泰妥拉唑及其起始化合物的制备方法

摘要

本发明一方面提供了一种由下式III化合物制备下式IV化合物的方法，所述方法包括：在式III化合物中加入铁粉、溶剂和酸，使之反应得到式IV化合物。

权利要求

1.一种由下式III化合物制备下式IV化合物的方法，所述方法包括：在式III化合物中加入铁粉、溶剂和酸，使之反应得到式IV化合物，其中所述溶剂的体积与式III化合物重量的比值为10-20。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述溶剂选自C1-C8的脂肪族一元醇或多元醇及其混合物。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自C1-C4的脂肪族一元醇或多元醇及其混合物。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂是无水乙醇。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述溶剂的体积与式III化合物重量的比值为12-18。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂的体积与式III化合物重量的比值为13-16。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂的体积与式III化合物重量的比值为13.3-15.6。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述铁粉的用量是式III化合物重量的

0.1-1.0。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述铁粉的用量是式III化合物重量的

0.2-0.9。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述铁粉的用量是式III化合物重量的

0.3-0.85。

11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述铁粉的用量是式III化合物重量的

0.4-0.8。

12.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述酸选自盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、草酸、丙酸或其混合物。

13.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述酸是37％的浓盐酸。

14.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述酸的体积与式III化合物的重量的比值是0.1-1.0。

15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸的体积与式III化合物的重量的比值是0.2-0.8。

16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸的体积与式III化合物的重量的比值是0.3-0.6。

17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸的体积与式III化合物的重量的比值是0.33-0.53。

18.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应在pH为0.1-4的环境中进行的。

19.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应在pH为0.5-3的环境中进行的。

20.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应在pH为0.8-2.5的环境中进行的。

21.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应在pH为1-2的环境中进行的。

22.权利要求1所述的方法在制备泰妥拉唑中的应用。

说明书

泰妥拉唑及其起始化合物的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及泰妥拉唑的制备方法，更具体涉及其起始化合物的制备方法。

背景技术

[0002] 本领域已知下式I化合物是一种新型胃H-K-ATP酶抑制剂(质子泵抑制剂PPI)，被用来治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合症等与胃酸分泌失调有关的疾病。

[0003]

[0004] 其中，R1为C1-8直链或者支链的烷氧基、环烷基、C2-4含氟烷氧基；R2为氢、甲基、甲氧基；R3和R4可以是相同或不同的，可各自是氢或甲基。

[0005] 式I化合物中，较好的是泰妥拉唑，它是一种下式II的化合物：

[0006]

[0007] 泰妥拉唑是通过抑制壁细胞膜的H-K交换，从而抑制壁细胞分泌胃酸的功能。H-K-ATP酶的转运机制是将H从壁细胞内转运到胃腔，而把K从胃腔转运到壁细胞内。目前认为，壁细胞分泌胃酸主要通过受体、第二信使和H-K-ATP酶三个环节的作用来完成，而H-K-ATP酶是这一过程的最后一步，无论是H2受体受刺激后产生的第二信使CAMP还是M受
2+
体和G受体受刺激后产生的第二信使Ca ，它们都将作用于分泌管上的H-K-ATP酶。所述酶分解ATP获得能量，将H+转运到胃腔，将K转运到细胞浆，从而完成H-K交换。细胞浆中的CP再和K一起，以被动转运的方式转运到胃腔中，使H和CP结合生成盐酸。TU-199正是作用于最后这一共同途径而发挥抑制胃酸分泌的作用。

[0008] 泰妥拉唑作为奥美拉唑等的更新替代产品，在各方面体現了其独特的优势。动物试验表明：口服泰妥拉唑0.2mg/kg 7天比奥美拉唑和兰索拉唑能更有效的抑制胃酸分泌，给药3～4次后达到最大疗效；胃篓管大鼠口服泰妥拉唑0.3mg/kg，胃酸分泌减少的持续时间比奥美拉唑(0.6mg/kg)和兰索拉唑(0.9mg/kg)长；在犬胃微粒体進行的离体试验中，泰妥拉唑、奥美拉唑和兰索拉唑抑制H+/K+-ATP的IC50分别为8.6、8.8和9.9umol/L。从以上动物试验可以看出，泰妥拉唑和奥美拉唑及兰索拉唑相比作用效果更强、作用时间更长，同时安全性更高，毒性更小。

[0009] 另外，奥美拉唑在合成和制剂上都受到稳定性问题的困扰，国内多数厂家的成本居高不下，因此质子泵抑制剂在我国远未发挥它在消化性溃疡治疗上的巨大潜力和优势。

[0010] 泰妥拉唑不仅疗效优于奥美拉唑，而且其制造成本低廉。这样不但可弥补奥美拉唑的缺陷，还能扩大质子泵抑制剂在我国临床上的应用。

[0011] 在本领域中，制备泰妥拉唑的原料有下式V表示的化合物：

[0012]

[0013] 在日本专利公开公报JP01190683中公开了一种制备式V化合物的方法，其工艺流程如下所示：

[0014]

[0015] 其中具体方法如下：在高压釜中加入式III的化合物、无水乙醇和Pd/C(10％)；在室温和常压下向高压釜中加入氢气，进行氢化反应，直到不吸氢为止，得到式IV化合物；
反应结束后，过滤反应产物回收催化剂(重复使用)；向滤液中加入乙基黄原酸钾和水，并加热回流3小时；稍微降温后加入活性炭，继续回流10分钟；过滤除去活性炭后，在滤液中加入冰醋酸将滤液的pH调节到3-4；将滤液冷却到0℃，并在该温度下搅拌析出棕色固体，并过滤、水洗、干燥后得到化合物；其中产率为75％左右。

[0016] 但是在上述反应中，式III化合物转变到式IV化合物的过程中采用了在高压釜中的氢化反应，这对反应的场地和设备要求比较高，提高了操作成本。同时由于氢化反应增加了反应的不安全性，从而降低了生产效率。

[0017] 美国专利4808596公开了从式V化合物制备泰妥拉唑的方法，具体如下述流程所示：

[0018]

[0019] 因此，目前需要一种制备泰妥拉唑的简单方法，它不需要进行氢化反应。

发明内容

[0020] 本发明人经过大量研究发现，使用铁粉作为催化剂可以在常温和常压下直接将式III化合物转化到式IV化合物，并不需要使用高压釜，从而简化了操作。

[0021] 本发明一方面提供了一种由下式III化合物制备下式IV化合物的方法，[0022]

[0023]

[0024] 所述方法包括：在式III化合物中加入铁粉、溶剂和酸，使之反应得到式IV化合物。

[0025] 本发明还提供了一种制备泰妥拉唑的方法，它包括由下式III化合物制备下式IV化合物的步骤，

[0026]

[0027] 所述步骤包括：在式III化合物中加入铁粉、溶剂和酸，使之反应得到式IV化合物。

[0028] 本发明还提供了铁粉在制备泰妥拉唑中的用途。

[0029] 本发明所述的方法具有操作简单、转化率高、安全性好以及成本低等优点。

具体实施方式

[0030] 本发明一方面提供了由式III化合物制备式IV化合物的方法，

[0031]

[0032]

[0033] 所述方法包括：在式III化合物中加入铁粉、溶剂和酸，使之反应得到式IV化合物。

[0034] 在上述反应中，式III化合物可以是市售的，也可以是原位合成的。在本发明的一个优选实例中，式III化合物是根据JP01190683中所述的方法制备的，其全文参考结合于此。

[0035] 在上述反应中，铁粉可以是本领域中常用的还原铁粉。在本发明的一个优选实例中，所述还原铁粉可以是粒径为50-500目的还原铁粉。在本发明的另一个优选实例中，所述铁粉为购自苏州金穗粉末冶金有限公司的FHY150.27。

[0036] 在上述反应中，铁粉的用量是本领域中常规的，只要它能达到本发明的目的即可。通常，铁粉的用量为式III化合物重量的0.1-1.0倍，较好为0.2-0.9倍，更好为0.3-0.85倍，最好为0.4-0.8倍。

[0037] 在上述反应中，对于溶剂没有特别的要求，它可以是本领域中的常规溶剂。在本发明中，溶剂的作用只在于使反应以溶液的形式进行，并不对反应本身起作用。通常，所述溶剂可选自脂肪族一元醇或多元醇、芳香族一元醇或多元醇或其混合物。在本发明的一个优选实例中，所述醇选自C1-C8的脂肪族一元醇或多元醇及其混合物。在本发明的另一个优选实例中，所述醇选自C1-C4的脂肪族一元醇或多元醇及其混合物。在本发明的另一个优选实例中，所述醇是无水乙醇。

[0038] 在上述中，所述溶剂可以是醇与其他能与醇互溶的液体(例如醚或水)的混合物。

[0039] 在上述反应中，溶剂的用量是常规的，只要其能充分溶解所述式III化合物即可。通常，所用溶剂的体积与式III化合物重量的比值为10-20(v/w)，较好为12-18(v/w)，更好为13-16(v/w)，最好为13.3-15.6(v/w)。

[0040] 在上述反应中，对于所述酸并没有具体限定，只要其能给所述反应提供酸性环境即可。通常，所述酸选自无机酸、有机酸或其混合物。在本发明的一个优选实例中，所述酸选自盐酸、硫酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、丙酸、或其混合物。在本发明的另一个优选实例中，所述酸选自37％的浓酸盐。

[0041] 在上述反应中，酸的用量是常规，只要其提供酸性环境即可。通常，所用酸的体积与式III化合物重量的比值为0.1-1.0(v/w)，较好为0.2-0.8(v/w)，更好为0.3-0.6(v/w)，最好为0.33-0.53(v/w)。

[0042] 在上述反应中，反应的环境通过酸调节到pH值是酸性的。通常，所述反应环境的pH值为0.1-4，较好为0.5-3，更好为0.8-2.5，最好为1-2。

[0043] 在上述反应中，所述反应温度并没有具体限制，它可以在本领域中的任何安全温度下进行。通常，所述反应是在10-100℃、较好20-90℃、更好室温(25℃)-80℃、最好溶剂的回流温度下进行的。

[0044] 在上述反应中，所述反应压力并没有具体限制，它可以在本领域中的任何安全压力下进行。通常，所述反应是在常压(1个大气压)下进行的。

[0045] 在上述反应中，对于反应时间没有具体的限制。但是，为了使反应充分进行、从而达到最大产率，本发明所述反应的时间通常为1-10小时、较好为2-8小时、更好为2.5-6小时、最好为3-5小时。

[0046] 本发明另一方面提供了一种泰妥拉唑的制备方法，它包括以下步骤：

[0047] 在式III化合物中加入铁粉、溶剂和酸，使之反应得到式IV化合物。

[0048] 本发明提供的制备泰妥拉唑的方法由于省略了在高压釜中进行反应的步骤，同时创造性地使用铁粉作为催化剂，从而具有操作简单、转化率高、安全性好以及成本低等优点。

[0049] 实施例

[0050] 通用方法1：式III化合物的制备

[0051] 根据JP01190683所述的方法制备式III化合物。

[0052] 通用方法2：由式IV化合物制备式V化合物

[0053] 根据JP010190683所述的方法由式IV化合物制备式V化合物。

[0054] 通用方法3：由式V化合物制备泰妥拉唑

[0055] 根据US4808596所述的方法制备由式V化合物制备泰妥拉唑。

[0056] 下面结合实施例详细说明本发明，这些实施例只是用于举例说明的目的，并没有限制本发明的范围。

[0057] 实施例1：

[0058] 按照通用方法1制备式III化合物。然后将15克式III化合物、12克铁粉(苏州市金穗粉末冶金有限公司，FHY150.27，100目)、200ml无水乙醇(上海振兴化工一厂)加入到反应瓶中。在搅拌的条件下滴加5ml37％的浓盐酸(上海信科化学试剂公司)。滴加完后，将反应混合物加热升温至回流(80℃)，反应约3小时停止反应。将反应混合物冷却到约30℃后，然后加入10％氢氧化钠溶液将反应混合物中和至pH＝8。趁热过滤。滤饼用少量热水洗至颜色较淡，将滤液转移至反应瓶中，减压浓缩至一定体积后析出固体，过滤，滤并用水洗至中性，干燥后即得10.4克式IV化合物，收率为84.30％，熔点：167-171℃。

[0059] 将10.4克式IV化合物、6.0克氢氧化钾、10ml二硫化碳加入到反应瓶中，加热回流(80℃)反应6小时，冷却至室温。过滤，在滤液中加入冰醋酸调节pH＝3-4，减压浓缩至一定体积后析出固体，过滤。滤饼用水洗至中性，干燥后即得12.4克式V化合物，收率为91.56％，熔点：234-236℃。

[0060] 实施例2：

[0061] 按照JP01190683所述制得式III化合物，将45克化合物III、铁粉45克(苏州市金穗粉末冶金有限公司，FHY150.27，200目)、无水乙醇675ml(上海振兴化工一厂)加入到反应瓶中。在搅拌的条件下滴加22.5ml37％的浓盐酸(上海信科化学试剂公司)。滴加完后加热升温至回流(80℃)，约5小时后停止反应。稍冷后加入10％氢氧化钠溶液中和至PH＝8，趁热过滤。滤饼用少量热水洗至颜色较淡，将滤液转移至反应瓶中。滤液减压浓缩至一定体积后析出固体，过滤。滤饼用水洗至中性，干燥后即得31.3克式IV化合物。收率为84.57％，熔点：167-171℃。

[0062] 将31.3克式IV化合物、18克氢氧化钾、30ml二硫化碳加入到反应瓶中，形成反应混合物。将反应混合物加热回流(80℃)反应6小时后，冷却至室温。过滤，并在滤液中加入冰醋酸调pH＝3-4。将滤液减压浓缩至一定体积后析出固体。过滤，滤饼用水洗至中性，干燥后即得37.7克式V化合物。收率为92.50％，熔点：234-236℃。

[0063] 将式V化合物作为起始原料，按照US4,808,596所述，最终制得泰妥拉唑。

[0064] 实施例3

[0065] 按照JP01190683所述制得化合物III。将90克化合物III、68.0克铁粉(苏州市金穗粉末冶金有限公司，FHY150.27，目数为300)、无水乙醇1400ml(上海振兴化工一厂)加入到反应瓶中。在搅拌的条件下滴加40ml浓盐酸(上海信科化学试剂公司)，滴加完加热升温至回流(80℃)约3小时停止反应。稍冷后加入10％氢氧化钠溶液中和至PH＝8，趁热过滤。滤饼用少量热水洗至颜色较淡，将滤液转移至反应瓶中。减压浓缩至一定体积后析出固体，过滤，滤并用水洗至中性，干燥后即得62.0克化合物IV。收率为83.77％，熔点：167-170℃。

[0066] 将62.0克化合物IV、氢氧化钾36克、60ml二硫化碳加入到反应瓶中，加热回流反应6小时，冷却至室温。过滤，并在滤液中加入冰醋酸调节pH＝3-4。将滤液减压浓缩至一