一种口服制剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种免疫抑制剂制剂及其制备方法。具体讲，本发明涉及一种口服制剂，其包括作为免疫抑制剂的2-对辛基苯乙基2-氨基丙二醇盐酸盐(简称为FTY720)，无机盐，和/或其它药用辅料或载体。

权利要求

1.一种口服制剂，其包括式I的2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐及药用无机盐；

其中以制剂总重计，含有0.01重量％-20重量％的2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐和80重量％-99.99重量％的药用无机盐；

所述的药用无机盐选自氯化钠、氯化钾、硫酸钙、硫酸钠、硫酸钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸氢钙、或它们的两种以上的混合物。

2.权利要求1的口服制剂，其还包括其它药用辅料或载体。

3.权利要求1或2的口服制剂，其中所述制剂为片剂，胶囊或颗粒剂。

4.权利要求3的口服制剂，其中所述制剂为单位剂型或单位剂量。

5.权利要求4的口服制剂，其中单位剂型或剂量含0.1-5mg 2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐。

6.权利要求1至5任一项所述口服制剂的制备方法，其包括：将2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐和药用无机盐分别于50～80℃干燥，控制水分在2％以下，经

60～180目筛选，混匀后的粉末制粒，制粒后压片或充填入胶囊或直接分装成颗粒剂即可。

说明书

一种口服制剂及其制备方法

[0001] 发明领域

[0002] 本发明涉及一种免疫抑制剂制剂及其制备方法。具体讲，本发明涉及一种口服制剂，其包括作为免疫抑制剂的2-对辛基苯乙基2-氨基丙二醇盐酸盐(简称为FTY720)，无机盐，和/或其它药用辅料或载体。

背景技术

[0003] 2-对辛基苯乙基2-氨基丙二醇盐酸盐简称为FTY720，其是近几年新开发的一种免疫抑制剂，作用机制独特，免疫抑制效果强大，毒副作用小。该药选择性减少外周循环淋巴细胞数，显著延长实验动物移植器官的生存，同时并不损害对病毒的免疫应答及免疫记忆功能，毒副作用低，并且与CsA、FK506、RAD等临床一线免疫抑制药物显示出良好的协同作用，在肾移植病人的一期临床试用效果良好，临床应用前景广阔。但FTY720若与常用药用辅料如乳糖、甘露醇、HPMC、淀粉、糖粉、糊精、微晶纤维素、硬脂酸镁、微粉硅胶等单独使用或合用配成口服固体制剂时，会造成制成的固体制剂中的杂质增加或活性成分含量降低，即制剂中活性成份不稳定。

发明内容

[0004] 本发明的目的是提供一种能使2-对辛基苯乙基2-氨基丙二醇盐酸盐在口服制剂中稳定的制剂及其制备方法。

[0005] 本发明人经研究现已出人意料地发现将作为免疫抑制剂的FTY720与药用无机盐混合得到的固体口服制剂能使含FTY720的制剂无论是在制备中还是贮存中都能保持良好的稳定性。

[0006] 因此，本发明涉及一种口服制剂，其包括作为免疫抑制剂的2-对辛基苯乙基2-氨基丙二醇盐酸盐，药用无机盐，或选择性的其它药用辅料或载体。

[0007] 本发明还涉及一种制备口服制剂的方法，其包括将2-对辛基苯乙基2-氨基丙二醇盐酸盐与药用无机盐混合。

[0008] 根据本发明，以制剂总重计，本发明制剂中FTY720含量优选为0.01重量％-20重量％。药用无机盐含量优选为80重量％-99.99重量％。药用无机盐举例有：氯化钠、氯化钾、硫酸钙、硫酸钠、硫酸钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸氢钙等、或它们的两种或两种以上的混合物。

[0009] 进一步讲，本发明制剂的形式举例讲为：片剂、胶囊或颗粒剂。

[0010] 更进一步讲，本发明的制剂也可为单位剂型(量)形式，如每片，每粒或每包，且在单位剂型中，2-对辛基苯乙基2-氨基丙二醇盐酸盐的规格或含量为0.1mg-5mg。

[0011] 本发明制剂的制备方法更具体讲包括：将FTY720与药用无机盐分别于50～80℃干燥，控制水分在2％以下，过60～180目筛，混匀后制粒，制粒后压片或充填入胶囊或直接分装即可；或混匀后用滚压法压成小块状，然后粉碎成20～60目大小的颗粒，压片或充填入胶囊或直接分装即可。

具体实施方式

[0012] 下面的实施例用来进一步说明本发明，但其不意味着对本发明的任何限制。

[0013] 实施例：

[0014] 为了便于考察，在本实施例中各个处方制成的制剂片剂或胶囊含活性物质为1毫克/每片或每粒。每一处方均制成1000片或粒。

[0015] 实施例1(处方1)

[0016] FTY720 1g，氯化钠20g，分别于60℃干燥4小时，控制水分在2％以下，过80目筛，等量递增法混匀，加适量水制软材，过30目筛制粒，60℃干燥30分钟，24目整粒，按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察，检查杂质和FTY720含量变化，结果无明显变化(见表7)。

[0017] 实施例2(处方2)

[0018] FTY720 1g，氯化钾20g，分别于60℃干燥4小时，控制水分在2％以下，过80目筛，等量递增法混匀，加适量水制软材，过30目筛制粒，60℃干燥30分钟，24目整粒，按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察，检查杂质和FTY720含量变化，结果无明显变化(见表7)。

[0019] 实施例3(处方3)

[0020] FTY720 1g，氯化钠10g，氯化钾10g，分别于60℃干燥4小时，控制水分在2％以下，过80目筛，等量递增法混匀，加适量水制软材，过30目筛制粒，60℃干燥30分钟，24目整粒，按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察，检查杂质和FTY720含量变化，结果无明显变化(见表7)。

[0021] 实施例4(处方4)

[0022] FTY720 1g，硫酸钙20g，分别于60℃干燥4小时，控制水分在2％以下，过80目筛，等量递增法混匀，加适量5％聚维酮K30的水溶液制软材，过30目筛制粒，60℃干燥30分钟，24目整粒，按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察，检查杂质和FTY720含量变化，结果含量明显变化(见表7)。

[0023] 实施例5(处方5)

[0024] FTY720 1g，硫酸钾18g，微粉硅胶2g，分别于60℃干燥4小时，控制水分在2％以下，过80目筛，等量递增法混匀，按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察，检查杂质和FTY720含量变化，结果FTY720含量明显变化。

[0025] 实施例6(处方6)

[0026] FTY720 1g，磷酸二氢钾18g，微晶纤维素2g，分别于60℃干燥4小时，控制水分在2％以下，过80目筛，等量递增法混匀，用滚压法压成小块状，然后粉碎成20～60目大小的颗粒，按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察，检查杂质和FTY720含量变化，结果FTY720含量有变化(见表7)。

[0027] 实施例7(处方7)

[0028] FTY720 1g，磷酸氢钙18g，微粉硅胶2g，分别于60℃干燥4小时，控制水分在2％以下，过80目筛，等量递增法混匀，按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察，检查杂质和FTY720含量变化，结果FTY720含量有变化(见表7)。

[0029] 实施例8(处方8)

[0030] FTY720 1g，乳糖20g，混匀，于60℃干燥4小时，控制水分在2％以下，过80目筛，等量递增法混匀，按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察，检查杂质和FTY720含量变化，结果FTY720含量和杂质明显变化(见表7)。

[0031] 实施例9(处方9)

[0032] FTY720 1mg，甘露醇20g，混匀，于60℃干燥4小时，控制水分在2％以下，过80目筛，等量递增法混匀，按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察，检查杂质和FTY720含量变化，结果FTY720含量和杂质明显变化(见表7)。

[0033] 实施例10(处方10)

[0034] FTY720 1g，乳糖19.8g，HPMC 0.2g，分别于60℃干燥，控制水分在2％以下，过80目筛，等量递增法混匀，用滚压法压成小块状，然后粉碎成20～60目大小的颗粒，按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察，检查杂质和FTY720含量变化，结果FTY720含量和杂质明显变化(见表7)。

[0035] 实施例11(处方11)

[0036] FTY720 1g，甘露醇19.8g，HPMC 0.2g，分别于60℃干燥，控制水分在2％以下，过80目筛，等量递增法混匀，用滚压法压成小块状，然后粉碎成20～60目大小的颗粒，按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察，检查杂质和FTY720含量变化，结果FTY720含量和杂质明显变化(见表7)。

[0037] 实施例12(处方12)

[0038] FTY720 1g，乳糖17g，甘露醇2.8g，HPMC0.2g，分别于60℃干燥，控制水分在2％以下，过80目筛，等量递增法混匀，用滚压法压成小块状，然后粉碎成20～60目大小的颗粒，按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察，检查杂质和FTY720含量变化，结果FTY720含量和杂质明显变化(见表7)。

[0039] 实施例13(处方13)

[0040] FTY720 1g，可压性淀粉19.8g，HPMC0.2g，分别于60℃干燥，控制水分在2％以下，过80目筛，等量递增法混匀，用滚压法压成小块状，然后粉碎成20～60目大小的颗粒，按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察，检查杂质和FTY720含量变化，结果FTY720含量和杂质明显变化(见表7)。

[0041] 实施例14(处方14)

[0042] FTY720 1g，酒石酸钠19g，微晶纤维素1g，分别于60℃干燥4小时，控制水分在2％以下，过80目筛，等量递增法混匀，用滚压法压成小块状，然后粉碎成20～60目大小的颗粒，按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察，检查杂质和FTY720含量变化，结果FTY720含量和杂质明显变化(见表7)。

[0043] 实施例15

[0044] 本发明实施例1-3任一FTY720片剂、胶囊和颗粒剂进行了影响因素试验及加速试验考察，结果如下：

[0045] 以下用于考察实验的片剂、胶囊和颗粒剂的活性物质的含量均为1毫克/每片、粒、包。

[0046] 影响因素试验

[0047] 取本发明实施例1-3任一FTY720片剂、胶囊和颗粒剂在高温(60℃)、高湿(RH＝92.5％)、光照(4500LX)条件下放置，于0天、5天、10天分别取样，考察外观、杂质、溶出度、含量。结果见表1～表3。

[0048] 表1 FTY720片影响因素试验结果

[0049] 表2 FTY720胶囊影响因素试验结果

[0050] 表3 FTY720颗粒剂影响因素试验结果

[0051] 结论：本发明实施例1-3任一制剂经高温(60℃)、高湿(RH＝92.5％)及光照(4500LX)影响因素试验。结果本发明制剂在高温(60℃)、高湿(RH＝92.5％)、光照(4500LX)条件下放置10天，各考察项目均无明显变化，质量稳定。

[0052] 加速试验

[0053] 本发明实施例1-3任一FTY720片剂、胶囊和颗粒剂模拟上市包装的样品置40℃、RH＝75％的恒温培养箱中，分别于0、1、2、3、6个月取样，考察外观、杂质、溶出度、含量，结果见表4～表6。

[0054] 表4 FTY720片加速试验结果

[0055] 表5 FTY720胶囊加速试验结果

[0056] 表6 FTY720颗粒剂加速试验结果

[0057] 结论：本发明实施例1-3任一制剂在温度为40℃、相对湿度75％的条件下保存6个月，除杂质略有增加，其他各项考察项目均无明显变化，质量稳定。

[0058] 表7 FTY720不同处方制剂考察比较试验结果