一种多佐胺中间体的制备方法转让专利
申请号 : CN200510105689.5
文献号 : CN1939923B
文献日 : 2010-05-05
发明人 : 马金勇 , 曲峰 , 刘昆
申请人 : 北京德众万全医药科技有限公司
摘要 :
一种下式(I)的(4S，6S)和(4R，6R)构型混合物的制备方法。所述化合物可用于制备治疗青光眼用药多佐胺。式(I)
权利要求 :
1.一种下式(I)的(4S，6S)和(4R，6R)构型混合物的制备方法，该方法的特征为：
式(I)
将消旋化的式(II)化合物与乙胺的醇溶液、Pd/C催化剂，在高压釜中催化加氢，经一步还原胺化反应，有选择性的得到式(I)化合物
式(II)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，高压催化氢化所采用的压力为0.2～0.6Mpa。
3.根据权利要求1所述的制备方法，高压催化氢化所采用的压力为0.4Mpa。
4.根据权利要求1所述的制备方法，还原胺化反应所采用的醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，还原胺化反应所采用的醇为乙醇。
说明书 :
发明领域
本发明涉及一种多佐胺中间体的制备，该化合物可以用来制备治疗青光眼用药多佐胺。
发明背景
多佐胺，(4S，6S)-4-(乙氨基)-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩[2，3b]硫代吡喃-2-磺酰胺-7，7-二氧，具有下式：
多佐胺
一般认为控制青光眼的起病和发展是通过眼内压升高来完成治疗的，多佐胺是一种在眼内压升高治疗中有用的芳香磺酰胺化合物。目前合成多佐胺的方法中，大多数都是经过关键中间体(如式(II)化合物)或其衍生物。已经公开的关于制备多佐胺的方法如下：
专利US4797413(1993年)首先公开了多佐胺的合成方法：羰基化合物经还原得到其羟基衍生物，后者经胺取代反应得到式(I)化合物，反应路线如下：
该反应的缺点为：没有立体选择性，得到的式(I)化合物中顺式和反式的比例为1∶1，顺反式产品需经过柱层析进行分离，导致成本升高。
专利EP0617037A1和EP0296879B1报道了多佐胺的手性合成方法。该方法以手性的羰基化合物为(III)原料，经Ritter反应，由酰胺类化合物得到多佐胺，如下式所示：
该方法可以保持原料的手性构型，选择性得到目标产物(ee值＞90％)。该方法的缺点为：该条路线对中间体(III)的光学纯度要求较高，当6位碳原子为消旋体时，反应的立体选择性不明显，而中间体(III)的手性合成成本较高，因此导致终产品的成本升高。
专利ES2053738公开了多佐胺的胺化还原制备方法。该方法以式(II)化合物为中间体，经过亚胺类衍生物，用硼氢化钠做为还原剂，得到式(I)化合物。该方法缩减了反应步骤，操作简单，但反应产品的构型几乎都是不需要的顺式异构体。
鉴于以上各制备方法的缺点，有必要寻找一条更加经济、高效的制备方法。
发明目的
本发明的目的是提供一种有选择性的制备多佐胺中间体的方法。
多佐胺
一般认为控制青光眼的起病和发展是通过眼内压升高来完成治疗的，多佐胺是一种在眼内压升高治疗中有用的芳香磺酰胺化合物。目前合成多佐胺的方法中，大多数都是经过关键中间体(如式(II)化合物)或其衍生物。已经公开的关于制备多佐胺的方法如下：
专利US4797413(1993年)首先公开了多佐胺的合成方法：羰基化合物经还原得到其羟基衍生物，后者经胺取代反应得到式(I)化合物，反应路线如下：
该反应的缺点为：没有立体选择性，得到的式(I)化合物中顺式和反式的比例为1∶1，顺反式产品需经过柱层析进行分离，导致成本升高。
专利EP0617037A1和EP0296879B1报道了多佐胺的手性合成方法。该方法以手性的羰基化合物为(III)原料，经Ritter反应，由酰胺类化合物得到多佐胺，如下式所示：
该方法可以保持原料的手性构型，选择性得到目标产物(ee值＞90％)。该方法的缺点为：该条路线对中间体(III)的光学纯度要求较高，当6位碳原子为消旋体时，反应的立体选择性不明显，而中间体(III)的手性合成成本较高，因此导致终产品的成本升高。
专利ES2053738公开了多佐胺的胺化还原制备方法。该方法以式(II)化合物为中间体，经过亚胺类衍生物，用硼氢化钠做为还原剂，得到式(I)化合物。该方法缩减了反应步骤，操作简单，但反应产品的构型几乎都是不需要的顺式异构体。
鉴于以上各制备方法的缺点，有必要寻找一条更加经济、高效的制备方法。
发明目的
本发明的目的是提供一种有选择性的制备多佐胺中间体的方法。
发明内容
本专利提供的多佐胺中间体制备方法包括：在式(II)化合物和乙胺的醇溶液中，加入Pd/C催化剂，直接在高压釜中催化加氢，有选择性的得到(4S，6S)和(4R，6R)反式构型的式(I)化合物。
本发明的特征是，以消旋化的式(II)化合物为原料，经一步反应，有选择性的得到(4S，6S)和(4R，6R)构型的混合物，和文献方法相比，缩短了反应步骤，提高了反应的立体选择性，且提高了反应收率。
本发明的详细公开：
式(II)化合物与乙胺的醇溶液，优选乙醇溶液，在Pd/C的催化下，在0.2～0.6Mpa的高压釜中，优选在0.4Mpa的高压釜中，进行加氢反应(还原胺化)，得到(4S，6S)和(4R，6R)构型的式(I)化合物。
本专利实施例
实施例1：
将10克(0.038mol)5，6-二氢-4H-6-甲基-噻吩[2，3b]硫代吡喃-4-羰基-2-磺酰胺-7，7-二氧加入到200毫升乙胺的饱和甲醇溶液中，加入3克Pd/C(10％)，在0.4Mpa的高压釜中催化加氢，室温反应24小时后，过滤。滤液浓缩至干，加入100毫升乙酸乙酯和50毫升水，搅拌、分液，水相乙酸乙酯提取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到白色固体(trans∶cis 90∶10)，固体用乙酸乙酯重结晶，得到7.4克反式(4S，6S/4R，6R)-4-(乙氨基)-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩[2，3b]硫代吡喃-2-磺酰胺-7，7-二氧，收率60％。
实施例2：
将20克(0.076mol)5，6-二氢-4H-6-甲基-噻吩[2，3b]硫代吡喃-4-羰基-2-磺酰胺-7，7-二氧加入到400毫升乙胺的饱和乙醇溶液中，加入6克Pd/C(10％)，在0.4Mpa的高压釜中催化加氢，室温反应24小时后，过滤。滤液浓缩至干，加入200毫升乙酸乙酯和100毫升水，搅拌、分液，水相乙酸乙酯提取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到白色固体(trans∶cis 95∶5)，固体用乙酸乙酯重结晶，得到16.4克反式(4S，6S/4R，6R)-4-(乙氨基)-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩[2，3b]硫代吡喃-2-磺酰胺-7，7-二氧，收率68％。
本发明的特征是，以消旋化的式(II)化合物为原料，经一步反应，有选择性的得到(4S，6S)和(4R，6R)构型的混合物，和文献方法相比，缩短了反应步骤，提高了反应的立体选择性，且提高了反应收率。
本发明的详细公开：
式(II)化合物与乙胺的醇溶液，优选乙醇溶液，在Pd/C的催化下，在0.2～0.6Mpa的高压釜中，优选在0.4Mpa的高压釜中，进行加氢反应(还原胺化)，得到(4S，6S)和(4R，6R)构型的式(I)化合物。
本专利实施例
实施例1：
将10克(0.038mol)5，6-二氢-4H-6-甲基-噻吩[2，3b]硫代吡喃-4-羰基-2-磺酰胺-7，7-二氧加入到200毫升乙胺的饱和甲醇溶液中，加入3克Pd/C(10％)，在0.4Mpa的高压釜中催化加氢，室温反应24小时后，过滤。滤液浓缩至干，加入100毫升乙酸乙酯和50毫升水，搅拌、分液，水相乙酸乙酯提取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到白色固体(trans∶cis 90∶10)，固体用乙酸乙酯重结晶，得到7.4克反式(4S，6S/4R，6R)-4-(乙氨基)-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩[2，3b]硫代吡喃-2-磺酰胺-7，7-二氧，收率60％。
实施例2：
将20克(0.076mol)5，6-二氢-4H-6-甲基-噻吩[2，3b]硫代吡喃-4-羰基-2-磺酰胺-7，7-二氧加入到400毫升乙胺的饱和乙醇溶液中，加入6克Pd/C(10％)，在0.4Mpa的高压釜中催化加氢，室温反应24小时后，过滤。滤液浓缩至干，加入200毫升乙酸乙酯和100毫升水，搅拌、分液，水相乙酸乙酯提取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到白色固体(trans∶cis 95∶5)，固体用乙酸乙酯重结晶，得到16.4克反式(4S，6S/4R，6R)-4-(乙氨基)-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩[2，3b]硫代吡喃-2-磺酰胺-7，7-二氧，收率68％。