阿德福韦酯口崩片的制备方法

摘要

阿德福韦酯口崩片药物制剂及其制备方法，该药物制剂以阿德福韦酯为有效药物成分，与药学可接受的辅助成分共同组成。其中所说的辅助成分主要为固体分散体载体、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂和助流剂。该药物可通过湿法制粒压片方法，或直接压片方法制备得到。该药物制剂尤其适合于如老年人、儿童、有吞咽困难的患者，或是在外出缺水等条件下病人的服用，且具有起效快、生物利用度高的特点。

权利要求

1.阿德福韦酯口崩片药物制剂的制备方法，以阿德福韦酯为有效药物成分，与药学可接受的辅助成分共同组成，其中辅助成分主要为固体分散体载体、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂和助流剂，所说各组分的重量份组成比例为：阿德福韦酯 10

固体分散体载体 8-10

填充剂 80-140崩解剂 5-15矫味剂 适量润滑剂 0.5-3.5助流剂 0-5其中的固体分散体载体选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的至少一种；填充剂选自微晶纤维素或乳糖中的至少一种；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟基为羟丙基取代的摩尔比为4％-10％的低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种；

润滑剂选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠或滑石粉中的至少一种；助流剂选自微粉硅胶或水合硅铝酸钠中的至少一种，其特征是将所说组分中的有效药物成分阿德福韦酯用溶解度适当的溶剂溶解，用所说药学可接受的辅助成分中的矫味剂及填充剂吸收后除尽溶剂，再加入其余的辅助成分充分混合均匀直接压片。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所说用于溶解有效药物成分阿德福韦酯的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、氯仿中的一种。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是所说的溶剂为乙醇。

4.如权利要求1至3之一所述的制备方法，其特征是所说的固体分散体载体为由聚乙烯吡咯烷酮/聚乙二醇按重量比5～7/7～5组成的混合物。

5.如权利要求1至3之一所述的制备方法，其特征是所说的填充剂的使用量为

100-120重量份。

6.如权利要求1至3之一所述的制备方法，其特征是所说的崩解剂的使用量为6-9重量份。

7.如权利要求1至3之一所述的制备方法，其特征是所说的崩解剂为由两种不同成分组成的混合物形式。

8.如权利要求1至3之一所述的制备方法，其特征是所说的辅助成分中的固体分散体载体与十二烷基硫酸钠联合使用。

说明书

阿德福韦酯口崩片的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及的是一种阿德福韦酯的口崩片药物制剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)为嘌呤类衍生物，是一类新型的开链核苷酸，阿德福韦酯能抑制HBV的DNA多聚酶的活性，并能渗入到乙肝病毒的DNA中，抑制病毒的复制，对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的HBV病毒株均有很强的抑制作用，该药物现在已有报道和使用，但仅涉及的是其普通片剂剂型的药物。由于普通片剂药物在服用时一般都需要借助饮水以帮助吞咽，并可减少对人消化道的损伤。因此，目前这一药物对于一些如老年人、儿童和有吞咽困难的患者依从性差，在如外出或缺乏饮用水等特殊条件下的使用也会受到很大的制约。

发明内容

[0003] 针对上述情况，本发明将为解决上述问题而提供一种制备方法简单、服用方便，对适应症起效快、达峰早、疗效明显的阿德福韦酯口崩片药物制剂，以及该药物制剂的制备方法。

[0004] 本发明的阿德福韦酯口崩片药物制剂，是以阿德福韦酯为有效药物成分，与药学可接受的辅助成分共同组成。其中所说的辅助成分主要为固体分散体载体、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂和助流剂。上述所说各组分的重量份组成比例为：

[0005] 阿德福韦酯 10

[0006] 固体分散体载体 4-12

[0007] 填充剂 80-140

[0008] 崩解剂 5-15

[0009] 矫味剂 适量

[0010] 润滑剂 0.5-3.5

[0011] 助流剂 0-5

[0012] 其中，固体分散体载体选聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙二醇(如PEG6000、PEG4000等)中的至少一种；填充剂选自微晶纤维素(MCC)或乳糖中的至少一种；崩解剂选自羧甲基淀粉钠(CMC-Na)、纤维素羟基为羟丙基取代的摩尔比为4％-10％的低取代羟丙纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)或交联羧甲基纤维素钠及其混合物中的至少一种；润滑剂选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠或滑石粉中的至少一种；助流剂选自微粉硅胶或水合硅铝酸钠中的至少一种。

[0013] 在上述的药物制剂中，所说的固体分散体载体的优选使用量为8-10重量份，除以单一形式成分使用外，还可以采用由聚乙烯吡咯烷酮/聚乙二醇按重量比5～7/7～5(如最方便的可取等比例量的组合方式)组成的混合物形式。上述组成中所说的填充剂的优选使用量为100-120重量份；崩解剂的优选使用量为8-12重量份。这些组分的除可以单一方式使用外，可以根据需要同样也可以适当的组合方式使用，根据经验，采用组合方式使用时，一般同时使用的成分以不超过2～3种为宜。试验显示，采用混合组成形式的固体分散体和/或崩解剂时的优点，有助于减少该类成分的总用量，还可以改善压片颗粒的可压性，在使所成药片的硬度提高的同时，还可以不影响崩解的时限。

[0014] 上述口崩片药物制剂中所说的矫味剂可在目前药物中常用具有矫味作用的天然或人工甜味剂或水果香精中，如阿司帕坦、甘露醇、甜菊苷、山梨醇、薄荷脑等常用矫味剂成分中选择其中的一种或几种。矫味剂的作用在于掩蔽药物的不良味道，以利于吞咽，因此其使用量比例可按常规方式操作，例如，一般在5-25重量份范围内均可。

[0015] 在上述的组成形式中，尤其推荐将十二烷基硫酸钠与固体分散体载体相互配合使用，可以使其同时还能具有促进主药溶出的作用。

[0016] 本发明上述的阿德福韦酯口崩片药物制剂可通过湿法制粒压片法，或直接压片法等方式制备得到。

[0017] 湿法制粒压片方法的过程为：将有效药物成分阿德福韦酯与药学可接受辅助成分中的填充剂和矫味剂充分混合均匀并粉碎过100目筛(粒径≤0.14毫米)，与由辅助成分中的固体分散体载体制成重量比为10-25％的水溶液混合制成湿颗粒后，于40℃-60℃真空干燥(崩解剂可于制前同时加入并混合，或可于制粒干燥后与润滑剂共同被覆于颗粒表面)，干颗粒并过40目筛(粒径≤0.38毫米)整粒后压片。其中所说崩解剂的加入方式优选采用为预干燥(例如在105℃条件下的干燥)后被覆于已制颗粒表面的方式处理。

[0018] 直接压片方法的过程为：将有效药物成分阿德福韦酯用溶解度适当的常用溶剂，如甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等溶剂，其中特别推荐使用乙醇溶解后，加入上述药学可接受辅助成分中的矫味剂及填充剂吸收后，除尽溶剂，再加入其余的辅助成分充分混合均匀直接压片。其中所说溶解量的溶剂用量，一般可为阿德福韦酯/溶剂的重量/体积比为1/1-4的范围。

[0019] 试验结果显示，本发明的上述药物能具有合适的硬度，即在制备及运输中具有不会破裂的足够硬度；而进行的崩解性试验结果则同时显示：按照药典规定方法，在2ml水中于1分钟以内可完全崩解散开成能通过40目筛的细粒(药典规定标准为过30目筛)。因此作为胃肠道给药途径的本发明上述药物，其崩解速度和效果以及对药物不良味道的掩蔽都十分理想，可以满意地解决对老年人、儿童和有吞咽困难的患者，以及在外出或缺乏饮用水条件等特殊情况下的用药患者的服药问题，服用时将药物含在嘴里无需辅助饮水60秒钟内即能在口腔内充分崩解。

[0020] 本发明的上述药物制剂可以直接使用常规的片剂制药设备生产并使用压制工艺制备，无需重复投资，制备工艺简单方便，具有很好的推广前景。

[0021] 以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

具体实施方式

[0022] 实施例1

[0023] 药物组成：阿德福韦酯 10g

[0024] 微晶纤维素 100g

[0025] 聚乙二醇-6000 8g

[0026] 十二烷基硫酸钠 2g

[0027] 甜菊苷 0.75g

[0028] 薄荷脑 0.75g

[0029] 低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 6g

[0030] 速溶山梨醇 8g

[0031] 草莓香精 0.5g

[0032] 滑石粉 1g

[0033] 硬脂酸镁 0.3g

[0034] 制成为： 1000片

[0035] 制备方法：用常规片剂设备以湿法制粒工艺制备：将速溶山梨醇、微晶纤维素与阿德福韦酯共混合并研细过100目筛，将聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、甜菊苷、薄荷脑制成30ml水溶液，加入上述混合细粉，制成软材，60℃以下真空干燥，水分控制在2.5％。筛取细粉适量加入草莓香精，再分别加入处方量的预干燥的低取代羟丙基纤维素及硬脂酸镁、滑石粉，过40目筛整粒混匀，进行颗粒含量检测。确定片重后压片，即得口腔崩解片。

[0036] 体外崩解试验：取去离子水1ml，加入试制品1片，重复6次，均在60秒内崩解。

[0037] 实施例2

[0038] 药物组成：阿德福韦酯 10g

[0039] 聚乙烯吡咯烷酮 4g

[0040] 甜菊苷 1g

[0041] 薄荷脑 0.75g

[0042] 草莓香精 0.5g

[0043] 微晶纤维素 110g

[0044] 羧甲基淀粉钠 6g

[0045] 甘露醇 20g

[0046] 微粉硅胶 5g

[0047] 硬脂酸镁 0.75g

[0048] 制成为： 1000片

[0049] 制备方法：在常规片剂制药设备中已直接压片工艺方式制备：将阿德福韦酯、甜菊苷、薄荷脑、草莓香精用乙醇溶解或辅以超声波处理促进溶解后，用甘露醇、微晶纤维素吸收，拌匀，于真空度-0.096Mpa和≤50℃的条件下挥尽乙醇，干燥。将羧甲基淀粉钠过80目筛，并经适宜温度下干燥，水分控制在1％以下，与硬脂酸镁、微粉硅胶一并加入上述物料中，过筛混匀，进行混合料含量检测。确定片重后压片，即得口腔崩解片。

[0050] 体外崩解试验：取去离子水1ml，加入试制品1片，重复6次，均在60秒内崩解。

[0051] 实施例3

[0052] 药物组成：阿德福韦酯 10g

[0053] 微晶纤维素 80g

[0054] 乳糖 35g

[0055] 低取代羟丙纤维素 6g

[0056] 聚乙烯吡咯烷酮 4g

[0057] 甜菊苷 0.75g

[0058] 薄荷脑 0.75g

[0059] 草莓香精 0.5g

[0060] 山梨醇 5g

[0061] 微粉硅胶 5g

[0062] 硬脂酸镁 0.75g

[0063] 制成为： 1000片

[0064] 制备方法：在常规片剂制药设备中以湿法压片工艺制备：将乳糖、微晶纤维素与阿德福韦酯混匀研细过100目筛。聚乙烯吡咯烷酮、甜菊苷、薄荷脑、草莓香精制成30ml水溶液，加入上述混合细粉，制成湿颗粒，于60℃以下真空干燥，水分含量不超过2.5％，再加入处方量的经适宜温度预干燥的低取代羟丙纤维素(水分≤1％)及硬脂酸镁、微粉硅胶，过40目筛混匀，进行颗粒含量检测，确定片重后压片，即得口腔崩解片。

[0065] 体外崩解试验：取去离子水1ml，加入试制品1片，重复6次，均在60秒内崩解。

[0066] 实施例4

[0067] 药物组成：阿德福韦酯 10g

[0068] 微晶纤维素 100g

[0069] 聚乙二醇-6000 3g

[0070] 聚乙烯吡咯烷酮 3g

[0071] 十二烷基硫酸钠 2g

[0072] 甜菊苷 0.75g

[0073] 薄荷脑 0.75g

[0074] 低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 3g

[0075] 羧甲基淀粉钠 3g

[0076] 速溶山梨醇 8g

[0077] 草莓香精 0.5g

[0078] 滑石粉 1g

[0079] 硬脂酸镁 0.3g

[0080] 制成为： 1000片

[0081] 制备方法及崩解试验均同实施例1。

[0082] 实施例5

[0083] 药物组成：阿德福韦酯 10g

[0084] 微晶纤维素 100g

[0085] 聚乙二醇-6000 3.5g

[0086] 聚乙烯吡咯烷酮 2.5g

[0087] 十二烷基硫酸钠 2g

[0088] 甜菊苷 0.75g