制备吡啶衍生物的方法转让专利
申请号 : CN200480038884.4
文献号 : CN1898255B
文献日 : 2010-06-09
发明人 : J·格巴尔 , N·格茨 , H·耶迪克 , G·马耶尔 , M·拉克
申请人 : 美国陶氏益农公司
摘要 :
本发明涉及一种用于制备具有通式(I)的取代的吡啶衍生物的方法，所述方法包括具有通式(II)R3-C(O)-C(R1)＝C(R2)-G的α-β不饱和的羰基化合物和魏悌息试剂或霍纳-沃兹渥斯-埃蒙斯试剂在存在碱的情况下反应，以及任选地随后的环化作用。
权利要求 :
1.一种用于制备具有通式(I)的取代的吡啶衍生物的方法，
其中
R1、R2为H；
R3＝CF3；
R4＝H或SR6；
E1＝O；
R5＝H；
R6＝甲基、乙基、丙基或异丙基；
n＝1；
所述方法包括具有通式(II)的α-β不饱和的羰基化合物和具有通式(III)的霍纳-沃兹渥斯-埃蒙斯试剂反应，其中通式(II)如下：R3-C(O)-C(R1)＝C(R2)-G (II)其中
R1、R2和R3如上定义；
G为离去基团
通式(III)如下：
其中，R′相同或不同，独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基；
EnR6m为H或SR6；
Y＝-CN；-C(O)NH2；-C(O)OR7，其中R7为C1-4烷基；
该反应在碱存在的情况下进行，且如果i)Y＝-CN或C(O)NH2，G＝离去基团，碱为醇化物，随后酸催化，用沸石催化或碱催化进行环化；
ii)Y＝-C(O)-OR7，G＝离去基团，碱为醇化物，随后在氨存在下进行碱环化。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1＝R2＝H。
3.具有通式IIIa2的磷化合物
其中
R′相同或不同，独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基；
EnR6m为H或SR6；
R6＝甲基、乙基、丙基或异丙基；
Y＝-CN；-C(O)NH2；-C(O)OR7，其中R7为C1-4烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物作为中间体在合成吡啶衍生物中的应用。
说明书 :
取代的吡啶在有机系统中是有用的结构单元，例如用于药物或例如除草剂、杀真菌剂或杀虫剂的农用化学品的合成。
背景技术
尽管文献中已有取代的吡啶衍生物的合成路线(synthesis of4-trifluoromethyl substituted pyridine via Reformatsky route；Jiang等，Organic Process Research & Development 2001，Vo1.5，531-534)；synthesisof 6-trifluoromethyl substituted pyridine：EP 1 340 747A(Bayer AG)，E.Okada等，Heterocycles，46，129-132(1997)，P.J.De Graine等，GB2.，305，174；Y.Yakunin Cham.Heterocycl.Comp.2000，36(12)，1431-1436；JP 2001158774(Ishihara Sangyo Kaisha))，但是仍然需要能得到吡啶衍生物的通用的合成路线，所述吡啶衍生物吡啶环的4-位置上具有吸电子取代基。通常，合成带有吸电子取代基(例如三氟甲基)的吡啶衍生物通常会得到6-取代的吡啶，而不是4-取代的吡啶。
此处的吸电子取代基指的是具有-M和/或a-1-效应的取代基；优选地，所述取代基为
a)C1-C20碳有机基团，优选为C1-20-烷基或C6-20芳基取代基，其带有至少一个卤素(F，Cl，Br，I)原子或全部经卤化，这意味着所有的非-C-C-键为C-卤素键。优选地，所述卤素为氯或氟，最优选为氟。非常优选的是全氟化的C1-6-烷基或C6-10芳基，例如三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、七氟异丙基、五氟苯基，最优选为三氟甲基；
b)C1-20烷氧基或C6-20芳氧基，两者都带有至少一个卤素(F，Cl，Br，I)原子或全部经卤化(如上)，优选地，所述卤素原子为氯或氟。非常优选的是全氟化的C1-6-烷氧基或C6-10芳氧基，例如三氟甲氧基、五氟苯氧基；
c)氰基；
d)硝基。
进一步的需求的是在3-位置带有含硫基团(例如烃硫基团)的吡啶衍生物，其中硫直接键连到吡啶环上。
进一步的需求是在4-位置带有吸电子基团和在3-位置带有含硫基团(例如烃硫基团)的吡啶衍生物，其中硫直接键连到吡啶环上。
另一个需求是在2-位置带有羟基、氨基或烷氧基取代基和优选地在4-位置另外带有吸电子基团的吡啶衍生物。
另一个需求是在2-位置带有羟基、氨基或烷氧基取代基和优选地在4-位置另外带有吸电子基团和在3-位置带有含硫基团的吡啶衍生物，其中硫直接键连到吡啶环上。
此处的吸电子取代基指的是具有-M和/或a-1-效应的取代基；优选地，所述取代基为
a)C1-C20碳有机基团，优选为C1-20-烷基或C6-20芳基取代基，其带有至少一个卤素(F，Cl，Br，I)原子或全部经卤化，这意味着所有的非-C-C-键为C-卤素键。优选地，所述卤素为氯或氟，最优选为氟。非常优选的是全氟化的C1-6-烷基或C6-10芳基，例如三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、七氟异丙基、五氟苯基，最优选为三氟甲基；
b)C1-20烷氧基或C6-20芳氧基，两者都带有至少一个卤素(F，Cl，Br，I)原子或全部经卤化(如上)，优选地，所述卤素原子为氯或氟。非常优选的是全氟化的C1-6-烷氧基或C6-10芳氧基，例如三氟甲氧基、五氟苯氧基；
c)氰基；
d)硝基。
进一步的需求的是在3-位置带有含硫基团(例如烃硫基团)的吡啶衍生物，其中硫直接键连到吡啶环上。
进一步的需求是在4-位置带有吸电子基团和在3-位置带有含硫基团(例如烃硫基团)的吡啶衍生物，其中硫直接键连到吡啶环上。
另一个需求是在2-位置带有羟基、氨基或烷氧基取代基和优选地在4-位置另外带有吸电子基团的吡啶衍生物。
另一个需求是在2-位置带有羟基、氨基或烷氧基取代基和优选地在4-位置另外带有吸电子基团和在3-位置带有含硫基团的吡啶衍生物，其中硫直接键连到吡啶环上。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于制备取代的吡啶的通用方法，特别是在4-位置带有吸电子取代基的取代的吡啶或在4-位置带有吸电子基团和在3-位置带有含硫基团的取代的吡啶，其中硫直接键连到吡啶环上。
本发明的进一步的目的是提供在制备上述吡啶合成方法中用到的磷化合物和/或其他中间体。
本发明的进一步的目的是提供磷化合物、α-β-不饱和的羰基化合物和/或其它中间体在制备取代吡啶合成中的应用。
因此本发明发现了权利要求中所定义的方法、磷化合物和/或其他中间体、以及它们各自在吡啶衍生物的合成中的应用。
通常，磷试剂(III)通过磷化合物P(Ar)3和合适的具有通式a III的有机卤化物反应制得，其中Ar为取代或优选未取代的C6-20芳基，例如苯基、甲苯基、萘基或P(OR′)3，其中R′相同或不同，独立地为C1-20烷基、支链或直链或环状的，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或C6-20芳基，例如苯基、甲苯基、苯甲基，通式a III如下：
卤素-C(EnR6m)H-Y(a III)
其中
EnR6m＝其中
如果n＝m＝1，则E＝S或S-S和R6＝C1-20烷基(支链或直链或环状的)；C6-20-芳基-，其中每一个可以被一个或多个下列基团取代：F、Cl、Br、I、C1-20烷氧基、C6-20芳氧基、非取代或优选经取代的氨基；F、Cl、Br、I；
如果n＝0和m＝1，则R6＝氢、C1-20烷基(支链或直链或环状的)；C6-20-芳基，其中每一个可以被一个或多个下列基团取代：F、Cl、Br、I、C1-20烷氧基、C6-20芳氧基、非取代或优选经取代的氨基；F、Cl、Br、I；
卤素＝F、Cl、Br、I；
Y＝-CN；-C(O)NH2；-C(O)OR7，其中R7＝如下对R1的定义，除了H；
该反应以已知的方式产生膦盐[(Ar)3P-C(EnR6m)H-Y]+卤素-，其中变量与在aII中的定义相同(如下为“魏悌息前体”)或(O)P(OR′)2-C(EnR6m)H-Y，其中变量与在a III中的定义相同(如下为“霍纳前体”)。这些反应通常是已知的。
反应路径A
(魏悌息(Wittig)试剂或霍纳(Horner)试剂加4-氨基取代的α-β不饱和的羰基化合物)
路径A1
1.魏悌息前体，其中EnR6m具有如下含义：
n＝m＝1；E＝S或S-S和R6具有如上定义的含义，其中Y为-CN或-C(O)OR7(R7如上定义)，通常已知地和例如醇化物、氢化物、碳酸盐或有机锂化合物、优选为例如正丁基锂的有机锂化合物的碱反应得到魏悌息试剂(IIIa1)；
霍纳前体，其中EnR6m具有如下含义：
n＝m＝1；E＝S或S-S和R6具有如上定义的含义，其中Y为-CN或-C(O)OR7(R7如上定义)，通常已知地和例如醇化物、氢化物、碳酸盐或有机锂化合物、优选为碱土金属(Li、Na、K、Rb、Cs)醇化物(非常优选地在例如卤化锂的锂盐的存在下)反应产生霍纳试剂(IIIa2)，其中碱土金属醇化物为例如醇化锂，例如乙醇基锂或甲醇基锂，该霍纳试剂形式上带有碳负离子，
其中E＝S或S-S，且n和m＝1，(P)为P(Ar)3(对于IIIa)，R′如上定义和Y＝-CN，-C(O)OR7(R7如上定义)，R6如R1定义，除了H。优选地，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯甲基或苯基。
上述反应可以在存在或不存在下列定义的具有通式(IIa)的α-β-不饱和羰基化合物下进行。
2).然后Witting试剂(IIIa1)或霍纳试剂(IIIa2)通常已知地在有机溶剂中和α-β-不饱和羰基化合物(IIa)在-15℃-120℃、优选0℃-70℃的温度范围内反应，其中有机溶剂例如醇类(优选用于霍纳试剂)、卤化烃或非质子溶剂(优选用于魏悌息试剂)，例如THF，DMF或NMP
其中
R1、R2独立地相同或不同，为H、C1-20烷基(支链或直链或环状的)；C6-20芳基，其中每一个可以被一个或多个下列基团取代：F、Cl、Br、I、C1-20烷氧基、C6-20芳氧基、非取代或优选经取代的氨基；F、Cl、Br、I，优选R1、R2为H、甲基，特别是H。
R3与R1或R2相同(除了H和卤素)，另外R3可以是CN、-NO2。优选R3是吸电子基(如上定义)，更优选为全氟化的C1-6烷基(支链或直链)或全氟化的C6-10芳基，例如三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、七氟异丙基、五氟苯基，最优选为三氟甲基。
G＝-NH2
非常合适的化合物IIa为F3C-C(O)-CH＝CH-NH2。
(IIIa1)或(IIIa2)对(IIa)的摩尔比通常为1∶1至1∶3，优选为1∶1.2。
路径A1-1
该反应在中和和提取工作后，如果Y＝-CN(IIIa-1)则得到各自的吡啶衍生物，优选在E＝S-的情况下得到吡啶衍生物(Ia-1)
其中，变量(包括其优选的定义)如上所述。
优选的具有通式(Ia-1)的化合物为其中R1＝H、烷基，R2＝H、烷基，R3＝-CF3、-C2F5、正-C3F7、异-C3F7，R6＝甲基、苯甲基的化合物。特别是其中R1、R2＝H，R3＝-CF3，R6＝甲基、苯甲基的化合物(1-a1)。
路径A1-2
如果为
(IIIa-2：R7如上定义，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异-丁基、叔丁基、仲丁基、苯甲基、苯基)，该反应在酸化条件下水解并随后进行提取后得到各自的吡啶衍生物，优选地，在E＝S的情况下得到化合物Ia-2
其中变量(包括其优选的含义)如上定义(例如在“路径A1-1”部分中)。
特别优选的是其中R1＝R2＝H，R3＝-CF3，R6＝甲基、苯甲基的化合物Ia-2。
魏悌息试剂(IIIa1)或霍纳试剂(IIIa2)-其中基团EnR6m中的变量的含义为n＝0和m＝1，R6＝H、C1-20烷基(支链或直链或环状的)；C6-20芳基，其中每一个可以被一个或多个下列基团取代：F、Cl、Br、I、C1-20烷氧基、C6-20芳氧基、非取代或优选经取代的氨基；F、Cl、Br、I；优选R6＝H、烷基-与α-β不饱和的羰基化合物(IIa)在A12.)中所描述的条件下反应，其中IIa的变量、包括其优选的变量如在A12.)中的定义。
(IIIa1)或(IIIa2)对(IIa)的摩尔比通常为1∶1至1∶3，优选为1∶1.2。
根据魏悌息试剂或霍纳试剂中的变量的含义，该反应可得到不同的吡啶衍生物。
A2-1
A1-1的类似物-如果Y＝-CN，该反应产生各自的吡啶衍生物，优选如果EnR6m具有n＝0和m＝1、R6＝H的含义，则该反应产生吡啶化合物Ia-3
其中变量、包括其优选的含义如上定义(例如在A1-2、A1-1部分中)。
特别优选的是其中R1＝R2＝H，R3＝-CF3、-C2F5、-C3F7的化合物Ia-3。
A2-2
A1-2的类似物-如果Y＝-C(O)R7(R7如上定义，例如在a1-2部分中)，该反应产生各自的吡啶衍生物，优选如果EnR6m具有n＝0和m＝1、R6＝H的含义，该反应产生吡啶化合物Ia-4
其中变量、包括其优选的含义如上定义(例如在A1-2部分中)。
特别优选的是其中R1＝R2＝H，R3＝-CF3、-C2F5、-C3F7的化合物(Ia-4)。
合成路径B
(磷试剂和4-位置被离去基团取代的α-β不饱和的羰基化合物)
B1
1.其中Y＝-CN，-C(O)OR7或-C(O)NH2的魏悌息前体或霍纳前体与A11.)的碱类似物反应产生ylide试剂(IIIb1)和(IIIb2)
其中变量与在A1 1.)部分中的定义相同，除了Y是-CN或-C(O)NH2或-C(O)OR7。
2.)与上述A1 2.)类似，试剂IIIb1或IIIb2然后可以和具有通式IIb的α-β不饱和的羰基化合物反应
其中变量(包括其优选的含义)与上述A1 2.)部分中的含义相同，除了G是离去基团。
合适的离去基团G为-OR1，-NHR1，-N(R1)2，卤素(F，Cl，Br，I)，其中R1的含义(包括其优选的含义)与上述通式(II a)中的相同，除了H。优选R1独立地相同或不同，为C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环己基；异-丁基；C6-10芳基，例如苯基、甲苯基、苯甲基。
非常合适的化合物IIb为F3C-C(O)-CH＝CH-OEt。
该反应通常产生中间体IV的混合物，如下所示。
B2
与上述A1 2.)类似，其中Y＝-CN，或-C(O)NH2或-C(O)OR7的魏悌息前体或霍纳前体与上述在B1 2.)中所定义的具有通式IIb的α-β-不饱和羰基化合物反应。
该反应通常产生中间体IVa的混合物，如下所示。
B3
根据碱的性质，反应路径B1和B2通常产生下列的中间体IV或其相关的立体异构体：
通常碱或碱土金属醇化物用作碱。
如果采取合成路径B1，通式IV E和变量n，m，R6具有如下含义：E＝S，n＝1，m＝1，R6具有如上的定义，如果采取合成路径B2，EnR6m为H，并且在每一种情况下通式IV中的变量R3如上定义，G如IIb中定义，Y如上IIIb中定义。
对于EnR6m＝-SR6和Y＝-CN，-C(O)NH2，该化合物表示为IV-1a，IV-2a，IV-3a，IV-4a，对于EnR6m＝-H和Y＝-CN，-C(O)NH2，该化合物表示为IV-1b，IV-2b，IV-3b，IV-4b。
对于EnR6m＝-SR6和Y＝-C(O)OR7，该化合物表示为IV-1c，IV-2c，IV-3c，IV-4c.
对于EnR6m＝H和Y＝-C(O)NH2，该化合物表示为IV-1d，IV-2d，IV-3d，IV-4d.
通常，中间体IV存在于混合物中。通过例如蒸馏或色谱的方法可以将中间体从该混合物中分离出并表征。
然而没必要对路径B1和B2产生的IV混合物进行分离。
B4
如下所述的该混合物的某一部分可以用通常已知的下列三种方法进行处理，其可得到如下所述的取代的吡啶：
B4-1布朗斯台德酸催化的环化作用
通式IV-1到IV-4的化合物和混合物可以与布朗斯台德酸在有或没有有机溶剂的情况下反应。可以使用-30℃到150℃之间的温度。可以使用催化量至过量很多的量的酸。
B4-2沸石催化的环化作用
在Y＝CN和高温-通常为150℃-300℃的情况下、在路易斯酸的条件下在沸石催化剂的表面上IV-1到IV-4的化合物和混合物可以与醇反应。反应可以以间歇式反应(例如在高压釜中)或以连续的方式(例如在管式反应器中，以醇类作为载气和反应物)进行。反应可以产生2-烷氧基吡啶(Pinner反应的正式产物)以及2-羟基吡啶的异构体。在Y＝C(O)OR1的情况下，需要在富含NH3的气氛中进行该反应以将氮原子引入到吡啶环中。
B4-3碱，例如铵催化的环化作用
通式IV-1到IV-4的化合物和混合物可以与铵或铵盐在介于100℃-200℃的高温下反应。反应可以在有或没有惰性溶剂的情况下进行。
在所有的情况下可以在水解后通过提取步骤分离出产物。其可以通过结晶，或在某些情况下通过蒸馏进行纯化。
B4-1和B4-3通常产生a)如果含有IV-1a，IV-2a，IV-3a或IV-4a的混合物用作原料，则得到化合物Ia-1和Ia-2，b)如果含有IV-1b，IV-2b，IV-3b或IV-4b的混合物用作原料，则得到化合物Ia-3和Ia-4。
B4-2通常产生
a)如果含有IV-1a，IV-2a，IV-3a或IV-4a的混合物用作原料，则得到化合物Ia-5
其中变量如上定义，优选R1＝R2＝H，R3＝-CF3，R6＝甲基，R1＝甲基、乙基。
和
b)如果含有IV-1b，IV-2b，IV-3b或IV-4b的混合物用作原料，和使用的溶剂为R’OH(R’如上定义，优选为甲基)，则得到化合物Ia-6
其中变量如上定义，优选R1＝R2＝H，R3＝-CF3，R1＝甲基。
B4-3a是B4-3的变体。这种碱诱导的环化作用可以在常用的条件下在氨、优选为液体铵为溶剂的情况下进行。
如果含有IV-1c，IV-2c，IV-3c或IV-4c的混合物用作原料，B4-3a通常产生化合物Ia-1或Ia-2，如果含有IV-1b，d，IV-2b，d，IV-3b，d或IV-4b，d的混合物用作原料，B4-3a通常产生化合物Ia-3或Ia-4。
用于进行本发明的方法的合适步骤如下：
合成魏悌息试剂或霍纳试剂(通常在分离和纯化后)并与α-β-不饱和羰基化合物反应(cf.路径A2或B2)。
通常，将类型III的磷有机化合物分离出，然后进一步与α-β-不饱和羰基化合物反应。根据α-β-不饱和羰基化合物的取代基，其可直接产生吡啶衍生物(在4-氨基取代的α-β-不饱和羰基化合物的情况下)或产生通式IV的中间体(在4-离去基团取代的α-β-不饱和羰基化合物的情况下)，其中中间体可以然后进行环化。
优选将该中间体通过上述的反应进行分离和环化，或不经分离通过上述的环化反应进行的环化。
本发明的方法可以用于农用化合物或药物的合成，例如在WO02/36595A2(DOW AgrSciences LLC)或US 5,571,776(DOW Elanco)或研究公开July 2002，1230-1231中所述的农用化学品，这些文献特别地在此引入作为参考。
例如化合物
(R6＝甲基)可以用常用的方法氧化和氯化，得到
其然后可以以公知的方式与2-氨基-[1，2，4]三嘧啶或其衍生物反应，其衍生物在六元环上经取代，优选在六元环上被C1-20烷基(支链或直链或环状的)取代；C6-20芳基，其中每一个可以被一个或多个下列基团取代：F，Cl，Br，I；C1-20烷氧基、C6-20芳氧基；非取代活经优选经取代的氨基-；非常优选地在六元环的5，7位置被上述基团取代，例如
其通常得到各自的磺酰胺化合物，例如
本发明的方法立体选择性地产生有用的吡啶衍生物，该衍生物可作为有用的化合物用于制备药品、农用化学品，特别是磺酰胺类的除草剂，或其他化学品。
实施例
下列实施例在制备有机化学的标准条件下进行。
三氟甲基-二乙氧基戊烯酸乙醚
(异构体混合物)
将17.1g(0.1摩尔)的4-乙氧基-1，1，1-三氟-丁-3-烯-2-酮溶于200ml干燥的乙醇中，在10分钟内在10-13℃下将22.8g(0.1摩尔)的二氧磷基乙酸三乙基酯加入。在25分钟内在0-2℃加入9.5g(0.133摩尔)的乙醇钠。将混合物在真空(50-1毫巴)中在40-60℃下进行浓缩。加入200ml的二氯甲烷。每次用85ml的水将有机相提取两次。在40-70℃(100-15毫巴)将溶剂蒸发。
产率：4-乙氧基-1，1，1-三氟-丁-3-烯-2-酮为ca.67％
2-羟基-4-(三氟甲基)吡啶
将103.5g(0.35摩尔)的3-三氟甲基-二乙氧基戊烷酸乙酯(异构体混合物，以CG区的量-％计)和51.3g(0.665摩尔)的醋酸铵在8小时内加热到150-155℃。在该加热期间通过小柱(20cm，用3mm环形物填充)将乙醇、醋酸和醋酸乙酯(ca.60g)的混合物蒸馏出。污油(79.8g)可以直接转移到下一步骤(只有在最后的甲氧基化步骤后才能确定产率)。
产率：3-三氟甲基-二乙氧基戊烷酸乙酯为67.6％
二氧磷基乙腈二乙酯
将677.5g(4.0摩尔)的三乙基亚磷酸酯加热到150℃。将152.4g(2.0摩尔)的氯乙腈在150℃在两个小时的时间内加入(废气氯乙烷)。将混合物在150℃放置两个多小时(直至气体离析完成)。在小的Vigreux柱(10cm)上将混合物进行蒸馏。在1毫巴时沸点为110-139℃的最后的馏分中含有产物。
产率：氯乙腈为99％(以GC区-％计)
2-甲基硫代-二氧磷基乙腈二乙酯
将25.7g(1.05摩尔)的氢化钠在氮气下加入到500ml的干燥THF中。在30分钟内在25-40℃加入88.9g(0.5摩尔)的二氧磷基乙腈二乙酯。将该混合物在30℃搅拌30多分钟。在30分钟内在25℃加入94g(1.0摩尔)的二甲基二硫化物，将反应混合物过夜搅拌。将混合物在15分钟内在25℃加入到400ml Cl(10％)中，每次用250ml MTBE提取两次。MTBE在真空(2毫巴，50℃)下蒸发。
产率：ca.87％
5，5-二乙氧基-2-硫代甲基-3-三氟甲基-戊-2-烯-腈
将5g(0.13摩尔)的甲氧化锂加入到20ml的干燥甲醇中。将17g(0.101摩尔)4-乙氧基-1，1，1-三氟-丁-3-烯-2-酮和24.2g(0.1摩尔)和2-甲基硫代-二氧磷基乙腈二乙酯在200ml甲醇中的混合物在20-35℃加入。为完成反应，将混合物过夜搅拌。在50℃将溶剂真空蒸发出。加入180ml乙酸乙酯和150ml水，混合各相。将有机相分离出，水相每次用100ml乙酸乙酯提取两次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，随后真空浓缩。
产率：4-乙氧基-1，1，1-三氟-丁-3-烯-2-酮为ca.74％(E/Z-异构体的混合物)
2-羟基-3-硫代甲基-4-(三氟甲基)吡啶
将62.0g(0.22摩尔)的5，5-二乙氧基-2-甲基硫基-3-三氟甲基-戊-2-烯腈溶于157.0g乙醇和200.0g的10％硫酸的混合物中。将反应混合物在70℃加热至回流5小时。反应完成后，在真空(120-20毫巴)在40℃下将乙醇除去。蒸馏时产物作为淡黄色晶体沉淀出。用9.0g乙酸乙酯洗涤粗制产物。从洗液中可以通过结晶分离出其他的产物。
产率：35.4g，对应于77％
2-羟基-4-(三氟甲基)吡啶
将5g(0.036摩尔的4-氨基-1-三氟甲基-丁-3-烯-2-酮溶于50ml的甲醇中。在10分钟内将在10ml甲醇中的8g(0.036摩尔)的三乙基二氧磷基醋酸酯和在甲醇中的7.7g的30％甲氧化钠加入到该混合物中。将反应混合物过夜搅拌，在真空中除去溶剂后，在水解和在pH4下提取后将粗制产物分离出。
产率：1.5g，25％
2-羟基-4-(三氟甲基)吡啶
将5g(0.036摩尔)的三氟甲基二乙氧基戊烯酸乙酯(异构体混合物)溶于40g的THF中。在150分钟内将该溶液加入到250℃的热管式反应器中，该反应器用掺有硼的沸石催化剂填充。将作为载气的100l N2/h和作为反应物的50l NH3/h泵入反应器中。将排出的气体冷却，排入THF骤冷，产生含有90％的所期望的产物和5％的2-乙氧基-4-(三氟甲基)吡啶。
2-乙氧基-4-(三氟甲基)吡啶
将5g(0.036摩尔)的三氟甲基二乙氧基戊烯酸乙酯(异构体混合物)溶于80g的乙醇中。将溶液在150分钟内加入到250℃的热管式反应器中，该反应器用掺有硼的沸石催化剂填充。将作为载气的100l N2/h和作为反应物的100l NH3/h泵入反应器中。将排出的气体冷却，排入THF骤冷，产生含有70％的2-乙氧基-4-(三氟甲基)吡啶。
2-羟基-4-(三氟甲基)吡啶
将21.4g(0.075摩尔)的三氟甲基二乙氧基戊烯酸乙酯(异构体混合物)和2g的掺有硼的沸石催化剂置入高压釜中，将12.75g的氨(0.75摩尔)压缩加入。将混合物在230℃搅拌30分钟，冷却后，残留物含有74％的所期望的产物。
2-羟基-4-(三氟甲基)吡啶
将21.4g(0.075摩尔)的三氟甲基二乙氧基戊烯酸乙酯(异构体混合物)和2g的掺有硼的沸石催化剂置入高压釜中，加入6.4g的液体氨(0.38摩尔)。将混合物在230℃搅拌30分钟，冷却后，将残留物溶于二氯甲烷中、洗涤，将溶剂蒸发后，分离出9.5g(99％GC)的粗制产物。
产率：74％
2-羟基-3-硫代甲基-4-(三氟甲基)吡啶
将5g(0.018摩尔)的5，5-二乙氧基-2-硫代甲基-3-三氟甲基-戊-2-烯-腈(异构体混合物)、2g的掺有硼的沸石催化剂和21g甲醇在230℃搅拌60分钟，冷却后，残留物含有39％的所期望的产物、17％的2-甲氧基-3-硫代甲基-4-(三氟甲基)吡啶和2％的2-氨基-3-硫代甲基-4-(三氟甲基)吡啶。
2-羟基-3-硫代甲基-4-(三氟甲基)吡啶
将5g(0.018摩尔)5，5-二乙氧基-2-硫代甲基-3-三氟甲基-戊-2-烯-腈(异构体混合物)和2.7g醋酸铵在150℃在烧瓶中搅拌12小时。冷却后，残留物含有20％的所期望的产物和37％的2-氨基-3-硫代甲基-4-(三氟甲基)吡啶。
5，5-二乙氧基-2-硫代甲基-3-三氟甲基-戊-2-烯-腈
向30g(0.13摩尔)的2-甲基硫代-二氧磷基乙腈二乙酯和在100ml干燥乙醇中的22.6g(0.13摩尔)的4-乙氧基-1，1，1-三氟-丁-3-烯-2-酮的溶液中在30分钟内加入59.9g的20％乙氧基钠溶液。将反应混合物在70℃搅拌2小时。冷却后将溶剂真空除去。加入100ml甲苯和150ml水，将各相混合。将有机相分离出，水相每次用100ml甲苯提取两次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，随后真空浓缩。
产率：ca.40％
5，5-二乙氧基-2-硫代甲基-3-三氟甲基-戊-2-烯-腈
向50g(0.22摩尔)的2-甲基硫代-二氧磷基乙腈二乙酯和在100g干燥乙醇中的37.7g(0.22摩尔)的4-乙氧基-1，1，1-三氟-丁-3-烯-2-酮的溶液中在30分钟内加入98.6g的20％乙氧基钠溶液。将反应混合物回流搅拌3小时。冷却后将溶剂真空除去。加入200ml甲苯和150ml水，将各相混合。将有机相分离出，水相每次用100ml甲苯提取两次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，随后真空浓缩。
产率：ca.52％
5，5-二乙氧基-2-硫代甲基-3-三氟甲基-戊-2-烯-腈
向9g(0.04摩尔)的2-甲基硫代-二氧磷基乙腈二乙酯和在100ml干燥乙醇中的12g(0.071摩尔)的4-乙氧基-1，1，1-三氟-丁-3-烯-2-酮的溶液中在30分钟内加入在50ml乙醇中的1.8g(0.075摩尔)的氢氧化锂溶液。将反应混合物回流搅拌5小时。冷却后将溶剂真空除去。加入100ml甲苯和50ml水，将各相混合。将有机相分离出，水相每次用100ml甲苯提取两次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，随后真空浓缩。
产率：ca.70％
5，5-二乙氧基-2-硫代甲基-3-三氟甲基-戊-2-烯-腈
向2.8g(0.054摩尔)的1M乙醇锂的乙醇溶液中在50℃加入10g(0.045摩尔)2-甲基硫代-二氧磷基乙腈二乙酯和在100ml干燥乙醇中的7.5g(0.13摩尔)的4-乙氧基-1，1，1-三氟-丁-3-烯-2-酮的溶液。将反应混合物在60℃搅拌2小时。加入200ml乙酸乙酯，将有机相用100g水洗涤两次。将有机层在硫酸钠上干燥，随后真空浓缩。
产率：ca.79％
5，5-二乙氧基-2-硫代甲基-3-三氟甲基-戊-2-烯-腈
向在100ml干燥的THF中的5g(0.63摩尔)的氢化锂的混合物中加入95g(0.43摩尔)2-甲基硫代-二氧磷基乙腈二乙酯和在800ml干燥甲醇中的72g(0.43摩尔)的4-乙氧基-1，1，1-三氟-丁-3-烯-2-酮的溶液。加入期间将温度提高到40℃。随后反应混合物在25℃再搅拌2小时。将溶剂真空除去。加入250ml乙酸乙酯，将有机相用100g水洗涤三次。将有机层在硫酸钠上干燥，随后真空浓缩。
产率：ca.85％。
本发明的进一步的目的是提供在制备上述吡啶合成方法中用到的磷化合物和/或其他中间体。
本发明的进一步的目的是提供磷化合物、α-β-不饱和的羰基化合物和/或其它中间体在制备取代吡啶合成中的应用。
因此本发明发现了权利要求中所定义的方法、磷化合物和/或其他中间体、以及它们各自在吡啶衍生物的合成中的应用。
通常，磷试剂(III)通过磷化合物P(Ar)3和合适的具有通式a III的有机卤化物反应制得，其中Ar为取代或优选未取代的C6-20芳基，例如苯基、甲苯基、萘基或P(OR′)3，其中R′相同或不同，独立地为C1-20烷基、支链或直链或环状的，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或C6-20芳基，例如苯基、甲苯基、苯甲基，通式a III如下：
卤素-C(EnR6m)H-Y(a III)
其中
EnR6m＝其中
如果n＝m＝1，则E＝S或S-S和R6＝C1-20烷基(支链或直链或环状的)；C6-20-芳基-，其中每一个可以被一个或多个下列基团取代：F、Cl、Br、I、C1-20烷氧基、C6-20芳氧基、非取代或优选经取代的氨基；F、Cl、Br、I；
如果n＝0和m＝1，则R6＝氢、C1-20烷基(支链或直链或环状的)；C6-20-芳基，其中每一个可以被一个或多个下列基团取代：F、Cl、Br、I、C1-20烷氧基、C6-20芳氧基、非取代或优选经取代的氨基；F、Cl、Br、I；
卤素＝F、Cl、Br、I；
Y＝-CN；-C(O)NH2；-C(O)OR7，其中R7＝如下对R1的定义，除了H；
该反应以已知的方式产生膦盐[(Ar)3P-C(EnR6m)H-Y]+卤素-，其中变量与在aII中的定义相同(如下为“魏悌息前体”)或(O)P(OR′)2-C(EnR6m)H-Y，其中变量与在a III中的定义相同(如下为“霍纳前体”)。这些反应通常是已知的。
反应路径A
(魏悌息(Wittig)试剂或霍纳(Horner)试剂加4-氨基取代的α-β不饱和的羰基化合物)
路径A1
1.魏悌息前体，其中EnR6m具有如下含义：
n＝m＝1；E＝S或S-S和R6具有如上定义的含义，其中Y为-CN或-C(O)OR7(R7如上定义)，通常已知地和例如醇化物、氢化物、碳酸盐或有机锂化合物、优选为例如正丁基锂的有机锂化合物的碱反应得到魏悌息试剂(IIIa1)；
霍纳前体，其中EnR6m具有如下含义：
n＝m＝1；E＝S或S-S和R6具有如上定义的含义，其中Y为-CN或-C(O)OR7(R7如上定义)，通常已知地和例如醇化物、氢化物、碳酸盐或有机锂化合物、优选为碱土金属(Li、Na、K、Rb、Cs)醇化物(非常优选地在例如卤化锂的锂盐的存在下)反应产生霍纳试剂(IIIa2)，其中碱土金属醇化物为例如醇化锂，例如乙醇基锂或甲醇基锂，该霍纳试剂形式上带有碳负离子，
其中E＝S或S-S，且n和m＝1，(P)为P(Ar)3(对于IIIa)，R′如上定义和Y＝-CN，-C(O)OR7(R7如上定义)，R6如R1定义，除了H。优选地，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯甲基或苯基。
上述反应可以在存在或不存在下列定义的具有通式(IIa)的α-β-不饱和羰基化合物下进行。
2).然后Witting试剂(IIIa1)或霍纳试剂(IIIa2)通常已知地在有机溶剂中和α-β-不饱和羰基化合物(IIa)在-15℃-120℃、优选0℃-70℃的温度范围内反应，其中有机溶剂例如醇类(优选用于霍纳试剂)、卤化烃或非质子溶剂(优选用于魏悌息试剂)，例如THF，DMF或NMP
其中
R1、R2独立地相同或不同，为H、C1-20烷基(支链或直链或环状的)；C6-20芳基，其中每一个可以被一个或多个下列基团取代：F、Cl、Br、I、C1-20烷氧基、C6-20芳氧基、非取代或优选经取代的氨基；F、Cl、Br、I，优选R1、R2为H、甲基，特别是H。
R3与R1或R2相同(除了H和卤素)，另外R3可以是CN、-NO2。优选R3是吸电子基(如上定义)，更优选为全氟化的C1-6烷基(支链或直链)或全氟化的C6-10芳基，例如三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、七氟异丙基、五氟苯基，最优选为三氟甲基。
G＝-NH2
非常合适的化合物IIa为F3C-C(O)-CH＝CH-NH2。
(IIIa1)或(IIIa2)对(IIa)的摩尔比通常为1∶1至1∶3，优选为1∶1.2。
路径A1-1
该反应在中和和提取工作后，如果Y＝-CN(IIIa-1)则得到各自的吡啶衍生物，优选在E＝S-的情况下得到吡啶衍生物(Ia-1)
其中，变量(包括其优选的定义)如上所述。
优选的具有通式(Ia-1)的化合物为其中R1＝H、烷基，R2＝H、烷基，R3＝-CF3、-C2F5、正-C3F7、异-C3F7，R6＝甲基、苯甲基的化合物。特别是其中R1、R2＝H，R3＝-CF3，R6＝甲基、苯甲基的化合物(1-a1)。
路径A1-2
如果为
(IIIa-2：R7如上定义，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异-丁基、叔丁基、仲丁基、苯甲基、苯基)，该反应在酸化条件下水解并随后进行提取后得到各自的吡啶衍生物，优选地，在E＝S的情况下得到化合物Ia-2
其中变量(包括其优选的含义)如上定义(例如在“路径A1-1”部分中)。
特别优选的是其中R1＝R2＝H，R3＝-CF3，R6＝甲基、苯甲基的化合物Ia-2。
魏悌息试剂(IIIa1)或霍纳试剂(IIIa2)-其中基团EnR6m中的变量的含义为n＝0和m＝1，R6＝H、C1-20烷基(支链或直链或环状的)；C6-20芳基，其中每一个可以被一个或多个下列基团取代：F、Cl、Br、I、C1-20烷氧基、C6-20芳氧基、非取代或优选经取代的氨基；F、Cl、Br、I；优选R6＝H、烷基-与α-β不饱和的羰基化合物(IIa)在A12.)中所描述的条件下反应，其中IIa的变量、包括其优选的变量如在A12.)中的定义。
(IIIa1)或(IIIa2)对(IIa)的摩尔比通常为1∶1至1∶3，优选为1∶1.2。
根据魏悌息试剂或霍纳试剂中的变量的含义，该反应可得到不同的吡啶衍生物。
A2-1
A1-1的类似物-如果Y＝-CN，该反应产生各自的吡啶衍生物，优选如果EnR6m具有n＝0和m＝1、R6＝H的含义，则该反应产生吡啶化合物Ia-3
其中变量、包括其优选的含义如上定义(例如在A1-2、A1-1部分中)。
特别优选的是其中R1＝R2＝H，R3＝-CF3、-C2F5、-C3F7的化合物Ia-3。
A2-2
A1-2的类似物-如果Y＝-C(O)R7(R7如上定义，例如在a1-2部分中)，该反应产生各自的吡啶衍生物，优选如果EnR6m具有n＝0和m＝1、R6＝H的含义，该反应产生吡啶化合物Ia-4
其中变量、包括其优选的含义如上定义(例如在A1-2部分中)。
特别优选的是其中R1＝R2＝H，R3＝-CF3、-C2F5、-C3F7的化合物(Ia-4)。
合成路径B
(磷试剂和4-位置被离去基团取代的α-β不饱和的羰基化合物)
B1
1.其中Y＝-CN，-C(O)OR7或-C(O)NH2的魏悌息前体或霍纳前体与A11.)的碱类似物反应产生ylide试剂(IIIb1)和(IIIb2)
其中变量与在A1 1.)部分中的定义相同，除了Y是-CN或-C(O)NH2或-C(O)OR7。
2.)与上述A1 2.)类似，试剂IIIb1或IIIb2然后可以和具有通式IIb的α-β不饱和的羰基化合物反应
其中变量(包括其优选的含义)与上述A1 2.)部分中的含义相同，除了G是离去基团。
合适的离去基团G为-OR1，-NHR1，-N(R1)2，卤素(F，Cl，Br，I)，其中R1的含义(包括其优选的含义)与上述通式(II a)中的相同，除了H。优选R1独立地相同或不同，为C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环己基；异-丁基；C6-10芳基，例如苯基、甲苯基、苯甲基。
非常合适的化合物IIb为F3C-C(O)-CH＝CH-OEt。
该反应通常产生中间体IV的混合物，如下所示。
B2
与上述A1 2.)类似，其中Y＝-CN，或-C(O)NH2或-C(O)OR7的魏悌息前体或霍纳前体与上述在B1 2.)中所定义的具有通式IIb的α-β-不饱和羰基化合物反应。
该反应通常产生中间体IVa的混合物，如下所示。
B3
根据碱的性质，反应路径B1和B2通常产生下列的中间体IV或其相关的立体异构体：
通常碱或碱土金属醇化物用作碱。
如果采取合成路径B1，通式IV E和变量n，m，R6具有如下含义：E＝S，n＝1，m＝1，R6具有如上的定义，如果采取合成路径B2，EnR6m为H，并且在每一种情况下通式IV中的变量R3如上定义，G如IIb中定义，Y如上IIIb中定义。
对于EnR6m＝-SR6和Y＝-CN，-C(O)NH2，该化合物表示为IV-1a，IV-2a，IV-3a，IV-4a，对于EnR6m＝-H和Y＝-CN，-C(O)NH2，该化合物表示为IV-1b，IV-2b，IV-3b，IV-4b。
对于EnR6m＝-SR6和Y＝-C(O)OR7，该化合物表示为IV-1c，IV-2c，IV-3c，IV-4c.
对于EnR6m＝H和Y＝-C(O)NH2，该化合物表示为IV-1d，IV-2d，IV-3d，IV-4d.
通常，中间体IV存在于混合物中。通过例如蒸馏或色谱的方法可以将中间体从该混合物中分离出并表征。
然而没必要对路径B1和B2产生的IV混合物进行分离。
B4
如下所述的该混合物的某一部分可以用通常已知的下列三种方法进行处理，其可得到如下所述的取代的吡啶：
B4-1布朗斯台德酸催化的环化作用
通式IV-1到IV-4的化合物和混合物可以与布朗斯台德酸在有或没有有机溶剂的情况下反应。可以使用-30℃到150℃之间的温度。可以使用催化量至过量很多的量的酸。
B4-2沸石催化的环化作用
在Y＝CN和高温-通常为150℃-300℃的情况下、在路易斯酸的条件下在沸石催化剂的表面上IV-1到IV-4的化合物和混合物可以与醇反应。反应可以以间歇式反应(例如在高压釜中)或以连续的方式(例如在管式反应器中，以醇类作为载气和反应物)进行。反应可以产生2-烷氧基吡啶(Pinner反应的正式产物)以及2-羟基吡啶的异构体。在Y＝C(O)OR1的情况下，需要在富含NH3的气氛中进行该反应以将氮原子引入到吡啶环中。
B4-3碱，例如铵催化的环化作用
通式IV-1到IV-4的化合物和混合物可以与铵或铵盐在介于100℃-200℃的高温下反应。反应可以在有或没有惰性溶剂的情况下进行。
在所有的情况下可以在水解后通过提取步骤分离出产物。其可以通过结晶，或在某些情况下通过蒸馏进行纯化。
B4-1和B4-3通常产生a)如果含有IV-1a，IV-2a，IV-3a或IV-4a的混合物用作原料，则得到化合物Ia-1和Ia-2，b)如果含有IV-1b，IV-2b，IV-3b或IV-4b的混合物用作原料，则得到化合物Ia-3和Ia-4。
B4-2通常产生
a)如果含有IV-1a，IV-2a，IV-3a或IV-4a的混合物用作原料，则得到化合物Ia-5
其中变量如上定义，优选R1＝R2＝H，R3＝-CF3，R6＝甲基，R1＝甲基、乙基。
和
b)如果含有IV-1b，IV-2b，IV-3b或IV-4b的混合物用作原料，和使用的溶剂为R’OH(R’如上定义，优选为甲基)，则得到化合物Ia-6
其中变量如上定义，优选R1＝R2＝H，R3＝-CF3，R1＝甲基。
B4-3a是B4-3的变体。这种碱诱导的环化作用可以在常用的条件下在氨、优选为液体铵为溶剂的情况下进行。
如果含有IV-1c，IV-2c，IV-3c或IV-4c的混合物用作原料，B4-3a通常产生化合物Ia-1或Ia-2，如果含有IV-1b，d，IV-2b，d，IV-3b，d或IV-4b，d的混合物用作原料，B4-3a通常产生化合物Ia-3或Ia-4。
用于进行本发明的方法的合适步骤如下：
合成魏悌息试剂或霍纳试剂(通常在分离和纯化后)并与α-β-不饱和羰基化合物反应(cf.路径A2或B2)。
通常，将类型III的磷有机化合物分离出，然后进一步与α-β-不饱和羰基化合物反应。根据α-β-不饱和羰基化合物的取代基，其可直接产生吡啶衍生物(在4-氨基取代的α-β-不饱和羰基化合物的情况下)或产生通式IV的中间体(在4-离去基团取代的α-β-不饱和羰基化合物的情况下)，其中中间体可以然后进行环化。
优选将该中间体通过上述的反应进行分离和环化，或不经分离通过上述的环化反应进行的环化。
本发明的方法可以用于农用化合物或药物的合成，例如在WO02/36595A2(DOW AgrSciences LLC)或US 5,571,776(DOW Elanco)或研究公开July 2002，1230-1231中所述的农用化学品，这些文献特别地在此引入作为参考。
例如化合物
(R6＝甲基)可以用常用的方法氧化和氯化，得到
其然后可以以公知的方式与2-氨基-[1，2，4]三嘧啶或其衍生物反应，其衍生物在六元环上经取代，优选在六元环上被C1-20烷基(支链或直链或环状的)取代；C6-20芳基，其中每一个可以被一个或多个下列基团取代：F，Cl，Br，I；C1-20烷氧基、C6-20芳氧基；非取代活经优选经取代的氨基-；非常优选地在六元环的5，7位置被上述基团取代，例如
其通常得到各自的磺酰胺化合物，例如
本发明的方法立体选择性地产生有用的吡啶衍生物，该衍生物可作为有用的化合物用于制备药品、农用化学品，特别是磺酰胺类的除草剂，或其他化学品。
实施例
下列实施例在制备有机化学的标准条件下进行。
三氟甲基-二乙氧基戊烯酸乙醚
(异构体混合物)
将17.1g(0.1摩尔)的4-乙氧基-1，1，1-三氟-丁-3-烯-2-酮溶于200ml干燥的乙醇中，在10分钟内在10-13℃下将22.8g(0.1摩尔)的二氧磷基乙酸三乙基酯加入。在25分钟内在0-2℃加入9.5g(0.133摩尔)的乙醇钠。将混合物在真空(50-1毫巴)中在40-60℃下进行浓缩。加入200ml的二氯甲烷。每次用85ml的水将有机相提取两次。在40-70℃(100-15毫巴)将溶剂蒸发。
产率：4-乙氧基-1，1，1-三氟-丁-3-烯-2-酮为ca.67％
2-羟基-4-(三氟甲基)吡啶
将103.5g(0.35摩尔)的3-三氟甲基-二乙氧基戊烷酸乙酯(异构体混合物，以CG区的量-％计)和51.3g(0.665摩尔)的醋酸铵在8小时内加热到150-155℃。在该加热期间通过小柱(20cm，用3mm环形物填充)将乙醇、醋酸和醋酸乙酯(ca.60g)的混合物蒸馏出。污油(79.8g)可以直接转移到下一步骤(只有在最后的甲氧基化步骤后才能确定产率)。
产率：3-三氟甲基-二乙氧基戊烷酸乙酯为67.6％
二氧磷基乙腈二乙酯
将677.5g(4.0摩尔)的三乙基亚磷酸酯加热到150℃。将152.4g(2.0摩尔)的氯乙腈在150℃在两个小时的时间内加入(废气氯乙烷)。将混合物在150℃放置两个多小时(直至气体离析完成)。在小的Vigreux柱(10cm)上将混合物进行蒸馏。在1毫巴时沸点为110-139℃的最后的馏分中含有产物。
产率：氯乙腈为99％(以GC区-％计)
2-甲基硫代-二氧磷基乙腈二乙酯
将25.7g(1.05摩尔)的氢化钠在氮气下加入到500ml的干燥THF中。在30分钟内在25-40℃加入88.9g(0.5摩尔)的二氧磷基乙腈二乙酯。将该混合物在30℃搅拌30多分钟。在30分钟内在25℃加入94g(1.0摩尔)的二甲基二硫化物，将反应混合物过夜搅拌。将混合物在15分钟内在25℃加入到400ml Cl(10％)中，每次用250ml MTBE提取两次。MTBE在真空(2毫巴，50℃)下蒸发。
产率：ca.87％
5，5-二乙氧基-2-硫代甲基-3-三氟甲基-戊-2-烯-腈
将5g(0.13摩尔)的甲氧化锂加入到20ml的干燥甲醇中。将17g(0.101摩尔)4-乙氧基-1，1，1-三氟-丁-3-烯-2-酮和24.2g(0.1摩尔)和2-甲基硫代-二氧磷基乙腈二乙酯在200ml甲醇中的混合物在20-35℃加入。为完成反应，将混合物过夜搅拌。在50℃将溶剂真空蒸发出。加入180ml乙酸乙酯和150ml水，混合各相。将有机相分离出，水相每次用100ml乙酸乙酯提取两次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，随后真空浓缩。
产率：4-乙氧基-1，1，1-三氟-丁-3-烯-2-酮为ca.74％(E/Z-异构体的混合物)
2-羟基-3-硫代甲基-4-(三氟甲基)吡啶
将62.0g(0.22摩尔)的5，5-二乙氧基-2-甲基硫基-3-三氟甲基-戊-2-烯腈溶于157.0g乙醇和200.0g的10％硫酸的混合物中。将反应混合物在70℃加热至回流5小时。反应完成后，在真空(120-20毫巴)在40℃下将乙醇除去。蒸馏时产物作为淡黄色晶体沉淀出。用9.0g乙酸乙酯洗涤粗制产物。从洗液中可以通过结晶分离出其他的产物。
产率：35.4g，对应于77％
2-羟基-4-(三氟甲基)吡啶
将5g(0.036摩尔的4-氨基-1-三氟甲基-丁-3-烯-2-酮溶于50ml的甲醇中。在10分钟内将在10ml甲醇中的8g(0.036摩尔)的三乙基二氧磷基醋酸酯和在甲醇中的7.7g的30％甲氧化钠加入到该混合物中。将反应混合物过夜搅拌，在真空中除去溶剂后，在水解和在pH4下提取后将粗制产物分离出。
产率：1.5g，25％
2-羟基-4-(三氟甲基)吡啶
将5g(0.036摩尔)的三氟甲基二乙氧基戊烯酸乙酯(异构体混合物)溶于40g的THF中。在150分钟内将该溶液加入到250℃的热管式反应器中，该反应器用掺有硼的沸石催化剂填充。将作为载气的100l N2/h和作为反应物的50l NH3/h泵入反应器中。将排出的气体冷却，排入THF骤冷，产生含有90％的所期望的产物和5％的2-乙氧基-4-(三氟甲基)吡啶。
2-乙氧基-4-(三氟甲基)吡啶
将5g(0.036摩尔)的三氟甲基二乙氧基戊烯酸乙酯(异构体混合物)溶于80g的乙醇中。将溶液在150分钟内加入到250℃的热管式反应器中，该反应器用掺有硼的沸石催化剂填充。将作为载气的100l N2/h和作为反应物的100l NH3/h泵入反应器中。将排出的气体冷却，排入THF骤冷，产生含有70％的2-乙氧基-4-(三氟甲基)吡啶。
2-羟基-4-(三氟甲基)吡啶
将21.4g(0.075摩尔)的三氟甲基二乙氧基戊烯酸乙酯(异构体混合物)和2g的掺有硼的沸石催化剂置入高压釜中，将12.75g的氨(0.75摩尔)压缩加入。将混合物在230℃搅拌30分钟，冷却后，残留物含有74％的所期望的产物。
2-羟基-4-(三氟甲基)吡啶
将21.4g(0.075摩尔)的三氟甲基二乙氧基戊烯酸乙酯(异构体混合物)和2g的掺有硼的沸石催化剂置入高压釜中，加入6.4g的液体氨(0.38摩尔)。将混合物在230℃搅拌30分钟，冷却后，将残留物溶于二氯甲烷中、洗涤，将溶剂蒸发后，分离出9.5g(99％GC)的粗制产物。
产率：74％
2-羟基-3-硫代甲基-4-(三氟甲基)吡啶
将5g(0.018摩尔)的5，5-二乙氧基-2-硫代甲基-3-三氟甲基-戊-2-烯-腈(异构体混合物)、2g的掺有硼的沸石催化剂和21g甲醇在230℃搅拌60分钟，冷却后，残留物含有39％的所期望的产物、17％的2-甲氧基-3-硫代甲基-4-(三氟甲基)吡啶和2％的2-氨基-3-硫代甲基-4-(三氟甲基)吡啶。
2-羟基-3-硫代甲基-4-(三氟甲基)吡啶
将5g(0.018摩尔)5，5-二乙氧基-2-硫代甲基-3-三氟甲基-戊-2-烯-腈(异构体混合物)和2.7g醋酸铵在150℃在烧瓶中搅拌12小时。冷却后，残留物含有20％的所期望的产物和37％的2-氨基-3-硫代甲基-4-(三氟甲基)吡啶。
5，5-二乙氧基-2-硫代甲基-3-三氟甲基-戊-2-烯-腈
向30g(0.13摩尔)的2-甲基硫代-二氧磷基乙腈二乙酯和在100ml干燥乙醇中的22.6g(0.13摩尔)的4-乙氧基-1，1，1-三氟-丁-3-烯-2-酮的溶液中在30分钟内加入59.9g的20％乙氧基钠溶液。将反应混合物在70℃搅拌2小时。冷却后将溶剂真空除去。加入100ml甲苯和150ml水，将各相混合。将有机相分离出，水相每次用100ml甲苯提取两次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，随后真空浓缩。
产率：ca.40％
5，5-二乙氧基-2-硫代甲基-3-三氟甲基-戊-2-烯-腈
向50g(0.22摩尔)的2-甲基硫代-二氧磷基乙腈二乙酯和在100g干燥乙醇中的37.7g(0.22摩尔)的4-乙氧基-1，1，1-三氟-丁-3-烯-2-酮的溶液中在30分钟内加入98.6g的20％乙氧基钠溶液。将反应混合物回流搅拌3小时。冷却后将溶剂真空除去。加入200ml甲苯和150ml水，将各相混合。将有机相分离出，水相每次用100ml甲苯提取两次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，随后真空浓缩。
产率：ca.52％
5，5-二乙氧基-2-硫代甲基-3-三氟甲基-戊-2-烯-腈
向9g(0.04摩尔)的2-甲基硫代-二氧磷基乙腈二乙酯和在100ml干燥乙醇中的12g(0.071摩尔)的4-乙氧基-1，1，1-三氟-丁-3-烯-2-酮的溶液中在30分钟内加入在50ml乙醇中的1.8g(0.075摩尔)的氢氧化锂溶液。将反应混合物回流搅拌5小时。冷却后将溶剂真空除去。加入100ml甲苯和50ml水，将各相混合。将有机相分离出，水相每次用100ml甲苯提取两次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，随后真空浓缩。
产率：ca.70％
5，5-二乙氧基-2-硫代甲基-3-三氟甲基-戊-2-烯-腈
向2.8g(0.054摩尔)的1M乙醇锂的乙醇溶液中在50℃加入10g(0.045摩尔)2-甲基硫代-二氧磷基乙腈二乙酯和在100ml干燥乙醇中的7.5g(0.13摩尔)的4-乙氧基-1，1，1-三氟-丁-3-烯-2-酮的溶液。将反应混合物在60℃搅拌2小时。加入200ml乙酸乙酯，将有机相用100g水洗涤两次。将有机层在硫酸钠上干燥，随后真空浓缩。
产率：ca.79％
5，5-二乙氧基-2-硫代甲基-3-三氟甲基-戊-2-烯-腈
向在100ml干燥的THF中的5g(0.63摩尔)的氢化锂的混合物中加入95g(0.43摩尔)2-甲基硫代-二氧磷基乙腈二乙酯和在800ml干燥甲醇中的72g(0.43摩尔)的4-乙氧基-1，1，1-三氟-丁-3-烯-2-酮的溶液。加入期间将温度提高到40℃。随后反应混合物在25℃再搅拌2小时。将溶剂真空除去。加入250ml乙酸乙酯，将有机相用100g水洗涤三次。将有机层在硫酸钠上干燥，随后真空浓缩。
产率：ca.85％。