Rt：5.793min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.88(s，1H)，6.68(s，1H)，5.33(s，2H)，5.19(s，2H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)，3.79(s，3H)。
实施例167：9-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-6-乙基硫烷基-9H-嘌呤-2-基胺
将6-溴-9-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺(参见之前的实施例)、EtSH、K2CO3和THF的混合物放置在高压釜中并加热至70℃保持6h。处理并经制备性TLC(EtOAc∶己烷1∶1)纯化得到标题化合物。HPLC Rt：6.039min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.72(s，1H)，6.62(s，1H)，5.30(s，2H)，4.98(s，2H)，3.91(s，3H)，3.88(s，3H)，3.74(s，3H)，3.35-3.29(q，2H)，1.44-1.41(t，3H)。
实施例168：9-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-6-甲氧基-9H-嘌呤-2-基胺
在回流下用MeONa将9-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺(参见实施例51)在MeOH中的溶液处理1h。处理并经制备性TLC(EtOAc∶己烷1∶1)纯化得到标题化合物。HPLC Rt：5.229min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.69(s，1H)，6.58(s，1H)，5.33(s，2H)，4.88(s，2H)，4.11(s，3H)，3.93(s，3H)，3.89(s，3H)，3.74(s，3H)。
实施例169：9-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
90℃下，在高压釜中用NH3(MeOH中的7N溶液)对9-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺在MeOH中的溶液进行16h的处理。处理并经制备性TLC(EtOAc∶己烷3∶1)纯化得到标题化合物。HPLC Rt：4.884min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.67(s，1H)，6.71(s，2H)，6.60(s，1H)，5.84(s，2H)，5.17(s，2H)，3.80(s，3H)，3.76(s，3H)，3.66(s，3H)。
实施例170：6-氯-9-(2-碘-3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤3.1，通过6-氯-9-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺(参见实施例48)的碘化得到标题化合物。HPLC Rt：5.887min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.87(s，1H)，6.67(s，1H)，5.33(s，2H)，5.22(s，2H)，3.91(s，3H)，3.88(s，3H)，3.77(s，3H)。
实施例171：9-(2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苄基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤2.6(室温下，NaOH、THF)，通过用氯甲基甲基醚烷基化4-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-3-溴-2，6-二甲氧基-苯酚(参见实施例50)获得标题化合物。HPLC Rt：5.817min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.90(s，1H)，6.70(s，1H)，5.35(s，2H)，5.32(s，2H)，5.17(s，2H)，3.93(s，3H)，3.78(s，3H)，3.62(s，3H)。
实施例172：9-苯并噻唑-2-基甲基-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用2-溴甲基-苯并噻唑，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤得到标题化合物。HPLC Rt：5.055min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.34(s，1H)，8.09-8.07(dd，1H)，7.98-7.96(d，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.01(s，2H)，5.81(s，2H)。
实施例173：6-氯-9-(4-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用1-氯甲基-4-甲氧基-苯，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤得到标题化合物。HPLC Rt：5.067min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.69(s，1H)，7.22-7.20(d，2H)，6.88-6.86(d，2H)，5.22(s，2H)，5.17(s，2H)，3.79(s，3H)。
实施例174：9-(2-溴-4，5-二甲氧基-苄基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺
步骤1：(2-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-甲醇
按照一般步骤3.1，通过(3，4-二甲氧基-苯基)-甲醇的溴化得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ7.03(s，1H)，7.03(s，1H)，4.70(s，2H)，3.91(s，3H)，3.89(s，3H)。
步骤2：1-溴甲基-2-氯-4，5-二甲氧基-苯
按照一般步骤2.5，由(2-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-甲醇获得标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ7.03(s，1H)，6.94(s，1H)，4.60(s，2H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)。
步骤3：9-(2-溴-4，5-二甲氧基-苄基)-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用1-溴甲基-2-氯-4，5-二甲氧基-苯，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤得到标题化合物。HPLC Rt：5.458min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.84(s，1H)，7.08(s，1H)，6.93(s，1H)，5.30(s，2H)，5.15(s，2H)，3.90(s，3H)，3.82(s，3H)。
实施例175：6-氯-9-(4-碘-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
步骤1：2，3，5-三甲吡啶-N-氧化物
按照一般步骤2.1，通过2，3，5-三甲吡啶的氧化获得标题化合物(产率70％)。HPLC Rt：3.964min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.03(s，1H)，6.90(s，1H)，2.47(s，3H)，2.31(s，3H)，2.24(s，3H)。m/z(％)138.2(M+1，100％)。Rf(20％MeOH/EtOAc)为0.35。
步骤2：2，3，5-三甲基-4-硝基-吡啶1-氧化物
将2，3，5-三甲吡啶-N-氧化物(3.77g，28mmol)在浓H2SO4(8mL)中的悬浮液冷却至0℃并滴加发烟HNO3(5mL，100mmol)。100℃下搅拌所得的透明溶液24h，冷却至室温，倾入到冰上并将pH调节至10。处理(CHCl3)、干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物(产率97，纯度97％)。Rf(MeOH/EtOAc 1∶9)：0.7。HPLC Rt：4.756min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.08(s，1H)，2.50(s，3H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)。m/z(％)183.1(M+1，100％)。
步骤3：2，3，5-三甲基-吡啶-4-基胺-1-氧化物盐酸盐
室温下用H2(60psi)处理2，3，5-三甲基-4-硝基-吡啶1-氧化物(4.2g，23mmol)和10％Pd/C(0.42g)在浓HCl/EtOH(1∶11)水溶液中的悬浮液3h。过滤并蒸发得到为浅黄色固体的标题化合物。HPLC Rt：4.756min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.28(s，1H)，7.24(s，2H)，2.50(s，3H)，2.12(s，3H)，2.11(s，3H)。m/z(％)153.2(M+1，100％)。
步骤4：4-碘-2，3，5-三甲基-吡啶-1-氧化物
将2，3，5-三甲基-吡啶-4-基胺-1-氧化物盐酸盐(1.9g，10mmol)和HBF4(20mmol)在水(50mL)中的溶液冷却至0℃。滴加NaNO2(0.76g，11mmol)在水(5mL)中的溶液，得到深黄色溶液，其15分钟内逐渐形成沉淀物。分若干份缓慢加入碘化钾(2.3g，1.39×10-2mol)以得到咖啡色沉淀物。在室温下搅拌反应混合物5分钟，然后加热至60℃保持10分钟。将混合物冷却至室温并将pH调节至10。处理(CHCl3)、干燥(MgSO4)、蒸发，并经过闪蒸色谱得到标题化合物。HPLC Rt：5.579min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.07(s，1H)，2.62(s，3H)，2.56(s，3H)，2.38(s，3H)。m/z(％)264.1(M+1，100％)。
步骤5：醋酸4-碘-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲酯
按照一般步骤2.2，用Ac2O处理4-碘-3，5-二甲基-吡啶1-氧化物得到标题化合物。HPLC Rt：2.913min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.26(s，1H)，5.32(s，2H)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H)，2.24(s，3H)。m/z(％)306.0(M+1，100％)。
步骤6：(4-碘-3，5-二甲基-吡啶-2-基)-甲醇
按照一般步骤2.3，通过4-碘-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲酯的脱乙酰作用得到标题化合物。HPLC Rt：3.773min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.15(s，1H)，4.70(s，2H)，2.46(s，3H)，2.40(s，3H)。m/z(％)264.1(M+1，100％)。
步骤7：2-溴甲基-4-碘-3，5-二甲基-吡啶
按照一般步骤2.5，由(4-碘-3，5-二甲基-吡啶-2-基)-甲醇得到标题化合物。HpLC Rt：5.957min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.14(s，1H)，4.67(s，2H)，2.59(s，3H)，2.45(s，3H)。m/z(％)326.07(M+1，100％)，328.07(M+1，100％)。
步骤8：6-氯-9-(4-碘-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用2-溴甲基-4-碘-3，5-二甲基-吡啶，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：5.361min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.08(s，1H)，7.86(s，1H)，5.41(s，2H)，5.04(s，2H)，2.57(s，3H)，2.41(s，3H)。
实施例176：6-氯-9-(4-甲基-喹啉-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
步骤1：2，4-二甲基-喹啉1-氧化物：
按照一般步骤2.1，通过2，4-二甲基-喹啉的氧化得到标题化合物。HPLC Rt：4.489min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.89-8.07(dd，1H)，8.00-7.97(dd，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.20(s，1H)，2.73(s，3H)，2.69(s，3H)。
步骤2：醋酸4-甲基-喹啉-2-基甲酯
按照一般步骤2.2，用Ac2O处理2，4-二甲基-喹啉1-氧化物得到标题化合物。HPLC Rt：3.158min。Rf(EtOAc/己烷1∶1)：0.8。
步骤3：(4-甲基-喹啉-2-基)-甲醇
按照一般步骤2.3，通过醋酸4-甲基-喹啉-2-基甲酯的脱乙酰作用得到标题化合物。HPLC Rt：3.715min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.08-8.06(dd，1H)，8.00-7.97(dd，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.12(s，1H)，4.87(s，2H)，4.52(s，1H)，2.70(s，3H)。
步骤4：2-溴甲基-4-甲基-喹啉：
按照一般步骤2.5，由(4-甲基-喹啉-2-基)-甲醇获得标题化合物。HPLC Rt：4.516min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.07-8.05(dd，1H)，7.98-7.96(dd，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.40(d，1H)，4.66(s，2H)，2.70(s，3H)。
步骤5：6-氯-9-(4-甲基-喹啉-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用2-溴甲基-4-甲基-喹啉，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：4.387min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.31(s，1H)，8.11-8.09(dd，1H)，7.90-7.88(dd，1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.27(s，1H)，6.91(s，2H)5.58(s，2H)，2.68(s，3H)。
实施例177：6-溴-9-(4-甲基-喹啉-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤1.1，用2-溴甲基-4-甲基-喹啉(参见之前的实施例)烷基化6-溴鸟嘌呤，得到标题化合物。HPLC Rt：4.489min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.27(s，1H)，8.06-8.04(dd，1H)，7.85-7.83(dd，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.22(s，1H)，6.89(s，2H)，5.52(s，2H)，2.64(s，3H)。
实施例178：6-溴-9-(4-甲基-1-氧-喹啉-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
按照一般步骤2.1，通过6-溴-9-(4-甲基-喹啉-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺的氧化得到标题化合物(参见之前的实施例)。HPLC Rt：4.698min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.62-8.60(dd，1H)，8.27(s，1H)，8.12-8.10(dd，1H)，7.88-7.85(m，1H)，7.79-7.75(m，1H)，6.93(s，2H)，6.89(s，1H)5.57(s，2H)，2.64(s，3H)。
实施例179：6-氯-9-(3，5-二甲基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
步骤1：2，3，5-三甲基-4-甲基硫烷基-吡啶1-氧化物
110℃下在高压釜中用NaSMe处理4-溴-2，3，5-三甲基-吡啶1-氧化物在THF中的溶液16h。HPLC Rt：5.303min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.07(s，1H)，2.57(s，3H)，2.52(s，3H)，2.42(s，3H)，2.23(s，3H)。
步骤2：醋酸3，5-二甲基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-基甲酯
按照一般步骤2.2，用Ac2O处理2，3，5-三甲基-4-甲基硫烷基-吡啶1-氧化物，得到标题化合物。HPLC Rt：4.341min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.27(s，1H)，5.20(s，2H)，2.57(s，3H)，2.46(s，3H)，2.25(s，3H)，2.10(s，3H)。
步骤3：(3，5-二甲基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-基)-甲醇：
按照一般步骤2.3，通过醋酸3，5-二甲基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-基甲酯的脱乙酰作用得到标题化合物。HPLC Rt：3.921min。
步骤4：2-溴甲基-3，5-二甲基-4-甲基硫烷基-吡啶
按照一般步骤2.5，由(3，5-二甲基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-基)-甲醇得到标题化合物。HPLC Rt：4.905min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.26(s，1H)，4.59(s，2H)，2.62(s，3H)，2.47(s，3H)，2.27(s，3H)，2.10(s，3H)。m/z(％)：246.13(M+1，96％)，248.09(M+3，100％)。
步骤5：6-氯-9-(3，5-二甲基-4-甲基硫烷基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2基胺
按照一般步骤1.1，用2-溴甲基-3，5-二甲基-4-甲基硫烷基-吡啶，烷基化2-氨基-6-氯嘌呤得到标题化合物。HPLC Rt：4.611min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.24(s，1H)，7.87(s，1H)，5.36(s，2H)，5.00(s，2H)，2.61(s，3H)，2.47(s，3H)，2.26(s，3H)。
实施例180：6-氯-9-(7-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
步骤1：(2，3-二氯-苯基)-乙酰胺
将2，3-二氯苯胺(5.00g，30.86mmol)在吡啶(20mL)中的溶液冷却至0℃，并用AcCl(4.85g，62mmol)处理。室温下搅拌反应混合物1h，然后减压浓缩。将剩余物溶解在醋酸乙酯中，用1％的盐酸水溶液、水和盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。浓缩溶液并使其从EtOAc/己烷中重结晶出来，得到(2，3-二氯-苯基)-乙酰胺(4.50g，22mmol)。HPLC Rt：5.52min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.35(br.s，1H)，7.7(1H)，7.24(1H)，7.23(1H)，2.28(s，3H)。
步骤2：(2，3-二氯-苯基)-硫代乙酰胺
室温下用P2S5(9.80g，22mmol)处理(2，3-二氯-苯基)-乙酰胺(4.50g，22mmol)在甲苯(50mL)中的溶液。将反应混合物加热至90℃保持1.5h，冷却至室温并过滤。固体用醚洗涤，将洗液与滤出液合并起来。用10％的NaOH水溶液萃取合并的溶液2次。0℃下用HCl酸化合并起来的含水萃取物。收集沉淀物并从醋酸乙酯/己烷中重结晶出来，得到(2，3-二氯-苯基)-硫代乙酰胺(3.40g，16mmol)。HPLC Rt：5.91min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.80(br.s，1H，NH)，8.5(d，1H)，7.42(d，1H)，7.30(t，1H)，2.82(s，3H)。
步骤3：7-氯-2-甲基-苯并噻唑
室温下用NaH(60％的油悬浮物，0.74g，19mmol)处理(2，3-二氯-苯基)-硫代乙酰胺(3.4g，15mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(25mL)中的溶液。将反应混合物加热至150℃保持30分钟。处理(EtOAc)、干燥(盐水、MgSO4)、蒸发并用闪蒸色谱纯化，得到标题化合物(2.4g，13mmol)。HPLC Rt：6.65min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.87(d，1H，J＝7.9Hz，ph-H)，7.44(t，1H，J＝7.9Hz，ph-H)，7.35(d，1H，J＝8.0Hz，ph-H)，2.87(s，3H，CH3)。
步骤4：2-溴甲基-7-氯-苯并噻唑
在UV灯照射下，将7-氯-2-甲基-苯并噻唑(1.00g，5.45mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(1.26g，7.08mmol)、过氧化苯甲酰(0.1g))和CCl4(10mL)的混合物加热回流保持14h。冷却反应混合物并过滤除去反应中形成的丁二酰亚胺，将滤出液蒸发至干燥。所得的固体经闪蒸色谱纯化得到标题化合物(400mg，1.5mmol)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.94(d，1H)，7.47(t，1H)，7.42(d，1H)，4.82(s，2H，CH2)。HPLC Rt：7.19min。
步骤5：6-氯-9-(7-氯-苯并噻唑-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
将2-溴甲基-7-氯-苯并噻唑(60mg，0.2286mmol)、2-氨基-6-氯嘌呤(32mg，0.19mmol)、Cs2CO3(67.86mg，0.208mmol)和DMF(2mL)的混合物加热至40℃保持1h。将反应冷却至室温并在旋转蒸发器上除去溶剂。通过制备性TLC纯化所得的固体得到标题化合物(50mg，0.14mmol)。HPLC Rt：5.81min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.0(s，1H)，7.95(d，1H)，7.48(t，1H)，7.43(d，1H)，5.69(s，2H)，5.17(s，2H)。
实施例181：6-氯-9-(3，4，5-三甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
步骤1：2，3，5-三甲吡啶-N-氧化物
参见实施例1，方法1，步骤1。
步骤2：4-溴-2，3，5-三甲吡啶-N-氧化物
参见实施例1，方法1，步骤2。
步骤3：2，3，4，5四甲基-吡啶1-氧化物
在氮气下，用三甲基铝(甲苯中的2M溶液，15.2mmol)处理20mL干燥的THF中的4-溴-2，3，5-三甲基-吡啶1-氧化物(2g，9.2mmol)和催化的四(三苯基膦基)合钯(80mg，4％重)。将溶液加热回流保持3h，用甲苯(20mL)稀释，之后用4mL甲醇以及随后的氯化铵(15mmol)淬灭反应。回流混合物2h并趁热在硅藻土上过滤。参见J.Med.Chem.1999，42(12)，2064-2086。HPLC Rt：4.183min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.05(s，1H)，2.55(s，3H)，2.27(s，3H)，2.22(s，3H)，2.20(s，3H)。
步骤4：醋酸3，4，5-三甲基-吡啶-2-基甲酯
如一般步骤2.2中的描述，将反应溶解在醋酸酐中，之后回流0.5h得到化合物。用水淬灭反应并用氯仿萃取得到标题产物。HPLC Rt：3.843min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.20(s，1H)，5.22(s，2H)，2.26(s，3H)，2.25(s，3H)，2.21(s，3H)，2.11(s，3H)。
步骤5：(3，4，5-三甲基-吡啶-2-基)-甲醇
如一般步骤2.3中的描述，在50℃下将MeOH和K2CO3中的醋酸3，4，5-三甲基-吡啶-2-基甲酯水解0.5h得到化合物。除去MeOH后，将剩余物溶解在水中并用氯仿萃取。HPLC Rt：3.405min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.18(s，1H)，5.00(s，1H)，4.67(s，2H)，2.28(s，3H)，2.23(s，3H)，2.12(s，3H)。
步骤6：2-溴甲基-3，4，5-三甲基-吡啶
如一般步骤2.5中的描述，通过在二氯甲烷中使(3，4，5-三甲基-吡啶-2-基)-甲醇与三苯基膦和四溴化碳反应制备化合物。HPLC Rt：3.979min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.18(s，1H)，4.63(s，2H)，2.35(s，3H)，2.48(s，3H)，2.24(s，3H)。
步骤7：6-氯-9-(3，4，5-三甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
如一般步骤1.1中的描述，50℃下在K2CO3存在下使2-溴甲基-3，4，5-三甲基-吡啶与6-氯-9H-嘌呤-2-基胺反应0.5h获得化合物。HPLC Rt：3.903min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.18(s，1H)，7.84(s，1H)，5.38(s，2H)，5.08(s，2H)，2.29(s，3H)，2.27(s，3H)，2.22(s，3H)。
实施例182：6-溴-9-(3，4，5-三甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
如一般步骤1.1中的描述，50℃下在K2CO3存在下于DMF中使2-溴甲基-3，4，5-三甲基-吡啶(参见实施例117)与6-溴-9H-嘌呤-2-基胺反应0.5h获得化合物。HPLC Rt6：4.045min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.18(s，1H)，7.85(s，1H)，5.37(s，2H)，5.10(s，2H)，2.29(s，3H)，2.27(s，3H)，2.22(s，3H)。
实施例183：6-溴-9-(3，4，5-三甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺
如一般步骤2.1中的描述，在二氯甲烷中用m-CPBA氧化6-氯-9-(3，4，5-三甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基胺得到化合物。HPLCRt：5.611min。1H-NMR(CDCl3)：δ9.13(s，1H)，8.08(s，1H)，5.91(s，2H)，2.70(s，3H)，2.27(s，3H)，2.22(s，3H)。
生物学实施例
采用四个试验确定所选氨基嘌呤的生物活性：对于生物素化-格尔德霉素(生物素-GM)与rHSP90的结合的抑制作用、裂解物结合能力、HER2降解能力和细胞毒性测量。这些试验已经在之前部分的实施例A、B、C和D中进行了描述。生物活性总结于表6中。
表6.所选的R3＝H的式II氨基嘌呤的生物活性





ND＝未确定
III.吡唑并嘧啶(式III)的制备
A.材料和方法
用于生成本发明的下列新产物的化学试剂全部可商购自，例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI，美国。否则的话则其制剂非常易得并且对本领域普通技术人员来说是已知的，或者其在本文中有所提及和描述。
最终化合物通常采用制备性TLC(硅胶60Whatman PartisilPK6F)或闪蒸色谱(硅胶60EMD化学品)，使用EtOAc/己烷或MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来纯化。使用硅胶TLC板(硅胶60EMD化学品)测定Rf值。使用C 18柱(Agilent Zorbax 300SB-C18；5微米；4.6mm×150mm)得到分析性HPLC色层谱。使用恒定流速1mL/分钟，将A的比例由5％(t＝0)线性增大至100％(t＝7.00分钟)，从而在溶剂A(水中的0.1％TFA)和溶剂B(CH3CN中的0.5％TFA)之间施加梯度。通常在MeOH或CH3CN中将试样稀释至0.1-1mg/mL，而且注射体积通常为10μL。不对柱进行加热，在254nm处进行UV检测。在Bruker Avance 400MHz光谱仪上记录1H-NMR光谱。
使用Beilstein Autonom 2.1软件生成化学名称。
B.一般步骤
1.制备和变换吡唑并[3，4-d]嘧啶环的一般步骤
一般步骤1.1：吡唑并[3，4-d]嘧啶在N-1位上的烷基化

按照Seela，F.；Stecker，H.Helv.Chim.Acta 1986，69，1602-1613中的描述制备4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺。22-70℃下将4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(1mmol)、苄基卤(mmol)和K2CO3(1-3mmol)在干燥的DMF(5mL)中的悬浮液搅拌0.5-16h。处理(EtOAc)并经制备性TLC或闪蒸色谱(EtOAc/己烷)纯化得到纯的N-1位烷基化的产物。
一般步骤1.2：3-烷基吡唑并[3，4-d]嘧啶制备
步骤1：1-(2-氨基-4，6-二氯-嘧啶-5-基)-乙醇
将2-氨基-4，6-二氯-嘧啶-5-甲醛(3.0g，15mmol)；(参见Seela，F.；Stecker，H.Helv.Chim.Acta 1986，69，1602)在THF中的精细悬浮液冷却至-78℃。用3h加入MeMgBr在THF(25mL，75mmol，5当量)中的3M溶液，保持内部温度为-78℃。将混合物再搅拌0.5h，用100mL H2O淬灭反应，并用aw.HCl中和。经萃取(EtOAc)得到为浅黄色固体的1-(2-氨基-4，6-二氯-嘧啶-5-基)-乙醇(2.5g，76％)，其不经进一步纯化就使用。
步骤2：1-(2-氨基-4，6-二氯-嘧啶-5-基)-乙酮
在70℃下于1，2-二氯甲烷中用MnO2(20g，229mmol，24当量)处理1-(2-氨基-4，6-二氯-嘧啶-5-基)-乙醇(2.0g，9.6mmol)。在硅藻土上过滤并浓缩，得到为浅橙色固体的1-(2-氨基-4，6-二氯-嘧啶-5-基)-乙酮(1.4g，6.7mmol，71％)，其不经进一步纯化就使用。
步骤3：4-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
将1-(2-氨基-4，6-二氯-嘧啶-5-基)-乙酮(200mg，0.97mmol)溶解在CH2Cl2中并在室温下用无水肼(31mg，0.97mmol，1当量)处理过夜。过滤收集沉淀物，用CH2Cl2洗涤，溶解在DMSO(0.5mL)中，并分配在EtOAc(100mL)和水(25mL)中。干燥(盐水，Na2SO4)并浓缩有机层，得到为白色固体的标题化合物(95mg，0.52mmol，53％)。
2.变换吡啶环的一般步骤
一般步骤2.1：N-氧化物的制备
用冰浴冷却二氯甲烷或氯仿(5mL)中的吡啶衍生物(1.0mmol)溶液，用m-CPBA(1.1-3mmol)分三份处理并使其升温至室温。用二氯甲烷萃取混合物并用NaOH水溶液以及随后的水洗涤。干燥(Na2SO4)并浓缩得到吡啶N-氧化物。
一般步骤2.2：2-(乙酰氧基甲基)-吡啶的制备
将2-甲基吡啶N-氧化物(1.0mmol)在醋酸酐(5mL)中的溶液加热回流保持0.5h。处理(EtOAc)、干燥(MgSO4)、蒸发并经制备性TLC或闪蒸色谱纯化得到2-(乙酰氧基甲基)-吡啶。
一般步骤2.3：2-(羟基甲基)-吡啶的制备
将2-乙酰氧基甲基-吡啶衍生物和固体K2CO3在甲醇中的悬浮液加热至50℃保持5-30分钟。蒸发、处理(EtOAc)并干燥(MgSO4)得到2-羟基甲基吡啶。
一般步骤2.4：2-(溴甲基)-吡啶的制备
将2-(羟基甲基)-吡啶(1.0mmol)和三苯基膦(1.2mmol)在二氯甲烷或氯仿(5mL)中的溶液冷却至0℃。滴加二氯甲烷或氯仿中的CBr4(1.5mmol)溶液，并在0℃下搅拌所得混合物0.5-1h。之后处理并经闪蒸色谱纯化得到2-(溴甲基)-吡啶。
一般步骤2.5：2-氯吡啶的制备
110℃下搅拌2-(羟基甲基)-吡啶(10g)在POCl3(30mL)中的悬浮液1.5h。将所得的粘稠油冷却至室温并倾入冰水(500g)中。用固体KOH将pH调节至10。处理(CHCl3)、干燥(MgSO4)并蒸发，得到2-(氯甲基)-吡啶，其通常为紫色油或固体，其不经纯化就使用。
一般步骤2.6：吡啶□盐的制备
在MeOH中加热吡啶盐直至其溶解。加入酸(1.0当量的例如HCl，MeOH)的甲醇溶液，蒸发掉溶剂得到吡啶□盐。
3.变换苯环的一般步骤
一般步骤3.1：苯环的卤化
变体1：室温下用Br2(1.3当量)处理芳香族化合物在MeOH/THF/醋酸酯缓冲液(每个AcOH和AcONa中均为1N)中的溶液5分钟。在旋转蒸发器上除去过量的溴和溶剂。处理(CHCl3)并经闪蒸色谱，得到希望的溴苯。
变体2：将醋酸(40mL)中的芳香族化合物(7mmol)和n-卤代丁二酰亚胺(NCS、NBS或NIS，1.06当量)溶液加热至40-90℃保持0.3-1h。蒸发、处理(EtOAc)并经过闪蒸色谱得到希望的卤代苯。
C.中间体的制备
实施例184.2-氯-1-氯甲基-3，4，5-三甲氧基-苯
按照一般步骤3.1，用NCS氯化5-氯甲基-1，2，3-三甲氧基-苯得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ6.82(s，1H)，4.70(s，1H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)3.87(s，3H)。
实施例185.2-氯-6-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶

步骤1：2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-1-氧化物
按照一般步骤2.1，通过2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶的氧化制备标题化合物。R.t.：4.46min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.05(s，1H)，4.93(s，2H)，3.77(s，3H)，2.37(s，3H)，2.24(s，3H)。
步骤2：2-氯-6-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶
按照一般步骤2.5，用POCl3处理2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-1-氧化物，得到标题化合物。R.t.：6.757min。1H-NMR(CDCl3)：δ4.64(s，2H)，3.79(s，3H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H)。
实施例186.4-氯-2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶
以与一般步骤2.5相同的方式，用POCl3处理2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶-4-醇(Tarbit等，WO 99/10326)，得到标题化合物(产率74％)。R.t.：5.54min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.24(s，1H)，4.71(s，2H)，2.48(s，3H)，2.36(s，3H)。
实施例187.4-溴-2-溴甲基-3，5-二甲基-吡啶
以下述三种方法中的任一种方法制备4-溴-2-溴甲基-3，5-二甲基-吡啶：
方法1
步骤1：2，3，5-三甲吡啶-N-氧化物
按照一般步骤2.1，通过氧化2，3，5-三甲吡啶以70％的产率得到2，3，5-三甲吡啶-N-氧化物。R.t.：3.96min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.03(s，1H)，6.90(s，1H)，2.47(s，3H)，2.31(s，3H)，2.24(s，3H)。m/z(％)138.2(M+1，100％)。Rf(20％MeOH/EtOAc)：0.35。
步骤2：4-溴-2，3，5-三甲吡啶-N-氧化物
将2，3，5-三甲吡啶-N-氧化物(1.3g，10mmol)和K2CO3(2.9g，20mmol)悬浮在10mL CCl4中。滴加溴(1mL，20mmol)并将反应混合物加热回流2h。处理(EtOAc)并经过闪蒸色谱(10％MeOH/EtOAc)得到为固体的标题化合物(1.05g，产率51％)。R.t.：5.24min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.06(s，1H)，2.56(s，3H)，2.43(s，3H)，2.31(s，3H)。m/z(％)216.2(M+1，100％)，218.2(M+3，100％)。Rf(20％MeOH/EtOAc)：0.45。
步骤3：醋酸4-溴-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲酯
将4-溴-2，3，5-三甲吡啶-N-氧化物(0.25g，11mmol)溶解在醋酸酐(5mL)中并将溶液加热回流30分钟。处理并经过闪蒸色谱(50％己烷/EtOAc)，得到标题化合物(0.27g，产率96％)。Rf(50％己烷/EtOAc)：0.70。R.t.：4.76min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.26(s，1H)，5.27(s，2H)，2.46(s，3H)，2.41(s，3H)，2.14(s，3H)。
步骤4：4-溴-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲醇
将醋酸4-溴-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲酯(0.26g，1.0mmol)和K2CO3(过量)在MeOH(5mL)中的悬浮液加热至50℃保持15分钟。处理(CHCl3)、蒸发并通过硅胶垫过滤(洗脱剂：100％EtOAc)得到为白色固体的标题化合物(0.19g，产率88％)。Rf(50％己烷/EtOAc)：0.5。R.t.：3.80min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.23(s，1H)，4.70(s，2H)，2.46(s，3H)，2.30(s，3H)。
步骤5：4-溴-2-溴甲基-3，5-二甲基-吡啶
按照一般步骤2.4，由4-溴-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲醇得到标题化合物。R.t.：6.32min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.22(s，1H)，4.63(s，2H)，2.52(s，3H)，2.40(s，3H)。
方法2：
步骤1：2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶-4-醇
按照Tarbit等的专利WO 99/10326中的描述，通过在甲苯中加热2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶盐酸盐获得标题化合物。
步骤2：4-溴-2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶
130℃下将2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶-4-醇(8.2g，47.8mmol)和POBr3(60g，209mmol)的混合物搅拌3h。将所得的粘稠油冷却至室温并倾入冰水中。用固体KOH将pH调节至10。处理(CHCl3)、干燥(MgSO4)并蒸发，得到为紫色固体的标题化合物(8.7g，产率78％)，其不经进一步纯化就使用。R.t.：6.03min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.20(s，1H)，4.62(s，2H)，2.50(s，3H)，2.38(s，3H)。
方法3：
4-溴-2-氯甲基-3，5-二甲基吡啶
在氮气下将2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶(3.24g，14.6mmol)在PBr3(8.0mL，85.1mmol，5.8当量)中的悬浮液加热至80℃。加入催化量的DMF(0.50mL，6.4mmol，0.44当量)，其间悬浮液迅速变为橙色溶液。40分钟后，经HPLC判断反应仍未完全。升高温度至110℃并将反应延长30分钟，此时反应完全。将混合物倾入冰上，用浓NH4OH水溶液使其为碱性并萃取入EtOAc。用水洗涤、干燥(盐水、MgSO4)并浓缩，得到为粉色固体的标题化合物(1.51g，44％)，经1H-NMR判断其含有10％的杂质。粗品不经进一步纯化就使用。1H-NMR(CDCl3)：δ8.19(s，1H)，4.59(s，2H)，2.48(s，3H)，2.37(s，3H)。
D.最终化合物的制备
实施例188.4-氯-1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
按照一般步骤1.1，用5-氯甲基-1，2，3-三甲氧基-苯，烷基化4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺得到标题化合物(参见F.Seela，Heterocycles 1985，23，2521；F.Seela，Helv.Chim.Acta 1986，69，1602；R.O.Dempcy，PCT公开No.WO 03/022859)。R.t.5.68min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.93(s，1H)，6.59(s，2H)，5.37(br.s.，4H)，3.84(s，6H)，3.82(s，3H)。
实施例189.4-氯-1-(2-氯-3，4，5-三甲氧基-苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
按照一般步骤1.1，用2-氯-1-氯甲基-3，4，5-三甲氧基-苯，烷基化4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺得到标题化合物。R.t.6.44min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.95(s，1H)，6.36(s，1H)，5.51(s，2H)，5.24(br.s，2H)，3.90(s，3H)，3.86(s，3H)，3.70(s，3H)。
实施例190.4-氯-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
将4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(1.76g)、2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶盐酸盐(3.70g)、K2CO3(5.17g)和DMF(20mL)的混合物加热至80℃保持30分钟，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤、浓缩并经闪蒸色谱纯化，得到为白色固体的标题化合物(0.57g)。R.t.4.46min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.10(s，1H)，7.89(s，1H)，5.53(2H)，5.24(br.s，2H)，3.74(s，3H)，2.27(s，3H)，2.22(s，3H)。
实施例191.4-氯-1-(6-氯-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
将4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(124mg)、Cs2CO3(392mg)和粗2-氯-6-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶(200mg)在DMF(20mL)中的混合物加热至80℃保持1h，用EtOAc稀释并用水洗涤。浓缩并经制备性TLC(EtOAc)纯化得到标题化合物。R.t.6.43min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.86(s，1H)，5.48(s，2H)，5.37(s，2H)，3.71(s，3H)，2.27(s，3H)，2.15(s，3H)。
实施例192.4-氯-1-(4-氯-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
将4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(158mg)、粗4-氯-2-氯甲基-3，5-二甲氧基-3，5-二甲基-吡啶(204mg)、Cs2CO3(660mg)和DMF的混合物加热至80℃保持1.5h，用EtOAc稀释并用水洗涤。浓缩粗品并悬浮在MeOH/DMC中。过滤得到regioisomer的2∶1混合物，其经制备性硅胶板(EtOAc 100％)进一步纯化。主要(极性较小)的异构体对应于标题化合物。R.t.5.45min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.22(s，1H)，7.90(s，1H)，5.57(s，2H)，5.28(s，2H)，2.43(s，3H)，2.31(s，3H)。
实施例193.4-氯-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
用m-CPBA(90mg)对CH2Cl2(2mL)中的4-氯-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(50mg)溶液进行10分钟的处理，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，浓缩并从CHCl3/MeOH中重结晶出来，得到为白色固体的标题化合物。R.t.4.87min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.06(s，1H)，7.89(s，1H)，7.36(s，2H)，5.55(s，2H)，3.72(s，3H)，2.30(s，3H)，2.18(s，3H)。
实施例194.4-氯-1-(3，4-二氯-苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
按照一般步骤1.1，用4-溴甲基-1，2-二氯-苯，烷基化4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺得到标题化合物。R.t.6.89min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.39-7.37(m，2H)，7.26(dd，1H)，5.37(s，2H)，5.20(br.s，2H)。
实施例195.4-氯-1-(2，5-二甲氧基-苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
按照一般步骤1.1，用2-氯甲基-1，4-二甲氧基-苯，烷基化4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺得到标题化合物。R.t.6.06min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.94(s，1H)，6.85(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.42(dd，1H)，5.48(s，2H)，5.24(s，2H)，3.82(s，3H)，3.70(s，3H)。
实施例196.4-氯-1-(4，5-二甲氧基-2-硝基-苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
按照一般步骤1.1，用1-溴甲基-4，5-二甲氧基-2-硝基-苯，烷基化4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺得到标题化合物。R.t.5.99min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.06(s，1H)，7.71(s，1H)，7.38(br.s，2H)，6.57(s，1H)，5.71(s，2H)，3.86(s，3H)，3.68(s，3H)。
实施例197.1-(4-溴-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
按照一般步骤1.1，用4-溴-2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶，烷基化4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺得到标题化合物。R.t.5.64min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.20(s，1H)，7.92(s，1H)，5.61(s，2H)，5.21(br.s，2H)，2.50(s，3H)，2.37(s，3H)。
实施例198.1-(4-溴-3，5-二甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
按照一般步骤2.1，用m-CPBA氧化1-(4-溴-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺得到标题化合物。R.t.5.57min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.23(s，1H)，7.90(s，1H)，7.38(s，2H)，5.64(s，2H)，2.50(s，3H)，2.30(s，3H)。
实施例199.4-氯-1-(2，3，6-三氟-苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
按照一般步骤1.1，用2-溴甲基-1，3，4-三氟-苯，烷基化4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺得到标题化合物。R.t.7.12min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.25-7.05(m，1H)，6.95-6.85(m，1H)，5.53(s，2H)，5.49(br.s，2H)。
实施例200.1-(2-氨基-4，6-二氯-嘧啶-5-基)-乙醇
按照一般步骤1.2，用MeMgBr处理2-氨基-4-氯-嘧啶-5-甲醛得到标题化合物。R.t.4.19min。1H-NMR(DMS O-d6)：δ7.38(s，1H)，5.18(bs，2H)，5.15(m，1H)，3.56(d，3H)。
实施例201.1-(2-氨基-4，6-二氯-嘧啶-5-基)-乙酮

按照一般步骤1.2，用MnO2处理1-(2-氨基-4，6-二氯-嘧啶-5-基)-乙醇，得到标题化合物。R.t.5.23min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.90(s，2H)，2.52(s，3H)。
实施例202.4-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺

按照一般步骤1.2，用肼处理1-(2-氨基-4，6-二氯-嘧啶-5-基)-乙酮，得到标题化合物。R.t.4.61min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.82(s，1H)，8.16(bs，2H)，2.46(s，3H)。
实施例203.4-氯-3-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
按照一般步骤1.2，依次用EtMgCl、MnO2和肼处理2-氨基-4，6-二氯-嘧啶-5-甲醛，得到标题化合物。R.t.4.55min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.84(s，1H)，7.07(s，2H)，2.85(m，2H)，1.27-1.23(m，3H)。
实施例204.4-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺

按照一般步骤1.2，依次用i-PrMgCl、MnO2和肼处理2-氨基-4，6-二氯-嘧啶-5-甲醛，得到标题化合物。R.t.6.10min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.86(s，1H)，7.06(s，2H)，1.29(d，6H)。
实施例205.4-氯-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺

按照一般步骤1.2，依次用PhMgCl、MnO2和肼处理2-氨基-4，6-二氯-嘧啶-5-甲醛，得到标题化合物。R.t.6.04min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ13.04(s，1H)，7.70(m，2H)，7.46(m，3H)，7.19(bs，2H)。
实施例206.4-氯-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺

按照一般步骤1.1，用2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶，烷基化4-氯-3-甲基1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺得到标题化合物。R.t.6.72min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.20(s，1H)，5.47(s，2H)，5.26(s，2H)，3.76(s，2H)，2.58(s，3H)，2.30(s，3H)，2.23(s，3H)。
实施例207.1-(4-溴-3，5-二甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-4-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺

按照一般步骤1.1，用4-溴-2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶1-氧化物，烷基化4-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺得到标题化合物。R.t.5.90min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.25(s，1H)，7.29(s，2H)，5.53(s，2H)，2.45(s，3H)，2.36(s，3H)，2.28(s，3H)。
实施例208.4-氯-1-(4-氯-3，5-二甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺

按照一般步骤1.1，用4-氯-2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶1-氧化物，烷基化4-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺得到标题化合物。R.t.5.90min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.25(s，1H)，7.30(s，2H)，5.54(s，2H)，2.45(s，3H)，2.36(s，3H)，2.28(s，3H)。
实施例209.4-氯-1-(4-氯-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺

按照一般步骤1.1，用4-氯-2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶，烷基化4-氯-3-甲基1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺得到标题化合物。R.t.5.63min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.23(s，1H)，5.51(s，2H)，5.28(br.s 2H)，2.57(s，3H)，2.45(s，3H)，2.33(s，3H)。
实施例210.4-氯-3-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺

按照一般步骤1.1，用5-氯甲基-1，2，3-三甲氧基-苯，烷基化4-氯-3-甲基1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺得到标题化合物。R.t.6.72min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.30(s，2H)，6.57(s，2H)，5.22(s，2H)，3.71(s，6H)，3.62(s，3H)，2.47(s，3H)，2.29(s，3H)。
实施例211.1-(4-溴-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-4-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺

按照一般步骤1.1，用4-溴-2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶，烷基化4-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺得到标题化合物。R.t.5.90min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.15(s，1H)，7.22(s，1H)，5.46(s，2H)，2.42(s，6H)，2.30(s，3H)。
实施例212.4-氯-3-乙基-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺

按照一般步骤1.1，用2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶，烷基化4-氯-3-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺得到标题化合物。R.t.6.02min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.04(s，1H)，7.19(br.s，1H)，5.39(s，2H)，3.71(s，3H)，2.87-2.81(m，2H)，2.22(s，3H)，2.16(s，3H)，1.21(m，3H)。
实施例213.4-氯-1-(4-氯-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-3-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺

按照一般步骤1.1，用4-氯-2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶，烷基化4-氯-3-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺得到标题化合物。R.t.6.90min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.18(s，1H)，7.21(s，1H)，5.47(s，2H)，2.87-2.81(m，2H)，2.39(s，3H)，2.27(s，3H)，1.21(m，3H)。
实施例214.4-氯-3-异丙基-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺

按照一般步骤1.1，用2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶，烷基化4-氯-3-异丙基-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺得到标题化合物。R.t.5.75min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.02(s，1H)，7.17(br.s，1H)，5.40(s，2H)，3.71(s，3H)，2.23(s，3H)，2.16(s，3H)，1.26(d，6H)。
实施例215.4-氯-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺

按照一般步骤1.1，用2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶，烷基化4-氯-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺得到标题化合物。R.t.5.89min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.06(s，1H)，7.68-7.66(m，2H)，7.47-7.45(m，3H)，7.32(br.s，2H)，5.52(s，2H)，3.72(s，3H)，2.27(s，3H)，2.16(s，3H)。
实施例216.4-氯-1-(4-氯-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺

按照一般步骤1.1，用2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶，烷基化4-氯-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺得到标题化合物。R.t.6.80min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.20(s，1H)，7.67-7.65(m，2H)，7.47-7.45(m，3H)，7.34(br.s，2H)，5.61(s，2H)，2.43(s，3H)，2.27(s，3H)。
实施例217.1-(4-溴-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-4-氯-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺

按照一般步骤1.1，用4-溴-2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶，烷基化4-氯-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺得到标题化合物。R.t.7.410min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.15(s，1H)，7.67(m，2H)，7.46(m，3H)，7.34(br.s，2H)，5.62(s，2H)，2.4(s，3H)，2.3(s，3H)。
实施例218.4-氯-1-(4-氯-3，5-二甲基-1-氧-吡啶-2-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
按照一般步骤1.1，用4-氯-2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶1-氧化物，烷基化4-氯-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺得到标题化合物。R.t.7.50min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.25(s，1H)，7.57(s，2H)，7.42(m，5H)，5.67(s，2H)，2.49(s，3H)，2.26(s，3H)。
生物学实施例
采用四个试验确定所选吡唑并嘧啶的生物活性：对于生物素化-格尔德霉素(生物素-GM)与rHSP90的结合的抑制作用、裂解物结合能力、HER2降解能力和细胞毒性测量。这些试验已经在之前部分的实施例A、B、C和D中进行了描述。生物活性总结于表7中。
表7.所选的吡唑并嘧啶的生物活性




ND＝未确定
IV.式IV的三唑并嘧啶的制备
A.材料和方法
用于生成本发明的下列新产物的化学试剂全部可商购自，例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI，美国。否则的话则其制剂非常易得并且对本领域普通技术人员来说是已知的，或者其在本文中有所提及和描述。
最终化合物通常采用制备性TLC(硅胶60Whatman PartisilPK6F)或闪蒸色谱(硅胶60EMD化学品)，使用EtOAc/己烷或MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来纯化。使用硅胶TLC板(硅胶60EMD化学品)测定Rf值。使用C18柱(Agilent Zorbax 300SB-C18；5微米；4.6mm×150mm)得到分析性HPLC色层谱。使用恒定流速1mL/分钟，将A的比例由5％(t＝0)线性增大至100％(t＝7.00分钟)，从而在溶剂A(水中的0.1％TFA)和溶剂B(CH3CN中的0.5％TFA)之间施加梯度。通常在MeOH或CH3CN中将试样稀释至0.1-1mg/mL，而且注射体积通常为10μL。不对柱进行加热，在254nm处进行UV检测。在Bruker Avance 400MHz光谱仪上记录1H-NMR光谱。
使用Beilstein Autonom 2.1软件生成化学名称。
B.一般步骤
1.制备和变换吡唑并[3，4-d]嘧啶环的一般步骤

一般步骤1：用胺取代氯
参考：Helv.Chim Acta.1986，69，1602-1613；US专利5,917,042。
在n-BuOH或乙醇(10mL)中回流苄基胺衍生物或氨基甲基吡啶衍生物(5.88mmol，2.1当量)、三乙胺(1mL，7.2mmol)和4，6-二氯-嘧啶-2，5-二胺(0.5g，2.8mmol)的混合物3-18小时。将混合物冷却至室温并用CH2Cl2萃取。有机层用水洗涤并用MgSO4干燥，得到粗产物。吡啶基衍生物用色谱(100％EtOAc-10％MeOH/EtOAc)纯化，而苄基衍生物不经进一步纯化就使用。
一般步骤2：环化形成三唑并嘧啶环系
0℃下，向6-氯-N4-苄基-嘧啶-2，4，5-三胺衍生物或6-氯-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2，4，5-三胺衍生物(0.57mmol)在25％HOAc/H2O中的溶液中滴加NaNO2水溶液(1.2当量，1mL)。在室温下搅拌混合物15分钟，过滤粗产物并经使用75％EtOAc/己烷-100％EtOAc的柱色谱纯化。
一般步骤3：芳环卤化
50℃下，将7-氯-3-苄基-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基胺衍生物(0.57mmol)和NCS(N-氯代丁二酰亚胺)或NBS(N-溴代丁二酰亚胺)或NIS(N-碘代丁二酰亚胺)(1.5当量)在10mL HOAc中的混合物搅拌1-15小时，得到相应的卤化粗产物，其再用色谱(50-75％EtOAc/己烷)纯化。
一般步骤4：N-氧化物的形成
用冰浴冷却吡啶衍生物(1mmol)在二氯甲烷或氯仿(5mL)中的溶液，用m-CPBA(1.1-3mmol)分三份处理并使其升温至室温。混合物用二氯甲烷萃取并用NaOH水溶液以及随后的水洗涤。干燥(Na2SO4)并浓缩得到吡啶N-氧化物。
实施例219.7-氯-3-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺
步骤1：2-氨基甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶的合成：
在钢制反应釜中将2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶HCl(Aldrich 3.7g，16.6mmol)在7N NH3/MeOH(Aldrich，200mL)中的溶液回流15小时。减压除去溶剂，将剩余物吸收入5％的MeOH/CH2Cl2中并经薄层硅胶过滤，以76％的产率得到产物。HPLC RT为2.850min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.18(s，1H)，4.32(s，2H)，3.76(s，3H)，2.23(s，3H)，2.18(s，3H)。
步骤2：6-氯-N4-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-嘧啶-2，4，5-三胺的合成
按照一般步骤1，在n-BuOH中将4，6-二氯-嘧啶-2，5-二胺和2-氨基乙基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶的混合物加热回流3h。HPLC RT为3.597min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.22(s，1H)，7.12(br.t，1H)，4.61(s，2H)，4.56-4.55(d，2H)，3.80(s，3H)，3.00(s，2H)，2.29(s，3H)，2.27(s，3H)。
步骤3：7-氯-3-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺的合成
按照一般步骤2，用冷的NaNO2水溶液处理6-氯-N4-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-嘧啶-2，4，5-三胺的溶液。HPLC RT为3.597min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.22(s，1H)，7.12(br.t，1H)，4.61(s，2H)，4.56-4.55(d，2H)，3.80(s，3H)，3.00(s，2H)，2.29(s，3H)，2.27(s，3H)。
实施例220.7-氯-3-(4-甲氧基-3，5-二甲基-1-氧-吡啶-2-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺
按照一般步骤4，用二氯甲烷中的m-CPBA(m-氯过氧苯甲酸)氧化7-氯-3-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺(参见实施例1)得到化合物。HPLC RT为4.780min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.02(s，1H)，5.90(s，2H)，5.61(s，2H)，3.81(s，3H)，2.54(s，3H)，2.25(s，3H)。
实施例221.7-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺
步骤1：6-氯-N4-(4-甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4，5-三胺的合成：
按照一般步骤1，在n-BuOH中回流4，6-二氯-嘧啶-2，5-二胺和1-氨基甲基4-甲氧基苯的混合物15h。HPLC RT为4.675min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.29-7.27(d，2H)，6.91-6.89(d，2H)，5.62(br.t，1H)4.67(s，2H)，4.56-4.54(d，2H)，3.84(s，3H)，2.74(s，2H)。
步骤2：7-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺的合成
按照一般步骤2，用冷的NaNO2水溶液处理6-氯-N4-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2，4，5-三胺的溶液。HPLC RT为5.784min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.37-7.35(d，2H)，6.86-6.84(d，2H)，5.57(s，2H)，5.39(s，2H)，3.78(s，3H)。
实施例222.7-氯-3-吡啶-2-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺的合成
步骤1：6-氯-N4-吡啶-基甲基-嘧啶-2，4，5-三胺
按照一般步骤1，在n-BuOH中回流4，6-二氯-嘧啶-2，5-二胺和2-氨基甲基吡啶的混合物15h。HPLC RT为2.573min。1H-NMR(CDCl3)：δ8.60-8.59(m，1H)，7.69-7.66(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，6.55(br.t，1H)4.63(s，2H)，4.73-4.71(d，2H)，1.84(s，2H)。
步骤2：7-氯-3-吡啶-2-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺的合成：
按照一般步骤2，用冷的NaNO2水溶液处理6-氯-N4-吡啶-2-基甲基-嘧啶-2，4，5-三胺的溶液。1H-NMR(CDCl3)：δ8.60-8.59(m，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.22-7.20(m，1H)，5.81(s，2H)，5.48(s，2H)。
实施例223.7-氯-3-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺的合成
步骤1：6-氯-N4-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4，5-三胺
按照一般步骤1，在n-BuOH中回流4，6-二氯-嘧啶-2，5-二胺和1-氨基甲基3，4，5-三甲氧基苯的混合物15h。HPLC RT为4.458min。1H-NMR(CDCl3)：δ6.58(s，2H)，5.62(br.t，1H)4.72(s，2H)，4.56-4.54(d，2H)，3.88(s，6H)，3.86(s，3H)，2.77(s，2H)。
步骤2：7-氯-3-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺的合成：
按照一般步骤2，用冷的NaNO2水溶液处理6-氯-N4-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4，5-三胺的溶液。HPLC RT为5.755min。1H-NMR(CDCl3)：δ6.66(s，2H)，5.55(s，2H)，5.42(s，2H)，3.83(s，3H)，3.80(s，6H)。
实施例224.7-氯-3-(2-氯-3，4，5-三甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺的合成
按照一般步骤3，用NCS(1.5当量)氯化7-氯-3-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺(CF 2137)，得到7-氯-3-(2-氯-3，4，5-三甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺：HPLC RT为6.244min。1H-NMR(CDCl3)：δ6.53(s，1H)，5.70(s，2H)，5.48(s，2H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.75(s，3H)。
实施例225.7-氯-3-(2，6-二氯-3，4，5-三甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺
按照一般步骤3，用NCS(1.5当量)氯化7-氯-3-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺(CF 2137)，得到7-氯-3-(2，6-二氯-3，4，5-三甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺：HPLC RT为6.616min。1H-NMR(CDCl3)：δ5.81(s，2H)，5.47(s，2H)，3.97(s，3H)，3.90(s，6H)。
实施例226.7-氯-3-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺的合成
按照一般步骤3，用NBS(1.5当量)溴化7-氯-3-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺(CF 2137)，得到7-氯-3-(2-溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺：HPLC RT为6.541min。1H-NMR(CDCl3)：δ6.52(s，1H)，5.74(s，2H)，5.46(s，2H)，3.93(s，3H)，3.89(s，3H)，3.76(s，3H)。
实施例227.7-氯-3-(2，6-二溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺(CF 2564)
按照一般步骤3，用NBS(1.5当量)溴化7-氯-3-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺(CF 2137)，得到7-氯-3-(2，6-二溴-3，4，5-三甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺：HPLC RT为6.923min。1H-NMR(CDCl3)：δ5.91(s，2H)，5.51(s，2H)，3.99(s，3H)，3.93(s，6H)。
实施例228.7-氯-3-(2-碘-3，4，5-三甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺的合成
按照一般步骤3，用NIS(1.5当量)碘化7-氯-3-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺(CF 2137)，得到标题化合物。HPLC RT为6.497min。1H-NMR(CDCl3)：δ6.47(s，1H)，5.73(s，2H)，5.44(s，2H)，3.92(s，3H)，3.88(s，3H)，3.73(s，3H)。
实施例229.7-氯-3-(3，5-二甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺的合成
步骤1：6-氯-N4-(3，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4，5-三胺
按照一般步骤1，在n-BuOH中回流4，6-二氯-嘧啶-2，5-二胺和1-氨基甲基3，5-二甲氧基苯的混合物15h。HPLC RT为4.835min。1H-NMR(CDCl3)：δ6.46-6.47(d，2H)，6.38-6.37(d，1H)，5.67(br.t，1H)4.63(s，2H)，4.53-4.52(d，2H)，3.81(s，6H)，2.72(s，2H)。
步骤2：7-氯-3-(3，5-二甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺的合成：
按照一般步骤2，用冷的NaNO2水溶液处理6-氯-N4-(3，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4，5-三胺的溶液。HPLC RT为6.185min。1H-NMR(CDCl3)：δ6.54-6.53(d，2H)，6.41-6.40(d，1H)，5.58(s，2H)，5.54(s，2H)，3.78(s，6H)。
实施例230.7-氯-3-(2-氯-3，5-二甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺的合成
按照一般步骤3，50℃下在醋酸中用NCS(1.5当量)对7-氯-3-(3，5-二甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺进行1h的氯化，得到标题化合物。HPLC RT为6.467min。1H-NMR(CDCl3)：δ6.50-6.49(d，1H)，6.18-6.17(d，1H)，5.77(s，2H)，5.44(s，2H)，3.91(s，3H)，3.72(s，3H)。
实施例231.7-氯-3-(2-溴-3，5-二甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺的合成
按照一般步骤3，50℃下在醋酸中用NBS(1.5当量)对7-氯-3-(3，5-二甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺进行1h的溴化，得到标题化合物。HPLC RT为6.573min。1H-NMR(d6-DMSO)：δ7.74(s，2H)，6.70-6.69(d，1H)，6.23-6.22(d，1H)，5.63(s，2H)，3.87(s，3H)，3.71(s，3H)。
实施例232.7-氯-3-(2-碘-3，5-二甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺的合成
按照一般步骤3，50℃下在醋酸中用NIS(1.5当量)对7-氯-3-(3，5-二甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺进行1h的碘化，得到标题化合物。HPLC RT为6.739min。1H-NMR(d6-DMSO)：δ7.75(s，2H)，6.61-6.60(d，1H)，6.15-6.14(d，1H)，5.58(s，2H)，3.86(s，3H)，3.70(s，3H)。
实施例233.7-氯-3-(2，5-二甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺的合成
步骤1：6-氯-N4-(2，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4，5-三胺
按照一般步骤1，在n-BuOH中回流4，6-二氯-嘧啶-2，5-二胺和1-氨基甲基2，5-二甲氧基苯的混合物15h。HPLC RT为4.601min。1H-NMR(CDCl3)：δ6.91-6.90(d，1H)，6.82-6.80(m，2H)，5.82(br.t，1H)4.62(s，2H)，4.59-4.58(d，2H)，3.85(s，3H)，2.78(s，3H)，2.75(s，2H)
步骤2：7-氯-3-(2，5-二甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺的合成：
按照一般步骤2，用冷的NaNO2水溶液处理6-氯-N4-(2，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4，5-三胺的溶液。HPLC RT为6.130min。1H-NMR(CDCl3)：δ6.84-6.83(m，2H)，6.64-6.63(d，1H)，5.67(s，2H)，5.54(s，2H)，3.83(s，3H)，3.73(s，3H)。
实施例234.7-氯-3-(4-溴-2，5-二甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺的合成
按照一般步骤3，50℃下在醋酸中用NBS(1.5当量)对7-氯-3-(2，5-二甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺进行1h的溴化，得到标题化合物。HPLC RT为6.438min。1H-NMR(CDCl3)：δ7.11(s，1H)，6.80(s，1H)，5.63(s，2H)，5.57(s，2H)，3.82(s，3H)，3.79(s，3H)。
实施例235.7-氯-3-(3-氯-2，5-二甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺的合成
按照一般步骤3，50℃下在醋酸中用NCS(1.5当量)对7-氯-3-(2，5-二甲氧基-苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基胺进行1h的氯化，得到标题化合物。HPLC RT为6.392min。1H-NMR(CDCl3)：δ6.91-6.90(d，1H)，6.67-6.66(d，1H)，5.70(s，2H)，5.43(s，2H)，3.92(s，3H)，3.73(s，3H)。
生物学实施例
采用四个试验确定所选三唑嘧啶的生物活性：对于生物素化-格尔德霉素(生物素-GM)与rHSP90的结合的抑制作用、裂解物结合能力、HER2降解能力和细胞毒性测量。这些试验已经在之前部分的实施例A、B、C和D中进行了描述。生物活性总结于表8中。
表8.所选的式IV三唑并嘧啶的生物活性




ND＝未确定
前述实施例为非限制性的，其仅仅说明本发明的不同方面和实施方案。本文中引用的所有文献都表现了本发明所属领域的技术水平，其全部内容引入本文作为参考。但任何文献都不认为是现有技术。
本领域熟练技术人员很容易理解，可以对本发明进行很好地改变以实现其目的并达到上述目标和有利性以及其中固有的一些东西。描述的方法和组合物说明了优选的实施方案，其为示例性的并不意图对本发明的范围进行限制。本领域熟练技术人员可以想到某些变型和其它用途，其包括在如权利要求的范围所定义的本发明的精神内。
本文中以说明性方式描述的本发明可以适当地以缺少任意的本文中没有具体公开的一个或多个元素、一个或多个限定的形式来实践。使用的术语和表达用作描述性术语而不是限制性的，并且使用这种术语和表达并不意图排除任何所显示和描述的特征或其多个部分的等价形式。应该认识到，在要求的本发明范围内可以有各种变型。因此，应该理解虽然本发明已经通过优选实施方案进行了具体公开，但是本文中公开的定义的任选特征、变型和变体可以被本领域熟练技术人员采用，而这种变型和变体也被认为在如说明书和所附权利要求所定义的本发明的范围内。
此外，对于以马库什基团或其它可选的，例如种类的小类进行描述的本发明的特征或方面，本领域熟练技术人员应该认识到，本发明据此还以马库什基团或小类的任何单独成员或各成员的小组来描述，并以适当形式，例如通过附带条件排除单独的成员。