酰基氨基噻唑衍生物,它们的制备方法与在治疗中的用途

摘要

符合下述通式(I)的化合物：(I)式中：R1代表或者任选取代的C1-6烷基，或者C3-7环烷基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、呋喃基或任选取代的苯基；R2和R′2彼此独自代表氢原子、卤素原子、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C3-7环烷基、O-C(O)-C1-6烷基，或R2和R′2一起构成氧代基团；R3代表氢原子、C1-6烷基，它任选地被羟基、C1-6环烷基或C1-3烷氧基取代；R4或R5中一个或另一个代表基团(Z)以及R4或R5中一个或另一个代表-C(X)R6基团；G代表单键或-CH2-基团；Y代表单键、氧、硫原子、任选取代的C1-4亚烷基或-N(W)-基团；A和B彼此独自地代表氢原子、卤素原子、羟基基团、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或-O-CHF2；X代表氧原子或硫原子；R6代表任选取代的C1-6烷氧基、羟基或-NR7R8基团；R7和R8彼此独直地代表：或者氢原子；或者任选取代的C1-6烷基，或者任选取代的C3-7环烷基、C1-6烷氧基或任选取代的苯基；或R7和R8与它们带的氮原子一起构成氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉或苯并哌啶环，所述化合物呈碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂化形态。

权利要求

1.符合下述通式(I)的化合物：

式中：

R1代表：

或者C1-6烷基，它任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷基、噻吩基或苯基；

或者C3-7环烷基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、呋喃基或苯基；所述的苯基任选地被

1-3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、亚甲二氧基、苯氧基、苯甲氧基或三氟甲基的取代基取代；

R2和R′2彼此独自代表氢原子、卤素原子、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C3-7环烷基、O-C(O)-C1-6烷基，或R2和R′2一起构成氧代基团；

R3代表氢原子、C1-6烷基，它任选地被羟基、C1-6环烷基或C1-3烷氧基取代；

R4或R5中一个代表下述Z基团：

在Z基团中，芳族基团

是这样的，芳族环的碳原子之一可以在没有取代基A或B的位置中被氮原子置换；

以及R4或R5中另一个代表-C(X)R6基团；

G代表单键或-CH2-基团；

Y代表单键、氧原子、硫原子、C1-4亚烷基或-N(W)-基团、所述-C1-4亚烷基基团任选地被羟基或C1-3烷氧基取代；

W代表或者氢原子，或者C1-3烷基，它任选地被苯基取代，或者苯基；

A和B彼此独自地代表氢原子、卤素原子、羟基基团、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或-O-CHF2；其条件是如果Y是单键或氧原子和如果Z基团是下述类型：则A不是氢原子；

X代表氧原子或硫原子；

R6代表C1-6烷氧基、羟基或-NR7R8基团；C1-6烷氧基任选地被苯基取代；

R7和R8彼此独自地代表：

或者氢原子；或者C1-6烷基，它任选地被C3-7环烷基、C3-7环烯基、C1-3烷氧基、苯基、吗啉基或吡啶基取代；或者C3-7环烷基、C1-6烷氧基或苯基；所述的C3-7环烷基和苯基任选地被一个或两个选自卤素原子、羟基基团、C1-3烷基或C1-3烷氧基的基团取代；

或

R7和R8与它们带的氮原子一起构成1-氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉或苯并哌啶环，上述化合物呈碱或与酸的加成盐形态。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1代表C1-6烷基或任选地被1-3个卤素原子取代的苯基；该化合物呈碱或与酸的加成盐形态。

3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，其特征在于R2和R′2彼此独自代表氢原子、羟基，或R2和R′2一起构成氧代基团；该化合物呈碱或与酸的加成盐形态。

4.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，其特征在于R3代表C1-6烷基；该化合物呈碱或与酸的加成盐形态。

5.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，其特征在于R4或R5中的一个代表Z基团：在Z基团中，芳族基团

是这样的，芳族环的碳原子之一可以在没有取代基A或B的位置中被氮原子置换；

以及R4或R5中另一个代表-C(X)R6基团；

G代表单键；

Y代表单键、氧原子、硫原子或C1-4亚烷基；

A和B彼此独自地代表氢原子、卤素原子、三氟甲基或三氟甲氧基；其条件是如果Y是单键或氧原子和如果Z基团是下述类型：则A不是氢原子；

X代表氧原子或硫原子；

R6代表C1-6烷氧基；

上述化合物呈碱或与酸的加成盐形态。

6.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物的制备方法，该方法包括步骤是让下式(III)的2-氨基-噻唑：与下式(II)酰基氨基酸进行肽偶合：

式中R1、R2、R′2、R3、R4、R5如权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)所限定的。

7.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物的制备方法，该方法包括步骤是让下式(IV)化合物：与下式(VI)胺进行肽偶合：

式中R1、R2、R′2、R3、R4、R5如权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)所限定的。

8.药物，其特征在于它含有根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物，它呈在药学上可接受的碱或盐形态。

9.药物组合物，它含有至少一种根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物，它呈在药学上可接受的碱或盐形态，和任选一种或多种在药学上可接受的赋形剂。

10.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物，其呈在药学上可接受的碱或盐形态，在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中：β淀粉状蛋白肽β-A4生成的抑制剂提供治疗效果。

11.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物，其呈在药学上可接受的碱或盐形态，在制备用于治疗下述疾病的药品中的用途：老年呆痴症、阿尔茨海默病、唐氏综合症、帕金森病、淀粉状蛋白血管病、脑血管疾病、额颞痴呆和皮克病、创伤后的痴呆、与神经发炎过程相关的疾病、亨廷顿病和/或科尔萨科夫综合症。

说明书

酰基氨基噻唑衍生物， 它们的制备方法与在治疗中的用途

[0001] 本发明的目的是酰基氨基噻唑衍生物，它们的制备方法与在治疗中的用途。 [0002] 人们已经知道在文件WO 03/014095A、WO 2004/009565A和WO2004/033439A中描述的酰基氨基噻唑衍生物化合物，即β-淀粉状蛋白的肽的生成抑制剂(β-A4)。 [0003] 始终有必要寻找和研制β-淀粉状蛋白肽生成抑制剂产品(β-A4)。本发明的这些化合物符合这个目的。

[0004] 本发明的第一个目的是符合下述通式(I)的化合物：

[0005]

[0006] 式中：

[0007] R1代表：

[0008] 或者C1-6烷基，它任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷基(thioalkyle)、噻吩基或苯基；

[0009] 或者C3-7环烷基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、呋喃基或苯基；所述的苯基任选地被1-3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、亚甲二氧基、苯氧基或苯甲氧基或三氟甲基的取代基取代；

[0010] R2和R′2彼此独自代表氢原子、卤素原子、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C3-7环烷基、O-C(O)-C1-6烷基，或R2和R′2一起构成氧代(oxo)基团；

[0011] R3代表氢原子、C1-6烷基，它任选地被羟基、C1-6环烷基或C1-3烷氧基取代； [0012] R4或R5中一个或另一个代表下述Z基团：

[0013]

[0014] 以及R4或R5中一个或另一个代表-C(X)R6基团；

[0015] G代表单键或-CH2-基团；

[0016] Y代表单键、氧原子、硫原子、C1-4亚烷基或-N(W)-基团、C1-4亚烷基基团任选地被羟基或C1-3烷氧基取代；

[0017] W代表或者氢原子，或者C1-3烷基，它任选地被苯基取代，或者苯基；

[0018] A和B彼此独自地代表氢原子、卤素原子、羟基基团、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或-O-CHF2；其条件是如果Y是单键或氧原子和如果Z基团是下述类型： [0019]

[0020] 则A不是氢原于；

[0021] X代表氧原子或硫原子；

[0022] R6代表C1-6烷氧基、羟基或-NR7R8基团；C1-6烷氧基任选地被苯基取代； [0023] R7和R8彼此独自地代表：

[0024] 或者氢原子；或者C1-6烷基，它任选地被C3-7环烷基、C3-7环烯基、C1-3烷氧基、苯基、吗啉基或吡啶基取代；或者C3-7环烷基、C1-6烷氧基或苯基；所述的C3-7环烷基和苯基任选地被一个或两个选自卤素原子、羟基基团、C1-3烷基或C1-3烷氧基的基团取代；或 [0025] R7和R8与它们带的氮原子一起构成1-氮杂环丙烷(aziridine)、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉或苯并哌啶环。

[0026] 在通式(I)化合物中，第一小组化合物是由其中R1代表C1-6烷基或 任选地被1-3个卤素原子取代的苯基的这些化合物组成的。

[0027] 在通式(I)化合物中，第二小组化合物是由其中R2和R′2彼此独自地代表氢原子、羟基或R2和R′2一起构成氧代基团的这些化合物组成的。

[0028] 在通式(I)化合物中，第三小组化合物是由其中R3代表C1-6烷基的这些化合物组成的。

[0029] 在通式(I)化合物中，第四小组化合物是由其中R4或R5中的一个或另一个代表Z基团的这些化合物组成的：

[0030]

[0031] 且R4或R5中一个或另一个代表-C(X)R6基团；

[0032] G代表单键；

[0033] Y代表单键、氧原子、硫原子、C1-4亚烷基，更特别地亚甲基；

[0034] A和B彼此独自地代表氢原子、卤素原子，更特别地氟、三氟甲基、三氟甲氧基；其条件是如果Y是单键或氧原子和如果Z基团是下述类型：

[0035]

[0036] 而A不是氢原子；

[0037] X代表氧原子或硫原子；

[0038] R6代表C1-6烷氧基，更特别地甲氧基或乙氧基。

[0039] A、B、W、X、Y、Z、R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R6、R7和R8 同时是如上述化合物小组中定义的这些化合物构成了第五小组。

[0040] 在通式(I)和上述小组的化合物中，第六小组化合物是由下述基团的化合物组成的：

[0041] R1代表C1-4烷基，优选地异丙基或叔丁基，或用两个氟原子取代的苯基；和/或 [0042] R2代表氢原子或羟基，而R′2代表氢原子；和/或

[0043] R3代表C1-4烷基，优选地甲基、乙基或丙基；和/或

[0044] X代表氧原子。

[0045] 在本发明的范围内，应该理解：

[0046] -Ct-z，其中t和z可以取值1-7，含碳链可以有t-z个碳原子，例如C1-3含碳链，它可以有1-3个碳原子，C3-6含碳链，它可以有3-6个碳原子等

[0047] -烷基，直链或支链饱和脂族基团；例如C1-6烷基代表有1-6个碳原子的直链或支链含碳链，更特别地甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基等，优选地甲基、乙基、丙基或异丙基；

[0048] -亚烷基，直链或支链饱和二价烷基，例如C1-3-亚烷基代表有1-3个碳原子的直链或支链二价含碳链，更特别地亚甲基、亚乙基、亚异丙基、亚丙基；

[0049] -环烷基，环状烷基，例如C3-7环烷基代表有3-7个碳原子的环状含碳链，更特别地环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，优选地环戊基或环己基；

[0050] -环烯基，单-或多-不饱和环烷基，例如，C3-7环烯基代表有3-7个碳原子的单-或多-不饱和环的含碳链，更特别地环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基，优选地环戊烯基或环己烯基；

[0051] -硫代烷基，具有直链或支链饱和脂肪链的S-烷基；

[0052] -烷氧基，具有直链或支链饱和脂肪链的-O-烷基；

[0053] -卤素原子，氟、氯、溴或碘；

[0054] -“R2和R’2一起构成氧代基团”，该基团例如：

[0055]

[0056] 和

[0057] -在Z基团中，芳族基团

[0058]

[0059] 是这样的，芳族环的碳原子之一可以在没有取代基A或B的位置中被氮原子置换。 [0060] 通式(I)化合物可以含有一个或多个非对称的碳原子。因此，它们可以以对映异构体或非对映异构体形态存在。这些对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物，其中包括外消旋混合物，都是本发明的一部分。带有R2和R′2的碳和/或带有R3的碳是非对称的时，优选通式(I)化合物，其中带有R2和R′2的碳是构型(S)和/或带有R3的碳是构型(S)。

[0061] 式(I)化合物可以以碱或与酸的加成盐形态存在。这样一些加成盐都是本发明的一部分。有利地，使用在药学上可接受的酸制备这些盐，但例如在纯化或分离式(I)化合物时使用的其它酸的盐也是本发明的一部分。

[0062] 通式(I)化合物可以以水合物或溶剂化物形态存在，即以与一个或多个水分子或与溶剂缔合或化合(combinaisons)形态存在。这样一些水合物或溶剂化物也是本发明的一部分。

[0063] 本发明的第二个目的是式(I)化合物的制备方法。

[0064] 因此，采用下面流程说明的方法可以制备这些化合物，这些方法的操作条件对于本技术领域的技术人员来说是通常的。

[0065] 保护基团应该理解是，当可进行化学反应时能够阻止官能或位置反应性的基团，并且根据本技术领域的技术人员已知的方法解离后，它可恢复该分子。特别在《有机合成中的保护基团》(Protective groupsin Organic Synthesis)，Greene及其同事，第二版(John Wiley &Sons，Inc.，New York)中给出了保护基团实例以及保护和去保护方法。 [0066] 在下面式(II)-(XVIII)化合物中A、B、W、X、Y、Z、R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的意义如同式(I)化合物的定义，除非明确指出其它的定义。

[0067] 根据下面流程1，按照本技术领域的技术人员已知的条件，例如在 六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷并) (PyBOP)或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基) (BOP)和N-乙基吗啉或N-甲基吗啉的存在下，在例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或二氯甲烷的惰性溶剂中，在温度可为0℃至室温下，通过式(III)的2-氨基噻唑与式(II)的酰基氨基酸的肽偶合，可以得到式(I)化合物。

[0068] 按照例如前面描述的本技术领域的技术人员已知的方法，通过式(IV)化合物与式(V)保护酸的肽偶合(式中Pg代表保护基团，例如苯甲基)可以得到式(II)化合物。如此得到的化合物再进行去保护。在这种保护是苯甲基的情况下，在炭披钯的存在下，在无水乙醇中，在氢气大气压力与室温下，预先将该化合物进行氢化，得到式(II)化合物。 [0069] 流程1

[0070]

[0071] 或者根据流程2可以制备式(I)化合物。

[0072] 根据下面的流程2，按照本技术领域的技术人员已知的方法，例如像在羟基苯并三唑水合物(HOBt)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDAC，HCl)存在下，通过式(IV)化合物与式(VI)的胺的肽偶合可以得到式(I)化合物。

[0073] 流程2

[0074]

[0075] 根据如前面描述的本技术领域的技术人员已知的方法，通过式(III)的2-氨基噻唑与式(VII)的保护胺肽偶合(式中Pg代表保护基团，例如N-叔-丁氧基羰基(Boc))，可以得到式(VI)化合物。然后使如此得到的化合物去保护。在这种保护是Boc的情况下，在溶于无水溶剂的气态盐酸或三氟乙酸的存在下，通过酸水解进行去保护，得到式(VI)化合物。

[0076] 通过氧化式(I)化合物，式中R2或R′2代表羟基基团，可以得到式(I)化合物，式中R2和R′2一起构成氧代基团。按照本技术领域的技术 人员已知的条件，例如使用Dess Martin试剂，可以进行这个反应。按照本技术领域的技术人员已知的条件，让式(IV)酮酸(式中R2和R′2 一起构成氧代基团)与式(VI)胺直接偶合，也可以得到这些化合物。这样一些酮酸的制备方法是本技术领域的技术人员已知的。

[0077] 根据下面流程3可以得到式(III)化合物，式中：R4＝-C(O)-R6、R6代表C1-6烷氧基。

[0078] 流程3

[0079]

[0080] 根据流程3，按照Takeda(《Bull.Chem.Soc.JP》，1970，p.2997)所描述方法的改进方法，让式(VIII)的醛，式中R5如前面所定义，与式(IX)的二氯乙酸甲酯，式中R6代表任选地被苯基取代的C1-6烷氧基，以及例如甲醇钠或乙醇钠在0℃进行反应，可以得到式(III)化合物。得到的产物(X)和(XI)混合物在例如甲醇或乙醇的存在下回流4或8小时，用硫脲处理得到式(III)化合物。

[0081] 按照本技术领域的技术人员已知的条件，上述化合物，其中R6代表任选地被苯基取代的C1-6烷氧基，经水解可以得到式(III)化合物，式中R4＝-C(O)-R6，而R6代表羟基。 [0082] 根据下述流程4，可以得到式(III)化合物，式中R5＝-C(O)-R6，而R6代表C1-6烷氧基。

[0083] 流程4

[0084]

[0085] 根据流程4，按照A.Barton及其同事(《J.C.S Perkin I》，1982，p.159)所描述方法的改进方法，使式(XIII)β-酮-酯溴化，式中R6代表任选地被苯基取代的C1-6烷氧基，得到式(XII)化合物，接着与硫脲进行反应，这样可以得到式(III)化合物。

[0086] 按照L.Crombie及其同事(《J.C.S Perkin Trans I》，1987，p.323)所描述方法的改进方法，式(XIV)的酮与式(XVI)的二烷基碳酸酯进行反应，式中R6代表任选地被苯基取代的C1-6烷氧基，可以得到式(XIII)的β-酮-酯。按照例如D.W.Brooks及其同事(《Angew.Chem.Int.Ed.》，1979，p.72)所描述方法的改进方法，让用羰基二咪唑(CDI)活化的式(XV)酸与式(XVIa)的丙二酸酯进行反应，式中R6代表任选地被苯基取代的C1-6烷氧基，也可以得到式(XIII)的β-酮-酯。

[0087] 按照本技术领域的技术人员已知的条件，上述化合物，式中R6代表C1-6烷氧基，经水解可以得到式(III)化合物，式中R5＝-C(O)-R6，而R6代表羟基。

[0088] 根据流程5可以得到式(III)化合物，式中R4或R5代表-C(O)-NR7R8基团。 [0089] 流程5

[0090]

[0091] 根据流程5，在例如HOBt和(EDAC，HCl)存在下，通过式(XVII)化合物，式中R5或R4代表羧基和Pg代表保护基团，例如Boc，与式(XVIII)化合物的肽偶合，可以得到式(III)化合物。然后按照本技术领域的技术人员已知的条件，使如此得到的化合物进行去保护。在无水四氢呋喃中，在二甲基氨基吡啶存在下，在室温下通过二碳酸二-叔丁酯的作用保护式(III)化合物，式中R4或R5代表-C(O)R6基团，而R6是任选地被苯基取代的C1-6烷氧基，接着按照本技术领域的技术人员已知的条件水解该羧酸酯，例如在四氢呋喃/水混合物7：3(v/v)中，在温度60℃下用氢氧化锂进行水解，这样可以得到式(XVII)化合物，式中Pg代表Boc。

[0092] 按照与M.P.Cava及其同事在《四面体》(Tetrahedron)，1985，p.5061中所描述的类似方法，使用相应的通式(I)或(III)化合物，式中R4或R5代表-C(X)R6基团，而X＝O，例如采用Lawesson试剂，将基团C(O)转化成基团C(S)，这样可以制备通式(I)化合物，式中R4或R5 代表-C(X)R6基团，而X＝S。

[0093] 在这些流程1-5中，这些起始化合物和试剂，特别是式(III)、(IV)、(V)、(VII)、(VIII)、(IX)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVIa)、(XVII)和(XVIII)化合物，没有描述它们的制备方式时，都是可市场上获得的或在文献中已描述，或可以采用其中已描述的方法制备得到或是本技术领域的技术人员已知的。

[0094] 例如，按照D.A.Evans及其同事(《J.C.S.，Chem.Comm.》，1973，p.55)所描述方法的改进方法，通过氰化三甲基甲硅烷基与醛的加成反应，或按照I.Shinn及其同事(《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，2000，p.7667)所描述方法的改进方法，通过亚硝酸钠与α氨基酸的作用，可以制备式(IV)化合物，式中R2或R′2代表羟基。

[0095] 例如，按照Sindel及其同事(《Collect.csech.chim.Tchecosl.》，1982，p.72)或Atkison及其同事(《J.Med.Chem.》，1983，p.1353)所描述方法的改进方法，可以制备式(XV)化合物，式中Y＝O。

[0096] 例如，例如按照Crow及其同事(《Austral.J.Chem.》，1981，p.1037)所描述方法的改进方法，或者按照Chahen及其同事(《Synlett》，2003，p.1668)所描述方法的改进方法，通过Suzuki反应可以制备式(XV)化合物，式中Y是-C1-4亚烷基-类的。

[0097] 例如，根据Goldberg(《Chem.Ber.》，1994，p.4526)所描述的方法可以制备式(XV)化合物，式中Y＝S。

[0098] 例如，根据Chane及其同事(《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)，1998，p.2933)或Chamain(《四面体通讯》，1998，p.4179)或Huwe及其同事(《四面体通讯》，1999，p.683)所描述的方法，可以制备式(XV)化合物，式中Y＝N(W)。

[0099] 例如，按照本技术领域的技术人员已知的条件，例如根据Deng及其同事(《合成》(Synthesis)，2003，p.337)或Meier及其同事(《合成》，2003，p.551)所描述的方法，通过Suzuki反应可以制备式(XV)化合物，式中Y是单键。

[0100] 例如，按照本技术领域的技术人员已知的条件，通过还原式(XV)化合物可以得到式(VIII)化合物。

[0101] 一种化合物的官能团是反应性的时，例如R1含有羟基时，在反应前可需要对该官能团预先进行保护。本技术领域的技术人员应能很容易确定预先保护的必要性。 [0102] 下面这些实施例描述了本发明一些化合物的制备方法。这些实施例不是限制性的，只是说明本发明。

[0103] 例证性化合物编号见下表所列的编号。元素微量分析和NMR、IR或LC-MS(液相色谱与质谱联用)分析证实所得到化合物的结构。

[0104] 实施例1：

[0105] 2-{2-(S)-[2-(3，5-二氟苯基)乙酰基氨基]戊酰基}氨基-5-[2-(4-氟苯氧基)苯基]噻唑4-甲酸甲酯(第13号化合物)

[0106]

[0107] 实施例1.1：2-(4-氟苯氧基)苯甲酸

[0108]

[0109] 往120g 2-碘苯甲酸、1g铜粉和54.4g 4-氟代酚在200ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物，缓慢添加100g碳酸钾。在160℃加热4h，然后让其冷却，再进行蒸发。将该残留物溶于蒸馏水中，用1N盐酸水溶液进行酸化，再用乙酸乙酯提取。该有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后进行浓缩。所期望的产物在乙醚/戊烷混合物中进行结晶。得到50g白色固体。

[0110] LC/MS：MH+＝233。

[0111] 实施例1.2：2-(4-氟苯氧基)-O，N-二甲基苯甲酰胺

[0112]

[0113] 往在步骤1.1所得到的50g 2-(4-氟苯氧基)-苯甲酸在450ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，添加29.7g羟基苯并三唑水合物，接着添加37g(EDAC，HCl)、19g(O，N-二甲基羟基胺，HCl)和19.4g N-甲基吗啉。在室温下搅拌16h。进行蒸发，用乙酸乙酯溶解，用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用蒸馏水洗涤一次，用1M硫酸氢钾水溶液洗涤一次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥，然后进行浓缩。得到49g有色油，它可原样用于后续步骤。

[0114] LC/MS：MH+＝276

[0115] 实施例1.3：2-(4-氟苯氧基)苯甲醛

[0116]

[0117] 在0℃，往100ml 1M氢化铝锂在四氢呋喃中的溶液，滴加48.5g在步骤1.2得到的2-(4-氟苯氧基)-O，N-二甲基苯甲酰胺在300ml无水四氢呋喃中的混合物。在0℃搅拌1h，然后滴加40ml 1M硫酸氢钾水溶液进行水解。进行蒸发，用乙酸乙酯溶解，先用1M硫酸氢钾水溶液，再用饱和氯化钠水溶液洗涤两次。用无水硫酸钠干燥，然后进行浓缩。得到35g有色油。

[0118] LC/MS：MH+＝217

[0119] NMR 300MHz(CDCl3)δppm；6.70-7.00(m，4H)；7.20-7.35(m，2H)；7.55(t，1H)；7.95(d，1H)；10.43(s，1H).

[0120] 实施例1.4：2-氨基-5-[2-(4-氟苯氧基)苯基]噻唑4-甲酸甲酯

[0121]

[0122] 往35g在步骤1.3得到的2-(4-氟苯氧基)苯甲醛在400ml乙醚中的溶液，在0℃添加30g二氯乙酸甲酯，然后滴加325ml甲醇钠(0.5M) 在甲醇中的溶液。在0℃下1h后，只蒸去乙醚，而保留甲醇，添加11g硫脲，再加热回流6h。该反应介质蒸发至干，再用乙酸乙酯溶解，用10％氢氧化铵水溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，然后进行浓缩。该残留物用100ml乙醚溶解，再用烧结玻璃过滤器过滤。得到30g白色固体。

[0123] LC/MS：MH+＝345

[0124] NMR 300MHz(CDCl3)δppm：3.70(s，3H)；5.55(s 宽，2H)；6.55-6.80(m，4H)；7.00(d，1H)；7.20(t，1H)；7.35-7.45(m，2H).

[0125] 实施例1.5：2-[2-(S)-戊酰基氨基]氨基-5-[2-(4-氟苯氧基)-苯基]噻唑4-甲酸甲酯

[0126]

[0127] 往8.6g在步骤1.4得到的2-氨基-5-[2-(4-氟苯氧基)苯基]噻唑4-甲酸甲酯在200ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，在0℃添加2.75g N-甲基吗啉、14.30g PyBOP，再添加5.97g(S)-BocNorvaline。让该反应介质再回到室温，然后搅拌16h。蒸发后，该残留物用乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用水洗涤两次，用1M硫酸氢钾水溶液洗涤一次，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，然后进行浓缩。该残留物用硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯和石油醚混合物3：7(v/v)洗脱。得到8.5g白色固体。
+

[0128] LC/MS：MH ＝544

[0129] NMR 300 MHz(CDCl3)δppm：0.88(t，3H)；1.38(s，9H)；1.39-1.55(2m，2H)；1.75(m，2H)；3.35(s 宽，1H)；3.68(s，3H)；4.28(m，1H)；5.65(d，1H)；6.80-6.90(m，5H)；
7.10(t，1H)；7.20-7.32(m，2H).

[0130] 6.5g上述得到的产物在60ml三氟乙酸中的溶液在室温下搅拌30min，然后进行蒸发。该残留物用乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸钠水溶液洗涤两次，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥， 然后进行蒸发，3.9g白色固体。+

[0131] LC/MS：MH ＝444。

[0132] 实施例1.6：2-{2-(S)-[2-(3，5-二氟苯基)乙酰基氨基]戊酰基}氨基-5-[2-(4-氟苯氧基)苯基]噻唑4-甲酸甲酯

[0133] 往0.7g在实施例1.5得到的2-氨基-2-[2-(S)-戊酰基氨基]-5-[2-(4-氟苯氧基)苯基]噻唑4-甲酸甲酯在30ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，在0℃添加0.20g N-甲基吗啉、0.99g PyBOP，再添加0.33g 3，5-二氟苯基乙酸。让该反应回升到室温，并搅拌18h。蒸发该反应介质。该残留物用乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用水洗涤两次，用1M硫酸氢钾水溶液洗涤一次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，进行浓缩。该残留物用硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯1∶1(v/v)混合物洗脱，得到0.56g白色固体。

[0134] LC/MS：MH+＝558

[0135] 该表列出的NMR(第13号化合物)

[0136] 实施例2：

[0137] 2-{2-(S)-[2-(S)-羟基-(3，3-二甲基)丁酰基氨基]戊酰基}氨基-

[0138] 5-[2-(苯硫基)3-吡啶基]噻唑4-甲酸甲酯(第19号化合物)

[0139]

[0140] 实施例2.1：(2-苯硫基)-O，N-二甲基烟酰胺

[0141]

[0142] 根据与实施例1的步骤1.2所描述的类似方法可以得到(2-苯硫基)-O，N-二甲基烟酰胺。使用20g 2-苯硫基烟酸，得到21.9g无色油，它可原样用于后续步骤。 [0143] LC/MS：MH+＝275

[0144] NMR 300MHz(CDCl3)δppm：3.35(s宽，3H)；3.58(s 宽，3H)；7.35(m，3H)；7.50(m，2H)；7.60(d，2H)；8.40(d，1H)

[0145] 实施例2.2：(2-苯硫基)烟醛

[0146]

[0147] 根据与实施例1的步骤1.3所描述的类似方法可以得到(2-苯硫基)烟醛。使用21.9g在步骤2.1得到的(2-苯硫基)-O，N-二甲基烟酰胺(Weinreb酰胺)和48ml 1M氢化铝锂在300ml四氢呋喃中的溶液，得到16.6g白色固体。

[0148] NMR 300MHz(CDCl3)δppm：7.18(m，1H)；7.42(m，3H)；7.57(m，2H)；8.05(d，1H)；8.46(d，1H)；10.35(s，1H).

[0149] 实施例2.3：2-氨基-5-[2-(苯硫基)-3-吡啶基]噻唑4-甲酸甲酯

[0150]

[0151] 根据与实施例1的步骤1.4所描述的类似方法可以得到2-氨基- 5-[2-(苯硫基)-3-吡啶基]噻唑4-甲酸甲酯。使用16.5g在步骤2.2得到的(2-苯硫基)烟醛，11.2g二氯乙酸甲酯和150ml 0.5M甲醇钠在300ml乙醚中的溶液，得到19g淡黄色固体。 [0152] LC/MS：MH+＝344

[0153] NMR 300MHz(DMSOd6)δppm：3.41(s 宽，2H)；3.60(s，3H)；7.20(d 宽，1H)；7.38-7.48(m，5H)；7.65(d宽，1H)；8.30(d宽，1H).

[0154] 实施例2.4：2-[2-(S)-戊酰基氨基]氨基-5-[2-(苯硫基)3-吡啶基]-噻唑4-甲酸甲酯

[0155]

[0156] 根据与实施例1的步骤1.5所描述的类似方法可以得到2-[2-(S)-戊酰基氨基]氨基-5-[2-(苯硫基)3-吡啶基]噻唑4-甲酸甲酯。使用5.14g在实施例2.3得到的2-氨基-5-[2-(苯硫基)-3-吡啶基]噻唑4-甲酸甲酯，和3.58g(S)-BocNorvaline，在8.58g PyBOP和1.66gN-甲基吗啉存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中和在0℃下，经色谱纯化后得到3.5g淡黄色固体。

[0157] LC/MS：MH+＝542

[0158] NMR 300MHz(DMSOd6)δppm：0.87(t，3H)；1.45(s，9H)；1.70(m，2H)；1.97(m，2H)；3.72(s，3H)；4.45(m，1H)；5.23(m，1H)；7.10(m，1H)；7.30(m，3H)；7.42(m，2H)；7.50(d，
1H)；8.39(d，1H).

[0159] 将3.5g在前面得到的胺溶于150ml 4M盐酸在1，4-二氧杂环己烷和20ml甲醇中的溶液。在室温下搅拌1h30，然后进行蒸发。得到3.2g淡黄色固体。

[0160] LC/MS：MH+＝442

[0161] 实施例2.5：

[0162] 2-{2-(S)-[2-(S)-羟基-(3，3-二甲基)丁酰基氨基]戊酰基}氨基-

[0163] 5-[2-(苯硫基)3-吡啶基]噻唑4-甲酸甲酯

[0164] 根据与实施例1的步骤1.6所描述的类似方法可以得到2-{2-(S)-[2-(S)-羟基-(3，3-二甲基)丁酰基氨基]戊酰基}氨基-5-[2-(苯硫基)3-吡啶基]噻唑4-甲酸甲酯。使用0.9g在步骤2.4得到的2-[2-(S)-戊酰基氨基]氨基-5-[2-(苯硫基)3-吡啶基]-噻唑-4-甲酸甲酯，和0.25g(S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酸，在1g PyBOP和0.59g N-甲基吗啉存在下，在90ml N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃下，经硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚混合物7∶3(v∶v)洗脱后得到0.5g白色粉末。

[0165] LC/MS：MH+＝557

[0166] 该表列出的NMR(第19号化合物)

[0167] 实施例3：

[0168] 2-{2-(S)-[2-(3，5-二氟苯基)乙酰基氨基]戊酰基}氨基-5-[2-(4′-三氟甲基)联苯基]噻唑4-甲酸甲酯(第5号化合物)

[0169]

[0170] 实施例3.1：2-氨基-5-[2-(4′-三氟甲基)联苯基]噻唑4甲酸甲酯

[0171]

[0172] 根据与实施例1的步骤1.2-1.4所描述的类似方法，使用26.6g 4-三氟甲基-2-联苯基甲酸，可以得到2-氨基-5-[2-(4′-三氟甲 基)联苯基]噻唑4-甲酸甲酯。使用氢化铝锂将这个酸的Weinreb酰胺(28.2g)还原成醛，得到18.7g浅黄色油。先在
144ml 0.5M甲醇钠存在下，然后在4.7g硫脲存在下在甲醇中回流，让该醛(18g)与10.3g二氯乙酸甲酯进行反应。得到16g淡黄色固体。
+

[0173] LC/MS：MH ＝379

[0174] 实施例3.2：

[0175] 2-[2-(S)-戊酰基氨基]氨基-5-[2-(4′-三氟甲基)联苯基]噻唑4-甲酸甲酯

[0176]

[0177] 根据与实施例1的步骤1.5所描述的类似方法可以得到2-[2-(S)-戊酰基氨基]氨基-5-[2-(4′-三氟甲基)联苯基]噻唑4-甲酸甲酯。使用2.26g在实施例3.1得到的2-氨基-5-[2-(4′-三氟甲基)联苯基]噻唑4-甲酸甲酯，和1.43g(S)-BocNorvaline，在3.43g PyBOP和0.66g N-甲基吗啉存在下，在120ml N，N-二甲基甲酰胺中和在0℃下，经硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯混合物8∶2(v∶v)洗脱后，得到2g淡黄色固体。

[0178] LC/MS：MH+＝578

[0179] NMR 300MHz(CDCl3)δppm：0.92(t，3H)；1.45(s，9H)；1.70(m，2H)；1.80(m，2H)；3.69(s，3H)；4.40(m，1H)；5.10(m，1H)；6.98(m，4H)；7.27(m，2 H)；7.32(d，2H). [0180] 然后，根据实施例1.5所描述的方法，使用50ml三氟乙酸使得到的化合物去保护。
得到1g白色泡沫物。

[0181] LC/MS：MH+＝478

[0182] 实施例3.3：

[0183] 2-{2(S)-[2-(3，5-二氟苯基)乙酰基氨基]戊酰基}氨基-5-[2-(4′-三氟甲基)联苯基]噻唑4-甲酸甲酯

[0184] 根据与实施例1的步骤1.6所描述的类似方法，可以得到2-{2(S)-[2-(3，5-二氟苯基)乙酰基氨基]戊酰基}氨基-5-[2-(4′-三氟甲基)联苯基]噻唑4-甲酸甲酯。使用0.94g在步骤3.2得到的2-[2-(S)-戊酰基氨基]氨基-5-[2-(4′-三氟甲基)联苯基]-噻唑4-甲酸甲酯，和0.18g 3，5-二氟苯基乙酸，在0.55g PyBOP和0.11g N-甲基吗啉存在下，在50ml N，N-二甲基甲酰胺中在0℃下，经硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚混合物7∶3(v∶v)洗脱后，得到0.45g白色粉末。

[0185] LC/MS：MH+＝632

[0186] 该表列出的NMR(第5号化合物)

[0187] 下面的表说明了几个本发明化合物实例的化学结构和物理性能。

[0188]

[0189]

[0190]

[0191]

[0192]

[0193]

[0194]

[0195]

[0196]

[0197] 在这个表中：

[0198] -栏“R3”和“R2，R2′”中的(S)或(R)表示在式(I)中有R3或R2 的非对称碳的立体化学。对于有R2的碳，指示(S)或(R)不涉及其中R2 和R2′一起构成氧代基团的情况；

[0199] -MH+是被氢原子质子化的化合物质量值(该化合物质量+1)，是采用LC-MS测定的。

[0200] 本发明的这些化合物是药理学试验对象，这些试验表明它们作为治疗活性物质的意义。

[0201] 特别试验了它们对产生β-淀粉状蛋白肽(β-A4)的抑制作用。

[0202] β-淀粉状蛋白肽(β-A4)是一个称之APP(淀粉状蛋白的前体蛋白)的较大的前体蛋白片段。其后者是在动物或人体组织不同细胞中产生与存在的。然而，在脑组织中用蛋白酶类的酶使其裂解导致生成β-A4肽，它以淀粉状蛋白片状积累。易于产生淀粉状蛋白肽的两种蛋白酶称之β和γ-分泌酶(secrétases)(Wolfe MS，阿尔茨海默病的分泌酶靶：鉴定与治疗可能性，《J.Med.Chem.》，2001，44(13)：2039-60)。

[0203] 然而已证明，这种β-A4肽逐渐沉积是毒害神经的，还可能在阿尔茨海默病中起到重要作用。

[0204] 因此，本发明的化合物，通过γ分泌酶的抑制作用而作为β-淀粉状蛋白肽(β-A4)产生抑制剂，可以用于治疗疾病，例如老年呆痴症、阿尔茨海默病、唐氏综合症、帕金森病、淀粉状蛋白血管病和/或脑血管疾病、额颞痴呆和皮克病、创伤后的痴呆、与神经发炎过程相关的疾病、亨廷顿病和科尔萨科夫综合症。

[0205] 按照下面描述的方案进行了这些试验。

[0206] 对于β-淀粉状蛋白的细胞试验，使用了共表达APP的CT100和PS1 M1 46L克隆30-12的细胞系CHO-K1。这个细胞系瞄准γ分泌酶的抑制作用。这种早老与γ分泌酶的活性有关(Wolfe MS，Haass C.，早老在γ分泌酶活性中的作用(《J.Biol.Chem.》，2001，
276(8)：5413-6)，它与淀粉状蛋白的蛋白共表达或其N-末端片段引起肽A1-42(β-A4)分泌增加，因此产生一种药学工具，它能够评价式(I)化合物对产生肽β-A4的抑制作用。按
5
照每个孔在150μl培养介质中有1×10 细胞，接种96孔培养板。在5％CO2存在下，在
37℃培养2-3小时后，有最小百分数(1.3％最后)的血清可能出现细胞粘附在塑料上。以最后 1％10μM DMSO试验了这些产品(15μl)，这些产品在5％CO2和100％湿度存在下，在
37℃培养24-25小时。在这样培养24-25h后，将含有细胞的上清液(100μl)转移到ELISA板中，用捕获抗体6E10(6E10，表位：aa1-17，INTERCHIM/SENETEK 320-10)处理，以便确定在本发明化合物存在下这些细胞分泌的淀粉状蛋白肽的比率。同时处理以5和10ng/ml合成的一定范围对照肽，“肽1-40”。这些ELISA板在4℃下培养一夜。

[0207] 在相应于截断肽，与生物素连接的肽1-28的竞争剂存在下间接地检测固定肽量，而生物素再采用与碱性磷酸酶连接的抗生蛋白链菌素进行检测。底物，p-硝基苯基磷酸酯(pNPP FAST p-硝基苯基磷酸酯，Sigma N2770)，给出在405nm淡黄色可溶的反应产物。使用0.1MEDTA溶液停止其反应。为此，淀粉状蛋白肽在ELISA板中固定后，把50μl含生物素的肽1-28添加到100μl含细胞的上清液中，在室温下培养30分钟。这些ELISA板再洗涤三次。而用吸水纸干燥后，每个孔添加100μl抗生蛋白链菌素-碱性磷酸酶(Interchim/JacksonImmunoResearch Laboratories 016-050-084)，再在室温下培养1小时。这些板再进行洗涤，然后，按照每孔100μl添加碱性磷酸酶底物(pNPP，1mg/ml)。在室温下培养30分钟后，每孔添加0.1M EDTA溶液停止其反应，在405nm进行读数。

[0208] 本发明活性最强的式(I)化合物表明，CE50(50％有效浓度)低于500nM，更特别地低于100nM。例如该表的第13号化合物表明CE50为6nM。

[0209] 这些生物试验结果表明，这些化合物是β-淀粉状蛋白肽(β-A4)生成抑制剂。 [0210] 因此，这些化合物可以用于治疗其中β-淀粉状蛋白肽(β-A4)肽生成抑制剂能发挥治疗效果的疾病。特别地，这样一些疾病是老年呆痴症、阿尔茨海默病、唐氏综合症、帕金森病、淀粉状蛋白血管病、脑血管疾病、额颞痴呆和皮克病、创伤后的痴呆，与神经发炎过程相关的疾病、亨廷顿病和科尔萨科夫综合症。

[0211] 制备用于治疗上述疾病的药品的本发明化合物的用途是本发明的组成部分。 [0212] 本发明还有一个目的是药品，它们含有式(I)化合物，或该化合物 与在药学上可接受的酸的加成盐或式(I)化合物的水合物或溶剂化物。这些药品在治疗中有使用，特别地在治疗上述疾病中有使用。

[0213] 根据其另一方面，本发明涉及药物组合物，它们含有至少一种本发明的化合物作为活性组分。这些药物组合物含有有效剂量的本发明的化合物，或所述化合物的在药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及任选地一种或多种在药学上可接受的赋形剂。 [0214] 根据药物剂型和期望的给药方式，所述的赋形剂选自本技术领域的技术人员已知的通常赋形剂。

[0215] 在口、舌下、皮下、肌内、静脉内、外部、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上述式(I)的活性组分、其任选的盐、溶剂化物或水合物，以与通常药物赋形剂混合的给药单位剂型，可以给动物和人给药，用于预防或治疗上述的障碍或疾病。 [0216] 合适的给药单位剂型包括口服剂型，例如片剂、软或硬胶囊、粉剂、颗粒剂、口香糖和口服液或悬混剂，舌下、含服、气管内、眼内、鼻内、吸入给药剂型，皮下、肌内或静脉内给药剂型和直肠或阴道给药剂型。对于局部涂敷，可以使用膏、软膏或洗剂状的本发明化合物。

[0217] 作为实例，本发明化合物的片剂给药单位剂型可以含有下述组分：

[0218] 本发明化合物 50.0mg

[0219] 甘露醇 223.75mg

[0220] 交联甲羧纤维素钠 6.0mg

[0221] 玉米淀粉 15.0mg

[0222] 羟丙基-甲基纤维素 2.25mg

[0223] 硬脂酸镁 3.0mg

[0224] 为了达到所希望的预防或治疗效果，活性组分剂量可以是每kg体重每天0.1-200mg。尽管这些剂量是一般情况的实例，但有剂量适当高些或低些的特定情况，这样一些剂量也属于本发明。按照一般实践，医生根据给药方式、所述病人的体重和反应确定所述病人的合适剂量。

[0225] 每个单位剂量可以含有0.1-1000mg，优选地0.1-500mg与一种或多种药物赋形剂组合的活性组分。这个单位剂量可以每天给药1-5 次，以便日给药剂量为0.5-5000mg，优选地0.5-2500mg。

[0226] 根据其它方面，本发明还涉及上面指出疾病的治疗方法，该方法包括本发明的化