一种米氮平的制备方法

摘要

本发明提供了一种米氮平(Mirtapine)的制备方法，根据本发明该方法以3-羟甲基-2-氨基吡啶为起始原料，与1-甲基-3-苯基哌嗪进行对接，合成关键中间体米氮醇，再进行合环反应合成米氮平。本发明原料易得、操作简单、成本较低、收率较高、质量稳定可控和适合工业化生产。

权利要求

1.一种米氮平(Mirtapine)的制备方法，该方法的特征包括如下步骤：

(1)3-羟甲基-2-氯吡啶、1-甲基-3-苯基哌嗪、溶剂和氟化钾反应，制备1-(3-羟甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪；

(2)浓硫酸与1-(3-羟甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪反应，后者合环，制备米氮平；

其中(1)中的溶剂为非质子性溶剂，选自C1-C6的醚类、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中(1)反应所用非质子性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤(1)具体为：

氮气保护下，3-羟甲基-2-氯吡啶、1-甲基-3-苯基哌嗪、DMF和氟化钾混合，加热回流反应，冷却，将反应液倒入蒸馏水中，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，用食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液浓缩干燥。

4.根据权利要求3所述的制备方法，具体为：

氮气保护下向1L三口瓶中加入27.8g 3-羟甲基-2-氯吡啶、35.2g1-甲基-3-苯基哌嗪和500ml DMF，搅拌，加入34.8g氟化钾，呈悬浊液，加热回流反应，TLC检测至原料消失，冷却，将反应液倒入2500ml蒸馏水中，用乙酸乙酯600ml萃取4次，合并乙酸乙酯，饱和600ml食盐水洗涤4次，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤除干燥剂，滤液浓缩至干。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤(1)具体为：

氮气保护下，3-羟甲基-2-氯吡啶、1-甲基-3-苯基哌嗪、DMA和氟化钾混合，加热至120℃反应，冷却，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液浓缩干燥。

6.根据权利要求5所述的制备方法，具体为：氮气保护下向2L三口瓶中加入55.6g3-羟甲基-2-氯吡啶、70.4g 1-甲基-3-苯基哌嗪和1000ml DMA，搅拌下加入69.6g氟化钾，呈悬浊液，加热至120℃反应，TLC检测至原料消失，冷却，将反应液倒入5000ml冰混合液中，2000ml乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯，2000ml饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸镁干燥有机相，抽滤，滤除干燥剂，滤液浓缩至干。

说明书

发明领域

本发明涉及一种米氮平(Mirtapine)的制备路线。

发明背景

米氮平(Mirtapine)的化学结构式如下：

米氮平(Mirtapine)是选择性的5-HT2、5-HT3以及a2-肾上腺素受体拮抗剂，用于治疗精神抑郁等精神病，是由美国Organon公司开发研制的。
根据文献报道，米氮平(Mirtapine)有多条合成路线，这些方法存在着步骤较长、分离纯化困难、反应体系复杂和不易控制等缺点。
美国专利US4062848报导了由氰基中间体A在强碱性条件下水解，合成羧基中间体B，羧基中间体B再进一步还原成羟基中间体C，最后合环得到终产品米氮平。但该羧基中间体纯化困难，导致成本上升，如下式所示：

该方法所得到的羧基中间体B纯化难度大，且从中间体B合成羟基中间体C需要用到昂贵的还原试剂氢化锂铝，导致成本上升。
专利JP2001/12287以及CN1429819采用了将中间体A，还原为醛基中间体D，再进一步合成中间体C和米氮平的方法，如下式所示：

该方法使用了Raney-Ni和次亚磷酸的复合还原试剂，成本较高；所用溶剂为水-醋酸-吡啶的复杂体系，容易导致环保问题；所得中间体D化学性质活泼，不易保存。
鉴于以上各制备方法的缺点，有必要寻找一条更加经济、高效的制备方法。
发明目的
本发明提供了一种简单、实用、易控的制备米氮平(Mirtapine)的方法。

发明内容

本发明采用如下过程制备米氮平：

本方法主要反应步骤如下：
(1)制备1-(3-羟甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪：
以3-羟甲基-2-氯吡啶为起始原料与1-甲基-3-苯基哌嗪进行对接反应制得1-(3-羟甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪。其中3-羟甲基吡啶基-2-氯吡啶与1-甲基-3-苯基哌嗪的摩尔比为1:0.9～5，优选1:0.9～2.0；反应温度在10～180℃间，优选120～150℃，反应溶剂为C1～C6的醚类、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺等，优选二甲基酰胺，更优选N，N-二甲基甲酰胺。
(2)制备米氮平：
将步骤(1)所得1-(3-羟甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪在缩合剂的存在下合环，得到米氮平。缩合剂为硫酸、浓盐酸、苦味酸、三氟乙酸、磷酸、三氯化磷、多聚磷酸、三氯氧磷、三氟化硼或四氯化锆等等，优选为硫酸。反应温度为0～150℃，优选70～100℃，反应时间为1～10小时。
本发明的显著特点为：路线简短，以3-羟甲基吡啶基-2-氯吡啶为起始原料经两步反应制得目标产物。本发明提供的合成路线一方面避免了合成米氮酸而导致的复杂纯化和后处理过程，另一方面还避免了合成米氮醛时所使用较昂贵的还原剂以及水-醋酸-吡啶体系。结果表明，本路线是一条成本较低、操作简单、质量稳定可控和适合工业化生产的路线。
本专利实施例
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能局限本发明的内容。
实施例一：1-(3-羟甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪的制备
氮气保护下向1L三口瓶中加入27.8g3-羟甲基-2-氯吡啶(0.2mol)、35.2g1-甲基-3-苯基哌嗪(0.2mol)和500ml DMF，搅拌，加入34.8g氟化钾(0.6mol)，呈悬浊液。加热回流反应，TLC检测至原料消失。冷却，将反应液倒入2500ml蒸馏水中。用乙酸乙酯600ml萃取4次。合并乙酸乙酯，饱和600ml食盐水洗涤4次。无水硫酸镁干燥。抽滤，滤除干燥剂。滤液浓缩至干，得浅黄色固体48.2g，收率85％。
实施例二：1-(3-羟甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪的制备
氮气保护下向2L三口瓶中加入55.6g(0.4mol)3-羟甲基-2-氯吡啶、70.4g1-甲基-3-苯基哌嗪(0.4mol)和1000ml DMA，搅拌下加入69.6g(1.2mol)氟化钾，呈悬浊液。加热至120℃反应，TLC检测至原料消失。冷却，将反应液倒入5000ml冰混合液中。2000ml乙酸乙酯萃取3次。合并乙酸乙酯，2000ml饱和食盐水洗涤3次。无水硫酸镁干燥有机相。抽滤，滤除干燥剂。滤液浓缩至干。得浅黄色固体90.7g，收率80％。
实施例三：米氮平的制备
向250ml三口瓶中加入100ml浓硫酸，冰盐浴冷却至10℃，加入36.0g(0.127mol)1-(3-羟甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪，室温搅拌4小时，在1.5～2.0小时之内缓慢加热升温至45～50℃。冷却，将反应液缓慢倾入搅拌的冰水中，浓氨水调节pH值为9.0。二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤除干燥剂。滤液浓缩至干得29.0g米氮平，收率86％。