由木犀草素和连翘制成的药物组合物及其制备方法和用途

摘要

本发明属于医药技术领域，公开了一种药物组合物及其制备方法和用途，包括木犀草素、连翘或连翘提取物，其重量份数为木犀草素1～25份，连翘500～15000份或连翘提取物2～4000份；该药物组合物可制成各种药学上可接受的剂型，优选注射剂和口服制剂；具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗肿瘤、镇痛、镇咳化痰、解热、保肝、止血、降血脂、抗氧化、免疫调节等作用。

权利要求

1.一种抗菌、抗炎的药物组合物，其特征在于其重量份数为：木犀草素1～25份，连翘

500～15000份或连翘提取物2～4000份。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其重量份数为：木犀草素2～10份，连翘1000～10000份或连翘提取物5～2500份。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于其重量份数为：木犀草素5份，连翘

1500～6000份或连翘提取物7～1500份。

4.如权利要求1、2或3任一所述的药物组合物，其特征在于连翘用适宜的溶剂通过浸渍法、渗漉法、煎煮法、回流提取法或连续提取法、半仿生法制备得到连翘提取物，再与木犀草素混合加工制成任一制剂。

5.如权利要求4所述的药物组合物，所述的连翘提取物的主要有效成分为连翘苷。

6.如权利要求4所述的药物组合物，所述的煎煮法步骤为：a.取连翘药材，粉碎成粗粉，用水煎煮，滤过，合并滤液，浓缩得浓缩液；

b.向浓缩液中加入乙醇，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩液喷雾干燥，得连翘提取物；

c.将连翘提取物、木犀草素与药物可接受的载体混合，制成制剂。

7.如权利要求5、6任一所述的药物组合物，其特征在于，所述的连翘提取物中连翘苷的含量不低于0.5％。

8.如权利要求1～3任一所述的药物组合物，其特征在于该组合物制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。

9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于该组合物制成注射剂或口服制剂。

10.如权利要求9所述的药物组合物，其中的连翘提取物中连翘苷的含量不低于10％。

说明书

由木犀草素和连翘制成的药物组合物及其制备方法和用途

【技术领域】

[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种由木犀草素、连翘或连翘提取物制成的药物组合物及其制备方法和用途。【背景技术】

[0002] 由于目前对如青霉素、阿莫西林等许多传统抗生素抗药性的蔓延已引起了医药界的高度关注和重视，多种耐药性菌株大量出现及新病毒的出现，使难治性感染越来越多。与此同时，由于传统中草药等天然药物的配伍或有效成分的组合物往往具有互补、协同增效作用，亦不产生耐药性，因而对天然药物的发掘和研究日益受到重视。

[0003] 木犀草素(Luteolin，Lut)别名黄色黄素、黄示灵、毛地黄黄酮，为5，7，3’，4’-四羟基黄酮化合物，主要存在于金银花、菊花、荆芥、白毛夏枯草等药物中，并以糖苷的形式分布于多种植物中。木犀草素为黄色针状结晶，熔点228～230℃，微溶于水，可溶于碱性溶液中，本品具有镇咳和祛痰作用，前者与其抑制咳嗽中枢有关，后者与其促进呼吸道腺体分泌和使痰液中酸性粘多糖溶解有关。此外，本品还有抗炎症、抗过敏和免疫增强作用。对金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌、绿脓杆菌尚有抑菌作用。用于慢性支气管炎和其他呼吸道疾病的痰多咳嗽者。近来研究表明木犀草素在治疗肝纤维化方面具有良好的应用前景，且有文献报道Lut对Hsuis、柯萨奇B组病毒有很强的抑制作用，对防治心肌炎具有现实意义。木犀草素结构如下所示。

[0004]

[0005] 木犀草素

[0006] 连翘(Fructus Forsythia)为木犀科植物连翘Forsythia Suspensa(Thunb.)Vahl的干燥果实。苦，微寒。归肺、心、小肠经。主产于我国山西、河南、山东等地，为一种常用中药材，具有清热解毒、散结消肿之功效，主治温热、丹毒、斑疹、痈疡肿毒、瘰疬、小便淋闭等症。连翘最早记载于古代神农本草经，最初在中医验方中作为一种复合草药，传统上用它作为疼痛的万应灵药，特别用于痈肿的散热。现代药理作用研究表明，连翘具有抗菌、消炎、解热、镇吐等作用。现临床上多以连翘用于上呼吸道感染、急性肾炎，并用其复方治疗肝炎、脑膜炎等。连翘成分复杂，抑菌有效成分主要为苯乙醇苷类，其中连翘酯苷类均系咖啡酰基苯乙醇苷具有较强的抑菌活性；还含有一酚性成分连翘酚对金黄色葡萄球菌和志贺痢疾杆菌的抗菌效力最强，实验式为C18H13O7；木脂素也是一类主要成分，现已发现的有连翘脂素及其苷连翘苷、 牛蒡子苷、(-)-罗汉松脂素-4’-β-D-葡萄糖苷及(+)-表松脂酚-β-D-葡萄糖苷等；此外，还有挥发油、黄酮类、有机酸类等成分。其活性成分连翘苷结构式如下： [0007]

[0008] 连翘苷

[0009] 现代药理学和药效学研究表明木犀草素和连翘在抗菌、消炎、增强免疫力方面都具有很好的疗效，目前已有单一有效成分的木犀草素片上市，而连翘无单一制剂上市，临床多以复方配伍的方式发挥作用。现利用木犀草素和连翘的相互作用，配伍组方还未见报道。 【发明内容】

[0010] 为了满足临床需要，本发明提供了一种新的药物组合物及其制备方法和用途，其特征在于它由木犀草素、连翘或连翘提取物制成。

[0011] 本发明药物组份的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在下述重量份数范围内都具有较好疗效。其重量份数为：木犀草素1～25份，连翘500～15000份或连翘提取物2～4000份；优选份数为：木犀草素2～10份，连翘1000～10000份或连翘提取物5～2500份；最佳份数为：木犀草素5份，连翘1500～6000份或连翘提取物7～1500份。

[0012] 以上组成是按重量份作为配比的，如大规模生产可以以千克为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间重量配比的比例不变。

[0013] 以上组成，若以克为单位，可以制成100～10000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成100～10000支，每次用量1～10支。如作为片剂，可制成100～10000片，每次服用1～10片。

[0014] 以上重量份数对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。

[0015] 上述药物组合物中，连翘可以用适宜的溶剂通过浸渍法、渗漉法、煎煮法、回流提取法或连续提取法、半仿生法制备。其中适宜的溶剂为中药提取常用的溶剂，优选水或乙醇。例如可根据中国专利CN1148375C制备。现连翘提取物《中国药典》(2005版一部275页)已收载，其中连翘苷(C29H36O15)含量不低于0.5％。

[0016] 本发明提供了连翘的一种优选制备工艺如下：

[0017] 取连翘药材，粉碎成粗粉，加水煎煮3次，第一次加水10倍量，第二、三次分别为8倍量，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液(50℃)减压浓缩至相对密度为1.10～1.20(室温)的清膏，放冷，加入4倍量的乙醇，搅匀，静置2小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩液喷雾干燥，得连翘提取物即粗提物(供 口服用)。

[0018] 通过上述工艺制备的连翘粗提物连翘苷含量不低于0.5％，提取物得率为0.5～25％。

[0019] 取连翘粗提物，加水适量，加热溶解，将溶液加到已预先处理并装好的D2820型大孔吸附树脂(提取物和树脂比例为1∶15～20)慢慢滴加完后，用水洗脱至还原糖反应呈阴性(1ml水洗脱液加入甲基萘酚0.5％试液2～3滴，沿试管壁缓缓加0.5ml浓硫酸，阴性为二试液界面出现棕色环)，然后分别用水液和20％乙醇洗脱，收集20％乙醇洗脱液，回收乙醇，喷雾干燥，得连翘提取物即精提物(供注射或口服用)。

[0020] 通过上述工艺制备的连翘精提物中连翘苷的含量不低于10％，提取物得率为0.5～2％。

[0021] 上述药物组合物，可以制成任一临床上或药学上可接受的剂型，如注射剂、口服常释剂型、缓释控释剂型、颗粒剂、丸剂、口服液体剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、吸入剂、栓剂、软膏剂等。本发明药物组合物优选剂型为注射剂或口服制剂。

[0022] 本发明的药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。 [0023] 本发明在制成注射剂时，为了增加其溶解度，可以加入吐温-80等增溶剂。输液中可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸纳、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，优选氯化钠或葡萄糖。粉针中可加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖等。

[0024] 上述药物组合物，具有抗菌、抗炎、心血管作用、镇咳化痰、抗癌、抑酶、解热、保肝、抗过敏、降血脂、抗氧化、免疫调节、利尿利胆等作用。

[0025] 本发明组合物的优点在于：

[0026] 1.提供了一种新的抗菌、抗炎的中药复方，满足了临床的需要。

[0027] 2.对木犀草素和连翘的相互作用和配伍组方进行了药理学研究，结果表明本发明组合物对金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌和绿脓杆菌感染小鼠有保护作用，可增强幼年小鼠的免疫功能，具有明显治疗小鼠滑膜炎的作用，且其作用明显优于单用木犀草素或连翘，提示两药有协同增效的作用。

[0028] 3.通过对本发明组合物不同配比的小鼠耳肿胀药效学研究，筛选出了本发明组合物的优选配比。

[0029] 4.本发明组合物既可由连翘药材投料制得连翘提取物后再与木犀草素混合加工制成任一制剂，也可由连翘提取物直接投料与木犀草素混合加工制成制剂，满足了大生产的需要。

[0030] 5.对连翘提取物的活性成分连翘苷的含量进行了限定，便于控制产品的质量。 [0031] 6.对本发明组合物进行了急性毒性试验，结果表明本发明组合物毒性小，安全范围大。

[0032] 7.对本发明药物组合物进行的稳定性试验结果表明各项指标均比较稳定，保证了临床用药的安全。

[0033] 8.木犀草素和连翘临床用药疗效确切，两者合并用药后用药量减少，具有广阔的应用前景。

[0034] 以下试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验例包括本发明药物组合物的药效学试验，本发明药物组合物以下简称组合物。以下试验例中连翘药材均根据实施例1中连翘的制备工艺制备。

[0035] 试验例1 药效学试验-组合物对二甲苯致小鼠耳肿胀影响试验

[0036] 供试品 对照组：氯化钠注射液(山东长富洁晶药业有限公司)

[0037] 木犀草素组：木犀草素注射液，自制

[0038] 连翘组：连翘注射液，自制

[0039] 组合物组：木犀草素和连翘重量比分别为20mg+10g、20mg+15g、20mg+60g、20mg+100g、50mg+10g、50mg+15g、50mg+60g、50mg+100g、100mg+10g、100mg+15g、100mg+60g、
100mg+100g，各剂量组注射液自制。

[0040] 受试动物 昆明小鼠，150只，雌雄各半，随机分为15组，每组10只。 [0041] 方法 将小鼠随机分为生理盐水对照组、木犀草素注射液组、连翘注射液组、组合物各剂量注射液组，每组10只，雌雄各半。分别按下表所示剂量灌胃给药或生理盐水，每日1次，连续7天，最后一次给药1小时后，各鼠右耳滴0.04ml二甲苯致炎，30分钟后处死动物，剪下双耳，用内径4mm打孔器在双耳相同部位取耳片，静脉称重，以左右耳片重量差值表示肿胀度，并根据下式计算肿胀抑制率：

[0042] 肿胀抑制率(％)＝(生理盐水组肿胀度一给药组肿胀度)/生理盐水组肿胀度×100％

[0043] 表1 组合物对小鼠耳肿胀的影响(x±s，n＝10) [0044] 注：与对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01

[0045] 试验结果与结论 由上表结果可知木犀草素注射液组、连翘注射液组和组合物注射液组对二甲苯致小鼠的耳肿胀均有抑制作用(p＜0.05，p＜0.01)，各组肿胀抑制率与对照组相比明显增高。但组合物注射液抑制作用明显强于木犀草素注射液、连翘注射液，当木犀草素与连翘重量份数分别为50mg+15g、50mg+60g时效果最好。提示两药有协同增效的作用。

[0046] 试验例2 组合物体内抑菌试验

[0047] 供试品 对照组：氯化钠注射液(山东长富洁晶药业有限公司)

[0048] 连翘组：连翘注射液，自制

[0049] 木犀草素组：木犀草素注射液，自制

[0050] 组合物组：木犀草素和连翘分别为50mg+15g、50mg+30g、50mg+60g，自制 [0051] 受试动物：健康小鼠180只，体重23～29g，雌雄兼用，随机分为连翘注射液组、木犀草素注射液组、组合物注射液组、氯化钠注射液组，共18组，每组10只。 [0052] 菌液：用5％胃膜素稀释金黄色葡萄球菌、肺炎双球杆菌、绿脓杆菌，含菌量均为10
10 个/ml。

[0053] 方法：每只小鼠腹腔注射菌液0.5ml感染，注射菌液后1、6小时分别腹腔注射连翘注射液50mg/kg、木犀草素注射液10mg/kg、氯化钠注射液50mg/kg，组合物注射液50mg/kg等感染后观察24小时动物生存数，判断药品保护作用。

[0054] 表2 组合物注射液对感染小鼠的保护作用

[0055]

[0056] 注：*为小鼠处于濒死状态而被处死。

[0057] 试验结果与结论 金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌和绿脓杆菌感染小鼠各治疗组中，组合物注射液各组、木犀草素注射液和连翘注射液对感染小鼠均有保护作用，但组合物注射液的保护作用明显强于木犀草素注射液、连翘注射液组单独用药，提示两药有协同增效的作用。

[0058] 试验例3 组合物对幼年小鼠免疫功能的影响

[0059] 受试动物 幼年雄鼠70只，每只8～12g，每组10只

[0060] 供试品 对照组：氯化钠注射液，山东华信制药有限公司

[0061] 阳性对照组：地塞米松

[0062] 连翘组：连翘注射液，自制

[0063] 木犀草素组：木犀草素注射液

[0064] 组合物组：木犀草素和连翘分别为50mg+15g、50mg+30g、50mg+60g，自制 [0065] 方法将幼鼠随机分为对照组、阳性对照组、连翘注射液组、木犀草素注射液组、组合物三组。各给药组每日灌胃给药，木犀草素注射液组给药量为10mg/kg，对照组灌胃等体积的氯化钠注射液，阳性对照组给药量为6mg/kg，其余组均为50mg/kg。给药第13天，所有动物灌胃给予等体积的淀粉溶液。第14天，所有动物灌胃给予0.5％鸡红细胞0.1ml/10g。1h时后，处死动物。取腹腔液涂片，甲醇固定，姬氏染色，在油镜下观察100个腹腔巨噬细胞有多少吞噬了鸡红细胞，吞噬多少个鸡红细胞，计数吞噬率和吞噬指数。剪开胸腔和腹腔一摘取脾脏和胸腺，剔除周围的结缔组织后，在1g/万的电子天秤上称各个动物的脾脏和胸腺重量，结果见表3、表4。

[0066] 表3 组合物对小鼠免疫器官重量系数的影响(n＝10，X±S) [0067] 注：与对照组相比，*p＜0.01，**p＜0.001，&p＞0.05，#p＜0.05 [0068] 表4 对幼鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响(n＝10，X±S) [0069] 注：与对照组相比，*p＜0.01，**p＜0.001，&p＞0.05，#p＜0.05 [0070] 试验结果与结论 由表3结果可以看出木犀草素注射液、连翘注射液组、组合物三个剂量组均可增加幼鼠免疫器官脾脏和胸腺的重量(p＜0.01，p＜0.001，p＜0.05)。由表4结果可以看出木犀草素注射液、连 翘注射液组、组合物三个剂量组均可增加幼鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能(p＜0.01，p＜0.001，p＜0.05)。且组合物注射液组与连翘注射液组或新木犀草素注射液组相比作用更明显，提示两药有协同作用。

[0071] 试验例4 组合物对小鼠滑膜炎的治疗作用试验

[0072] 试验动物 KM小鼠，18～22g，共60只，随机分为6组，每组10只

[0073] 供试品 对照组：氯化钠注射液，山东华信制药有限公司

[0074] 连翘组：连翘注射液，自制

[0075] 木犀草素组：木犀草素注射液

[0076] 组合物组：木犀草素与连翘分别为50mg+15g、50mg+30g、50mg+60g，自制 [0077] 方法 将小鼠随机分为6组，每组10只，分别为生理盐水对照组、连翘注射液组、木犀草素注射液组、组合物三组。分别腹腔注射给予连翘注射液50mg/kg，木犀草素注射液组10mg/kg，组合物50mg/kg，连续给药1周；给药当天时，受试小鼠背部皮下注射空气5ml，第3天及第6天再次注入空气3ml，维持气囊的膨胀，制造小鼠气囊滑膜炎模型。于末次给药后2小时囊内注射30％鸡蛋清1ml，6小时后处死小鼠，于气囊内注入生理盐水(含肝素50U/ml)2.5ml，轻轻按压，吸出1ml，1000r/min离心10分钟，计数白细胞量，上清液用紫外分光光度法检测前列腺素E2含量，以OD表示。试验结果见下表。

[0078] 表5 组合物注射液对小鼠滑膜炎的治疗作用

[0079] 注：与生理盐水对照组比较，*表示p＜0.05，**表示p＜0.01；与连翘组或新鱼腥草素钠组比较，#p＜0.01

[0080] 试验结果与结论 由上表结果可以看出连翘注射液、木犀草素注射液和组合物各组注射液均可明显降低气囊渗出液OD值和渗出液中的白细胞数(p＜0.05，p＜0.01)，而组合物注射液与连翘注射液或木犀草素注射液相比较具有明显治疗小鼠滑膜炎的作用(p＜0.01)，提示两药有协同增效的作用。

[0081] 试验例5 小鼠注射给药急性毒性试验

[0082] (1)试验方法

[0083] 供试品：组合物注射液，来源于实施例3处方2，规格2ml。

[0084] 受试动物：小鼠，每组雌雄各60只，雄性体重25～28g，雌性体重21～24g。 [0085] 给药途径：静脉注射、腹腔注射。

[0086] 观察项目：死亡数、一般状态、体重、剖检、半数致死剂量。

[0087] (2)试验结果

[0088] 按照急性毒性试验要求进行预试，腹腔注射及静脉注射两给药途径皆无法测出药物的半数致死量，也未见明显的毒性反应，故进行日最大给药量试验。给药剂量：尾静脉注射0.1ml/10g，腹腔注射0.1ml/10g，一日2次。

[0089] 死亡数：未出现死亡。

[0090] 一般状态：未见异常变化。

[0091] 体重：于给药前1大，给药日，给药后2、4、6、8、10、12、14大测量；未见异常变化。 [0092] 剖检：心、肝、肺、肾等组织未见异常变化。

[0093] (3)结论

[0094] 本实验中未出现死亡，本组合物注射液对雌雄小鼠静脉和腹腔注射给药的最大耐受量为0.2ml/10g，相当于70kg体重人日最大用量10ml的140倍。表明本品低毒，安全性高。

[0095] 试验例6组合物注射液稳定性试验

[0096] 供试品：组合物注射液，来源于实施例3处方2，规格2ml。

[0097] 考察项目：性状、pH值、澄明度、有关物质、标示含量；并在加速试验6个月和长期试验期末增加无菌和热原检查。

[0098] 1、影响因素试验

[0099] 强光照射试验：取供试品，置照度为4500Lx的光照箱内放置10天。 [0100] 高温试验：取供试品，分别置于40℃、60℃条件下放置10天。

[0101] 低温试验：取供试品，在4℃冰箱中放置10天。

[0102] 上述试验，分别于第5、10天取样测定。比较性状后测试各项指标，并将结果与0天比较。

[0103] 结果：光照4500Lx条件下放置10天，除有关物质略有升高外，其它各项指标均无明显变化。高温60℃条件下放置10天，各项指标无明显变化。高温40℃、低温4℃条件下放置10天，各项指标无明显变化。

[0104] 2、加速试验

[0105] 方法：置温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。在试验期间分别于第1个月、2个月、3个月、6个月末取样，比较外观后，测试各项指标，将结果与0个月比较；并在6个月末增加无菌和热原检查。

[0106] 结果：温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，除有关物质略有增加，标示含量略有下降外，其它各项指标均无明显变化，加速试验6个月末，热原、无菌检查均符合规定。

[0107] 3、长期试验

[0108] 方法：置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置18个月。分别于第3个月、6个月、9 个月、12个月、18个月，比较外观后，测试各项指标，将结果与0个月比较；
并在18个月末增加无菌和热原检查。

[0109] 结果：温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置18个月，各项指标均无明显变化，长期试验18个月末，热原、无菌检查均符合规定。

[0110] 结论：由上述考察结果得出结论，各项试验中，组合物注射液均比较稳定。 [0111] 综上所述，本发明提供的木犀草素与连翘组合物具有协同增效作用，明显优于木犀草素或连翘单独给药的药效。对组合物注射液进行的稳定性试验结果表明，本发明提供的木犀草素与连翘组合物制成的注射剂的各项指标均比较稳定，可以用于放大生产。 【具体实施方式】

[0112] 以下通过实施例来进一步阐述本发明药物组合物的制备方法，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。

[0113] 以下实施例2～10中的连翘提取物是精制三批中的第一批。

[0114] 实施例1 连翘提取物的制备

[0115] 1.连翘粗提物的制备取连翘药材1100kg，粉碎成粗粉，加水煎煮3次，第一次加水10倍量，第二、三次分别为8倍量，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液(50℃)减压浓缩至相对密度为1.10～1.20(室温)的清膏，放冷，加入4倍量的乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩液喷雾干燥，得连翘提取物即粗提物149.27kg(供口服用)。其中连翘苷(C29H36O15)的含量为0.89％，得率为13.57％。

[0116] 2.连翘提取物的精制取上述连翘粗提物，加水适量，加热溶解，将溶液加到已预先处理并装好的D2820型大孔吸附树脂(提取物和树脂比例为1∶15～20)慢慢滴加完后，用水洗脱至还原糖反应呈阴性(1ml水洗脱液加入甲基萘酚0.5％试液2～3滴，沿试管壁缓缓加0.5ml浓硫酸，阴性为二试液界面出现棕色环)，然后分别用水液和20％乙醇洗脱，收集20％乙醇洗脱液，回收乙醇，喷雾干燥，得连翘提取物即精提物9.46kg(供注射或口服用)。其中连翘苷含量为15.15％，得率为0.86％。

[0117] 按照上述精制工艺重新制得三批连翘提取物，连翘苷含量和得率见表6。由结果可以看出，通过本工艺制得的连翘提取物中连翘苷含量不低于10％，得率为0.5～2％。 [0118] 表6 连翘提取物的含量测定结果和得率

[0119] 实施例2 本发明组合物粉针剂的制备

[0120] 处方：

[0121] 处方1

[0122] 连翘提取物 130.5g(相当于连翘15kg)

[0123] 木犀草素 50g

[0124] 聚山梨酯80 50g

[0125] 甘露醇 200g

[0126] 无菌注射用水 加至2000ml

[0127] 共制备 1000支

[0128] 处方2

[0129] 连翘提取物 261g(相当于连翘30kg)

[0130] 木犀草素 50g

[0131] 聚山梨酯80 50g

[0132] 甘露醇 300g

[0133] 无菌注射用水 加至3000ml

[0134] 共制备 1000支

[0135] 处方3

[0136] 连翘提取物 522g(相当于连翘60kg)

[0137] 木犀草素 50g

[0138] 聚山梨酯80 50g

[0139] 甘露醇 500g

[0140] 无菌注射用水 加至5000ml

[0141] 共制备 1000支

[0142] 制备工艺：

[0143] 1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。 [0144] 2)按照处方量称取原料和辅料。

[0145] 3)将连翘提取物加入配液量30％无菌注射用水中加热溶解完全。甘露醇加配液量30％的无菌注射用水加热搅拌溶解完全，聚山梨酯80加20％的无菌注射用水后制成水溶液加入木犀草素加热溶解，合并上述溶液，补加无菌注射用水至全量。

[0146] 4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

[0147] 5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。

[0148] 6)经0.22um的微孔滤膜精滤。

[0149] 7)检查溶液的澄明度，半成品化验。

[0150] 8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-45℃5小时，低温真空干燥-45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时。

[0151] 9)冻干结束，压塞，轧盖。

[0152] 10)成品全检，包装入库。

[0153] 实施例3 本发明组合物水针剂的制备

[0154] 处方：

[0155] 处方1

[0156] 连翘提取物 130.5g(相当于连翘15kg)

[0157] 木犀草素 50g

[0158] 丙二醇 500ml

[0159] 注射用水 加至2000ml

[0160] 共制备 1000支

[0161] 处方2

[0162] 连翘提取物 261g(相当于连翘30kg)

[0163] 木犀草素 50g

[0164] 丙二醇 700ml

[0165] 注射用水 加至2000ml

[0166] 共制备 1000支

[0167] 处方3

[0168] 连翘提取物 522g(相当于连翘60kg)

[0169] 木犀草素 50g

[0170] 丙二醇 900ml

[0171] 注射用水 加至2000ml

[0172] 共制备 1000支

[0173] 制备工艺：

[0174] 1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。 [0175] 2)将连翘提取物加入配液量20％的注射用水中加热搅拌溶解完全。木犀草素加入丙二醇中加热搅拌溶解完全。

[0176] 3)合并上述两溶液，补加注射用水至全量。

[0177] 4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

[0178] 5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。

[0179] 6)经0.45um的微孔滤膜精滤。

[0180] 7)检查溶液的澄明度，半成品化验。

[0181] 8)将溶液熔封于玻璃安瓿中。

[0182] 9)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。

[0183] 10)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。

[0184] 11)灯检，成品全检，包装入库。

[0185] 实施例4 本发明组合物输液的制备

[0186] 氯化钠输液：

[0187] 处方：

[0188] 处方1

[0189] 连翘提取物 130.5g(相当于连翘15kg)

[0190] 木犀草素 50g

[0191] 聚山梨酯80 50g

[0192] 氯化钠 600g

[0193] 注射用水 加至100000ml

[0194] 共制备 1000瓶

[0195] 处方2

[0196] 连翘提取物 261g(相当于连翘30kg)

[0197] 木犀草素 50g

[0198] 聚山梨酯80 50g

[0199] 氯化钠 900g

[0200] 注射用水 加至100000ml

[0201] 共制备 1000瓶

[0202] 处方3

[0203] 连翘提取物 522g(相当于连翘60kg)

[0204] 木犀草素 50g

[0205] 聚山梨酯80 50g

[0206] 氯化钠 1200g

[0207] 注射用水 加至100000ml

[0208] 共制备 1000瓶

[0209] 制备工艺：

[0210] 1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。 [0211] 2)将连翘提取物加入配液量20％注射用水加热搅拌溶解完全，将氯化钠用配液量20％的注射用水溶解完全。聚山梨酯80加20％的无菌注射用水后制成水溶液加入木犀草素加热溶解。

[0212] 3)合并上述溶液，补加注射用水至全量。

[0213] 4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

[0214] 5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。

[0215] 6)经0.45um的微孔滤膜精滤。

[0216] 7)检查溶液的澄明度，半成品化验。

[0217] 8)灌装于100ml的输液瓶中。

[0218] 9)115℃热压灭菌30分钟。

[0219] 10)灯检，成品全检，包装入库。

[0220] 葡萄糖输液：

[0221] 处方：

[0222] 处方1

[0223] 连翘提取物 130.5g(相当于连翘15kg)

[0224] 木犀草素 50g

[0225] 聚山梨酯80 25g

[0226] 葡萄糖 5000g

[0227] 注射用水 加至100000ml

[0228] 共制备 1000瓶

[0229] 处方2

[0230] 连翘提取物 261g(相当于连翘30kg)

[0231] 木犀草素 50g

[0232] 聚山梨酯80 50g

[0233] 葡萄糖 5000g

[0234] 注射用水 加至100000ml

[0235] 共制备 1000瓶

[0236] 处方3

[0237] 连翘提取物 522g(相当于连翘60kg)

[0238] 木犀草素 50g

[0239] 聚山梨酯80 100g

[0240] 葡萄糖 5000g

[0241] 注射用水 加至100000ml

[0242] 共制备 1000瓶

[0243] 制备工艺：

[0244] 1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。 [0245] 2)将连翘提取物加入配液量20％注射用水中加热搅拌溶解完全，将葡萄糖用配液量20％的注射用水溶解完全，加热煮沸15分钟。聚山梨酯80加20％的无菌注射用水后制成水溶液加入木犀草素加热溶解。

[0246] 3)合并上述溶液，补加注射用水至全量。

[0247] 4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

[0248] 5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。

[0249] 6)经0.45um的微孔滤膜精滤。

[0250] 7)检查溶液的澄明度，半成品化验。

[0251] 8)灌装于100ml的输液瓶中。

[0252] 9)115℃热压灭菌30分钟。

[0253] 10)灯检，成品全检，包装入库。

[0254] 实施例5 本发明组合物片剂的制备

[0255] 处方：

[0256] 处方1

[0257] 连翘提取物 130.5g(相当于连翘15kg)

[0258] 木犀草素 50g

[0259] 淀粉 40.0g

[0260] 微晶纤维素 40.0g

[0261] 2％HPMC水溶液 适量

[0262] 硬脂酸镁 6.0g

[0263] 羧甲淀粉钠 12.0g

[0264] 共制备 1000片

[0265] 处方2

[0266] 连翘提取物 261g(相当于连翘30kg)

[0267] 木犀草素 50g

[0268] 淀粉 40.0g

[0269] 微晶纤维素 40.0g

[0270] 2％HPMC水溶液 适量

[0271] 硬脂酸镁 6.0g

[0272] 羧甲淀粉钠 12.0g

[0273] 共制备 1000片

[0274] 处方3

[0275] 连翘提取物 522g(相当于连翘60kg)

[0276] 木犀草素 50g

[0277] 淀粉 20.0g

[0278] 微晶纤维素 20.0g

[0279] 2％HPMC水溶液 适量

[0280] 硬脂酸镁 6.0g

[0281] 羧甲淀粉钠 12.0g

[0282] 共制备 1000片

[0283] 制备工艺：

[0284] 1)将木犀草素和连翘提取物粉碎过100目筛备用。

[0285] 2)按照处方量称取原料和辅料。

[0286] 3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。

[0287] 4)将连翘提取物、木犀草素、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。

[0288] 5)过20目筛制颗粒。

[0289] 6)颗粒在60℃的条件下烘干。

[0290] 7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。 [0291] 8)取样，半成品化验。

[0292] 9)按照化验确定的片重压片。

[0293] 10)成品全检，包装入库。

[0294] 实施例6 本发明组合物胶囊剂的制备

[0295] 处方：

[0296] 处方1

[0297] 连翘提取物 130.5g(相当于连翘15kg)

[0298] 木犀草素 50g

[0299] 淀粉 40.0g

[0300] 微晶纤维素 100.0g

[0301] 2％HPMC水溶液 适量

[0302] 硬脂酸镁 6.0g

[0303] 共制备 1000粒

[0304] 处方2

[0305] 连翘提取物 261g(相当于连翘30kg)

[0306] 木犀草素 50g

[0307] 淀粉 20.0g

[0308] 微晶纤维素 60.0g

[0309] 2％HPMC水溶液 适量

[0310] 硬脂酸镁 6.0g

[0311] 共制备 1000粒

[0312] 处方3

[0313] 连翘提取物 522g(相当于连翘60kg)

[0314] 木犀草素 50g

[0315] 淀粉 20.0g

[0316] 微晶纤维素 40.0g

[0317] 2％HPMC水溶液 适量

[0318] 硬脂酸镁 6.0g

[0319] 共制备 1000粒

[0320] 制备工艺：

[0321] 1)将木犀草素和连翘提取物粉碎过100目筛备用。

[0322] 2)按照处方量称取原料和辅料。

[0323] 3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。

[0324] 4)将连翘提取物、木犀草素、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。

[0325] 5)过20目筛制颗粒。

[0326] 6)颗粒在60℃的条件下烘干。

[0327] 7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。

[0328] 8)取样，半成品化验。

[0329] 9)按照化验确定的装量装入胶囊。

[0330] 10)成品全检，包装入库。

[0331] 实施例7 本发明组合物颗粒剂的制备

[0332] 处方：

[0333] 处方1

[0334] 连翘提取物 130.5g(相当于连翘15kg)

[0335] 木犀草素 50g

[0336] 糖粉 2000.0g

[0337] 2％HPMC50％乙醇溶液 适量

[0338] 共制备 1000包

[0339] 处方2

[0340] 连翘提取物 261g(相当于连翘30kg)

[0341] 木犀草素 50g

[0342] 糖粉 2000.0g

[0343] 2％HPMC50％乙醇溶液 适量

[0344] 共制备 1000包

[0345] 处方3

[0346] 连翘提取物 522g(相当于连翘60kg)

[0347] 木犀草素 50g

[0348] 糖粉 2000.0g

[0349] 2％HPMC50％乙醇溶液 适量

[0350] 共制备 1000包

[0351] 制备工艺：

[0352] 1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将木犀草素和连翘提取物粉碎过100目筛备用。 [0353] 2)按照处方量称取原料和辅料。

[0354] 3)将木犀草素、连翘提取物与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，

[0355] 4)过20目筛制颗粒。

[0356] 5)颗粒在60℃的条件下烘干。

[0357] 6)干颗粒过18目筛整粒。

[0358] 7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。

[0359] 8)包装，成品全检，包装入库。

[0360] 实施例8 本发明组合物软胶囊剂的制备

[0361] 处方：

[0362] 处方1

[0363] 连翘提取物 130.5g(相当于连翘15kg)

[0364] 木犀草素 50g

[0365] 大豆油 1000.0g

[0366] 大豆磷脂 600g

[0367] 蜂蜡 500g

[0368] 共制备 1000粒

[0369] 处方2

[0370] 连翘提取物 261g(相当于连翘30kg)

[0371] 木犀草素 50g

[0372] 大豆油 1000.0g

[0373] 大豆磷脂 500g

[0374] 蜂蜡 500g

[0375] 共制备 1000粒

[0376] 处方3

[0377] 连翘提取物 522g(相当于连翘60kg)

[0378] 木犀草素 50g

[0379] 大豆油 1000.0g

[0380] 大豆磷脂 300g

[0381] 蜂蜡 500g

[0382] 共制备 1000粒

[0383] 制备工艺：

[0384] 将处方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷，加入连翘提取物、木犀草素研匀，压制成软胶囊即可。

[0385] 实施例9 本发明组合物口服液的制备

[0386] 处方：

[0387] 处方1

[0388] 连翘提取物 130.5g(相当于连翘15kg)

[0389] 木犀草素 50g

[0390] 丙二醇 2000ml

[0391] 尼泊金甲酯 2.0g

[0392] 甜菊甙 20g

[0393] 纯化水 加至10000ml

[0394] 共制备 1000支

[0395] 处方2

[0396] 连翘提取物 261g(相当于连翘30kg)

[0397] 木犀草素 50g

[0398] 丙二醇 2000ml

[0399] 尼泊金甲酯 1.0g