一种治疗消化不良的复方藏茴香硬胶囊及其制备工艺

摘要

本发明公开了一种治疗消化不良的复方藏茴香硬胶囊及其制备工艺。它含有治疗有效量的藏茴香油和薄荷油，其中藏茴香油中葛缕酮含量大于50％，柠檬烯含量大于35％；薄荷油中薄荷脑含量大于25％。其工艺包括药液的混合，灌装入药用硬胶囊壳，套合后封口等工艺流程制成灌装液体的硬胶囊制剂。本发明的硬胶囊制剂经制剂稳定性试验和动物长期毒性试验证明，以该制剂形式服用，疗效确切，生物利用度高，安全可靠。且其制备工艺具有科学合理，省时高效，质量稳定，成本较低等特点。

权利要求

1.一种治疗消化不良的复方藏茴香硬胶囊，特征在于由硬胶囊壳，封口材料以及治疗有效量的藏茴香油和薄荷油组成；其中藏茴香油和薄荷油装于硬胶囊壳中，藏茴香油和薄荷油的重量比为50∶90；所述封口材料是羟丙甲基纤维素或丙烯酸树脂或乙基纤维素与羧甲基纤维素1∶1的混合物；所述硬胶囊指的是由明胶胶囊壳、羟丙甲基纤维素胶囊壳或淀粉胶囊壳制成的胃溶或肠溶型胶囊。

2.如权利要求1所述治疗消化不良复方藏茴香硬胶囊，其中藏茴香油中主要成分葛缕酮含量大于50％，柠檬烯含量大于35％；薄荷油中薄荷脑含量大于25％。

3.如权利要求1所述治疗消化不良复方藏茴香硬胶囊的制备方法，其特征在于经过以下步骤：(1)将藏茴香油和薄荷油液体按重量比为50∶90比例混合；

(2)将上述混合油经液体灌装机灌装于硬胶囊壳中，并予以套合；

(3)在装有混合油硬胶囊的套合处包涂上环形封口材料，制备成封口型硬胶囊。

4.一种治疗消化不良的复方藏茴香硬胶囊，特征在于取藏茴香油100g、薄荷油180g，混合均匀，用液体硬胶囊填充机灌装于2号羟丙甲基纤维素胶囊壳中并予以套合，然后在套合处包涂上环形明胶封口材料即得治疗消化不良的复方藏茴香胶囊1000粒。

5.一种治疗消化不良的复方藏茴香硬胶囊，特征在于取藏茴香油50g、薄荷油90g，豆油120mg，混合均匀，用液体硬胶囊填充机灌装于2号淀粉胶囊壳中并予以套合，然后在套合处包涂上环形丙烯酸树脂封口材料即得治疗消化不良的复方藏茴香胶囊1000粒。

6.一种治疗消化不良的复方藏茴香硬胶囊，特征在于取藏茴香油50g、薄荷油90g，混合均匀，用液体硬胶囊填充机灌装于4号明胶胶囊壳中并予以套合，然后在套合处包涂上环形乙基纤维素与羧甲基纤维素1∶1的混合物；即得治疗消化不良的复方藏茴香胶囊1000粒。

说明书

技术领域

本发明属于中药技术领域，涉及含中药成分的胶囊制剂，更具体的说，是一种治疗消化不良的复方藏茴香硬胶囊及其硬胶囊的制备工艺。

技术背景

藏茴香，异名贡牛、郭鸟(藏药名)，为伞形科植贡蒿的果实，其植物为多年生草本，主要分布于东北、华北、西北、四川、西藏等地，欧洲作为驱风药和香料使用，称为葛缕子，我国为常用藏药。该药性温、味微辛，有芳香健胃、祛风理气之功用于治疗胃脘痛、腹痛、消化不良、小肠疝气等症，果实含挥发油，称藏茴香油(或葛缕子油)，含量为3.5～7％，油中主要成分为葛缕酮、柠檬烯等，其性状：无色或淡黄色的澄清液体，有独特的香气，相对密度为0.905～0.915，折光率为1.485～1.495，旋光度为+74°～+80°。

薄荷油，为唇形科植物薄荷的新鲜茎和叶经水蒸气蒸馏，再经冷冻、部分脱脑加工得到的挥发油。其性状：无色或淡黄色的澄清液体，有特殊清凉香气，味初辛、后凉，存放日久，色渐变深，相对密度为0.888～0.908，折光率为1.456～1.466，旋光度为-17°-24°。薄荷油常用于芳香药、调味药及驱风药，有治疗反胃、胃肠胀气、胃肠解痉的作用。

藏茴香油和薄荷油联合使用，用于治疗功能性消化不良(functionaldyspepsia，FD)引起的疼痛、胃肠胀气胀满、胃肠道痉挛等；藏茴香油与薄荷油联用虽然有很好的疗效，但二者均属于中药挥发油类，挥发性较强，不易贮存，在空气中易变质；并且，由于主药含量高，难于制备成固体制剂，目前较好的方法是制备成软胶囊。

目前藏茴香油和薄荷油组合物在医药应用中有德国Dr Will man SchwabGmbH & Co研制开发的软胶囊产品，主要用于治疗功能性消化不良，具有疗效和胃动力西药西沙比利相同，而副作用大为减少的优点，但由于软胶囊这种制剂形式在中药挥发性药物制备中有许多不足之处，不利于该药物更好的发挥疗效。

制备工艺为先按常规方法制备成普通软胶囊后再进行肠溶包衣，工艺较复杂，成本较高，软胶囊产品在研制和生产中存在的主要问题为崩解迟缓。现有技术中软胶囊主要是由明胶和甘油制成，其胶囊壁层较厚，有的达到0.5mm以上，随着时间增长易发生固化，具体表现为胶囊壳内壁出现一层膜状物质，使其崩解时间延长，溶出速率下降甚至完全不溶，影响疗效。另外，在稳定性放置过程中，软胶囊产品散发出内容物气味，说明内容物能透过胶囊壳，实验结果发现，其内容物的含量下降，证明了该产品在贮藏过程中质量不稳定，影响产品疗效。

综上所述，市场现有技术中的藏茴香油和薄荷油组合物软胶囊产品，在崩解吸收及质量稳定上存在一定问题。为了提高藏茴香油和薄荷油组合物的疗效，给患者提供一种安全有效、质量稳定的产品，本发明人经过多年的研究实践，研制开发出一种治疗消化不良的复方藏茴香硬胶囊。

发明内容：

本发明提供了一种治疗消化不良的复方藏茴香硬胶囊及其制备工艺，其目的在于提供一种口服吸收好，生物利用度高，质量更稳定，而且制备工艺科学合理、简单实用、成本较低、服用安全的复方藏茴香硬胶囊。

本发明通过以下技术方案予以实现：

一种治疗消化不良的复方藏茴香硬胶囊，其特征在于含有治疗有效量的藏茴香油和薄荷油。

本发明的复方藏茴香硬胶囊，由硬胶囊壳和封口材料组成，其中硬胶囊壳中含有治疗有效量的藏茴香油和薄荷油。

本发明的复方藏茴香硬胶囊，其中，每粒胶囊中含有藏茴香油和薄荷油重量比为50∶90，常用量为藏茴香油50mg和薄荷油90mg。

本发明所述的硬胶囊壳根据材料不同可以是明胶胶囊壳、羟丙甲基纤维素胶囊壳或淀粉胶囊壳等制成的胃溶或肠溶型胶囊。

本发明所述的封口材料可以是明胶、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、丙烯酸树脂、β-环糊精、羟丙基β-环糊精、乙基纤维素、改性淀粉、醋酸纤维素、PVA、PVP、羧甲基纤维素及其盐类如羧甲基纤维素钠等高分子材料单独或混合应用，例如乙基纤维素与羧甲基纤维素1∶1的混合物；明胶与羟丙基β-环糊精的混合物等等。目的是防止内容物泄漏挥发，同时胶囊封口后可隔绝空气和水分，防止内容物的氧化、降解、吸潮等，提高贮藏稳定性。

本发明用于治疗消化不良的复方藏茴香硬胶囊制备工艺，经过以下步骤：

(1)将藏茴香油和薄荷油按一定比例混合；

(2)将上述混合油经液体灌装机灌装于硬胶囊壳中，并予以套合；

(3)在装有混合油硬胶囊的套合处包涂上环形封口材料，制备成封口的硬胶囊。

根据产品的不同需要，可以在胶囊中增加适量无药理活性的食用油作为灌装硬胶囊时的填充剂，以适应不同大小的囊壳，该填充用食用油包括豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等。

本发明的藏茴香油中主要成分葛缕酮含量大于50％，柠檬烯含量大于35％。薄荷油中薄荷脑含量大于25％，其制备方法主要如下：

(1)采用四川或西藏产的藏茴香，粉碎后，经过水蒸气蒸馏，收集挥发油部分，然后脱水、过滤即可，采用气相色谱法测定主成分含量，葛缕酮含量为51～59％，柠檬烯含量为30～41％。备用。

(2)薄荷油，为国内上市产品，薄荷油含量为30～35％。

本发明采用灌装液体的封口硬胶囊制剂形式，对比现有的软胶囊制剂有以下实质性的进步：

1.硬胶囊囊壳质量稳定，有利于药物储藏，稳定性强。

由于在生产中软胶囊制剂胶囊壳的生成与药物的填充同时完成，并且添加较多增塑剂(如甘油等)，所以其囊壳水分含量远高于硬胶囊壳，只有经过数天时间囊壳含水量才能趋于平衡；并且，由于增塑剂多，长期放置，囊壳中水分会向内容物迁移，导致囊壳变硬、变脆，崩解延迟；同时，还会发生药物向软胶囊壳的迁移，使药物与外界接触增加，降解性增加，导致药物含量降低以及测定难度增加等问题，难以有效控制产品质量。另外含增塑剂、水较高的囊壳通透率较大，空气中氧的透过性增加，导致对氧敏感药物的稳定性下降。

硬胶囊壳为已制备的囊壳，本身不含或较少含增塑剂，水份含量低。囊壳本身物理性能已达到平衡态，因此囊壳渗透性较低，使得液体硬胶囊剂对湿、氧敏感药物的稳定性增加，同时由于采用先进的液体硬胶囊封口技术，使其较普通胶囊具有更好的密封性，放置灌装了挥发油的液体不会渗漏.这样有效的克服了藏茴香油和薄荷油的挥发，延长了贮存时间，隔绝了空气的氧化，防止了藏茴香油和薄荷油的挥发变质。

2.硬胶囊制剂生产工艺优于软胶囊。

该组合采用硬胶囊生产工艺：生产规模较为灵活、简单，可小批量生产，按照现行国家药品生产规范，液体硬胶囊生产只需符合固体车间GMP认证即可，因此相对生产成本低；而软胶囊生产设备更复杂、生产批量大，生产车间需单独进行GMP认证，因此生产成本高。

本发明通过采用胃溶或肠溶硬胶囊，可提高药物崩解速度，吸收良好，因此可使药物充分发挥治疗作用；同时也可掩盖药物的不良气味，方便患者用药。

本发明采用上述技术方案后与现在技术相比具有如下突出的优点：

(1)硬胶囊壳壁厚仅为0.15mm以内，崩解迅速，质量稳定，长期放置崩解符合要求，从而提高了复方藏茴香的生物利用度。

(2)有效地保持藏茴香油和薄荷油组合物含量的稳定，从而保障其疗效。

(3)工艺科学先进，操作简便，成本较低。

根据《中国药典2000版》附录药物稳定性试验，胶囊剂项下的检查方法和限度要求，分别对本发明的复方藏茴香肠溶硬胶囊和国外上市产品软胶囊进行稳定性实验，结果如下：

表1复方藏茴香肠溶硬胶囊与软胶囊的稳定性比较

此外：按照《中国药典2000版》胶囊要求，考察了本品的“外观”、“内容物色泽”和“内容物沉淀”，结果均符合规定。

由此可见：本发明的复方藏茴香胶囊产品稳定性很好。在稳定性考察24个月后，其有效药物含量与原始生产时的含量基本保持不变，崩解及其他考察项目也均符合要求。而国外上市产品软胶囊在12个月后有效药物含量下降较明显，且有部分产品崩解不合格，质量不稳定。

本发明药物的安全性通过下面的动物药理试验证明：

按体重、性别将实验用比格狗分为空白溶剂组6只(雌3、雄3)，高剂量组6只(雌3、雄3)，中剂量组6只(雌3、雄3)，低剂量组6只(雌3、雄3)。

连续给药90天，每周给药6天，周日停药。停止给药后继续观察30天，观察可能产生的延迟毒性反应及毒性反应的恢复情况。

每天早晨灌服，空白溶剂组每只动物给予空白胶囊3粒，高剂量组每只动物给予270mg/粒的胶囊(藏茴香油和薄荷油均按50∶90比例混合，下同)9粒，中剂量组每只动物给予270mg/粒的胶囊3粒，低剂量组每只动物给予90mg/粒的胶囊3粒。

复方藏茴香肠溶液体硬胶对比格狗连续口服给药90天，32.5mg/kg(为人推荐临床剂量的5.4倍)、97.0mg/kg(为人推荐临床剂量的16.2倍)、299.2mg/kg(为人推荐临床剂量的49.9倍)三个给药组以及空白溶剂组动物的精神、活动、饮食、粪便、体重、肛温、尿液生化检查等未见明显影响；血液学检查、血液生化检查、心电图检查、眼科检查、骨髓涂片检查等亦未见明显影响；病理组织学检查也未见与药物相关的毒性反应。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，下述各实施例仅用于说明本发明而并非对本发明的限制。
(1)藏茴香油采用西藏产的藏茴香，粉碎后，经过水蒸气蒸馏，收集挥发油部分，然后脱水、过滤即可，气相色谱法测定葛缕酮其含量为55％，柠檬烯含量为41％.备用。
(2)薄荷油，为国内上市产品，薄荷油含量为34％。
实施例1：取藏茴香油50g、薄荷油90g，混合均匀，用液体硬胶囊填充机灌装于4号明胶胶囊壳中并予以套合，然后在套合处包涂上环形明胶封口材料即得治疗消化不良的复方藏茴香胶囊1000粒。
实施例2：取藏茴香油100g、薄荷油180g，混合均匀，用液体硬胶囊填充机灌装于2号羟丙甲基纤维素胶囊壳中并予以套合，然后在套合处包涂上环形明胶封口材料即得治疗消化不良的复方藏茴香胶囊1000粒。
实施例3：取藏茴香油50g、薄荷油90g，豆油120mg，混合均匀，用液体硬胶囊填充机灌装于2号淀粉胶囊壳中并予以套合，然后在套合处包涂上环形丙烯酸树脂封口材料即得治疗消化不良的复方藏茴香胶囊1000粒。
实施例4：取藏茴香油50g、薄荷油90g，混合均匀，用液体硬胶囊填充机灌装于4号明胶胶囊壳中并予以套合，然后在套合处包涂上环形乙基纤维素与羧甲基纤维素1∶1的混合物；即得治疗消化不良的复方藏茴香胶囊1000粒。