一种工业化生产3R,4R-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的方法转让专利
申请号 : CN200610068676.X
文献号 : CN1932025B
文献日 : 2010-07-28
发明人 : 赵志全 , 孙彬 , 彭立增
申请人 : 鲁南制药集团股份有限公司
摘要 :
本发明提供了一种利用由面包酵母生物催化2-苯甲酰氨甲基-3-羰基丁酸酯制得的((2S，3S)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸酯为原料，制备4-AA的方法。本发明方法具有成本低、收率高、反应条件易于实现且适合于大规模工业化生产4-AA等优点。
权利要求 :
1.一种利用由面包酵母生物催化2-苯甲酰氨甲基-3-羰基丁酸酯制得的由下式表示的化合物(IV)为原料制备VI的方法，
式中R是指含有1～6个碳原子的饱和低级烷基，其特征在于步骤为：(a)将式(IV)化合物进行C-3位构型翻转，得到式(V)化合物，反应温度为0℃～100℃，反应时间为0.5～24小时，所采用的构型转化试剂是三苯基膦/偶氮二甲酸二乙酯；
(b)将a步所得式(V)化合物溶于溶剂中，脱除保护基得到式(VI)化合物，反应温度为-20℃～60℃，反应时间为1～20小时，所采用的脱保护试剂是酸、主族金属氢氧化物；
反应过程如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a中所采用的溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、乙醚、氯仿和二氯甲烷中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b中所采用的脱保护试剂是甲磺酸、对甲基苯磺酸、盐酸、氢溴酸、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b中所采用的溶剂是正己烷、正戊烷、石油醚、甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、苯、甲苯和二甲苯中的一种或多种。
说明书 :
技术领域
本发明涉及式(I)所示的3R，4R-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(简称为4-AA)的不对称合成。发明制备的4-AA是工业生产碳青霉烯和青霉烯类药物的关键中间体。
图1.
背景技术
氮杂环丁酮类化合物3R，4R-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(式(I)，简称为4-AA)是新型高效抗菌素药物碳青霉烯和青霉烯类药物合成的关键中间体，如用于合成碳青霉烯类抗生素亚胺培南、美罗培南、法罗培南和帕尼培南等。
4-AA有3个手性中心，因此存在8个立体异构体，有很大的合成难度。关于4-AA的合成工艺已有文献综述，但大部分工艺都存在合成路线长、总收率低、操作繁琐、成本高等缺点，因而限制了式4-AA的工业化生产。日本Takasago公司采用手性催化剂(R)-BINAP-Ru不对称催化2-苯甲酰氨甲基-3-羰基丁酸酯(式(II))制备式(III)化合物((2S，3R)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸酯)，继而制备4-AA。但该法需在高温和/或高压(100kg/cm2)情况下才能得到高立体选择性(＞97％ee)、高化学选择性(94∶6)的式(II)化合物(见图2)。
图2.
4-AA有3个手性中心，因此存在8个立体异构体，有很大的合成难度。关于4-AA的合成工艺已有文献综述，但大部分工艺都存在合成路线长、总收率低、操作繁琐、成本高等缺点，因而限制了式4-AA的工业化生产。日本Takasago公司采用手性催化剂(R)-BINAP-Ru不对称催化2-苯甲酰氨甲基-3-羰基丁酸酯(式(II))制备式(III)化合物((2S，3R)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸酯)，继而制备4-AA。但该法需在高温和/或高压(100kg/cm2)情况下才能得到高立体选择性(＞97％ee)、高化学选择性(94∶6)的式(II)化合物(见图2)。
图2.
发明内容
鉴于目前4-AA合成方法存在的缺陷，本发明提供了一种利用由面包酵母生物催化2-苯甲酰氨甲基-3-羰基丁酸酯制得的((2S，3S)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸酯(式(IV)化合物)为原料，制备4-AA的方法(见图3)。式中R是低级烷基或支化低级烷基。
图3.
本发明包括如下步骤：
a、将式(IV)化合物进行C-3位构型翻转，反应温度为0℃～100℃，反应时间为0.5～24小时，反应产物不用提纯，直接用于下一步操作；
b、将a步所得式(V)化合物溶于溶剂中，脱除保护基，反应温度为-20℃～60℃，反应时间为1～20小时；
c、将b步所得式(VI)化合物参考专利EP0369691方法，经c步(环合)、d步(保护)、e步(氧化)三步反应制备4-AA。
步骤a所采用的构型转化试剂是三苯基膦/DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)，所采用的溶剂是醇类、醚类或卤代烃，具体为甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、乙醚、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种；
步骤b所采用的脱保护试剂是酸、主族金属氢氧化物，具体为甲磺酸、对甲基苯磺酸、盐酸、氢溴酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种；所采用的溶剂是烷烃类、芳香类、醇类、醚类、酯类，具体为正己烷、正戊烷、石油醚、甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种。
本发明的优点是：(1)使用由面包酵母生物催化制得的式(IV)化合物原料制备4-AA，式(IV)化合物方便易得；(2)一次脱除三个保护基，有效地制备已知化合物(式(VI)化合物)，然后参考专利方法，制备4-AA。本发明方法具有成本低、收率高、反应条件易于实现且适合于大规模工业化生产4-AA等优点。与现有技术相比，具有较大的竞争优势。
图3.
本发明包括如下步骤：
a、将式(IV)化合物进行C-3位构型翻转，反应温度为0℃～100℃，反应时间为0.5～24小时，反应产物不用提纯，直接用于下一步操作；
b、将a步所得式(V)化合物溶于溶剂中，脱除保护基，反应温度为-20℃～60℃，反应时间为1～20小时；
c、将b步所得式(VI)化合物参考专利EP0369691方法，经c步(环合)、d步(保护)、e步(氧化)三步反应制备4-AA。
步骤a所采用的构型转化试剂是三苯基膦/DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)，所采用的溶剂是醇类、醚类或卤代烃，具体为甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、乙醚、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种；
步骤b所采用的脱保护试剂是酸、主族金属氢氧化物，具体为甲磺酸、对甲基苯磺酸、盐酸、氢溴酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种；所采用的溶剂是烷烃类、芳香类、醇类、醚类、酯类，具体为正己烷、正戊烷、石油醚、甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种。
本发明的优点是：(1)使用由面包酵母生物催化制得的式(IV)化合物原料制备4-AA，式(IV)化合物方便易得；(2)一次脱除三个保护基，有效地制备已知化合物(式(VI)化合物)，然后参考专利方法，制备4-AA。本发明方法具有成本低、收率高、反应条件易于实现且适合于大规模工业化生产4-AA等优点。与现有技术相比，具有较大的竞争优势。
具体实施方式
下面通过实施例进一步详细阐述本发明的制备方法。
1.(2S，3R)-2-苯甲酰氨甲基-3-苯甲酰氧基丁酸乙酯即式(V)化合物的制备(R＝Et)：
在0℃下，向(2S，3S)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸乙酯即式(IV)化合物(8.48g，32mmol；光学纯度：99.0％，HPLC)的四氢呋喃(200ml)溶液中依次加入三苯基膦(16.64g，64mmol)，苯甲酸(6.0g，48mmol)，偶氮二甲酸二乙酯(10.24ml，64mmol)，自然升温到室温，在室温下搅拌1小时，将反应混合物减压蒸馏，残留泡沫状物为式V化合物，不用处理，直接用于下一步。
2.(2S，3R)-2-氨甲基-3-羟基丁酸即式(VI)化合物的制备：
将上述操作中所得V溶于200ml甲醇中，并加入2M NaOH溶液(40ml，80mmol)，在室温下搅拌过夜，然后用过量乙酸中和至pH＝7.5，减压浓缩至干，残留物用甲醇溶解后，滤除不溶物，滤液减压浓缩至干，用乙腈重结晶，得式(VI)化合物(3.83g，90％；光学纯度：98.8％，HPLC)。
由于已经根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于此领域的普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。
1.(2S，3R)-2-苯甲酰氨甲基-3-苯甲酰氧基丁酸乙酯即式(V)化合物的制备(R＝Et)：
在0℃下，向(2S，3S)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸乙酯即式(IV)化合物(8.48g，32mmol；光学纯度：99.0％，HPLC)的四氢呋喃(200ml)溶液中依次加入三苯基膦(16.64g，64mmol)，苯甲酸(6.0g，48mmol)，偶氮二甲酸二乙酯(10.24ml，64mmol)，自然升温到室温，在室温下搅拌1小时，将反应混合物减压蒸馏，残留泡沫状物为式V化合物，不用处理，直接用于下一步。
2.(2S，3R)-2-氨甲基-3-羟基丁酸即式(VI)化合物的制备：
将上述操作中所得V溶于200ml甲醇中，并加入2M NaOH溶液(40ml，80mmol)，在室温下搅拌过夜，然后用过量乙酸中和至pH＝7.5，减压浓缩至干，残留物用甲醇溶解后，滤除不溶物，滤液减压浓缩至干，用乙腈重结晶，得式(VI)化合物(3.83g，90％；光学纯度：98.8％，HPLC)。
由于已经根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于此领域的普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。