用于治疗癌症的包含锶、氨基酸和矿物物质的药剂及方法

摘要

本发明涉及癌症的治疗和预防。特别是，本发明涉及包含锶、氨基酸和矿质元素的药剂，以及其在制备用于癌症治疗和预防的药物中的用途。本发明还涉及用于治疗和预防癌症的方法。

权利要求

1.非放射性锶、选自精氨酸、丝氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、谷氨酰胺和赖氨酸的至少一种氨基酸，和选自铬、锡、钒和钨的至少一种其他矿质元素用于生产治疗和预防前列腺癌的药剂的用途。

2.根据权利要求1的用途，其中所述锶以锶离子的形式存在于所述药剂中。

3.根据权利要求2的用途，其中所述锶以氯化锶或氧化锶的形式存在于所述药剂中。

4.根据权利要求1-3任意一项的用途，其中所述药剂还包含维生素。

5.根据权利要求1-3任意一项的用途，其中所述药剂包含0.1-3mg锶，选自精氨酸、丝氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸的至少一种L-氨基酸，每种所选氨基酸的量为

2-5g，选自铬、锡、钒和钨的至少一种矿质元素，每种所选矿质元素的量为1-3mg，这些量以每日摄入量计算。

6.根据权利要求1-3任意一项的用途，其特征在于所述药剂为食品添加剂或食品成分的形式。

7.根据权利要求6的用途，其特征在于所述药剂为乳制品的形式。

8.根据权利要求7的用途，其特征在于所述乳制品为酸乳酪。

说明书

用于治疗癌症的包含锶、氨基酸和矿物物质的药剂及方法

[0001] 本发明涉及癌症的治疗和预防。特别是，本发明涉及包含锶、氨基酸和矿质元素的药剂，及其在制备用于治疗和预防癌症的药物中的用途。本发明还涉及用于治疗和预防癌症的方法。

[0002] 发明背景

[0003] 癌症是最普遍和严重的疾病之一，在人类疾苦以及国家卫生保健系统和个体患者所付出的代价方面都具有巨大的牵连。在癌症形式中，例如前列腺癌(CaP)和黑色素瘤的发生率在全世界正稳步增加。

[0004] 前列腺的癌症可能仍旧是未知病原学的不可治愈的年龄相关性疾病。描述性流行病学表明将CaP的可能原因确定为环境的而不是遗传的因素，且饮食习惯对前列腺癌的发生率具有显著的影响。“潜伏性疾病”实际上可能是饮食习惯和生活方式的结果。

[0005] 目前，对于前列腺癌的标准治疗涉及患者睾酮水平的剧烈下降。早前，以侵入性手术治疗来完成此过程，实质上是阉割手术。现在，该治疗通常是基于生物活性肽(通常所说的LHRH类似物)的施用，该活性肽经脑垂体抑制患者雄激素和睾酮的产生。两种治疗都导致睾酮水平的急剧下降，但是临床上积极的结果只是暂时的，且通常观察到治疗效果只有大约1-2年。随着时间的推移，所有患者均产生激素不应状态，在这种情况下急剧下降的雄激素和睾酮水平不能阻止疾病的复发。标准治疗包括严重的副作用连同癌症患者及其家庭生活质量的恶化。此外，对于国家卫生保健系统和对于患者本身，这些治疗都是非常昂贵的，然而，并不能保证治愈。

[0006] 因此，对于治疗癌症的改进方法存在巨大需求，此类方法应当既是比较便宜的也是患者可较好耐受的。

[0007] 发明简述

[0008] 本发明目的在于提供此种用于治疗癌症的改进的药剂和方法。

[0009] 本发明在于利用有关本发明所观察到的锶的有益效果。

[0010] 因此本发明涉及包含与(其它)特定饮食添加剂，例如氨基酸、矿质元素和/或维生素结合的锶(Sr)的药剂。

[0011] 根据本发明的优选实施方案，以锶离子的形式利用锶。可利用以锶盐形式存在的锶，例如氯化锶或氧化锶来提供所述离子。

[0012] 在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及药剂，其包含锶，选自精氨酸(Arg)、丝氨酸(Ser)、天冬酰胺(Asp)、甘氨酸(Gly)、谷氨酰胺(Glu)的至少一种氨基酸，以及选自铬(Cr)、锡(Sn)、钒(V)和钨(W)的至少一种矿质元素。

[0013] 药剂可以为食品添加剂或食品成分的形式。将乳制品，尤其是酸乳酪视为优选的。

[0014] 本发明还涉及包括锶的药剂用于制造治疗或预防癌症的药物的用途。

[0015] 此外，本发明涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包含对需要此类治疗的个体施用包括锶的药剂，所述锶以足以获得目的效果的量存在。关于本发明，治疗和/或预防还包括延迟或防止疾病的复发。

[0016] 具体地，癌症形式是腺癌，例如前列腺癌或肾癌，或黑色素瘤。

[0017] 发明详述

[0018] 关于本发明，阐明了患有前列腺癌(CaP)的患者中的病原学和预后特征。目的是以主动但非侵入性的方式在医学上恢复CaP中的正常代谢平衡和癌基因转录的线粒体控制。

[0019] 研究中测定了激素和生物调节因子的宽范围的变化并对所选定的处于前列腺癌不同阶段的患者进行数年追踪，同时他们正接受多种形式的治疗。对一些病例中的生物学和病理生理学反应追踪至超过二十年。

[0020] 根据本发明成功使用的治疗是基于与氨基酸和痕量元素相结合的锶(Sr)的施用。

[0021] 关于本发明所获得的结果清晰地表明每日摄入氯化锶导致血清催乳素(PRL)水平的显著增加。当每天给予健康个体7mg氯化锶时，PRL水平在两周内在正常基础值上增
加50-80％。同时，血清硫酸二氢表雄酮(DHEAS)水平降低，尽管在同一个体中血清二氢表雄酮(DHEA)水平显示出值的增加(表1)。促卵泡激素(FSH)水平可增加或维持在超过非
常正常的水平。对于诊断有前列腺癌的患者，PSA和DHEAS水平已显示出下降，而FSH水平增加，如实施例2中所示。在其它先前的临床病例中，由施用锶引起的激素平衡改变的模式已证实是预后有益的。

[0022] 还发现，同样通过利用一些特定的天然饮食添加物，可显著增强新的锶治疗以及标准LHRH治疗的效果。这些添加物包括天然氨基酸，例如精氨酸(Arg)、丝氨酸(Ser)、天冬酰胺(Asp)、甘氨酸(Gly)、谷氨酰胺(Glu)和赖氨酸(Lys)，矿物盐，例如铬、锡、钒和钨，和维生素，例如维生素A、B、C、D、E、K、叶酸和番茄红素，以及神经原性脂类。

[0023] 以足以获得所希望的健康促进效果的量来使用添加物。医生将容易理解，所述量取决于个体及其健康状态以及其它因素，例如体重、年龄、营养、压力和环境因素等等而会有所不同。合适量的例子包括但不限于，每天大约2-5g所述的特定氨基酸，和每天0.5-6，优选地1-3mg的痕量元素盐。维生素以小的、确定的生理量使用。例如，番茄红素的剂量可为每天大约2mg。

[0024] 神经原性脂类可以例如以脑的形式获得并施用，所述脑购买自Neurofood Ltd.芬兰并且由该公司罐装。每日摄入量可相当于例如大约50g脑。

[0025] 根据本发明，可将药剂的成分单独施用。它们也可作为组合制剂一同施用。也可将临床活性组合制剂同样或与常规食品一起施用。可将制剂制备成例如预先包装的粉末。发现如下所述将制剂或单独研磨成粉的成分混合入患者早晨的酸乳酪中是优选的；结合早餐或作为两餐之间的小吃对于消费者而言是容易享受的。

[0026] 根据本发明优选的组合可包含下列成分(计算为每日摄入量)：

[0027] 氯化锶 0.1-7mg

[0028] L-氨基酸 2-5g

[0029] (Arg、Asp、Glu、Gly、Lys、Ser)

[0030] 矿物盐 1-7mg

[0031] (氯化铬、氯化锡、作为钠盐的钒、作为钠盐的钨)

[0032] 维生素

[0033] (A、B、C、D、E、K、叶酸、番茄红素)

[0034] 上面给出了支持性饮食措施或饮食生物调节方案的三个例子。通过例证的方式给出方案。在本文件公开后，本领域的技术人员将能够对其进行变更或修改，其具有如上所述的相同有益效果。

[0035] 前列腺癌的饮食生物调节方案

[0036] 支持性饮食措施：

[0037] 1.与膳食结合，口服施用每种(2-5g/天)各自的L-氨基酸：Arg、Asp、Glu、Gly、Lys和Ser。

[0038] 2.以生物活性离子形式口服施用的几毫克剂量水平的(1-3mg/天)必需痕量元素盐：铬(CrCl2.6H2O)6mg(＝1.17mg Cr)，锡(SnCl4.5H2O)4mg(＝1.35mg Sn)，锶
(SrCl2)0.1-7mg(0.1-3mg Sr)，钒 (Na2VO4.4H2O)，6mg( ＝ 2.5mg V)，钨 (Na2WO4.2H2O)，
4mg(＝2.3mg W)。

[0039] 3.小的生理量的维生素：A、B、C、D、E、K、叶酸和番茄红素。

[0040] 4.为增强患者的淋巴细胞生成和免疫防御，推荐含有无朊病毒的神经原性脂类(相当于大约50g脑)的饮食(购买的并由芬兰Neurofood Ltd.罐装的)。

[0041] 5.利用预先包装的粉末，可将所有这些饮食成分混合进酸乳酪，形成每日定量。

[0042] 6.以所测量的临床反应为基础并与患者的体重相关联，对剂量水平进行调节。

[0043] 肾细胞癌的饮食生物调节方案

[0044] 开始于外科手术前的支持性饮食措施：

[0045] 1.口服施用L-氨基酸(大约5g/天)：Ala、Arg、Asp、Lys和Ser。

[0046] 2.以生物活性离子形式口服施用的必需痕量元素盐：几mg/天的Cr、Mo、Se、Sn、Sr、V和100mg/天的Mn(磷酸甘油锰C3H7MnO6P.H2O)。

[0047] 3.生理剂量的维生素：A、B、C、D、E、K和叶酸2mg/天。

[0048] 4.含有神经原性脂类的饮食，例如冰淇淋(烹调的健康猪脑，可作为罐装的“功能”食品获得)。

[0049] 5.患者应当避免富含锌(可能是肾腺癌细胞的生长因子)的食物和维生素制剂。

[0050] 黑色素瘤的饮食生物调节方案

[0051] 开始于黑色素瘤诊断时的支持性饮食措施：

[0052] 1.口服施用L-氨基酸(大约5g/天)：与小剂量阿司匹林(50-100mg/天)一起的Ala、Asp、Ile、Lys和Gly、Glu。

[0053] 2.以生物活性盐形式口服施用的必需痕量元素：几mg/天的Cr、Mg、Se、Sn、Sr、V、W(Na2WO4.2H2O)

[0054] 3.生理剂量的维生素：A、B、C、D、E、K和叶酸2mg/天

[0055] 4.针对流感A和B毒株的重复疫苗接种

[0056] 5.含有神经原性脂类的饮食，例如冰淇淋(烹调的健康猪脑，可以作为罐装食品获得，Neurofood)。

[0057] 上述方案表明药剂组合物可依赖于癌症的类型等而不同。对于治疗前列腺癌，药剂应当包括，特别是锶和丝氨酸，钒是优选的痕量元素。另外，认为精氨酸是优选的成分。对于肾细胞癌，药剂的主要成分是锶、精氨酸和钒，而对于黑色素瘤的治疗，与痕量元素Cr、Se、Sn、V和W的一种或多种相组合的异亮氨酸和锶显示出极好的效果。

[0058] 在有关药剂的摄入中未观察到副作用，甚至其中患者(P1)已经使用组合的饮食添加剂和锶超过12年时间的病例中也未观察到副作用。

[0059] 以前未有报道称锶具有治疗效果。然而放射性锶89较早前已经用于扫描骨转移89
瘤。Sr定位于转移瘤，尽管只有大约10％的静脉内剂量(高达80mgSrCl2)可为放射性 Sr，但这足以用于定位。然而，定位骨转移瘤的重复试验受到妨碍，因为扫描变得不可靠。可能注射的非放射性Sr的过量阻断了细胞受体。因此，目前将锝用于此诊断目的。已有报道称长期将锶用于诊断目的没有有害的治疗副作用。关于本发明，不需要使用放射性锶。

[0060] 联合使用锶与如上所述的其它辅助因子通过生物调节来治疗癌症为癌症的治疗与预防提供了独特的无毒性生理学方法。尽管实施例中给出的结果主要涉及患有前列腺癌(其为腺癌)的患者，但涉及肾癌和黑色素瘤患者的研究中所获得的初步结果清楚地表明，治疗对其它癌症形式也是有效的。

[0061] 最重要的临床参数似乎是显著降低的DHEAS水平。因此，不希望被任何理论束缚，发明人相信锶摄入可阻断二氢表雄酮(DHEA)的磺化。

[0062] 在包含天然氨基酸(大约3-5g/天的剂量)：Arg、Asp、Glu、Gly、Lys、和特别是Ser，连同痕量元素盐：Cr、Sn、Sr和W，有时还有Zn(几mg/天)、Ca和Mn的饮食补充之后，观察到了阳性效果。形成鲜明对比的是，利用自体疫苗的特定免疫治疗的试验仅在有限的时间内降低了PSA水平，却未能抑制CaP。

[0063] 在该研究结果的基础上，可以认为标准激素治疗导致由肾上腺中的第三细胞层网状带(ZR)介导的反馈反应。可减少患者的前列腺特异抗原(PSA)的生物循环包括四种器官之间的生理协作，所述器官为肾上腺的ZR、穿过下丘脑的脑垂体、睾丸和前列腺中的健康细胞。认为肾上腺中的ZR细胞产生生物因子，其诱导先前增高的PSA水平下降，这被视为抑制前列腺癌细胞生长的病征。发明人已发现通过使用短的周期间歇性地进行LHRH治疗，即只有当患者的PSA和睾酮水平重新开始上升时重复治疗，可获得延长的治疗效果。这可以有效地阻止激素不应状态的发展。

[0064] ZR细胞似乎产生至少两种未知的内分泌因子，其引起FSH和/或PRL水平升高。这些激素反应的上升预示着积极的预后病征，尤其是与下降的DHEAS结合。FSH和PRL的刺激似乎形成维持前列腺细胞正常基因转录的循环中的重要部分，也可能涉及线粒体调节，其可以取消CaP细胞中的癌基因转录。

[0065] 雄激素消除治疗似乎未能促进关键酶反应的抑制，尤其是DHEA至DHEAS的磺化的抑制。DHEAS的降低的水平似乎构成了阻止前列腺中恶性细胞生长的生物学反应的重要部分。在某些患者中发现了5a-还原酶水平降低，但是该酶似乎不阻止CaP，且似乎并不像DHEA或其异构体的下降的磺化那样是重要的预后因子。

[0066] 在下文中，将通过实施例更加详细地描述本发明。仅仅想要用这些实施例来阐明本发明，无论如何不应当将这些实施例理解为限制本发明的范围。所述研究是在患者的知情同意下开展的，对所述患者提供饮食补充方案，目的是导致治疗性生物调节。

[0067] 实施例1

[0068] 结合饮食生物调节的睾丸切除术

[0069] 患有前列腺癌的男性患者(P1)最初在13年前进行了睾丸切除。在1990年，当发展了多处骨转移瘤且PSA值是360μg/L时，为其开了支持性饮食措施的处方。除了处方所开的饮食生物调节成分外(见表1)，患者还摄取日剂量为7mg的氧化锶，其包含于他在家中制备的桦树灰中并以大约每天8g的剂量连续服用。他的骨痛在治疗开始后的6个月内消
退，4年后骨转移瘤消失，且现在2003年患者处于极好的临床状态。血清硫酸二氢表雄酮(DHEAS)水平低于0.8的可检测极限，二氢表雄酮(DHEA)值低于2.0，且他的催乳素(PRL)
值正常，大约97mU/l。促卵泡激素(FSH)水平增加，大约48IU/l。该值在所有阉割的患者中均增加，所述患者对由外科手术引起的睾酮水平的剧烈和激发性降低积极地起作用。实验室模式在表2中给出。

[0070] 表1.饮食生物调节方案

[0071] 支持性饮食措施：

[0072] 1.与膳食相结合，口服施用每种(2-5g/天)各自的L-氨基酸：Arg、Asp、Glu、Gly、Lys和Ser。氨基酸由德国Degussa Ag生产。

[0073] 2.以生物活性离子形式口服施用的几毫克剂量(1-3mg/天)水平的必需痕量元素盐：铬(CrCl2.6H2O)6mg(＝1.17mg Cr)、锡(SnCl4.5H2O)4mg(＝1.35mg Sn)，锶
(SrCl2)0.1-7mg(0.1-3mg Sr)，钒 (Na2VO4.4H2O)，6mg( ＝ 2.5mg V)，钨 (Na2WO4.2H2O)，
4mg(＝2.3mg W)。

[0074] 3.小的生理量的维生素：A、B、C、D、E、K、叶酸和番茄红素。

[0075] 4.为增强患者的淋巴细胞生成和免疫防御，推荐含有无朊病毒的神经原性脂类(相当于大约50g脑)的饮食，(购买的并由芬兰Neurofood Ltd.罐装)。

[0076] 5.利用预先包装的粉末，可将所有这些饮食成分混合进酸乳酪，形成每日定量。

[0077] 6.基于以所测量的临床反应并与患者的体重相关联调节剂量水平。表2.患者P1的实验室模式

[0078]FSH LH PRL DHEA DHEAS 睾酮 抑制素 激活蛋白 S-铁蛋白 SHBG PSA
IU/L IU/L mU/L nmol/L μmol/L nmol/l pg/ml pg/ml μg/L nmol/L μg/L
1-7#9 2.5-12 50-300 3.0-17.0 0.0-8.0 9-38 ～60pg/ml ～500pg/ml 16-253 15-50 ＜4.0
No.1 67-30 37-16 15-95 ＜2.0 ＜0.8 1.0 ＜7.8 330-500 109-99 58-61 ＜0.1[0079] 实施例2

[0080] 具有最初增强的FSH和催乳素水平的患者

[0081] 本实施例涉及经针吸活组织检查确诊了CaP并具有增强的FSH水平的患者。在表3中将这些患者编号为患者6-9。与正常值9IU/L相比，患者FSH水平在19-70IU/L变化。
它们的PSA水平通常是20-30μg/ml，然而，在无任何治疗下或仅在饮食措施后该疾病可稳定数年。LH水平可以稍微升高或下降而不影响预后。DHEA和DHEAS水平是正常的或轻微
降低的，但只要FSH是升高的，预后就是相当好的。

[0082] 患者之一(No.8)每年进行针吸活组织检查，由于他的PSA是30μg/L，5年来未有CaP的阳性诊断。最后发现了一个活组织检查显示出为8的侵袭性Gleason值。看到延长的病史是由于高达70μg/L的医原性高FSH水平。他的疾病对与上述饮食措施协同的组合
的间歇性LHRH类似物激素治疗反应非常好(表3)。

[0083] 对最初显示升高的和不断增高的PRL水平的患者追踪数年，在推迟的治疗下，未