贴片

摘要

一种用于向患者皮肤给药的贴片装置，所述贴片装置包含或组成为一种选择的刺激性物质，优选二甲基甲酰氨或DMF的组合物，所述贴片由多层结构组成，适于粘贴在患者的皮肤上并在近端层和其远端层之间设有给药组合物的贮存腔，其近端层在使用时与患者皮肤的紧密接触，而其远端层在使用时设置在其外部，所述远端层特点在于其基本不能渗透给药组合物，而所述近端层特点在于其能部分渗透所述组合物，因而在使用中所述组合物可置于贮存腔中并通过近端层渗透，经由皮肤被患者机体吸收，所述近端层进一步的特点在于其对这些组合物的刺激性物质或成分的渗透性低于患者皮肤对这些刺激性物质的渗透性。

权利要求

1.一种用于向患者皮肤给药二甲基甲酰胺或者含有二甲基甲酰胺作为渗透促进剂的药物制剂的贴片装置，所述贴片由多层结构组成，适于粘贴在患者的皮肤上并在近端层和其远端层之间设有二甲基甲酰胺或所述药物制剂的贮存腔，其近端层在贴片装置使用时与患者皮肤紧密接触，能部分渗透二甲基甲酰胺或所述药物制剂，而其远端层在使用时设置在其外部，并且基本不能渗透二甲基甲酰胺或所述药物制剂，其中所述近端和远端层的化学组成相同并由硫化硅树脂制得，其各自的渗透性和不渗透性依据其各层的厚度来达到，所述近端层的渗透性应使得二甲基甲酰胺的释放速率低于二甲基甲酰胺通过使用贴片的患者的皮肤吸收的速度，所述硅树脂是R401/70。

2.根据权利要求1所述的贴片，其特征在于近端层对二甲基甲酰胺的渗透性不大于9mgDMF/cm2/小时。

3.根据权利要求1所述的贴片，其特征在于近端层的所述硅树脂是厚度为0.25mm的R401/70。

4.根据权利要求1所述的贴片，其特征在于定位于贴片结构的近端层和远端层之间的贮存腔在使用中填充固体填充材料作为置于其中的药物活性物质或组合物的载体。

5.根据权利要求1所述的贴片，其特征在于所述远端层通过应用薄的不渗透层于其上产生对于采用贴片方法应用的组合物的各成分不能渗透的复合层来改造。

6.根据权利要求1所述的贴片，其特征在于它具有通过远端层或远端各层的通道，通过该通道向患者给药的物质或组合物可在使用中贴片固定在患者身上之后注入贴片的贮存腔。

7.根据权利要求6所述的贴片，其特征在于所述通道由与贴片结构的远端层或其一部分整体铸模形成的自动重新闭合的接口或端口部分构成，来形成贴片外表面开口的入口，通过该入口，配有常规注射器的管状针可用于将给药的物质或组合物通过通道导入贮存腔。

8.根据权利要求1所述的贴片，其特征在于所述结构可进一步包括具有皮肤粘贴表面的自动粘贴固定层，在产品使用前的存放期间其粘贴层通常被覆盖可剥落的覆盖层，其覆盖层还重叠，并且由此封闭所述贴片结构的近端层，直到通过剥落覆盖层使其曝露。

说明书

技术领域

本发明涉及用于一种向人类或动物机体皮肤输送药物活性物质或含有这种活性物质的组合物的皮肤贴片或贴膏。

背景技术

在药物输送领域众所周知的是，某些药物活性物质可皮肤给药于需要其的患者。本领域也熟知，许多药物活性物质因为其不容易通过皮肤吸收或当直接用于皮肤时引起皮肤刺激而本身不适用于此种皮肤给药。本领域还熟知，在一些情况下，可通过使用各种用于药物制备配方的赋型剂以及尤其是通过使用熟知的渗透促进剂物质促进这些物质通过患者皮肤的吸收。然而，本领域进一步熟知，当应用到皮肤时，常规用于药物制备配方的一些已知的渗透促进剂和其他赋型剂将引起刺激。
各种方法被提出来克服由于计划用于药物制备的皮肤给药的组合物造成的皮肤刺激问题。最近授权的马克等人的美国专利6,579,865公开了一个这样的尝试并提到了一些其他的方案。
本领域还熟知，二甲基甲酰氨(DMF)是有效的渗透促进剂。在包括美国6,214,374(施米勒等人)多个专利的文本中涉及。在WO
97/22248US中也提到DMF在抗击人类免疫缺陷病毒-获得性免疫功能丧失综合症(HIV-AIDS)中可用作活性成分。在WO 99/13885中更通常的认为DMF可用于影响机体对多种疾病的免疫应答。然而没有合适、可靠的皮肤给药装置可用于以低和亚-毒性剂量给药DMF，所述剂量被认为是应用此种被提议的治疗所需。
依靠常规皮肤装置应用DMF的困难之一，是其造成严重的骚痒红斑形式的皮肤刺激。此外DMF也是很多合成材料的溶剂，并且渗透大量其它的材料，这两个因素限制了可用于制造适于向人类或动物患者给药DMF或含DMF组合物的贴片的材料选择。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种贴片结构，所述贴片结构适于通常用作在通过常规方法给药时对皮肤有刺激的药物活性物质和组合物的皮肤给药工具，以及更具体用作二甲基甲酰氨或含二甲基甲酰氨的组合物的给药工具。
根据本发明，提供一种用于向患者皮肤给药包含或组成为一种选择的刺激性物质的组合物的贴片装置，所述贴片由多层结构组成，适于粘贴在患者的皮肤上并在近端层和其远端层之间设有给药组合物的贮存腔，其近端层用于与患者皮肤的紧密接触，而其远端层用于设置在外部，所述远端层特点在于其基本不能渗透给药的组合物，而所述近端层特点在于其能部分渗透所述组合物，因而在使用中所述组合物可置于贮存腔中并通过近端层渗透，经皮肤被患者机体吸收，所述近端层进一步的特点在于其对这些组合物的刺激性物质或成分的渗透性低于患者皮肤对这些刺激性物质的渗透性。
所述贴片的层可由任何合适材料或材料的结合制造，并且，近端和远端层的化学组成可相同或不同.其各自的渗透性和不渗透性可依据其各层的厚度，或通过其他形式的层的改造来达到.远端层因此可通过应用薄的不渗透层于其上而制成对于采用贴片方法应用的组合物的各成分不能渗透的复合层.所述贴片优选地为弹性，出于舒适考虑能随皮肤一起运动，因此优选用弹性材料制造，所述弹性材料最优选为硅树脂材料，然而用由薄铝片组成或引入薄铝片的远端层制造根据本发明的贴片也可行.
通过提供一种刺激性物质释放速度低于皮肤吸收这种物质的速度的贴片，可发现刺激的程度大大降低。尤其是刺激物为DMF的情况。不希望被理论限制，人们认为DMF导致红斑的原因之一在于贴片覆盖下的皮肤排出的汗液的水量与DMF反应形成刺激物，可能为蚁酸，如果遗留在皮肤上的量大于皮肤能够吸收的量。本发明旨在提供一种方法，通过所述方法，如DMF此种刺激物将以低于皮肤吸收这些物质的速率释放，因此保证在皮肤上无此种物质的聚集。其提供了一种解决所述问题的方法，在于其如果不是彻底杜绝，也大大降低了红斑的出现。本发明因此具体地提供一种贴片，所述贴片适用于向患者给药DMF，并且特点在于所述贴片的近端层对于DMF具有渗透性，以致置于层间贮存腔中有用的DMF将通过近端层以低于通过使用贴片的患者的皮肤吸收速率的速率释放，因而大大防止了与患者皮肤直接接触的DMF的积聚。
所述贴片可通过具有药物可接受的粘贴层的近端层外周区域而适于粘贴于患者的皮肤。所述粘贴层在存放期间可通过常规的可剥离的覆盖片的方式保护。
所述多层贴片结构的各层可为相同的或不同的化学成分。在所述发明的一个优选形式中，各层为相同的化学成分，但可能厚度不同和/或经其它的改造来达到所需的远端层的不渗透性和近端层的渗透性的程度。所述远端层因而可为含两层或多层相同或不同材料的复合层。
目的用于二甲基甲酰氨等的给药，或者用于含有二甲基甲酰氨作为渗透促进剂的药物制品的给药的贴片各层可为相同的化学成分，并且，可为硫化硅树脂的形式。在本发明这种形式的一个优选的应用中，贴片结构的近端和远端层可同时由一种硅树脂成分制造，所述硅树脂组合物可商业获得且由德国瓦克化学股份有限公司(Wacker-Chemie GmbH)以商标出售，在各层的制备中，该组合物通过也从瓦克化学公司获得的固化剂E，C1或C6以在硅树脂商品制造行业中熟知的方式硫化。固化剂E由硅树脂液体中50％过氧化二(2，4-二氯苯甲酰)膏料构成，固化剂C1为过氧化二异丙苯(98％)，而固化剂C6为硅橡胶中45％的2，5-双(叔丁过氧基)-2，5-二甲基-己烷膏料。在本发明优选的实施方式中，各层由的R401配方，最优选地名称为401/70的等级通过加压硫化或注射成型并使用固化剂C1或C6来制造。
设计用作贴片近端层的层组合物，优选制造成对二甲基甲酰氨的渗透性不大于9mg DMF/cm2/小时，所述贴片用作二甲基甲酰氨(DMF)或含二甲基甲酰氨作为渗透促进剂的药物制剂的给药。在使用401/70作近端层时，当层厚度为0.25mm时可达到此渗透速率。9mgDMF/cm2/hr的值略微低于DMF通过人类皮肤的典型的吸收速率。所述贴片优选设定为近端层的表面接触面积为64cm2。
设计用作贴片远端层的层组合物，优选制造成对DMF基本不能渗透，所述贴片用于二甲基甲酰氨(DMF)或含二甲基甲酰氨作为渗透促进剂的药物制剂的给药。在使用401/70作远端层时，当层厚度足够大时，可达到这种效果。但这种厚度被认为是不理想的，因为其损害了贴片的灵活性和整体外观。因而优选提供一种改造的或复合远端层，其通过将高密度聚丙烯的DMF不渗透层应用于在使用时面向贴片的近端层的它的内表面。在本申请中，所述层厚度典型地为0.4mm(此时对DMF具有渗透性)，并且，在合适的粘结剂作用下，将50微米厚的高密度聚丙烯层应用到其内表面上。所述粘结剂可包含市场以转移带形式由爱尔兰沃特福特(Waterford)的PPIAdhesive Products出售的代码为BRD5778的硅树脂粘结剂。
定位于贴片近端层和远端层之间的贮存腔优选在使用中填充固体填充材料来作为置于其中的药物活性物质或组合物的载体。所述固体填充材料可为煅制二氧化硅Aerosil 200，为德固赛(Degussa)非洲(Pty)有限责任公司商业获得产品。
本发明所涉及的贴片进一步优选具有通过远端层，以及，当存在的情况下，粘贴层和不渗透的高密度聚丙烯层的通道，并且通过该通道向患者给药的物质或组合物可在使用中贴片固定在患者身上之后引入到贴片的贮存腔。所述通道优选由与贴片结构的远端层或一部分整体铸模形成的自动重新闭合的接口或端口部分构成，来形成贴片外表面的入口，通过该入口配有常规注射器的管状针可用于将给药的物质或组合物通过通道导入贮存腔。在本发明优选的应用中，在本发明所涉及的贴片的辅助下向患者给药的组合物以所需的量和浓度在密封的管中以所需稠度的油膏或乳剂容纳。所述管优选地具有导管，所述导管在使用时插入自动重新闭合的接口且其内含物被挤入贮存腔。
所述贴片结构可进一步包括具有皮肤粘贴面的自动粘贴固定层，在该产品的使用前的存放期间，其粘贴面通常被覆盖可剥落的覆盖层，其覆盖层也重叠，并且由此封闭所述贴片结构的近端层，直到通过剥落覆盖层使其曝露。所述固定层可以是普遍使用于皮肤胶布生产并且以名称销售的商业获得产品的形式。

附图说明

现描述本发明所涉及的一个具体实施例，所述实施例仅为说明本发明，并不是对本发明的限制。
在相应的附图中：
图1为从近端层的一侧观看的根据本发明的贴片的部分剖开的立体示意图；
图2为图1所示贴片沿线A-A的横截面的正面图，并且显示了详细的形成其部分的端口结构的立体图。
需要强调的是附图不依比例，且为示意图。出于说明的目的贴片某些部分的尺寸被大大地扩大。

具体实施方式

现在参考附图，其中相同的附图标记数字用以表示相同部件。如图所示，透皮输送贴片1包含由支持层3和可剥落覆盖片4组成的固定层2，其覆盖片在图1中没有显示仅出现在图2中，图2中箭头B表示了去除可剥落覆盖片以曝露贴片的近端层5时的典型方向。如前面指出，支持层3的皮肤粘贴包被表面可采用普遍使用于皮肤胶布生产、以名称销售的可从市场上购买到的产品的形式。
涂有粘合剂的支持层3上固定了根据本发明的贴片的加压硫化或注射成型硅树脂远端层6，远端层6铸成厚度0.5mm的薄片以及在其中央有接口形式的入口端7，所述接口具有适于被切开的末端膜，使得常规注射器的针头固定接口或含有组合物的管的接口引入到从从切口伸入远端层的内表面的通道8中。所述远端层优选由德国瓦克化学股份有限公司销售的商品名R401/70硅树脂组合物加压成型或注射成型以获得所需的性能。通过加入相容的染料可适当地染色。
通过在硅树脂远端层6和不能渗透高密度聚丙烯层9之间插入适合的硅树脂粘贴转移带10，DMF不能渗透膜层以高密度聚丙烯层9的形式应用到远端层的内表面，所述转移带由爱尔兰沃特福特(Waterford)的PPI Adhesive Products公司以商品名BRD5778出售。
厚度为0.25mm的由R401/70形成的硅树脂的近端层用5所表示，应用于高密度聚丙烯隔离层9之上，并且用粘合剂固定在附图标记10所示的硅树脂胶带的边缘面上，这样在近端层5和由硅树脂层6和粘性粘贴其上的高密度聚丙烯层9所组成的复合远端层之间形成贮存腔11，其通过在高密度聚丙烯层9和粘贴层10的孔洞与端口7相连。所述结构连同可剥落的覆盖片成为整体，所述可剥落的覆盖片在图2中用附图标记4表示(但并未在图1中表示)，由此在存放期间所述产品作为整体密封。
设置于贴片的近端层5和复合远端层6之间的贮存腔11在一些应用中可填装有能作为给药物质的载体的煅制二氧化硅Aerosil，或者如果所述贴片将用来在膏药中给予活性物质，那么可以是空的，所述活性物质本身可以含有煅制二氧化硅Aerosil作为含有DMF的药物制剂的载体，所述药物制剂将导入贮存腔中为患者给药。
使用中可剥落层4从所述结构上剥去，以露出用3a表示的由支持层3的边缘区所提供的皮肤粘贴层，所述贴片然后应用到接受治疗的人或动物体。
一旦在病患机体的适当位置，例如在患者胸壁上，手臂上，肩胛骨上或大腿上定位和粘贴后，用于给药的需要剂量的药物制剂通过打开贴片的接口结构7的自动关闭的开口用注射器或注入管导入到贮存腔中，所述接口结构7在图2的详细立体图中可更好地观察。
通过根据本发明的贴片的方法施用含有DMF的药物制剂已经在患者身上测试并且与常规结构的类似贴片获得的经验进行比较。使用常规的具有所述组合物的贴片的患者出现了骚痒红斑的形式的相当大的刺激和皮肤灼烧感，然而当使用本发明的贴片时，这些刺激和灼烧感明显地降低或完全消失。
在不偏离如本文所公开的本发明的主旨的情况下，本发明的许多变化是可能的。因而所述贴片可制造成任意所需的形状，并且例如可以是圆形的。同样，所述贴片具有的如附图所示的接口结构不是绝对必要。因而所述贴片可具有完全封闭的贮存腔，其中，含有通过所述贴片方法给药的物质的一可破裂的小袋在贴片生产过程中被包封。在使用中，所述小袋在贴片应用到皮肤之前可立即自身破裂而无损于贴片各层。