由(2R,3S)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸酯合成(2S,3R)-2-氨甲基-3-羟基丁酸

摘要

本发明提供了一种利用由生物催化2-苯甲酰氨甲基-3-羰基丁酸酯制得的((2R，3S)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸酯为原料，制备(2S，3R)-2-氨甲基-3-羟基丁酸的方法。本发明方法经两次构型转化将原料得到(2S，3R)-2-氨甲基-3-羟基丁酸中的两个手性中心。

权利要求

1.一种利用由生物催化2-苯甲酰氨甲基-3-羰基丁酸酯制得的由下式表示的化合物为原料，制备(2S，3R)-2-氨甲基-3-羟基丁酸的方法，式中R是含有1～6个碳原子的饱和低级烷基，其特征在于该方法包括以下步骤：(a)在醚类或卤代烃溶剂中有机碱存在下，将式(V)化合物进行C-2位构型翻转，得式(VI)化合物，其中所采用有机碱为正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钾和甲醇钠中的一种或多种，反应温度为-100℃～50℃，反应时间为0.05～24小时；

(b)先将a步所得式(VI)化合物进行C-3位构型翻转，后脱除保护基，所采用的构型转化试剂是三苯基膦/DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)，所采用的溶剂是醇类、醚类或卤代烃，所采用的脱保护试剂是酸、主族金属氢氧化物，反应温度为0℃～100℃，反应时间为0.1～24小时；

反应过程如下：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a中所采用的溶剂是四氢呋喃、乙醚、氯仿和二氯甲烷中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b中所采用的溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、乙醚、氯仿和二氯甲烷中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b中所采用的脱保护试剂是甲磺酸、对甲基苯磺酸、盐酸、氢溴酸、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。

说明书

由(2R，3S)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸酯合成(2S，

3R)-2-氨甲基-3-羟基丁酸

技术领域

[0001] 本发明涉及式(I)所示的(2S，3R)-2-氨甲基-3-羟基丁酸的不对称合成。发明制备的式(I)化合物是工业生产式(II)化合物(简称为4-AA)的关键中间体(见式1)；式(II)化合物可在碳青霉烯和青霉烯类药物的合成中用作中间体。

[0002]

[0003] 式1.

背景技术

[0004] 氮杂环丁酮类化合物3R，4R-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(式(II)，简称为4-AA)是新型高效抗菌素药物碳青霉烯和青霉烯类药物合成的关键中间体，如用于合成碳青霉烯类抗生素亚胺培南、美罗培南、法罗培南和帕尼培南等。

[0005] 式(II)化合物有3个手性中心，因此存在8个立体异构体，有很大的合成难度。关于(II)的合成工艺已有文献综述，但大部分工艺都存在合成路线长、总收率低、操作繁琐、成本高等缺点，因而限制了式(II)化合物的工业化生产。日本Takasago公司采用手性催化剂(R)-B I NAP-Ru不对称催化2-苯甲酰氨甲基-3-羰基丁酸酯(式(III))首先制得式(IV)化合物，式(IV)化合物通过脱除两个保护基制得式(I)化合物。但不对称催化法2
需在高温和/或高压(100kg/cm)情况下才能得到高立体选择性(＞97％ee)、高化学选择性(94∶6)的式(IV)化合物(见式2)。式中R是低级烷基或支化低级烷基。

[0006]

[0007] 式2.

[0008] 手性化合物的生产过程中，生物转化是最具竞争力的手段之一。与化学方法相比，生物转化具有高效、专一、条件温和等显著优点。国外从20世纪90年代开始研究将式(III)化合物进行生物不对称还原研究，生物合成主要指酶催化技术。但研究结果表明，经生物转化，大部分条件下式(III)化合物主要被还原为式(V)化合物；式(V)化合物是式(IV)化合物的立体异构体。式中R是低级烷基或支化低级烷基。

[0009]

[0010] 式3.

发明内容

[0011] 鉴于目前4-AA合成方法存在的缺陷，本发明提供了一种利用由酶催化2-苯甲酰氨基甲基-3-羰基丁酸酯(式(III)化合物)制得的((2R，3S)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸酯(式(V)化合物)为原料，制备式(I)化合物的方法(见式4)。式中R是低级烷基或支化低级烷基。

[0012]

[0013] 式4.

[0014] 本发明包括如下步骤：

[0015] a、在碱性条件下，式(V)化合物首先发生C-2位异构化；

[0016] b、将a步所得式(VI)化合物溶于溶剂中，进行C-3位构型转化，反应混合物经常规处理，不需提纯，直接脱除保护基团，得到式(I)化合物。

[0017] 步骤a所采用的有机碱为正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钾、甲醇钠、三乙胺或吡啶中的一种或多种；所采用的溶剂是醚类或卤代烃，具体为四氢呋喃、乙醚、氯仿，二氯甲烷中的一种或多种；反应温度为-100℃～50℃；反应时间为0.05～24小时；

[0018] 步骤b所采用的构型转化试剂是三苯基膦/DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)，所采用的溶剂是醇类、醚类或卤代烃，具体为甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、乙醚、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种；所采用的脱保护试剂是酸、主族金属氢氧化物，具体为甲磺酸、对甲基苯磺酸、盐酸、氢溴酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种；所采用的溶剂是烷烃类、芳香类、醇类、醚类、酯类，具体为正己烷、正戊烷、石油醚、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种；反应温度为0℃～100℃，反应时间为0.1～24小时。

[0019] 本发明的优点是：(1)使用由酶催化制得的主要产物式(V)化合物为原料经过两次构型翻转，制备式(I)化合物；式(V)化合物为生物转化制得，可大规模制备；(2)式(VI)化合物先经C-3位构型转化，后一次脱除三个保护基，有效地制备式(I)化合物。