一种治疗焦虑症的缓释药物组合物及其制备方法

摘要

本发明提供了一种治疗焦虑症的缓释药物组合物，其特征在于：它是由有效量的枸橼酸坦度螺酮为活性成分，加入药学上可接受的辅料制备而成的缓释药剂。本发明的枸橼酸坦度螺酮缓释制剂借助缓释材料的作用，使枸橼酸坦度螺酮的释放速度变慢，产生缓慢、更平稳的血药浓度，避免峰谷现象，同时提高病人的顺应性。本发明枸橼酸坦度螺酮的缓释制剂给药次数从1天给药3次减少到1天只需给药2次，给药次数减少，方便服用。

权利要求

1.一种治疗焦虑症的缓释药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药及辅料制备成1000片缓释片剂：枸橼酸坦度螺酮 16.2g羟丙基甲基纤维素K4M 64.8g

75％乙醇 12ml乳糖 130g硬酯酸镁 3g滑石粉 6g。

说明书

一种治疗焦虑症的缓释药物组合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及枸橼酸坦度螺酮(tandospirone citrate)的缓释制剂及制备方法，属医药领域。

背景技术

[0002] 枸橼酸坦度螺酮是一种5-HT受体激动剂，用于治疗广泛性焦虑症和混合型焦虑抑郁症的药物。国内外未见任何缓释制剂报道。而现有市售的普通制剂，每日服用3次，每次用量为10mg，血药浓度波动性大，病人服用顺应性差。所以制备12h能维持血药浓度的缓释制剂是很有必要的。枸橼酸坦度螺酮口服吸收良好，达峰时间为0.5-2h。在体内代谢成1-嘧啶基哌嗪(1-Pyrimidiny1-piperazine，1-PP)，代谢物的浓度要比其母体化合物的浓度高2～8倍左右。枸橼酸坦度螺酮在体内的消除半衰期为2～3h，其代谢产物的消除半衰期为3-5h，较长时间的连续服药后，在体内无蓄积。药物在体内代谢后大约有70％从尿液中排泄，只有0.1％是原形药物，另外有21％从粪便中排出。目前，常用的缓释材料包括：一、不溶于水或水溶性较小的高分子聚合物。常见的有乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧丸、乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸甲酯等。二、生物溶蚀型材料。常用的有硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇等。三、亲水凝胶类材料。是指遇水和消化液膨胀，形成凝胶屏障而控制药物溶出的亲水性聚合物。主要有天然胶类如海藻酸钠、琼脂、西黄耆胶；纤维素衍生物类如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。

[0003] 由于药物的性质，临床用量及具体针对的适应症综合分析，是否能制备成缓释制剂，达到缓释制剂的功效，是不可预知的。

发明内容

[0004] 本发明解决的技术问题是提供了一种缓释给药的枸橼酸坦度螺酮制剂。本发明还提供了该制剂的制备方法。

[0005] 本发明提供了一种治疗焦虑症的缓释药物组合物，它是由有效量的枸橼酸坦度螺酮为活性成分，加入药学上可接受的缓释材料、黏合剂、填充剂、润滑剂、助流剂、着色剂制备而成的缓释药剂，所述的枸橼酸坦度螺酮，结构式如下：

[0006]

[0007] 由于枸橼酸坦度螺酮在水中略溶，本发明所优选的缓释材料是亲水凝胶类材料，是指遇水或消化液膨胀，形成凝胶屏障而控制药物溶出的亲水性聚合物。主要有天然胶类如海藻酸钠、琼脂、西黄耆胶；纤维素衍生物类如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。

[0008] 本发明更优选纤维素类衍生物，包括甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、微晶纤维素中的一种或几种。

[0009] 进一步地，更优选的是羟丙基甲基纤维素，包括HPMC A4M、HPMC K4M、HPMCE4M、HPMC K15M、HPMC K50M、HPMC K100M中的一种或几种。

[0010] 优选的是HPMC K4M。

[0011] 除药物和缓释材料外，还含有药物添加剂，这些添加剂包括黏合剂、填充剂、润滑剂、助流剂、着色剂中的一种或者几种。

[0012] 其中优选的黏合剂选自乙醇、水、糊精、淀粉浆中的一种或者几种。

[0013] 优选的填充剂选自乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉中的一种或几种。

[0014] 优选的润滑剂选自硬酯酸镁、滑石粉或二氧化硅中的一种或者几种。

[0015] 优选的助流剂选自硅胶和/或滑石粉。

[0016] 其中枸橼酸坦度螺酮的用量为每制剂单位10mg-100mg。进一步，每制剂单位含枸橼酸坦度螺酮15mg-55mg。进一步地，每制剂单位含枸橼酸坦度螺酮15mg-30mg。所述的每制剂单位是指片剂的每片、胶囊剂的每粒胶囊、颗粒剂的每袋(1g)。服药后体内血药浓度12h可维持在1.0±0.2～3.2±0.6(ng/ml)范围内。

[0017] 其中，所述的枸橼酸坦度螺酮与缓释辅料的配比为1∶0.15-10，其余为药学上可接受的黏合剂、填充剂、润滑剂、助流剂和着色剂。

[0018] 所以本发明更优选地，枸橼酸坦度螺酮与缓释辅料的配比为1∶0.15-4，其余为药学上可接受的黏合剂、填充剂、润滑剂、助流剂和着色剂。

[0019] 研究表明，在诸多影响缓释效果的因素中，枸橼酸坦度螺酮和缓释材料之比是极其重要的因素。当枸橼酸坦度螺酮的使用量固定时，要想达到一定时间的缓释效果，所搭配的缓释辅料不同，则配比比例也不一样。例如，实验结果表明，为了得到较为相近的药代学参数，达到缓释12h的目的。当琼脂和西黄耆胶联合作为缓释辅料时，枸橼酸坦度螺酮和琼脂、西黄耆胶的比例为1∶0.15时可有效缓释12h，当枸橼酸坦度螺酮和羟丙基甲基纤维素的比例为1∶4时可有效缓释12h。但不论使用何种缓释材料，当比例超过1∶10以上，释放效果过于缓慢，达不到缓释12h的目的。所以，本发明的枸橼酸坦度螺酮与缓释材料之比为1∶0.15-10；优选的枸橼酸坦度螺酮与缓释材料之比为1∶0.15-4。

[0020] 其中黏合剂、填充剂、润滑剂、助流剂和着色剂不是每种制剂当中都含有。常用的黏合剂包括蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、5％～20％的明胶溶液，50％～70％的蔗糖溶液，3％～5％的聚乙烯毗咯烷酮(PVP)的水溶液或醇溶液等。常用的填充剂包括淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐类、甘露醇等。常用的润滑剂包括硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类与月桂醇硫酸镁等。助流剂主要包括硅胶和滑石粉。常用的着色剂包括辣椒红、红曲红、姜黄、栀子黄、高粱红等。

[0021] 所述的辅料还含有黏合剂、填充剂、润滑剂、助流剂、着色剂，其重量配比为：

[0022] 枸橼酸坦度螺酮 1份

[0023] 缓释辅料 0.15-10份

[0024] 黏合剂 0-5份

[0025] 填充剂 0-25份

[0026] 润滑剂 0-2份

[0027] 助流剂 0-2份

[0028] 着色剂 0-2份。

[0029] 进一步地，它是由下述重量配比的原料及辅料制备而成的药剂：

[0030] 枸橼酸坦度螺酮 1份

[0031] 缓释辅料 0.15-4份

[0032] 黏合剂 0-5份

[0033] 填充剂 0-25份

[0034] 润滑剂 0-2份

[0035] 助流剂 0-2份

[0036] 着色剂 0-2份。

[0037] 本发明组合物的剂型可以是：片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。优选的剂型为片剂和胶囊。片剂可进一步包衣。

[0038] 本发明的枸橼酸坦度螺酮缓释制剂借助缓释材料的作用，使枸橼酸坦度螺酮的释放速度变慢，产生缓慢、更平稳的血药浓度，避免峰谷现象，同时提高病人的顺应性。本发明枸橼酸坦度螺酮的缓释制剂给药次数从1天给药3次减少到1天只需给药2次，给药次数减少，方便服用。

[0039] 以下实施例仅供阐述之用，而不是最佳配比比例，也不是用来限制其权利要求。

具体实施方式

[0040] 实施例1

[0041] 枸橼酸坦度螺酮 16.2g

[0042] 羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)64.8g

[0043] 75％乙醇 12ml

[0044] 乳糖 110g

[0045] 硬酯酸镁 3g

[0046] 滑石粉 6g

[0047] 制备工艺：将枸橼酸坦度螺酮原料药与羟丙基甲基纤维素、乳糖、混合均匀，过筛，加入75％乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒，于50℃左右烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀后压片。片重0.2g，共制1000片。

[0048] 动物实验：取新西兰兔12只，雌雄各半，体重(4.5-5)kg，随机分为2组，给药前禁食18h，以10mg枸橼酸坦度螺酮/kg给药。兔耳缘静脉取血，测得药代动力学参数，结果表明：缓释制剂与普通制剂相比较达峰时间(tpeak)明显延长，峰值浓度(Cmax)明显降低，曲线下面积(AUC)明显增大。见表1

[0049] 表1是缓释片与普通片药代动力学参数比较表(x±s)

[0050]

[0051] ＊与普通片剂比较P＜0.05

[0052] 副作用情况：未见任何副作用发生。

[0053] 实施例2

[0054] 枸橼酸坦度螺酮 30g

[0055] 羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)50g

[0056] 甲基纤维素 50g

[0057] 75％乙醇 13ml

[0058] 乳糖 70g

[0059] 硬酯酸镁 5g

[0060] 滑石粉 7g

[0061] 制备工艺：将枸橼酸坦度螺酮原料药与羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乳糖、混合均匀，过筛，加入75％乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒，于50℃左右烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀后压片。片重0.2g，共制1000片。

[0062] 动物实验方法如实例1，结果见表2

[0063] 表2缓释片与普通片药代动力学参数比较表(x±s)

[0064]

[0065] ＊与普通片剂比较P＜0.05

[0066] 副作用情况：未见任何副作用发生。

[0067] 实施例3

[0068] 枸橼酸坦度螺酮 10g

[0069] 海藻酸钠 25g

[0070] 甲基纤维素 50g

[0071] 羧甲基纤维素 25g

[0072] 75％乙醇溶液 10ml

[0073] 玉米淀粉 100g

[0074] 制备工艺：将枸橼酸坦度螺酮原料药与海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉混合均匀，过筛，加入75％乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒，压片。片重0.2g，共制1000片。

[0075] 动物实验方法如实例1，结果见表3

[0076] 表3缓释片与普通片药代动力学参数比较表(x±s)

[0077]

[0078] ＊与普通片剂比较P＜0.05

[0079] 副作用情况：未见任何副作用发生。

[0080] 实施例4

[0081] 枸橼酸坦度螺酮 60g

[0082] 琼脂 4g

[0083] 西黄耆胶 5g

[0084] 75％乙醇溶液 9ml

[0085] 玉米淀粉 70g

[0086] 乳糖 60g

[0087] 硬脂酸镁 4g

[0088] 滑石粉 3g

[0089] 制备工艺：将枸橼酸坦度螺酮原料药与玉米淀粉、乳糖混合均匀，过筛，加入琼脂、西黄耆胶和75％乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒，加入硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀后压片。片重0.2g，共制1000片。

[0090] 动物实验方法如实例1，结果见表4

[0091] 表4缓释片与普通片药代动力学参数比较表(x±s)

[0092]

[0093] ＊与普通片剂比较P＜0.05

[0094] 副作用情况：未见任何副作用发生。

[0095] 实施例5本发明药物丸剂

[0096] 枸橼酸坦度螺酮 15g

[0097] 西黄耆胶 20g

[0098] 75％乙醇 6ml

[0099] 玉米淀粉 60g

[0100] 制备工艺：将枸橼酸坦度螺酮原料药与玉米淀粉混合均匀，加入西黄耆胶，用75％乙醇于泛丸锅内制成微丸丸芯，取出，干燥，取制得的干燥丸芯，除去细粉后称重，置于包衣锅转动，，将包衣溶液喷在流动的丸芯上面，吹热风干燥，再喷雾、干燥，如此反复直至包衣层达到一定重量时取出，于室温放置过夜。

[0101] 动物实验方法如实例1，结果见表5

[0102] 表5缓释丸剂与普通丸剂药代动力学参数比较表(x±s)

[0103]

[0104] ＊与普通丸剂比较P＜0.05

[0105] 副作用情况：未见任何副作用发生。

[0106] 实施例6本发明药物胶囊剂

[0107] 枸橼酸坦度螺酮 55g

[0108] 羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)50g

[0109] 甲基纤维素 45g

[0110] 75％乙醇 8ml

[0111] 制备工艺：将枸橼酸坦度螺酮原料药与羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)、甲基纤维素、混合均匀、过筛，加入75％乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒，干燥，整粒，装胶囊。

[0112] 动物实验方法如实例1，结果见表6

[0113] 表6缓释胶囊与普通胶囊药代动力学参数比较表(x±s)

[0114]

[0115] ＊与普通胶囊比较P＜0.05

[0116] 副作用情况：未见任何副作用发生。

[0117] 实施例7

[0118] 枸橼酸坦度螺酮 100g

[0119] 羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)50g

[0120] 甲基纤维素 45g

[0121] 巴西棕榈蜡 45g

[0122] 聚乙烯 50g

[0123] 75％乙醇 20ml

[0124] 制备工艺：将枸橼酸坦度螺酮原料药与羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)、甲基纤维素、聚乙烯混合均匀、过筛，加入巴西棕榈蜡，用75％乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒，压片。片重0.3g，共制1000片。

[0125] 动物实验方法如实例1，结果见表7

[0126] 表7缓释片剂与普通片剂药代动力学参数比较表(x±s)

[0127]＊

[0128] 与普通片剂比较P＜0.05

[0129] 副作用情况：未见任何副作用发生。

[0130] 实施例8本发明药物颗粒剂

[0131] 枸橼酸坦度螺酮 100g

[0132] 羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)50g

[0133] 甲基纤维素 45g

[0134] 硬脂酸 100g

[0135] 巴西棕榈蜡 45g

[0136] 聚乙烯 50g

[0137] 乳糖 200g

[0138] 甘露醇 200g

[0139] 玉米淀粉 200g

[0140] 75％乙醇 60ml

[0141] 制备工艺：将枸橼酸坦度螺酮原料药与羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)、甲基纤维素、硬脂酸、聚乙烯、乳糖、巴西棕榈蜡、甘露醇、玉米淀粉混合均匀、过筛，用75％乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒。干燥，制成颗粒剂。袋重1.0g，共制1000袋。

[0142] 动物实验方法如实例1，结果见表8

[0143] 表8缓释颗粒剂与普通颗粒剂药代动力学参数比较表(x±s)

[0144]

[0145] ＊与普通颗粒剂比较P＜0.05

[0146] 副作用情况：未见任何副作用发生。

[0147] 以下通过具体试验证明本发明药物辅料的优选。

[0148] 试验例1缓释辅料中天然胶类与纤维素类的优选实验

[0149] 实验方法和结果：

[0150] 分别取同等剂量的羟乙基纤维素和海藻酸钠，各10份，与枸橼酸坦度螺酮混匀，加入75％乙醇制粒，压片。在同等条件下，测定累积释放度，考察缓释材料对药物释放度的影响。结果见表9。

[0151] 表9羟乙基纤维素与海藻酸钠对枸橼酸坦度螺酮累积释放度的影响(x±s)[0152]

[0153] ＊与羟乙基纤维素组比较P＜0.05

[0154] 经统计分析，羟乙基纤维素与海藻酸钠相比，4-8h时累积释放度存在显著差异(P＜0.05).本实验结果表明，羟乙基纤维素较海藻酸钠作为缓释材料较佳。

[0155] 试验例2本发明药物纤维素类缓释辅料种类的选择实验：

[0156] 实验方法和结果：

[0157] 分别取同等剂量的羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)和羟乙基纤维素，各10份，与枸橼酸坦度螺酮混匀，加入75％乙醇制粒，压片。在同等条件下，测定累积释放度，考察缓释材料对药物释放度的影响。结果见表10：

[0158] 表10HPMC K15M与羟乙基纤维素对枸橼酸坦度螺酮累积释放度的影响(x±s)[0159]＊

[0160] 与HPMC K15M组比较P＜0.05

[0161] 经统计分析，HPMCK15M与羟乙基纤维素1-8h，累积释放度存在显著差异(P＜0.05).本实验结果表明，羟丙基甲基纤维素较羟乙基纤维素作为缓释材料较佳。

[0162] 试验例3羟丙基甲基纤维素中最佳型号筛选实验

[0163] 由于市售的羟丙基甲基纤维素型号较多，本发明结合实际情况选用了四种型号进行实验，以确定最佳选择方案。

[0164] 实验方法和结果

[0165] 分别取同等剂量的HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M，HPMC A4M，各10份，与枸橼酸坦度螺酮混匀，加入75％乙醇制粒，压片。在同等条件下，测定累积释放度，考察缓释材料对药物释放度的影响。结果见表11

[0166] 表11筛选羟丙基甲基纤维素中最佳型号的实验(x±s)

[0167]

[0168] ＊与HPMC K4M相比较有显著差异P＜0.05

[0169] 本实验结果表明，HPMC K4M较其余三种羟丙基甲基纤维素类作为缓释材料较佳。所以本发明优选HPMC K4M。

[0170] 试验例4具体实施例的体外累积释放度实验

[0171] 处方1组成：(1000片)亲水凝胶类

[0172] 枸橼酸坦度螺酮 16.2g

[0173] 羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)64.8g

[0174] 75％乙醇 12ml

[0175] 乳糖 130g

[0176] 硬酯酸镁 3g