恩地卡韦酸加成盐及其制备方法和用途

摘要

本发明公开了具有优良水溶性的恩地卡韦酸加成盐或其互变异构体和/或其药物上可接受的溶剂化物，含有其的药物组合物及其抗病毒或乙肝病毒的用途。

权利要求

1.式(I)所示的恩地卡韦的酸加成盐或其互变异构体：其中M-为马来酸。

2.一种药物组合物，含有权利要求1中所述的恩地卡韦酸加成盐或其互变异构体为活性成分。

3.权利要求2所述的药物组合物，其特征为片剂或胶囊。

4.权利要求1所述的恩地卡韦酸加成盐或其互变异构体在制备抗病毒药物中的应用。

5.权利要求4所述应用，其特征为在抗乙肝病毒药物中的应用。

说明书

恩地卡韦酸加成盐及其制备方法和用途

技术领域

[0001] 本发明涉及一类新的恩地卡韦衍生物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在医药上的用途。

背景技术

[0002] 恩地 卡韦(entecavir)，化学 名为 [1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9- 二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，是一种治疗乙肝病毒感染的抗病毒药物。美国专利5206244公开了恩地卡韦化合物、其制备和治疗乙肝的应用。

[0003] 中国专利申请“低剂量艾替开韦制剂及其应用”(申请号00126403.6)中提到：在制备低剂量的恩地卡韦固体制剂的过程中，涉及到将恩地卡韦溶于水的步骤，此时需要通过调节pH为酸性以增加恩地卡韦的溶解度。由于恩地卡韦在水中的溶解度很小，所以不利于制备药物制剂。

[0004] 为了改善恩地卡韦在水中的溶解度的问题，本发明人经过研究发现，恩地卡韦酸加成盐及其衍生物在水溶液中具有良好的溶解度，同时显示出在固体状态和水溶液状态下良好的稳定性，并且具有良好的抗乙肝病毒的作用。

发明内容

[0005] 本发明的目的是提供具有优良的水溶性的恩地卡韦酸加成盐或其互变异构体和/或其药物上可接受的溶剂化物，。

[0006] 本发明另外提供制备恩地卡韦酸加成盐或其互变异构体和/或其药物上可接受的溶剂化物的方法。

[0007] 本发明还提供恩地卡韦酸加成盐或其互变异构体和/或其药物上可接受的溶剂化物的药物组合物及其抗病毒或乙肝病毒的用途。

[0008] 本发明提供了一种式(I)化合物：

[0009]

[0010] 或其互变异构体和/或其药物上可接受的溶剂化物，包括水化物，其中M-为药学上可接受的无机酸或有机酸的酸根离子。

[0011] 能提供抗衡离子M-的适宜的酸包括药物上可接受的无机酸和有机酸，无机酸包括卤化物，例如盐酸和氢溴酸，还包括硫酸、磷酸；有机酸包括一元或二元羧酸，磺酸、任意取代的烷基磺酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、葡萄糖酸、富马酸、丙二酸、苹果酸。

[0012] 任意取代的含义指不会阻碍恩地卡韦酸加成盐及其衍生物活性的卤素、羟基、氨基等。

[0013] 烷基指具有1至20个碳原子的直链或支链的饱和烃基，具有2至20个碳原子的直链或支链的链烯基；优选具有1到7个碳原子的饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基；优选具有2到7个碳原子的链烯基，例如乙烯基、丙烯基。

[0014] 优选的提供抗衡离子M-的酸为无机酸如盐酸、氢溴酸和硫酸，以及有机酸如甲磺酸、马来酸、酒石酸。

[0015] 根据本发明，更优选的式(I)化合物是[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮盐酸盐，[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮马来酸盐。

[0016] 恩地卡韦与抗衡离子M-源之间的反应通常是在常规成盐条件下进行，例如，在乙醇或甲醇等溶剂中，以任意温度，最高在溶剂的回流温度下，以约等当量或用稍过量的抗衡-离子M 源与恩地卡韦混合，然后结晶出式(I)化合物。

[0017] 式(I)化合物在药学上可接受的溶剂化物和水化物可以用常规的化学方法制备。

[0018] 式(I)化合物或其互变异构体和/或其药物上可接受的溶剂化物可以单独使用，也可以和药物上可接受的载体一起使用，因此本发明还提供用药物组合物，其包括式(I)化合物或其互变异构体和/或其药物上可接受的溶剂化物及药用载体，可以用于抗病毒尤其用于抗乙肝病毒感染。

[0019] 本发明的式(I)化合物或其药物组合物可以通过口服、非肠道或局部给药途径给药。为此，可以根据常规方法制成片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、注射液或注射用粉针制剂。特别适宜的制剂为片剂、胶囊和口服液。常规的载体可以包括稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、或其它的常规填加剂；常规的载体包括例如微晶纤维素、淀粉、淀粉乙醇酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁或十二烷基磺酸钠。

[0020] 本发明提供式(I)化合物或其药物组合物在治疗乙肝病毒感染疾病的药物生产中的用途。

[0021] 本发明化合物的溶解度可以用标准的溶解度测定方法测定，例如在室温水溶液或中性生理缓冲溶液中，式(I)化合物的溶解度大于等于100mg/ml，比恩地卡韦在室温水溶液或中性生理缓冲溶液中的溶解度的数值增加在10倍以上。式(I)化合物较高的水溶性有利于制备水溶制剂，例如水溶注射剂等，同时较高的水溶性可以提高该化合物或以其为有效成分的组合物的生物利用度。

[0022] 本发明化合物具有良好的溶液稳定性和固体稳定性。稳定性的测定可以根据常规的定量分析方法进行。例如，式(I)化合物的稳定性可以用加速稳定性试验来测定，在40℃，相对湿度75％环境条件下，测定式(I)化合物的稳定性。分析可以用高效液相色谱法进行，取样分别在贮藏前、贮藏期间和贮藏之后进行。稳定性实验证明本发明化合物相对于恩地卡韦稳定性更好。

[0023] 这些化合物具有显著的溶解度和良好的稳定性，具有良好的抗病毒和抗乙肝病毒的作用，这些优点为便于制剂的应用。

具体实施方式

[0024] 实 施例 1[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨 基-1，9-二 氢-9-[4-羟 基-3-( 羟 甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮盐酸盐

[0025] 将[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(2.8g)和盐酸(2ml 6N盐酸)溶于无水乙醇500ml中，加热回流至溶解，将热溶液经硅藻土过滤，然后在温和搅拌下缓慢冷却，于0-5℃冰箱中静置数小时，滤出恩地卡韦盐酸盐，用无水乙醇洗涤，并在40℃真空干燥，得2.2g产物，得率70％，m.p.240-243℃。

[0026] 实 施例 2[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨 基-1，9-二 氢-9-[4-羟 基-3-( 羟 甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮马来酸盐

[0027] 将[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(2.8g)和马来酸(1.2g)溶于无水乙醇800ml中，加热回流至溶解，将热溶液经硅藻土过滤，然后在温和搅拌下缓慢冷却，于0-5℃冰箱中静置数小时，滤出恩地卡韦马来酸盐，用无水乙醇洗涤，并在40℃真空干燥，得2.75g产物，得率70％，m.p.210-212℃。

[0028] 实施例3加速稳定性试验

[0029] 加速稳定性试验在40℃，相对湿度75％环境条件下，测定实施例1、2化合物的稳定性，并与恩地卡韦做对照。分析可以用高效液相色谱法进行，色谱柱采用YMC S-3120 ODS column，6×150mm；，流动相为水/甲醇(90/10)和0.2％磷酸，检测波长为215nm，保留时间为6.58minutes。试验结果见下表：

[0030]样 时间 外观 含量(％)
品 (月)
0 类白色 98.79
A 1 类白色 98.69
2 类白色 98.61
3 类白色 98.55
6 类白色 98.50
0 类白色 99.21
B 1 类白色 99.06
2 类白色 99.03
3 类白色 99.00
6 类白色 98.88