可生物降解的多嵌段共聚物转让专利
申请号 : CN200580002636.9
文献号 : CN1910217B
文献日 : 2012-06-20
发明人 : 卡塔里娜·埃弗迪娜·希辛克 , 罗布·斯滕达姆 , 罗纳德·梅伊博姆 , 西奥多勒斯·阿德里亚努斯·科尼利厄斯·弗利普森
申请人 : 伊诺科雷技术有限公司
摘要 :
权利要求 :
1.一种可生物降解的多嵌段共聚物,包括至少两种具有不同组成的可水解的链段,所述链段选自预聚物A和B且通过多官能的增链剂彼此无规连接,从而形成具有所述链段无规分布的共聚物,其中所述多嵌段共聚物在生理条件下是无定形的。
2.根据权利要求1的共聚物,其中在生理条件下所述共聚物的玻璃化转变温度低于体温。
3.根据权利要求1的共聚物,其中预聚物A和/或预聚物B含有酯和/或碳酸酯和/或酸酐键,任选结合聚醚。
4.根据权利要求1的共聚物,其中预聚物A包括聚醚基团。
5.根据权利要求1的共聚物,其中聚醚作为另外的预聚物存在。
6.根据权利要求1的共聚物,其中预聚物A包括选自二醇,二羧酸和羟基羧酸的形成酯的单体的反应产物。
7.根据权利要求1的共聚物,其中预聚物A包括至少一种环状单体与选自二醇,二羧酸和羟基羧酸的至少一种非环状引发剂的反应产物。
8.根据权利要求7的共聚物,其中所述环状单体选自乙交酯、L-丙交酯、D-丙交酯、D,L-丙交酯、ε-己内酯、δ-戊内酯、亚丙基碳酸酯、亚丁基碳酸酯、1,4-二噁烷-2-酮、1,
5-二氧环庚烷-2-酮和/或环酐。
9.根据权利要求8的共聚物,其中预聚物A含有至少两种不同的环状单体。
10.根据权利要求9的共聚物,其中预聚物A由1∶1重量比的乙交酯和ε-己内酯组成。
11.根据权利要求8的共聚物,其中预聚物A由1∶1重量比的乙交酯和丙交酯组成。
12.根据权利要求7的共聚物,其中所述非环状引发剂选自琥珀酸、戊二酸、己二酸、癸二酸、乳酸、乙醇酸、羟丁酸、乙二醇、二甘醇、1,4-丁二醇和1,6-己二醇。
13.根据权利要求4的共聚物,其中所述聚醚基团选自聚乙二醇,聚乙二醇-聚丙二醇共聚物,聚四亚甲基醚乙二醇和其组合。
14.根据权利要求13的共聚物,其中聚醚基团是聚乙二醇。
15.根据权利要求14的共聚物,其中聚乙二醇是开环聚合的引发剂,其分子量为
150-4000。
16.根据权利要求1的共聚物,其中预聚物A的数均分子量为300-30,000。
17.根据权利要求1的共聚物,其中预聚物B包括ε-己内酯,δ-戊内酯,亚丙基碳酸酯,对-二氧环己酮,D,L-丙交酯和/或乙交酯。
18.根据权利要求17的共聚物,其中预聚物B含有D,L-丙交酯。
19.根据权利要求17或18的共聚物,其中预聚物B的数均分子量大于300。
20.根据权利要求16的共聚物,其中按共聚物总重计,预聚物B含量为10-90wt.%。
21.根据权利要求1的共聚物,其特性粘度至少为0.1dl/g,所述特性粘度是使用乌氏粘度计根据ISO标准1628-1在氯仿中于25℃下测量的。
22.根据权利要求1的共聚物,其中增链剂衍生于双官能的脂肪族化合物。
23.根据权利要求22的共聚物,其中增链剂是二异氰酸酯。
24.一种制备权利要求1-23中任一项共聚物的方法,包括在适合的脂肪族增链剂存在下,预聚物A和预聚物B发生链增长反应,由此得到无规链段的多嵌段共聚物。
25.根据权利要求24的方法,其中所述增链剂选自二异氰酸酯、二羧酸或二醇,任选在偶联剂的存在下。
26.根据上述权利要求24或25的方法,其中所述链增长反应在溶剂中进行。
27.一种制备权利要求1-23任一项共聚物的方法,包括使用偶联剂的偶联反应,其中预聚物A和B都分别由二醇或者二酸封端,及增链剂由二羧酸或者二醇封端。
28.根据权利要求27的方法,其中所述增链剂选自二异氰酸酯、二羧酸或二醇,任选在偶联剂的存在下。
29.根据权利要求27或28的方法,其中所述链增长反应在溶剂中进行。
30.根据权利要求27的方法,其中偶联剂是二环己基碳二酰亚胺。
31.根据权利要求1-23任一项的共聚物或者通过权利要求24-30任一项的方法得到的共聚物作为医用植入物的用途,包括多孔海棉,管状器件,膜,固定模,医学器件用涂层,或药物输送载体。
32.一种用于输送生物活性剂的药物组合物,包括负载所述生物活性剂的权利要求
1-23任一项的共聚物。
33.根据权利要求32的组合物,其中生物活性剂选自氨基酸,肽,多肽,蛋白,核酸,聚糖,类固醇,生长因子,抗原,化疗剂,激素,抗生素,抗病毒剂,抗真菌剂,免疫抑制剂,抗组胺剂,抗凝血剂,防光老化剂,消炎化合物,安定药,射线吸收剂,解充血药,神经活性剂,麻醉剂,止痛药,维生素和诊断剂。
说明书 :
可生物降解的多嵌段共聚物
交酯-乙交酯链段构成的多嵌段共聚酯由两种不同的聚酯预聚物制成。通过控制链段单体
组成,链段比和长度,可以得到容易调节各种性能的聚合物。这些材料特别适于构造用于可
控制药物输送的药物输送基质,含有并释放治疗剂,如可注射的载药可生物降解的微球,或
医学器件用药物洗脱涂层。
很差。尤其是肽和蛋白引起药物动力学难题。如果需要全身作用,这些物质必须胃肠外给
予。与胃肠外给予药物的频繁给予方案相关的患者依从性和高成本强烈地激励可选择剂型
和给予方案的研发。
应,如炎症或感染。药物洗脱涂层使得可以控制释放生物活性或药物活性化合物,因为可以
在某一段时 间内达到治疗有效的药物浓度。药物洗脱涂层还使得可以特定局部药物输送。
药物可以输送到局部,从而可以在最需要的地方得到高浓度的活性化合物。总药物剂量明
显降低,因此防止与频繁口服高毒性药物相关的高全身浓度。
和乙交酯的共聚物(PLGA)(Brannon-Peppas,Int.J.Pharmaceutics,116(1995)p1-9;
Couvreur 等 人,Advanced DrugDelivery Reviews,10(1993)p141-162;Conti 等 人,
J.Microencapsulation,9(1992)p153-166,和丙交酯和ε-己内酯的共聚物(Buntner等
人,J.Control.Rel.56(1998)159)。PGLA是迄今为止最广泛使用的注射药物输送系统的
基质系统。在药物洗脱涂层的可生物降解的材料领域,Drachman等人(J.of American
College of Cardiology,vol.36,no.7,2000)报道了使用聚(丙交酯-ε-己内酯)
(PLA-ε-CL)共聚酯作为从血管固定模控制释放紫杉醇的可生物降解的涂层材料。完
全降解的肝磷脂洗脱(PLA-ε-CL)固定模已由Gao R.等人(J.of AmericanCollege
of Cardiology,vol.27,no.85A,1996(摘要))所报道。聚丙交酯(DL-PLA)和聚丙交
酯-三亚甲基碳酸酯共聚物(PLA-co-TMC)已被用于从Strecker固定模控制释放地塞米
松(Strecker E.P.等人,Effectonintimal hyperplasia of dexamethasone released
from coated metal stentscompared with non-coated stents in canine femoral
arteries,Cardiovasc.Intervent.Radiol.,21 1998 p.487。EP1254674公开了一种聚
丙交酯酸(Mw=30kDa)基固定模涂层,用于控制tacrolimo的局部输送。BertrandO.
F. 等 人 (Biocompatibility aspects of new stent technology,J.ofAmerican
College of Cardiology,vol.32,no.3,1998)研究了用作药物洗脱涂层基质材料的几
种材料。Van der Giessen等人(Markedinflammatory sequalae to implantation of
biodegradable andnon-biodegradable polymers in porcine coronary arteries.
Circulation 94(1996)1690)试验了涂覆在固定模上作为药物洗脱涂层的几种材料,
包 括PGLA和PCL。Prietzel等人(Inhibition of neointimal proliferation witha
novelhirudin/prostacyclin analog eluting stent coating in an animaloverstretch
model.Circulation 94(1996)I-260) 和 Lincoff 等 人 (sustainedlocal delivery of
dexamethasone by a novel intravascular eluting stent toprevent restinosis in
the porcine coronary injury model.J.Am.Coll.Cardiol.29(1997)808-816)测试了作为
控制输送活性化合物基质的PLLA。
药物的能力受到限制,特别是如果药物具有高分子量如蛋白时,因为这些分子在PLGA和
PDLLA基质内扩散有限。因此,从PLGA和PDLLA基质释放药物开始仅有溶解的药物分子通
过孔的扩散来决定。仅有在稍后阶段,当水解降解大大降低了分子量时或当(部分)聚合
物基质开始溶解时,药物分子才能够通过聚合物基质扩散,通常这会使包封的药物倾出。此
外,在PLGA和PDLLA降解过程中,由于酸性降解产物(乳酸和乙醇酸)的玻璃态特性(Tg
>37℃)而在聚合基质中积聚,这对敏感性活性剂如蛋白和肽有不利作用,但对其他药物
无害。丙交酯和己内酯的随机共聚物(PLA-ε-CL)产生少量的酸性降解产物。此外,如果
聚合物基质在体况下是橡胶态,那么这些共聚物与聚合物基质中的明显pH降低没有关系,
即共聚物的Tg(玻璃化转变温度)低于约37℃。在这些条件下,聚合物基质也可渗透释放
的高分子量药物和降解产物,从而防止积聚,并因此防止产生酸性环境。然而,这些材料非
常粘性,因为加工成配制注射粒子药物输送系统所必须的不流动微球时相当困难。出于相
同原因,当在医学器件上用作药物洗脱涂层时,它们也难于控制。通过提高丙交酯含量可以
大大降低粘性,但是聚合物会变得过于刚性。提高己内酯含量也可降低粘性,但是聚合物的
总降低速率太慢,以致于在重复注射时聚合物材料在注射位置积聚。
和己内酯开环的反应性大不相同,且完全单体转化经常需要高温,因此难于在这种类型的
共聚物中得到可控制的单体分布。因此,这些单体构造的随机聚合的三聚物不足以产生具
有各种聚合物性能的聚合物基质。因此,显然需要提供药物输送应用的新材料,这种材料可
以克服现用材料的上述缺点,并提供控制和优化药物或医用制剂特性的更好工具,尤其是
相对于包封的药物的释放特性而言。
可以构建到材料中,例如高溶胀度,高渗透性,或低降解速率。此外,可以避免一种链段的较
弱和不利性能,而组合各链段的有利性能。此外,可以引入官能团,而不会直接影响聚合物
的其他官能团。此外,通过组合不同组成的两个链段,产生某种程度的相分离,可以实现两
相释放效果。例如,如果一个链段具有低渗透性和/或降解缓慢,其他链段具有高渗透性和
/或降解快速,那么包封的药物分子首先将主要从高渗透性和/或降解快速的相释放,然后
包封在低渗透性/降解速率的相中的药物分子开始明显释放。通过改变两相的渗透性和/
或降解速率,可以控制从特定相开始释放的时间。
防止机械摩擦对刺激组织。然而,材料在加工条件下是刚性的,从而避免粘性。如果想要收
集包封在微球中的粒子治疗剂时,后一种情况是特别相关的,并且在注射之前使(冷冻)干
燥的制剂再悬浮会因为形成凝块产生问题。更重要的是,注射进身体中会产生问题,因为针
会因为微球的凝集而堵塞。
聚乙二醇(PEG)和可水解的聚酯嵌段的ABA型嵌段共聚物用于药物释放的用途公开在专
利申请US5548035中。这些共聚物由聚乙二醇中心嵌段和疏水性可水解的不可溶胀外硬
质嵌段(由PLA,PGA,PLGA或PCL组成)构成。此外,也制备了基于无定形酯嵌段(A)和
亲水性醚基团B的嵌段共聚物。基团A的无定形特性改进了基于可结晶的PGA或PLA链
序的ABA嵌段在有机溶剂中的溶解度。已经研究了包括聚(D,L-丙交酯)(A)和PEG(B)
嵌段的ABA嵌段(PELA)共聚物的药物和蛋白加载效率:(Deng XM,Li XH,Yuan ML等人,
J.Control.Release 1999,58 123-31:Optimization of preparativeconditions for
poly DL-lactide-polyethylene glycol micorpheres withentrapped Vibrio cholera
antigens″Deng XM,Zhou SB,Li XH,Zhao J,Yuan ML.In vitro degradation and release
profiles for polyDL-lactide-polyethylene glycol micorpheres containing human
serumalbumin。J.Control.Release 2001,71,165-73)。其他例子公开在专利US6258121
中,其中公开了使用亲水性丙交酯-聚环氧乙烷共聚物(PLA-PEO)和疏水性PLA-s-CL共聚
物的共混物作为固定模涂层,用于控制紫杉醇局部输送进血管壁。尽管聚合物性质可以通
过使用具有不同共聚物嵌段的嵌段共聚物代替均或者无规共聚物得以极大地改进,但它们
仍有一些缺点。
A和B嵌段的组成、或改变A/B-比或嵌段A和B的长度进行调整。其中嵌段或者链段更短
并通过化学反应连接在一起的多嵌段共聚物的性质也可通过改变链段长度和比例来改变。
性能如硬度,渗透性,溶胀特性和降解行为以及药物释放特性可以更好的方式调节。已知的
多嵌段共聚物的例子是由Penco等人(M.Penco,S.Marcioni,P.Ferruti,S.D′antone和
R.Deghenghi, Biomaterials 17(1996)1583-1590)(涉及含有聚(丙交酯/乙交酯)和聚
乙二醇链段的多嵌段共聚物)和Li等人(S.Li,H.Gareau.M.Vert,T.Petrova,N.Manolova,
I.Rashkov,J.ofAppl.Pol.Science 68,(1998)989-998)(公开了聚(ε-己内酯)和聚乙
二醇链段的多嵌段共聚物)所述的那些。然而,这两种类型的多嵌段共聚物都仅含有一种
可水解的聚酯链段,其他链段是不可水解的(PEG)。因此,随降解和物理性能变化的自由度
严重限制了可水解的链段的组成。
物的制备。然而,使用他们的制备方法,包括光气,仅能得到具有交替的PCL530和PGLA50/50
链段的多嵌段共聚物。因此,这种方法限制到制备具有等摩尔量的两种链段的多嵌段共聚
酯,这样限制了改变多嵌段共聚物的组成和单体分布的可能性。
性能。此外,本发明的多嵌段共聚物优选在体况下是基本上完全无定形的。更具体而言,
本发明的共聚物是可生物降解的多嵌段共聚物,包括具有不同化学组成的两种可水解的链
段,衍生于不同的预聚物A和B,其中预聚物A和B或具有结构ABA和BAB的三嵌段(预)
共聚物通过多官能的增链剂连接,及其中共聚物在生理(身体)条件下是无定形的。多官
能的增链剂优选是脂肪族增链剂。
或BAB的短长度的嵌段共聚物,而且如果它们本身是构成这些结构的聚合物,那么也可指
结构 嵌段A和B。可以通过聚合适合的单体得到每种预聚物,因此单体是每种预聚物的结
构嵌段。预聚物以及随之而来的本发明的共聚物的希望性质可以通过选择适当组成和分子
量(特别是数均分子量(Mn))的预聚物控制,因此得到需要的Tg。
物。
法(DSC)测量的比热跳的中点来确定玻璃化转变温度Tg。关于怎样根据本发明测量Tg的
更详细说明请参考后面的实施例。
和体温下的平衡态。可以通过使材料与水饱和的气氛在与体温匹配的温度下平衡1小时之
后,进行DSC测量,以在体外模拟这种Tg。当在干燥状态时,本发明的多嵌段共聚物可具有
这样的Tg值,即稍微高于哺乳动物体况,就是说,当干燥的材料进行DSC测量时,第一拐点
出现在较高的温度例如在42或者50℃或更高。然而一经在活体内应用,该干燥材料的Tg
就下降,这是由于吸水性作用引起的,最终的Tg定义成“生理(身体)条件下的Tg”。
乳动物类型。
如,在一个链段中含有PEG的聚合物在环境温度下的干条件下可以是结晶的,而在湿条件
下是无定形的,从而因无定形软化的PEG和聚酯/碳酸酯得到这种链段的混合Tg或两个单
独Tg。本发明的无定形多嵌段共聚物可以是相混合的(一个Tg)或相分离的(两个或多
个Tg),即使不存在PEG。尽管单一预聚物的通常特征是单一相转变(Tg),相分离的多嵌段
共聚物的特征是至少两个相转变,每个相转变涉及到(但不必须与其相同)共聚物中所包
括的预聚物的相应Tg值。在完全分子不混溶性预聚物情况下,多嵌段共聚物的Tg仅仅由
共聚物中所包括的无定形预聚物的Tg控制。然而,在大多数场合下,预聚物基链段发生部
分或完全的相混合。在完全相混合的情况下,仅观察到一个Tg;在部分相混合的共聚物情
况下,至少存在两个Tg,当它们存在于完全基于这些预聚物的共聚物中时,通常存在于各预
聚物链段间。共聚物的Tg(或更多)值还受增链剂的类型和含量影响。链段溶混性的程度
取决于共聚物中预聚物组成、比例和链段长度,但是增链剂的类型也可产生影响。多嵌段共
聚物可以含有在“干”态时的结晶相(例如当聚乙二醇PEG是该预聚物部分时),并在“湿”
态时变成无定形的。可以得到各种无定形多嵌段共聚物,其性能介于刚性均-和共聚物以
及现有技术中的橡胶共聚物之间。取决于应用类型,可以选择预聚物和增链剂,以得到具有
所需性能的聚合物或聚合物-药物制剂。
情况。最终链段共聚物可以具有各预聚物的特定性能以及链段组合产生的额外性能。
嵌段共聚物(和其衍生物)的方法,总有一定的酯交换可能性,导致单体序列的控制较差。
反应,所述的副反应可产生不希望的降解及其他的副产物。这意味着共聚物的单体序列长
度可通过选择构成组分,但不全然通过用于合成无规和嵌段共聚物的反应时间和温度进行
确定。本发明的多嵌段共聚物与已知的交替多嵌段共聚物相比的一种优点是,它们可通过
使用多官能的增链剂连接预聚物来制备,从而得到具有随机分布于共聚物中的预聚合物链
段的共聚物。根据本发明中,其中预聚物链段随机分布在共聚物中的多嵌段共聚物是优选
的。可以使用所有可能的预聚物比例和链段长度,因此可提供调整性质更大的可能性。
对短的三嵌段预聚物并不用单体转化提高了分子量。尽管也在相对高温下(>100℃)制
备预聚物,但是完全单体转化可以在较短反应时间内完成,因此酯交换降低并可控制单体
分布。在链延长过程中,反应条件不会影响多嵌段共聚物中的单体分布。
性或不是),链段比例和长度,可以调节共聚物的性能。通过改变增链剂类型和量,经连接预
聚物与多官能的增链剂制备这种共聚物的方法提供了影响聚合物性能的可能。因为引发剂
和增链剂可以用作软化剂,所以选择它们使得可以得到具有所需Tg的聚合物。因此,代替
使用某些单体来降低Tg(例如己内酯),可以使用增链剂和引发剂。按此方法,可以得到软
质柔性非粘性聚合物。与现有技术的聚合物相比,因此增加了得到具有希望性质聚合物 的
总自由度。这一点很重要,因为可以容易地调节聚合物特性,以优化特定药物的释放特性。
链剂的种类和量。
完成后从注射位置没有再吸收到聚合物基质。聚合物在低于体温和生理(身体)条件下的
相转变使得该材料极适于作为身体中的植入物,因为它们在生理条件下软化并与周围组织
发生有利的相互作用,从而与刚性植入物相比降低刺激皮肤的机会。有时优选更刚性的材
料,例如当药物从橡胶基质的释放速率过快时。此时刚性聚合物的缺点不再重要,并且对于
这类应用是可接受的。
植入物。
本上是完全无定形的。
该基团通过将这些化合物用作聚合引发剂而得到,聚醚在室温下是无定形的或者结晶体。
然而,因此引入的聚醚在生理条件下成为无定形的。R1和R2分别衍生于无定形预聚物或嵌
段A和B,且R1和R2不同。R1和R2可以同时含有聚醚基团,但优选它们中仅有一个含有聚
醚基团;
或者O部分;
Q1-Q6独立地是胺、氨基甲酸酯、酰胺、碳酸酯、酯和酸酐。所有的连接基Q不同的情况是罕
见的,通常是不优选的。
团Q可存在:例如,Q1和Q2在两个连接预聚物链段的R1之间可相同,但是当R1和R2连接
时Q1和Q2可不同。显然,当Q1和Q2相同时,指它们是相同类型的基团,但彼此成镜像。
二酸封端的三嵌段预聚物),Q1和Q2是不同的。在三嵌段预聚物(R1R2R1和R2R1R2)的情况
下,外部链段应 该基本上没有PEG,因为不那样通过开环进行的偶联反应不能成功进行。仅
有内部嵌段能被PEG分子引发。
聚物(A)的链段R1,“b”对应于衍生于预聚物(B)的链段R2(对于z=0)。在(ab)r中,a/
b比例(对应于通式(1)中的x/y)可以为1或者远离1。预聚物可以任何希望的量进行混
合,可与多官能的增链剂进行耦合,所述的增链剂即具有至少两种官能团的化合物,通过该
官能团所述的化合物可用于化学连接该预聚物。优选是双官能的增链剂。在z≠0的情况
下,所有链段的无规分布可由(abc)r表示,其是以所有可能比例无规分布的三种不同的预
聚物(一种例如是聚乙二醇)。交替的分布是由(abc)n表示。在这种情况下交替意思是两
个同样封端的预聚物(或者a和c,或者b和c),分别用不同封端的预聚物b或者a以等量
(a+c=b或b+c=a)进行交替。通式(2)或者(3)的那些具有结构(aba)n和(bab)n,其
中aba和bab“三嵌段”预聚物是由双官能分子链延长得到的。
度确定。通常,(ab)n交替共聚物中a和b的链段长度小于结构为ABA或者AB的嵌段共聚
物中的嵌段。
者二醇化合物。在所有预聚物包含羟基端基的情况下,该连接单元将是氨基甲酸酯基团。
在(其中之一)预聚物是 羧酸封端的情况下,连接单元是酰胺基。结构为(ab)r和(abc)
r的多嵌段共聚物也可以使用偶联剂比如DCC(双环己基碳二酰亚胺)形成酯键,通过二羧
酸封端的预聚物与二醇增链剂或者反之亦然(二醇封端的预聚物与二酸增链剂)进行反应
制备。在(aba)n和(bab)n中,aba和bab预聚物还优选通过脂肪族双官能的增链剂进行连
接,更优选地,二异氰酸酯增链剂。
脂肪族的分子,更优选二异氰酸酯比如1,4-丁烷二异氰酸酯(BDI)。
性粘度为1dl/g的共聚物。聚合后在室温下是固态可以提高分子量,使特性粘度达到4dl/
g。溶液聚合具有多种优点,因此是优选的方法。预聚物溶解在惰性有机溶剂中,加入纯增
链剂或用溶剂稀释再加入。预聚物溶液比本体中的预聚物混合物更均匀,并能够在更低温
度下得到(低于预聚物熔点)。增链剂可以与预聚物溶液极快地混合。可以改变聚合物浓
度和反应温度,以控制聚合反应(例如可以容易地监测溶液粘度)和聚合物性能如分子量。
溶剂必须具有足够高的沸点以进行聚合反应,优选超过60℃,更优选超过70℃。溶剂必须
能够使得到的聚合物溶解至少1%(w/w),优选超过5%(w/w),更优选超过10%(w/w)。适
合的溶剂例如是1,4-二噁烷,DMSO,NMP或DMF或本领域公知的具有相似溶解性能的溶剂。
优选的溶剂是1,4-二噁烷。聚合物溶液可以在水中或有机非溶剂中析出。在制备(极)
亲水性聚合物情况下(即本发明的一些聚合物),不需要在水中的析出步骤。聚合物将溶
胀,并在没有一些分解的情况下,难于分离和完全干燥。
由于低的聚合温度和短的聚合时间,预聚物的增链反应不将进行任何酯交换,优选的反应
是羟基端基与二异氰酸酯基团的反应。这将阻止酯交换,从得得到链段结构,单体分布与构
造该共聚物的预聚物中的单体分布相同。
替的多嵌段共聚物的增键反应优选在溶液中进行,但也可在本体中进行。在共聚物结构为
(abc)n的情况下,两种预聚物可以同时以希望比例封端,随后用等量的第三预聚物进行链
延长,或者反之亦然:使一种预聚物封端,然后用一种等量的两种预聚物的混合物进行链延
长。
领域中是公知的。因为ABA和BAB预聚物由相对短的链段构成,随后该预聚物通过上面描
述的方法用双官能分子链延长。如果该增链剂是双官能的脂肪族的分子,而且预聚物是线
性的,可得到线性的共聚物;如果一种反应物(或者增链剂或者至少一种预聚物)或者两者
具有多于两个官能团,那么可得到交联的结构。优选地,该增链剂是脂肪族的二异氰酸酯比
如1,4-丁烷二异氰酸酯。
度(除了在环境干燥条件下存在一种额外的结晶聚醚熔点),所以因为某种程度的相分离,
聚合物具有各组分所决定的性能。在一些情况下,因为这种相分离而观察到超过一种的玻
璃化转变温度。因为二相是化学连接的,与连接的预聚物相比,聚合物性能不同于例如含有
相似单体的两种聚合物的共混物。
是脂肪族的二醇或者低分子量聚醚。聚醚可以是PEG(聚乙二醇),PEG-PPG共聚物(聚丙
二醇)或PTMG(聚四亚甲基醚乙二醇)和其组合。聚醚优选是PEG,通过将其用作二醇引发
剂可以是预聚物的一部分,或者它可以与预聚物混合,形成通式(1)中的亲水性链段R3。
丙基碳酸酯、1,4-亚丁基碳酸酯、1,5-二氧环庚烷-2-酮、1,4-二噁烷-2-酮(对-二氧环
己酮)或者环酐(环氧庚烷-2,7-二酮)。为得到玻璃化转变温度低于37℃生理(身体)
条件的聚合物,上述提到的一些单体或者单体的组合比其它的更优选。
二醇或者1,6-己二醇,形成酯和/或酸酐可水解的部分。
式(3)的R1)用作外部链段的聚合引发剂。
并且含芳基的预聚物可引起不希望的降解产物。对于使用的增链剂这也同样适用,尽管含
芳基、更具体是具有多官能的异氰酸酯基团的芳基的增链剂能被使用,但这通常是优选的,
因为含有芳基部分的多嵌段共聚物的降解会形成怀疑致癌化合物,如芳二胺。这使得它们
不适于在可生物降解的医学器件中应用。此外,对于某些应用而言,含有芳基的多嵌段共聚
物其转变温度过高。因此,脂肪族增链剂是优选的。
显不同的性能,如热,降解和亲水性性能。
更优选25-75wt%。优选地,预聚物(B)之一含有丙交酯。特定的预聚物可以是聚(DL-丙
交酯)的均聚物或优选(50/50)比的丙交酯/乙交酯的共聚物。其他预聚物或嵌段(A)优
选由至少两种不同单体构成,其中一种单体将生成的多嵌段共聚物的Tg降低到低于全部
基于预聚物B的共聚物。因此,其优选含有内酯或环状碳酸酯,更优选ε-己内酯。在A中
ε-己内酯的量优选不超过50%,因为聚-己内酯可能结晶。预聚物或嵌段A的其他成分
优选是丙交酯或乙交酯,以得到快速降解的聚合物。在优选快速降解和/或需要较高Tg的
聚合物时,预聚物A优选由丙交酯和乙交酯构成,条件是预聚物B具有另一种组成。在需要
较慢降解时,可以加入亚丙基碳酸酯。为得到更亲水性的链段,对-对二氧环己酮可用作共
聚单体。此外,PEG也可用作此目的的引发剂。当PEG用作链段A的引发剂或当在聚合物
中存在高含量的引发剂和/或增链剂时,预聚物A不必须含有内酯或环状碳酸酯以降低聚
合物的Tg。PEG引发的预聚物甚至可以仅含有一种类型的单体(例如己内酯或丙交酯)。
的预聚物或嵌段B不是优选的,因为这将在共聚物中产生结晶链段。
基-羧基或者二羰基封端聚酯。在聚酯必须是线性的情况下,其可用双官能组分(二醇)
作为起始物进行制备,但是在使用三个或者更多官能的多羟基化合物的情况下,可以得到
星形的聚酯。该二醇可以是脂肪族的二醇或者低分子量聚醚。聚醚优选作为引发剂存在,
Mn为150-4000,优选为150-2000,更优选为300-1000。
支化共聚物显示出改进的蠕变特性(蠕变趋势降低)。交联的共聚物通常是不优选的,因为
这些共聚物不便于加工。
够。高特性粘度是不希望的,因为聚合物难以加工。通常,特性粘度大于0.1dl/g,小于6dl/
g。优选地,优选地,特性粘度为0.2-4dl/g,更优选为0.4-2dl/g。
在生理条件下软化。
滤取物进行调整。共聚物可以被加工(或者固体或者多孔)为薄膜、片、管、膜、涂层、网状
物、微球、固定模、泡沫和其它制品。产物可以是固体、空的或者(微)多孔的。可以制造各
种各样的手术制品,应用于例如伤口护理、皮肤恢复、神经再生、脉管修复、组织建造、医用
和手术器件涂层、牙齿和矫形外科的修复。共聚物能被单独使用或者可以与其它可被吸收
的或者不可被吸 收的聚合物共混和/或共挤压。
在基质中的药物活性剂,该基质包括氨基甲酸酯连接的多嵌段共聚物,嵌段具有不同的物
理和降解特性,如,例如,由聚(乙交酯-己内酯)链段R1和聚(丙交酯-乙交酯)链段R2
构成的多嵌段共聚酯,预聚物链段用1,4-丁烷二异氰酸酯增链形成氨基甲酸酯键。
收的聚合物涂层,包括包封在聚合物基质中的药学/生物活性剂,该基质包括多嵌段共聚
酯,例如,一端由聚(乙交酯-己内酯)或聚(乙交酯-丙交酯)链段和另一端由聚(D,
L-丙交酯)-链段构成的氨基甲酸酯连接的多嵌段共聚酯,链段具有不同的物理和降解特
性,从而可优化装置的处理性能和包含的药物的释放特性。
剂,抗原,化疗剂,激素,抗生素,抗病毒剂,抗真菌剂,免疫抑制剂,抗组胺剂,抗凝血剂,防
光老化剂,黑促素肽,消炎化合物,安定药,射线吸收剂,解充血药, 神经活性剂,麻醉剂,止
痛药,维生素,诊断剂(包括放射性同位素和荧光剂)。
界流体技术,溶剂萃取,相分离,凝聚等。输送系统也可通过本领域所属技术人员已知的方
法制成涂层,包括浸涂、浸渍成型、喷涂、等离子体喷涂等。
率加热。从DSC曲线确定玻璃化转变温度Tg。
力、断裂伸长率和初始模量。
液)中。
时间后,从溶液中取出样品,用棉纸除去过量水,用分析天平测量湿样品重。随后,称重样品
后,将试样在40℃下真空干燥至恒重。
物加载的片(几cm,50-60mg材料)在37℃下在含有NaN3(0.02%w/w)的3ml PBS溶液
(pH 7.4)中培养。第一天的1和3小时、第一周的每一天、一周的最后时刻采集样品。在
薄片情况下,从缓冲溶液中小心取出试样,并在取出样品后放在新缓冲液中。在微球的情
况下,离心试样(4000rpm,5min),收集上清液。然后将微球再悬浮在上述的培养缓冲液中。
使用连接有UV检测器的RP-HPLC(RP-C18柱,250x4.6mm,5μm粒子,λ220nm[醋酸亮丙瑞
林]=10-200μg/ml(PBS中),洗脱剂:A)0.04%磷酸水溶液(85%);B)0.04%磷酸乙腈
深水,20min内梯度A/B 95∶5~50∶50,流速1ml/min,注射体积20μl)测量含有醋酸
亮丙瑞林的样品溶液的药物含量。使用荧光计利用微板读数器(exc.493nm,em 515nm,[异
硫氰酸荧光素-葡聚糖]=0.25-10μg/ml)分析含有FITC-葡聚糖的样品。用UV光谱仪
(248nm)分析含孕酮的样 品。从返回到PVA溶液和不同洗液中的药物量间接计算微球的药
物加载。使用上述分析方法对未包封药物进行定量分析。
经CaH2干燥,在氮气氛下减压蒸馏。在氮流动情况下加入68.57克(0.600mol)ε-己内酯。
加入6.55克(72.7mmol)的1,4-丁二醇(Acros,用 分子筛干燥8小时之后蒸馏)。加
入68.2mg辛酸亚锡(Sigma Corp)(M/I=7628∶1)。在168小时期间,混合物进行磁力搅
拌,在130℃下反应,观察到单体全部转化。
0.01mbar的压力下真空45℃下干燥至少8小时。加入7.77克(86.2mmol)的1,4-丁二醇
(见实施例1的提纯)。加入77.3mg辛酸亚锡(Sigma Corp)(M/I=7364∶1)。在168小
时期间,混合物进行磁力搅拌,在130℃下反应,观察到单体全部转化。得到DL-丙交酯∶乙
交酯比为51∶49和Tg为21℃的无定形的预聚物。
的1,4-丁二醇(见实施例1的提纯)。 加入84.1mg辛酸亚锡(Sigma Corp)(M/I=6038)。
在168小时期间,混合物进行磁力搅拌,在130℃下反应,观察到单体全部转化。得到Tg为
35℃的无定形的预聚物。
经CaH2干燥,在氮气氛下减压蒸馏。在氮流动情况下加入15.76克(0.138mol)ε-己内酯。
ε-己内酯和乙交酯在60℃下混合。加入32.27克(53.8mmol)PEG600(Merck,0.008mbar真
空90℃下干燥至少8小时)。此后,混合物在140℃温度下磁力搅拌,直到混合物均匀。加
入14.1mg辛酸亚锡(Sigma Corp)(M/I=8069∶1)。在168小时期间,在140℃下继续反
应,观察到单体全部转化。用DSC测定预聚物Tg为-49℃。得到乙交酯-ε-己内酯比为
51∶49的PEG-引发的预聚物。
搅拌直到预聚物混合物变均匀。剧烈搅拌下加入1当量的1,4-丁烷二异氰酸酯(Bayer,
Germany,减压下蒸馏)。然后温度降至80℃。当混合物变得太粘时停止搅拌(0.5-1.5小
时),继续加热最多24小时。将细颈瓶冷却到室温,通过在氯仿中溶解聚合物分离内容物。
使用玻璃过滤器过滤聚合物溶液,随后溶液在乙醇中沉淀。收集聚合物,真空干燥(40℃)
至恒重,然后在密封包装中4℃下贮存。
璃细颈瓶中。反应温度和时间分别是80℃和20hrs。聚合物的特性粘度是0.9dl/g。
4-二噁烷(用钠蒸馏),得到50-80wt.%的预聚物溶液。机械搅拌直到溶液变均匀。剧烈
搅拌下加入1当量的1,4-丁烷二异氰酸酯(Bayer,Germany,减压下蒸馏)。当混合物变
得粘稠时(几分钟内),用少量溶剂稀释溶液。每次溶液变粘稠时都重复此过程。在80℃
下,搅拌浓度为30-40wt.%的稀释溶液最多24小时。溶液稀释至5-10wt.%,冷却到环境
温度。加入几滴异丙醇,猝灭未反应的异氰酸酯基团。聚合物溶液在过量水中沉淀。收集
聚合物,用水洗涤,冷冻,并冻干。最后,真空炉中干燥聚合物至恒重,然后在密封包装中4℃
下贮存。
4-二噁烷稀释成70wt.%溶液。加入1,4-丁烷二异氰酸酯后,反应混合物用1,4-二噁烷
在1小时内稀释至35wt.%。反应温度和时间分别是80℃和24hrs。聚合物的特性粘度是
1.2dl/g。
比加到三颈瓶中,用1,4-二噁烷稀释成70wt.%溶液。加入1,4-丁烷二异氰酸酯后,反应
混合物用1,4-二噁烷在1小时内稀释至40wt.%。反应温度和时间分别是80℃和22hrs。
聚合物的特性粘度是0.75dl/g。
10ml二氯甲烷中的溶液中。用Ultra Turrax剧烈搅拌这种混合物(19,000rpm,30秒),得
到稳定的w/o乳液。以约5ml/min的速率将稳定的w/o乳液滴加到900ml过滤的3%聚乙
烯醇(PVA 4-88,Mw=22,000)溶液中,同时以400rpm的速率搅拌溶液。加入w/o乳液后,
应用真空(800mbar)4hrs,使二氯甲烷蒸发。PVA溶液的温度保持在2-5℃,搅拌速率保持
在400rpm。将混合物倒进玻璃烧杯中,使微球沉降。从微球中除去过量溶液,微球用800ml
冰冷纯水洗涤两次。收集微球,冻干,然后贮存在冰箱中。依据这种方法,可以得到平均粒
径(d50)为50-60μm的固体微球。包封效率是70%(间接测量,参见通用方法),表明加载
17%(w/w)。
Turrax剧烈搅拌(18,000rpm,30秒)。搅拌下(400rpm)将w/o乳液缓慢加到5%PVA
溶液中。加入后,应用真空(800mbar)并继续搅拌(400rpm)达4小时,得到微球(d50为
50-60μm)。按实施例7分离微球。包封效率是37%,加载10%。
将得到溶液滴加到900ml过滤的3%聚乙烯醇(PVA 4-88,Mw=22,000)溶液中,同时以
400rpm的速率搅拌溶液。加入后,应用真空(800mbar)4hrs,使二氯甲烷蒸发,并硬化微球。
PVA溶液的温度保持在2-5℃,搅拌速率保持在400rpm。按实施例7分离微球。包封效率是
30%,加载7%。
(w/w)LeuAc和平均厚度为80μm的薄膜。用Ultra Turrax剧烈搅拌(18,000rpm,30秒)
后,使用浇铸刀然后冻干过夜溶剂流铸得到的w/o乳液。
(w/w)异硫氰酸荧光素-葡聚糖和平均厚度为80μm的薄膜。用Ultra Turrax剧烈搅拌
(18,000rpm,30秒)后,使用浇铸刀然后冻干过夜溶剂流铸得到的w/o乳液。
流铸均匀溶液。
交酯-ε-己内酯)链段(Mn=2000)和50wt.%聚(DL-丙交酯)链段(Mn=4000)或聚
(DL-丙交酯-乙交酯)链段(Mn-2000)的多嵌段共聚物,经1,4-丁烷二异氰酸酯链延长,
是挠性的无定形热塑性弹性体。这类材料对于制备注射微球或药物控制释放的药物洗脱医
学器件涂层表现出优异特性。
剂含量和总单体组成,但是与上述多嵌段共聚物具有不同单体分布(均匀的)。
体分布所引起的:在多嵌段共聚酯如实施例6(50(GA50CL50)2000-50(D,L-LA)4000)的聚丙交酯
和聚(乙交酯-ε-己内酯)基共聚酯中,单体的平均序列长度较长,序列长度分布比′无
规′单体分布的氨基甲酸酯连接的三聚物中的更小。
(GA50CL50)2000-(LA)4000多嵌段共聚物观察到两个极明显的热相转变(玻璃化转变温度)。
尽管并不是对于所有的链段多嵌段共聚物DSC都能检测到两个明显的热相转变(例如,
(GA50CL50)2000-(GA50LA50)2000),链段仍在某种程度的相分离,因为从聚 合物的两阶段降解
(质量损失对时间)特性可以推出这一点。使用DSC,仅能观察到由具有两个极明显的热转
变的链段构成的多嵌段共聚物发生相分离,但是体外降解数据证实,DSC观察到的具有一个
热转变的多嵌段共聚物仍有(微)相分离形态。
些不同相以不同速率释放。因此,通过改变链段单体组成,能够容易地得到两阶段或线性释
放分布。
多嵌段共聚物的两个玻璃化转变温度,或整个相仅有一个平均降解速率而不是两个不同相
的两个单独的降解速率。因此,这些聚合物没有表现了具有不同渗透性和释放速率的相。
酯)或聚(D,L-丙交酯-乙交酯)链段组合。表1表明制备这些多嵌段共聚物的预聚物的
组成和热性能。
(LA)4000 (LA50GA50)2000 (GA50CL50)2000 (GA50CL50PEG600)1200 (GA50CL50PEG1000)2000 (GA50LA26CL24)2060 35 21 -35 -49 -49 -8 -6(GA27LA45CL28)2565
目1-6代表没有PEG的多嵌段共聚物,条目9-12代表在一个链段中具有PEG的多嵌段共聚
物。为比较,表明了通过用1,4-丁烷二异氰酸酯(BDI)对由乙交酯,丙交酯和ε-己内酯
构成的三聚物链延长的氨基甲酸酯连接的三聚物(条目7,8)。这样得到的氨基甲酸酯连接
的三聚物具有无规单体分布,其GA/CL/LA组成与由具有可控制的单体分布的两种不同预
聚物构成的链段多嵌段共聚物相似。选择无规′三聚物′的分子量,使得氨基甲酸酯连接
的三聚物其BDI含量与对比的链段多嵌段共聚物相似。
定形的(表2)。在具有PEG600的预聚物(表1)和共聚物以及PEG1000引发的预聚物中没
有结晶PEG。
丁二醇-引发的预聚物的多嵌段共聚物的玻璃化转变温度。
多嵌段共聚物(表2中的条目2和3)具有两个明显的玻璃化转变,第一个Tg约-12℃,第
二个Tg约30℃。
聚物的Tg为48℃。多嵌段共聚物的较低第二Tg是由两种预聚物链段的部分相混合引起
的。两种预聚物50/50比的共聚物(条目2)在第二次扫描时也有两个相转变。这清楚地
证实在含有聚(D,L-丙交酯)链段的无定形共聚物中存在某种程度的链段相分离。
此更相容。
比为2∶1∶1的表2条目5和7和单体比为1∶2∶1的条目2和8。
生具有相似组成不同热性能的聚合物。
定。
大部分链段多嵌段共聚物的特征是仅具有一个热相转变(有时极宽,看起来象更多相转变
重迭),但是链段可以或多或少地有相分离。通过标准热分析技术如DSC仅观察到具有极特
定组成的共聚物相分离,但这并不是指相分离在仅观察到一个热转变 的其他共聚物中不
发生。使用其他分析方法,最可能观察到相分离。
共聚物中没有观察到这种行为。含有分子量为5000-7000的聚(D,L-丙交酯)预聚物的多
嵌段共聚物表现出更好的相分离,因为随着聚(丙交酯)链段长度增长,相转变更明显。最
大Tg约35℃,比含有Mn=4000的聚(D,L-丙交酯)链段的共聚物高几度。这表明通过
改变预聚物分子量可以调节热性能(和因此的其他性能)。此外,改变链段长度可以改变引
发剂和增链剂的含量,这也影响热性能。因此,通过改变预聚物长度,可以改变共聚物性能,
同时保持相同的单体组成。这对于现有技术中的多嵌段共聚物是不可能的。
取决于应用类型,通过在最终多嵌段共聚物中选择预聚物组成,预聚物长度和预聚物比,可
以得到所需的性能,如降解时间,溶胀行为或释放性能。因此,具有无规分布的链段的多嵌
段共聚物是高度优选的。
和可控制单体分布的多嵌段-共聚物的增链剂(BDI)含量和总单体含量(GA,LA和CL百分
比)相似。表3表明了机械测试结果。
50%(w/w)的Mn为2000的聚(乙交 酯-己内酯)链段)构成的多嵌段共聚物(条目2)
具有相分离结构,这可由存在两个玻璃化转变温度证实:Tg1=-11.9℃,Tg2=+29.4℃。
由于第一相变温度低于室温,第二热转变的温度高于机械测试温度(室温),因此共聚物具
有弹性体的行为。由于产生′硬′和′软′区域的相分离的原因,得到弹性多嵌段共聚物,
其模量和拉伸强度比仅由一种无规单体分布(100(GA50LA25CL25)2565)的链段构成的氨基甲
酸酯连接的三聚物高。
比。显然,图1b两种聚合物的单体分布差异不大,不足以产生不同的机械性能。因此,链段
共聚物的机械性能取决于两种链段的各性能的差异,并且是预测相分离的良好手段。然而,
这些没有表明可观察到的热相转变是得到这种机械性能差异的必要条件。
CL比 扫描 扫描 负载 服 裂 裂
(-) (℃) (℃) (MPa) (MPa) (%) (MPa)
(MPa)
具有可控制单体分布的多嵌
段共聚物
50(DLLA)4000-50(GAJCL)2000 1∶2∶1 -12/29 -7/24 4.6 1.8 0.7 1455 1.8
50(GA/LA)2000-50(GA/CL)2000 2∶1∶1 2.7 5.1 0.6 - 0.3 - -
具有无规单体分布的三聚物
100(GA/LA/CL)2565 1∶2∶1 7.1 9.5 1.0 - 0.4 - -
100(GA/LA/CL)2060 2∶1∶1 6.1 11.7 1.6 - 0.4 - -
在8周内保持同一趋势,但是具有更柔性(LA/GA)2000硬质嵌段(其Tg明显低于(LA)4000链
段)的MBCP在5-8周内快速质量损失60%。在快速质量损失后,14周内观察到40%残余
质量的稳定值。约14周后质量损失继续。从14周开始,具有(GA/LA)2000链段的MBCP的质
量损失可以与具有(LA)4000链段的MBCP相比。
和GA/CL链段的降解速率具有相似的数量级。比丙交酯具有更高降解速率的乙交酯单元可
能被比丙交酯具有更低降解速率的己内酯单元所平衡。
CL)2000-50(LA/GA)2000中观察到的快速质量损失显然是源于(GA/LA)2000链段的优先降解。由
于含有更多的可水解的乙交酯单元,因此50(GA/CL)2000-50(LA/GA)2000中的(GA/LA)2000链段
比50(GA/CL)2000-50(LA)4000中的LA4000链段降解更快。
低于(GA/LA)2000链段,并且降解不再形成源于(GA/CL)2000链段的可溶解的降解产物。仅
约14周,GA/CL2000链段继续充分降解,形成可溶解的降解产物,从而进一步质量损失。
50(GA/CL)2000-50(LA/GA)2000的两阶段降解图证实了微区域 相分离。显然,(GA/LA)2000链段
比(GA/CL)2000链段以更高的速率降解。
更亲水性部分,能够得到可溶胀的聚合物。具有亲水性水可溶胀的链段及更疏水性不可溶
胀的链段的多嵌段共聚物可以通过将PEG引到一种预聚物中得到。通过改变两种链段的组
成和含量,可以控制这些多嵌段共聚物的溶胀度和降解速率,因而改进释放特性。
2条目9和10)具有令人高度注意的降解特性。由于含亲水性PEG链段,分别含有15%和
25%PEG的多嵌段共聚物可吸收明显量的水(图3)。PEG含量越高,吸水速率越快。图2
进一步表明在2-6周中“平衡”水含量与多嵌段共聚物的原始PEG含量成反比。具有15%
PEG的共聚物其“平衡”水含量约45-50%,而具有25%PEG的共聚物其“平衡”水含量约
35%。
段的快速降解和从聚合物释放的富PEG600片段,质量损失慢,但成直线(8周时质量损失:
16.5%;总PEG含量:15w/w%)。10周后,质量损失后速率加快,质量损失图与具有相同
(LA)4000链段的50(GA/CL)2000-50(LA)4000极相似。
吸收大量水,但在几小时内共聚物开始分解/破裂。这是因为与含PEG600片段相比,含低
分子量PEG1000的链段的较高吸水速率和较高溶解度的原因造成的。通过改变PEG含量和
PEG部分的分子量,可以调节链段氨基甲酸酯连接的(GA50CL50PEG)-(LA4000)聚合物的质量损
失图。
剂蒸发方法都得到低表面孔隙度的微球。用Coulter计数器粒径测量,微球的平均粒径为
40~100微米。
将微球收集成松散的粉末。
酯-ε-己内酯)共聚物(PLACL)开始释放,即当将累积释放对时间平方根(t )作图时得
到线性释放曲线。
分子。因此,释放仅能通过孔扩散进行。对于PLACL,时间平方根行为因溶解的药物通过相
对可渗透的但是缓慢降解的聚合物基质的扩散而引起。
从这两相释放包封的药物的速率是不同的。由于一相较快降解或较高的溶胀度,因此可以
比另一相更高的速率释放药物。一相较高的降解速率可用于补偿包封的药物和降解产物间
增大的扩散距离。选择两种链段的组成,使得可以得到所需的总释放分布。与仅具有热相
的现有技术中的无定形无机共聚物和均聚物相比,这是一个重要的优点。
内酯共聚物(50/50,IV=1dl/g)释放遵从时间平方根动力学。
聚合物基质,因为释放速率增大。因此,基质渗透性的增加补偿了扩散距离增大,这经常引
起释放速率随时间变化而下降。
后释放速率极低。对于50(GACL)2000-50(GALA)2000,释放速率逐渐增加,在50天内FITC葡聚
糖释放完成。异硫氰酸荧光素-葡聚糖从50(GACL)2000-50(LA)4000的突然释放较小,突然释
放后25天FITC葡聚糖的释放速率比50(GACL)2000-50(LA)4000明显低。在4~5周,观察到
第二次突然释放,其后释放速率再次下降。在7~9周,释放速率再次增加。
低的释放速率是因异硫氰酸荧光素-葡聚糖相对较高的分子量引起的,因为异硫氰酸荧光
素-葡聚糖(部分地)夹带在多嵌段共聚物中。经多嵌段共聚物降解,分子量降低,因此聚
合物自由体积和聚合物基质的渗透性增大,从而提高了药物释放速率。
显的玻璃化转变温度确定。50(GACL)2000-50(GALA)2000多嵌段共聚物的相分离程度较低。
物的初始突然释放后较低的FITC葡聚糖释放速率证实。基于从50(GACL)2000-50(GALA)2000
的FITC葡聚糖释放速率逐渐增大,看起来聚合物基质整体上降解相对均匀,尽管不与图2
所示的质量损失降解特性一致。然而,应该考虑到释放先于质量损失。
不同速率降解。可以假设,在30~35天从50(GACL)2000-50(LA)4000多嵌段共聚物突然释放
FITC葡聚糖代表从更可渗透的(较低Tg)和/或相分离的聚合物的快速降解(GA-CL)2000
链段释放的FITC葡聚糖。以后释放源于在LA4000相中的FITC葡聚糖。由于更为刚性的特
性和/或较慢的降解速率,与从更可渗透的(较低Tg)和快速降解的(GA-CL)2000相相比,从
LA4000相释放被延迟(药物分子先夹带)和较慢(较高Tg)。假定药物在两相内均匀分布,
看起来约35天,开始在(GA-CL)2000相中存在的所有药物(占总药物加载的约50%)被释
放。