1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷甲酰胺衍生物,它们的制备方法与在治疗中的用途

摘要

本发明涉及通式(I)化合物，式中X代表N或式C-R2基团；P、Q、R和W各自代表N或式C-R3基团；R1代表H或烷基；R2代表烷基；R3代表H或卤素，或烷基、烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、氰基基团，或具有通式-NR4R5、-NR4C(＝O)R5、-NR4C(＝O)NR5R6、-NR4C(＝O)OR5、-NR4S(＝)2NR5R6、-OR4、-OC(＝O)R4、-OC(＝O)OR4、-OC(＝O)ONR4R5、-OC(＝O)SR4、-C(＝O)OR4、-C(＝O)R4、-C(＝O)NR4R5、-SR4、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-S(＝O)2NR4R5或杂环；以及R4、R5和R6各自代表H或烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基，或杂环烷基或芳基。本发明还涉及所述化合物在治疗中的用途。

权利要求

1.符合下述通式(I)的呈纯对映异构体或对映异构体混合物形态的化合物：式中：

X代表氮原子，

P、Q、R和W彼此各自代表氮原子或通式C-R3基团，R1代表氢原子或C1-C6烷基，

R3代表氢原子或卤素或C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5、R5代表直链或支链C1-C6烷基，它们以碱或与酸的加成盐形态存在。

2.药物组合物，其特征在于它含有根据权利要求1所限定的化合物以及与其结合的赋形剂。

3.根据权利要求1所限定的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗因认知和注意力改变而出现的障碍或运动障碍、神经、精神病学障碍，或用于预防因禁食诱发依赖性物质的综合症，或用于治疗心脏、动脉和静脉血管疾病。

说明书

1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷甲酰胺衍生物，它们的制备

方法与在治疗中的用途

[0001] 本发明的目的是化合物，即烟碱受体的配位体。它们在治疗或预防与烟碱受体功能障碍相关的紊乱中是有效的。

[0002] 本发明的化合物符合下述通式(I)：

[0003]

[0004] 式中：

[0005] X代表氮原子或通式C-R2基团，

[0006] P、Q、R和W彼此各自代表氮原子或通式C-R3基团，

[0007] R1代表氢原子或(C1-C6)烷基，

[0008] R2代表(C1-C6)烷基，

[0009] R3代表氢原子或卤素或(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、氰基，或通式-NR4R5、-NR4C(＝O)R5、-NR4C(＝O)NR5R6、-NR4C(＝O)OR5、NR4S(＝O)2NR5R6、-OR5、-OC(＝O)R5、-OC(＝ O)OR5、-OC(＝ O)ONR4R5、-OC(＝O)SR5、-C(＝ O)OR5、C(＝O)R5、-C(＝O)NR4R5、SR5、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5、-S(＝O)2NR4R6基团，或苯基，它任选地被一个或多个选自卤素原子和(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、氰基、或通式-NR4R5、-NR4C(＝O)R5、-NR4C(＝O)NR5R6、-NR4C(＝O)OR5、NR4S(＝O)2NR5R6、-OR5、-OC(＝O)R5、-OC(＝ O)OR5、-OC(＝ O)ONR4R5、-OC(＝O)SR5、-C(＝ O)OR5、-C(＝O)NR4R5、SR5、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5、-S(＝O)2NR4R6基的基团取代，[0010] 或R3代表选自咪唑，吡啶，哒嗪、嘧啶、吡唑、吡嗪、三唑、喹啉、异喹啉、四唑、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡咯、四氢喹啉、四氢异喹啉、吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、噌啉、吲唑、酞嗪、三嗪、异吲哚、噁二唑、噻二唑、呋咱、苯并呋咱、苯并噻吩、二氢苯并噻吩、苯并三唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、喹唑啉、喹喔啉、萘啶、二氢喹啉、二氢异喹啉、呋吡啶、二氢呋吡啶、吡咯并吡啶、噻吩并吡啶、二氢噻吩并吡啶、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、异噁唑并吡啶、异噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、异噻唑并吡啶、吡咯并嘧啶、呋嘧啶、二氢呋嘧啶、噻吩并嘧啶、二氢噻吩并嘧啶、咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、异噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、异噻唑并嘧啶、呋吡嗪、二氢呋吡嗪、吡咯并吡嗪、噻吩并吡嗪、二氢噻吩并吡嗪、咪唑并吡嗪、吡唑并吡嗪、唑并吡嗪、异噁唑并吡嗪、噻唑并吡嗪、异噻唑并吡嗪、呋哒嗪、二氢呋哒嗪、吡咯并哒嗪、噻吩并哒嗪、二氢噻吩并哒嗪、咪唑并哒嗪、吡唑并哒嗪、噁唑并哒嗪、异噁唑并哒嗪、噻唑并哒嗪或异噻唑并哒嗪环的基团，

[0011] R4、R5和R6彼此各自代表卤素原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、或(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C3)烷基、(C4-C8)环烯基或苯基，

[0012] 通式NR4R5和NR5R6基团可以与它们所带的氮原子一起构成选自氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚三烯基，哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯啉基、吲哚满基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、3H-吲哚基、奎宁环基和喹嗪基的基团。

[0013] 本发明的化合物能以碱或与酸的加成盐、水合物或溶剂化物形态存在。

[0014] 二氮杂双环辛烷环含有不对称碳原子时，本发明的化合物能以纯对映异构体或对映异构体混合物存在。采用本技术领域的技术人员已知的方法，例如采用手性酸非对映异构体盐的分步结晶或采用手性载体的色谱分离，可以分离这些对映异构体。

[0015] 根据本发明，采用下述方案1说明的方法可以制备通式(I)化合物。

[0016] 在例如像N，N′-羰基二咪唑的偶联剂存在下，在例如二甲基甲酰胺的溶剂中，让式(II)1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷与通式(III)化合物进行反应，其式中X、P、Q、R、W和R1如前面所定义。也可以在预先的步骤中将通式(III)化合物的羧酸官能团转化成酰基氯官能团，以便在例如二氯乙烷的溶剂中与1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷进行反应。

[0017] 方案1

[0018]

[0019] 或者采用下述方案2说明的方法可以制备通式(I)化合物。

[0020] 在一氧化碳和例如像双(三苯基膦基)-二氯钯的钯催化剂和例如像三乙胺的碱存在下，在例如像二甲基甲酰胺的溶剂中，让式(II)1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷与通式(IV)化合物进行反应，其式中X、P、Q、R、W和R1如前面所定义，而Z代表溴或碘原子。

[0021] 方案2

[0022]

[0023] 通式(III)化合物可从市场上获得，或采用例如像在《Can.J.Chem.》，1988，66，420-8的文献中描述的方法获得。

[0024] 通式(IV)化合物可从市场上获得，或采用例如像在《J.Het.Chem.》，1983，475的文献中描述的方法获得。

[0025] 根据在《J.Med.Chem.》，1977，20，1333中描述的方法制备1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷。

[0026] 下面的实施例详细地说明本发明某些化合物的制备方法。元素微量分析和IR与NMR谱证明了所得到化合物的结构。在这些标题中用括号表示的化合物号码相应于下面表中列出的号码。在化合物名称中，连字号″-″是词的部分，而下划线″_″只是在线后用于中止；不中止时则不用，不应该用标准短线或用空格代替。

[0027] 实施例1(第2个化合物)。

[0028] 3-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛-4-基羰基)-1H-吲唑盐酸盐1∶1。

[0029] 在50ml反应器中，加入0.165g(1.02mmol)1-H-吲唑-3-甲酸和1ml亚硫酰氯，该混合物加热回流1h30分，再将其进行减压浓缩。这时添加1.2ml吡啶和0.30g(2.67mmol)1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷，该混合物再加热回流1h30分。

[0030] 减压蒸去溶剂，该残留物用1ml氯仿溶解，这种残留物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯、甲醇和氨水混合物(70/30/3)洗脱。

[0031] 得到0.16g产物，将它溶于10ml丙酮中，再添加0.47ml 5N盐酸在异丙醇中的溶液。采用过滤收集所得到的晶体(0.17g)，再进行减压干燥。

[0032] 熔点：286-287℃。

[0033] 实施例2(第3号化合物)。

[0034] 6-氯-3-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛-4-基羰基)1-H-吲唑氢溴化物1∶1[0035] 在10ml 反 应 器 中，相 继 加 入 0.25g(0.9mmole)3-碘 -6-氯-1H- 吲 唑、0.09g(0.13mmol)双(三苯基膦基)二氯钯、0.25g(2.24mmol)1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷和0.31ml(2.24mmol)三乙胺在1ml二甲基甲酰胺中的溶液。然后，该混合物用一氧化碳吹洗，再在70℃加热8h。

[0036] 把这个反应介质倒入10ml饱和氯化铵水溶液中，含水相用氯仿提取。有机相进行干燥，过滤与减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化，用氯仿、甲醇和氨水混合物(90/10/1)洗脱。于是得到0.2g产物，用1ml异丙醇将它制成溶液，添加0.13ml 5N盐酸在异丙醇中的溶液。

[0037] 采用过滤收集所得到的晶体(0.076g)，再进行减压干燥。

[0038] 熔点：285-286℃。

[0039] 实施例3(第1号化合物)。

[0040] 3-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛-4-基羰基)-6-甲基-lH-吡唑并[3，4-b]吡啶氢溴化物2∶1

[0041] 采用与实施例2类似的方法，在实施例1所描述的条件下，在10ml二甲基甲酰胺中，在0.35g(0.5mmol)双(三苯基膦基)二氯钯和2.3ml三乙胺存在下，让0.7g(3.3mmol)3-溴-6-甲基-lH-吡唑并[3，4-b]吡啶与1.1g(9.9mmol)1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷进行反应，得到0.21g产物，将它溶于20ml丙酮中，添加0.27ml 5.7N氢溴酸在乙酸中的溶液。

[0042] 过滤收集二氢溴化物晶体，再进行减压干燥。

[0043] 熔点：290-291℃。

[0044] 实施例4(第4号化合物)。

[0045] 3-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛-4-基羰基)-5-氟-1-H-吲唑氢溴化物2∶1。

[0046] 采用与实施例2类似的方法，在实施例2所描述的条件下，在1ml二甲基甲酰胺中，在0.092g(0.13mmol)双(三苯基膦基)二氯钯和0.3ml三乙胺的存在下，让0.23g(0.88mmol)3-碘-5-氟-lH-吲唑与0.25g(2.19mmol)1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷进行反应。得到0.136g产物，将它溶于20ml丙酮中，添加0.18ml 5.7N氢溴酸在乙酸中的溶液。

[0047] 过滤收集二氢溴化物晶体，再进行减压干燥。

[0048] 熔点：283-284℃。

[0049] 下面的表说明了本发明某些化合物的化学结构和物理性质。

[0050] 在栏″Q″中，″Me″表示甲基基团，而″Ms″表示甲烷磺酰基基团。

[0051] 在栏″St.″中，″(+/-)″表示消旋化合物，″(+)″和″(-)″分别表示右旋和左旋对映异构体。

[0052] 在栏″盐″中，″-″表示呈碱形态的化合物，″HBr″表示氢溴化物，″HCl″表示盐酸盐，而″ox.″表示草酸盐。

[0053] 表

[0054]

[0055]

[0056] 本发明的化合物构成药理试验的主题，这些试验已证明它们作为药物活性物质的意义。

[0057] 根据Anderson和Arneric在《Eur.J.Pharmacol.》，1994，253，261中和Hall及其同事在《Brain Res.》，1993，600，127中描述的方法，研究了它们对含有亚单位α4β2的烟碱受体的亲和性。

[0058] 除掉150-200g Sprague Dawley雄鼠的头，快速取出整个脑，在15个体积的0.32M蔗糖溶液中在4℃进行均化，然后以1000G离心10min。除去沉淀物，上清液在4℃以20000GTM离心20分钟。回收沉淀物，再在4℃下使用Polytron 磨碎机在15个体积的二次蒸馏水中进行均化，然后以8000G离心20分钟。除去沉淀物，上清液进行离心，表皮层(棕黄层)以40000G离心20分钟，回收沉淀物，将它在15ml二次蒸馏水中制成悬浮液，再以40000G离心一次，然后保存在-80℃。实验当天缓慢使其组织解冻，再将它在3个体积缓冲液中制
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成悬浮液。在有或没有待试验化合物时，在500μl最后缓冲体积中有100μl 1nM[H]-金雀花碱存在下，在4℃下培育150μl这种膜悬浮液120min。通过预先用聚乙烯亚胺处理的TM
Whatman GF/B 过滤器过滤使这个反应停止，使用4℃缓冲液漂洗过滤器两次，每次5ml，再采用液体闪烁扫描测量该过滤器保留的放射性。确定在10μM(-)-烟碱存在下非特效性键合；非特效性键合是该过滤器回收总键合的75-85％。对于每个研究化合物浓度，确定了
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[H]-金雀花碱特效性键合抑制百分数，然后计算CI50，即抑制50％特效性键合的化合物浓度。

[0059] 具有最大亲和性的本发明化合物的CI50是1-10μM。

[0060] 根据Mark和Collins在《J.Pharmacol.Exp.Ther.》，1982，22，564中和Marks及其同事在《Mol.Pharmacol.》，1986，30，427中描述的方法，还研究了本发明化合物对含有亚单位α7的烟碱受体的亲和性。摘下150-200g OFA雄鼠的头，快速取出整个脑，使用TMPolytron 磨碎机在4℃下在15个体积的0.32M蔗糖溶液中使其脑均化，然后以1000G离心10min。除去沉淀物，上清液在4℃以8000G离心20分钟。回收沉淀物，再在4℃下使用TM
Polytron 磨碎机在15个体积的二次蒸馏水中进行均化，然后以8000G离心20分钟。除去沉淀物，上清液进行离心，表皮层(棕黄层)以40000G离心20分钟。回收沉淀物，在4℃将它在15个体积的二次蒸馏水中制成悬浮液，再以40000G离心一次，然后保存在-80℃。

[0061] 实验当天缓慢使其组织解冻，再将它在5个体积缓冲液中制成悬浮液。150μl这种膜悬浮液在黑暗中，在有或没有待试验化合物时在37℃下预培育30min。然后，在黑暗3
中，在50μl 1nM[H]-α-银环蛇毒素在250μl最后体积的20mM HEPES缓冲液、0.05％聚乙烯亚胺存在下，这些膜在37℃培育60min。通过预先用0.05％聚乙烯亚胺处理3h的TM
Whatman GF/C 过滤器过滤使这个反应停止，使用4℃缓冲液漂洗过滤器两次，每次5ml，再采用液体闪烁扫描测量每个过滤器保留的放射性。在最后1μMα-银环蛇毒素存在下，测量了非特效性键合；非特效性键合是该过滤器所回收总键合的约60％。为了研究化合物的
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每个浓度，测量了[H]-α-银环蛇毒素非特效性键合抑制百分数，然后计算CI50，即抑制
50％特效性键合的化合物浓度。最具亲和性的本发明化合物的CI50是0.010-0.10M。

[0062] 下表中列出几种特定化合物的CI50。

[0063]化合物编号 CI50α7μM CI50α4β2
1 0.056 ＞10
4 0.055 -
7 0.224 -

[0064] 前面这些结果表明，本发明的化合物是烟碱受体亚单位α7的选择性配位体。

[0065] 不同试验的结果可使人认为，这些化合物在治疗或预防与烟碱受体功能障碍相关的紊乱，特别是在中枢神经系统的紊乱的用途。

[0066] 这些紊乱包括认知改变，更特别地记忆改变，而且还包括注意力改变，这些改变与阿尔茨海默病、病理老化(与年龄相关的记忆损伤，AAMI)、帕金森综合症、唐氏综合症、Korsakoff酒综合症、血管型痴呆(多发性脑梗死性痴呆)相关。

[0067] 本发明的化合物也可以用于治疗在帕金森病或其它神经病中观察到的运动障碍，例如亨廷顿舞蹈病、图雷特综合症、迟发性运动障碍和运动机能亢进。

[0068] 本发明的化合物也可以进行脑血管意外和脑氧量低发作的治愈性或有症状的治疗。它们还可以用于精神病的情况：精神分裂症、抑郁症、忧虑、惊恐发作、强迫和纠缠不休的行为。

[0069] 它们可以预防因禁食烟、酒、诱发依赖性的不同物质的综合症，这些物质例如是可卡因、LSD、大麻、苯并二氮 类。

[0070] 另外，本发明的化合物还可以用于治疗下肢缺血、下肢栓塞性动脉炎(PAD：周围动脉疾病)、心肌缺血(稳定绞痛)、心肌梗死、心脏供血不足、糖尿病患者皮肤结疤缺陷、静脉机能不全的静脉曲张溃疡。

[0071] 对于上述每种疾病，可以采用单一烟碱剂和/或与在病理学中指出的标准药物结合进行这种治疗。

[0072] 因此，本发明还有一个目的是药物组合物，它们含有有效剂量的至少一种本发明的化合物，这些化合物呈碱或在药学上可接受的盐或溶剂化物形态，如果必要它们与合适的赋形剂混合。

[0073] 根据药物剂型和所希望的给药方式选择所述的赋形剂。

[0074] 因此，本发明的药物组合物可以采用口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部、气管内、鼻内、经皮、直肠、眼内给药方式给药。

[0075] 给药单位剂型例如可以是片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、口服或注射用的溶液或悬混剂、经皮贴剂(timbres)(″patch″)、栓剂。至于局部给药，可以考虑软膏、洗剂和洗眼剂。

[0076] 所述的单位剂型剂量是根据盖伦剂型，每kg体重日给药量为0.01-20mg活性成分。

[0077] 为了制备片剂，可往微粒化或非微粒化活性组分添加药物赋形剂，它可以是稀释剂化合物，例如像乳糖、微晶纤维素、淀粉，和配方添加剂，例如粘合剂，(聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等)、流动剂，例如二氧化硅、润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、三山萮酸乙二酯、硬脂基富马酸钠。还可以添加润湿剂或表面活性剂，例如月桂基硫酸钠。

[0078] 制备技术可以是直接压制、干制粒、湿制粒或热熔化。

[0079] 这些片剂可以是裸露、包糖衣的，例如使用蔗糖包糖衣，或使用不同的聚合物或其它适当材料覆膜。可以考虑通过在覆膜中使用的聚合物基体或特定聚合物能够达到使活性组分快速、延迟或延长释放。

[0080] 为了制备胶囊，把这种活性组分与干的(简单混合、干或湿制粒或热熔化)、液体或半固体的药物赋形剂混合起来。

[0081] 这些胶囊可以是硬的或软的，覆膜或未覆膜的，以便具有快速、延长或延迟活性(例如肠用剂型)。

[0082] 糖浆或酏剂剂型或滴剂型给药组合物可以含有活性组分，与其配合的是甜味剂，优选地热质、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、风味剂和着色剂。

[0083] 在水中可分散的粉剂和颗粒剂可以含有与分散的剂或润湿剂或分散剂混合的活性组分，例如聚乙烯基吡咯烷酮，以及甜味剂和味道调节剂。

[0084] 对于直肠给药，使用在直肠温度下熔化的粘合剂制备的栓剂，例如可可脂或聚乙二醇。