胺系碱性化合物及其用途

摘要

对HIV病毒感染症、风湿或癌转移等疾病具有效果的下述通式(1)所示的新型胺化合物。其中，代表性的例子是：A1、A2表示氢原子、可取代的单环或多环式的杂芳环；W表示可取代的苯环或下式(10)或(11)所表示的任意基团，其中X表示O、CH2、C(＝O)、NR11或CHR35；D是下式(6)所示的基团，式(6)中，Q表示单键、NR12或式(13)所示基团；Y表示下式(7)所示的基团；Z表示可取代的单环或多环式的芳族环，B表示-NR25R26；各式中的R1-R26表示氢原子、烷基、烯基、炔基。[化1][化2][化3][化4]-O-Y-B ……(6)[化5][化6]-(CR18R19)m3-或……(7)-(CR20R21)m4-z-(CR22R23)m5-。

权利要求

1.下述通式(1)所示化合物或其药理学上可接受的盐：式(1)中，n1、n2、n3表示1；R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立表示氢原子；A1表示咪唑环或吡啶环，其中各环任选被甲酰基、羧基、烷氧基羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、甲基或乙基取代，A2表示咪唑基，该咪唑基任选被甲基或乙基取代；

W表示苯环；

X表示CH2；

D表示下述式(6)所示的基团，

——Q——Y——B ……(6)

式(6)中，Q表示NR12所表示的基团，R12表示被羧基或烷氧基羰基取代的碳原子数为

1～15的烷基，Y表示下式(7)所表示的基团：——(CR18R19)m3——……(7)式(7)中，m3表示0-6的整数，R18、R19各自独立表示氢原子；

B表示下式(8)所表示的基团：

式(8)中，R25、R26各自独立表示氢原子、碳原子数为1～15的烷基或碳原子数为3～

15的环烷基。

2.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R12是被乙氧基羰基取代的碳原子数为1～15的烷基。

3.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R12是被羧基或烷氧基羰基取代的甲基或乙基。

4.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，上述通式(1)中的A1是咪唑环。

5.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，上述式(6)中的R25、R26为碳原子数为1～15的烷基。

6.药物组合物，该组合物含有权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。

7.CXCR4拮抗剂，该CXCR4拮抗剂含有权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。

8.抗病毒药，该抗病毒药含有权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。

9.基于CXCR4拮抗作用的风湿疾病改善药，该风湿疾病改善药含有权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。

10.基于CXCR4拮抗作用的癌转移疾病改善药，该癌转移疾病改善药含有权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。

说明书

胺系碱性化合物及其用途

技术领域

[0001] 本发明涉及胺化合物或其药理上可接受的盐或其前药，特别涉及具有抗病毒活性的胺化合物，其中所述抗病毒活性基于对趋化因子受体CXCR4的拮抗作用而产生。本发明还涉及以这些化合物作为有效成分、特别是基于对趋化因子受体CXCR4的拮抗作用的风湿疾病或癌转移疾病等相关疾病的药物。

背景技术

[0002] 由于人免疫缺陷病毒(HIV)的感染而发病的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的治疗药有反转录酶抑制药和蛋白酶抑制药，但是抗药性HIV突变株的出现使治疗效果丧失(例如参照非专利文献1)。另外，上述药物组合而成的多种药物联用疗法也是服用时要遵守的条件多、复杂、要服用药物的数量多、并且还有各种副作用(例如参照非专利文献2)。特别是蛋白酶抑制药，不仅有复杂的内服方法或副作用多，并且如果不能100％维持服药，则引起抗药株的出现和选择的可能性高(例如参照非专利文献3)。

[0003] 过去，很多病毒性疾病由于疫苗的出现而灭绝或显著减少，因此人们也尝试开发疫苗，但是HIV突变频发，开发非常困难(例如参照非专利文献4)。

[0004] 如上所述，虽然人们已经报告了几种具有抗HIV作用的化合物，但目前的现状仍是人们强烈希望能够开发出具有优异的抗反转录病毒作用、可抵抗抗性表达的新型且毒性或副作用少的、可长期服用的抗病毒药物。

[0005] 细胞因子中，将对白细胞显示趋化性的因子称为趋化因子，它是一种分泌蛋白，根据N末端的半胱氨酸(Cys)的序列，分类为CXC-趋化因子、CC-趋化因子、C-趋化因子、CX3C-趋化因子，其数量约有30种左右。这些趋化因子受体中存在一些亚型，已知其中以CXC-趋化因子SDF-1α为配体的CXCR4在T细胞嗜性HIV对宿主细胞感染时可用作共同受体(例如参照非专利文献5和非专利文献6)。HIV 是通过包膜蛋白gp120与宿主细胞表面上的CXCR4结合而侵入。即，对CXCR4具有拮抗作用的药物有望成为基于抑制侵入的新型机理的抗HIV药物，目前已有报道有三种低分子药物的化合物，即AMD3100(例如参照非专利文献7)、T22(例如参照非专利文献8)、AlX40-4C(例如参照非专利文献9)。

[0006] 另一方面，还清楚了CXCR4与HIV感染之外的各种疾病相关。例如，有报告指出与风湿疾病(例如参照非专利文献1)或癌转移(例如参照非专利文献10)等相关。

[0007] 作为这些疾病的治疗药物，人们强烈希望能够开发出具有CXCR4拮抗作用的新型且毒性或副作用少、可长期服用的低分子药物。

[0008] 非专利文献1：国际公开第00/06086号说明书

[0009] 非专利文献1：最新医学：第53卷、第9号、2031页(1998)

[0010] 非专利文献2：Nikkei Science、10月号、29页(1998)

[0011] 非专利文献3：Molecular Medicine第36卷、第9号、1012页(1999)

[0012] 非专利文献4：Nikkei Science、10月号、42页(1998)

[0013] 非专利文献5：Science，272，872(1996)

[0014] 非专利文献6：Nature、382、829(1996)

[0015] 非专利文献7：J.Exp.Med、186、1383(1997)

[0016] 非专利文献8：J.Exp.Med、186、1389(1997)

[0017] 非专利文献9：J.Exp.Med、186、1395(1997)

[0018] 非专利文献10：Nature、410、50(2001)

发明内容

[0019] 本发明的目的在于提供一种药物及其前药，该药物具有优异的抗反转录病毒作用，具有对SDF-1α的优异的CXCR4拮抗作用，且安全性高，具有新型化学结构。 [0020] 本发明人为了开发具有优异的抗反转录病毒作用、可用作对SDF-1α的优异的CXCR4拮抗剂的具有新型化学结构的化合物，进行了深入的研究，结果发现了一组胺化合物，该胺化合物在经HIV-1接种的细胞中显示保护特性，并由此显示具有治疗AIDS和AIDS-相关并发症等的潜在能力，还显示强烈的CXCR4拮抗活性，并由此显示具有治疗风湿病和癌转移等的潜在能力，并申请了专利(PCT/JP03/11381)， 在此之后又发现了一些有用化合物。本发明的目的在于提供具有以抗HIV为主的抗病毒活性，并具有CXCR4拮抗活性的下述定义的通式(1)的化合物，还提供含有通式(1)的化合物的病毒感染患者的治疗以及风湿、癌症等患者的治疗药物。

[0021] 本发明涉及下述通式(1)所示化合物或其药理学上可接受的盐或它们的前药。 [0022] [化1]

[0023]

[0024] 式(1)中，n1、n2、n3表示0-3的整数；

[0025] R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立表示氢原子、可取代的碳原子数为1～15的烷基、可取代的碳原子数为2～15的烯基、可取代的碳原子数为2～15的炔基、或可取代的碳原子数为3～15的环烷基，此时，R5、R6可与所结合的碳原子一起形成羰基；

[0026] A1和A2各自独立表示氢原子、可取代的单环或多环式杂芳环、可取代的部分饱和的多环式杂芳环、可取代的单环或多环式芳环、可取代的部分饱和的多环式芳环、可取代的杂环、或下述式(2)所表示的基团：

[0027] [化2]

[0028]

[0029] 式(2)中，R7、R8、R9、R10各自独立表示氢原子、可取代的碳原子数为1～15的烷基、可取代的碳原子数为2～15的烯基、可取代的碳原子数为2～15的炔基、或可取代的碳原子数为3～15的环烷基；

[0030] W表示可取代的苯环、或下述式(10)或式(11)所表示的任意基团：

[0031] [化3]

[0032]

[0033] [化4]

[0034]

[0035] 式(10)中，R30表示氢原子、可取代的碳原子数为1～15的烷基、可取代的碳原子数为2～15的烯基、可取代的碳原子数为2～15的炔基、或可取代的碳原子数为3～15的环烷基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、苯基、酰基、羧基、氰基；

[0036] m7表示0-2的整数；

[0037] T1和T2表示CH2或CO；

[0038] T3和T4表示T3＝NH且T4＝CO、或T3＝CO且T4＝NH；

[0039] X表示可取代的单环或多环式杂芳环，可取代的单环或多环式芳环、O、CH2、NR11、CHR35、或下式(3)、式(12)所表示的基团；

[0040] R11表示氢原子、可取代的碳原子数为1～15的烷基、可取代的碳原子数为2～15的烯基、可取代的碳原子数为2～15的炔基、或可取代的碳原子数为3～15的环烷基； [0041] R35表示羧基、烷氧基羰基，

[0042] [化5]

[0043]

[0044] 式(3)中，m1表示1或2的整数，

[0045] [化6]

[0046]

[0047] 式(12)中，T5表示氧原子或硫原子，

[0048] R31和R32表示氢原子、碳原子数为1-3的烷基，R31和R32可互相结合形成环； [0049] [化7]

[0050]

[0051] D表示上述式(4)或下述式(6)所示的基团。

[0052] 式(4)中，R13表示氢原子、可取代的碳原子数为1～15的烷基、可取代的碳原子数为2～15的烯基、可取代的碳原子数为2～15的炔基、或可取代的碳原子数为3～15的环烷基、或下式(5)所表示的基团：

[0053] [化8]

[0054]

[0055] 式(5)中，m2表示2-4的整数，

[0056] R14、R15、R16、R17各自独立表示氢原子、可取代的碳原子数为1～15的烷基、可取代的碳原子数为2～15的烯基、可取代的碳原子数为2～15的炔基、或可取代的碳原子数为3～15的环烷基，

[0057] [化9]

[0058] -Q-Y-B ……(6)

[0059] 式(6)中，当上述X为O时，Q表示单键，当X为NR11时，Q表示单键或表示上述式(3)所表示的基团，当X表示可取代的单环或多环式杂芳环、可取代的单环或多环式芳环、CH2、或式(3)、式(12)所表示的基团时，Q表示单键、S、O、NR12、或式(13)所表示的基团， [0060] [化10]

[0061]

[0062] R12表示氢原子、可取代的碳原子数为1～15的烷基、可取代的碳原子数为2～15的烯基、可取代的碳原子数为2～15的炔基或可取代的碳原子数为3～15的环烷基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、苯基、酰基、羧基、氰基或式(15)所表示的基团：

[0063] [化11]

[0064]

[0065] R34表示可取代的碳原子数为1～15的烷基、可取代的碳原子数为3～15的环烷基、苯基，

[0066] Y表示下式(7)所表示的基团：

[0067] [化12]

[0068] -(CR18R19)m3-

[0069] 或 ……(7)

[0070] -(CR20R21)m4-z-(CR22R23)m5-

[0071] 式(7)中，m3表示0-6的整数，

[0072] R18、R19各自独立表示氢原子、可取代的碳原子数为1～15的烷基、可取代的碳原子数为2～15的烯基、可取代的碳原子数为2～15的炔基、可取代的碳原子数为3～15的环烷基、或可取代的芳环，此时，R12和R18可形成环，

[0073] m4、m5表示0-20的整数，

[0074] R20、R21、R22、R23各自独立表示氢原子、可取代的碳原子数为1～15的烷基、可取代的碳原子数为2～15的烯基、可取代的碳原子数为 2～15的炔基或可取代的碳原子数为3～15的环烷基，

[0075] z表示可取代的碳原子数为3～15的环状亚烷基、可取代的单环或多环式杂芳环、可取代的部分饱和的多环式杂芳环、可取代的单环或多环式芳环、可取代的部分饱和的多环式芳环或可取代的杂环、S、O、NR12、S＝O、O＝S＝O或式(16)，

[0076] [化13]

[0077]

[0078] B表示下式(8)、式(14)所表示的任意基团：

[0079] [化14]

[0080]

[0081] 式(8)中，Q1表示S、O或NH，Q2表示S、O、NR27，

[0082] R24、R27各自独立表示氢原子、可取代的碳原子数为1～15的烷基、可取代的碳原子数为2～15的烯基、可取代的碳原子数为2～15的炔基或可取代的碳原子数为3～15的环烷基或可取代的芳环，此时，R24和R27可以形成环。

[0083] 关于R25、R26，当上述X为CH2时，它们各自独立表示氢原子、可取代的碳原子数为1～15的烷基、可取代的碳原子数为3～15的环烷基、含有1～3个双键且可取代的碳原子数为2～15的烯基、或含有1～3个三键且可取代的碳原子数为2～15的炔基，另外，R25和R26可以形成环，此时，可根据情况，经由杂原子、环烷基、芳环、杂芳环、杂环结合形成环。

[0084] 当上述X不为CH2时，R25、R26各自独立表示氢原子、下式(9)所示的取代基、可取代的碳原子数为1～15的烷基、可取代的碳原子数为3～15的环烷基、含有1～3个双键且可取代的碳原子数为2～15的 烯基、或含有1～3个三健且可取代的碳原子数为2～15的炔基，R25 和R26可形成环，此时，可根据情况，经由杂原子、环烷基、芳环、杂芳环、杂环结合形成环，

[0085] [化15]

[0086]

[0087] 式(9)中，m6为0或1，m6＝0时，Q3为CH或N，Q4为N、S、或O，m6＝1时，Q3、Q4各自独立表示CH或N。

[0088] G表示可取代的碳原子数为1～15的亚烷基、可取代的碳原子数为2～15的亚烯基。

[0089] R28表示可取代存在于环上的氮原子以外的任意位置的碳原子数为1～15的烷基、可取代的碳原子数为2～15的烯基、可取代的碳原子数为2～15的炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、卤素原子、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、饱和杂环、杂芳环，m6＝1，Q3、Q4同时为CH时，R28也可以是氢原子。 [0090] R29表示氢原子或与R24同样的基团，也可以与G结合形成环，

[0091] [化16]

[0092]

[0093] 式(14)中，R33与上述R12相同。

[0094] 另外，当存在于通式(1)所示化合物中的一个或多个不对称碳原子为一个时，可以是以绝对构型R或S表示的纯粹光学异构体、它们的任意比例的混合物、外消旋体，当为两个或以上时，可以是光学纯粹非对映异构体，其外消旋体、或它们以任意比例组合存在。 [0095] 本说明书中使用的术语如下定义，可以单独或组合使用。

[0096] 烷基是直链、支链或环状的任何形式的饱和烃基，例如有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、新戊基等。

[0097] 烯基是在直链、支链或环状的任意烃基中具有双键的烃基，例如有烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、环己烯基等。

[0098] 炔基是指在直链、支链或环状的任意炔基中具有三键的烃基，例如有丙炔基、1-丁炔基等。

[0099] 环烷基表示环状的烃基，例如表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。 [0100] 芳族环是指含有烃的芳族环，为单环时，有苯环，为多环时，例如有萘环、蒽环等。部分饱和的多环式芳族环例如有二氢萘环、四氢化萘环、二氢化茚环等。杂芳环是指环中含有一或多个氮原子、氧原子、硫原子的任何原子的芳族环，为单环时例如有吡咯环、呋喃环、噻吩环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、咪唑环、吡唑环、 唑环、噻唑环、噻二唑环、 二唑环、三唑环等，为多环式时，例如有喹啉环、异喹啉环、苯并咪唑环、吲唑环、苯并噻唑环、苯并 唑环、吲哚环、苯并呋喃环、苯并噻吩环等。

[0101] 一部分饱和的多环式杂芳族环例如有四氢异喹啉环、四氢喹啉环等。杂环是指环中含有一或多个氮原子、氧原子、硫原子的任意原子的饱和环，例如有吡咯烷、哌啶、吡嗪、吗啉、硫代吗啉等。

[0102] 亚烷基是指末端连接有两个基团的烃基，例如有亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、异亚丁基、2，2-二甲基亚乙基等。

[0103] 亚烯基是指亚烷基中具有双键的基团，例如有亚丙烯基、2-亚丁烯基、1，3-亚丁二烯基等。

[0104] 亚炔基是指亚烷基中具有三键的基团，例如有亚丙炔基、亚丁炔基等。 [0105] 酰基是氢原子、烷基、单环或多环式杂芳环或者单环或多环式的芳环经由羰基结合的基团，这些基团可以在任意位置取代，例如有甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基等。

[0106] B以R25(R26)N-表示，R25和R26可形成环，R25和R26直接结合，它们与所结合的氮原子一起形成的环例如表示为吡咯烷环、哌啶环、六亚甲基亚胺环、七亚甲基亚胺环等，R25和R26经由杂原子结合，它们与所结合的氮原子一起形成环时，例如表示为吗啉环、哌嗪环等， 经由芳族环形成环时，例如有四氢异喹啉环、四氢吲哚环等。

[0107] R25或/和R26为上述式(8)所表示的基团、R29和G形成环时，R25、R26例如表示四氢化萘基、茚满基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。

[0108] 各取代基的表述中所包含的“可取代的”是指被羟基、巯基、甲酰基、羧基、磺酰基、氨基、酰氨基、氨基甲酰基、氰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基氨基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷硫基、氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、苯基、卤素原子、吗啉代基、四氢呋喃基、5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基、3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、四唑-5-基等取代。这里，烷氧基是指结合可经由氧原子取代的烷基、环己基或肉桂基，酰基氨基表示烷基或苯基经由羰基与氨基结合，酰氧基表示烷基经由羰基与氧原子结合，烷氧基羰基氧基表示烷氧基经由羰基与氧原子结合。A1和A2中的“可取代的”基团除上述基团之外，还包括烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基等。

[0109] 前药是表示给予生物体后，经过化学或生物化学的代谢，可变成有效药物的前体物质，表示将一个或以上可在适当的生物体内代谢并离去的基团、例如烷氧基羰基、二烷基氨基磺酸基等与通式(1)中所示化合物中所含的杂环等环状中的N或链状中的N结合的化合物，或者利用通式(1)所示化合物中所含的醇至羧酸结合一个或以上酯基、酰氨基等的化合物。

[0110] 药理学上可接受的盐例如有三氟乙酸盐、盐酸盐、乙酸盐、硫酸盐、硝酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、丙酸盐、丁酸盐、葡糖醛酸、对苯二甲酸、磷酸等。优选盐酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐，进一步优选酒石酸盐。

[0111] 本发明的胺化合物可例举以下化合物。

[0112] 2-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-乙醇[化合物No.1]

[0113] [4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-二丙胺[化合 物No.2]

[0114] [4-(6-{[双-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.3]

[0115] [4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.4]

[0116] [4-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.5]

[0117] 4-{[N-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基-N-(4-二丙基氨基-丁基)苯甲酰胺[化合物No.6]

[0118] 2-(4-二丙基氨基-丁基)-5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-异吲哚-1-酮[化合物No.7]

[0119] 2-(4-二丙基氨基-丁基)-6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-异吲哚-1-酮[化合物No.8]

[0120] N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-N-甲基-N’，N’-二丙基-丁-1，4-二胺[化合物No.9]

[0121] N-甲基-N-[4-({[1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苄基-N’，N’，N二丙基丁-1，4-二胺[化合物No.10]

[0122] [4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1H-茚-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.11]

[0123] 1-(4-二丙基氨基丁基)-3-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-脲[化合物No.12]

[0124] [4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.13]

[0125] 3-(3-二丙基氨基丙基)-8-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲 基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂 -2，5-二酮[化合物No.14] [0126] 4-{[(3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基-苯基)-苯甲酰胺[化合物No.15]

[0127] 4-{[(5-乙基-吡啶-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基-苯基)-苯甲酰胺[化合物No.16]

[0128] [4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.17]

[0129] [3-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苄基]-二丙胺[化合物No.18]

[0130] 6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(4-二丙基氨基-丁基)酰胺[化合物No.19] [0131] N-(4-二丙基氨基-丁基)-4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基-吡
啶-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺[化合物No.20]

[0132] N-(4-二丙基氨基-丁基)-N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}苄基)-甲磺酰胺[化合物No.21]

[0133] N-(4-二丙基氨基-丁基)-N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}苄基)-4-甲基-苯磺酰胺[化合物No.22]

[0134] N-乙基-N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}苄基)-N’，N’-二丙基-丁-1，4-二胺[化合物No.23]

[0135] N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}苄基)-N-苯基-N’，N’-二丙基-丁-1，4-二胺[化合物No.24]

[0136] N-(4-二丙基氨基-丁基)-N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}苄基)-乙酰胺[化合物No.25]

[0137] 1-(4-二丙基氨基-丁基)-3-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-1-甲基-脲[化合物No.26]

[0138] 1-(4-二丙基氨基-丁基)-3-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-1，3-二甲基-脲[化合物No.27]

[0139] N-甲基-N-[4-({(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-咪唑-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苄基]-N”，N”-二丙基-丁-1，4-二胺[化合物No.28] [0140] [4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苄基]-二丙胺[化合物No.29]

[0141] 6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(4-二丙基)-氨基-丁基)-酰胺[化合物No.30]

[0142] N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-N’，N’，N’二丙基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丁-1，4-二胺[化合物No.31] [0143] N-(4-{[(1-甲磺酰基-1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-N-甲基-N”，N”-二丙基-丁-1，4-二胺[化合物No.32]

[0144] 3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙腈[化合物No.33]

[0145] 3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙酸甲酯[化合物No.34]

[0146] 1-(4-二丙基氨基-丁基)-3-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-硫脲[化合 物No.35]

[0147] {3-[6-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-吡啶-2-基]-丙基}-二丙胺[化合物No.36]

[0148] N-(4-二丙基氨基-丁基)-2，2，2-三氟-N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-乙酰胺[化合物No.37]

[0149] [4-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.38]

[0150] {4-(1E)-[2-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙烯基]-苄基}-二丙胺[化合物No.39]

[0151] {[4-((1Z)-2-{4-[(二丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲基}-(咪唑-2-基甲基)-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]胺[化合物No.40]

[0152] {[4-((1E)-2-{4-[2-(二丙基氨基)-乙基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲基}-(咪唑-2-基甲基)-[(1-甲基咪唑-2-基)-甲基]-胺[化合物No.41]

[0153] {[4-((1E)-2-{4-[(二丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲基}-双-(咪唑-2-基甲基)胺[化合物No.42]

[0154] [4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-咪唑-2-基-甲基)-氨基]-甲基}-苯并噻唑-2-基)-苄基]-二丙胺[化合物No.43]

[0155] (4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-(4-哌啶-1-基丁基)胺[化合物No.44]

[0156] 2-(-2-(4-二丙基氨基-丁基)-6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-基)-乙醇[化合物No.45]

[0157] [3-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-二 丙胺[化合物No.46]

[0158] [4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-异丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.47]

[0159] [5-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-戊基]-二丙胺[化合物No.48]

[0160] N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-N-甲基-N’，N’-二丙基-丁-1，4-二胺[化合物No.49]

[0161] N-(4-二丙基氨基-丁基)-N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)甲磺酰胺[化合物No.50]

[0162] 3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙酸[化合物No.51]

[0163] (4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)氨腈[化合物No.52]

[0164] (4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)甲酰胺[化合物No.53]

[0165] [(4-{[(1-羧基甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-乙酸[化合物No.54]

[0166] [4-(1-苄基-6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.55]

[0167] 3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙酸乙酯[化合物No.56]

[0168] 3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙 酸异丙酯[化合物No.57]

[0169] 3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙酸苄酯[化合物No.58]

[0170] 3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙酸丁酯[化合物No.59]

[0171] 3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环
戊烯-4-基甲酯[化合物No.60] 3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙酸1-乙基-丙
氧基羰基氧基甲酯[化合物No.61]

[0172] 3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙酸1-(环己氧基羰基氧基)-乙基酯
[化合物No.62]

[0173] 3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙酸甲氧基羰基氧基甲基酯[化合物
No.63]

[0174] 3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙酸乙氧基羰基氧基甲基酯[化合物
No.64]

[0175] 2，2-二甲基-丙酸3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]丙酰氧基甲酯[化
合物No.65]

[0176] 3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙酸3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋
喃-1-基酯[化合物No.66]

[0177] 己酸3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙酰氧基甲酯[化合物No.67]

[0178] 3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1 -甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙酸3-环戊基-丙酰氧基甲酯[化合物
No.68]

[0179] 3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙酸二乙基氨基甲酰氧基甲酯[化合物
No.69]

[0180] 3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙酸叔丁氧基羰基甲酯[化合物No.70] [0181] 3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪
唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-N-乙基丙酰胺[化合物No.71]

[0182] 3-[(4-{[双-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-丙酸[化合物No.72]

[0183] 3-[(4-{[双-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-丙酸酯[化合物No.73]

[0184] 3-[(4-{[双-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-丙酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基酯[化合物No.74] [0185] 3-[(4-{[双-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-丙酸1-(环己基氧基羰基氧基)-乙基酯[化合物No.75]

[0186] 2，2-二甲基-丙酸3-[(4-{[双-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-丙酰氧基甲基酯[化合物No.76]

[0187] 3-[(4-{[双-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-丙酸3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基酯[化合物No.77]

[0188] 3-[(4-{[双-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-丙酸二乙基氨基甲酰基氧基甲基酯[化合物No.78]

[0189] 3-[(4-{[双-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-N-乙基-丙酰胺[化合物No.79]

[0190] (1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-[2-(4-哌啶-1-基-丁基)-3-丙基-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-胺[化合物No.80]

[0191] 3-[(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-(4-哌啶-1-基-丁基)-氨基]丙酸[化合物No.81]

[0192] [(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙腈[化合物No.82]

[0193] [(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙酸甲酯[化合物No.83]

[0194] [(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙酸[化合物No.84]

[0195] 3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-丙酸1-异丙氧基羰基氧基-乙酯[化合
物No.85]

[0196] 3-[(4-[[双-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-丙酸甲酯[化合物No.86]

[0197] [(4-[[双-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-乙酸甲酯[化合物No.87]

[0198] [(4-[[双-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-乙酸[化合物No.88]

[0199] [(4-二丙基氨基-丁基)-([[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙酸苄酯[化合物No.89]

[0200] [(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙酸2-吗啉-4-基-乙酯[化合物No.90]

[0201] [[4-(二丙基-氨基)丁基]-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙酸 乙酯[化合物No.91]

[0202] [(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙酸2-甲氧基乙酯[化合物No.92]

[0203] [(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙酸肉桂酯[化合物No.93]

[0204] [(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙酸2-(2-羟基-乙氧基)-乙酯[化合物No.94]

[0205] (4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基甲酸叔丁酯[化合物No.95]

[0206] N-(2-氯-4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-N-甲基-N’，N’-二丙基-丁-1，4-二胺[化合物No.96]

[0207] [(4-[[双-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-乙酸乙酯[化合物No.97]

[0208] [(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]乙酸3，7，11-三甲基-十二碳-2，6，10-三烯基酯[化合物No.98]

[0209] 2-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺[化合物No.99]

[0210] [(4-[[双-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]乙酸[化合物No.100]

[0211] [(4-[[双-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]乙酸乙酯[化合物No.101]

[0212] [(4-二丙基氨基-丁基)-([[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙酸-(R)-(-)-四氢呋喃-2-基甲基酯[化合物No.102]

[0213] ([4-[(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2- 基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-甲基-氨基]-丁基]丙基-氨基)乙酸[化合物No.103]

[0214] ([4-[羧基甲基-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-丁基]-丙基-氨基)-乙酸[化合物No.104]

[0215] (2-[[(1-羧基甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(4-[[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-甲基]-咪唑-1-基)-乙酸[化合物No.105]

[0216] (2-[[(4-[[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-甲基]-苄基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-咪唑-1-基)-乙酸[化合物No.106]

[0217] 4-[[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-甲基]-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)苯甲酰胺[化合物No.107]

[0218] 2-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-丙二酸二乙酯[化合物No.108]

[0219] (2-{2-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-乙氧基}乙基)-二丙胺[化合物No.109]

[0220] N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-N’，N’，N’二丙基-N-(1H-四唑-5-基甲基)-丁-1，4-二胺[化合物No.110] [0221] 5-二丙基氨基-(2S)-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-戊酸乙酯[化合物No.111]

[0222] 5-二丙基氨基-(2S)-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-戊酸[化合物No.112]

[0223] (2S)-二丙基氨基-5-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-戊酸乙酯[化合物No.113]

[0224] (2S)-二丙基氨基-5-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-戊酸[化合物No.114]

[0225] 5-二丙基氨基-(2R)-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-戊酸乙酯[化合物No.115]

[0226] 5-二丙基氨基-(2R)-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-戊酸[化合物No.116]

[0227] (2R)-二丙基氨基-5-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-戊酸乙酯[化合物No.117]

[0228] (2R)-二丙基氨基-5-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-戊酸[化合物No.118]

[0229] [(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯[化合物No.119]

[0230] [(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸[化合物No.120]

[0231] 2-{[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-甲基}-5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸乙酯[化合物No.121]

[0232] 2-{[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-甲基}-5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸[化合物No.122]

[0233] 本发明涉及以上述化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的CXCR4拮抗剂。 [0234] 本发明中的CXCR4拮抗剂或其盐可用于病毒性疾病、例如艾滋病等的治疗或预防，或者癌症治疗、风湿等的治疗或预防。

[0235] 药理学上可接受的盐只要是可与上述(1)所示的胺化合物形成盐、 并且是药理学可接受的即可。例如有三氟乙酸盐、盐酸盐、乙酸盐、硫酸盐、硝酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、丙酸盐、丁酸盐、葡糖醛酸、对苯二甲酸、磷酸等。优选盐酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐，进一步优选酒石酸盐。

[0236] 这些化合物可根据情况形成水合物或溶剂合物。

[0237] 当可存在于通式(1)所示化合物中的一个或多个不对称碳原子为一个时，可以是以绝对构型R或S表示的纯粹光学异构体、其任意比例的混合物、外消旋体，当为两个或以上时，可以是光学纯粹的非对映异构体、其外消旋体、或它们以任意比例组合存在的任何形式。

[0238] 以通式(1)所示本发明化合物或其药理学上可接受的盐类作为有效成分的药物制剂通常可以将其本身为公知的药理学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、增量剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、缓冲剂、乳化剂、芳香剂、着色剂、甜味剂、增稠剂、矫味剂、助溶剂、其它添加剂，具体有水、植物油、乙醇或苄醇等醇，二醇、甘油三乙酸酯、明胶、乳糖、淀粉等烃，硬脂酸镁、硬脂酸钾、滑石粉、羊毛脂、凡士林、聚乙二醇、结晶纤维素、羟丙纤维素等混合，通过片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、注射剂、滴眼剂、溶液剂、锭剂、气溶胶剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂等形式口服或肠道外给药。给药量根据疾病的种类、程度、所给予的化合物以及给药途径、患者年龄、性别、体重而改变，口服给予时，通常成人优选给予0.1-5000mg，特别优选1-3000mg。为前药时，特别优选给予1-5000mg。

[0239] 本发明的新型胺化合物或其药理学上可接受的盐或者其前药可以提供新型的CXCR4拮抗剂。本发明的新型CXCR4拮抗剂具有CXCR4拮抗作用，基于CXCR4拮抗作用，作为HIV等病毒感染症、风湿、或癌转移等疾病的治疗或预防药物，可显示优异的效果。 [0240] 实施发明的最佳方式

[0241] 首先通过本发明化合物的制备例具体说明本发明的CXCR4拮抗剂的制法。以下，如无特别说明，试剂类可使用本领域技术人员容易获得的市售品(例如东京化成社(东京)制造、关东化学社(东京)制造等)。

[0242] 实施例1

[0243] 制备例1：2-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-乙醇[化合物No.1]的合成

[0244] 实施例1-1：4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苯甲醛的合成 [0245] 将773mg 4-(氨基甲基)-苯甲酸甲酯盐酸盐(AldrichCorporation制备)溶解于50ml THF中，冰冷却下缓慢加入300mg氢化铝锂。在室温下搅拌3小时，然后冰冷却，缓慢加入浓氢氧化钠水溶液，直至不起泡。使用氯仿对溶剂进行Celite过滤，浓缩滤液并干燥。
将其溶解于10ml纯净水和10ml THF中，冰冷却，然后加入1.26g N-羰基乙氧基邻苯二甲酰亚胺和900mg碳酸钠。在室温下搅拌4小时，然后馏去THF，加入氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，再将残余物真空干燥。接着，将该化合物溶解于20ml氯仿，加入5.0g二氧化锰(化学处理品)，室温下搅拌3小时。Celite过滤，然后浓缩滤液，通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到259mg为白色固体的标题化合物。

[0246] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 266[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 4.92(2H，s)，7.58(2H，d，J＝8.3Hz)，7.72-7.76(2H，m)，7.83-7.89(4H，m)，9.98(1H，s). [0247] 实施例1-2：N，N-二丙基丁-1，4-二胺的合成

[0248] 将500mg N-(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯(东京化成社制备)溶解于10ml甲醇中，加入0.418ml丙醛(东京化成社制备)、404mg氰基硼氢化钠和1.60g原乙酸三甲酯，在室温下搅拌12小时。反应终止后馏去溶剂，加入氯仿，用蒸馏水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶液浓缩至干，干燥后加入4.0ml甲醇、4.0ml 4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌2小时。反应终止后馏去溶剂，然后加入二 烷洗涤残余物，得到654mg标题化合物的盐酸盐。

[0249] MS(FAB，Pos.)：m/z＝173[M+H]+

[0250] 实施例1-3：2-{4-[(4-二丙基氨基-丁基-氨基)-甲基]-苄基}-异吲哚-1，3-二酮的合成

[0251] 将103mg实施例1-1中所得的化合物溶解于10ml无水甲醇中，加入114mg实施例1-2中所得化合物的盐酸盐。向其中加入0.108ml三乙胺和3g无水硫酸镁，在室温搅拌1小时。用Celite过滤，除去无水硫酸镁，馏去甲醇，用真空泵干燥。将其溶解于10ml无水甲醇中，冰冷却下缓慢添加22.0mg硼氢化钠。回复至室温，将其搅拌1小时。反应终止后馏去甲醇，加入水和氨仿，萃取有机层。用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇/水)纯化，得到60.3mg为淡黄色粘性液体的标题化合物。

[0252] MS(FAB，Pos.)：m/z＝420[M+H]+

[0253] 实施例1-4：[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苄基]-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

[0254] 将60.3mg实施例1-3中所得化合物溶解于氯仿，向其中加入40.7mg二碳酸二叔丁酯。在室温下搅拌30分钟，然后浓缩，通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到70.0mg为无色粘性液体的标题化合物。

[0255] MS(FAB，Pos.)：m/z＝522[M+H]+

[0256] 实施例1-5：(4-氨基甲基-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

[0257] 向70.0mg实施例1-4中所得化合物加入3.0ml40％甲胺/甲醇溶液，在室温下搅拌14小时。反应终止后馏去溶剂，加入1mol/l氢氧化钠水溶液和氯仿萃取水层。用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，得到65.5mg为无色粘性液体的标题化合物。

[0258] 实施例1-6：(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

[0259] 将0.78g实施例1-5中所得的化合物溶解于20ml甲醇，加入214mg 2-咪唑甲醛，在室温下搅拌17小时。馏去溶剂后真空干燥，溶解于15ml甲醇，加入217.8g硼氢化钠，在室温下搅拌45分钟。向反应溶液中加入10ml饱和氯化铵水溶液，在室温下搅拌15分钟。 [0260] 向反应溶液中加入饱和食盐水，用氯仿萃取，然后用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将所得残余物用硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到1.01g为黄色固体的标题化合物。

[0261] MS(FAB，Pos.)：m/z＝472[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.86(6H，t，J＝7.3Hz)，1.26-1.49(17H，m)，2.32-2.35(6H，m)，3.12(1H，brs)，3.21(1H，brs)，3.79(2H，brs)，3.92(2H，brs)，4.12(1H，brs)，4.13(1H，brs)，6.99(2H，s)，7.20(2H，brs)，7.25(2H，d，J＝7.5Hz).

[0262] 实施例1-7：(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

[0263] 将231mg实施例1-6中所得化合物溶解于5.0ml无水甲醇中，加入61.6mg氰基硼氢化钠、2.00ml乙酸、80.9mg 1-甲基-2-咪唑甲醛，在氮气氛下、在室温下搅拌6天。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇/水)纯化，得到197mg为无色油状物的标题化合物。

[0264] MS(FAB，Pos.)：m/z＝566[M+H]+

[0265] 实施例1-8：N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺的合成

[0266] 将197mg实施例1-7所得的化合物溶解于1.0ml甲醇，加入3.0ml 10％氯化氢/甲醇溶液，在室温下搅拌过夜。反应终止后馏去溶剂，得到159mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0267] MS(FAB，Pos.)：m/z＝466[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ＝0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，1.59-1.67(8H，m)，2.87(2H，brs)，2.94-2.97(4H，m)，3.01(2H，brs)，3.66(3H，s)，3.69(2H，s)，4.03(4H，s)，4.13(2H，s)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.39(2H，d，J＝8.2Hz)，7.40(1H，d，J＝2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝2.0Hz)，7.53(2H，s).

[0268] 实施例1-9：2-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-乙醇[化合物No.1]的合成

[0269] 将209mg实施例1-8所得的化合物溶解于8.4ml无水甲醇中。加入54.0mg[1，4]二 烷-2，5-二醇、56.6mg氰基硼氢化钠。用乙酸调节至pH5。在室温下搅拌19.5小时。反应后馏去溶剂。加入1.0ml1 mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，进行盐酸处理，得到175.8mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0270] MS(FAB，Pos.)：m/z＝510[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ＝0.92(6H，t，J＝7.1Hz)，1.64-1.68(6H，m)，1.78-1.82(2H，m)，3.00-3.08(10H，m)，3.71(3H，s)，3.74(4H，s)，4.09(2H，s)，4.17(2H，s)，4.30(2H，q，J＝13.9Hz)，7.41(2H，d，J＝7.8Hz)，7.48(4H，d，J＝5.6Hz)，7.61(2H，s).

[0271] 实施例2

[0272] 制备例2：[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.2]的合成

[0273] 实施例2-1：4-氨基-3-{(5-叔丁氧基羰基氨基)-戊酰基}-氨基苯甲酸甲酯的合成

[0274] 将1.45g 5-叔丁氧基羰基氨基戊酸、1.74gWSCI盐酸盐、和1.25gHOBt溶解于20ml DMF中，搅拌15分钟。向其中加入1.00g 3，4-二氨基苯甲酸甲酯(Lancaster公司制备)，在室温下搅拌4小时。反应 终止后减压馏去溶剂。将残余物溶解于氯仿中，用饱和氯化铵水溶液、1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到1.46g标题化合物。

[0275] MS(FAB，Pos.)：m/z＝365[M+H]+

[0276] 实施例2-2：2-(4-二丙基氨基-丁基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯的合成

[0277] 将1.46g实施例2-1所得化合物溶解于7.3ml甲醇，向其中加入7.3ml4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在40℃搅拌过夜。反应终止后减压下馏去溶剂，将残余物真空干燥。将其溶解于15ml甲醇，加入0.597ml三乙胺、1.0ml原甲酸三甲酯、0.309ml丙醛，在室温下搅拌30分钟。向其中加入272mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌30分钟，再加入0.310ml丙醛、270mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌4小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下馏去溶剂，将残余物用硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到315mg为褐色油状物的标题化合物。

[0278] MS(FAB，Pos.)：m/z＝332[M+H]+

[0279] 实施例2-3：{4-[6-氯甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丁基}-二丙基-胺的合成

[0280] 将108mg氢化铝锂悬浮于60ml THF中，向其中滴加315mg实施例2-2所得化合物的60ml THF溶液，在室温下搅拌1小时。反应终止后加入硫酸钠十水合物，直至不发泡，逐渐添加1mol/1氢氧化钠水溶液，直至产生白色沉淀物。过滤后减压下馏去溶剂，将残余物真空干燥，然后将其溶解于10ml二氯甲烷，加入263μl三乙胺，364mg对甲苯磺酰氯，在室温下搅拌2.5小时。反应终止后，用水洗涤，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到113mg 为褐色固体的标题化合物。

[0281] MS(FAB，Pos.)：m/z＝476[M+H]+

[0282] 实施例2-4：[4-(6-氨基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-二丙基-胺的合成 [0283] 将113g实施例2-3所得化合物溶解于2.0ml DMF，加入69.0mg邻苯二甲酰亚氨基钾，在室温下搅拌2天。反应终止后减压下馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用水洗涤。用氯仿萃取，然后用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物真空干燥，然后将其溶解于1.5ml 40％甲胺/甲醇溶液，在室温下搅拌过夜。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿，用水、1mol/1氢氧化钠水溶液洗涤。用氯仿萃取，然后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到39.8mg为褐色固体的标题化合物。

[0284] MS(FAB，Pos.)：m/z＝303[M+H]+

[0285] 实施例2-5：[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.2]的合成

[0286] 将39.8mg实施例2-4所得化合物溶解于1.0ml甲醇中，加入13.3mg 2-咪唑甲醛、0.03ml原甲酸三甲酯，在室温下搅拌30分钟。向其中逐渐添加10.5mg硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用水洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂。 [0287] 将其溶解于1.0ml甲醇中，加入63.2mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、0.023ml乙酸、0.030ml原甲酸三甲酯、23.2mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌30分钟。向其中加入0.045ml乙酸，在室温下搅拌4小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用 无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物用硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，通过盐酸处理得到
27.6mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0288] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 477[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 0.89(3H，t，J ＝7.3Hz)，1.63-1.69(4H，m)，1.70-1.81(2H，m)，1.94-2.01(2H，m)，2.84-3.00(4H，m)，3.03-3.09(2H，m)，3.19-3.23(2H，m)，3.72(3H，s)，3.90(2H，s)，4.13(2H，s)，4.21(2H，s)，
4.41(2H，t，J＝7.3Hz)，7.49(1H，s)，7.53(1H，s)，7.59(1H，d，J＝8.4Hz)，7.64-7.66(3H，m)，7.81(1H，s)，10.50(1H，s).

[0289] 实施例3

[0290] 制备例3：[4-(6-{[双-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基l-甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.3]的合成

[0291] 实施例3-1：4-氨基-3-丙基氨基-苯甲酸甲酯的合成

[0292] 将2.01g 3，4-二氨基苯甲酸甲酯溶解于40ml DMF中，向其中加入2.00g碳酸钾、1.4ml甲基碘，在室温下搅拌22小时。反应终止后减压馏去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。
过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1.06g标题化合物。

[0293] MS(FAB，Pos.)：m/z＝209[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.05(3H，t，J＝7.3Hz)，1.71(2H，sext.，J＝7.3Hz)，3.12(2H，t，J＝7.1Hz)，3.86(3H，s)，6.69(1H，d，.J＝8.1Hz)，7.35(1H，s)，7.45(1H，d，J＝8.1Hz).

[0294] 实施例3-2：4-(5-叔丁氧基羰基氨基-戊酰基氨基)-3-丙基氨基-苯甲酸甲酯的合成

[0295] 将574mg 5-叔丁氧基羰基氨基戊酸、690mg WSCI盐酸盐、487mg HOBt溶解于10ml氯仿中，在室温下搅拌30分钟。向其中加入503mg实施例3-1所得的化合物，在室温下搅拌过夜。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯 化铵水溶液、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到540mg为无色粘稠物的标题化合物。 [0296] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 408[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 0.97(3H，t，J＝ 7.3Hz)，1.37(9H，s)，1.37-1.46(2H，m)，1.51-1.66(4H，m)，2.37(2H，t，J ＝ 7.3Hz)，2.93(2H，q，J＝6.6Hz)，3.04(2H，q，J＝7.1Hz)，3.81(3H，s)，5.14(1H，br)，6.83(1H，br)，
7.16(1H，s)，7.20(1H，d，J＝8.1Hz)，7.45(1H，d，J＝8.1Hz)，9.24(1H，s). [0297] 实施例3-3：2-(4-二丙基氨基-丁基)-3-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯的合成

[0298] 将540mg实施例3-2中所得的化合物溶解于10ml甲醇中，加入5.0ml4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌1.5小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于甲醇，加入阴离子交换树脂(アンバライトIRA-410)进行中和。馏去溶剂。

[0299] 将其溶解于12ml甲醇中，向其中加入0.425ml乙酸、135mg氰基硼氢化钠，冷却至0℃。向其中加入0.114ml丙醛，在室温下搅拌1小时。再冷却至0℃，加入132mg氰基硼氢化钠、0.115ml丙醛，在室温下搅拌过夜。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。

[0300] 用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到361mg为无色油状物的标题化合物。

[0301] MS(FAB，Pos.)：m/z＝374[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.oo(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.49(4H，q，J ＝ 7.5Hz)，1.74-1.82(4H，m)，1.87(2H，sext.，J＝7.6Hz)，1.91-2.09(4H，m)，2.93-3.01(4H，m)，3.00(2H，t，J＝7.1Hz)，3.09(2H，t，J＝7.6Hz)，3.96(3H，s)，4.15(2H，t，J＝7.6Hz)，7.66(1H，d，J＝8.5Hz)，7.96(1H，d，J＝8.5Hz)，8.08(1H，s).

[0302] 实施例3-4：[2-(4-二丙基氨基-丁基)-3-丙基-3H-苯并咪唑 -5-基]-甲醇的合成

[0303] 将138mg氢化铝锂悬浮于7.0ml THF，冷却至0℃，然后滴加361mg实施例3-3所得的化合物的7.0ml THF溶液，在0℃搅拌1小时。反应终止后加入硫酸钠十水合物，直至不发泡。向其中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，直至析出白色固体。滤除固体，减压下馏去滤液中的溶剂，将残余物真空干燥，得到302mg为淡黄色油状物的标题化合物。

[0304] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 346[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 0.82(6H，t，J＝7.3Hz)，0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.37(4H，sext.，J＝7.3Hz)，1.50(2H，quint.，J＝7.3Hz)，1.70-1.81(4H，m)，2.29(4H，t，J＝7.3Hz)，2.39(2H，t，J＝7.1Hz)，2.84(2H，t，J＝7.6Hz)，4.11(2H，t，J＝7.3Hz)，4.59(2H，d，J＝5.2Hz)，5.16(1H，t，J＝5.5Hz)，
7.09(1H，d，J＝8.2Hz)，7.42(1H，s)，7.45(1H，d，J＝8.2Hz).

[0305] 实施例3-5：2-[2-(4-二丙基氨基-丁基)-3-丙基-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮的合成

[0306] 将302mg实施例3-4所得的化合物溶解于6.0ml甲苯中，加入275mg三苯膦、193mg邻苯二甲酰亚胺，冷却至0℃。向其中滴加452mg 40％偶氮二甲酸二乙酯/甲苯溶液，然后在室温下搅拌过夜。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用水洗涤，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到174mg为淡黄色固体的标题化合物。

[0307] MS(FAB，Pos.)：m/z＝475[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝0.79-0.83(6H，m)，0，86(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.31-1.40(4H，m)，1.46-1.51(2H，m)，1.63-1.80(4H，m)，2.29(4H，br)，2.39(2H，br)，2.83(2H，t，J＝7.6Hz)，4.12(2H，t，J＝7.3Hz)，4.87(2H，s)，
7.08(1H，d，J＝8.3Hz)，7.46-7.48(2H，m)，7.83-7.89(2H，m)，7.90-7.93(2H，m). [0308] 实施例3-6：[4-(6-氨基甲基-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-二丙基-胺的合成

[0309] 将173mg实施例3-5所得化合物溶解于1.8ml 40％甲胺/甲醇溶 液中，在室温下搅拌17小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到130mg为淡黄色油状物的标题化合物。

[0310] MS(FAB，Pos.)：m/z＝345[M+H]+

[0311] 实施例3-7：[4-(6-{[双-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.3]的合成

[0312] 将130mg由实施例3-6得到的化合物溶解于3.0ml甲醇中，加入0.130ml原甲酸三甲酯和37.3mg 2-咪唑甲醛，搅拌1小时，然后冷却至0℃。向其中加入21.5mg硼氢化钠，在室温下搅拌3小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，用盐酸处理，得到16.4mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0313] MS(FAB，Pos.)：m/z＝505[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝0.91(6H，t，J＝7.3Hz)，0.99(3H，t，J＝7.3Hz)，1.66-1.71(4H，m)，1.78-1.82(4H，m)，1.83-1.96(2H，m)，
2.97-3.00(4H，m)，3.08-3.16(2H，m)，3.25(2H，t，J＝7.2Hz)，3.87(2H，s)，4.16(4H，s)，
4.54(2H，t，J＝7.7Hz)，7.52-7.55(1H，m)，7.61(3H，s)，7.64-7.70(1H，m)，8.43(1H，s)，
10.31(1H，br).

[0314] 实施例4

[0315] 制备例4：[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.4]的合成

[0316] 实施例4-1：[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-二丙基-胺的合成

[0317] 将130mg由实施例3-6得到的化合物溶解于3.0ml甲醇中，加 入0.130ml原甲酸三甲酯和37.3mg 2-咪唑甲醛，搅拌1小时，然后冷却至0℃。向其中加入21.5mg硼氢化钠，在室温下搅拌3小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解在氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到64.0mg为淡黄色油状物的标题化合物。

[0318] 实施例4-2：[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.4]的合成

[0319] 将64.0mg由实施例4-1得到的化合物溶解于1.3ml甲醇中，加入0.065ml乙酸、16.6mg 1-甲基-2-咪唑甲醛，冷却至0℃。向其中加入14.2mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌2天。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。

[0320] 过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，用盐酸处理，由此得到30.0mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0321] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 519[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 0.91(6H，t，J＝7.3Hz)，0.99(3H，t，J＝7.3Hz)，1.66-1.74(4H，m)，1.78-1.84(4H，m)，1.93(2H，t，J＝7.3Hz)，2.94-3.00(4H，m)，3.13(2H，br)，3.26(2H，t，J＝7.3Hz)，3.73(3H，s)，3.90(2H，s)，4.13(2H，s)，4.21(2H，s)，4.53(2H，t，J ＝ 7.6Hz)，7.53-7.55(3H，m)，7.63(2H，s)，
7.70(1H，d，J＝8.2Hz)，8.41(1H，s)，10.48(1H，br).

[0322] 实施例5

[0323] 制备例5：[4-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.5]的合成

[0324] 实施例5-1：3-硝基-4-丙基氨基-苄腈的合成

[0325] 将1.12g 3-硝基-4-氨基苄腈溶解于20ml DMF中，加入411 mg 60％氢化钠，在室温下搅拌30分钟。向其中加入805μl 1-碘丙烷，在室温下搅拌1小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。

[0326] 过滤后减压馏去溶剂，得到1.58g为黄色固体的标题化合物的粗产物。

[0327] MS(FAB，Pos.)：m/z＝206[M+H]+

[0328] 实施例5-2：3-氨基-4-丙基氨基-苄腈的合成

[0329] 将1.58g实施例5-1中所得化合物、7.81g氯化亚锡二水合物溶解于170ml乙醇中，加热至60℃。向其中逐渐添加144mg硼氢化钠，在60℃搅拌2小时。反应终止后加入水，用1mol/l氢氧化钠水溶液中和，减压馏去乙醇，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1.18g为淡黄色固体的标题化合物。

[0330] MS(FAB，Pos.)：m/z＝176[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.04(3H，t，J＝7.6Hz)，1.70(2H，sext.，J＝7.3Hz)，3.13(2H，q，J＝7.1Hz)，6.58(1H，d，J＝8.1Hz)，
6.94(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.1Hz).

[0331] 实施例5-3：[4-(5-氰基-2-丙基氨基-苯基氨基甲酰基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯的合成

[0332] 将1.57g 5-叔丁氧基羰基氨基戊酸、1.98g WSCI盐酸盐、1.39gHOBt溶解于31ml氯仿中，在室温下搅拌30分钟。将其滴加到1.18g实施例5-2中所得化合物的10ml氯仿溶液中，在室温下搅拌12小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)只除去高极性物质，得到2.52g为黄色油状物的含有标题化合物的混合物。

[0333] MS(FAB，Pos.)：m/z＝375[M+H]+

[0334] 实施例5-4：2-(4-二丙基氨基-丁基)-1-丙基-1H-苯并咪唑-5-腈的合成 [0335] 将2.52g由实施例5-3得到的化合物溶解于20ml甲醇中，加入12ml4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌2小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂。

[0336] 将其溶解于40ml甲醇中，加入0.250ml乙酸、1.21ml丙醛，冷却至0℃。向其中加入1.39g氰基硼氢化钠，在室温下搅拌13小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1.41g为黄色油状物的标题化合物。

[0337] MS(FAB，Pos.)：m/z＝341[M+H]+

[0338] 实施例5-5：[4-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.5]的合成

[0339] 将588mg氢化铝锂悬浮于30ml THF中，冷却至0℃，然后滴加1.40g实施例5-4所得化合物的30ml THF溶液，在0℃搅拌1小时。反应终止后加入硫酸钠十水合物，直至不发泡。向其中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，直至白色固体析出。滤除固体，减压馏去滤液中的溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化。

[0340] 将其溶解于12ml甲醇中，加入0.78ml原甲酸三甲酯、228mg 2-咪唑甲醛，搅拌1小时，然后冷却至0℃。向其中加入188mg硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于1mol/l盐酸中，用氯仿洗涤水层。向其中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙 酯)纯化。

[0341] 将其溶解于6.0ml甲醇中，加入0.20ml乙酸、50.0mg氰基硼氢化钠。向其中逐渐加入59.8mg 1-甲基-2-咪唑甲醛，在室温下搅拌6小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化。将其进行盐酸处理，由此得到242mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。 [0342] MS(FAB，Pos.)：m/z＝519[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝0.89-0.95(9H，m)，1.67-1.94(10H，m)，2.96-3.00(4H，m)，3.12-3.13(2H，m)，3.26(2H，t，J ＝ 7.3Hz)，3.72(3H，s)，3.91(2H，s)，4.13(2H，s)，4.21(2H，s)，4.41(2H，t，J＝7.3Hz)，7.49(1H，s)，
7.52(1H，s)，7.64(2H，s)，7.72(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8.5Hz)，
10.61(1H，s).

[0343] 实施例6

[0344] 制备例6：4-{[N-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基-N-(4-二丙基氨基-丁基)苯甲酰胺[化合物No.6]的合成

[0345] 实施例6-1：4-{[叔丁氧基羰基-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸的合成

[0346] 将10.0g市售的溴甲基苯甲酸甲酯(Aldrich Corporation制备)溶解于100ml DMF中，加入9.70g邻苯二甲酰亚氨基钾(东京化成社制备)，在室温下搅拌1.5小时。反应终止后浓缩，加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后馏去溶剂，得到12.9g白色固体。将其中的7.56g溶解于100ml甲醇中，加入6.25ml一水合肼(Nacalai Tesque公司制备)，在60℃搅拌1.5小时。反应终止后，滤除析出的固体，馏去溶剂。向其中加入水，用氯仿萃取，用0.3mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂。向其中加入120ml甲醇和2.35g 2-咪唑甲醛(Aldrich Corporation制备)，在室温下搅拌2天。反应终止后滤取析出的固体。将液体层浓缩 至干，然后加入30ml无水甲醇洗涤，滤取固体。将该固体与之前滤取的固体合并，悬浮于86ml甲醇中，在冰冷却下加入1.42g硼氢化钠。将其在室温下搅拌1小时，馏去溶剂。加入水，然后用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，进行干燥，得到4.32g无色油状物。将其中的4.28g溶解于65ml DMF中，加入8.90ml二碳酸二叔丁酯，在室温下搅拌1小时。

[0347] 反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥，然后馏去溶剂，加入43ml THF、43ml甲醇和43ml1mol/l氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌14小时。反应终止后馏去溶剂，加入5.0ml水，小心地加入1mol/l盐酸，滤取酸析物，干燥，得到4.87g为白色固体的标题化合物。

[0348] MS(FAB，Pos.)：m/z＝332[M+H]+

[0349] 实施例6-2：[4-(4-二丙基氨基-丁基氨基甲酰基)-苄基]-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

[0350] 将203mg实施例1-2所得化合物溶解于5.0ml DMF、5.0ml氯仿中，加入0.374ml三乙胺、382mg WSCI盐酸盐、200mg HOBt和463mg实施例6-1所得的化合物，在室温下搅拌23小时。反应终止后馏去溶剂，加入氯仿，用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇/水)纯化，得到168mg为无色泡状物的标题化合物。

[0351] MS(FAB，Pos.)：m/z＝486[M+H]+

[0352] 实施例6-3：4-{[N-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基-N-(4-二丙基氨基-丁基)苯甲酰胺[化合物No.6]的合成

[0353] 将117mg实施例6-2所得化合物溶解于1.2ml甲醇中，加入1.2ml 4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌5小时。反应终止后馏去溶剂，然后溶解于水中，用固相萃取柱(Sep-Pak、tC18、Waters公司制造)纯化，得到118mg为白色固体的标题化合物。 [0354] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 386[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 0.89(6H，t，J＝ 7.3Hz)，1.54-1.62(2H，m)，1.61-1.83(6H，m)，2.93-3.01(4H，m)，3.00-3.01(2H，m)，3.30(2H，dd，J＝6.1，12.3Hz)，4.37(2H，s)，4.52(2H，s)，7.62-7.64(4H，m)，7.92(2H，d，J＝8.1Hz)，8.71(1H，d，J＝4.4Hz).

[0355] 实施例7

[0356] 制备例7：2-(4-二丙基氨基-丁基)-5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-异吲哚-1-酮[化合物No.7]的合成

[0357] 实施例7-1：4-甲基邻苯二甲酸二甲酯的合成

[0358] 将3.00g 4-甲基邻苯二甲酸溶解于60ml甲醇中，加入9.62gWSCI盐酸盐、3.07g4-二甲基氨基吡啶，在室温下搅拌3.5小时。向反应溶液中加入水，使反应中止，用氯仿萃取。用水、1mol/l盐酸、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。将馏去了溶剂的残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2.54g为无色油状物的标题化合物。 [0359] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 209[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 2.42(3H，s)，
3.89(3H，s)，3.91(3H，s)，7.33(1H，dd，J＝1.7，8.6Hz)，7.47(1H，d，J＝1.2Hz)，7.68(1H，d，J＝7.8Hz).

[0360] 实施例7-2：4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-邻苯二甲酸二甲酯的合成

[0361] 将202mg实施例7-1所得化合物溶解于7.1ml四氯化碳，加入205mg N-溴代琥珀酰亚胺、15.8mg 2，2’-偶氮二异丁腈，加热回流20小时。追加7.0ml四氯化碳、51.3mg N-溴代琥珀酰亚胺，再加热回流4小时。放置冷却后加入水，使反应中止，用氯仿萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。将馏去了溶剂的残余物溶解于5.8ml DMF中，加入359mg邻苯二甲酰亚氨基钾，在室温下搅拌16小时。将馏去了溶剂的残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到226mg为白色固体的标题化合物。

[0362] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 354[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 3.88(3H，s)，3.90(3H，s)，4.89(2H，s)，7.60(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.71(1H，d，J＝7.9Hz)，7.74(2H，dd，J＝2.9，5.5Hz)，7.75(1H，m)，7.87(2H，dd，J＝2.9，5.5Hz).

[0363] 实施例7-3：4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-邻苯二甲酸二甲酯的合成

[0364] 将909mg实施例7-2所得化合物悬浮于22ml甲醇中，滴加0.13ml一水合肼，加热回流4小时。反应终止后减压馏去溶剂，然后用氯仿萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。将馏去了溶剂的残余物溶解于15ml DMF中，加入0.54ml三乙胺、851mg二碳酸二叔丁酯，在室温下搅拌15小时。馏去溶剂后，用氯仿萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。将馏去了溶剂的残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到779mg为黄色油状物的标题化合物。

[0365] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 324[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 1.47(9H，s)，3.90(3H，s)，3.91(3H，s)，4.38(2H，d，J＝6.1Hz)，4.94(1H，br)，7.46(1H，d，J＝8.5Hz)，
7.61(1H，d，J＝1.5Hz)，7.72(1H，d，J＝7.8Hz).

[0366] 实施例7-4：4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-邻苯二甲酸的合成

[0367] 将76.4mg实施例7-3所得化合物溶解于4.5ml甲醇中，滴加2.3ml 1mol/l氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌2小时。加入2.3ml 1mol/l盐酸，中和，将馏去了溶剂的残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到65.3mg为淡黄色油状物的标题化合物。

[0368] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 296[M+H]+1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ ＝ 1.45(9H，s)，4.30(2H，s)，7.45(1H，d，J＝7.6Hz)，7.80(1H，s)，7.88(1H，d，J＝8.1Hz). [0369] 实施例7-5：[2-(4-二-正丙基氨基-丁基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯的合成

[0370] 将123mg实施例7-4所得化合物溶解于5.0ml二甲苯中，滴加 83.4mg实施例1-2所得化合物的5.0ml二甲苯溶液，加热回流63小时。加入水，使反应中止，用氯仿萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。将馏去了溶剂的残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到88.4mg为黄色固体的标题化合物。

[0371] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 432[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 0.85(6H，t，J＝ 7.4Hz)，1.40-1.50(6H，m)，1.47(9H，m)，1.64-1.70(2H，m)，2.34(4H，t，J ＝ 7.4Hz)，2.42(2H，t，J＝7.5Hz)，3.69(2H，t，J＝7.3Hz)，4.45(2H，d，J＝6.1Hz)，5.04(1H，br)，
7.62(，1H.d，J＝7.5Hz)，7.76(1H，d，J＝0.8Hz)，7.79(1H，d，J＝7.6Hz).

[0372] 实施例7-6：N-[2-(4-二丙基氨基-丁基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-乙酰胺和N-[2-(4-二丙基氨基-丁基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-乙酰胺的合成

[0373] 将86.5mg实施例7-5所得化合物溶解于2.0ml乙酸中，加热至60℃。分多次向该溶液中加入130mg锌粉末，加热回流10小时。放置冷却至室温，然后用Celite过滤，浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，得到66.1mg为黄色油状物的标题化合物的混合物。

[0374] 1-氧代化合物MS(FAB，Pos.)：m/z＝360[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，1.39-1.48(6H，m)，1.65-1.68(2H，m)，2.07(3H，s)，2.32(4H，m)，
2.43(2H，t，J＝7.3Hz)，3.61(2H，t，J＝7.3Hz)，4.34(2H，s)，4.52(2H，d，J＝5.8Hz)，
6.14(1H，br)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，7.38(1H，s)，7.74(1H，d，J＝7.8Hz).3-氧代化合+1
物MS(FAB，Pos.)：m/z＝360[M+H] H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，
1.39-1.48(6H，m)，1.65-1.68(2H，m)，2.05(3H，s)，2.32(4H，m)，2.43(2H，t，J＝7.3Hz)，
3.62(2H，t，J＝7.3Hz)，4.35(2H，s)，4.51(2H，d，J＝5.8Hz)，6.14(1H，br)，7.40(1H，s)，
7.47(1H，dd，J＝1.6，7.7Hz)，7.70(1H，d，J＝1.0Hz).

[0375] 实施例7-7：2-(4-二丙基氨基-丁基)-5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-异吲哚-1-酮的合成

[0376] 向66.1mg实施例7-6所得化合物中加入1mol/l盐酸，加热回流18小时.将浓缩的残余物溶解于甲醇中，加入阴离子交换树脂(アンバライトIRA-410)，调节至pH为8。滤除树脂，馏去滤液的溶剂，将所得残余物溶解于2.0ml甲醇中，加入0.070ml原甲酸三甲酯、28.8mg2-咪唑甲醛，在室温下搅拌20小时。将该溶液冷却至0℃，然后加入22.7mg硼氢化钠，升温至室温，然后搅拌3小时。加入水，使反应中止，用氯仿萃取。

[0377] 用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。将馏去了溶剂的残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到13.4mg为无色油状物的标题化合物。

[0378] MS(FAB，Pos.)：m/z＝398[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，1.39-1.52(6H，m)，1.64-1.70(2H，m)，2.34-2.36(4H，m)，2.44(2H，t，J＝7.3Hz)，
3.62(2H，t，J＝7.2Hz)，3.89(2H，s)，3.94(2H，s)，4.34(2H，s)，7.00(2H，s)，7.39(1H，d，J＝6.7Hz)，7.40(1H，s)，7.76(1H，d，J＝8.1Hz).

[0379] 实施例7-8：2-(4-二丙基氨基-丁基)-5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-异吲哚-1-酮[化合物No.7]的合
成

[0380] 将20.3mg实施例7-7所得化合物溶解于2.0ml甲醇中，加入6.8mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、6.4mg氰基硼氢化钠，通过乙酸调节至pH为4，在室温下搅拌6小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，使反应中止，用氯仿萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，通过无水硫酸钠干燥。将馏去了溶剂的残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，通过盐酸处理，得到24.0mg为淡黄色固体的标题化合物。

[0381] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 492[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 0.85(6H，t，J＝ 7.4Hz)，1.39-1.52(6H，m)，1.65(2H，m)，2.33-2.36(4H，m)，2.44(2H，t，J ＝ 7.4Hz，3.51(2H，s)，3.59(3H，s)，3.60(2H，s)，3.63(2H，t，J＝7.5Hz)，3.77(2H，s)，4.37(2H，s)，
6.90(1H，d，J＝1.5Hz)，7.01(1H，d，J＝1.2Hz)，7.09(1H，br)，7.12(1H，br)，7.48(1H，s)，
7.57(1H，d，J＝8.8Hz)，7.82(1H，d，J＝7.8Hz).

[0382] 实施例8

[0383] 制备例8：2-(4-二丙基氨基-丁基)-6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}2，3-二氢-异吲哚-1-酮[化合物No.8]的合成

[0384] 实施例8-1：2-(4-二丙基氨基-丁基)-6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-异吲哚-1-酮的合成

[0385] 向66.1mg实施例7-6所得化合物中加入1mol/l盐酸，加热回流18小时。将浓缩的残余物溶解于甲醇中，加入阴离子交换树脂(アンバライトIRA-410)，将pH值调节至8。滤除树脂，馏去滤液的溶剂，将所得残余物溶解于2.0ml甲醇中，加入0.070ml原甲酸三甲酯、28.8mg 2-咪唑甲醛，在室温下搅拌20小时。将该溶液冷却至0℃，然后加入22.7mg硼氢化钠，升温至室温，然后搅拌3小时。加入水使反应中止，用氯仿萃取。

[0386] 用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。将馏去了溶剂的残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到22.9mg为无色油状物的标题化合物。

[0387] MS(FAB，Pos.)：m/z＝398[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，1.39-1.52(6H，m)，1.65-1.71(2H，m)，2.33-2.36(4H，m)，2.44(2H，t，J＝7.3Hz)，
3.64(2H，t，J＝7.3Hz)，3.89(2H，s)，3.93(2H，s)，4.37(2H，s)，7.00(2H，s)，7.39(1H，d，J＝7.8Hz)，7.46(1H，d，J＝7.8Hz)，7.86(1H，s).

[0388] 实施例8-2：2-(4-二丙基氨基-丁基)-6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}2，3-二氢-异吲哚-1-酮[化合物No.8]的合
成

[0389] 将15.1mg实施例8-1所得化合物溶解于1.5ml甲醇中，加入5.0mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、4.8mg氰基硼氢化钠，用乙酸将pH值调节至4，在室温下搅拌2.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液使反应中止，用氯仿萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。将馏去了溶剂的残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，通过盐酸处理，得到16.5mg为淡黄色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0390] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 492[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 0.85(6H，t，J ＝ 7.4Hz)，1.39-1.52(6H，m)，1.65-1.71(2H，m)，2.33-2.36(4H，m)，2.44(2H，t，J ＝7.3Hz)，3.54(2H，s)，3.57(2H，s)，3.59-3.63(2H，m)，3.61(3H，s)，3.76(2H，s)，4.37(2H，s)，6.88(1H，s)，6.89(1H，s)，7.01(1H，s)，7.02(1H，s)，7.41(1H，dd，J ＝ 0.6，7.7Hz)，
7.59(1H，dd，J＝1.6，7.7Hz)，7.94(1H，d，J＝0.8Hz).

[0391] 实施例9

[0392] 制备例9：N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-N-甲基-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺[化合物No.9]的合成

[0393] 实施例9-1：4-{[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-甲基}-苄腈的合成 [0394] 将185mg实施例1-2所得化合物溶解于3.7ml无水甲醇中，加入154mg 4-甲酰基苄腈。加入0.351ml原甲酸三甲酯，在室温下搅拌。反应后馏去溶剂。加入水，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。减压馏去溶剂。

[0395] 将其溶解于9.2ml无水甲醇中，加入0.134ml 36％甲醛水溶液。加入201mg氰基硼氢化钠。用乙酸调节至pH＝5，在室温下搅拌24小时。加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到296mg为无色油状物的标题化合物。

[0396] MS(FAB，Pos.)：m/z＝302[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，1.40-1.51(8H，m)，2.17(3H，s)，2.33-2.40(8H，m)，3.51(2H，s)，7.44(2H，dd，J＝
0.5，6.6Hz)，7.60(2H，dd，J＝2.0，6.6Hz).

[0397] 实施例9-2：N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-N-甲基-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺[化合物No.9]的合成

[0398] 将13.2g实施例9-1所得化合物溶解于530ml乙醇中，向其中加入133ml 1mol/l氢氧化钠水溶液、1.3g阮内镍。在氢气氛下、在室温下搅拌4小时。

[0399] 反应后，用Celite过滤。馏去溶剂。用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。 [0400] 将其溶解于580ml无水甲醇中，加入5.07g 2-咪唑甲醛、14.4ml原甲酸三甲酯。在室温下搅拌3小时。冰冷却下加入3.32g硼氢化钠。在室温下搅拌2小时。加入水，馏去溶剂。用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，通过盐酸处理，得到13.0g为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0401] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 386[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 0.90(6H，t，J＝ 7.3Hz)，1.63-1.81(8H，m)，2.63(3H，d，J ＝ 4.6Hz)，2.94-3.06(8H，m)，4.36(2H，s)，4.53(2H，s)，7.67-7.71(6H，m)，10.39(1H，brs)，11.13(1H，brs).

[0402] 实施例10

[0403] 制备例10：N-甲基-N-[4-({[1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苄基-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺[化合物No.10]的合成

[0404] 实施例10-1：2-羟基甲基-1-甲基咪唑的合成

[0405] 将42.1g 1-甲基咪唑和5.00g低聚甲醛在120℃加热搅拌3小时。

[0406] 追加13.0g低聚甲醛，在120℃搅拌8小时。再在120℃搅拌3小时。加入40ml乙酸异丁酯，在135℃回流3小时。加入40ml乙酸异丁酯，搅拌，放置冷却。冷却至室温，过滤，用乙酸乙酯洗涤，使其干燥，得到36.2g为白色固体的标题化合物。

[0407] 实施例10-2：2-氯甲基-1-甲基咪唑盐酸盐的合成

[0408] 在冰冷却下，向119ml亚硫酰氯中逐渐地添加56.1g实施例10-1所得化合物。滴加完成后，在65℃回流15分钟。减压馏去过量的亚硫酰氯，再用甲苯共沸馏去，得到82.4g为黄色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0409] 实施例10-3：N-甲基-N-[4-({[1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基 甲基)-1H-咪唑-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苄基-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺[化合物No.10]的合成

[0410] 将39.1mg实施例9-2所得化合物溶解于0.80ml DMF中，在氮气氛下、冰冷却下边搅拌边加入12.2mg 60％氢化钠。将其回复至室温，搅拌30分钟，然后加入16.9mg实施例10-2所得化合物，在室温下搅拌3小时。冰冷却下加入18μl水，使反应中止。减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿，加入水，用氯仿萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，通过盐酸处理，得到44.0mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0411] MS(FAB，Pos.)：m/z＝480[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.86(6H，t，J＝7.4Hz)，1.40-1.52(8H，m)，2.15(3H，s)，2.34(4H，t，J＝2.2Hz)，2.37(2H，t，J＝5.8Hz)，
2.39(2H，t，J＝16.5Hz)，3.45(2H，s)，3.47(3H，s)，3.81(2H，s)，3.94(2H，s)，6.75(1H，d，J＝1.2Hz)，6.86(1H，d，J＝1.2Hz)，6.93(1H，d，J＝1.2Hz)，7.01(1H，d，J＝1.5Hz)，
7.26(2H，s)，7.27(2H，s).

[0412] 实施例11

[0413] 制备例11：[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1H-茚-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.11]的合成

[0414] 实施例11-1：4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-丁-1-醇的合成

[0415] 将4.0g 1，4-丁二醇溶解于120ml DMF中，加入3.02g咪唑、12.2g叔丁基二苯基氯硅烷，在室温下搅拌15小时。将反应液直接减压浓缩，加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到6.56g为黄色油状物的标题化合物。

[0416] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 1.05(9H，s)，1.63-1.71(4H，m)，2.05(1H，t，J ＝5.1Hz)，3.66(2H，dt，J＝5.1，5.9Hz)，3.70(2H，t，J＝5.9Hz)，7.37-7.45(6H，m)，7.67(4H，d，J＝8.5Hz).

[0417] 实施例11-2：4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)丁醛的合成

[0418] 将6.56g实施例11-1所得化合物溶解于262ml二氯甲烷中，加入32.8g分子筛4A、7.02g N-甲基吗啉-N-氧化物、702mg过镣酸四丙基铵，在室温下搅拌2小时。将反应液用Celite过滤，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到3.86g为无色油状物的标题化合物。

[0419] 实施例11-3：5-溴-2-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)亚丁基]茚满-1-酮的合成

[0420] 将2.50g 5-溴茚满酮溶解于75ml THF中，在-78℃搅拌下加入11.8ml 1mol/l双三甲基甲硅烷基酰氨基锂/己烷溶液，搅拌30分钟。接着缓慢加入3.86g实施例11-2所得化合物的15ml THF溶液，再搅拌3小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。再将残余物溶解于75ml DMF中，冰冷却搅拌下加入2.71g甲磺酰氯、2.63g三乙胺，升温至室温，搅拌1小时。接着加入3.97g 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，在70℃搅拌1小时。将反应液直接减压浓缩，向残余物中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(己烷/二乙醚)纯化，得到4.56g为褐色油状物的标题化合物。

[0421] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.06(9H，s)，1.77(2H，quint.，J＝6.1Hz)，2.42(2H，dt，J ＝ 6.1，7.6Hz)，3.62(2H，s)，3.71(2H，t，J ＝ 7.1Hz)，6.88(1H，t，J ＝ 7.6Hz)，7.34-7.44(7H，m)，7.54(1H，d，J ＝ 8.3Hz)，7.64(4H，d，J ＝ 8.1Hz)，7.71(1H，d，J ＝
8.3Hz).

[0422] 实施例11-4：5-溴-2-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)丁基]茚满-1-酮的合成

[0423] 将4.56g实施例11-3所得化合物溶解于136ml THF中，在-78℃搅拌下加入8.76ml1mol/l K-Selectride/THF溶液，在相同温度下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物 通过硅胶柱层析(己烷/二乙醚)纯化，得到2.03g为黄色油状物的标题化合物。 [0424] 实施例11-5：5-溴-2-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)丁基]茚满-1-醇的合成

[0425] 将2.03g实施例11-4所得化合物溶解于61ml甲醇、31ml THF中，冰冷却下加入0.442g硼氢化钠，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1.54g为黄色油状物的标题化合物。

[0426] 实施例11-6：[4-(5-溴-1-甲氧基甲氧基-1-茚满-2-基)-丁氧基]-叔丁基二苯基硅烷的合成

[0427] 将1.54g实施例11-5所得化合物溶解于46.2ml DMF中，冰冷却搅拌下加入235mg60％氢化钠、592mg氯甲基甲基醚，在室温下搅拌24小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，真空干燥。将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1.64g为黄色油状物的标题化合物。

[0428] 实施例11-7：3-(5-溴-1-甲氧基甲氧基-茚满-2-基)丁醛的合成

[0429] 将1.64g实施例11-6所得化合物溶解于49.2ml THF中，加入4.69ml 1mol/l氟化四丁基铵/THF溶液，在室温下搅拌3小时。将反应液直接减压浓缩，加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，真空干燥。再将残余物溶解于41ml二氯甲烷中，加入5.15g分子筛4A、1.10g N-甲基吗啉-N-氧化物、109mg过镣酸四丙基铵，在室温下搅拌1小时。将反应液用Celite过滤，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到0.574g为淡黄色油状物的标题化合物。

[0430] 实施例11-8：5-溴-2-(3-二丙基氨基丁基)-1-甲氧基甲氧基- 茚满的合成 [0431] 将574.0mg实施例11-7所得化合物溶解于28.7ml 1，2-二氯乙烷中，在室温搅拌下加入266.3mg二正丙胺、743.6mg三乙酰氧基硼氢化钠，搅拌20小时。向反应液中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到552.4mg为黄色油状物的标题化合物。

[0432] 实施例11-9：5-氰基-2-(3-二丙基氨基丁基)-1-甲氧基甲氧基-茚满的合成 [0433] 将552mg实施例11-8所得化合物溶解于1.67ml DMF中，加入94.3mg氰化锌、61.8mg四(三苯膦)合钯，在80℃搅拌48小时。向反应液中加入氯仿，用7％氨水溶液洗涤，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到436.8mg为黄色油状物的标题化合物。

[0434] 实施例11-10：5-氨基甲基-2-(3-二丙基氨基丁基)-1-甲氧基甲氧基-茚满的合成

[0435] 将436mg实施例11-9所得化合物溶解于21.8ml THF，加入138.7mg氢化铝锂，在室温下搅拌24小时。向反应液中加入乙酸乙酯、甲醇、10％酒石酸钠钾水溶液，搅拌1小时。用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到189.7mg为黄色油状物的标题化合物。

[0436] 实施例11-11：2-[2-(4-二丙基氨基丁基)-1-甲氧基甲氧基-茚满-5-基-甲基]-异吲哚-1，3-二酮的合成

[0437] 将189mg实施例11-10所得化合物溶解于5.6ml DMF中，加入108.5mg碳酸钾、172.0mg乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到253mg为黄色油状物的标题化合物。

[0438] MS(FAB，Pos.)：m/z＝493[M+H]+

[0439] 实施例11-12：2-[2-(4-二丙基氨基-丁基)-3H-茚-5-基甲基]-异吲哚]-1，3-二酮的合成

[0440] 将113.0mg实施例11-11所得化合物溶解于2.2ml二 烷中，在室温下搅拌24小时。将反应液直接减压浓缩，将残余物溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到98.8mg为黄色油状物的标题化合物。

[0441] MS(FAB，Pos.)：m/z＝449[M+H]+

[0442] 实施例11-13：[4-(6-氨基甲基-1H-茚-2-基)-丁基]-二丙基-胺的合成

[0443] 将82.0mg实施例11-12所得化合物溶解于4.1ml甲醇中，加入0.082ml一水合肼，加热回流3小时。将反应液直接减压浓缩，向残余物中加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到40.1mg为黄色油状物的标题化合物。

[0444] MS(FAB，Pos.)：m/z＝301[M+H]+

[0445] 实施例11-14：[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1H-茚-2-基)-丁基]-二丙基-胺的合成

[0446] 将40.1mg实施例11-13所得化合物溶解于2.0ml甲醇中，加入19.2mg 2-咪唑甲醛、42.5mg原甲酸三甲酯，在室温下搅拌30分钟。接着，在冰冷却下加入15.1mg硼氢化钠，再在室温下搅拌30分钟。将反应液直接减压浓缩，向残余物中加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到27.3mg为黄色油状物的标题化合物。

[0447] MS(FAB，Pos.)：m/z＝380[M+H]+

[0448] 实施例11～15：[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1H-茚-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.11]的合成

[0449] 将27.3mg实施例11-14所得化合物溶解于1.37ml甲醇中，加入9.0mg氰基硼氢化钠、11.8mg 1-甲基-2-咪唑甲醛，用乙酸调节至pH＝4，在室温下搅拌3小时。将反应液直接减压浓缩，将残余物溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，进行盐酸处理，得到31.5mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0450] MS(FAB，Pos.)：m/z＝475[M+H]+1H-NMR(500Mz，DMSO-d6+D2O)：δ＝0.90(6H，t，J＝7.3Hz)，1.60-1.68(8H，m)，2.96-3.31(8H，m)，3.69(5H，m)，4.01-4.15(6H，m)，6.52(1H，s)，7.05-7.62(7H，m).

[0451] 实施例12

[0452] 制备例12：1-(4-二丙基氨基丁基)-3-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-脲[化合物No.12]的合成

[0453] 实施例12-1：1-(4-氰基-苯基)-3-(4-二丙基氨基丁基)-脲的合成

[0454] 将581.4mg实施例1-2所得化合物溶解于17ml无水甲苯中，加入485.7mg 4-亚乙烯基氨基苄腈(Aldrich C0rporation制备)。在室温下搅拌1.5小时。反应后馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到478mg为黄色油状物的标题化合物。

[0455] MS(FAB，Pos.)：m/z＝317[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.43-1.59(8H，m)，2.37-2.44(6H，m)，3.25(2H，dd，J ＝ 6.1，11.2Hz)，6.06(1H，br)，6.90(1H，br)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz).

[0456] 实施例12-2：1-(4-氨基甲基甲基苯基)-3-(4-二丙基氨基丁基)-脲的合成 [0457] 将466.4mg实施例12-1所得化合物溶解于14ml无水THF中，冰冷却。向其中加入223.1mg氢化铝锂。在室温下搅拌2.5小时。用乙酸乙酯中止反应。加入酒石酸钠钾水溶液搅拌。用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥。馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到195mg为黄色油状物的标题化合物。

[0458] MS(FAB，Pos.)：m/z＝321[M+H]+

[0459] 实施例12-3：1-(4-二丙基氨基丁基)-3-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-脲的合成

[0460] 将195.6mg实施例12-2所得化合物溶解于7.8ml无水甲醇中，加入88.4mg 2-咪唑甲醛，0.200ml原甲酸三甲酯，在室温下搅拌14小时.向其中加入69.2mg硼氢化钠。在室温下搅拌1.5小时。反应后减压馏去溶剂。加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥。馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到101mg为无色油状物的标题化合物。

[0461] MS(FAB，Pos.)：m/z＝401[M+H]+

[0462] 实施例12-4：1-(4-二丙基氨基丁基)-3-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-脲[化合物No.12]的合成

[0463] 将101mg实施例12-3所得化合物溶解于4.0ml无水甲醇中。加入41.8mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、47.1mg氰基硼氢化钠。用乙酸调节至pH＝5.在室温下搅拌20小时。反应后馏去溶剂。加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，盐酸处理，得到80.3mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0464] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 495[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 0.89(6H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.46(2H，quint.，J ＝ 6.9Hz)，1.63-1.69(6H，m)，2.94-2.99(4H，m)，3.01-3.06(2H，m)，3.09(2H，m)，3.57(2H，s)，3.69(3H，s)，4.04(2H，s)，4.11(2H，s)，
6.64(1H，br)，7.20(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30(2H，d，J＝8.7Hz)，7.55(2H，dd，J＝2.0，
6.4Hz)，7.64(2H，s)，9.01(1H，brs)，10.09(1H，br)，14.67-14.74(2H，br). [0465] 实施例13

[0466] 制备例13：[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.13]的合成

[0467] 实施例13-1：4-氨基-3-(5-叔丁氧基羰基氨基-戊酰基氨基)苯甲酸甲酯的合成

[0468] 将1.45g 5-叔丁氧基羰基氨基-戊酸、1.74g WSCI盐酸盐、1.25g HOBt溶解于20ml DMF中，搅拌15分钟。向其中加入1.0g 3，4-二氨基苯甲酸甲酯，在室温下搅拌4小时。反应终止后减压馏去溶剂。将残余物溶解于氯仿中，用饱和氯化铵水溶液、1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到1.46g标题化合物。 [0469] MS(FAB，Pos.)：m/z＝365[M+H]+

[0470] 实施例13-2：2-(4-氨基-丁基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯的合成 [0471] 将366mg实施例13-1所得化合物溶解于7.0ml DMF中，向其中加入44.3mg 60％氢化钠，搅拌1小时。然后逐渐添加222μl甲基碘，在室温下搅拌2小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠洗涤，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂。

[0472] 将其溶解于5.0ml甲醇中，加入5.0ml 4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌2小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯 仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，得到218.9mg为淡褐色油状物的标题化合物。

[0473] MS(FAB，Pos.)：m/z＝262[M+H]+

[0474] 实施例13-3：2-(4-二丙基氨基-丁基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯的合成

[0475] 将219mg实施例13-2所得化合物溶解于4.2ml甲醇中，加入200μl乙酸、170.9mg氰基硼氢化钠，逐渐添加180μl丙醛，在室温下搅拌2小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，得到305mg为褐色油状物的标题化合物。

[0476] MS(FAB，Pos.)：m/z＝346[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝0.82(6H，t，J＝7.3Hz)，1.37(4H，sext.，J＝7.3Hz)，1.51(4H，quint.，J＝7.3Hz)，1.78(4H，quint.，J＝
7.6Hz)，2.26-2.37(4H，br)，2.40-2.49(2H，br)，2.89-2.94(2H，m)，3.81(3H，s)，3.88(3H，s)，7.62(1H，d，J＝8.3Hz)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，8.13(1H，s).

[0477] 实施例13-4：[2-(4-二丙基氨基-丁基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-甲醇的合成

[0478] 将120mg氢化铝锂悬浮于3.0ml THF中，冷却至0℃，向其中滴加305mg实施例13-3所得化合物的4.5ml THF溶液。回复至室温，搅拌2小时。反应终止后，逐渐添加硫酸钠十水合物，直至不发泡。向其中添加1mol/l氢氧化钠水溶液，直至白色固体析出。滤除固体，减压馏去滤液的溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到246mg为褐色油状物的标题化合物。

[0479] MS(FAB，Pos.)：m/z＝318[M+H]+

[0480] 实施例13-5：2-[2-(4-二丙基氨基-丁基)-3-甲基-3H-苯并 咪唑-5-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮的合成

[0481] 将245mg由实施例13-4所得的化合物溶解于5.0ml氯仿中，向其中加入177mg甲磺酰氯和107μl三乙胺，在室温下搅拌2小、时。向其中加入65.2mg氯化锂，搅拌过夜。反应终止后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂。

[0482] 将其溶解于3.0ml DMF中，加入164mg邻苯二甲酰亚氨基钾，在室温下搅拌3天。 [0483] 反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用水洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。

[0484] 过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇/水)纯化，得到232mg为淡黄色固体的标题化合物。

[0485] MS(FAB，Pos.)：m/z＝447[M+H]+

[0486] 实施例13-6：[4-(6-氨基甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-二丙基胺的合成

[0487] 将232mg由实施例13-5所得的化合物溶解于3.0ml 40％甲胺/甲醇溶液中，在室温下搅拌20小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤。用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇/水)纯化，得到17.0mg为淡黄色油状物的标题化合物。

[0488] MS(FAB，Pos.)：m/z＝317[M+H]+

[0489] 实施例13-7：[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.13]的合成

[0490] 将17.0mg由实施例13-6所得的化合物溶解于0.5ml甲醇中，加入20μl原甲酸三甲酯、6.4mg 2-咪唑甲醛，在室温下搅拌1小时。冷却至0℃，然后加入6.0mg硼氢化钠，回复至室温，搅拌30分钟。 反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂。

[0491] 将其溶解于1.0ml甲醇中，加入18.0mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、20μl乙酸、12.5mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，通过盐酸处理得到19.2mg为淡黄色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0492] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 491[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 0.91(6H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.67-1.71(4H，m)，1.76-1.86(2H，m)，1.87-1.96(2H，m)，2.96-3.04(2H，m)，3.08-3.14(2H，m)，3.25(2H，t，J ＝ 7.3Hz)，3.74(3H，s)，3.89(2H，s)，4.07(3H，s)，4.13(2H，s)，4.21(2H，s)，7.51-7.54(3H，m)，7.63(2H，s)，7.68(1H，d，J ＝ 8.4Hz)，
8.29(1H，s).

[0493] 实施例14

[0494] 制备例14：3-(3-二丙基氨基丙基)-8-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂 -2，5-二酮[化合物No.14]的合成实施例14-1：2-[5-叔丁氧基羰基氨基-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-戊酰基氨基]-对苯二甲酸二甲酯的合成

[0495] 将1.46g 2-氨基-对苯二甲酸二甲酯(Merck Ltd.制备)和3.18g 5-叔丁氧基羰基氨基-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-戊酸(渡边化学社制备)溶解于30ml无水吡啶中。冷却至-15℃，加入0.718ml氯氧化磷。在室温下搅拌1小时。反应后倒入到冰水中。用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。用甲苯共沸。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到3.33g为白色晶体的标题化合物。

[0496] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 646[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 1.44(9H，s)，1.62-1.64(2H，m)，1.79-1.84(1H，m)，2.06-2.18(1H，m)，3.20-3.21(2H，br)，3.83(3H，s)，
3.95(3H，s)，4.28(1H，t，J＝7.1Hz)，4.37(1H，t，J＝7.3Hz)，4.43(1H，d，J＝5.1Hz)，
4.52(1H，dd，J＝6.8，10.4Hz)，5.21(1H，d，J＝6.3Hz)，7.32(2H，t，J＝6.1Hz)，7.40(2H，t，J＝7.6Hz)，7.66(2H，d，J＝7.3Hz)，7.70(2H，d，J＝7.3Hz)，7.77(3H，d，J＝7.8Hz)，
8.10(1H，d，J＝8.3Hz)，9.32(1H，s)，11.56(1H，s).

[0497] 实施例14-2：2-(2-氨基-5-叔丁氧基羰基氨基-戊酰基氨基)-对苯二甲酸二甲酯的合成

[0498] 将236.0mg实施例14-1所得化合物溶解于4.7ml无水DMF，向其中加入4.7ml二乙胺，在室温下搅拌1小时。反应后减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到194.7mg为无色粘性固体的标题化合物。

[0499] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 424[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 1.43(9H，s)，1.64-1.72(4H，m)，3.17-3.19(2H，m)，3.58-3.61(1H，m)，3.94(3H，s)，3.97(3H，s)，
7.76(1H，dd，J＝1.7，8.3Hz)，8.02(1H，s)，8.11(1H，d，J＝8.1Hz)，9.41(1H，s)，12.08(1H，s).

[0500] 实施例14-3：3-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂 -8-甲酸乙酯的合成

[0501] 将303.8mg实施例14-2所得化合物、138.4mg叔丁醇钠(和光制备)溶解于6.0ml无水THF中，在60℃搅拌15小时。反应后加入水，用氯仿萃取。

[0502] 用硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到36.6mg为白色固体的标题化合物。

[0503] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 392[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 1.41(9H，s)，1.43(1H，br)，1.65-1.82(2H，m)，2.05-2.11(1H，m)，3.18(2H，d，J＝6.6Hz)，3.77(1H，d，J＝6.1Hz)，3.96(3H，s)，4.88(1H，brs)，7.13(1H，brs)，7.73(1H，s)，7.90(1H，dd，J＝1.5，
8.0Hz)，8.04(1H，d，J＝8.3Hz)，8.66(1H，brs).

[0504] 实施例14-4：[3-(8-羟基甲基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂 -3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成

[0505] 将35.1mg实施例14-3所得化合物溶解于1.0ml无水THF中，加入6.8mg氢化铝锂，在室温下搅拌30分钟。反应后加入酒石酸钠钾水溶液，在室温下剧烈搅拌。用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到16.9mg为白色固体的标题化合物。

[0506] MS(FAB，Pos.)：m/z＝364[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.90(1H，d，J＝6.3Hz)，1.42(9H，s)，1.62(2H，br)，2.03-2.05(1H，m)，3.14-3.15(2H，m)，3.68(1H，dd，J＝
5.6，11.7Hz)，4.70(2H，t，J＝3.9Hz)，6.87-6.96(1H，m)，7.04(1H，d，J＝6.6Hz)，7.11(1H，d，J＝7.3Hz)，7.83(1H，d，J＝8.1Hz)，8.94(1H，br).

[0507] 实施例14-5：3-(3-二丙基氨基丙基)-8-羟基甲基-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂 -2，5-二酮的合成

[0508] 将224mg实施例14-4所得化合物溶解于2.2ml甲醇中，加入2.2ml 4mol/l氯化氢/二 烷溶液。在室温下搅拌1小时。反应后减压馏去溶剂。用阴离子交换树脂(Amberlite IRA-410)处理。

[0509] 将其溶解于5.1ml无水甲醇中。加入0.104ml丙醛、0.158ml原甲酸三甲酯、121mg氰基硼氢化钠。在室温下搅拌21小时。

[0510] 反应后减压馏去溶剂。加入水，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到36.0mg为黄色油状物的标题化合物。 [0511] MS(FAB，Pos.)：m/z＝348[M+H]+

[0512] 实施例14-6：2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮的合成 [0513] 将83.50g实施例10-2所得化合物悬浮于250ml DMF中，在-30℃加入49.00g叔丁醇钠。再加入95.0g邻苯二甲酰亚氨基钾盐。然后在70℃搅拌2小时。反应后倒入800ml水中，过滤析出的晶体，水洗，干燥，得到101.5g为白色固体的标题化合物。

[0514] 实施例14-7：C-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-甲胺的合成

[0515] 将5.89g实施例14-6所得化合物悬浮于118ml甲醇中。向其中加入1.89ml一水合肼，加热回流2.5小时。放置冷却后，通过Celite过滤沉淀物。减压馏去滤液。得到898.5mg为黄色油状物的标题化合物。

[0516] MS(EI)：m/z＝111[M]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.99(2H，br)，3.63(3H，s)，3.90(2H，s)，6.81(1H，d，J＝1.2Hz)，6.92(1H，d，J＝1.2Hz).

[0517] 实施例14-8：3-(3-二丙基氨基丙基)-8-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂 -2，
5-二酮[化合物No.14]的合成

[0518] 将36.0mg实施例14-5所得化合物溶解于0.6ml氯仿中，加入180mg二氧化锰(化学处理品)，在室温下搅拌3小时。反应后用Celite过滤，馏去溶剂。

[0519] 将其溶解于1.4ml无水甲醇中，加入16.7mg实施例14-7所得化合物、0.033ml原甲酸三甲酯，在室温下搅拌16小时。向其中加入11.3mg硼氢化钠，在室温下搅拌4小时。加入水，减压馏去溶剂。用氯仿萃取。

[0520] 用硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。

[0521] 将其溶解于1.2ml无水甲醇中，加入14.4mg 2-咪唑甲醛、18.9mg氰基硼氢化钠。用乙酸调节至pH＝5。在室温下搅拌2天。反应后馏去溶剂。加入1mol/1氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化。盐酸处理，得到19.4mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0522] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 521[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ ＝0.87-0.90(6H，m)，1.61-1.64(4H，m)，1.79-1.83(4H，m)，2.96-3.00(4H，m)，3.07-3.08(2H，m)，3.76(3H，s)，4.03(1H，br)，4.10(2H，br)，4.24(4H，s)，7.53-7.55(1H，m)，
7.61-7.63(4H，m)，7.65(2H，s).

[0523] 实施例15

[0524] 制备例15：4-{[(3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基-苯基)-苯甲酰胺[化合物No.15]的合成

[0525] 实施例15-1：(4-硝基-苄基)-二丙基-胺的合成

[0526] 将4-硝基苄基胺盐酸盐进行脱盐，得到3.94g游离化合物。将其溶解于80ml无水甲醇中，加入5.88g氰基硼氢化钠、7.18ml原甲酸三甲酯、4.67ml丙醛，在氮气氛下、在室温下搅拌2小时。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2.61g为黄色油状物的标题化合物。

[0527] MS(FAB，Pos.)：m/z＝237[M+H]+

[0528] 实施例15-2：4-二丙基氨基甲基-苯胺的合成

[0529] 将2.61g实施例15-1所得化合物溶解于25ml甲醇中，加入13mlTHF、261mg活性碳、26.1mg三氯化铁六水合物，回流30分钟。将其回复至室温，加入1.88ml一水合肼，回流3小时。反应终止后用Celite过滤，将其用氯仿萃取，用蒸馏水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到865mg为黄色油状物的标题化合物。

[0530] MS(FAB，Pos.)：m/z＝207[M+H]+

[0531] 实施例15-3：[4-(4-二丙基氨基甲基-苯基氨基甲酰基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯的合成

[0532] 将1.16g市售的4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)苯甲酸(渡边化学社制备)溶解于20ml氯仿中，加入1.21g WSCI盐酸盐、963mg HOBt、865mg实施例15-2所得化合物，在室温下搅拌过夜。反应终止后，加入1mol/l氢氧化钠水溶液，搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和 氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到545mg为黄色固体的标题化合物。

[0533] MS(FAB，Pos.)：m/z＝440[M+H]+

[0534] 实施例15-4：4-氨基甲基-N-(4-二丙基氨基甲基-苯基)-苯甲酰胺的合成 [0535] 将545mg实施例15-3所得化合物溶解于10ml无水甲醇中，加入10.0ml 4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌1小时。反应终止后馏去溶剂。向其中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，得到389mg为无色晶体的标题化合物。

[0536] MS(FAB，Pos.)：m/z＝340[M+H]+

[0537] 实施例15-5：N-(4-二丙基氨基甲基-苯基)-4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基}-苯甲酰胺的合成

[0538] 将389mg实施例15-4所得化合物溶解于10ml无水甲醇中，加入188μl原甲酸三甲酯、139mg 2-咪唑甲醛，在氮气氛下、在室温下搅拌过夜。接着在冰浴中加入43.4mg硼氢化钠，在室温下搅拌2.5小时。反应终止后加入蒸馏水，搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到346mg为黄色固体的标题化合物。

[0539] MS(FAB，Pos.)：m/z＝440[M+H]+

[0540] 实施例15-6：3，5-二甲基-吡啶-2-甲醛的合成

[0541] 将1.29g 2，3，5-三甲基-吡啶(东京化成社制备)溶解于15.0ml二氯甲烷中。将反应溶液冷却至0℃，然后加入2.53g间氯过苯甲酸，在室温下搅拌1.5小时。向反应溶液中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用 氯仿萃取，然后用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，馏去溶剂，然后将所得残余物溶解于25.0ml二氯甲烷中。向反应溶液中加入2.8ml三氟乙酸酐，加热回流3.5小时。将反应溶液冷却至室温，然后馏去溶剂。将所得残余物溶解于60.0ml甲醇中，将反应溶液冷却至0℃，然后加入12.5％甲醇钠/甲醇溶液，调节至pH＝10，在室温下搅拌16.5小时。馏去溶剂，然后加入蒸馏水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，馏去溶剂，然后将所得残余物溶解于30.0ml氯仿中。向反应溶液中加入6.10g二氧化锰(化学处理品)，在室温下搅拌18小时。将反应溶液用Celite过滤。馏去滤液的溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到1.14g为黄色油状物的标题化合物。

[0542] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 136[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 2.40(3H，s)，2.63(3H，s)，7.43(1H，brs)，8.48(1H，brs)，10.16(1H，s).

[0543] 实施例15-7：4-{[(3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基-苯基)-苯甲酰胺[化合物No.15]的合成

[0544] 将155mg实施例15-5所得化合物溶解于3.0ml无水甲醇中，加入33.7mg氰基硼氢化钠、0.5ml乙酸、58.0mg实施例15-6所得化合物，在氮气氛下、室温下搅拌2天。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入1mol/l氢氧化钠水溶液，搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，盐酸处理，得到174mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0545] MS(FAB，Pos.)：m/z＝553[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ＝0.B8(6H，t，J＝7.5Hz)，1.65-1.76(4H，m)，2.37(3H，s)，2.40(3H，s)，2.92-2.98(4H，m)，3.75(3H，s)，3.84(2H，s)，4.16(2H，s)，4.18(2H，s)，4.28(2H，s)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz)，7.54-7.55(1H，m)，7.56(1H，s)，7.57(1H，d，J＝2.1Hz)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)，
7.87(1H，s)，7.88(1H，d，J＝2.1Hz)，8.16(1H，d，J＝2.0Hz)，8.53(1H，s). [0546] 实施例16

[0547] 制备例16：4-{[(5-乙基-吡啶-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基-苯基)-苯甲酰胺[化合物No.16]的合成

[0548] 实施例16-1：5-乙基-吡啶-2-甲醛的合成

[0549] 将2.31g 5-乙基-2-甲基-吡啶(东京化成社制备)溶解于25.0ml二氯甲烷中。

[0550] 将反应溶液冷却至0℃，然后加入4.43g间氯过苯甲酸，在室温下搅拌2.5小时。向反应溶液中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，然后用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，馏去溶剂。

[0551] 将其溶解于40.0ml二氯甲烷中。向反应溶液中加入5.6ml三氟乙酸酐，加热回流3.5小时。将反应溶液冷却至室温，然后馏去溶剂。

[0552] 将其溶解于80.0ml甲醇中。将反应溶液冷却至0℃，然后加入12.5％甲醇钠/甲醇溶液，调节至pH＝10，在室温下搅拌16.5小时。馏去溶剂，然后加入蒸馏水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，馏去溶剂。

[0553] 将其溶解于50.0ml氯仿中。向反应溶液中加入7.44g二氧化锰(化学处理品)，在室温下搅拌18小时。将反应溶液用Celite过滤。馏去滤液的溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到515.6mg为黄色油状物的标题化合物。

[0554] MS(FAB，POS.)：m/z ＝ 136[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 1.31(3H，t，J＝7.6Hz)，2.77(2H，q，J ＝ 7.6Hz)，7.70(1H，d，J ＝7.8Hz)，7.91(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，10.06(1H，s).

[0555] 实施例16-2：4-{[(5-乙基-吡啶-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-(4-二丙基氨基甲基-苯基)-苯甲酰胺[化合物No.16]的合成

[0556] 将191mg实施例15-5所得化合物溶解于4.0ml无水甲醇中，加入41.5mg氰基硼氢化钠、0.50ml乙酸、71.4mg实施例16-1所得化 合物，在氮气氛下、室温下搅拌2天。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入1mol/l氢氧化钠水溶液，搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，盐酸处理，得到222mg为白色固体的标题化合物。

[0557] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 553[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ ＝ 0.88(6H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.20(3H，t，J ＝ 7.6Hz)，1.66-1.77(4H，m)，2.77(2H，q，J ＝ 7.6Hz)，2.91-2.98(4H，m)，3.78(3H，s)，3.86(2H，s)，4.18(2H，s)，4.22(2H，s)，4.28(2H，s)，
7.51(2H，s)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz)，7.87(2H，d，J＝8.2Hz)，
7.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.98(1H，d，J＝8.2Hz)，8.37(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，8.68(1H，d，J＝1.8Hz).

[0558] 实施例17

[0559] 制备例17：[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.17]的合成

[0560] 实施例17-1：6-溴-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的合成

[0561] 将5.47g 5-溴茚满酮悬浮于71ml苯中，加入14ml浓硫酸，剧烈搅拌。向其中缓慢加入2.52g叠氮化钠。在室温下搅拌30分钟。加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥。馏去溶剂。

[0562] 将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到2.25g为白色固体的标题化合物。

[0563] MS(FAB，Pos.)：m/z＝226，228[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝2.99(2H，t，J＝6.8Hz)，3.57(2H，dt，J＝2.9，6.7Hz)，6.23(1H，br，7.40(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，7.93(1H，d，J＝8.3Hz).

[0564] 实施例17-2：1-(6-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮的合成

[0565] 将2.253g实施例17-1所得化合物溶解于11ml无水THF中，向 其中加入55.4ml1mol/l硼烷THF络合物/THF溶液(关东化学社制备)。加热回流过夜。放置冷却后加入甲醇，馏去溶剂。加入1mol/l盐酸，加热回流3小时。反应后冰冷却，加入1mol/l氢氧化钠水溶液、27％氨水。用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。

[0566] 将其溶解于40ml无水二氯甲烷中，加入1.53ml三乙胺，冰冷却。向其中加入1.55ml三氟乙酸酐。在室温下搅拌1小时。反应后加入饱和碳酸氢钠水溶液。用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，得到2.23g为白色固体的标题化合物。

[0567] MS(FAB，Pos.)：m/z＝308，310[M+H]+

[0568] 实施例17-3：1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-腈的合成

[0569] 将2.23g实施例17-2溶解于27ml NMP中。加入1.56g氰化亚铜，加热回流4小时。反应后冰冷却，加入水、氨水。用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。减压馏去溶剂。溶解于二乙醚中，加入4mol/l氯化氢/二 烷溶液。过滤沉淀物，用二乙醚洗涤。加热干燥，得到1.95g为褐色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0570] MS(FAB，Pos.)：m/z＝159[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝3.06(2H，t，J＝6.4Hz)，3.34-3.36(2H，m)，4.32(2H，t，J＝4.6Hz)，7.45(1H，d，J＝8.1Hz)，7.71(1H，dd，J＝1.7，7.8Hz)，7.76(1H，s).

[0571] 实施例17-4：(4，4-二乙氧基-丁基)-二丙基-胺的合成

[0572] 将1.33g 4，4-二乙氧基-丁基胺(Aldrich Corporation制备)溶解于53ml无水甲醇中。向其中加入1.23ml丙醛、2.45ml原甲酸三甲酯、1.40g氰基硼氢化钠，在室温下搅拌2小时。反应后馏去溶剂。加入水，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到1.03g为无色油状物的标题化合物。

[0573] MS(FAB，Pos.)：m/z＝246[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，1.21(6Ht，J＝ 7.0Hz)，1.42-1.48(4H，m)，1.49-1.54(2H，m)，1.59-1.64(2H，m)，
2.36-2.39(4H，m)，2.44(2H，t，J＝7.5Hz)，3.50(2H，quint.，J＝7.1Hz)，3.65(2H，quint.，J＝7.1Hz)，4.50(1H，t，J＝5.6Hz).

[0574] 实施例17-5：4-二丙基氨基-丁醛的合成

[0575] 将1.03g实施例17-4所得化合物溶解于10ml THF中，向其中加入10ml1mol/l盐酸。在室温下搅拌17小时。馏去溶剂。加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂，得到697mg为无色油状物的标题化合物。

[0576] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 172[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 0.86(6H，t，J ＝ 7.6Hz)，1.39-1.46(4H，m)，1.77(2H，quint.，J ＝ 7.1Hz)，2.32-2.36(4H，m)，2.40-2.46(2H，m)，9.76(1H，s).

[0577] 实施例17-6：2-(4-二丙基氨基-丁基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-腈的合成 [0578] 将439mg实施例17-3所得化合物溶解于1mol/l氢氧化钠水溶液中。将其用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。

[0579] 将其溶解于6.7ml无水二氯甲烷中，加入331mg实施例17-5所得化合物、1.23g三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下反应2天。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到220mg为无色油状物的标题化合物。

[0580] MS(FAB，Pos.)：m/z＝314[M+H]+

[0581] 实施例17-7：[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丁基]-二丙胺的合成

[0582] 将220mg实施例17-6所得化合物溶解于8.8ml无水THF中，加入106mg氢化铝锂。在室温下搅拌2小时。反应后加入乙酸乙酯。加入酒石酸钠钾水溶液，搅拌。用氯仿萃取。
用硫酸镁干燥，馏去溶 剂。

[0583] 将其溶解于8.3ml无水甲醇中。加入100mg 2-咪唑甲醛、0.23ml原甲酸三甲酯，在室温下搅拌16小时。加入79.4mg硼氢化钠。在室温下搅拌6小时。加入水，用氨仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到104mg为无色油状物的标题化合物。

[0584] MS(FAB，Pos.)：m/z＝398[M+H]+

[0585] 实施例17-8：[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.17]的合成

[0586] 将104mg实施例17-7所得化合物溶解于4.0ml无水甲醇中，加入42.9mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、49.0mg氰基硼氢化钠。用乙酸调节至pH＝5。在室温下搅拌16.5小时。反应后馏去溶剂。加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂。
将残余物通过硅胶胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，盐酸处理，得到115mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0587] MS(FAB，Pos.)：m/z＝492[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ＝0.92(6H，t，J＝ 7.3Hz)，1.64-1.70(4H，m)，1.72-1.76(2H，m)，1.85-1.86(2H，m)，2.99-3.03(4H，m)，3.08-3.12(2H，m)，3.18-3.27(4H，m)，3.68(3H，s)，3.70(4H，8)，4.09(2H，s)，4.19(2H，s)，
4.20(1H，d，J＝18.9Hz)，4.45(1H，d，J＝15.7Hz)，7.06(1H，d，J＝8.1Hz)，7.17(1H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，s)，7.48(2H，s)，7.60(2H，s).

[0588] 实施例18

[0589] 制备例18：[3-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苄基]-二丙胺[化合物No.18]的合成

[0590] 实施例18-1：3-二丙基氨基甲基-苯甲酸甲酯的合成

[0591] 将831mg 3-溴甲基苯甲酸甲酯溶解于12.5ml DMF中，加入971 μl二丙胺，在室温下搅拌2小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，得到858mg为褐色固体的标题化合物。

[0592] 实施例18-2：3-二丙基氨基甲基-苯甲酸的合成

[0593] 将858mg由实施例18-1所得的化合物溶解于18ml甲醇中，加入9.0ml1mol/l氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌过夜。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于1mol/l盐酸中，加入氯仿，然后加入氯化钠，使水层为饱和食盐水，用氯仿萃取，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，真空干燥残余物，得到781mg为白色固体的标题化合物。 [0594] MS(FAB，Pos.)：m/z＝236[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝0.86(6H，t，J＝7.3Hz)，1.72(4H，sext.，J＝7.3Hz)，2.51(4H，quint.，J＝1.8Hz)，3.62(2H，s)，4.40(3H，s)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，7.95(1H，d，J＝7.0Hz)，8.00(1H，d，J＝7.8Hz)，8.17(1H，s)，
10.70(1H，br).

[0595] 实施例18-3：4-氨基-3-(3-二丙基氨基甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲酸甲酯的合成

[0596] 将300mg由实施例18-2所得的化合物和365mg WSCI盐酸盐、260mg HOBt溶解于6.0ml氯仿中，搅拌1小时。向其中加入198mg 3，4-二氨基苯甲酸甲酯，搅拌2小时。为了使固体沉淀，加入2.0ml DMF，再搅拌4小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到381mg为褐色油状物的标题化合物。

[0597] MS(FAB，Pos.)：m/z＝384[M+H]+

[0598] 实施例18-4：4-氨基-3-[(3-二丙基氨基甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯甲酸甲酯的合成

[0599] 将380mg由实施例18-3所得的化合物溶解于7.6ml DMF中，向其中加入60.0mg60％氢化钠，搅拌1小时。然后逐渐加入213mg甲基碘，在室温下搅拌2小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇/水)纯化，得到83.0mg为褐色固体的标题化合物。

[0600] MS(FAB，Pos.)：m/z＝398[M+H]+

[0601] 实施例18-5：2-(3-二丙基氨基甲基-苯基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯的合成

[0602] 将83.0mg由实施例18-4所得化合物溶解于1.0ml甲醇中，加入1.0ml 4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌6小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于甲醇中，通过阴离子交换树脂(Amberlite IRA-410)制成游离化合物。滤除树脂，减压馏去滤液的溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到44.0mg为褐色固体的标题化合物。

[0603] MS(FAB，Pos.)：m/z＝380[M+H]+

[0604] 实施例18-6：2-(3-二丙基氨基甲基-苯基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲醛的合成

[0605] 将16.5mg氢化铝锂悬浮于1.2ml THF中，冷却至0℃，向其中滴加44.0mg由实施例18-5所得化合物的1.0ml THF溶液，在0℃搅拌2小时。反应终止后加入硫酸钠十水合物，直至不发泡。向其中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，直至白色固体析出。滤除固体，减压馏去滤液的溶剂。

[0606] 将其溶解于1.0ml二氯甲烷中，加入105mg二氯化锰(化学处理品)，在室温下搅拌19小时。反应终止后用Celite过滤，减压馏去滤液的溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到28.0mg为褐色固体的标题化合物。

[0607] MS(PAB，Pos.)：m/z＝350[M+H]+

[0608] 实施例18-7：[3-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苄基]-二丙胺[化合物No.18]的合成

[0609] 将31.2mg由实施例18-6所得化合物溶解于1.0ml甲醇中，加入30μl乙酸、15.4mg 1-甲基-2-氨基甲基咪唑，在室温下搅拌2小时。向其中加入22.7mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌15小时。再加入18.0mg 2-咪唑甲醛，在室温下搅拌18小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，通过盐酸处理得到25.6mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0610] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 525[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.70-1.83(4H，m)，2.97-3.07(4H，br)，3.75(3H，s)，3.93(2H，s)，4.15(2H，s)，4.17(3H，s)，4.23(2H，s)，4.47(2H，d，J ＝ 4.9Hz)，7.54-7.55(2H，m)，7.57(1H，d，J ＝
8.3Hz)，7.65(2H，s)，7.74(1H，d，J＝8.3Hz)，7.81(1H，t，J＝8.1Hz)，7.99(1H，d，J＝
8.1Hz)，8.03(1H，d，J＝7.8Hz)，8.32(1H，s)，8.40(1H，s).

[0611] 实施例19

[0612] 制备例19：6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(4-二丙基氨基-丁基)酰胺[化合物No.19]的合成

[0613] 实施例19-1：6-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯的合成

[0614] 将2.45g 2-氨基-5-氰基吡啶溶解于30ml乙醇中，加入3.90g3-溴-2-氧代-丙酸乙酯，加热回流7小时。将浓缩的残余物溶解于最小量的10％氯化氢/甲醇溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为8.滤取沉淀，得到3.81g为淡黄色固体的标题化合物。

[0615] MS(FAB，Pos.)：m/z＝216[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，7.61(1H，dd，J＝1.7，9.6Hz)，7.81(1H，，J＝0.7，1.0，
9.6Hz)，8.61(1H，d，J＝0.7Hz)，9.36(1H，dd，J＝1.0，1.7Hz).

[0616] 实施例19-2：6-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(4-二丙基氨基-丁基)-酰胺的合成

[0617] 将263mg实施例1-2所得化合物溶解于4.0ml二氯甲烷中，向其中滴加1.08ml15％三甲基铵/己烷溶液，在室温下搅拌15分钟。向该溶液中加入300mg实施例
19-1所得化合物，再搅拌20小时。将其加热至40℃，再搅拌7小时。然后加入1mol/l盐酸，使反应中止，用氯仿萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。将馏去了溶剂的残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到237mg为黄色固体的标题化合物。

[0618] MS(FAB，Pos.)：m/z＝342[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.87(6H，t，J＝3.7Hz)，1.43-1.73(8H，m)，2.39-2.50(6H，m)，3.50(2H，dd，J＝6.3，6.8Hz)，7.35(1H，dd，J＝1.7，9.6Hz)，7.51(1H，br)，7.66(1H，，J＝0.7，1.0，9.6Hz)，8.26(1H，d，J＝0.5Hz)，
8.64(1H，dd，J＝1.0，1.7Hz).

[0619] 实施例19-3：6-氨基甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(4-二丙基氨基-丁基)-酰胺的合成

[0620] 向40.2mg实施例19-2所得化合物的20ml乙醇溶液中加入阮内镍的乙醇悬浮液，加入2.0ml 1mol/l氢氧化钠水溶液，在氢气氛下、室温下搅拌14小时。通过Celite过滤除去催化剂，减压馏去溶剂，将所得残余物溶解于氯仿中，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，得到40.1mg为黄色油状物的标题化合物。

[0621] MS(FAB，Pos.)：m/z＝350[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.86(6H，t，J＝7.5Hz)，2.03-2.13(2H，br)，2.34-2.38(4H，m)，2.44(2H，t，J＝7.2Hz)，2.75-2.82(2H，m)，
2.85(2H，dd，J＝6.2，12.4Hz)，2.97(1H，，J＝3.5，5.5，16.9Hz)，3.40(2H，dd，J＝6.8，
13.4Hz)，3.67(1H，dd，J＝10.3，12.2Hz)，4.18(1H，，J＝1.1，5.2，12.4Hz)，7.06(1H，br)，
7.40(1H，s).

[0622] 实施例19-4：6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(4-二丙基氨基-丁基)-酰胺的合成

[0623] 将28.3mg实施例19-3所得化合物溶解于1.0ml甲醇中，加入0.030ml原甲酸三甲酯、11.7mg 2-咪唑甲醛，在室温下搅拌3小时.将该溶液冷却至0℃，然后加入4.6mg硼氢化钠，升温至室温，再搅拌15分钟。加入水，使反应中止，用氯仿萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到30.5mg为无色油状物的标题化合物。

[0624] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 430[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 0.85(6H，t，J＝ 7.2Hz)，1.41-1.48(6H，m)，1.50-1.52(2H，m)，1.56-1.59(2H，m)，2.04-2.11(2H，br)，2.33-2.36(4H，m)，2.41(2H，t，J＝7.3Hz)，2.61(1H，dd，J＝8.1，12.0Hz)，2.70-2.76(2H，m)，2.91(1H，ddd，J＝3.6，5.5，16.9Hz)，3.38(2H，dd，J＝6.8，13.4Hz)，3.61(1H，dd，J＝10.0，12.4Hz)，3.91(2H，d，J＝2.2Hz)，4.12(1H，dd，J＝5.0，12.4Hz)，7.00(2H，s)，
7.14(1H，br)，7.31(1H，s).

[0625] 实施例19-5：6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(4-二丙基氨基-丁基)酰胺[化合物No.19]的合成

[0626] 将19.6mg实施例19-4所得化合物溶解于2.0ml甲醇中，加入6.2mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、5.9mg氰基硼氢化钠，通过乙酸将pH值调节至4，在室温下搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，使反应中止，用氯仿萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干 燥。馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，再将其进行盐酸处理，得到22.0mg为白色固体的标题化合物。

[0627] MS(FAB，Pos.)：m/z＝524[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，1.40-1.69(9H，m)，2.05(4H，br)，2.13-2.18(1H，m)，2.35(2H，d，J ＝ 4.5Hz)，
2.35(2H，t，J＝7.8Hz)，2.42(2H，t，J＝7.3Hz)，2.50-2.60(3H，m)，2.80-2.84(1H，m)，
2.93-2.97(1H，m)，3.40(2H，dd，J ＝ 6.6，13.4Hz)，3.47-3.49(2H，m)，3.56(2H，d，J ＝
2.7Hz)，3.62-3.66(2H，m)，3.73(3H，s)，4.18(1H，dd，J＝4.0，12.5Hz)，6.95(1H，d，J＝
1.2Hz)，7.03-7.04(3H，m)，7.39(1H，s)，12.39(1H，br).

[0628] 实施例20

[0629] 制备例20：N-(4-二丙基氨基-丁基)-4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺[化合物No.20]的合成

[0630] 实施例20-1：叔丁基-4-(4-{二丙基氨基}丁基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸酯的合成

[0631] 将558mg 4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酸溶解于9.0ml氯仿中，冰冷却下加入728mg WSCI盐酸盐和503mgHOBt，搅拌15分钟，然后缓慢加入652mg实施例1-2所得化合物的3.0ml氯仿溶液，在室温下搅拌12小时。反应终止后加入7.0ml 1mol/l盐酸，用氯仿萃取水层。用1mol/l氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到715mg为黄色油状物的标题化合物。

[0632] 实施例20-2：4-(氨基甲基)-N-(4-{二丙基氨基}丁基)苯甲酰胺的合成

[0633] 将715mg实施例20-1所得化合物溶解于7.0ml甲醇中，在室温下加入7.0ml4mol/l氯化氢/二 烷溶液，搅拌2小时。反应终止后馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，得到559mg为黄色油状物的标题化合物。

[0634] 实施例20-3：N-(4-二丙基氨基-丁基)-4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺的合成

[0635] 将538mg实施例20-2所得化合物溶解于10ml无水甲醇中，在氮气氛下、室温下加入600μl原甲酸三甲酯，加入240mg 1-甲基-2-咪唑甲醛的2.0ml甲醇溶液。在室温下搅拌36小时，然后在冰冷却下加入140mg硼氢化钠，回复至室温，搅拌1小时。反应终止后，一边在冰冷却下搅拌一边加入水。减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，加入水，将水层用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到782mg为黄色油状物的标题化合物。 [0636] MS(FAB，Pos.)：m/z＝400[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.85(6H，t，J＝7.4Hz)，1.39-1.45(4H，m)，1.56(2H，quint.，J＝ 6.9Hz)，1.65(2H，quint，J＝ 6.9Hz)，
2.36(4H，t，J＝2.2Hz)，2.44(2H，t，J＝6.9Hz)，3.45(2H，dt，J＝6.6，6.6Hz)，3.63(3H，s)，3.83(2H，s)，3.87(2H，s)，6.78(1H，brs)，6.82(1H，d，J ＝ 1.2Hz)，6.94(1H，d，J ＝
1.2Hz)，7.40(2H，d，J＝ 8.1Hz)，7.71(1H，dd，J＝ 1.7，3.8Hz)，7.28(1H，dd，J＝ 1.7，
3.8Hz).

[0637] 实施例20-4：5-甲基-2-吡啶甲醛的合成

[0638] 与实施例15-6同样操作，以2，5-二甲基吡啶为原料，得到439mg标题化合物。 [0639] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 122[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 2.46(3H，s)，7.67(1H，dd，J＝1.4，7.9Hz)，7.89(1H，d，J＝7.9Hz)，8.62(1H，d，J＝1.4Hz)，10.05(1H，s).

[0640] 实施例20-5：N-(4-二丙基氨基-丁基)-4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺[化合物No.20]的合成

[0641] 将782mg实施例20-3所得化合物溶解于12ml无水甲醇中，加入380mg氰基硼氢化钠和1.5ml乙酸。在-10℃，向其中加入289mg实施例20-4所得化合物的2.0ml甲醇溶液，在氮气氮下、室温下搅 拌12小时。反应终止后加入水，使反应中止。减压馏去溶剂，向残余物中加入氯仿和1mol/l氢氧化钠水溶液，使水层的pH值约为10，用氯仿萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，通过盐酸处理，得到316mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。 [0642] MS(FAB，Pos.)：m/z＝505[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.83(6H，t，J＝7.3Hz)，2.41(4H，qt，J＝ 2.4，6.4Hz)，1.55(2H，quint.，J＝ 7.1Hz)，1.65(2H，quint.，J＝7.3Hz)，2.32(3H，s)，2.35(4H，t，J＝2.4Hz)，2.44(2H，t，J＝7.1Hz)，3.45(2H，dt，J＝5.6，6.8Hz)，3.49(3H，s)，3.65(3H，s)，3.69(2H，s)，3.70(2H，s)，6.94(1H，brt，J＝
5.0Hz)，6.77(1H，d，J＝1.2Hz)，6.90(1H，d，J＝1.2Hz)，7.24(1H，d，J＝7.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(1H，dd，J＝1.7，8.0Hz)，7.69(2H，d，J＝8.6Hz)，8.37(1H，d，J＝
1.5Hz).

[0643] 实施例21

[0644] 制备例21：N-(4-二丙基氨基-丁基)-N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}苄基)-甲磺酰胺[化合物No.21]的合成

[0645] 实施例21-1：4-{[叔丁氧基羰基-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}苯甲酸甲酯的合成

[0646] 将5.0g通过公知的方法得到的4-{[叔丁氧基羰基-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}苯甲酸溶解于150ml DMF中，加入1.45g60％氢化钠、2.70ml甲基碘，在室温下搅拌18小时。将反应液加入到饱和氯化铵水溶液中，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到2.31g为褐色固体的标题化合物。

[0647] MS(FAB，Pos.)：m/z＝360[M+H]+

[0648] 实施例21-2：(4-羟基甲基苄基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

[0649] 将1.0g氢化铝锂悬浮于95.1ml THF中，在室温下缓慢滴加3.17g实施例21-1所得化合物的95.1ml THF溶液，再搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯、甲醇、10％酒石酸钠钾水溶液，搅拌1小时。用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到1.37g为褐色油状物的标题化合物。

[0650] MS(FAB，Pos.)：m/z＝360[M+H]+

[0651] 实施例21-3：(4-甲酰基-1-苄基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

[0652] 将1.37g实施例21-2所得化合物溶解于68.5ml乙酸乙酯中，加入13.7g二氧化锰(化学处理品)，在室温下搅拌1小时。用Celite过滤反应液，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到1.37g为褐色油状物的标题化合物。

[0653] MS(FAB，Pos.)：m/z＝485[M+H]+

[0654] 实施例21-4：{4-[(4-二丙基氨基丁基氨基)-甲基]-苄基}-(1-甲基-1H-咪唑-2基甲基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

[0655] 将1.28g实施例21-3所得化合物溶解于38.6ml甲醇中，加入0.669g实施例1-2所得化合物、1.28ml原甲酸三甲酯，在室温下搅拌2.5小时。冰冷却下加入0.441g硼氢化钠，在室温下搅拌0.5小时。将反应液直接减压浓缩，向残余物中加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到1.71g为褐色油状物的标题化合物。

[0656] MS(FAB，Pos.)：m/z＝486[M+H]+

[0657] 实施例21-5：(4-{[(4-二丙基氨基-丁基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苄基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

[0658] 将182.6mg实施例21-4所得化合物溶解于5.3ml二氯甲烷中， 加入0.105ml三乙胺、43.6μl甲磺酰氯，在室温下搅拌0.5小时。向反应液中加入水，用氨仿萃取，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到148.0mg为无色油状物的标题化合物。

[0659] MS(FAB，Pos.)：m/z＝564[M+H]+

[0660] 实施例21-6：N-(4-二丙基氨基-丁基)-N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}苄基)-甲磺酰胺[化合物No.21]的合成

[0661] 将148.0mg实施例21-5所得化合物溶解于2.9ml甲醇中，加入2.9ml 4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌1小时。将反应液直接减压浓缩，向残余物中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，真空干燥。

[0662] 将其溶解于6.09ml甲醇中，加入43.4mg 2-咪唑甲醛、33.0mg氰基硼氢化钠，用乙酸调节至pH＝5，在室温下搅拌15小时。将反应液直接减压浓缩，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，进行盐酸处理，得到102.4mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。 [0663] MS(FAB，Pos.)：m/z＝544[M+H]+1H-NMR(500Mz，DMSO-d6+D2O)：δ＝0.89(6H，t，J＝7.3Hz)，1.43-1.62(8H，m)，2.90-3.11(8H，m)，2.96(3H，s)，3.69(5H，s)，4.06(2H，s)，4.13(2H，s)，4.27(2H，s)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，7.50(2H，s)，
7.61(2H，s).

[0664] 实施例22

[0665] 制备例22：N-(4-二丙基氨基-丁基)-N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}苄基)-4-甲基-苯磺酰胺[化合物No.22]的合成

[0666] 实施例22-1：(4-{[(4-二丙基氨基-丁基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨 基]-甲基}-苄基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

[0667] 将182.0mg实施例21-4所得化合物溶解于5.3ml二氯甲烷中，加入0.104ml三乙胺、107.2mg对甲苯磺酰氯，在室温下搅拌0.5小时。

[0668] 向反应液中加入水，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到219mg为无色油状物的标题化合物。

[0669] MS(FAB，Pos.)：m/z＝640[M+H]+

[0670] 实施例22-2：N-(4-二丙基氨基-丁基)-N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-4-甲基-苯磺酰胺[化合物No.22]的合成

[0671] 将219.5mg实施例22-1所得化合物溶解于4.3ml甲醇中，加入4.3ml 4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌1小时。将反应液直接减压浓缩，向残余物中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，真空干燥。

[0672] 将其溶解于9.2ml甲醇中，加入56.7mg 2-咪唑甲醛、43.1mg氰基硼氢化钠，用乙酸调节至pH＝5，在室温下搅拌15小时。将反应液直接减压浓缩，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，进行盐酸处理，由此得到164.4mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0673] MS(FAB，Pos.)：m/z＝620[M+H]+1H-NMR(500Mz，DMSO-d6+D2O)：δ＝0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.26-1.60(8H，m)，2.42(3H，s)，2.83-3.06(8H，m)，3.63(3H，s)，3.69(2H，s)，4.05(2H，s)，4.13(2H，s)，4.23(2H，s)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，
7.46(2H，d，J＝8.0Hz)，7.50(2H，s)，7.61(2H，s)，7.75(2H，d，J＝8.3Hz). [0674] 实施例23

[0675] 制备例23：N-乙基-N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}苄基)-N’，N’-二丙基丁-1，4 -二胺[化合物No.23]的合成

[0676] 实施例23-1：4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酸甲酯的合成

[0677] 将4-氨基甲基苯甲酸甲酯盐酸盐进行脱盐，得到20.2g游离化合物。将其溶解于400ml无水氯仿中，加入34.1ml三乙胺、32.0g碳酸二叔丁酯，在氮气氛下、室温下搅拌过夜。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入蒸馏水，搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，得到35.7g为无色晶体的标题化合物。

[0678] MS(FAB，Pos.)：m/z＝266[M+H]+

[0679] 实施例23-2：(4-羟基甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

[0680] 将35.7g实施例23-1所得化合物溶解于800ml无水THF中，在冰浴中加入10.2g氢化铝锂，在氮气氛下搅拌2天。反应终止后，加入甲醇、接着加入酒石酸钠钾水溶液，搅拌过夜。将其用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，得到29.2g为无色晶体的标题化合物。

[0681] 实施例23-3：(4-甲酰基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

[0682] 将17.6g实施例23-2所得化合物溶解于400ml氯仿中，加入88.2g二氧化锰(化学处理品)，在室温下搅拌过夜。反应终止后用Celite过滤，馏去溶剂，得到20.4g为无色晶体的标题化合物。

[0683] 实施例23-4：{4-[(4-二丙基氨基-丁基氨基)-甲基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯的合成

[0684] 将9.25g实施例1-2所得化合物溶解于200ml无水甲醇中，加入8.81ml原甲酸三甲酯、12.6g实施例23-3所得化合物，在氮气氛下、室温下搅拌1.5小时。接着在冰浴中加入2.03g硼氢化钠，在室温下搅拌2小时。反应终止后加入蒸馏水，搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，得到19.3g为无色油状物的标题化合物。

[0685] 实施例23-5：(4-{[(4-二丙基氨基-丁基)-乙基-氨基]-甲基}-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

[0686] 将289mg实施例23-4所得化合物溶解于6.0ml无水甲醇中，加入92.8mg氰基硼氢化钠、1.00ml乙酸、61.3μl乙醛，在氮气氛下、室温下搅拌过夜。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入1mol/l氢氧化钠水溶液，搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，得到311mg为淡黄色油状物的标题化合物。

[0687] 实施例23-6：N-(4-氨基甲基-苄基)-N-乙基-N’，N’-二丙基-丁-1，4-二胺的合成

[0688] 将311mg实施例23-5所得化合物溶解于1.0ml无水甲醇中，加入3.0m1 4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌1小时。反应终止后馏去溶剂。向其中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，得到219mg为淡黄色油状物的标题化合物。

[0689] MS(FAB，Pos.)：m/z＝320[M+H]+

[0690] 实施例23-7：N-乙基-N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}苄基)-N’，N’-二丙基-丁-1，4-二胺的合成

[0691] 将219mg实施例23-6所得化合物溶解于5.0ml无水甲醇中，加入112μl原甲酸三甲酯、72.4mg 2-咪唑甲醛，在氮气氛下、在室温下搅拌过夜。然后在冰浴中加入12.3mg硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。反应终止后加入蒸馏水，搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，得到317mg为黄色油状物的标题化合物。

[0692] 实施例23-8：N-乙基-N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}苄基)-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺[化合物No.23]的合成

[0693] 将317mg实施例23-7所得化合物溶解于6.0ml无水甲醇中，加入74.8mg氰基硼氢化钠、1.00ml乙酸、105mg 1-甲基-2-咪唑甲醛，在氮气氛下、室温下搅拌过夜。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入1mol/l氢氧化钠水溶液，搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，盐酸处理，得到318mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0694] MS(FAB，Pos.)：m/z＝494[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ＝0.92(6H，t，J＝7.2Hz)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.62-1.68(6H，m)，1.76-1.78(2H，m)，2.92-3.02(4H，m)，3.05-3.08(2H，m)，3.62(2H，s)，3.69(2H，s)，3.71(3H，s)，3.74(2H，s)，4.10(2H，s)，4.17(2H，s)，4.17-4.19(1H，m)，4.26-4.29(1H，m)，7.41(2H，d，J＝7.9Hz)，7.48(2H，d，J＝8.7Hz)，7.49(2H，s)，7.61(2H，s).

[0695] 实施例24

[0696] 制备例24：N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}苄基)-N-苯基-N’，N’-二丙基-丁-1，4-二胺[化合物No.24]的合成

[0697] 实施例24-1：N’-苯基-N，N-二丙基-丁-1，4-二胺的合成

[0698] 将357.7mg实施例17-5所得化合物溶解于14ml无水甲醇中。向其中加入0.209ml苯胺、0.686ml原甲酸三甲酯，在室温下搅拌3小时。向其中加入237.2mg硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。反应后馏去溶剂。加入水，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到165.2mg为无色油状物的标题化合物。

[0699] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 249[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 0.87(6H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.41-1.49(4H，m)，1.52-1.58(2H，m)，1.63(2H，quint.，J ＝ 7.1Hz)，2.35-2.39(4H，m)，2.44(2H，t，J＝7.1Hz)，3.12(2H，t，J＝6.8Hz)，6.60(2H，dd，J＝1.0，
8.5Hz)，6.68(1H.t.J＝7.3Hz).7.17(2H.t，J＝7.3Hz).

[0700] 实施例24-2：4-{[(4-二丙基氨基-丁基)-苯基-氨基]-甲基}-苄腈的合成 [0701] 将152.2mg实施例24-1所得化合物溶解于6.1ml无水DMF中，加入299.0mg碳酸铯、184.0mg 4-溴甲基-苄腈(东京化成社制备)，在60℃搅拌过夜，再在80℃搅拌24小时。反应后馏去溶剂。加入水，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到88.8mg为无色油状物的标题化合物。

[0702] MS(FAB，Pos.)：m/z＝363[M+H]+

[0703] 实施例24-3：N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-N-苯基-N’，N’-二丙基-丁-1，4-二胺的合成

[0704] 将88.8mg实施例24-2所得化合物溶解于3.5ml无水THF中。向其中加入36.4mg氢化铝锂，在室温下搅拌4小时。再在60℃搅拌2小时。反应后加入乙酸乙酯。加入酒石酸钠钾水溶液，搅拌。用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。减压馏去溶剂。

[0705] 将其溶解于3.5ml无水甲醇中，加入34.6mg 2-咪唑甲醛、0.079ml原甲酸三甲酯，在室温下搅拌13小时。向其中加入27.2mg硼氢化钠。在室温下搅拌2小时。加入水，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到45.5mg为无色油状物的标题化合物。

[0706] MS(FAB，Pos.)：m/z＝448[M+H]+

[0707] 实施例24-4：N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}苄基)-N-苯基-N’，N’二丙基-丁-1，4-二胺[化合物No.24]的合成

[0708] 将45.5mg实施例24-3所得化合物溶解于1.8ml无水甲醇中。向其中加入16.5mg1-甲基-2-咪唑甲醛、18.9mg氰基硼氢化钠。用乙酸调节至pH＝5.在室温下搅拌24小时。反应后馏去溶剂，加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。
将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，盐酸处理，得到32.7mg为白色 固体的标题化合物的盐酸盐。

[0709] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 542[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ ＝ 0.90(6H，t，J＝7.1Hz)，1.60-1.67(8H，m)，2.96-2.99(4H，m)，3.04-3.07(2H，m)，3.43(2H，t，J＝7.1Hz)，4.03(2H，s)，4.11(2H，s)，4.49(2H，s)，6.66(3H，br)，7.10(2H，d，J ＝ 7.9Hz)，
7.15(2H，t，J＝7.9Hz)，7.23(2H，d，J＝7.9Hz)，7.45(2H，s)，7.58(2H，s). [0710] 实施例25

[0711] 制备例25：N-(4-二丙基氨基-丁基)-N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}苄基)-乙酰胺[化合物No.25]的合成

[0712] 实施例25-1：(4-{[(4-二丙基氨基-丁基)-乙酰基氨基]-甲基}-苄基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

[0713] 将182.6mg实施例21-4所得化合物溶解于7.0ml氯仿中，加入0.133ml三乙胺、73.5mg乙酸酐，在室温下搅拌24小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到253.2mg为无色油状物的标题化合物。

[0714] MS(FAB，Pos.)：m/z＝528[M+H]+

[0715] 实施例25-2：N-(4-二丙基氨基-丁基)-N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}苄基)-乙酰胺[化合物No.25]的合成

[0716] 将237.9mg实施例25-1所得化合物溶解于4.7ml甲醇中，加入4.7ml 4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌1小时。将反应液直接减压浓缩，向残余物中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，真空干燥。

[0717] 将其溶解于9.6ml甲醇中，加入74.5mg 2-咪唑甲醛、56.7mg氰基硼氢化钠，用乙酸调节至pH＝5，在室温下搅拌20小时。将反应液直接减压浓缩，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取， 用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，进行盐酸处理，得到186.1mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。 [0718] MS(FAB，Pos.)：m/z＝508[M+H]+1H-NMR(500Mz，DMSO-d6+D2O)：δ＝0.90(6H，t，J＝7.3Hz)，1.49-1.67(8H，m)，2.00(3H，s)，2.95-3.04(6H，m)，3.17-3.24(2H，m)，3.67(3H，s)，3.70(2H，s)，4.07(2H，m)，4.15(2H，m)，4.43(2H，s)，4.49(2H，s)，7.08(1H，d，J ＝8.1Hz)，7.11(1H，d，J＝8.1Hz)，7.29(1H，d，J＝8.1Hz)，7.34(1H，d，J＝8.1Hz)，7.49(2H，s)，7.60(2H，s).

[0719] 实施例26

[0720] 制备例26：1-(4-二丙基氨基-丁基)-3-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-1-甲基-脲[化合物No.26]的合成

[0721] 实施例26-1：3-(4-氰基-苯基)-1-(4-二丙基氨基-丁基)-1-甲基-脲的合成 [0722] 将1.23ml乙酸酐冰冷却，向其中加入0.604ml甲酸。将其在50℃搅拌2小时。反应后放置冷却，向其中加入1.0ml无水THF。将其冰冷却，向其中加入896.0mg实施例1-2所得化合物的2.0ml THF溶液，在室温下搅拌30分钟。反应后馏去溶剂。

[0723] 将其溶解在30ml无水THF中，向其中加入592mg氢化铝锂，在室温下加热回流1小时，接着加热回流2小时。加入乙酸乙酯，然后加入酒石酸钠钾水溶液，在室温下搅拌。用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。

[0724] 将其溶解于30ml甲苯中，加入910.9mg 4-异氰酸酯基-苄腈(AldrichCorporation制备)，在室温下搅拌14小时。反应后馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到97.6mg为无色油状物的标题化合物。

[0725] MS(FAB，Pos.)：m/z＝331[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.86(6H，t，J＝7.3Hz)，1.41-1.53(6H，m)，1.61-1.68(4H，m)，2.36-2.40(4H，m)，2.45(2H，t，J＝7.1Hz)，
3.03(3H，s)，3.36(2H，t，J＝7.6Hz)，6.78(1H，br)，7.50-7.53(2H，m)，7.55-7.57(2H，m). [0726] 实施例26-2：1-(4-二丙基氨基-丁基)-3-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-1-甲基-脲[化合物No.26]的合成

[0727] 将97.6mg实施例26-1所得化合物溶解于4.0ml乙醇中，加入1.0ml 1mol/l氢氧化钠水溶液。加入10mg阮内镍。在氢气氛下、室温下搅拌16小时。反应后用Celite过滤。加入水，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。减压馏去溶剂。

[0728] 将其溶解在3.4ml甲醇中。加入36.5mg 2-咪唑甲醛、0.082ml原甲酸三甲酯，在室温下搅拌16.5小时。向其中加入28.4mg硼氢化钠，在室温下搅拌3小时。反应后馏去溶剂。加入水，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。

[0729] 将其溶解于4.0ml甲醇中，加入39.6mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、45.2mg氰基硼氢化钠。用乙酸调节至pH＝5.在室温下搅拌22小时。反应后馏去溶剂。加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，盐酸处理，得到76.8mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0730] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 509[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 0.88(6H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.51-1.55(2H，m)，1.60-1.70(6H，m)，2.92-2.96(4H，m)，2.94(3H，s)，3.03-3.06(2H，m)，3.32(2H，t，J ＝ 7.2Hz)，3.58(2H，s)，3.69(3H，s)，4.04(2H，s)，
4.11(2H，s)，7.25(2H，d，J ＝ 8.7Hz)，7.42(2H，d，J ＝ 8.5Hz)，7.56(2H，dd，J ＝ 2.0，
7.1Hz)，7.64(2H，s)，8.30(1H，s)10.24(1H，s)，14.79(2H，br).

[0731] 实施例27

[0732] 制备例27：1-(4-二丙基氨基-丁基)-3-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)- 1，3-二甲基-脲[化合物No.27]的合成

[0733] 实施例27-1：1-(4-氰基-苯基)-3-(4-二丙基-丁基)-1，3-二甲基-脲的合成 [0734] 将197.3mg实施例26-1所得化合物溶解于6.0ml无水THF中。加入27.5mg 60％氢化钠。在室温下搅拌1.5小时。向其中加入0.045ml甲基碘，在室温下搅拌2小时。反应后馏去溶剂。加入水，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到37.8mg为无色油状物的标题化合物。

[0735] MS(FAB，Pos.)：m/z＝345[M+H]+

[0736] 实施例27-2：1-(4-二丙基氨基-丁基)-3-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-1，3-二甲基-脲[化合物No.27]的合成

[0737] 将37.8mg实施例27-1所得化合物溶解于1.5ml乙醇中。加入0.4ml 1mol/l氢氧化钠水溶液。加入3.8mg阮内镍，在氢气氛下、室温下搅拌4小时。反应后用Celite过滤，馏去溶剂。用氯仿萃取。馏去溶剂。

[0738] 将其溶解于1.2ml甲醇中。向其中加入12.9mg 2-咪唑甲醛、0.029ml原甲酸三甲酯。在室温下搅拌3天。向其中加入10.1mg硼氢化钠。在室温下搅拌4小时。反应后馏去溶剂。加入水，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂。

[0739] 将其溶解于1.6ml甲醇中。加入14.8mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、16.8mg氰基硼氢化钠。用乙酸调节至pH＝5。在室温下搅拌过夜。反应后馏去溶剂。加入1mol/1氢氧化钠水溶液。用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，盐酸处理，得到39.5mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0740] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 523[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 0.90(6H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.43-1.48(2H，m)，1.54-1.57(2H，m)，1.63-1.71(4H，m)，2.47(3H，s)，2.89-3.06(6H，m)，3.00(3H，s)，3.11(2H，t，J ＝ 7.3Hz)，3.65(3H，s)，3.70(3H，s)，
4.11(2H，s)，4.19(2H，s)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，7.53(2H，dd，J＝2.0，6.8Hz)，7.63(2H，s)，10.45(1H，br)，14.80(1H，br)，14.92(1H，br). [0741] 实施例28

[0742] 制备例28：N-甲基-N-[4-({(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-咪唑-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苄基]-N”，N”-二丙基丁-1，4-二胺[化合物No.28]的合成

[0743] 实施例28-1：N-甲基-N”，N”-二丙基-N-[4-({[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-咪唑-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苄基]-丁-1，4-二胺的合成

[0744] 将568mg实施例9-2所得化合物溶解于11ml无水THF中，在氮气氛下、冰冷却下边搅拌边加入157mg 60％氢化钠，回复至室温，搅拌1小时。在冰冷却下，向其中缓慢滴加315mg对甲苯磺酰氯的2.0ml THF溶液，冰冷却下搅拌30分钟。反应终止后，在冰冷却下边搅拌边加入220μl乙酸，中和，加入水中止反应，回复至室温。减压下馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，加入1mol/l氢氧化钠水溶液，使水层的pH约为10，用氯仿萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩至干，得到678mg为黄色油状物的标题化合物。

[0745] MS(FAB，Pos.)：m/z＝540[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.86(6H，t，J＝6.3Hz)，1.42-1.52(8H，m)，2.16(3H，s)，2.18-2.41(8H，m)，2.42(3H，s)，3.46(2H，s)，
3.76(2H，s)，4.03(2H，s)，6.98(1H，d，J＝1.7Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.0，6.3Hz)，7.25(1H，dd ，J ＝ 2.0，4.2Hz)，7.29(2H，dd，J ＝ 0.7，2.0Hz)，7.30(2H，dd，J ＝ 0.7，2.0Hz)，
7.42(1H，d，J＝1.7Hz)，7.76(1H，dd，J＝2.0，2.0Hz)，7.79(1H，dd，J＝2.0，2.0Hz). [0746] 实施例28-2：N-甲基-N-[4-({(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-咪唑-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苄基]-N”，N”-二丙基丁-1，4-二胺[化合物No.28]的合成

[0747] 将307mg实施例28-1所得化合物溶解于6.0ml无水DMF，在氮气氛下、室温下加入175mg碳酸钾，在冰冷却下加入107mg实施例10-2所得化合物，在室温下搅拌2小时。在
60℃搅拌22小时，然后放置冷却，在冰冷却下加入水以中止反应。减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，加入水，用氯仿萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。

[0748] 过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到49.3mg为茶色油状物的标题化合物。

[0749] MS(FAB，Pos.)：m/z＝634[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.86(6H，t，J＝7.3Hz)，1.41-1.51(8H，m)，2.15(3H，s)，2.33-2.39(8H，m)，2.41(3H，s)，3.43(3H，s)，
3.45(2H，s)，3.70(2H，s)，3.71(2H，s)，3.85(2H，s)，6.79(1H，d，J ＝ 1.2Hz)，6.92(1H，d，J＝ 1.2Hz)，6.98(1H，d，J＝1.7Hz)，7.23(1H，dd，J＝7.0，8.2Hz)，7.26(1H，dd，J＝
0.6，2.9Hz)，7.27(2H，dd，J＝0.6，0.6Hz)，7.27(2H，dd，J＝0.6，4.1Hz)，7.40(1H，d，J＝
1.7Hz)，7.57(1H，dd，J＝1.8，2.0Hz)，7.79(1H，dd，J＝1.7，2.0Hz).

[0750] 实施例29

[0751] 制备例29：[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苄基]-二丙胺[化合物No.29]的合成

[0752] 实施例29-1：3，4-二氨基苄腈的合成

[0753] 将3.00g 3-硝基-4-氨基苄腈溶解于300ml乙醇中，向其中加入20.7g氯化亚锡二水合物，加热至60℃。向其中逐渐加入348mg硼氢化钠，在60℃搅拌过夜。反应终止后加入300ml水，用5mol/1氢氧化钠水溶液中和。减压馏去乙醇，然后向水层中加入乙酸乙酯并萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，通过将残余物重结晶，得到1.11g为褐色晶体的标题化合物。

[0754] MS(EI)：m/z＝133[M]+.1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝6.68(1H，d，J＝8.1Hz)，6.95(1H，s)，7.05(1H，d，J＝8.1Hz).

[0755] 实施例29-2：4-二丙基氨基甲基-苯甲酸甲酯的合成

[0756] 将831mg 4-溴甲基苯甲酸甲酯溶解于12.5ml DMF中，加入971μl二丙胺，在室温下搅拌2小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后馏去溶剂，得到883mg为褐色固体的标题化合物。

[0757] 实施例29-3：4-二丙基氨基甲基-苯甲酸的合成

[0758] 将883mg实施例29-2所得化合物溶解于18ml甲醇中，加入9.0ml 1mol/l氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌过夜。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于1mol/l盐酸中，用氯仿萃取，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物真空干燥，得到820mg为白色固体的标题化合物。

[0759] MS(FAB，Pos.)：m/z＝236[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝0.86(6H，t，J＝7.3Hz)，1.74(4H，sext.，J＝7.3Hz)，2.92(4H，br)，4.38(2H，d，J＝4.6Hz)，7.78(2H，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H，d，J＝8.0Hz)，10.85(1H，br).

[0760] 实施例29-4：N-(2-氨基-5-氰基-苯基)-4-二丙基氨基甲基-苯甲酰胺的合成 [0761] 将1.01g实施例29-3所得化合物和973mg WSCI盐酸盐、894mgHOBt溶解于30ml氯仿中，搅拌2小时。向其中加入445mg实施例29-1所得化合物，在室温下搅拌3小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到613mg为橙色固体的标题化合物。

[0762] MS(FAB，Pos.)：m/z＝351[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，1.48(4H，sext.，J＝7.3Hz)，2.38(4H，t，J＝7.3Hz)，3.62(2H，s)，4.43(3H，br)，
6.83(1H，d，J＝8.3Hz)，7.37(1H，d，J＝8.3Hz)，7.49(2H，d，J＝8.1Hz)，7.52(1H，s)，
7.80(1H，br)，7.84(1H，d，J＝8.1Hz).

[0763] 实施例29-5：2-(4-二丙基氨基甲基-苯基)3-甲基-3H-苯并咪唑-5-腈的合成 [0764] 将613mg实施例29-4所得化合物溶解于18ml THF中，向其中加入105mg 60％氢化钠。然后逐渐加入373mg甲基碘，在室温下搅拌16小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用水洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到160mg为褐色固体的标题化合物。

[0765] MS(FAB，Pos.)：m/z＝347[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.50(4H，sext.，J＝7.3Hz)，2.41(4H，t，J＝7.3Hz)，3.64(2H，s)，3.93(3H，s)，
7.55(2H，d，J＝8.3Hz)，7.57(1H，d，J＝8.3Hz)，7.72(2H，d，J＝8.3Hz)，7.74(1H，s)，
7.86(1H，d，J＝8.3Hz).

[0766] 实施例29-6：[4-(6-氨基甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苄基]-二丙-胺的合成

[0767] 将64.0mg氢化铝锂悬浮于5.0ml THF中，冷却至0℃，向其中滴加155mg实施例29-5所得化合物的5.0ml THF溶液，在0℃搅拌1小时。反应终止后加入硫酸钠十水合物，直至不发泡。向其中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，直至白色固体析出。滤除固体，减压馏去滤液中的溶剂，将残余物真空干燥，由此得到93.5mg为黄色油状物的标题化合物。 [0768] MS(FAB，Pos.)：m/z＝351[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝0.94(6H，t，J＝
7.3Hz)，1.71-1.89(4H，m)，2.98(2H，s)，3.13-3.20(2H，m)，3.23-3.30(2H，m)，3.99(3H，s)，
4.64(2H，s)，7.67(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(2H，d，J＝8.3Hz)，7.87(1H，d，J＝8.3Hz)，
8.05(2H，d，J＝8.3Hz)，8.35(1H，s).

[0769] 实施例29-7：[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苄基]-二丙胺[化合物No.29]的合成

[0770] 将93.5mg实施例29-6所得化合物溶解于4.0ml甲醇中，加入100μl原甲酸三甲酯、31.7mg 2-咪唑甲醛，在室温下搅拌1小时。冷却至0℃，然后加入13.2mg硼氢化钠。回复至室温，然后搅拌30分钟。

[0771] 反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂。

[0772] 将其溶解于4.0ml甲醇中，加入100μl乙酸、61.0mg 1-甲基-2-咪唑甲醛，在室温下搅拌30分钟。向其中加入53.6mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌3小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，通过盐酸处理得到38.4mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0773] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 525[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 0.89(6H，t，J＝ 7.3Hz)，1.72-1.82(4H，m)，2.94-3.02(4H，m)，3.75(3H，s)，3.94(2H，s)，4.13(3H，s)，4.16(2H，s)，4.24(2H，s)，4.48(2H，d，J ＝ 5.6Hz)，7.53-7.54(2H，m)，7.59(1H，d，J ＝
8.5Hz)，7.64(2H，s)，7.75(1H，d，J＝8.5Hz)，8.04(2H，d，J＝8.7Hz)，8.07(2H，d，J＝
8.7Hz)，8.33(1H，s).

[0774] 实施例30

[0775] 制备例30：6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(4-二丙基)-氨基-丁基)-酰胺[化合物
No.30]的合成

[0776] 实施例30-1：6-氨基-吡啶-3-甲醛的合成

[0777] 将1.02g 2-氨基-5-氰基吡淀溶解于40ml THF中，加入637mg氢化铝锂，在室温下搅拌2小时。加入水使反应中止，加入饱和硫酸 钠水溶液，然后用Celite过滤。浓缩滤液，将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到1.04g为黄色固体的标题化合物。

[0778] MS(EI)：m/z ＝ 122[M]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝ 6.51(1H，dd，J ＝ 0.7，8.9Hz)，7.19(2H，br)，7.75(1H，dd，J ＝ 2.4，8.9Hz)，8.43(1H，dd，J ＝ 0.5，2.2Hz)，
9.66(1H，s).

[0779] 实施例30-2：6-甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯的合成

[0780] 向318mg实施例30-1所得化合物的8.0ml乙醇溶液中加入0.33ml 3-溴-2-氧代-丙酸乙酯，在室温下搅拌18小时。馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到230mg为黄色固体的标题化合物。

[0781] MS(FAB，Pos.)：m/z＝219[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.46(3H，t，J＝7.0Hz)，4.49(2H，q，J＝7.0Hz)，7.73-7.79(2H，m)，8.33(1H，d，J＝0.5Hz)，8.72(1H，dd，J＝1.0，1.7Hz)，9.99(1H，s).

[0782] 实施例30-3：6-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(4-二丙基氨基-丁基)-酰胺的合成

[0783] 向72.0mg实施例1-2所得化合物的2.0ml二氯甲烷溶液中滴加0.32ml 15％三甲基铝/己烷溶液，在室温下搅拌15分钟。向其中滴加41.8mg实施例30-2所得化合物的2.0ml二氯甲烷溶液，在室温下搅拌20小时。向该溶液中滴加1mol/l盐酸使反应中止，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。

[0784] 将65.2mg所得残余物中的40.2mg溶解于2.0ml甲醇中，加入0.040ml原甲酸三甲酯，滴加20.0mg实施例14-7所得化合物的1.0ml甲醇溶液，在室温下搅拌4小时。将其冷却至0℃，然后加入6.8mg硼氢化钠，升温至室温，搅拌30分钟。加入水使反应中止，将浓缩的残余物用氯仿萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。 [0785] 馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到34.7mg 为淡黄色油状物的标题化合物。

[0786] MS(FAB，Pos.)：m/z＝440[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.86(6H，t，J＝7.3Hz)，1.43-1.48(4H，m)，1.55-1.57(2H，m)，1.63-1.66(2H，m)，2.37(4H，t，J＝7.3Hz)，
2.46(2H，br)，3.48(2H，tt，J ＝ 6.3，6.9Hz)，3.64(3H，s)，3.85(2H，s)，3.89(2H，s)，
6.82(1H，d，J＝1.2Hz)，6.94(1H，d，J＝1.2Hz)，7.26(1H，dd，J＝1.7，9.3Hz)，7.41(1H，t，J＝5.8Hz)，7.50(1H，d，J＝9.3Hz)，8.08(1H，d，J＝0.6Hz)，8.10(1H，d，J＝1.1Hz). [0787] 实施例30-4：6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(4-二丙基)-氨基-丁基)-酰胺[化合物
No.30]的合成

[0788] 将34.7mg实施例30-3所得化合物溶解于3.0ml甲醇中，加入9.1mg 2-咪唑甲醛、9.9mg氰基硼氢化钠，用乙酸将pH值调节至4，在室温下搅拌45小时.加入饱和碳酸氢钠水溶液使反应中止，用氯仿萃取.用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥.馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，通过盐酸处理，得到23.6mg为淡黄色固体的标题化合物的盐酸盐.

[0789] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 520[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 0.86(6H，t，J＝ 7.3Hz)，1.26-1.48(4H，m)，1.51-1.56(2H，m)，1.61-1.67(2H，m)，2.34-2.37(4H，m)，2.44(2H，t，J＝7.3Hz)，3.48(2H，tt，J＝6.4，6.9Hz)，3.56(2H，s)，3.57(2H，s)，3.65(3H，s)，3.66(2H，s)，6.92(1H，d，J＝1.2Hz)，7.03(1H，d，J＝1.2Hz)，7.08(1H，s)，7.14(1H，s)，7.39(1H，br)，7.39(1H，dd，J＝1.5，9.5Hz)，7.54(1H，d，J＝9.3Hz)，8.11(1H，d，J＝
0.7Hz)，8.23(1H，d，J＝0.7Hz)，12.41(1H，br).

[0790] 实施例31

[0791] 制备例31：N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-N’，N’-二丙基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丁-1，4-二胺[化合物No.31]的合成

[0792] 实施例31-1：(4-{[(4-二丙基氨基丁基)-(2，2，2-三氟乙酰基)-氨 基]-甲基}-苄基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

[0793] 将222mg实施例21-4所得化合物溶解于4.4ml无水二氯甲烷中，加入0.071ml三乙胺。冰冷却下加入0.072ml三氟乙酸酐，在室温下搅拌1.5小时。反应后水洗。用硫酸镁干燥。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到178.6mg为无色油状物的标题化合物。

[0794] MS(FAB，Pos.)：m/z＝582[M+H]+

[0795] 实施例31-2：N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-N’，N’-二丙基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丁-1，4-二胺[化合物No.31]的合成

[0796] 将178.6mg实施例31-1所得化合物溶解于0.9ml无水THF中。加入1.72ml 1mol/l硼烷THF络合物/THF溶液，加热回流18.5小时。反应后加入甲醇，馏去溶剂。加入1mol/l盐酸，加热回流3小时。用1mol/l氢氧化钠水溶液中和，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。

[0797] 将其溶解于5.2ml无水甲醇中。加入40.4mg 2-咪唑甲醛、52.8mg氰基硼氢化钠。用乙酸调节至pH＝5。在室温下搅拌18小时。反应后馏去溶剂，加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，用盐酸处理，得到138.7mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0798] MS(FAB，Pos.)：m/z＝548[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ＝0.90(6H，t，J＝ 7.3Hz)，1.47-1.48(2H，m)，1.57-1.64(6H，m)，2.94-3.00(6H，m)，3.21-3.23(2H，m)，3.69(6H，s)，3.74(3H，s)，4.06(2H，s)，4.14(2H，s)，7.20(2H，d，J＝8.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.48(2H，s)，7.59(2H，s).

[0799] 实施例32

[0800] 制备例32：N-(4-{[(1-甲磺酰基-1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-N-甲基-N”，N”-二丙基-丁-1，4-二胺[化合物No.32]的合成

[0801] 实施例32-1：N-[4-{[(1H-咪唑-2基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}苄基]-N-甲基-N”，N”-二丙基-丁-1，4-二胺的合成

[0802] 将26.7mg实施例9-2所得化合的溶解于0.35ml无水THF中，加入350μl三乙胺和9.2mg 1-甲基-2-咪唑甲醛的50μl THF溶液。向其中加入31.3mg三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下、在氮气氛下搅拌24小时。反应终止后加入水，减压馏去溶剂，向残余物中加入氯仿和1mol/l氢氧化钠水溶液，使水层的pH值为10，用氯仿萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到23.1mg为黄色油状物的标题化合物。

[0803] MS(FAB，Pos.)：m/z＝480[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.86(6H，t，J＝7.3Hz)，1.41-1.52(8H，m)，2.16(3H，s)，2.36-2.44(8H，m)，3.46(2H，s)，3.55(5H，s)，
3.62(2H，s)，3.67(2H，s)，6.87(1H，d，J＝1.2Hz)，6.99(1H，d，J＝1.2Hz)，7.10(2H，s)，
7.27(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35(1H，d，J＝8.0Hz).

[0804] 实施例32-2：N-(4-{[(1-甲磺酰基-1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-N-甲基-N”，N”-二丙基-丁-1，4-二胺[化合物No.32]的合成

[0805] 将125mg实施例32-1所得化合物溶解于无水氯仿中，在氮气氛下、在室温下加入60μl三乙胺，加入25μl甲磺酰氯，搅拌。反应终止后加入水、甲醇使反应中止。加入水，用氯仿萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩至干，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到87.7mg为黄色油状物的标题化合物。

[0806] MS(FAB，Pos.)：m/z＝558[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.86(6H，t，J＝7.3Hz)，1.32-1.51(8H，m)，2.15(3H，s)，2.33-2.41(8H，m)，3.39(3H，s)，3.44(2H，s)，
3.45(3H，s)，3.76(2H，s)，3.89(2H，s)，4.05(2H，s)，6.79(1H，d，J＝1.2Hz)，6.91(1H，d，J＝1.2Hz)，6.98(1H，d，J＝1.7Hz)，7.16(2H，d，J＝8.0Hz)，7.24(2H，d，J＝8.0Hz)，
7.30(1H，d，J＝1.7Hz).

[0807] 实施例33

[0808] 制备例33：3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙腈[化合物No.33]的合成

[0809] 实施例33-1：(4-{[(2-氰基-乙基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

[0810] 将260mg实施例23-4所得化合物溶解于5.0ml甲醇中，加入1.0ml蒸馏水、87.4μl丙烯腈，在室温下搅拌过夜。反应终止后馏去溶剂，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，得到332mg为无色油状物的标题化合物。 [0811] MS(FAB，Pos.)：m/z＝445[M+H]+

[0812] 实施例33-2：3-(4-氨基甲基-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基-丙腈的合成

[0813] 将331mg实施例33-1所得化合物溶解于1.0ml无水THF中，加入6.0ml 4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌20分钟。反应终止后馏去溶剂。向其中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，得到235mg为淡黄色油状物的标题化合物。

[0814] MS(FAB，Pos.)：m/z＝345[M+H]+

[0815] 实施例33-3：3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基 甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙腈的合成

[0816] 将235mg实施例33-2所得化合物溶解于5.0ml无水甲醇中，加入112μl原甲酸三甲酯、72.1mg 2-咪唑甲醛，在氮气氛下、室温下搅拌过夜。接着在冰浴中加入28.5mg硼氢化钠，在室温下搅拌2小时。反应终止后加入蒸馏水，搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，得到309mg为淡黄色油状物的标题化合物。

[0817] MS(FAB，Pos.)：m/z＝425[M+H]+

[0818] 实施例33-4：3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5-甲基-氰基戊-1，3-二烯基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙腈的合成

[0819] 将141mg实施例33-3所得化合物溶解于3.0ml无水甲醇中，加入31.3mg氰基硼氢化钠、1.00ml乙酸、40.2mg 1-甲基-2-咪唑甲醛，在氮气氛下、在室温下搅拌4天。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入1mol/l氢氧化钠水溶液，搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，进行酒石酸处理，得到159mg为白色固体的标题化合物的酒石酸盐。

[0820] MS(FAB，Pos.)：m/z＝519[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ＝0.89(6H，t，J＝7.3Hz)，1.43-1.46(2H，m)，1.55-1.61(6H，m)，2.42(2H，t，J＝6.7Hz)，2.64-2.66(4H，m)，2.92-2.97(6H，m)，3.51(3H，s)，3.53(2H，s)，3.55(2H，s)，3.61(4H，s)，4.22(6H，s)，6.86(1H，d，J＝1.2Hz)，7.05(2H，s)，7.11(1H，d，J＝1.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，
7.31(2H，d，J＝8.4Hz).

[0821] 实施例34

[0822] 制备例34：3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙酸甲酯[化合物No.34]的
合成

[0823] 实施例34-1：3-[(4-氨基-甲基-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-丙酸甲酯的合成

[0824] 将128mg实施例33-1所得化合物溶解于1.0ml无水甲醇中，加入3.0ml 4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌2.5小时。反应终止后馏去溶剂。向其中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到40.6mg为无色油状物的标题化合物。

[0825] MS(FAB，Pos.)：m/z＝378[M+H]+

[0826] 实施例34-2：3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙酸甲酯的合成

[0827] 将40.0mg实施例34-1所得化合物溶解于1.0ml无水甲醇中，加入17.4μl原甲酸三甲酯、11.2mg 2-咪唑甲醛，在氮气氛下、室温下搅拌过夜。接着在冰浴中加入4.00mg硼氢化钠，在室温下搅拌2小时。

[0828] 反应终止后，加入蒸馏水搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，得到48.2mg为无色油状物的标题化合物。

[0829] 实施例34-3：3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙酸甲酯[化合物No.34]的合成

[0830] 将48.2mg实施例34-2所得化合物溶解于1.0ml无水甲醇中，加入9.90mg氰基硼氢化钠、100μl乙酸、12.8mg 1-甲基-2-咪唑甲醛，在氮气氛下、室温下搅拌3天。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入1mol/l氢氧化钠水溶液，搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，盐酸处理，得到56.1mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0831] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 552[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ ＝ 0.92(6H，t，J＝ 7.3Hz)，1.62-1.69(6H，m)，1.74-1.83(2H，m)，2.92-3.06(10H，m)，3.17-3.22(2H，m)，3.64(3H，s)，3.72(3H，s)，3.75(2H，s)，4.10(2H，s)，4.19(2H，s)，4.26-4.34(2H，m)，7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.465(1H，s)，7.467(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.1Hz)，7.60(2H，s). [0832] 实施例35

[0833] 制备例35：1-(4-二丙基氨基-丁基)-3-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-硫脲[化合物No.35]的合成

[0834] 实施例35-1：1-(4-氰基-苯基)-3-(4-二丙基氨基-丁基)-硫脲的合成

[0835] 将656.8mg实施例1-2所得化合物溶解于19.7ml无水甲苯中，加入793.0mg 4-异硫氰酸酯-苄腈(Aldrich Corporation制备)，加热回流18.5小时。放置冷却后馏去溶剂。加入水，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到314.4mg为无色油状物的标题化合物。

[0836] MS(FAB，Pos.)：m/z＝333[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.83(6H，t，J＝7.3Hz)，1.34-1.41(4H，m)，1.55(2H，quint.，J＝6.8Hz)，1.71(2H，quint.，J＝6.6Hz)，
2.28(4H，t，J＝7.8Hz)，2.42(2H，t，J＝6.3Hz)，3.62(2H，br)，7.39(2H，br)，7.65(2H，d，J＝8.8Hz).

[0837] 实施例35-2：1-(4-二丙基氨基-丁基)-3-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-硫脲的合成

[0838] 将314.4mg实施例35-1所得化合物溶解于12.6ml无水THF中，加入144mg氢化铝锂，在室温下搅拌过夜。加热回流2小时。反应后加入乙酸乙酯。加入酒石酸钠钾水溶液，搅拌过夜。用氯仿萃取。

[0839] 用硫酸镁干燥，馏去溶剂。

[0840] 将其溶解于6.4ml甲醇中，加入137.4mg 2-咪唑甲醛、0.312ml原甲酸三甲酯。在室温下搅拌2小时。加入107.8mg硼氢化钠，在室 温下搅拌1小时。反应后馏去溶剂。加入水，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到93.8mg为无色油状物的标题化合物。

[0841] MS(FAB，Pos.)：m/z＝417[M+H]+

[0842] 实施例35-3：1-(4-二丙基氨基-丁基)-3-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-硫脲[化合物No.35]的合成

[0843] 将93.8mg实施例35-2所得化合物溶解于3.8ml无水甲醇中，加入38.5mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、43.4mg氰基硼氢化钠。用乙酸调节至pH＝5.在室温下搅拌13.5小时。反应后馏去溶剂。加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，盐酸处理，得到86.6mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0844] MS(FAB，Pos.)：m/z＝511[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ＝0.91(6H，t，J＝7.3Hz)，1.56-1.68(8H，m)，2.99-3.02(4H，m)，3.06-3.09(2H，m)，3.50(2H，br)，3.66(2H，s)，3.70(3H，s)，4.04(2H，s)，4.12(2H，s)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50(2H，s)，7.61(2H，s).

[0845] 实施例36

[0846] 制备例36：{3-[6-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-吡啶-2-基]-丙基}-二丙胺[化合物No.36]的合成

[0847] 实施例36-1：2-氯-6-对甲苯基吡啶的合成

[0848] 将1.00g 4-甲基苯基硼酸和3.27g 2，6-二氯吡啶和0.255g四(三苯膦)合钯(0)以及3.12g磷酸钾溶解于35ml甲苯、6.0ml水中。在氮气氛下、在80℃搅拌15小时，然后分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂。通过硅胶柱层析(氯仿)粗纯化，得到4.02g含有标题化合物的混合物。

[0849] 实施例36-2：2-(4-溴甲基-苯基)-6-氯-吡啶的合成

[0850] 向4.02g实施例36-1所得混合物的45ml四氯化碳溶液中添加1.31g N-溴琥珀酰亚胺和0.121g 2，2’-偶氮二异丁腈，回流30分钟，然后冷却至室温，滤除固体物质。将有机层依次用1mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，减压干燥，得到5.72g含有标题化合物的混合物。

[0851] 实施例36-3：2-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-苄基]-异吲哚-1，3-二酮的合成 [0852] 将5.72g实施例36-2所得混合物和2.04g邻苯二甲酰亚氨基钾溶解于30ml DMF中，在室温下搅拌24小时，然后滤除固体物质。馏去溶剂后溶解于氯仿中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用氯仿萃取水层，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿)纯化，得到1.56g为无色固体的标题化合物。

[0853] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 349[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 4.90(2H，s)，7.25(1H，d，J＝7.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，7.68(1H，t，J＝7.8Hz)，7.72(2H，dd，J＝3.2，5.4Hz)，7.86(2H，dd，J＝2.9，5.4Hz)，7.94(2H，d，J＝
8.3Hz).

[0854] 实施例36-4：2-{4-[6-(3-二丙基氨基-丙基)-吡啶-2-基]-苄基}-异吲哚-1，3-二酮的合成

[0855] 将158mg 2-丙烯基二丙基胺的1.0ml无水THF溶液用冰冷却，滴加2.06ml0.5mol/l 9-硼杂双环-[3，3，1]-壬烷(9-BBN)/THF溶液。缓慢升温至室温，搅拌5小时，然后将210mg[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯合钯(II)二氯甲烷络合物(PdCl2(dppf)和300mg实施例36-3所得化合物一起添加到3.0ml DMF中，加入0.86ml氟化铯的3mol/l水溶液中。在80℃搅拌23小时，然后升温至100℃，搅拌2小时。冷却至室温，然后滤除固体物质，馏去溶剂。将浓缩物溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到44.0mg为淡褐色液体的标题化合物。

[0856] MS(FAB，Pos.)：m/z＝456[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，1.42-1.70(4H，m)，1.98-2.16(2H，m)，2.40-2.80(6H，m)，2.86(2H，t，J＝7.6Hz)，
4.90(2H，s)，7.08(1H，d，J＝7.3Hz)，7.50(1H，d，J＝7.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，
7.63(1H，t，J＝ 7.8Hz)，7.72(2H，dd，J＝ 3.2，5.6Hz)，7.86(2H，dd，J＝ 3.2，5.4Hz)，
7.93(2H，d，J＝8.3Hz).

[0857] 实施例36-5：{3-[6-(4-氨基甲基-苯基)-吡啶-2-基]-丙基}-二丙-胺的合成

[0858] 向40.0mg实施例36-4所得化合物的2.0ml甲醇溶液中加入44mg一水合肼，在60℃搅拌1.5小时，馏去溶剂。将残余物溶解于氯仿中，用Celite过滤，馏去溶剂，得到
30.1mg为琥珀色液体的标题化合物。

[0859] 实施例36-6：{3-[6-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-吡啶-2-基]-丙基}-二丙-胺的合成

[0860] 向30.1mg实施例36-5所得化合物和10.1mg 2-咪唑甲醛的0.5ml无水甲醇溶液中添加0.029ml原甲酸三甲酯，在室温下搅拌14小时，然后加入17.0mg硼氢化钠，搅拌30分钟。馏去溶剂。将残余物溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，得到30.4mg标题化合物。

[0861] 实施例36-7：{3-[6-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-吡啶-2-基]-丙基}-二丙胺[化合物No.36]的合成

[0862] 向30.4mg实施例36-6所得化合物和11.6mg 1-甲基-2-咪唑甲醛的0.50ml无水甲醇溶液中滴加4滴乙酸，添加17mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌29小时。反应后馏去溶剂。将残余物溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿)纯化，得到23.0mg为淡黄色粘稠液体的标题化合物。将其用盐酸处理，得到28.3mg为无色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0863] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 500[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.46(4H，sext.，J＝7.6Hz)，1.97(2H，quint.，J＝7.6Hz)，2.40(4H，t，J＝7.6Hz)，2.53(2H，t，J ＝ 7.3Hz)，2.86(2H，t，J ＝ 7.6Hz)，3.49(2H，s)，3.59(3H，s)，
3.66(2H，s)，3.75(2H，s)，6.89(1H，d，J＝2.2Hz)，7.01(1H，d，J＝2.0Hz)，7.10(1H，d，J＝7.1Hz)，7.10(1H，br)，7.15(1H，br)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，7.53(1H，d，J＝7.8Hz)，
7.65(1H，t，J＝7.8Hz)，7.99(2H，d，J＝8.3Hz)，12.40(1H，s).

[0864] 实施例37

[0865] 制备例37：N-(4-二丙基氨基-丁基)-2，2，2-三氟-N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-乙酰胺[化合物No.37]的合成

[0866] 实施例37-1：N-(4-二丙基氨基-丁基)-2，2，2-三氟-N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-乙酰胺[化合物No.37]的合成

[0867] 将166.6mg实施例21-4所得化合物溶解于5.0ml无水二氯甲烷中，加入0.052ml三乙胺。冰冷却下加入0.052ml三氟乙酸酐，在室温下搅拌1小时。反应后水洗。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。

[0868] 将其溶解于2.4ml甲醇中，加入2.4ml 4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌1小时。反应后馏去溶剂。加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。

[0869] 将其溶解于6.5ml无水甲醇中。加入49.0mg 2-咪唑甲醛、64.1mg氰基硼氢化钠。用乙酸调节至pH＝5。在室温下搅拌3天。反应后馏去溶剂，加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，盐酸处理，得到84.9mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0870] MS(FAB，Pos.)：m/z＝562[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ＝0.90(6H，dt，J＝3.1，7.3Hz)，1.57-1.67(8H，m)，2.95-3.03(6H，m)，3.24(1H，m)，3.35(1H，m)，3.69(3H，s)，3.71(2H，s)，4.07(2H，d，J＝5.8Hz)，4.15(2H，d，J＝8.7Hz)，4.57(1H，s)，4.63(1H，s)，7.12-7.17(2H，m)，7.31-7.35(2H，m)，7.45(2H，s)，7.58(2H，s).

[0871] 实施例38

[0872] 制备例38：[4-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.38]的合成

[0873] 实施例38-1：[4-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁基]-二丙-胺的合成

[0874] 向24.3mg实施例7-7所得化合物的2.0ml THF溶液中加入0.41ml 1mol/l硼烷THF络合物/THF溶液，加热回流16小时。冷却至0℃，然后加入甲醇使反应中止，浓缩。向残余物中加入4.0ml 1mol/l盐酸，加热回流3小时。放置冷却至室温，加入5ml 1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。将馏去了溶剂的残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到12.5mg为无色油状物的标题化合物。

[0875] MS(FAB，Pos.)：m/z＝384[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.42-1.48(4H，m)，1.49-1.60(4H，m)，2.36-2.39(4H，m)，2.45(2H，t，J＝7.3Hz)，
2.72(2H，t，J＝7.3Hz)，3.76(2H，s)，3.88-3.90(6H，m)，6.98(2H，s)，7.10-7.15(3H，m). [0876] 实施例38-2：[4-(5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.38]的合成

[0877] 向12.5mg实施例38-1所得化合物的2.0ml甲醇溶液中加入4.4mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、4.2mg氰基硼氢化钠，用乙酸将pH调节至4，在室温下搅拌8小时。浓缩溶液，向残余物中加入饱和碳酸氢钠 水溶液，进行中和，然后用氯仿萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到7.7mg为无色油状物的标题化合物。

[0878] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 478[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 0.87(6H，t，J＝ 7.4Hz)，1.42-1.48(4H，m)，1.49-1.60(4H，m)，2.35(4H，m)，2.45(2H，t，J ＝ 7.3Hz)，2.72(2H，t，J＝7.3Hz)，3.43(2H，s)，3.54(3H，s)，3.62(2H，s)，3.67(2H，s)，3.90(4H，s)，
6.87(1H，d，J＝1.5Hz)，7.00(1H，d，J＝1.2Hz)，7.08(1H，s)，7.12(1H，s)，7.15(1H，d，J＝8.0Hz)，7.23-7.24(3H，m)，12.38(1H，br).

[0879] 实施例39

[0880] 制备例39：{4-(1E)-[2-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙烯基]-苄基}-二丙胺[化合物No.39]的合成

[0881] 实施例39-1：亚甲基-三苯基-λ5-膦(phosphane)的合成

[0882] 将6.00g溴化甲基三苯 悬浮于50ml THF中。将反应溶液冷却至0℃，然后加入1.46g氨基化钠，加热回流3小时。将反应溶液冷却至室温，然后用Celite过滤。减压浓缩滤液，得到1.92g为黄红色固体的标题化合物。

[0883] 实施例39-2：2-(4-乙烯基-苄基-异吲哚)-1，3-二酮的合成

[0884] 将0.99g实施例1-1所得化合物溶解于30ml THF中。将反应溶液冷却至0℃，加入1.66g实施例39-1所得化合物，在室温下搅拌1.5小时。减压浓缩反应溶液，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到0.78g为白色固体的标题化合物。

[0885] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ： ＝ 4.83(2H，s)，5.23(1H，dd，J ＝ 1.0，10.0Hz)，5.71(1H，dd，J ＝ 1.0，16.6Hz)，6.67(1H，dd，J ＝ 6.8，10.7Hz)，7.35-7.40(4H，m)，
7.70-7.72(2H，m)，7.83-7.85(2H，m).

[0886] 实施例39-3：4-{2-[4-(1E)-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚- 2-基甲基)-苯基]-乙烯基}-苯甲醛的合成

[0887] 将760mg实施例39-2所得化合物、690mg对溴苯甲醛、103mg三-邻甲苯膦、39mg乙酸钯悬浮于15ml二甲苯和15ml三乙胺中，在130℃搅拌63小时。将反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩溶剂。向所得残余物中加入蒸馏水，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤除干燥剂，然后减压浓缩有机层。将残余物通过硅胶柱层析(己烷/二氯甲烷)纯化，得到0.91g黄白色固体。

[0888] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 368[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ： ＝ 4.86(2H，s)，7.11(1H，d，J＝16.2Hz)，7.22(1H，d，J＝16.2Hz)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，7.64(2H，d，J＝8.5Hz)，7.71-7.73(2H，m)，7.85-7.87(4H，m)，9.99(1H，s). [0889] 实施例39-4：2-{4-(1E)-[2-(4-二丙基氨基甲基-苯基)-乙烯基]-苄基}-异吲哚-1，3-二酮的合成

[0890] 将650mg实施例39-3所得化合物溶解于40ml 1，2-二氯乙烷中。向反应溶液中加入0.29ml正二丙胺、600mg三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下搅拌18小时，然后加入0.29ml正二丙胺，在50℃搅拌1小时，然后加入600mg三乙酰氧基硼氢化钠，在50℃搅拌20小时。将反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩溶剂。向所得残余物中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤除干燥剂，然后减压浓缩有机层。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到646mg为白色固体的标题化合物。

[0891] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ： ＝ 0.86(6H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.44-1.51(4H，m)，2.35-2.38(4H，m)，3.54(2H，s)，4.85(2H，s)，7.05(2H，d，J＝1.7Hz)，7.30-7.46(8H，m)，
7.70-7.73(2H，m)，7.84-7.86(2H，m).

[0892] 实施例39-5：{4-(1E)-[2-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙烯基]-苄基}-二丙胺[化合物No.39]的合成

[0893] 将630mg实施例39-4所得化合物溶解于5.0ml氯仿、10ml甲 醇中。向反应溶液中加入1.0ml一水合肼，加热回流1小时。将反应溶液冷却至室温，然后滤除析出的固体。减压浓缩滤液，然后向所得残余物中加入蒸馏水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，减压浓缩有机层。

[0894] 将其溶解于12ml甲醇中。向反应溶液中加入219mg 2-咪唑甲醛、0.39ml原甲酸三甲酯，在室温下搅拌16小时。将反应溶液冷却至0℃，然后加入135mg硼氢化钠，在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应溶液，向所得残余物中加入蒸馏水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，减压浓缩有机层。

[0895] 将其溶解于12ml甲醇中。向反应溶液中加入156mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、0.24ml原甲酸三甲酯，在室温下搅拌15分钟。将反应溶液冷却至0℃，然后加入83mg硼氢化钠，在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，然后向所得残余物中加入蒸馏水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，然后减压浓缩有机层。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到449mg为白色固体的标题化合物。

[0896] MS(FAB，Pos.)：m/z＝497[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：＝0.88(6H，t，J＝7.3Hz)，1.70(4H，tq，J＝7.3，7.6Hz)，2.96(4H，t，J＝7.6Hz)，3.17(2H，s)，3.72(3H，s)，
4.07(2H，s)，4.15(2H，s)，4.31(2H，s)，7.28(2H，d，J＝9.9Hz)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，
7.50(2H，s)，7.52-7.57(4H，m)，7.62(2H，s)，7.69(2H，d，J＝8.2Hz).

[0897] 实施例40

[0898] 制备例40：{[4-((1Z)-2-{4-[(二丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲基}-(咪唑-2-基甲基)-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]胺[化合物No.40]的合成

[0899] 实施例40-1：4-((1Z)-2-{4-[(1，3-二氧代[c]アゾリン-2-基)-甲基]-苯基}-乙烯基)-苯甲醛的合成

[0900] 将0.76g实施例39-3所得化合物、0.69g对溴苯甲醛、103mg三-邻甲苯膦、39mg乙酸钯悬浮于15ml二甲苯和15ml三乙胺中，在130℃搅拌63小时。将反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩溶剂。 向所得残余物中加入蒸馏水，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤除干燥剂，然后减压浓缩有机层。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/二氯甲烷)纯化，得到25mg为黄色油状物的标题化合物。

[0901] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 4.87(2H，s)，5.55(2H，m)，7.72-7.88(8H，m)，7.25-7.48(4H，m)，10.02(1H，s).

[0902] 实施例40-2：2-{[4-((1Z)-2-{4-[(二丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲基}-苯并[c]アゾリン-1，3-二酮的合成

[0903] 将25mg实施例40-1所得化合物溶解于3.0ml 1，2-二氯乙烷中。向反应溶液中加入0.019ml正二丙胺、36mg三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下搅拌62小时，然后加入0.019ml正二丙胺、36mg三乙酰氧基硼氢化钠，在50℃搅拌3小时，然后加入0.019ml正二丙胺、36mg三乙酰氧基硼氢化钠，加热回流3小时。将反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩溶剂。
向所得残余物中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氨仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤除干燥剂，然后减压浓缩有机层。将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到27.0mg为无色油状物的标题化合物。

[0904] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 0.86(6H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.44-1.50(4H，m)，2.36-2.39(4H，m)，3.55(2H，s)，4.86(2H，s)，5，37(1H，d，J ＝ 1.2Hz)，5.44(1H，d，J ＝
1.2Hz)，7.22-7.47(6H，m)，7.70-7.74(2H，m)，7.84-7.87(2H，m).

[0905] 实施例40-3：{[4-((1Z)-2-{4-[(二丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲基}-(咪唑-2-基甲基)-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]胺[化合物No.40]的合成

[0906] 将110mg实施例40-2所得化合物溶解于6.0ml甲醇中。向反应溶液中加入0.5ml一水合肼，加热回流1小时。将反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩溶剂。向所得残余物中加入蒸馏水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤除干燥剂，然后减压浓缩有机层。 [0907] 将其溶解于3.0ml甲醇中，加入16.4mg 2-咪唑甲醛、28μl原甲酸三甲酯，在室温下搅拌16.5小时。将反应溶液冷却至0℃，然后加入9.7mg硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，然后向所得残余物中加入蒸馏水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤除干燥剂，然后减压浓缩有机层。

[0908] 将其溶解于2.0ml甲醇中，加入9.5mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、14μl原甲酸三甲酯，在室温下搅拌65小时。将反应溶液冷却至0℃，然后加入4.1mg硼氢化钠，在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，向所得残余物中加入蒸馏水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤除干燥剂，然后减压浓缩有机层。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到3.9mg为黄色油状物的标题化合物。

[0909] MS(FAB，Pos.)：m/z＝497[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，1.49(4H，tq，J＝7.3，7.6Hz)，2.39(4H，t，J＝7.6Hz)，3.50(2H，s)，3.56(3H，s)，
3.59(2H，s)，3.63(2H，s)，3.71(2H，s)，5.42(1H，d，J＝1.2Hz)，5.44(1H，d，J＝1.2Hz)，
6.88-7.47(12H，m).

[0910] 实施例41

[0911] 制备例41：{[4-((1E)-2-{4-[2-(二丙基氨基)-乙基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲基}-(咪唑-2-基甲基)-[(1-甲基咪唑-2-基)-甲基]-胺[化合物No.41]的合成

[0912] 实施例41-1：2-{[4-((1E)-2-{4-[2-(二丙基氨基)-乙基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲基}-苯并[c]アゾリン-1，3-二酮的合成

[0913] 在氮气氛下，将1.05g甲氧基甲基三苯基鏻氯化物悬浮于25mlTHF中。将反应溶液冷却至0℃，然后加入1.52ml 2mol/l二异丙氨基锂/庚烷/THF/乙基苯溶液，在室温下搅拌1.5小时，制备内鎓盐。在氮气氛下，将400mg实施例39-4所得化合物悬浮于20ml THF中。将反应溶液冷却至0℃，然后加入内鎓盐，在室温下搅拌14小时。减压浓缩反应溶液，将残余物通过柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化。

[0914] 将其溶解于10ml 1，4-二噁烷中。向反应溶液中加入3.0ml 1mol/l盐酸，加热回流2小时。将反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩溶剂。加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，然后用饱和食盐水洗涤有 机层。用无水硫酸镁干燥有机层。滤除干燥剂，然后减压浓缩有机层。

[0915] 将其溶解于6.0ml1，2-二氯乙烷中。向反应溶液中加入0.057ml正二丙胺、106mg三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下搅拌66小时。减压浓缩反应溶液，然后加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。

[0916] 用无水硫酸镁干燥有机层。滤除干燥剂，减压浓缩有机层。将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到55mg为白色固体的标题化合物。

[0917] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.82-0.94(6H，m)，1.44-1.65(4H，m)，2.48(4H，t，J＝7.6Hz)，4.85(2H，s)，7.04(2H，d，J＝3.9Hz)，7.16-7.49(8H，m)，7.65-7.73(2H，m)，7.84-7.86(2H，m).

[0918] 实施例41-2：{[4-((1E)-2-{4-[2-(二丙基氨基)-乙基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲基}-(咪唑-2-基甲基)-[(1-甲基咪唑-2-基)-甲基]-胺[化合物No.41]的合成

[0919] 将113mg实施例41-1所得化合物溶解于5.0ml氯仿、5.0ml甲醇中。

[0920] 向反应溶液中加入0.5ml一水合肼，加热回流2小时。将反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩溶剂。加入蒸馏水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤除干燥剂，然后减压浓缩有机层。

[0921] 将其溶解于5.0ml甲醇中，加入41mg 2-咪唑甲醛、0.065ml原甲酸三甲酯，在室温下搅拌15.5小时。将反应溶液冷却至0℃，加入22mg硼氢化钠，在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，然后加入蒸馏水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。

[0922] 滤除干燥剂，然后减压浓缩有机层。

[0923] 将其溶解于37ml甲醇中，加入9.5mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、0.051ml原甲酸三甲酯，在室温下搅拌16小时。将反应溶液冷却至0℃，然后加入18mg硼氢化钠，在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应溶液，然后加入蒸馏水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤除干燥剂，然后减压浓缩有机层。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，盐酸处理，得到65.4mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0924] MS(FAB，Pos.)：m/z＝511[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝0.92(6H，t，J＝7.3Hz)，1.71(4H，sext.，J＝7.3Hz)，3.02-3.08(6H，m)，3.20-3.26(2H，m)，3.64-3.72(2H，m)，3.71(3H，s)，4.09(2H，s)，4.16(2H，s)，7.21(2H，s)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.52-7.56(4H，m)，7.65(2H，s)，10.45(1H，br). [0925] 实施例42

[0926] 制备例42：{[4-((1E)-2-{4-[(二丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲基}-双-(咪唑-2-基甲基)胺[化合物No.42]的合成

[0927] 实施例42-1：{[4-((1E)-2-{4-[(二丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲基}-双-(咪唑-2-基甲基)胺[化合物No.42]的合成

[0928] 将311mg实施例39-4所得化合物溶解于5.0ml氯仿、5.0ml甲醇中。

[0929] 向反应溶液中加入0.5ml一水合肼，加热回流2小时。将反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩溶剂。加入蒸馏水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。滤除干燥剂，然后减压浓缩有机层。

[0930] 将其溶解于8.0ml甲醇中。将反应溶液冷却至0℃，然后加入128mg 2-咪唑甲醛、0.146ml原甲酸三甲酯、107mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌38小时。减压浓缩反应溶液，然后向所得残余物中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。
滤除干燥剂，然后减压浓缩有机层。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，盐酸处理，得到50mg为黄白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0931] MS(FAB，Pos.)：m/z＝483[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，1.72(4H，br)，2.93(4H，br)，4.13(2H，s)，4.30(4H，br)，4.48(2H，br)，7.28(1H，d，J＝7.3Hz)，7.38(1H，s)，7.43(1H，d，J＝8.1Hz)，7.50(1H，d，J＝8.2Hz)，7.59-7.71(10H，m).

[0932] 实施例43

[0933] 制备例43：[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-咪唑-2- 基甲基)-氨基]-甲基}-苯并噻唑-2-基)-苄基]-二丙胺[化合物No.43]的合成

[0934] 实施例43-1：N-(4-氰基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺的合成

[0935] 将1.10g 4-氨基苄腈溶解于30ml氯仿中。将反应溶液冷却至0℃，加入1.70g4-二甲基氨基吡啶、1.95g对甲苯酰氨。将反应溶液回复至室温，搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，接着，通过重结晶(己烷/乙醇)纯化，得到1.26g为白色固体的标题化合物。

[0936] MS(FAB，Pos.)：m/z＝237[M+H]+

[0937] 实施例43-2：N-(4-氰基-苯基)-4-甲基-硫代苯甲酰胺的合成

[0938] 将1.26g实施例43-1所得化合物溶解于20ml甲苯中，加入1.29g劳维森试剂，加热回流2小时。将反应溶液冷却至室温，滤取析出的固体。将所得固体重结晶(甲醇)，得到1.09g为黄色固体的标题化合物。

[0939] MS(FAB，Pos.)：m/z＝253[M+H]+

[0940] 实施例43-3：2-对甲苯酰基-苯并噻唑-6-腈的合成

[0941] 将5.78g铁氰化钾溶解于40ml蒸馏水，加热至90℃。用5分钟将1.09g实施例43-2所得化合物、1.0ml乙醇、3.2ml 30％氢氧化钠水溶液的悬浮液滴加到反应溶液中。在
90℃搅拌3小时，然后冷却至室温。滤取析出的固体，通过重结晶(甲醇)纯化，得到0.53g为白色固体的标题化合物。

[0942] MS(FAB，Pos.)：m/z＝251[M+H]+

[0943] 实施例43-4：2-(4-二丙基-氨基-甲基-苯基)-苯并噻唑-6-腈的合成

[0944] 称量0.53g实施例43-3所得化合物、0.43g N-溴代琥珀酰亚胺， 加入15ml四氯化碳。向反应溶液中加入13.2mg 2，2’-偶氯二异丁腈，加热回流1.5小时。将反应溶液冷却至室温，然后通过Celite过滤。减压浓缩滤液。

[0945] 将其溶解于18ml二氯甲烷中，加入0.55g 4-二甲基氨基吡啶、0.5ml正二丙胺，在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到110.2mg为淡黄色固体的标题化合物。

[0946] MS(FAB，Pos.)：m/z＝350[M+H]+

[0947] 实施例43-5：[4-(6-氨基-甲基-苯并噻唑-2-基)-苄基]-二丙基-胺的合成 [0948] 将99.8mg实施例43-4所得化合物溶解于1.0ml氯仿、10ml乙醇中。

[0949] 向反应溶液中加入7.3mg氧化铂，在氢气氛下、在室温下搅拌过夜。通过Celite过滤催化剂，减压浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到52.5mg为淡黄色固体的标题化合物。

[0950] MS(FAB，Pos.)：m/z＝354[M+H]+

[0951] 实施例43-6：[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯并噻唑-2-基)-苄基]-二丙胺[化合物No.43]的合成

[0952] 将52.5mg实施例43-5所得化合物溶解于1.0ml甲醇中。向反应溶液中加入15.2mg 2-咪唑甲醛、40μl原甲酸三甲酯，在室温下搅拌2小时。接着加入15.3mg硼氢化钠，在室温下搅拌40分钟。向反应溶液中加入2.0ml饱和氯化铵水溶液，在室温下搅拌30分钟。用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩反应液。 [0953] 将其溶解于1.5ml甲醇中，加入37.0mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、 47.4mg氰基硼氢化钠。向反应溶液中加入乙酸，调节为pH＝5，然后在室温下搅拌20小时。向反应溶液中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，然后用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。

[0954] 减压浓缩有机层，然后将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，盐酸处理，得到44.8mg为淡黄色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0955] MS(FAB，Pos.)：m/z＝528[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，1.75(4H，br)，2.96(4H，br)，3.72(3H，s)，3.86(2H，s)，4.14(2H，s)，4.21(2H，s)，
4.40(2H，br)，7.51(2H，s)，7.57(1H，d，J＝8.3Hz)，7.63(2H，s)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，
7.95(1H，d，J＝8.3Hz)，8.16(2H，d，J＝8.4Hz)，8.30(1H，s).

[0956] 实施例44

[0957] 制备例44：(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基(4-哌啶-1-基丁基)胺[化合物No.44]的合成

[0958] 实施例44-1：4-[(4，4-二乙氧基丁基氨基)甲基]-苄腈的合成

[0959] 将612.0mg 4-甲酰基苄腈溶解于18.4ml甲醇中，加入752.5mg4，4-二乙氧基丁基胺、1.53ml原甲酸三甲酯，在室温下搅拌18小时。接着在冰冷却下加入529.7mg硼氢化钠，再在室温下搅拌30分钟。将反应液直接减压浓缩，向残余物中加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到1.16g为黄色油状物的标题化合物。

[0960] MS(FAB，Pos.)：m/z＝277[M+H]+

[0961] 实施例44-2：4-{[(4，4-二乙氧基丁基)甲基氨基]甲基}苄腈的合成

[0962] 将1.16g实施例44-1所得化合物溶解于34.8ml甲醇中，加入1.21g氰基硼氢化钠、0.648ml 36％甲醛水溶液，用乙酸调节至pH＝4，在室温下搅拌18小时。将反应液直接减压浓缩，将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残 余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到1.22g为黄色油状物的标题化合物。

[0963] MS(FAB，Pos.)：m/z＝291[M+H]+

[0964] 实施例44-3：4-{[甲基-(4-氧代丁基)-氨基]-甲基}-苄腈的合成

[0965] 将1.22g实施例44-2所得化合物溶解于12.2ml THF中，加入12.2ml1mol/l盐酸，在室温下搅拌19小时。将反应液直接减压浓缩，向残余物中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到0.790g为黄色油状物的标题化合物。

[0966] MS(FAB，Pos.)：m/z＝217[M+H]+

[0967] 实施例44-4：4-{甲基-(4-哌啶-1-基丁基)-氨基}-甲基}-苄腈的合成

[0968] 将0.790g实施例44-3所得化合物溶解于23.7ml甲醇中，加入0.542ml哌啶、459.3mg氰基硼氢化钠，用乙酸调节至pH＝4，在室温下搅拌5天。将反应液直接减压浓缩，将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到0.905g为黄色油状物的标题化合物。

[0969] MS(FAB，Pos.)：m/z＝286[M+H]+

[0970] 实施例44-5：(4-氨基甲基苄基)-甲基-(4-哌啶-1-基丁基)-胺的合成

[0971] 将360.8mg氢化铝锂悬浮于27ml THF中，缓慢加入将904.6mg实施例44-4所得化合物溶解于27ml THF所得的溶液，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯、甲醇、10％酒石酸钠钾水溶液，搅拌1天。用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到247.5 mg为黄色油状物的标题化合物。

[0972] 实施例44-6：(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-(4-哌啶-1-基丁基)-胺的合成

[0973] 将248.5mg实施例44-5所得化合物溶解于12.4ml甲醇中，加入123.7mg 2-咪唑甲醛、0.282ml原甲酸三甲酯，在室温下搅拌2.5小时。接着，在冰冷却下加入97.4mg硼氢化钠，再在室温下搅拌30分钟。将反应液直接减压浓缩，向残余物中加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到116.3mg为黄色油状物的标题化合物。

[0974] MS(FAB，Pos.)：m/z＝370[M+H]+

[0975] 实施例44-7：(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基(4-哌啶-1-基丁基)胺[化合物No.44]的合成

[0976] 将116.3mg实施例44-6所得化合物溶解于5.81ml甲醇中，加入52.0mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、39.6mg氰基硼氢化钠，用乙酸调节至pH＝4，在室温下搅拌6天。将反应液直接减压浓缩，将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，进行盐酸处理，得到163.4mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0977] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 464[M+H]+1H-NMR(500Mz，DMSO-d6+D2O)：δ ＝1.69-1.81(10H，m)，2.58(3H，m)，2.82-3.17(6H，m)，3.71(3H，s)，3.74(2H，s)，4.11(2H，s)，
4.19(2H，s)，4.31(2H，s)，7.41(2H，d，J＝8.1Hz)，7.47(2H，d，J＝8.1Hz)，7.50(2H，s)，
7.62(2H，s).

[0978] 实施例45

[0979] 制备例45：2-(-2-(4-二丙基氨基-丁基)-6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-基)-乙醇[化合物No.45]的合成

[0980] 实施例45-1：1-碘-2-甲氧基甲氧基-乙烷的合成

[0981] 将0.637g 2-碘乙醇溶解于5.0ml二甲氧基甲烷中。向反应溶液加入82mg对甲苯磺酸一水合物，加入42mg溴化锂，在室温下搅拌18小时。减压浓缩反应溶液，向所得残余物中加入蒸馏水，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层。滤除干燥剂，然后减压浓缩有机层，得到0.547g为茶色油状物的标题化合物。

[0982] MS(FAB，Pos.)：m/z＝217[M+H]+

[0983] 实施例45-2：3，4-二氨基-苄腈的合成

[0984] 将4.38g 3-硝基-4-氨基-苄腈溶解于600ml乙醇中，向其中加入34.6g氯化亚锡二水合物，加热至60℃。向其中逐渐加入366mg硼氢化钠，在60℃搅拌过夜。反应终止后用Celite过滤，减压馏去滤液的溶剂。将残余物溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物重结晶(己烷/乙酸乙酯)，得到2.56g为茶色晶体的标题化合物。

[0985] MS(EI)：m/z ＝ 133[M]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝ 6.68(1H，d，J ＝ 8.1Hz)，6.95(1H，s)，7.05(1H，d，J＝8.1Hz).

[0986] 实施例45-3：[4-(2-氨基-5-氰基-苯基氨基甲酰基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯的合成

[0987] 将3.91g叔丁氧基羰基氨基戊酸、4.02g WSCI盐酸盐、2.82g HOBt溶解于60ml氯仿/30ml DMF中，搅拌1小时。向其中加入2.32g实施例39-2所得化合物，在室温下搅拌过夜。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4.06g为白色固体的标题化合物。

[0988] MS(FAB，Pos.)：m/z＝333[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.34-1.46(2H，m)，1.38(9H，s)，1.56(2H，quint.，J＝7.3Hz)，2.33(2H，t，J＝7.3Hz)，2.93(2H，dt，J＝6.1，6.8Hz)，5.93(2H，br)，6.76(1H，d，J＝8.4Hz)，6.83(1H，t，J＝5.4Hz)，7.28(1H，d，J＝8.4Hz)，7.61(1H，s)，9.10(1H，s).

[0989] 实施例45-4：2-(4-二丙基氨基-丁基)-3-(2-羟基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-腈的合成

[0990] 将175.1mg实施例45-3所得化合物溶解于4.0ml DMF。将反应溶液冷却至0℃，加入45.2mg 60％氢化钠，在室温下搅拌40分钟，然后加入179.9mg实施例45-1所得化合物，在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入蒸馏水，用二乙醚萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后减压浓缩有机层。

[0991] 将其溶解于3.0ml甲醇中。向反应溶液中加入2.0ml 4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌1.5小时。减压浓缩反应溶液，加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后减压浓缩有机层。 [0992] 将其溶解于1.5ml甲醇中。向反应溶液中加入76μl原甲酸三甲酯，冷却至0℃，然后滴加40.1mg丙醛的1.0ml甲醇溶液，在室温下搅拌20分钟。接着加入43.7mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌14.5小时。减压浓缩反应溶液，加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氨仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后减压浓缩有机层。
将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到41.8mg为紫色固体的标题化合物。

[0993] MS(FAB，Pos.)：m/z＝343[M+H]+

[0994] 实施例45-5：2-(-2-(4-二丙基氨基-丁基)-6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-基)-乙醇[化合物No.45]的合成

[0995] 将41.8mg实施例45-4所得化合物溶解于1.5ml乙醇中。向反应溶液中加入0.3ml1mol/l氢氧化钠水溶液、4.3mg阮内镍，在氢气氛 下、室温下搅拌17小时。Celite过滤。
加入蒸馏水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后减压浓缩有机层。

[0996] 将其溶解于1.2ml甲醇中。向反应溶液加入11.0mg 2-咪唑甲醛、30μl原甲酸三甲酯，在室温下搅拌1.5小时。将反应液冷却至0℃，然后加入2.7mg硼氢化钠，在室温下搅拌1.5小时。减压浓缩反应溶液，加入蒸馏水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后减压浓缩有机层。

[0997] 将其溶解于1.0ml甲醇中。向反应溶液中加入14.8mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、15.4mg氰基硼氢化钠，用乙酸调节至pH＝5，在室温下搅拌15小时。减压浓缩反应溶液，向所得残余物中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后减压浓缩有机层。将残余物通过硅胶柱层析(氨仿/甲醇)纯化，盐酸处理，得到32.4mg为淡黄色固体的标题化合物的盐酸盐。

[0998] MS(FAB，Pos.)：m/z＝522[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：＝0.91(6H，t，J＝7.3Hz)，1.65-1.73(4H，m)，1.83(2H，m)，1.93(2H，m)，2.99(4H，br)，3.11(2H，br)，3.29(2H，br)，3.73(3H，s)，3.88(2H，s)，4.12(2H，s)，4.20(2H，s)，4.66(2H，br)，7.53-7.55(3H，m)，
7.64(2H，s)，7.70(1H，d，J＝8.2Hz)，8.33(1H，d，J＝8.2Hz)，10.27(1H，br). [0999] 实施例46

[1000] 制备例46：[3-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-二丙胺[化合物No.46]的合成

[1001] 实施例46-1：3，4-二氨基苄腈的合成

[1002] 向3.00g 4-氨基-3-硝基苄腈的300ml乙醇溶液中加入20.7g氯化锡(II)二水合物，接着添加348mg硼氢化钠。在60℃搅拌过夜，然后馏去溶剂，馏至约100ml，加入100ml水，这时有大量固体物质析出。

[1003] 加入42ml 5mol/l氢氧化钠水溶液，调节pH为7，馏去溶剂，用 Celite滤取固体物质，用甲醇和乙酸乙酯依次洗涤。将滤液再次用Celite过滤，只减压馏去有机溶剂，将残留的水层用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，得到2.29g为土黄色晶体的标题化合物。

[1004] 实施例46-2：[3-(2-氨基-5-氰基-苯基氨基甲酰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成

[1005] 向1.53g 4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸的30ml DMF溶液中加入1.07g HOBt和1.51g WSCI盐酸盐，搅拌0.5小时，将该反应液滴加到1.00g实施例46-1所得化合物的
12ml DMF溶液中。在室温下搅拌12小时，然后馏去溶剂，溶解于氯仿中，用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液依次洗涤，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/氯仿)纯化，得到1.57g为乳白色固体的标题化合物。

[1006] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 319[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 1.38(9H，s)，1.68(2H，quint.，J＝7.1Hz)，2.32(2H，t，J＝7.6Hz)，2.97(2H，q，J＝6.6Hz)，5.95(2H，s)，6.75(1H，d，J ＝ 8.5Hz)，6.86(1H，t，J ＝ 5.6Hz)，7.28(1H，dd，J ＝ 2.2，8.5Hz)，
7.59(1H，d，J＝1.7Hz)，9.08(1H，s).

[1007] 实施例46-3：{3-[(2-氨基-5-氰基-苯基)-丙基-氨基甲酰基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯的合成

[1008] 向0.501g实施例46-2所得化合物的4.0ml DMF溶液中加入76.0mg 60％氢化钠，在室温下搅拌30分钟，将其冰冷却，滴加0.184ml 1-碘基丙烷，在室温下搅拌23小时。将反应液馏去溶剂，溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/氯仿)纯化，得到0.378g为无色晶体的标题化合物。

[1009] MS(FAB，Pos.)：m/z＝343[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.99(3H，t ,J＝7.3Hz)，1.42(9H，s)，1.85(2H，sext.，J＝7.3Hz)，2.14(2H，quint.，J＝7.3Hz)，2.95(2H，t，J＝7.3Hz)，3.30(2H，q，J＝6.3Hz)，4.10(2H，t，J＝7.3Hz)，4.86(1H，br)，7，50(1H，dd，J＝1.5，8.3Hz)，7.64(1H，dd，J＝0.7，1.5Hz)，7.75(1H，dd，J＝0.5，8.3Hz). [1010] 实施例46-4：2-(3-氨基丙基)-3-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-腈的合成

[1011] 将0.375g实施例46-3所得化合物溶解于4.0ml乙酸乙酯中。加入1.09ml 4mol/l氯化氢/二 烷溶液，搅拌20分钟，添加8.0ml甲醇，馏去溶剂。向浓缩物中加入氯仿，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，用氯仿萃取水层。用无水硫酸钠干燥有机层，馏去溶剂，由此得到0.314g为琥珀色液体的含有标题化合物的粗产物。

[1012] 实施例46-5：2-(3-(二丙基氨基)丙基)-3-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-腈的合成

[1013] 向0.314g实施例46-4所得化合物的粗产物的8.0ml甲醇溶液中添加100μl乙酸，加入0.275g氰基硼氢化钠，缓慢滴加0.237ml丙醛。在室温下搅拌13小时，然后馏去溶剂，添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(甲醇/氯仿)纯化，得到0.365g为淡黄色油状物的标题化合物。

[1014] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 327[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 0.92(6H，t，J＝7.3Hz)，1.00(3H，t，J＝7.3Hz)，1.54(4H，sext.，J ＝7.6Hz)，1.86(2H，sezt.，J＝7.3Hz)，2.17(2H，quint.，J＝6.3Hz)，2.58(4H，br)，2.79(2H，br)，3.01(2H，t，J＝7.3Hz)，
4.13(2H，t，J＝ 7.3Hz)，7.50(1H，dd，J＝ 1.5，8.3Hz)，7.65(1H，dd，J＝ 0.7，1.5Hz)，
7.73(1H，dd，J＝0.7，8.3Hz).

[1015] 实施例46-6：3-[6-(氨基甲基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-N，N-二丙基丙-1-胺的合成

[1016] 向0.363g实施例46-5所得化合物的12ml乙醇溶液中加入3.6ml1mol/l氢氧化钠水溶液，添加120mg阮内镍，在氢气氛下搅拌6小时。通过Celite过滤除去催化剂，馏去溶剂，然后分配在氯仿和水中，进行分液，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿)纯化，得到0.244g为无色液体的标题化合物。

[1017] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 331[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 0.86（6H，t，J＝7.3Hz)，0.99(3H，t，J＝7.6Hz)，1，44(4H，sext.J＝7.3Hz) ，1.60(2H，br)，1.84(2H，sext.，J＝7.6Hz)，2.04(2H，quint.，J＝7.8Hz)，2.39(4H，t，J＝7.8Hz)，2.56(2H，t，J＝6.8Hz)，2.88(2H，t，J＝7.6Hz)，4.00(2H，s)，4.08(2H，t，J＝7.3Hz)，7.15(1H，dd，J＝1.7，8.3Hz)，7.28(1H，d，J＝1.0Hz)，7.66(1H，d，J＝8.3Hz).

[1018] 实施例46-7：3-(6-{[(1H-咪唑-2-基)甲基氨基]甲基}-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N，N-二丙基丙-1-胺的合成

[1019] 向0.244g实施例46-6所得化合物和85.0mg 2-咪唑甲醛的4.0ml无水甲醇溶液中加入0.242ml原甲酸三甲酯，在室温下搅拌14小时，接着添加0.140g硼氢化钠，搅拌2小时，然后馏去溶剂。溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到0.167g为无色油状物的标题化合物。

[1020] MS(FAB，Pos.)：m/z＝411[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，0.98(3H，t，J＝7.6Hz)，1.45(4H，sext.，J＝7.6Hz)，1.6-2.0(1H，br)1.83(2H，sext.，J＝6.6Hz)，2.04(2H，quint.J＝7.6Hz)，2.40(4H，t，J＝7.3Hz)，2.57(2H，t，J＝7.1Hz)，2.88(2H，t，J＝7.6Hz)，3.93(2H，s)，3.97(2H，s)，4.07(2H，t，J＝ 7.6Hz)，
6.99(2H，s)，7.17(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，s)，7.65(1H，d，J＝8.3Hz). [1021] 实施例46-8：[3-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-二丙胺[化合物No.46]的合成

[1022] 向0.166g实施例46-7所得化合物和53.0mg 1-甲基-2-咪唑甲醛的3.0ml无水甲醇溶液中加入10滴乙酸，添加76.0mg氰基硼氢化钠，搅拌2l小时。将反应液馏去溶剂，溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿)纯化，得到86.0mg为淡黄色油状物的标题化合物。将其用盐酸处理，得到87.0mg为无色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1023] MS(FAB，Pos.)：m/z＝505[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，1.44(4H，sext.，J＝7.6Hz)，1.8l(2H，sext.，J＝7.6Hz)，
2.03(2H，quint.，J＝7.6Hz)，2.38(4H，t，J＝7.6Hz)，2.56(2H，t，J＝6.8Hz)，2.88(2H，t，J＝7.6Hz)，3.43(2H，s)，3.50(3H，s)，3.69(2H，s)，3.82(2H，s)，4.06(2H，t，J＝7.3Hz)，
6.86(1H，d，J＝1.5Hz)，7.00(1H，d，J＝1.2Hz)，7.10(1H，s)，7.15(1H，s)，7.28(1H，s)，
7.33(1H，d，J＝8.3Hz)，7.67(1H，d，J＝8.1Hz)，12.4(1H，br).

[1024] 实施例47

[1025] 制备例47：[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-异丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.47]的合成

[1026] 实施例47-1：{4-[(2-氨基-5-氰基-苯基)-异丙基-氨基甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯的合成

[1027] 将242mg实施例45-3所得化合物溶解于5.0ml DMF中，加入29.1mg 60％氢化钠，然后在冰浴中加入79.6μl2-碘丙烷，在室温下搅拌过夜。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入蒸馏水，搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到44.1mg为淡黄色油状物的标题化合物。

[1028] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 375[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 1.00(3H，d，J＝ 6.6Hz)，1.21(3H，d，J ＝ 6.6Hz)，1.43(9H，s)，1.53-1.65(4H，m)，1.88-2.01(2H，m)，3.00-3.07(2H，m)，4.45(2H，brs)，4.58(1H，brs)，4.90(1H，sept.，J＝6.6Hz)，6.80(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，d，J＝2.0Hz)，7.45(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz).

[1029] 实施例47-2：2-(4-氨基-丁基)-3-异丙基-3H-苯并咪唑-5-腈的合成

[1030] 将44.1mg实施例47-1所得化合物溶解于1.0ml无水甲醇中，加入1.0ml 4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌3小时。反应终止后馏去溶剂。向其中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，得到26.0mg为白色晶体的标题化合物。

[1031] MS(FAB，Pos.)：m/z＝257[M+H]+

[1032] 实施例47-3：2-(4-二丙基氨基-丁基)-3-异丙基-3H-苯并咪唑-5-腈的合成 [1033] 将26.0mg实施例47-2所得化合物溶解于1.0ml无水甲醇中，加入19.1mg氰基硼氢化钠、27.7μl原甲酸三甲酯、18.3μl丙醛，在氮气氛下、室温下搅拌过夜。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌一会儿。将其用氨仿萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，得到34.0mg为淡黄色油状物的标题化合物。

[1034] MS(FAB，Pos.)：m/z＝341[M+H]+

[1035] 实施例47-4：[4-(6-氨基甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-二丙基-胺的合成

[1036] 将34.0mg实施例47-3所得化合物溶解于2.0ml乙醇中，加入340μl 1mol/l氢氧化钠水溶液、4.0mg阮内镍，在氢气氛下、室温下搅拌过夜。反应终止后用Celite过滤，馏去溶剂，将其用氯仿萃取， 用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，得到31.3mg为淡黄色油状物的标题化合物。

[1037] MS(FAB，Pos.)：m/z＝345[M+H]+

[1038] 实施例47-5：N-[4-({[(1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}甲基)苄基]-N-(1-氰基乙基)-N’，N’-二丙基丁-1，4-二胺的合成

[1039] 将31.3mg实施例47-4所得化合物溶解于1.0ml无水甲醇中，加入14.9μl原甲酸三甲酯、9.60mg 2-咪唑甲醛，在氮气氛下、室温下搅拌2小时。接着在冰浴中加入3.40mg硼氢化钠，在室温下搅拌2小时。

[1040] 反应终止后，加入蒸馏水搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，得到41.7mg为无色固体的标题化合物。

[1041] MS(FAB，Pos.)：m/z＝425[M+H]+

[1042] 实施例47-6：[4-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-异丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.47]的合成

[1043] 将41.7mg实施例47-5所得化合物溶解于1.0ml无水甲醇中，加入9.30mg氰基硼氢化钠、100μl乙酸、11.9mg 1-甲基-2-咪唑甲醛，在氮气氛下、在室温下搅拌过夜。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入1mol/l氢氧化钠水溶液搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，盐酸处理，得到26.4mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1044] MS(FAB，Pos.)：m/z＝519[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.86(6H，t，J＝7.3Hz)，1.43-1.45(4H，m)，1.63(6H，d，J＝6.8Hz)，1.62-1.65(2H，m)，1.80-1.87(2H，m)，
2.36(4H，br)，2.48(2H，br)，2.90(3H，t，J＝7.8Hz)，3.43(2H，s)，3.51(3H，s)，3.70(2H，s)，3.82(2H，s)，4.67(1H，sept.，J＝6.8Hz)，6.86(1H，d，J＝1.2Hz)，7.00(1H，d，J＝
1.2Hz)，7.13(2H，d，J＝22.2Hz)，7.31(1H，dd，J＝1.5，8.3Hz)，7.48(1H，s)，7.66(1H，dd，J＝3.9，8.3Hz)，12.4(1H，br).

[1045] 实施例48

[1046] 制备例48：[5-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-戊基]-二丙胺[化合物No.48]的合成

[1047] 实施例48-1：[5-(2-氨基-5-氰基-苯基氨基甲酰基)-戊基]-氨基甲酸苄酯的合成

[1048] 将510mg实施例46-1所得化合物溶解于20ml DMF中，预先将1.10g 6-苄氧基羰基氨基己酸溶解于10ml DMF中、加入1.08g WSCI盐酸盐、762mgHOBt、搅拌30分钟，滴加所得溶液，搅拌20小时。馏去溶剂，将残余物用氯仿萃取，用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到961mg为白色固体的标题化合物。

[1049] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 381[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO)：δ ＝ 1.30(2H，m)，1.43(2H，tt，J＝7.1，7.3Hz)，1.58(2H，m)，2.32(2H，t，J＝7.4Hz)，2.99(2H，dt，J＝6.3，
6.8Hz)，5.00(2H，s)，5.93(2H，s)，6.75(1H，d，J＝8.3Hz)，7.26-7.38(6H，m)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，9.08(1H，s).

[1050] 实施例48-2：{5-[(2-氨基-5-氰基-苯基)-丙基-氨基甲酰基]-戊基}-氨基甲酸苄酯的合成

[1051] 将961mg实施例48-1所得化合物溶解于20ml DMF中，将其冷却至0℃，然后加入72.9mg 60％氢化钠，回复至室温，搅拌30分钟。 向该溶液中滴加0.30ml 1-碘代丙烷，再搅拌3小时。将其冷却至0℃，然后加入水使反应中止，浓缩。将残余物用氯仿萃取，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到317mg为黄色油状物的标题化合物。

[1052] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 423[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 0.90(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.22-1.27(2H，m)，1.40-1.46(2H，m)，1.49-1.63(2H，m)，1.89-1.94(1H，m)，2.01-2.07(1H，m)，3.10-3.17(3H，m)，3.86-3.92(1H，m)，4.40(2H，s)，4.79(1H，s)，5.08(2H，d，J＝1.5Hz)，6.76(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25(1H，d，J＝1.7Hz)，7.30-7.38(5H，m)，7.41(1H，dd，J＝1.7，8.5Hz).

[1053] 实施例48-3：[5-(6-氰基-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-戊基]-氨基甲酸苄酯的合成

[1054] 将317mg实施例48-2所得化合物溶解于5.0ml甲醇中，加入2.0ml 4mol/l氯化氢/二 烷溶液，搅拌16小时。馏去溶剂，将残余物溶解于甲醇中，用阴离子交换树脂(Amberlite IRA-410)中和。滤除树脂，馏去溶剂，得到291mg为无色油状物的标题化合物。 [1055] MS(FAB，Pos.)：m/z＝405[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.99(3H，t，J＝7.3Hz)，1.48-1.54(2H，m)，1.58-1.62(2H，m)，1.84(2H，tq，J＝7.3，7.6Hz)，1.95(2H，tt，J＝7.3，7.6Hz)，2.89(2H，t，J＝7.6Hz)，3.27(2H，d，J＝7.6Hz)，4.09(2H，t，J＝7.4Hz)，
5.09(2H，s)，5.15(1H，s)，7.32-7.50(5H，m)，7.62(1H，t，J ＝ 0.7Hz)，7.72(1H，d，J ＝
8.3Hz).

[1056] 实施例48-4：2-(5-氨基-戊基)-3-丙基-3H-苯并咪唑-5-腈的合成

[1057] 将107mg实施例48-3所得化合物溶解于10ml乙醇中，加入20mg铍钯碳，在氢气气氛下搅拌20小时。Celite过滤，然后馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氨仿/甲醇)纯化，得到25.6mg为白色固体的标题化合物。

[1058] MS(FAB，Pos.)：m/z＝271[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，1.48-1.58(4H，m)，1.82-1.89(2H，m)，1.93-1.99(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6.7Hz)，
2.90(2H，t，J＝7.8Hz)，4.10(2H，t，J＝7.4Hz)，7.49(1H，dd，J＝1.7，8.3Hz)，7.64(1H，dd，J＝0.7，1.5Hz)，7.76(1H，dd，J＝0.5，8.3Hz).

[1059] 实施例48-5：2-(5-二丙基氨基-戊基)-3-丙基-3H-苯并咪唑-5-腈的合成 [1060] 将26.4mg实施例48-4所得化合物溶解于2.0ml甲醇中，加入15.8mg氰基硼氢化钠。用乙酸将pH值调节至4，然后加入0.020ml丙醛，在室温下搅拌20小时。馏去溶剂，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，得到29.4mg为无色油状物的标题化合物。

[1061] MS(FAB，Pos.)：m/z＝355[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.86(6H，t，J＝7.4Hz)，1.00(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40-1.49(6H，m)，1.51-1.56(2H，m)，1.81-1.88(2H，m)，
1.91-1.97(2H，m)，2.36(4H，t，J＝7.7Hz)，2.41-2.44(2H，m)，2.89(2H，t，J＝7.9Hz)，
4.10(2H，t，J＝7.4Hz)，7.48(1H，dd，J＝1.7，8.3Hz)，7.63(1H，dd，J＝1.5Hz)，7.76(1H，dd，J＝0.5，8.3Hz).

[1062] 实施例48-6：[5-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-戊基]-二丙基-胺的合成

[1063] 将29.8mg实施例48-5所得化合物溶解于20ml乙醇中，加入4.0ml1mol/l氢氧化钠水溶液。向其中加入阮内镍的乙醇悬浮液，在氢气氛下搅拌6小时。Celite过滤，然后馏去溶剂，用氯仿萃取。

[1064] 将有机层用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂。 [1065] 将其溶解于2.0ml甲醇中，加入13.4mg 2-咪唑甲醛、0.030ml原甲酸三甲酯，在室温下搅拌3小时。将其冷却至0℃，然后加入10.5mg硼氢化钠，回复至室温，然后搅拌1小时。加入水使反应中止，然后馏去溶剂，用氯仿萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无 水硫酸钠干燥。馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到26.0mg为无色油状物的标题化合物。

[1066] MS(FAB，Pos.)：m/z＝439[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，1.01(6H，t，J＝7.1Hz)，1.40-1.49(4H，m)，1.50-1.56(4H，m)，1.78-1.86(2H，m)，
1.89-1.95(2H，m)，2.25-2.38(2H，m)，2.42(2H，t，J＝7.4Hz)，2.52(2H，q，J＝7.1Hz)，
2.85(2H，t，J＝7.8Hz)，3.92(2H，s)，3.96(2H，s)，4.04(2H，t，J＝7.4Hz)，6.99(2H，s)，
7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，7.22(1H，s)，7.64(1H，d，J＝8.1Hz).

[1067] 实施例48-7：[5-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-戊基]-二丙基-胺[化合物No.48]的合成

[1068] 将8.8mg实施例48-6所得化合物溶解于2.0ml甲醇中，加入2.6mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、2.5mg氰基硼氢化钠，用乙酸将pH值调节至4，在室温下搅拌18小时。馏去溶剂，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，通过盐酸处理得到9.3mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1069] MS(FAB，Pos.)：m/z＝533[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.90(6H，t，J＝7.3Hz)，0.99(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.41-1.44(2H，m)，1.65-1.70(4H，m)，1.76-1.80(4H，m)，1.90(2H，m)，2.96-3.06(6H，m)，3.22(2H，m)，3.73(3H，s)，3.89(2H，s)，4.12(2H，s)，
4.19(2H，s)，4.53(2H，s)，7.53(1H，s)，7.55(2H，s)，7.64(2H，s)，7.69(1H，d，J＝8.4Hz)，
8.41(1H，s)，14.99(1H，br).

[1070] 实施例49

[1071] 制备例49：N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-N-甲基-N’，N’，N’二丙基-丁-1，4-二胺[化合物No.49]的合成 [1072] 实 施 例 49-1：N-(4-{[(1H- 咪 唑 -2-基 甲 基)-(5，6，7，8- 四 氢 氢 - 喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-N-甲基-N’，N’-二丙基-丁-1，4-二胺[化合物No.49]的合成

[1073] 将203.5mg实施例9-2所得化合物溶解于8.1ml无水甲醇中，加入117.7mg通过公知的方法合成的6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮、99.9mg氰基硼氢化钠。用乙酸调节至pH＝5。在室温下搅拌2天。反应后馏去溶剂。加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，通过盐酸处理得到69.5mg为淡黄色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1074] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 517[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ ＝ 0.92(6H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.63-1.76(6H，m)，1.78-1.84(4H，m)，1.92-1.98(4H，m)，2.57(3H，s)，2.98-3.07(10H，m)，3.83(2H，s)，4.10-4.16(2H，m)，4.29-4.31(2H，m)，4.50(1H，m)，
7.41(2H，d，J ＝7.8Hz)，7.49(2H.s)，7.55(2H，t，J ＝7.0Hz)8.39(2H，d，J ＝1.4Hz)，
8.83(1H，d，J＝5.6Hz).

[1075] 实施例50

[1076] 制备例50：N-(4-二丙基氨基-丁基)-N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)甲磺酰胺[化合物No.50]的合成

[1077] 实施例50-1：(4-{[(4-二丙基氨基-丁基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

[1078] 将198.3mg实施例23-4所得化合物溶解于4.0ml无水二氯甲烷中，加入0.142ml三乙胺、0.060ml甲磺酰氯，在室温下搅拌1小时。反应后水洗。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到192.0mg为无色油状物的标题化合物。

[1079] MS(FAB，Pos.)：m/z＝469[M+H]+

[1080] 实施例50-2：N-(4-二丙基氨基-丁基)-N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲磺酰胺的合成

[1081] 将192mg实施例50-1所得化合物溶解于2.0ml甲醇中，加入2.0ml 4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌1小时。反应后馏去溶剂。 加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。

[1082] 将其溶解于7.0ml无水甲醇中，加入59.6mg 2-咪唑甲醛、0.135ml原甲酸三甲酯，在室温下搅拌14.5小时。向其中加入46.5mg硼氢化钠，在室温下搅拌30分钟。反应后馏去溶剂。加入水，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到154mg为无色油状物的标题化合物。

[1083] MS(FAB，Pos.)：m/z＝450[M+H]+

[1084] 实施例50-3：N-(4-二丙基氨基-丁基)-N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)甲磺酰胺[化合物No.50]的合成

[1085] 将154mg实施例50-2所得化合物溶解于6.2ml无水甲醇中，加入75.1mg用公知的方法合成的6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮、64.1mg氰基硼氢化钠。用乙酸调节至pH＝5。在室温下搅拌2天。反应后馏去溶剂。加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，通过盐酸处理得到
69mg为淡黄色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1086] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 581[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 0.87(6H，t，J＝ 7.3Hz)，1.40-1.52(4H，m)，1.59-1.66(4H，m)，2.10-2.15(4H，m)，2.87-2.90(6H，m)，2.96(3H，s)，3.05-3.08(4H，m)，4.11(2H，d，J＝15.5Hz)，4.24(2H，s)，4.29-4.43(1H，m)，
4.92(2H，brs)，7.21(2H，d，J＝7.8Hz)，7.56(2H，s)，7.90(1H，t，J＝6.1Hz)，8.20(2H，d，J＝7.6Hz)，8.36(1H，t，J＝6.3Hz)，8.86(1H，d，J＝5.3Hz).

[1087] 实施例51

[1088] 制备例51：3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙酸[化合物No.51]的合成

[1089] 实施例51-1：3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基 甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙酸[化合物No.51]的合成

[1090] 将129mg实施例34-3所得化合物溶解于1.0ml无水甲醇中，加入10.0ml浓盐酸，加热回流。反应终止后馏去溶剂，得到71.4mg为淡黄色固体的标题化合物的盐酸盐。 [1091] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 538[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ ＝ 0.92(6H，t，J ＝ 7.5Hz)，1.63-1.69(6H，m)，1.79(2H，br)，2.85-3.08(10H，m)，3.16-3.22(2H，m)，3.64(2H，s)，3.75(3H，s)，4.11(2H，s)，4.19(2H，s)，4.27-4.37(2H，m)，7.31(2H，d，J ＝
8.1Hz)，7.46-7.51(3H，m)，7.60(2H，s)，7.56-7.63(1H，m).

[1092] 实施例52

[1093] 制备例52：(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)氨腈[化合物No.52]的合成

[1094] 实施例52-1：(4-氰基-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯的合成 [1095] 将236mg实施例1-2所得化合物溶解于4.0ml甲醇中，在室温下加入380μl原甲酸三甲酯和159mg 4-氰基苯甲醛，在氮气氛下、室温下搅拌16小时，然后冰冷却下加入103mg硼氢化钠，在室温下搅拌30分钟。反应终止后加入水，减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，加入水，用氯仿萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，得到384mg黄色油状物。将其中的293mg溶解于6.0ml氯仿中，加入334mg二碳酸二叔丁酯，在氮气氛下、在室温下搅拌10小时。反应终止后加入3.0ml饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到331mg为黄色油状物的标题化合物。

[1096] MS(FAB，Pos.)：m/z＝388[M+H]+

[1097] 实施例52-2：(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

[1098] 将331mg实施例52-1所得化合物溶解于13ml乙醇中，加入3.0ml1mol/l氢氧化钠水溶液和阮内镍的乙醇悬浮液，在室温下、在氢气氛下搅拌3小时。反应终止后用Celite过滤，馏去溶剂。将残余物溶解于氯仿中，用氯仿萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，得到283mg为无色油状物。

[1099] 将其溶解于6.0ml甲醇中，在室温下加入240μl原甲酸三甲酯和83.7mg 2-咪唑甲醛，在氮气氛下、在室温下搅拌15小时，然后在冰冷却下加入59.0mg硼氢化钠，在室温下搅拌30分钟。反应终止后加入水，减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，加入水，用氯仿萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂。

[1100] 将其溶解于7.0ml乙醇中，加入117mg 1-甲基-2-咪唑甲醛和326mg三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下、在氮气氛下搅拌17小时。反应终止后倒入20ml饱和碳酸氢钠水溶液中，馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用氯仿萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到360mg为黄色油状物的标题化合物。

[1101] MS(FAB，Pos.)：m/z＝566[M+H]+

[1102] 实施例52-3：N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-N’，N’二丙基-丁-1，4-二胺的合成

[1103] 将360mg实施例52-2所得化合物溶解于3.6ml甲醇中，加入3.6ml 4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下、氮气氛下搅拌13小时。反应后馏去溶剂。

[1104] 将残余物溶解于氯仿中，用氯仿萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到306mg为淡黄色油状物的标题化合物。

[1105] MS(FAB，Pos.)：m/z＝465[M+H]+

[1106] 实施例52-4：(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)氨腈[化合物No.52]的合成

[1107] 将13.4mg实施例52-3所得化合物溶解于0.26ml THF中，加入10μl三乙胺和3.65mg溴化氰，在室温下、在氮气氛下搅拌2小时。反应终止后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，通过酒石酸处理，得到
12.5mg为白色固体的标题化合物的酒石酸盐。

[1108] MS(FAB，Pos.)：m/z＝491[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.86(6H，t，J＝7.4Hz)，1.39-1.50(6H，m)，1.67(2H，quint.J＝7.5Hz)，2.30-2.34(4H，m)，2.39(2H，t，J＝7.3Hz)，2.96(2H，t，J＝7.3Hz)，3.48(2H，s)，3.58(3H，s)，3.60(2H，s)，3.69(2H，s)，
4.17(2H，s)，6.89(1H，d，J＝1.2Hz)，7.00(1H，d，J＝1.2Hz)，7.08(1H，brs)，7.13(1H，brs)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，12.37(1H，brs).

[1109] 实施例53

[1110] 制备例53：(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)甲酰胺[化合物No.53]的合成

[1111] 实施例53-1：(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)甲酰胺[化合物No.53]的合成

[1112] 将82.9mg实施例52-3所得化合物溶解于1.0ml乙醇中，加入50μl甲酸和50μl甲酰胺，在外部温度100℃下搅拌3小时。追加60μl甲酸，搅拌15小时。反应后馏去溶剂。将残余物溶解于氯仿中，加入1mol/l氢氧化钠水溶液，将pH值调节至11。用氯仿萃取水层，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，通过盐酸处理得到27.0mg为黄色固体的 标题化合物的盐酸盐。 [1113] MS(FAB，Pos.)：m/z＝494[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.85(6H，t，J＝7.2Hz)，1.23-1.56(6H，m)，2.29-2.37(6H，m)，3.14(2H，t，J ＝ 7.0Hz)，3.23(2H，t，J ＝
7.3Hz)，3.46(2H，s)，3.49(2H，s)，3.57(2H，s)，3.59(2H，s)，3.60(3H，s)，3.67(2H，s)，
3.68(2H，s)，4.38(2H，s)，4.53(2H，s)，6.88(1H，d，J＝1.2Hz)，6.89(1H，d，J＝1.4Hz)，
7.00(1H，d，J＝1.2Hz)，7.01(2H，d，J＝1.2Hz)，7.08(1H，s)，7.13(1H，s)，7.18(1H，d，J＝
8.3Hz)，7.22(1H，d，J＝8.0Hz)，7.37(1H，d，J＝8.0Hz)，7.43(1H，d，J＝8.3Hz)，8.20(1H，s)，8.28(1H，s)，12.38(1H，brs).

[1114] 实施例54

[1115] 制备例54：[(4-{[(1-羧基甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-乙酸[化合物No.54]的合成

[1116] 实施例54-1：[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1-甲氧基羰基甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-乙酸甲
酯的合成

[1117] 将81.9mg实施例52-3所得化合物溶解于2.0ml THF中，加入76.0μl三乙胺和46.0μl溴代乙酸甲酯，在室温下、在氮气氛下搅拌11小时。反应终止后加入甲醇，减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到23.7mg为黄色油状物的标题化合物。

[1118] MS(FAB，Pos.)：m/z＝610[M+H]+

[1119] 实施例54-2：[(4-{[(1-羧基甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-乙酸的合成

[1120] 将23.7mg实施例54-1所得化合物溶解于1.0ml1，4-二 烷中，加入1.0ml浓盐酸，加热回流4小时。反应终止后减压馏去溶剂，得到17.2mg为黄色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1121] MS(FAB，Pos.)：m/z＝582[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝0.90(6H，t，J＝7.3Hz)，1.66-1.80(8H，m)，2.94-3.17(8H，m)，3.38-3.83(5H，m)，3.90(2H，brs)，4.13(2H，brs)，4.17(2H，brs)，4.35(2H，brs)，5.16(2H，brs)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.47(2H，d，J＝8.0Hz)，7.52(1H，s)，7.55(1H，s)，7.65(1H，s)，7.66(1H，s).

[1122] 实施例55

[1123] 制备例55：[4-(1-苄基-6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-lH-苯并咪唑-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.55]的合成

[1124] 实施例55-1：3-苄基-2-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯的合成

[1125] 将965.3mg实施例2-1所得化合物溶解于20ml DMF中。将反应溶液冷却至0℃，加入221.8mg 60％氢化钠，在室温下搅拌1小时，然后加入0.35ml苄基溴，在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应溶液，向所得残余物中加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后减压浓缩有机层。将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到0.469g为白色固体的标题化合物。

[1126] MS(FAB，Pos.)：m/z＝438[M+H]+

[1127] 实施例55-2：3-苄基-2-(4-二丙基氨基-丁基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯的合成

[1128] 将0.469g实施例55-1所得化合物溶解于5.0ml甲醇中。向反应溶液中加入3.0ml4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌2小时。将反应溶液减压浓缩，向所得残余物中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后减压浓缩有机层。

[1129] 将其溶解于8.0ml甲醇中。向反应溶液中加入0.25ml原甲酸三甲酯，冷却至0℃，然后滴加将134.4mg丙醛溶解于1.0ml甲醇中所得的溶液，在室温下搅拌25分钟。接着加入214mg氰基硼氢化钠，在 室温下搅拌16小时。减压浓缩反应溶液，向所得残余物中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后减压浓缩有机层。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到267mg为黄色油状物的标题化合物。

[1130] MS(FAB，Pos.)：m/z＝422[M+H]+

[1131] 实施例55-3：3-苄基-2-(4-二丙基氨基-丁基)-3H-苯并咪唑-5-甲醛的合成 [1132] 将267mg实施例55-2所得化合物溶解于5.0ml THF中。将反应溶液冷却至0℃，然后加入38.5mg氢化铝锂，在室温下搅拌40分钟，然后再冷却至0℃。向反应溶液中加入1.0ml丙酮、2.0ml乙酸乙酯，在室温下搅拌20分钟，然后加入饱和酒石酸钠钾水溶液，在室温下剧烈搅拌19小时。将反应溶液用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。

[1133] 滤除干燥剂，然后减压浓缩有机层。

[1134] 将其溶解于5.0ml氯仿中。向反应溶液中加入1.14g二氧化锰，在室温下搅拌3小时。将反应溶液用Celite过滤。减压浓缩滤液，得到25.5mg为黄色油状物的标题化合物。

[1135] MS(FAB，Pos.)：m/z＝392[M+H]+

[1136] 实施例55-4：[4-(1-苄基-6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)-丁基]-二丙胺[化合物No.55]的合成

[1137] 将225mg实施例55-3所得化合物溶解于4.0ml甲醇中。加入64.5mg实施例14-7所得化合物、0.13ml原甲酸三甲酯，在室温下搅拌1.5小时。将反应溶液冷却至0℃，然后加入20.8mg硼氢化钠，在室温下搅拌20分钟。将反应溶液减压浓缩，向所得残余物中加入蒸馏水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后减压浓缩有机层。

[1138] 将其溶解于6.0ml甲醇中。向反应溶液中加入83.3mg 2-咪唑甲醛、77.3mg氰基硼氢化钠，加入乙酸调节至pH＝5，在室温下搅拌18小时。减压浓缩反应溶液，向所得残余物中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后减压浓缩有机层。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，盐酸处理，得到174.3mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1139] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 567[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 0.90(6H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.64-1.86(8H，m)，2.95(4H，br)，3.05(2H，br)，3.28(2H，br)，3.67(3H，s)，3.83(2H，s)，4.10(2H，s)，4.17(2H，s)，5.94(2H，s)，7.31-7.39(5H，m)，7.49-7.54(3H，m)，
7.60(2H，s)，7.72(1H，d，J＝8.4Hz)，8.17(1H，s)，10.43(1H，br)，14.94(2H，br). [1140] 实施例56

[1141] 制备例56：3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙酸乙酯[化合物No.56]的
合成

[1142] 实施例56-1：3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙酸乙酯[化合物No.56]的合成

[1143] 将135.4mg由实施例51-1所得的化合物悬浮于13.5ml乙醇中，加热回流16小时。反应后馏去溶剂。加入饱和碳酸氢钠水，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，馏去溶剂，得到127.0mg为无色油状物的标题化合物。

[1144] MS(FAB，Pos.)：m/z＝566[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，1.39-1.44(8H，m)，2.18-2.37(6H，m)，2.41-2.46(4H，m)，
2.78(2H，t，J＝7.1Hz)，3.46(2H，s)，3.55(5H，s)，3.62(2H，s)，3.67(2H，s)，4.10(2H，q，J＝7.3Hz)，6.87(1H，d，J＝1.2Hz)，6.99(1H，d，J＝1.2Hz)，7.10(2H，d，J＝21.0Hz)，
7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，12.34(1H，br).

[1145] 实施例57

[1146] 制备例57：3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙酸异丙酯[化合物No.57]
的合成

[1147] 实施例57-1：3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙酸异丙酯[化合物No.57]的合成

[1148] 向88.0mg实施例51-1所得化合物的盐酸盐中加入10ml 2-丙醇，加热回流2小时。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到32.8mg为无色油状物的标题化合物。

[1149] MS(FAB，Pos.)：m/z＝580[M+H]+

[1150] 实施例58

[1151] 制备例58：3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙酸1-(环己氧基羰基氧基)-乙基酯[化合物No.62]的合成

[1152] 实施例58-1：3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-丙酸1-(环己氧基羰基氧基)-乙基酯[化合物No.62]的合成

[1153] 使352.4mg由实施例51-1所得化合物、420.2mg碳酸钾、41.5mg碘化钾悬浮于7.0ml无水DMF中。向其中加入152.9mg甲酸(carboxylic acid)1-氯-乙基酯环己基酯的3.5ml DMF溶液。在60℃搅拌15小时。反应后馏去溶剂。加入水，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化。得到199.6mg为无色油状物的标题化合物。

[1154] MS(FAB，Pos.)：m/z＝566[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，1.22-1.43(15H，m)，1.48(3H，d，J ＝ 5.4Hz)，1.53-1.54(1H，m)，1.73(2H，m)，
1.91(2H，m)，2.18-2.34(6H，m)，2.42(2H，t，J＝6.8Hz)，2.48(2H，t，J＝7.6Hz)，2.79(2H，t，J ＝ 7.8Hz)，3.46(2H，s)，3.55(5H，s)，3.62(2H，s)，3.67(2H，s)，4.59-4.64(1H，m)，
6.75(1H，q，J＝5.4Hz)，6.87(1H，d，J＝1.2Hz)，6.99(1H，d，J＝1.2Hz)，7.10(2H，d，J＝
20.8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，12.34(1H，br).

[1155] 实施例59

[1156] 制备例59：2，2-二甲基-丙酸1-3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]丙酰氧
基甲酯[化合物No.65]的合成

[1157] 实施例59-1：2，2-二甲基-丙酸1-3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]丙酰氧基甲酯[化合物No.65]的合成

[1158] 使217.5mg由实施例51-1所得化合物、257.1mg碳酸钾、24.9mg碘化钾悬浮于4.3ml无水DMF中。向其中加入67.8mg 2，2-二甲基-丙酸1-氯-乙酯的0.7ml DMF溶液。在60℃搅拌15小时。反应后馏去溶剂。

[1159] 加入水，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化。得到13.8mg为无色油状物的标题化合物。

[1160] MS(FAB，Pos.)：m/z＝652[M+H]+

[1161] 实施例60

[1162] 制备例60：3-[(4-{[双-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-丙酸[化合物No.72]的合成

[1163] 实施例60-1：3-[(4-{[双-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-丙酸[化合物No.72]的合成

[1164] 将550mg实施例34-1所得化合物溶解于10ml无水甲醇中，加入239μl原甲酸三甲酯、154mg 2-咪唑甲醛，在氮气氛下、室温下搅拌过夜。接着在冰浴中加入55.2mg硼氢化钠，在室温下搅拌3小时。反应终止后，加入蒸馏水搅拌一会儿。将其用氨仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。将738mg该残余物溶解于15ml无水甲醇中，加入152mg氰基硼氢化钠、1.50ml乙酸、170mg 2-咪唑甲醛，在氮气氛下、室温下搅拌过夜。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，向232mg所得化合物中加入20.0ml浓盐酸，加热回流。反应终止后馏去溶剂，得到262mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1165] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 524[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ ＝ 0.92(6H，t，J＝7.3Hz)，1.62-1.78(8H，m)，2.85-2.86(2H，m)，2.97-3.08(8H，m)，3.17(2H，t，J＝7.6Hz)，3.73(2H，s)，4.17(4H，s)，4.27-4.30(2H，m)，7.45(2H，t，J＝8.4Hz)，7.50(2H，t，J＝8.2Hz)，7.56(4H，s).

[1166] 实施例61

[1167] 制备例61：(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-[2-(4-哌啶-1-基-丁基)-3-丙基-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-胺[化合物No.80]的合成

[1168] 实施例61-1：5-哌啶-1-基-戊酸的合成

[1169] 将1.22g 5-溴戊酸甲酯溶解于24.4ml乙腈中，加入1.30g碳酸钾、0.104g碘化钾、0.928ml哌啶，在70℃搅拌2.5小时。向反应液中加入水，用氯仿分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。再将残余物溶解于20ml 18％盐酸中，加热回流3小时。将反应液直接减压浓缩，通过丙酮/乙酸进行重结晶，得到1.15g为无色晶体的标题化合物的盐酸盐。

[1170] MS(FAB，Pos.)：m/z＝186[M+H]+

[1171] 实施例61-2：5-哌啶-1-基-戊酸(2-氨基-5-氰基-苯基)-酰胺的合成

[1172] 将0.461g市售的3，4-二氨基苄腈溶解于18.4ml二甲基甲酰胺中，加入0.996g WSCI盐酸盐、0.702g HOBt、0.844g实施例60-1所得化合物，在室温下搅拌3天。将反应液直接减压浓缩，向残余物中加入水，用氯仿分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到1.04g为黄色油状物的标题化合物。

[1173] MS(FAB，Pos.)：m/z＝301[M+H]+

[1174] 实施例61-3：2-(4-哌啶-1-基-丁基)-3-丙基-3H-苯并咪唑-5-腈的合成 [1175] 将1.04g实施例61-2所得化合物溶解于31.2ml DMF中，冰冷却搅拌下加入0.166g 60％氢化钠、0.405ml 1-碘基丙烷，升温至室温，搅拌15小时。将反应液注入到冰水中，用氯仿分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。再将残余物溶解于10ml 4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌1小时。将反应液直接减压浓缩。将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿)纯化，得到451.8mg为黄色油状物的标题化合物。

[1176] MS(FAB，Pos.)：m/z＝325[M+H]+

[1177] 实施例61-4：(1H-咪唑-2-基甲基)-[2-(4-哌啶-1-基-丁基)-3-丙基-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-胺的合成

[1178] 将451.8mg实施例61-3所得化合物溶解于18.1ml乙醇中，加入4.52ml 1mol/l氢氧化钠水溶液、阮内镍，在氢气氛下、室温下搅拌20小时。将反应液用Celite过滤，减压浓缩滤液。向残余物中加入水， 用氯仿分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。再将残余物溶解于22.1ml甲醇中，加入194.0mg 2-咪唑甲醛、0.442ml原甲酸三甲酯，在室温下搅拌1.5小时。接着在冰冷却下加入152.8mg硼氢化钠，再在室温下搅拌30分钟。将反应液直接减压浓缩，向残余物中加入水，用氯仿分液萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到429.5mg为黄色油状物的标题化合物。

[1179] MS(FAB，Pos.)：m/z＝409[M+H]+

[1180] 实施例61-5：(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-[2-(4-哌啶-1-基-丁基)-3-丙基-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-胺[化合物No.80]的合成

[1181] 将429.5mg实施例61-4所得化合物溶解于21.5ml甲醇中，加入173.6mg 1-甲基-2-咪唑甲醛、132.1mg氰基硼氢化钠，用乙酸调节至pH＝4，在室温下搅拌4天。将反应液直接减压浓缩，将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，进行盐酸处理，得到559.2mg为淡黄色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1182] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 503[M+H]+1H-NMR(500Mz，DMSO-d6+D2O)：δ ＝ 0.98(3H，t，J＝ 7.3Hz)，1.69-1.92(12H，m)，2.84-2.88(2H，m)，3.08-3.11(2H，m)，3.23-3.26(2H，m)，3.41-3.46(2H，m)，3.72(3H，s)，3.91(2H，s)，4.11(2H，s)，4.20(2H，s)，4.48(2H，t，J＝7.5Hz)，7.50(2H，s)，7.56(1H，d，J＝8.5Hz)，7.61(2H，s)，7.71(1H，d，J＝ 8.5Hz)，8.23(1H，s).

[1183] 实施例62

[1184] 制备例62：3-[(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-(4-哌啶-1-基-丁基)-氨基]丙酸[化合物No.81]的合成

[1185] 实施例62-1：(4-[[(2-氰基-乙基)-(4-哌啶-1-基-丁基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

[1186] 将1.04g实施例23-3所得化合物溶解于40ml无水甲醇中。向其中加入863mg 4，4-二乙氧基-丁胺、1.44ml原甲酸三甲酯。在室温下搅拌3小时。向其中加入499mg硼氢化钠，在室温下搅拌30分钟。反应后馏去溶剂，加入水，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化。

[1187] 将其溶解于25ml甲醇、4.8ml水中。向其中加入0.43ml丙烯腈。在室温下搅拌16.5小时。反应后馏去溶剂，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂。

[1188] 将其溶解于12ml THF、12ml丙酮、12ml 1mol/l盐酸，在室温下搅拌3小时。反应后馏去溶剂。加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。

[1189] 用硫酸镁干燥。馏去溶剂。

[1190] 将其溶解于26ml无水甲醇中。向其中加入0.49ml哌啶、415mg氰基硼氢化钠。用乙酸调节至pH＝5。在室温下搅拌3天。反应后馏去溶剂。加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1.13g为无色油状物的标题化合物。

[1191] MS(FAB，Pos.)：m/z＝429[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.27-1.50(6H，m)，1.47(9H，s)，1.55-1.60(4H，m)，2.25(2H，t，J＝7.3Hz)，2.34(4H，br)，2.40(2H，t，J＝
7.0Hz)，2.49(2H，t，J＝6.9Hz)，2.77(2H，t，J＝7.0Hz)，3.59(2H，s)，4.31(2H，d，J＝
5.5Hz)，7.23(2H，d，J＝7.9Hz)，7.29(2H，d，J＝8.2Hz).

[1192] 实施例62-2：3-[(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-(4-哌啶-1-基-丁基)-氨基]-丙酸甲酯的合成

[1193] 将1.12g实施例62-1所得化合物溶解于11.2ml甲醇中。加入6.7ml 4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌2小时。再加入18ml 10％氯化氢/甲醇溶液，在60℃搅拌过夜。反应后馏去溶剂。用1mol/l氢氧化钠水溶液、饱和碳酸氢化钠水调节至pH＝8。用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂。

[1194] 将其溶解于24.5ml无水甲醇中。向其中加入245mg 2-咪唑甲醛、0.56ml原甲酸三甲酯，在室温下搅拌20分钟。向其中加入193mg硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。馏去溶剂。加入水，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到403mg为无色油状物的标题化合物。

[1195] MS(FAB，Pos.)：m/z＝442[M+H]+

[1196] 实施例62-3：3-[(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-(4-哌啶-1-基-丁基)-氨基]-丙酸甲酯的合成

[1197] 将403mg实施例62-2所得化合物溶解于16ml无水甲醇中。向其中加入151mg1-甲基-2-咪唑甲醛、172mg氰基硼氢化钠。用乙酸调节至pH＝5。在室温下搅拌18小时。反应后馏去溶剂。加入1mol/l氢氧化钠水溶液。用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂，通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到333mg为无色油状物的标题化合物。 [1198] MS(FAB，Pos.)：m/z＝536[M+H]+

[1199] 实施例62-4：3-[(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-(4-哌啶-1-基-丁基)-氨基]丙酸[化合物No.81]的合成

[1200] 将333mg实施例62-3所得化合物溶解于0.5ml水、6.0ml浓盐酸中，加热回流2小时。反应后馏去溶剂，得到336mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1201] MS(FAB，Pos.)：m/z＝522[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.71-1.80(10H，m)，2.80-2.99(8H，m)，3.14(2H，m)，3.37(2H，d，J ＝ 12.4Hz)，3.71(3H，s)，3.73(2H，s)，4.11(2H，s)，4.19(2H，s)，4.26(2H，s)，7.45(2H，d，J ＝ 8.2Hz)，7.51-7.54(4H，m)，7.63(2H，s).

[1202] 实施例63

[1203] 制备例63：[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙腈[化合物No.82]的合成

[1204] 实施例63-1：(4-[[氰基甲基-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

[1205] 将522mg实施例23-4所得化合物溶解于10ml DMF中，加入372μl三乙胺、139μl溴乙腈，在室温下搅拌过夜。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到469mg为无色油状物的标题化合物。

[1206] MS(FAB，Pos.)：m/z＝431[M+H]+

[1207] 实施例63-2：[4-(氨基甲基-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-乙腈的合成

[1208] 将147mg实施例63-1所得化合物溶解于1.5ml无水THF中，加入3.00ml 4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌1小时。反应终止后馏去溶剂。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，得到103mg为淡黄色油状物的标题化合物。

[1209] MS(FAB，Pos.)：m/z＝331[M+H]+

[1210] 实施例63-3：[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙腈[化合物No.82]的合成

[1211] 将103mg实施例63-2所得化合物溶解于2.0ml无水甲醇中，加入51.1μl原甲酸三甲酯、32.9mg 2-咪唑甲醛，在氮气氛下、室温下搅拌过夜。接着在冰浴中加入11.8mg硼氢化钠，在室温下搅拌2小时。 反应终止后加入蒸馏水，搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。将127mg该残余物溶解于3.0ml无水甲醇中，加入29.2mg氰基硼氢化钠，300μl乙酸、37.5mg 1-甲基-2-咪唑甲醛，在氮气氛下、室温下搅拌3天。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，用酒石酸处理，得到191mg为白色固体的标题化合物的酒石酸盐。

[1212] MS(FAB，Pos.)：m/z＝505[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ＝0.89(6H，t，J＝ 7.5Hz)，1.46-1.52(2H，m)，1.56-1.64(6H，m)，2.49-2.52(2H，m)，2.94-3.00(6H，m)，3.51(3H，s)，3.54(2H，s)，3.58(2H，s)，3.60(2H，s)，3.61(2H，s)，3.62(2H，s)，4.21(6H，s)，
6.85(1H，d，J＝1.2Hz)，7.04(2H，s)，7.10(1H，d，J＝1.2Hz)，7.25(2H，d，J＝7.9Hz)，
7.34(2H，d，J＝8.2Hz).

[1213] 实施例64

[1214] 制备例64：[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙酸甲酯[化合物No.83]的
合成

[1215] 实施例64-1：[(4-氨基甲基-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-乙酸甲酯的合成

[1216] 将265mg实施例63-1所得化合物溶解于2.5ml无水甲醇中，加入5.00ml 4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌过夜。反应终止后馏去溶剂。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，得到161mg为淡黄色油状物的标题化合物。

[1217] MS(FAB，Pos.)：m/z＝364[M+H]+

[1218] 实施例64-2：[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]- 乙酸甲酯[化合物No.83]的
合成

[1219] 将161mg实施例64-1所得化合物溶解于3.0ml无水甲醇中，加入72.5μl原甲酸三甲酯、46.7mg 2-咪唑甲醛，在氮气氛下、室温下搅拌过夜。接着在冰浴中加入16.7mg硼氢化钠，在室温下搅拌2小时。反应终止后加入蒸馏水，搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。将167mg该残余物溶解于3.0ml无水甲醇中，加入35.4mg氰基硼氢化钠、300μl乙酸、45.5mg 1-甲基-2-咪唑甲醛，在氮气氛下、室温下搅拌3天。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，盐酸处理，得到88.6mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1220] MS(FAB，Pos.)：m/z＝538[M+H]+

[1221] 实施例65

[1222] 制备例65：[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙酸[化合物No.84]的合成

[1223] 实施例65-1：[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙酸[化合物No.84]的合成

[1224] 向30.8mg的实施例64-2所得化合物盐酸盐中加入3.00ml浓盐酸，加热回流。反应终止后馏去溶剂，得到30.5mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1225] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 524[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ ＝ 0.92(6H，t，J＝7.3Hz)，1.62-1.70(6H，m)，1.74-1.82(2H，m)，2.97-3.01(4H，m)，3.06(2H，t，J＝7.6Hz)，3.14(2H，t，J ＝ 7.6Hz)，3.72(3H，s)，3.75(2H，s)，3.96(2H，s)，4.09(2H，s)，
4.17(2H，s)，4.35(2H，s)，7.43-7.49(6H，m)，7.60(2H，s).

[1226] 实施例66

[1227] 制备例66：3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-丙酸1-异丙氧基羰基氧基-乙
酯[化合物No.85]的合成

[1228] 实施例66-1：3-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-丙酸1-异丙氧基羰基氧基-乙酯[化合物No.85]的合成

[1229] 使217.0mg由实施例51-1得到的化合物、257.1mg碳酸钾、24.9mg碘化钾悬浮于4.3ml无水DMF。向其中加入74.9mg甲酸(carboxylicacid)1-氯-乙基酯异丙基酯的0.7ml DMF溶液。在60℃搅拌15小时。反应后馏去溶剂。加入水，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化。得到13.8mg为无色油状物的标题化合物。

[1230] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 668[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 0.85(6H，t，J＝ 7.3Hz)，1.29(6H，dd，J ＝ 2.9，6.1Hz)，1.40-1.44(8H，m)，1.48(3H，d，J ＝ 5.4Hz)，2.32-2.35(6H，m)，2.42(2H，t，J ＝ 6.8Hz)，2.48(2H，t，J ＝ 7.6Hz)，2.79(2H，t，J ＝
7.1Hz)，3.46(2H，s)，3.55(5H，s)，3.62(2H，s)，3.67(2H，s)，4.87(1H，quint.，J＝6.3Hz)，
6.74(1H，q，J＝5.4Hz)，6.87(1H，d，J＝1.2Hz)，6.99(1H，d，J＝1.2Hz)，7.10(2H，d，J＝
20.7Hz)，7.26(2J，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，7.47(1H，br).

[1231] 实施例67

[1232] 制备例67：3-[(4-[[双-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-丙酸甲酯[化合物No.86]的合成

[1233] 实施例67-1：3-[(4-[[双-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-丙酸甲酯[化合物No.86]的合成

[1234] 将550mg实施例34-1所得化合物溶解于10ml无水甲醇中，加入239μl原甲酸三甲酯、154mg 2-咪唑甲醛，在氮气氛下、室温下搅 拌过夜。接着在冰浴加入55.2mg硼氢化钠，在室温下搅拌3小时。反应终止后加入蒸馏水，搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。将738mg该残余物溶解于15ml无水甲醇中，加入152mg氰基硼氢化钠、1.50ml乙酸、170mg 2-咪唑甲醛，在氮气氛下、室温下搅拌过夜。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，盐酸处理，得到225mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1235] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 538[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ ＝ 0.92(6H，t，J＝7.2Hz)，1.64-1.79(8H，m)，2.92-3.07(10H，m)，3.21(2H，t，J＝7.6Hz)，3.64(3H，s)，3.72(2H，s)，4.16(2H，s)，4.27-4.31(2H，m)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.50(2H，d，J＝8.2Hz)，7.57(4H，s).

[1236] 实施例68

[1237] 制备例68：[(4-[[双-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-乙酸甲酯[化合物No.87]的合成

[1238] 实施例68-1：[(4-[[双-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-乙酸甲酯[化合物No.87]的合成

[1239] 将1.4928g实施例64-1所得化合物溶解于59.6ml无水甲醇中。向其中加入1.1848g 2-咪唑甲醛、1.0331g氰基硼氢化钠。用乙酸调节至pH＝5。在室温下搅拌3天。
反应后加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化。盐酸处理，得到705.7mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1240] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 524[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ ＝ 0.92(6H，t ，J ＝ 7.3Hz)，1.64-1.70(6H，m)，1.77(2H，m)，2.97-3.00(4H，m)，3.03-3.06(2H，m)，3.15(2H，t，J＝7.9Hz)，3.67(3H，s)，3.72(2H，s)，4.06(2H，s)，4.15(4H，s)，4.35(2H，s)，
7.45-7.49(4H.m)，7.58(4H，s).

[1241] 实施例69

[1242] 制备例69：[(4-[[双-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-乙酸[化合物No.88]的合成

[1243] 实施例69-1：[(4-[[双-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-乙酸[化合物No.88]的合成

[1244] 将533.4mg实施例68-1所得化合物溶解于0.5ml水中，向其中加入2.5ml浓盐酸，加热回流30分钟。反应后馏去溶剂，得到384.1mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。 [1245] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 510[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ ＝ 0.92(6H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.62-1.68(6H，m)，1.77(2H，m)，2.97-3.00(4H，m)，3.05(2H，t，J ＝7.9Hz)，3.12(2H，t，J ＝ 7.5Hz)，3.72(2H，s)，3.96(2H，s)，4.14(4H，s)，4.34(2H，s)，
7.44-7.49(4H，m)，7.56(4H，s).

[1246] 实施例70

[1247] 制备例70：[(4-二丙基氨基-丁基)-([[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙酸苄酯[化合物No.89]的合成

[1248] 实施例70-1：[(4-二丙基氨基-丁基)-([[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙酸苄酯[化合物No.89]的
合成

[1249] 将145.0mg实施例65-1所得化合物溶解于3.0ml苄醇中，向其中加入58.9mg WSCI盐酸盐、41.5mg HOBt，在室温下搅拌18小时。反应终止后加入1mol/l盐酸，通过氯仿除去过量的苄醇。加入1mol/l氢氧化钠水溶液，使其成为碱性，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，将其制成盐酸盐，由此得到33.0mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。 [1250] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 614[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 0.89(6H，t，J＝ 7.3Hz)，1.60-1.70(8H，m)，2.80-3.00(4H，m)，2.98-3.04(8H，m)，3.20-3.50(5H，m)，3.68(4H，s)，4.07(2H，s)，4.14(2H，s)，5.17(2H，br)，7.30-7.31(3H，m)，7.32-7.46(6H，m)，
7.50-7.51(2H，m)，7.62(2H，s).

[1251] 实施例71

[1252] 制备例71：[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙酸-2-吗啉-4-基-乙酯
[化合物No.90]的合成

[1253] 实施例71-1：[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙酸2-吗啉-4-基-乙酯[化
合物No.90]的合成

[1254] 将实施例65-1所得化合物溶解于少量水中，通过氯仿和1mol/l氢氧化钠水溶液回收有机层和油状物，用无水硫酸镁干燥。过滤后馏去溶剂，向143.6mg所得钠盐和38mg N-(2-羟基乙基)吗啉的2ml无水DMF溶液中加入37mg HOBt和63mg WSCI盐酸盐，搅拌过夜。馏去溶剂，然后溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用氯仿萃取水相，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，将所得反应混合物通过硅胶柱层析(氯仿)纯化，溶解于二 烷中，通过4mol/l氯化氢/二 烷溶液使盐析出。馏去溶剂，将固体物质粉碎，减压干燥，得到143.9mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1255] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 637[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 0.86(6H，t，J＝ 7.3Hz)，1.38-1.56(8H，m)，2.28-2.38(6H，m)，2.46-2.58(6H，m)，2.60-2.65(2H，m)，3.31(2H，s)，3.47(2H，s)，3.57(3H，s)，3.61(2H，s)，3.67-3.69(4H，m)，3.73(2H，t，J ＝
4.9Hz)，3.76(2H，s)，4.23(2H，t，J＝5.6Hz)，6.88(1H，d，J＝1.2Hz)，7.00(1H，d，J＝
1.2Hz)，7.08(1 H，bs)，7.12(1H，bs)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，7.35(2H，d，J＝7.8Hz)，
12.32(1H，bs).

[1256] 实施例72

[1257] 制备例72：[[4-(二丙基-氨基)丁基]-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]- 乙酸乙酯[化合物No.91]的
合成

[1258] 实施例72-1：[[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苄基]-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-乙酸乙酯的合成

[1259] 将28.58g由实施例23-4所得化合物溶解于560ml无水DMF中。加入20.35ml三乙胺、12.14ml溴代乙酸乙酯。在室温下搅拌2小时。反应后馏去溶剂。溶解于乙酸乙酯中，水洗。用硫酸镁干燥。馏去溶剂，通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到21.265g为无色油状物的标题化合物。

[1260] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 478[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 0.86(6H，t，J＝ 7.3Hz)，1.26(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.40-1.50(8H，m)，1.46(9H，s)，2.32-2.39(6H，m)，2.62(2H，t，J ＝ 7.6Hz)，3.28(2H，s)，3.75(2H，s)，4.12-4.17(2H，m)，4.82(1H，br)，
7.22(2H，d，J＝8.1Hz)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz).

[1261] 实施例72-2：[(4-氨基甲基-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-乙酸乙酯的合成

[1262] 将21.265g实施例72-1所得化合物溶解于100ml乙醇中。向其中加入140ml4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌1小时。然后在40℃搅拌1小时。反应后馏去溶剂。加入1mol/l氢氧化钠水溶液，使pH＝12，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂，得到16.46g为无色油状物的标题化合物。

[1263] MS(FAB，Pos.)：m/z＝378[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.86(6H，t，J＝7.3Hz)，1.26(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.41-1.52(8H，m)，2.33-2.40(6H，m)，2.63(2H，t，J ＝
7.3Hz)，3.29(2H，s)，3.76(2H，s)，3.85(2H，s)，4.15(2H，t，J＝7.2Hz)，7.25(2H，d，J＝
8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz).

[1264] 实施例72-3：[[4-(二丙基-氨基)丁基]-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙酸乙酯[化合物No.91]的合成

[1265] 将16.46g实施例72-2所得化合物溶解于320ml无水乙醇中，向 其中加入6.285g2-咪唑甲醛、21.76ml原甲酸三乙酯，在室温下搅拌3小时。冰冷却后，向其中加入4.948g硼氢化钠，在室温下搅拌30分钟。反应后馏去溶剂。加入水，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。

[1266] 将其溶解于400ml无水乙醇中。向其中加入7.202g 1-甲基-2-咪唑甲醛、18.48g三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下搅拌5小时。反应后加入饱和碳酸氢钠水。馏去溶剂，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂，通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化。

[1267] 将16.165g(107.7mmol)L-酒石酸溶解于162ml乙醇中。向其中滴加19.782g上述化合物的99ml乙醇溶液。在室温下搅拌15分钟。倾去上清。用40ml乙醇洗涤。将其干燥，得到30.8g为白色固体的标题化合物的酒石酸盐。

[1268] MS(FAB，Pos.)：m/z＝552[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ＝1.07(6H，t，J＝7.0Hz)，1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46-1.48(2H，m)，1.57-1.82(6H，m)，2.56(2H，t，J＝7.2Hz)，2.93-3.00(6H，m)，3.26(2H，s)，3.50(3H，s)，3.52(2H，s)，3.58(2H，s).3.59(2H，s)，3.66(2H，s)，4.07(2H，q，J＝7.2Hz)，4.20(6H，s)，7.03(1H，s)，7.09(2H，s)，7.09(1H，s)，7.24(2H，d，J＝7.9Hz)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz).

[1269] 实施例73

[1270] 制备例73：[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙酸-2-甲氧基乙酯[化合物
No.92]的合成

[1271] 实施例73-1：[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙酸2-甲氧基乙酯[化合物
No.92]的合成

[1272] 将190.7mg由实施例65-1所得化合物溶解于4.0ml 2-甲氧基乙醇中，在80℃搅拌21小时。反应后馏去溶剂。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化。盐酸处理，得到37.9mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1273] MS(FAB，Pos.)：m/z＝582[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ＝0.92(6H，t，J＝ 7.3Hz)，1.63-1.67(6H，m)，1.70-1.80(2H，m)，2.97-3.01(4H，m)，3.05-3.06(4H，m)，3.54-3.56(2H，m)，3.69(3H，s)，3.71(3H，s)，3.73(2H，s)，3.90-4.00(2H，m)，4.07(2H，s)，
4.15(2H，s)，4.24-4.25(4H，m)，7.41(4H，s)，7.48(2H，s)，7.60(2H，s).

[1274] 实施例74

[1275] 制备例74：[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙酸肉桂酯[化合物No.93]
的合成

[1276] 实施例74-1：[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙酸肉桂酯[化合物No.93]
的合成

[1277] 将203mg实施例65-1所得化合物的盐酸盐溶解于3.0ml DMF中，加入73.9μl肉桂醇，加热回流过夜。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，盐酸处理，得到19.1mg为茶褐色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1278] MS(FAB，Pos.)：m/z＝640[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ＝0.91(6H，t，J＝7.2Hz)，1.61-1.73(8H，m)，2.96-3.06(8H，m)，3.66(2H，s)，3.69(3H，s)，3.75(4H，s)，4.05(2H，s)，4.13(2H，s)，4.80(2H，d，J＝6.3Hz)，6.36(1H，td，J＝6.3，15.7Hz)，6.73(1H，d，J＝15.7Hz)，7.20-7.51(11H，m)，7.59(2H，s).

[1279] 实施例75

[1280] 制备例75：[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙酸2-(2-羟基-乙氧基)-乙
酯[化合物No.94]的合成

[1281] 实施例75-1：[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙酸2-(2-羟基-乙氧基)-乙
酯[化合物No.94]的合成

[1282] 将424.0mg由实施例65-1得到的化合物溶解于8.0ml二甘醇中，在80℃搅拌3天。反应后加入氯仿，水洗。用硫酸镁干燥。馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化。盐酸处理，得到280.2mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1283] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 612[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ ＝ 0.92(6H，t，J ＝ 7.2Hz)，1.63-1.69(6H，m)，1.80(2H，m)，2.98-3.01(4H，m)，3.06(2H，t，J ＝8.2Hz)，3.17(2H，t，J＝7.9Hz)，3.43-3.51(4H，m)，3.65(2H，t，J＝3.8Hz)，3.73(3H，s)，
3.78(2H，s)，4.06(2H，s)，4.12(2H，s)，4.20(2H，s)，4.27(2H，t，J＝4.0Hz)，4.37(2H，s)，
7.43-7.49(6H，m)，7.60(2H，s).

[1284] 实施例76

[1285] 制备例76：(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基甲酸叔丁酯[化合物No.95]的合成

[1286] 实施例76-1：2-[4-[(4-二丙基氨基丁基氨基)甲基]苄基]异吲哚-1，3-二酮的合成

[1287] 将103mg实施例1-1所得化合物溶解于10ml无水甲醇中，加入114mg实施例1-2所得化合物的盐酸盐。向其中加入0.108ml三乙胺和3g无水硫酸镁，在室温下搅拌1小时。Celite过滤，除去无水硫酸镁，馏去甲醇，用真空泵干燥。将其溶解于10ml无水甲醇中，冰冷却下缓慢添加22.0mg硼氢化钠。将其回复至室温，搅拌1小时。反应终止后馏去甲醇，加入水和氯仿，萃取有机层。用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇/水)纯化，得到60.3mg为淡黄色粘性液体的标题化合物。

[1288] MS(FAB，Pos.)：m/z＝420[M+H]+

[1289] 实施例76-2：[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苄基]-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

[1290] 将60.3mg实施例76-1所得化合物溶解于氯仿中，向其中加入47.0mg二叔丁氧基二碳酸酯。在室温下搅拌30分钟，然后浓缩，通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到70.0mg为无色粘性液体的标题化合物。

[1291] MS(FAB，Pos.)：m/z＝522[M+H]+

[1292] 实施例76-3：(4-氨基甲基-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

[1293] 向70.0mg实施例76-2所得化合物中加入3.0ml 40％甲胺/甲醇溶液，在室温下搅拌14小时。反应终止后馏去溶剂，加入1mol/l氢氧化钠水溶液和氯仿，用氯仿萃取水层。用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，得到65.5mg为无色粘性液体的标题化合物。

[1294] 实施例76-4：(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

[1295] 将0.78g实施例76-3所得化合物溶解于20ml甲醇中，加入214.6mg 2-咪唑甲醛，在室温下搅拌17小时。馏去溶剂，然后真空干燥，溶解于15ml甲醇中，加入217.8mg硼氢化钠，在室温下搅拌45分钟。向反应溶液中加入10ml饱和氯化铵水溶液，在室温下搅拌15分钟。向反应溶液中加入饱和食盐水，用氯仿萃取，然后用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，然后将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到1.01g为黄色固体的标题化合物。

[1296] MS(FAB，Pos.)：m/z＝472[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.86(6H，t，J＝7.3Hz)，1.26-1.49(17H，m)，2.32-2.35(6H，m)，3.12(1H，brs)，3.21(1H，brs)，3.79(2H，brs)，3.92(2H，brs)，4.12(1H，brs)，4.13(1H，brs)，6.99(2H，s)，7.20(2H，brs)，7.25(2H，d，J＝7.5Hz).

[1297] 实施例76-5：(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基) -(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基甲酸叔丁酯[化合物No.95]的合
成

[1298] 将231mg实施例76-4所得化合物溶解于5.0ml无水甲醇中，加入61.6mg氰基硼氢化钠、2.00ml乙酸、80.9mg 1-甲基-2-咪唑甲醛，在氮气氛下、在室温下搅拌6天。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇/水)纯化，得到197mg为无色油状物的标题化合物。

[1299] MS(FAB，Pos.)：m/z＝566[M+H]+

[1300] 实施例77

[1301] 制备例77：N-(2-氯-4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-N-甲基-N’，N’二丙基-丁-1，4-二胺[化合物No.96]的合成

[1302] 实施例77-1：N-甲基-N’，N’-二丙基-丁-1，4-二胺的合成

[1303] 向0.60ml乙酸酐中加入0.29ml甲酸，加热回流1.5小时。反应后回复至室温，加入2.0ml THF、400mg实施例1-2所得化合物的8.0mlTHF溶液，在室温下搅拌约4小时。反应后馏去溶剂。

[1304] 将429mg氢化铝锂悬浮于10ml无水THF中。向其中滴加8.0ml上面所得化合物的无水THF溶液。在室温下搅拌4小时。加入硫酸钠十水合物。加入20％氢氧化钠水溶液。将悬浮液用Celite过滤，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到61.8mg为无色油状物的标题化合物。

[1305] MS(FAB，Pos.)：m/z＝187[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，1.41-1.50(8H，m)，2.35-2.42(6H，m)，2.43(3H，s)，2.58(2H，t，J＝6.8Hz). [1306] 实施例77-2：3-氯-4-甲基-苯甲酸甲酯的合成

[1307] 将1.09g 3-氯-4-甲基苄腈溶解于12ml甲醇中。向反应溶液中加入10ml 1mol/l氢氧化钠水溶液，加热回流1小时。将反应溶液冷却至室温。向反应溶液中加入1mol/l盐酸，使pH值为3，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后减压浓缩。将所得残余物溶解于15ml甲醇中。向反应溶液中加入1ml浓硫酸，加热回流6小时。将反应溶液冷却至室温，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH值为9，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后减压浓缩，得到1.125g为白色固体的标题化合物。

[1308] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 185[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 2.43(3H，s)，3.91(3H，s)，7.29(1H，d，J＝8.1Hz)，7.82(2H，d，J＝8.1Hz)，8.01(1H，s). [1309] 实施例77-3：3-氯-4-[[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-甲基]-苯甲酸甲酯的合成

[1310] 将0.98g实施例77-2所得化合物溶解于21.4ml四氯化碳。向反应溶液中加入1.033g NBS、68.0mg AIBN，加热回流30分钟。将反应溶液冷却至室温，然后用Celite滤除析出的固体。减压浓缩滤液，将所得残余物溶解于27ml DMF中。向反应溶液中加入1.0929g实施例77-1所得化合物，1.323g碳酸钾，在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入蒸馏水，用叔丁基甲基醚萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯-氯仿/甲醇)纯化，得到
526.4mg为黄色油状物的标题化合物。

[1311] MS(FAB，Pos.)：m/z＝369[M+H]+

[1312] 实施例77-4：(3-氯-4-[[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-甲基]-苯基)-甲醇的合成

[1313] 将526.4mg实施例77-3所得化合物溶解于10ml TFH中，冷却至0℃。氮气氛下向反应溶液中滴加3ml 0.94mol/l DIBAL正己烷溶液，在室温下搅拌1小时。将反应溶液冷却至0℃，然后加入10ml乙 酸乙酯、10ml丙酮，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入30ml饱和酒石酸钠钾水溶液，在室温下剧烈搅拌2小时，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后减压浓缩，将所得残余物通过硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到290.8mg为黄色油状物的标题化合物。 [1314] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝341[M+H]+

[1315] 实施例77-5：3-氯-4-[[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-甲基]-苯甲醛的合成

[1316] 将290.8mg实施例77-4所得化合物溶解于6ml氯仿中。向反应溶液中加入1.4331g二氧化锰，在室温下搅拌22小时。用Celite滤除催化剂。减压浓缩滤液，得到
256.4mg为无色油状物的标题化合物。

[1317] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 339[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 0.89(6H，t，J＝ 7.3Hz)，1.53-1.73(10H，m)，2.24(3H，s)，2.48(6H.br)，3.64(2H，s)，7.71(1H，d，J ＝8.5Hz)，7.75(1H，d，J＝8.5Hz)，7.86(1H，s)，9.96(1H，s).

[1318] 实施例77-6：N-(2-氯-4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-N-甲基-N’，N’-二丙基-丁-1，4-二胺[化合物No.96]的合成

[1319] 将124.0mg实施例77-5所得化合物溶解于1.5ml甲醇中。向反应溶液中加入45.2mg实施例14-7所得化合物、0.2ml原甲酸三甲酯，在室温下搅拌2小时。将反应溶液冷却至0℃，加入27.8mg硼氢化钠，在室温下搅拌10分钟。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，在室温下搅拌20分钟。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后减压浓缩，将所得残余物溶解于2ml甲醇中。向反应溶液中加入53.9mg 2-咪唑甲醛、59.3mg氰基硼氢化钠，用乙酸调节至pH值为5，在室温下搅拌15小时。向反应溶液中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后减压浓缩，将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，盐 酸处理，得到42.3mg为浅粉色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1320] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 514[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 0.91(6H，t，J＝ 7.3Hz)，1.64-1.73(8H，m)，2.64(3H，s)，2.95-3.16(8H.m)，3.73(3H，s)，3.77(2H，s)，4.12(2H，s)，4.20(2H，s)，4.27(1H，br)，4.44(1H，br)，7.47(1H，d，J＝7.9Hz)，7.54(1H，d，J＝1.9Hz)，7.55(1H，d，J＝1.9Hz)，7.60(1H，s)，7.65(2H，s)，7.77(1H，d，J＝7.9Hz)，
10.33(1H，br)，10.84(1H，br).

[1321] 实施例78

[1322] 制备例78：[(4-[[双-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-乙酸乙酯[化合物No.97]的合成

[1323] 实施例78-1：[(4-[[双-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-乙酸乙酯[化合物No.97]的合成

[1324] 将275.6mg实施例69-1所得化合物溶解于11ml乙醇中，加热回流21小时。 [1325] 反应后馏去溶剂。加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。盐酸处理，得到181.4mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1326] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 538[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ ＝ 0.92(6H，t，J＝7.3Hz)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，1.63-1.68(6H，m)，1.76(2H，br)，2.97-3.oo(4H，m)，3.05(2H，t，J＝ 7.8Hz)，3.13(2H，br)，3.71(2H，s)，4.03(2H，s)，4.10-4.15(6H，m)，4.32(2H，s)，7.46(4H，dd，J＝8.4，15.4Hz)，7.58(4H，d，J＝4.4Hz).

[1327] 实施例79

[1328] 制备例79：[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]乙酸3，7，11-三甲基-十二
碳-2，6，10-三烯基酯[化合物No.98]的合成

[1329] 实施例79-1：[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]乙 酸3，7，11-三甲基-十二
碳-2，6，10-三烯基酯[化合物No.98]的合成

[1330] 将182mg实施例65-1所得化合物悬浮于氯仿中，加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩至干，得到122mg为淡黄色固体的钠盐。将其溶解于氯仿中，在氮气氛下、在室温下加入58.2mg WSCI盐酸盐、34.7mg HOBt、290μl法呢醇、33.4μl N-甲基吗啉，搅拌3.5小时。减压浓缩反应液，将残余物在室温下静置14小时。反应终止后用氯仿稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩至干，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，盐酸处理，得到191mg为淡黄色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1331] MS(FAB，Pos.)：m/z＝728[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，1.24-1.60(8H，m)，1.68(9H，d，J ＝ 1.2Hz)，2.32-2.39(6H，m)，2.63(2H，t，J ＝
7.0Hz)，3.30(2H，s)，3.45(2H，s)，3.53(3H，s)，3.63(2H，s)，3.67(2H，s)，3.76(2H，s)，
4.16(2H，d，J＝7.0Hz)，5.08-5.12(2H，m)，5.42-5.44(1H，m)，6.86(1H，d，J＝1.2Hz)，
6.99(1H，d，J＝1.2Hz)，7.07(1H，s)，7.11(1H，s)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz).

[1332] 实施例80

[1333] 制备例80：2-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺[化合物
No.99]的合成

[1334] 实施例80-1∶2-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺[化合物No.99]的合成

[1335] 将190mg实施例65-1所得化合物的盐酸盐溶解于5.0ml DMF中，加入57.8mg N-(2-羟基乙基)-琥珀酰亚胺，加热回流4小时。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，盐酸 处理，得到82.5mg为淡黄色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1336] MS(FAB，Pos.)：m/z＝551[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ＝0.92(6H，t，J＝7.3Hz)，1.64-1.68(8H，m)，2.84(3H，s)，2.90(3H，s)，2.97-3.01(4H，m)，3.06(4H，t，J＝7.2Hz)，3.72(3H，s)，4.08(2H，s)，4.16(2H，s)，4.15-4.39(4H，m)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，
7.47-7.49(4H，m)，7.60(2H，s).

[1337] 实施例81

[1338] 制备例81：[(4-[[双-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]乙酸[化合物No.100]的合成

[1339] 实施例81-1：[(4-[[双-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-乙酸甲酯的合成

[1340] 将1.78g实施例64-1所得化合物溶解于30ml甲醇中，加入1.8ml原甲酸三甲酯、1.0ml乙酸、0.324g氰基硼氢化钠。向其中逐渐加入0.550g 1-甲基-2-咪唑甲醛的5.0ml甲醇溶液。然后在室温下搅拌1小时。再加入0.486g氰基硼氢化钠、0.660g 1-甲基-2-咪唑甲醛的6.0ml甲醇溶液，在室温下搅拌63小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到1.18g为无色油状物的标题化合物。

[1341] MS(FAB，Pos.)：m/z＝552[M+H]+

[1342] 实施例81-2：[(4-[[双-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]乙酸[化合物No.100]的合成

[1343] 将36.8mg实施例81-1所得化合物溶解于1.0ml浓盐酸，在100℃搅拌1小时。反应终止后浓缩，真空干燥，由此得到46.8mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。 [1344] MS(FAB，Pos.)：m/z＝538[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝0.90(6H，t，J＝7.3Hz)，1.65-1.73(6H，m)，1.82(2H，br)，2.93-2.98(4H，m)，3.00-3.04(2H，m)，3.13(2H，br)，3.76(6H，s)，3.79(2H，s)，3.84-4.35(6H，m)，4.37(2H，s)，7.44(2H，d，J ＝8.2Hz)，
7.49(2H，d，J＝8.2Hz)，7.53(2H，s)，7.59(2H，s)，10.83(1H，br).

[1345] 实施例82

[1346] 制备例82：[(4-[[双-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]乙酸乙酯[化合物No.101]的合成

[1347] 实施例82-1：[(4-[[双-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]乙酸乙酯[化合物No.101]的合成

[1348] 将1.02g由实施例81-2得到的化合物溶解于15ml乙醇中，加入1.0ml浓盐酸、3.2g分子筛3A，回流2小时。反应后过滤，浓缩滤液。将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥有机层。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到121.8mg为无色油状物的标题化合物。将其中的50.5mg制成盐酸盐，由此得到61.9mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。 [1349] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 566[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 0.79(6H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.18(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.32(4H，sext.，J ＝ 7.3Hz)，1.28-1.41(4H，m)，
2.22-2.27(6H，m)，3.24(2H，s)，3.30(6H，s)，3.31-3.40(2H，br)，3.52(2H，s)，3.56(4H，s)，
3.66(2H，s)，4.06(2H，q，J＝7.1Hz)，6.78(2H，s)，7.05(2H，s)，7.18(2H，d，J＝8.1Hz)，
7.23(2H，d，J＝8.1Hz).

[1350] 实施例83

[1351] 制备例83：[(4-二丙基氨基-丁基)-([[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙酸-(R)-(-)-四氢呋喃-2-基甲基酯[化合物No.102]的合成

[1352] 实施例83-1：[(4-二丙基氨基-丁基)-([[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-乙酸-(R)-(-)-四氢呋喃-2-基甲基酯[化合物No.102]的合成

[1353] 将145.0mg由实施例65-1得到的化合物溶解于2.0ml氯仿中，向其中加入74.5mg WSCI盐酸盐、53.0mg HOBt、142μl N-甲基吗啉，在室温下搅拌30分钟。向其中加入270mg(R)-(-)-四氢糠醇，在室温下搅拌4小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，将其制成盐酸盐，得到62.5mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1354] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 608[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 0.90(6H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.53-1.59(2H，m)，1.64-1.73(6H，m)，1.73-1.86(6H，m)，1.92-1.95(1H，m)，2.91-2.98(4H，m)，2.98-3.04(2H，m)，3.12(2H，br)，3.29-3.36(2H，m)，3.60(4H，s)，4.12(2H，s)，4.20(2H，s)，4.36(2H，br)，7.48(4H，br)，7.53(2H，d，J＝7.9Hz)，7.63(2H，s).

[1355] 实施例84

[1356] 制备例84：([4-[(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-甲基-氨基]-丁基]-丙基-氨基)乙酸[化合物No.103]的合成

[1357] 实施例84-1：(4-丙基氨基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

[1358] 将400.0mg(4-氨基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯溶解于6.0ml甲醇中，加入0.12ml乙酸、172.5mg氰基硼氢化钠，然后滴加0.155ml丙醛，在室温下搅拌2小时。反应终止后馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到339.6mg为无色油状物的标题化合物。

[1359] MS(FAB，Pos.)：m/z＝231[M+H]+

[1360] 实施例84-2：[(4-叔丁氧基羰基氨基-丁基)-丙基-氨基]-乙酸乙酯的合成 [1361] 将339.0mg实施例84-1所得化合物溶解于5.1ml氯仿中，加入0.41ml三乙胺。向其中滴加0.20ml溴代乙酸乙酯，在室温下搅拌2天。反应终止后馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到273.9mg为无色油状物的标题化合物。

[1362] MS(FAB，Pos.)：m/z＝317[M+H]+

[1363] 实施例84-3：4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苯甲酸甲酯的合成

[1364] 将市售的4-氨基甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐进行脱盐，制成游离体。将1.04g所得游离体溶解于15.0ml甲醇中，加入0.529g 2-咪唑甲醛，在室温下搅拌14小时。冷却至0℃，然后加入0.249g硼氢化钠，在0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。反应后馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，用氯仿萃取。然后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后馏去溶剂，得到1.47g 4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苯甲酸甲酯的粗产物。将1.47g所得粗产物溶解于15.0ml甲醇中，加入0.844g 1-甲基-2-咪唑甲醛，在室温下搅拌1小时。冷却至0℃，加入2.18g三乙酰氧基硼氢化钠，然后在室温下搅拌22小时。反应后馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤。用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥.过滤后馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到1.44g为白色泡状物的标题化合物。

[1365] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 340[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 3.46(2H，s)，3.57(3H，s)，3.61(2H，s)，3.74(2H，s)，3.92(3H，s)，6.89(1H，s)，7.01(1H，s)，7.08-7.13(2H，br)，7.50(2H，d，J＝ 8.5Hz)，8.02(2H，d，J＝8.5Hz).

[1366] 实施例84-4：(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苯基)-甲醇的合成

[1367] 将1.43g实施例84-3所得化合物溶解于32.0ml THF中，冷却至-20℃。向其中逐渐加入2.0ml 65％双(2-甲氧乙氧基)铝氢化钠/甲苯溶液，搅拌2天。反应后加入2.0ml甲醇、10％酒石酸钠钾水溶液，搅拌一会儿。减压馏去THF，然后用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到1.10g为淡黄色泡状物的标题化合物。

[1368] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 312[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 3.50(4H，s)，3.52(3H，s)，3.56(2H，s)，4，48(2H，d，J＝4.9Hz)，5.18(1H，t，J＝5.5Hz)，6.81(1H，s)，
6.87(1H，s)，7.10(2H，d，J＝10.0Hz)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz). [1369] 实施例84-5：(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苯甲醛的合成

[1370] 将1.10g实施例84-4所得化合物溶解于20.0ml二氯甲烷中，加入3.07g二氧化锰(化学处理品)，在室温下搅拌16小时。反应后用Celite过滤，浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到0.79g为黄色油状物的标题化合物。

[1371] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 310[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 3.50(2H，s)，3.60(5H，s)，3.76(2H，s)，6.90(1H，s)，7.02(1H，s)，7.04-7.15(2H，br)，7.61(2H，d，J＝
8.1Hz)，7.87(2H，d，J＝8.1Hz)，10.01(1H，s).

[1372] 实施例84-6：[[4-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基氨基)-丁基]-丙基-氨基]-乙酸乙酯的合成

[1373] 将273.0mg实施例84-2所得化合物溶解于2.7ml乙醇中，加入2.7ml 4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌1小时。再加入1.0ml4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌30分钟。反应终止后馏去溶剂，得到350.0mg为无色油状物的[(4-氨基-丁基)-丙基-氨基]-乙酸乙酯的粗产物。将350.0mg所得粗产物溶解于4.5ml乙醇中，加 入258mg实施例84-5所得化合物的2.6ml乙醇溶液、o.10ml乙酸、267.0mg三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下搅拌2小时。反应终止后馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到238.0mg为淡黄色油状物的标题化合物。

[1374] MS(FAB，Pos.)：m/z＝510[M+H]+

[1375] 实施例84-7：([4-[(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-甲基-氨基]-丁基]-丙基-氨基)-乙酸乙酯的合成

[1376] 将169.0mg实施例84-6所得化合物溶解于5.1ml乙醇中，加入0.08ml 36％甲醛水溶液、o.08ml甲酸，回流1小时。反应终止后馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到71.0mg为无色油状物的标题化合物。

[1377] MS(FAB，Pos.)：m/z＝524[M+H]+

[1378] 实施例84-8：([4-[(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-甲基-氨基]-丁基]-丙基-氨基)乙酸[化合物No.103]的合成

[1379] 将71.0mg实施例84-7所得化合物溶解于浓盐酸中，回流2小时。反应终止后馏去溶剂，将残余物真空干燥，得到87.9mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1380] MS(FAB，Pos.)：m/z＝496[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+H2O)：δ＝0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.63-1.83(6H，m)，2.58(3H，s)，2.81-3.14(4H，m)，3.18(2H，t，J＝7.8Hz)，3.66-3.89(2H，m)，3.72(3H，s)，4.10(2H，s)，4.12(3H，s)，4.18(2H，s)，4.29-4.37(1H，m)，
7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43-7.49(4H，m)，7.59(2H，s).

[1381] 实施例85

[1382] 制备例85：([4-[羧基甲基-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-丁基]-丙基-氨基)-乙酸[化合物
No.104]的合成

[1383] 实施例85-1：([4-[乙氧基羰基甲基-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-丁基]-丙基-氨基)-乙酸乙
酯的合成

[1384] 将169.0mg实施例84-6所得化合物溶解于2.5ml氯仿中，加入0.055ml三乙胺，然后滴加0.045ml溴代乙酸乙酯，在室温下搅拌16小时。反应终止后馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到31.5mg为无色油状物的标题化合物。

[1385] MS(FAB，Pos.)：m/z＝596[M+H]+

[1386] 实施例85-2：([4-[羧基甲基-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-丁基]-丙基-氨基)-乙酸[化合物No.104]的合成

[1387] 将10.1mg实施例85-1所得化合物溶解于浓盐酸中，回流1小时。反应终止后馏去溶剂，将残余物真空干燥，得到13.8mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1388] MS(FAB，Pos.)：m/z＝540[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ＝0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.63-1.80(6H，m)，3.06-3.20(6H，m)，3.71(3H，s)，3.95(2H，s)，4.09(2H，s)，4.13(2H，s)，4.17(2H，s)，4.35(2H，s)，7.43-7.49(6H，m)，7.59(2H，s).

[1389] 实施例86

[1390] 制备例86：(2-[[(1-羧基甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(4-[[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-甲基]-咪唑-1-基)-乙酸[化合物No.105]的合成

[1391] 实施例86-1：(2-[[(4-[[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-甲基]-苄基)-(1-乙氧基羰基甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-咪唑-1-基)-乙酸乙
酯的合成

[1392] 将533mg由公知的方法得到的N-(4-[[双-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-N-甲基-N’，N’-二丙基-丁-1，4-二胺溶解于10ml THF中，冰冷却下、氮气氛下加入290mg叔丁醇钠，回复至室温，搅拌1.5小时。冰冷却下缓慢加入280μl溴代乙酸乙酯，在冰冷却下搅拌1.5小时。反应终止后，在冰冷却下加入30μl乙酸，进行中和。减压馏去溶剂，将残余物用氯仿稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液，使水层的pH值为8。用氯仿萃取水层。用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩至干，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙醇)纯化，得到280mg为黄色油状物的标题化合物。 [1393] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 638[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 0.86(6H，t，J＝ 7.3Hz)，1.23(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.41-1.47(8H，m)，2.14(3H，s)，2.14-2.41(8H，m)，
3.44(2H，s)，3.61(2H，s)，3.64(2H，s)，3.66(2H，s)，4.10(2H，q，J＝7.1Hz)，4.51(4H，s)，
6.84(2H，d，J＝1.2Hz)，6.97(2H，d，J＝1.5Hz)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24(2H，d，J＝
8.3Hz).

[1394] 实施例86-2：(2-[[(1-羧基甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(4-[[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-甲基]-咪唑-1-基)-乙酸[化合物No.105]的合成

[1395] 将34.1mg实施例86-1所得化合物溶解于1.0ml二 烷中，在室温下加入500μl浓盐酸，在外界温度100℃下搅拌4小时。反应终止后减压浓缩至干，得到43.4mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1396] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 583[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 0.90(6H，t，J＝7.3Hz)，1.63-1.91(8H，m)，2.57(3H，s)，3.16-3.50(8H，m)，3.63-3.90(8H，m)，5.10(4H，brs)，7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.49(2H，d，J＝8.1Hz)，10.49(2H，brs).

[1397] 实施例87

[1398] 制备例87：(2-[[(4-[[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-甲基]-苄基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-咪唑-1-基)-乙酸[化合物No.106]的合成

[1399] 实施例87-1：(2-[[(4-[[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-甲基]-苄基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-咪唑-1-基)-乙酸乙酯的合成

[1400] 将835mg由公知的方法得到的N-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-N-甲基-N’，N’，二丙基-丁-1，4-二胺溶解于10ml THF中，在冰冷却下、氮气氛下加入200mg叔丁醇钠，回复至室温，搅拌1.5小时。冰冷却下缓慢加入230μl溴代乙酸乙酯，在冰冷却下搅拌1.5小时。反应终止后，在冰冷却下加入30μl乙酸进行中和。减压馏去溶剂，将残余物用氯仿稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液，使水层的pH值为8。用氯仿萃取水层。用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩至干，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙醇)纯化，得到522mg为黄色油状物的标题化合物。

[1401] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 566[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 0.86(6H，t，J＝ 7.6Hz)，1.23(3H，t，J ＝ 8.1Hz)，1.41-1.51(8H，m)，2.14(3H，s)，2.33-2.41(8H，m)，3.28(3H，s)，3.44(2H，s)，3.61(2H，s)，3.62(2H，s)，3.71(2H，s)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，
4.56(2H，s)，6.78(1H，d，J＝1.2Hz)，6.85(1H，d，J＝1.5Hz)，6.92(1H，d，J＝1.5Hz)，
6.97(1H，d，J＝1.5Hz)，7.16(2H，d，J＝8.1Hz)，7.23(2H，d，J＝8.1Hz).

[1402] 实施例87-2：(2-[[(4-[[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-甲基]-苄基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-咪唑-1-基)-乙酸[化合物No.106]的合成

[1403] 将41.6mg实施例87-1所得化合物溶解于0.8ml二 烷中，在室温下加入800μl浓盐酸，在外界温度100℃下搅拌5小时。反应终止后减压浓缩至干，得到78.7mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1404] MS(FAB，Pos.)：m/z＝538[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝0.90(6H，t，J＝7.3Hz)，1.64-1.91(8H，m)，2.52(3H，s)，3.44-3.54(8H，m)，3.66-3.91(9H，m)，4.11(2H，s)，
5.12(2H，s)，7.41(2H，d，J＝7.6Hz)，7.49(2H，d，J＝8.0Hz)，7.51(1H，s)，7.53(1H，s)，
7.62(1H，s)，7.63(1H，s)，10.37(1H，brs)，11.05(1H，brs).

[1405] 实施例88

[1406] 制备例88：4-[[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-甲基]-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)苯甲酰胺[化合物No.107]的合成

[1407] 实施例88-1：4-[(4-二丙基氨基-丁基氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯的合成

[1408] 将153mg市售的4-氨基甲基-苯甲酸甲酯溶解于4.0ml甲醇中，加入209mg实施例17-5所得化合物、200μl原甲酸三甲酯，在室温下搅拌2小时。冷却至0℃，然后加入100mg硼氢化钠，在0℃搅拌1小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用水洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到310mg为无色油状物的标题化合物。

[1409] MS(FAB，Pos.)：m/z＝321[M+H]+

[1410] 实施例88-2：4-[[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-甲基]-苯甲酸甲酯的合成

[1411] 将310mg实施例88-1所得化合物溶解于4.5ml乙醇中，加入150μl 36％甲醛水溶液、175μl甲酸，回流2小时。反应终止后，减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到234mg为无色油状物的标题化合物。

[1412] MS(FAB，Pos.)：m/z＝335[M+H]+

[1413] 实施例88-3：4-[[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-甲基]-苯甲酸的合成 [1414] 将234mg实施例88-2所得化合物溶解于2.5ml甲醇中，加入2.5ml 1mol/l氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌16小时。反应终止后用1mol/l盐酸中和，减压馏去溶剂。将残余物悬浮于乙醇中，滤除白色沉淀物。减压馏去有机层，将残余物真空干燥，得到204mg为淡黄色油状物的标题化合物。

[1415] MS(FAB，Pos.)：m/z＝321[M+H]+

[1416] 实施例88-4：(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-胺的合成 [1417] 将201mg实施例14-7所得化合物溶解于4.0ml甲醇中，加入200μl原甲酸三甲酯、115mg 2-咪唑甲醛，在室温下搅拌30分钟。冷却至0℃后加入89.6mg硼氢化钠，然后在室温下搅拌1小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用水洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到137mg为淡黄色油状物的标题化合物。 [1418] MS(FAB，Pos.)：m/z＝192[M+H]+

[1419] 实施例88-5：4-[[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-甲基]-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)苯甲酰胺[化合物No.107]的合成

[1420] 将204mg实施例88-3所得化合物、184mg WSCI盐酸盐、129mgHOBt溶解于4.0ml氯仿中，在室温下搅拌30分钟。将其滴加到137g实施例88-4所得化合物的2.0ml氯仿溶液中，在室温下搅拌15小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用饱和食盐水洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。 过滤后减压馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到31.5mg为淡黄色油状物的标题化合物。将其用盐酸处理，得到43.5mg为淡黄色固体的标题化合物的盐酸盐。 [1421] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 494[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 0.90(6H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.60-1.84(8H，m)，2.62(3H，s)，2.88-3.12(8H，m)，3.28-3.60(3H，m)，3.84-3.96(2H，m)，4.20-4.28(1H，m)，4.32-4.40(1H，m)，4.92-5.16(2H，m)，7.56-7.72(8H，m).

[1422] 实施例89

[1423] 制备例89：2-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-丙二酸二乙酯[化合物No.108]的合成

[1424] 实施例89-1：2-[[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苄基]-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-丙二酸二乙酯的合成

[1425] 将520mg实施例23-4得到的化合物溶解于10ml无水DMF中，加入463μl二异丙基乙胺和340μl溴代丙二酸二乙酯，在室温下搅拌2小时。反应终止后加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到421mg为无色油状物的标题化合物。

[1426] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 550[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 0.85(6H，t，J＝ 7.3Hz)，1.29(6H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.37-1.44(8H，m)，1.46(9H，s)，2.30-2.35(6H，m)，2.68(2H，t，J＝6.8Hz)，3.84(2H，s)，4.21(1H，s)，4.23(4H，q，J＝7.1Hz)，4.30(2H，d，J＝5.8Hz)，4.81(1H，br)，7.21(2H，d，J＝8.1Hz)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz).

[1427] 实施例89-2：2-[(4-氨基甲基-苄基)-(4-二丙基氨基-丁基)-氨基]-丙二酸二乙酯的合成

[1428] 将421mg实施例89-1所得化合物溶解于4.0ml无水乙醇中，加入4.00ml 4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌3小时。反应终止 后馏去溶剂。向其中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，得到338mg为淡黄色油状物的标题化合物。

[1429] MS(FAB，Pos.)：m/z＝450[M+H]+

[1430] 实施例89-3：2-[(4-二丙基氨基-丁基)-(4-[[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基]-苄基)-氨基]-丙二酸二乙酯[化合物No.108]的合成

[1431] 将338mg实施例89-2所得化合物溶解于6ml无水乙醇中，加入375μl原甲酸三乙酯、86.7mg 2-咪唑甲醛，在氮气氛下、在室温下搅拌过夜。接着在冰浴中加入56.9mg硼氢化钠，在室温下搅拌2小时。反应终止后，加入蒸馏水搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。将463mg该残余物溶解于10ml无水乙醇中，加入556mg三乙酰氧基硼氢化钠、116mg 1-甲基-2-咪唑甲醛，在氮气氛下、室温下搅拌3天。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，盐酸处理，得到262mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。 [1432] MS(FAB，Pos.)：m/z ＝ 624[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ ＝ 0.90(6H，t，J＝ 7.3Hz)，1.21(6H，t，J＝ 7.2Hz)，1.43-1.46(2H，m)，1.55-1.66(6H，m)，2.63(2H，t，J ＝ 6.9Hz)，2.92-2.98(6H，m)，3.69(2H，s)，3.70(3H，s)，3.72(2H，s)，4.10(2H，s)，4.15-4.21(7H，m)，7.23(2H，d，J ＝ 8.1Hz)，7.31(2H，d，J ＝ 8.2Hz)，7.46(1H，d，J ＝
2.0Hz)，7.47(1H，d，J＝2.0Hz)，7.58(2H，s).

[1433] 实施例90

[1434] 制备例90：(2-{2-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-乙氧基}乙基)-二丙胺[化合物No.109]的合成

[1435] 实施例90-1：[2-(2-氨基-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成

[1436] 将459mg 2，2’-氧代二乙胺溶解于90ml无水DMF中，加入1.16ml三乙胺、339mg二碳酸二叔丁酯，在室温下搅拌过夜。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入蒸馏水搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，得到450mg为无色油状物的标题化合物。

[1437] MS(FAB，Pos.)：m/z＝205[M+H]+

[1438] 实施例90-2：[2-(2-二丙基氨基-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成 [1439] 将279mg实施例90-1所得化合物溶解于5.5ml无水甲醇中，加入374μl原甲酸三甲酯、257mg氰基硼氢化钠，在冰浴中加入246μl丙醛，在室温下搅拌过夜。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入蒸馏水搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到130mg为无色油状物的标题化合物。

[1440] MS(FAB，Pos.)：m/z＝289[M+H]+

[1441] 实施例90-3：[2-(2-氨基-乙氧基)-乙基]-二丙基-胺的合成

[1442] 将128mg实施例90-2所得化合物溶解于2.0ml无水甲醇中，加入2.00ml 4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌2小时。反应终止后馏去溶剂，向其中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，得到81.0mg为无色油状物的标题化合物。

[1443] MS(FA8，Pos.)：m/z＝189[M+H]+

[1444] 实施例90-4：(4-{[2-(2-二丙基氨基-乙氧基)-乙基氨基]-甲基}-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

[1445] 将81.0mg实施例90-3所得化合物溶解于2.0ml无水甲醇中，加入94.1μl原甲酸三甲酯，101mg由实施例23-3所得化合物，在氮气氛下、室温下搅拌过夜。接着在冰浴中加入32.6mg硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入蒸馏水搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，得到158mg为无色油状物的标题化合物。

[1446] MS(FAB，Pos.)：m/z＝408[M+H]+

[1447] 实施例90-5：(4-{[(4-二丙基氨基甲基-苄基)-甲基-氨基]-甲基}-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

[1448] 将67.2mg实施例90-4所得化合物溶解于1.5ml甲醇中，加入31.1mg氰基硼氢化钠、150μl乙酸、18.6μl 36％甲醛水溶液，在氮气氛下、室温下搅拌过夜。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到102mg为无色油状物的标题化合物。

[1449] MS(FAB，Pos.)：m/z＝422[M+H]+

[1450] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.86(6H，t，J＝7.3Hz)，1.41-1.49(4H，m)，1.46(9H，s)，2.25(3H，s)，2.41(4H，t，J＝7.3Hz)，2.59(2H，t，J＝6.1Hz)，2.64(2H，t，J＝6.3Hz)，3.49(2H，t，J＝6.3Hz)，3.53(3H，s)，3.57(2H，t，J＝6.1Hz)，4.30(2H，d，J＝6.6Hz)，
7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz).

[1451] 实施例90-6：(2-{2-[(4-氨基甲基-苄基)-甲基-氨基]-乙氧基}-乙基)-二丙基-胺的合成

[1452] 将102mg实施例90-5所得化合物溶解于1.0ml无水甲醇中，加入1.00ml 4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌2小时。反应终止后馏去溶剂，向其中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，得到78.5mg为无色油状物的标题化合物。

[1453] MS(FAB，Pos.)：m/z＝322[M+H]+

[1454] 实施例90-7：(2-{2-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-乙氧基}乙基)-二丙胺[化合物No.109]的合成

[1455] 将78.5mg实施例90-6所得化合物溶解于1.6ml无水甲醇中，加入40.1μl原甲酸三甲酯、25.8mg 2-咪唑甲醛，在氮气氛下、室温下搅拌过夜。接着在冰浴中加入18.5mg硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入蒸馏水搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。将97.0mg该残余物溶解于2.0ml乙醇中，加入154mg三乙酰氧基硼氢化钠、29.3mg 1-甲基-2-咪唑甲醛，在氮气氛下、室温下搅拌过夜。反应终止后馏去溶剂，溶解于氯仿中，加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌一会儿。将其用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，盐酸处理，得到106mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1456] Ms(FAB，Pos.)：m/z＝496[M+H]+

[1457] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ ＝ 0.91(6H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.68-1.73(4H，m)，2.68(3H，s)，3.02-3.07(4H，m)，3.17-3.19(2H，m)，3.20-3.31(2H，m)，3.71(3H，s)，3.74(2H，s)，3.75-3.78(2H，m)，3.80-3.83(2H，m)，4.10(2H，s)，4.18(2H，s)，4.28(2H，dd，J＝31.4，12.8Hz)，7.39(2H，d，J＝8.1Hz)，7.47(1H，d，J＝2.0Hz)，7.48(1H，d，J＝2.0Hz)，
7.50(2H，d，J＝8.2Hz)，7.60(2H，s).

[1458] 实施例91

[1459] 制备例91：N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-N’，N’-二丙基-N-(1H-四唑-5-基甲基)-丁-1，4-二胺[化合物No.110]的合成

[1460] 实施例91-1：4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲醛的合成

[1461] 将281mg实施例84-5所得化合物溶解于6.0ml二氯甲烷中，在 室温下、氮气氛下加入310μl二异丙基乙胺，冰冷却下加入310mg三苯甲基氯，在室温下搅拌4小时。反应终止后加入甲醇。减压馏去溶剂，用氯仿稀释残余物，加入水，用氯仿萃取水层。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到217mg为黄色油状物的标题化合物。

[1462] MS(FAB，Pos.)：m/z＝552[M+H]+

[1463] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝2.84(2H，s)，3.33(2H，s)，3.47(2H，s)，3.77(3H，s)，6.73(1H，d，J＝1.2Hz)，6.78(1H，d，J＝1.5Hz)，6.83(1H，d，J＝1.2Hz)，7.03(1H，d，J＝
1.5Hz)，7.05-7.28(17H，m)，7.67(2H，d，J＝8.3Hz)，9.95(1H，s).

[1464] 实施例91-2：N-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-N’，N’二丙基-丁-1，4-二胺的合成

[1465] 将47.2mg实施例91-1所得化合物溶解于1.0ml甲醇中，在室温下、氮气氛下滴加28.0μl原甲酸三甲酯、14.7mg由实施例1-2所得化合物的甲醇溶液，搅拌12小时。冰冷却下加入10.0mg硼氢化钠，回复至室温，搅拌2小时。反应终止后加入水。减压馏去溶剂，将残余物用氯仿稀释，加入水，用氯仿萃取水层。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩至干，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到
51.6mg为淡黄色固体的标题化合物。

[1466] MS(FAB，Pos.)：m/z＝708[M+H]+

[1467] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ ＝ 0.86(6H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.25-1.64(8H，m)，2.33-2.37(4H，m)，2.41(2H，t，J＝6.7Hz)，2.61(2H，t，J＝6.7Hz)，2.83(2H，s)，3.19(2H，s)，3.39(2H，s)，3.72(2H，s)，3.77(3H，s)，6.74(1H，d，J＝1.2Hz)，6.77(1H，d，J＝1.5Hz)，
6.83(1H，d，J＝1.2Hz)，7.02(1H，d，J＝1.5Hz)，7.02-7.29(19H，m).

[1468] 实施例91-3：5-氯甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-四唑的合 成

[1469] 将52.8mg实施例5-氯甲基-1(2)H-四唑溶解于3.0ml无水二氯甲烷、0.50ml无水DMF中，在室温下、氮气氛下加入50，0μl 2，4-二氢-2H-吡喃，冰冷却下加入11.9mg对甲苯磺酸吡啶 ，回复至室温，搅拌2小时。再加入75.0μl 2，4-二氢-2H-吡喃，在冰冷却下加入22.0mg对甲苯磺酸吡啶 ，回复至室温，搅拌22小时。反应终止后，冰冷却下将反应液倒入10ml饱和碳酸氢钠水溶液中，使水层的pH值为8。用氯仿萃取水层。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩至干，将残余物通过硅胶柱层析(甲苯/丙酮)纯化，得到4.6mg为无色油状物的标题化合物。

[1470] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.64-1.82(3H，m)，2.14-2.48(3H，m)，3.74-3.90(2H，m)，4.88(1H，d，J＝12.7Hz)，4.97(1H，d，J＝12.7Hz)，5.86(1H，dd，J＝3.4Hz，7.5Hz). [1471] 实施例91-4：N-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-N’，N’-二丙基-N-[1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-四唑-5-基甲基]-丁-1，4-二胺的合成

[1472] 将57.7mg实施例91-2所得化合物溶解于1.2ml无水DMF中，在室温下、在氮气氛下加入34.0μl二异丙基乙胺、15.2mg碘化钾、28.0mg实施例91-3所得的化合物(氯化物)，在室温下搅拌过夜。反应终止后加入甲醇。减压浓缩至干，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到35.6mg为淡黄色油状物的标题化合物。

[1473] MS(FAB，Pos.)：m/z＝874[M+H]+

[1474] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 0.85(6H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.30-1.62(11H，m)，2.28-2.53(11H，m)，2.84(2H，s)，3.20(2H，s)3.40(2H，s)，3.41(1H，d，J ＝ 13.2Hz)，
3.64(1H，d，J＝13.4Hz)，3.76(3H，s)3.81(1H，d，J＝14.1Hz)，3.93(1H，d，J＝13.9Hz)，
5.64(1H，dd，J＝3.2，8.5Hz)，6.74(1H，d，J＝1.2Hz)，6.77(1H，d，J＝1.5Hz)，6.83(1H，d，J＝1.2Hz)，7.01(1H，d，J＝1.2Hz)，7.06-7.30(19H，m).

[1475] 实施例91-5：N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-N’，N’-二丙基-N-(1H-四唑-5-基甲基)-丁-1，4-二胺[化合物No.110]的合成

[1476] 将35.6mg实施例91-4所得化合物溶解于0.80ml甲醇中，加入0.80ml 10％氯化氢/甲醇溶液，在室温下搅拌过夜。反应终止后减压馏去溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯洗涤水层。将水层减压浓缩至干，得到23.9mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1477] MS(FAB，Pos.)：m/z＝548[M+H]+

[1478] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 0.90(6H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.64-2.00(8H，m)，2.93-3.17(8H，m)，3.72(4H，s)，3.74(2H，s)，4.13(3H，s)，4.22(2H，s)，4.34(2H，s)，
7.44(1H，s)，7.46(1H，s)，7.53(1H，s)，7.54(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.7Hz)，7.58(2H，d，J＝8.1Hz)，10.6(1H，brs)，15.0(1H，brs).

[1479] 实施例92

[1480] 制备例92：5-二丙基氨基-(2S)-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-戊酸乙酯[化合物No.111]的合成

[1481] 实施例92-1：5-叔丁氧基羰基氨基-(2S)-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-戊酸乙酯的合成

[1482] 将2.50g 5-叔丁氧基羰基氨基-(2S)-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-戊酸溶解于50.0ml DMF中，加入1.21g WSCI盐酸盐、0.84gHOBt，在室温下搅拌1.5小时。向其中加入1.0ml乙醇，再在室温下搅拌17小时。反应终止后馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1.22g为白色固体的标题化合物。

[1483] MS(FAB，Pos.)：m/z＝483[M+H]+

[1484] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(9H，s)，1.49-1.57(2H，m)，1.64-1.71(1H，m)，1.84-1.94(1H，m)，3.11-3.20(2H，br)，4.19-4.26(3H，m)，4.33-4.40(1H，m)，4.41(2H，d，J ＝ 7.1Hz)，4.54-4.60(1H，br)，5.40-5.47(1H，br)，
7.32(2H，t，J ＝ 7.6Hz)，7.40(2H，t，J ＝ 7.6Hz)，7.57-7.63(2H，m)，7.77(2H，d，J ＝
7.6Hz)。

[1485] 实施例92-2：5-氨基-(2S)-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-戊酸乙酯的合成 [1486] 将874.0mg实施例92-1所得化合物溶解于8.7ml乙醇中，加入8.7ml 4mol/l氯化氢/二 烷溶液，在室温下搅拌1.5小时。反应终止后馏去溶剂，将残余物真空干燥，以盐酸盐的形式得到817.9mg(2S)-氨基-5-二丙基氨基-戊酸乙酯的粗产物。

[1487] MS(FAB，Pos.)：m/z＝483[M+H]+

[1488] 实施例92-3：(2S)-氨基-5-二丙基氨基-戊酸乙酯的合成

[1489] 将300.0mg实施例92-2所得粗产物溶解于6.0ml乙醇中，加入0.72ml 1mol/l氢氧化钠水溶液，然后加入乙酸，将pH值调节在5左右。向其中加入144.5mg氰基硼氢化钠，滴加0.155ml丙醛，在室温下搅拌1小时。反应终止后馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后馏去溶剂。将所得粗产物溶解于6.4ml DMF中，加入0.32ml二乙胺，在室温下搅拌2小时。反应终止后馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿)纯化，得到54.2mg为无色油状物的标题化合物。

[1490] MS(FAB，Pos.)：m/z＝245[M+H]+

[1491] 实施例92-4：5-二丙基氨基-(2S)-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-戊酸乙酯[化合物No.111]的合成

[1492] 将54.2mg实施例92-3所得化合物和76.8mg由实施例84-5所得化合物溶解于4.3ml乙醇中，加入80μl乙酸。向其中加入49.6mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌1.5小时。向其中加入0.10ml 36％甲醛溶液，在室温下搅拌1小时。反应终止后馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿)纯化，得到94.9mg为无色油状物的标题化合物。

[1493] MS(FAB，Pos.)：m/z＝552[M+H]+

[1494] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.86(6H，t，J＝7.3Hz)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39-1.48(5H，m)，1.53-1.63(1H，m)，1.67-1.73(2H，m)，2.25(3H，s)，2.33-2.37(4H，m)，
2.41(2H，t，J＝7.3Hz)，3.30(1H，t，J＝7.6Hz)，3.47(2H，s)，3.56(3H，s)，3.59-3.62(3H，m)，3.68(2H，s)，3.76-3.79(1H，m)，4.16-4.24(2H，m)，6.87(1H，s)，7.00(1H，s)，7.10(2H，bd，J＝21.7Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34(2H，d，J＝8.3Hz).

[1495] 实施例93

[1496] 制备例93：5-二丙基氨基-(2S)-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-戊酸[化合物No.112]的合成

[1497] 实施例93-1：5-二丙基氨基-(2S)-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-戊酸[化合物No.112]
的合成

[1498] 将42.9mg实施例92-4所得化合物溶解于1.0ml浓盐酸中，在100℃搅拌5小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物真空干燥，得到52.3mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1499] MS(FAB，Pos.)：m/z＝524[M+H]+

[1500] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 0.91(6H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.64-1.72(4H，m)，1.76-1.92(2H，br)，1.93-2.04(1H，br)，2.12-2.24(1H，br)，2.60-2.72(3H，br)，2.92-3.04(4H，m)，3.06-3.14(2H，m)，3.40-3.80(7H，m)，3.84-3.94(1H，br)，4.12(2H，s)，
4.19(2H，s)，7.48(4H，s)，7.52-7.54(2H，m)，7.61-7.63(2H，m)，10.48-10.60(1H，br). [1501] 实施例94

[1502] 制备例94：(2S)-二丙基氨基-5-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-戊酸乙酯[化合物No.113]的合成

[1503] 实施例94-1：(2S)-二丙基氨基-5-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-戊酸乙酯[化合物No.113]的合成

[1504] 将268.0mg实施例92-2所得粗产物和180.0mg由实施例84-5所得化合物溶解于7.0ml乙醇中，加入180μl乙酸。向其中加入98.0mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌1.5小时。向其中加入0.242ml 36％甲醛溶液，在室温下搅拌15小时。再加入39.0mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌6小时。反应终止后馏去溶剂，真空干燥残余物，得到382.4mg为淡黄色固体的标题化合物。

[1505] MS(FAB，Pos.)：m/z＝690[M+H]+

[1506] 实施例94-2：(2S)-二丙基氨基-5-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-戊酸乙酯[化合物No.113]的合成

[1507] 将382.0mg实施例94-1所得化合物溶解于7.6ml DMF中，加入0.40ml二乙胺，在室温下搅拌3小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物真空干燥，得到(2S)-氨基-5-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄
基)-甲基- 氨基]-戊酸乙酯的粗产物。将该粗产物溶解于7.0ml乙醇中，加入0.20ml乙酸、117.0mg氰基硼氢化钠。向其中滴加0.127ml丙醛，在室温下搅拌1.5小时。反应终止后馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l氢氧化钠水溶液洗涤，然后用氯仿萃取。
用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿)纯化，得到109.1mg为无色油状物的标题化合物。

[1508] MS(FAB，Pos.)：m/z＝552[M+H]+

[1509] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.34-1.53(5H，m)，1.57-1.75(3H，m)，2.17(3H，s)，2.36-2.43(4H，m)，2.51-2.57(2H，m)，3.28(1H，t，J ＝ 7.2Hz)，3.46(4H，s)，3.55(3H，s)，3.62(2H，s)，3.68(2H，s)，
4.10-4.18(2H，m)，6.87(1H，s)，7.00(1H，s)，7.07-7.15(2H，br)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，
7.34(2H，d，J＝8.1Hz).

[1510] 实施例95

[1511] 制备例95：(2S)-二丙基氨基-5-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-戊酸[化合物No.114]的合成

[1512] 实施例95-1：(2S)-二丙基氨基-5-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-戊酸[化合物No.114]
的合成

[1513] 将33.0mg实施例94-2所得化合物溶解于1.0ml浓盐酸中，在100℃搅拌5小时。反应终止后减压馏去溶剂，将残余物真空干燥，得到32.8mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1514] MS(FAB，Pos.)：m/z＝524[M+H]+

[1515] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 0.90(6H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.68-1.80(4H，br)，1.84-2.16(4H，m)，1.56-2.64(3H，m)，2.90-3.16(6H，m)，3.70-3.76(4H，m)，4.00-4.50(7H，m)，7.44-7.56(6H，m)，7.64-7.68(2H，m)，10.43-10.52(1H，m)，11.10-11.24(1H，br). [1516] 实施例96

[1517] 制备例96：5-二丙基氨基-(2R)-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-戊酸乙酯[化合物No.115]的合成

[1518] 实施例96-1：5-叔丁氧基羰基氨基-(2R)-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-戊酸乙酯的合成

[1519] 将1.9914g 5-叔丁氧基羰基氨基-(2R)-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-戊酸溶解于60ml乙醇中，向其中加入770.2mg HOBt、1.0927g WSCI盐酸盐，在室温下搅拌2小时。反应后馏去溶剂，将残余物溶解于氯仿中，用1mol/l盐酸、1mol/l氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥。将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1.9846g为白色固体的标题化合物。

[1520] MS(FAB，Pos.)：m/z＝483[M+H]+

[1521] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(9H.s)，1.48-1.57(2H，m)，1.65-1.69(1H，m)，1.85-1.91(1H，m)，3.15(2H，br)，4.12-4.24(3H，m)，4.34-4.38(1H，m)，4.41(2H，d，J ＝ 6.8Hz)，4.58(1H，br)，5.45(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，7.31-7.34(2H，m)，7.39-7.42(2H，m)，7.60-7.62(2H，m)，7.77(2H，d，J＝7.6Hz).

[1522] 实施例96-2：(2R)-氨基-5-叔丁氧基羰基氨基-戊酸乙酯的合成

[1523] 将1.9846g实施例96-1所得化合物溶解于19ml DMF中，向其中加入14ml二乙胺，在室温下搅拌30分钟。反应后馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到1.2212g为无色油状物的标题化合物。

[1524] MS(FAB，Pos.)：m/z＝261[M+H]+

[1525] 实施例96-3：5-叔丁氧基羰基氨基-(2R)-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-戊酸乙酯的合成

[1526] 将694.2mg实施例96-2所得化合物溶解于20.8ml无水甲醇中。向其中加入909.5mg由实施例84-5所得化合物、0.876ml原甲酸三甲酯，在室温下搅拌17小时。将其冰冷却，向其中加入303mg硼氢化钠。在室温下搅拌1小时。反应后馏去溶剂。加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。馏去溶剂。

[1527] 将其溶解于44ml无水甲醇中，向其中加入0.31ml 36％甲醛水溶液、503.3mg氰基硼氢化钠。用乙酸调节至pH＝5。在室温下搅拌17小时。反应后馏去溶剂。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到805.8mg为无色油状物的标题化合物。

[1528] MS(FAB，Pos.)：m/z＝568[M+H]+

[1529] 实施例96-4：5-二丙基氨基-(2R)-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-戊酸乙酯[化合物No.115]的合成

[1530] 将805.8mg实施例96-3所得化合物溶解于8.0ml乙醇中。向其中加入8.0ml4mol/l氯化氢/二 烷溶液。在室温下搅拌2小时。反应后馏去溶剂。加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。

[1531] 将其溶解于26.5ml乙醇中，向其中加入0.246ml丙醛、0.709ml原甲酸三乙酯、267.7mg氰基硼氢化钠，在室温下搅拌21小时。反应后馏去溶剂。加入水，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到205.2mg为黄色油状物的标题化合物。

[1532] MS(FAB，Pos.)：m/z＝552[M+H]+

[1533] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.86(6H，t，J＝7.3Hz)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39-1.50(4H，m)，1.66-1.75(4H，m)，2.26(3H，s)，2.32-2.36(4H，m)，2.39-2.42(2H，m)，
3.27-3.31(1H，m)，3.46(2H，s)，3.56(3H，s)，3.62(2H，s)，3.68(2H，s)，4.16-4.25(2H，m)，
6.88(1H，s)，7.00(1H，s)，7.08(1H，s)，7.13(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，12.35(1H，br).

[1534] 实施例97

[1535] 制备例97：5-二丙基氨基-(2R)-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-戊酸[化合物No.116]的合成

[1536] 实施例97-1：5-二丙基氨基-(2R)-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-戊酸[化合物No.116]
的合成

[1537] 将200mg实施例96-4所得化合物的盐酸盐溶解于3ml浓盐酸、0.2ml水中。加热回流4小时。反应后馏去溶剂，得到175.1mg为白色固体的标题化合物的盐酸盐。 [1538] MS(FAB，Pos.)：m/z＝524[M+H]+

[1539] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ ＝ 0.92(6H，t，J ＝ 7.2Hz)，1.62-1.70(4H，m)，1.71-1.93(2H，m)，1.99-2.01(1H，m)，2.15(1H，m)，2.67(3H，s)，2.99-3.02(4H，m)，3.11-3.15(2H，m)，3.72(3H，s)，3.75(2H，s)，3.96-4.00(1H，m)，4.10(2H，s)，4.19(2H，s)，
4.27(1H，m)，4.33(1H，m)，7.44(4H，d，J＝4.3Hz)，7.48(2H，d，J＝1.5Hz)，7.61(2H，s). [1540] 实施例98

[1541] 制备例98：(2R)-二丙基氨基-5-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-戊酸乙酯[化合物No.117]的合成

[1542] 实施例98-1：5-叔丁氧基羰基氨基-(2R)-二丙基氨基-戊酸乙酯的合成

[1543] 将333.2mg实施例96-2所得化合物溶解于13.2ml无水甲醇中，加入0.221ml丙醛、0.42ml原甲酸三甲酯、241.3mg氰基硼氢化钠。在室温下搅拌3天。反应后馏去溶剂。加入水，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥。馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到156.5mg为无色油状物的标题化合物。

[1544] MS(FAB，Pos.)：m/z＝345[M+H]+

[1545] 实施例98-2：(2R)-二丙基氨基-5-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-戊酸乙酯[化合物No.117]的合成

[1546] 将156.5mg实施例98-1所得化合物溶解于1.5ml甲醇中。向其中加入1.5ml4mol/l氯化氢/二噁烷溶液，在室温下搅拌4小时。反应后馏去溶剂。加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。

[1547] 将其溶解于6ml无水甲醇中。向其中加入167.1mg由实施例84-5所得化合物、0.148ml原甲酸三甲酯，在室温下搅拌16小时。向其中加入51.1mg硼氢化钠。在室温下搅拌1小时。反应后加入水，馏去溶剂。用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。

[1548] 将其溶解于9.7ml无水甲醇中，加入0.053ml 36％甲醛水溶液、84.4mg氰基硼氢化钠。用乙酸调节至pH＝5。在室温下搅拌18小时。反应后馏去溶剂。加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，盐酸处理，得到120mg为褐色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1549] MS(FAB，Pos.)：m/z＝552[M+H]+

[1550] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.79(6H，t，J＝7.1Hz)，1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24-1.40(6H，m)，1.47-1.62(2H，m)，2.31-2.37(4H，m)，2.43-2.49(2H，m)，2.51(3H，s)，
3.22(1H，t，J＝8.1Hz)，3.34-3.42(2H，br)，3.49-3.52(4H，m)，3.50(3H，s)，3.56(2H，s)，
4.00-4.10(2H，m)，6.80(1H，d，J＝1.22Hz)，6.98-7.06(2H，br)，7.07(1H，d，J＝1.2Hz)，
7.22(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz).

[1551] 实施例99

[1552] 制备例99：(2R)-二丙基氨基-5-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-戊酸[化合物No.118]的合成

[1553] 实施例99-1：(2R)-二丙基氨基-5-[(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-戊酸[化合物No.118]
的合成

[1554] 将93.1mg实施例98-2所得化合物溶解于2ml浓盐酸、0.1ml水中。加热回流4小时。反应后馏去溶剂，得到90.3mg为褐色固体的标题化合物的盐酸盐。

[1555] MS(FAB，Pos.)：m/z＝524[M+H]+

[1556] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：δ＝0.91(6H，t，J＝7.1Hz)，1.67-1.73(4H，m)，1.92(4H，m)，2.59(3H，s)，3.06-3.17(6H，m)，3.72(3H，s)，3.80(2H，s)，4.11-4.13(1H，m)，
4.11(2H，s)，4.19(2H，s)，4.31-4.34(2H，m)，7.41(2H，d，J＝7.9Hz)，7.45-7.47(2H，m)，
7.48(2H，s)，7.60(2H，s).

[1557] 实施例100

[1558] 制备例100：[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯[化合物No.119]的合成

[1559] 实施例100-1：N-(4-{{(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-亚苄基)-N’，N’-二丙基-丁-1，4-二胺的合成

[1560] 将210mg由实施例84-5所得化合物溶解于6.3ml无水甲醇中。加入117mg由实施例1-2所得化合物。加入297μl原甲酸三甲酯，在室温下搅拌6.5小时。反应后馏去溶剂，得到325mg为褐色油状物的标题化合物。

[1561] MS(FAB，Pos.)：m/z＝464[M+H]+

[1562] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ ＝ 0.87(6H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.40-1.82(8H.m)，2.34-2.46(6H，m)，2.55-2.70(2H，m)，3.45(2H，s)，3.55(3H，s)，3.63(2H，s)，3.72(2H，s)，6.88(1H，d，J＝1.2Hz)，6.99(1H，d，J＝1.2Hz)，7.05-7.13(2H，m)，7.46(2H，d，J＝
8.3Hz)，7.69(2H，d，J＝8.3Hz)，8.27(1H，s)，12.39(1H，br).

[1563] 实施例100-2：[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯[化合物No.119]的合成

[1564] 将147mg实施例100-1所得化合物溶解于4.41ml无水二氯甲烷中，加入59.2mg三氟甲磺酸镱。将该溶液冷却至0℃，加入130μl氰基三甲基硅烷，回复至室温，搅拌24小时。然后再将溶液冷却至0℃，加入130μl氰基三甲基甲硅烷，回复至室温，再搅拌30小时。反应后馏去溶剂。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。然后馏去溶剂，得到156mg为淡黄色油状物的标题化合物。

[1565] 将其溶解于4.7ml乙醇中，加入780μl浓盐酸，在95℃回流16小时。冷却至室温，馏去溶剂。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。然后馏去溶剂。

[1566] 将其溶解于2.7ml无水乙醇中，加入71μl 36％甲醛水溶液。加入27.9mg氰基硼氢化钠。用乙酸调节至pH＝5。在室温下搅拌1小时。反应后馏去溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。然后馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到13.2mg为无色油状物的标题化合物。

[1567] MS(FAB，Pos.)：m/z＝552[M+H]+

[1568] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.87(6H，t，J＝7.3Hz)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.34-1.51(8H.m)，2.27-2.40(6H，m)，2.62-2.65(2H，m)，3.29(3H，s)，3.46(2H，s)，
3.57(3H，s)，3.61(2H，s)，3.69(2H，s)，3.85(1H，s)，6.88(1H，d，J＝1.2Hz)，7.00(1H，d，J＝1.2Hz)，7.05-7.11(2H，m)，7.30-7.36(4H，m)，8.27(1H，s)，12.35(1H，br). [1569] 实施例101

[1570] 制备例101：[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸[化合物No.120]的合成

[1571] 实施例101-1：[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸[化合物No.120]的合成

[1572] 将5.1mg实施例100-2所得化合物溶解于204μl浓盐酸中，在100℃回流20小时。反应后馏去溶剂，得到6.0mg为白色固体的标题化合物。

[1573] MS(FAB，Pos.)：m/z＝524[M+H]+

[1574] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ ＝ 0.91(6H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.63-1.69(8H.m)，2.95-2.98(6H，m)，3.00-3.11(2H，m)，3.24-3.51(5H，m)，3.70(3H，s)，3.72(2H，s)，
4.08(2H，s)，4.14(1H，s)，7.45-7.55(6H，m)，7.63-7.66(2H，m).

[1575] 实施例102

[1576] 制备例102：2-{[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-甲基}-5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸乙酯[化合物
No.121]的合成

[1577] 实施例102-1：2，5-二甲基苯甲酸甲酯的合成

[1578] 将1.772g 2，5-二甲基苯甲酸溶解于30ml甲醇中。向反应溶液中加入0.7ml浓硫酸，加热回流17小时。将反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。向所得残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，制成pH值为9，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后减压浓缩滤液，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1.9353g为淡黄色油状物的标题化合物。

[1579] MS(FAB，Pos.)：m/z＝165[M+H]+

[1580] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：＝2.34(3H，s)，2.55(3H，s)，3.89(3H，s)，7.13(1H，d，J＝7.6Hz)，7.20(1H，d，J＝7.6Hz)，7.72(1H，s).

[1581] 实施例102-2：6-羟基甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮的合成

[1582] 将1.1274g实施例102-1所得化合物溶解于19.2ml四氯化碳中。向反应溶液中加入2.417g N-溴代琥珀酰亚胺、147.2mg过氧化苯甲酰，加热回流6.5小时。将反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2.4003g含有2，5-双-溴甲基-苯甲酸甲酯的混合物。将所得混合物溶解于48ml 50％1，
4-二 烷水溶液。向反应溶液中加入3.4823g碳酸钙，在100℃搅拌16.5小时。将反应溶液冷却至室温，然后冷却至0℃，缓慢加入浓盐酸，使pH值为2，然后在室温下搅拌20分钟。
将反应溶液用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后减压浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到372.0mg为白色晶体的标题化合物。

[1583] MS(FAB，Pos.)：m/z＝165[M+H]+

[1584] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：＝1.91(1H，t，J＝5.9Hz)，4.83(2H，d，J＝5.9Hz)，5.33(2H，s)，7.50(1H，d，J＝7.8Hz)，7.72(1H，d，J＝7.8Hz)，7.93(1H，s). [1585] 实施例102-3：2-{[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-甲基}-5-(2-甲氧基-甲氧基乙氧基甲基)-苯甲酸的合成

[1586] 将160.7mg实施例102-2所得化合物溶解于5ml氯仿中。向反应溶液中加入485.2mg 2-甲氧基乙氧基甲基氯、540.2mg二异丙基乙胺，在室温下搅拌16.5小时。向反应溶液中加入1mol/l盐酸，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩滤液。将所得残余物溶解于3ml甲醇中。向反应溶液中加入3ml 1mol/l氢氧化钠水溶液，加热回流1小时。将反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩，用氯仿萃取。向水层中加入1mol/l盐酸，调节pH值为3，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后减压浓缩滤液。将所得残余物溶解于4ml氯仿中，向反应溶液中加入421.3mg二氧化锰，在室温下搅拌5.5小时。用Celite滤除催化剂，然后减压浓缩滤液，将所得残余物溶解于3ml甲醇中。向反应溶液中加入187.7mg由专利(WO2004/024697)记载的方法得到的N’-甲基-N，N-二丙基-丁-1，4-二胺、178.7mg氰基硼氢化 钠，用乙酸调节至pH为5，在室温下搅拌15.5小时。减压浓缩反应溶液，加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后减压浓缩滤液，得到263.3mg为黄色油状物的标题化合物的粗产物。

[1587] MS(FAB，Pos.)：m/z＝439[M+H]+

[1588] 实施例102-4：2-{[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-甲基}-5-羟基甲基-苯甲酸甲酯的合成

[1589] 将263.3mg实施例102-3所得化合物溶解于6ml乙醇中。向反应溶液中加入147.5mg WSCI盐酸盐、104.9mg HOBt，在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应溶液，加入1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后减压浓缩滤液。将所得残余物溶解于6ml 2-甲基-2-丙醇中。向反应溶液中加入35.2mg对甲苯磺酸吡啶 ，加热回流2天，然后加入4ml 1mol/l盐酸，在90℃搅拌30分钟。将反应溶液冷却至室温，然后用氯仿萃取。向水层中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，将pH值调节至13，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后减压浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到
83.5mg为无色油状物的标题化合物。

[1590] MS(FAB，Pos.)：m/z＝379[M+H]+

[1591] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ： ＝ 0.86(6H，t，J ＝ 7.4Hz)，1.37-1.64(13H，m)，2.15(3H，s)，2.32-2.38(6H，m)，3.78(2H，s)，4.34(2H，q，J ＝ 7.1Hz)，4.71(2H，s)，
7.43(1H，d，J＝7.8Hz)，7.51(1H，d，J＝7.8Hz)，7.74(1H，s).

[1592] 实施例102-5：2-{[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-甲基}-5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸乙酯[化合物No.121]的合成

[1593] 将83.5mg实施例102-4所得化合物溶解于3ml氯仿中。向反应溶液中加入423.5mg二氧化锰，在室温下搅拌2小时。用Celite滤除催化剂，然后减压浓缩滤液，将所得残余物溶解于1.5ml甲醇中。向 反应溶液中加入45.2mg实施例88-4所得化合物、21.1mg氰基硼氢化钠，用乙酸调节至pH值为5，在室温下搅拌18小时。减压浓缩反应溶液，加入
1mol/l氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后减压浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，得到
5.7mg为无色油状物的标题化合物。

[1594] MS(FAB，Pos.)：m/z＝552[M+H]+

[1595] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：＝0.86(6H，t，J＝7.6Hz)，1.37-1.43(9H，m)，1.69(4H，br)，2.15(3H，s)，2.35-2.37(6H，m)，3.44(2H，s)，3.57(3H，s)，3.64(2H，s)，3.71(2H，s)，3.75(2H，s)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，6.88(1H，d，J＝1.5Hz)，7.00(1H，d，J＝1.5Hz)，
7.08(1H，br)，7.13(1H，br)，7.45-7.50(2H，m)，7.80(1H，s)，12.34(1H，br). [1596] 实施例103

[1597] 制备例103：2-{[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-甲基}-5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸[化合物No.122]的合成

[1598] 实施例103-1：2-{[(4-二丙基氨基-丁基)-甲基-氨基]-甲基}-5-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸[化合物No.122]的合成

[1599] 将5.7mg实施例102-5所得化合物悬浮于30μl蒸馏水中。向反应溶液中加入100μl浓盐酸，在80℃搅拌19小时。将反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩，得到6.9mg为白色固体的标题化合物。

[1600] MS(FAB，Pos.)：m/z＝524[M+H]+

[1601] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：＝ 0.92(6H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.66-1.82(8H，m)，2.61(3H，s)，2.98(4H，br)，3.05(2H，br)，3.17(2H，br)，3.71(3H，s)，3.83(2H，s)，4.12(2H，s)，4.21(2H，s)，4.35(1H，br)，4.60(1H，br)，7.49(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，7.51(1H，d，J ＝
2.0Hz)，7.59(1H，d，J＝7.8Hz)，7.63(2H，s)，7.74(1H，dd，J＝7.8，1.7Hz)，7.93(1H，d，J＝1.7Hz)，9.37(1H，br)，10.35(1H，br).

[1602] 下面，将上述制备例中制备的本发明的化合物的结构式表示在表1中。

[1603] [表1]

[1604]

[1605]

[1606]

[1607]

[1608]

[1609]

[1610]

[1611]

[1612]

[1613]

[1614]

[1615] 下面，给出本发明化合物的活性试验等结果。

[1616] 试验例1

[1617] 将各种浓度的试验化合物与刚刚感染HRV-1IIIB的MT-4细胞(3.0×104/孔、MOI(感染复数)：0.01)一起加入到96孔微量滴定板上。在二氧化碳培养箱中、在37℃培养5天，然后通过MTT(四唑鎓)法(Pawels等、J.ofVirol.Method、20、309-321(1988))测定存活细胞数。抗病毒活性以50％抑制由HIV感染引起的细胞障碍的浓度(EC50：50％有效浓度)、以μM表示，其结果如表2所示。

[1618] [表2]化合物编号 EC50[μM ] 化合物编号 EC50[μM] 化合物编号 EC50[μM]
1 0.003 26 0.073 82 0.003
3 0.003 27 0.230 83 0.003
4 0.003 29 0.061 84 0.003
5 0.009 30 0.092 87 0.003
10 0.009 31 0.074 88 0.002
13 0.003 33 0.003 91 0.003
14 0.006 34 0.003 97 0.001
15 0.006 35 0.007 100 0.002
16 0.003 36 0.656 109 0.004
17 0.003 37 0.003 110 0.004
20 0.004 44 0.002 119 0.004
21 0.046 46 0.017 120 0.004
22 0.106 47 0.002 122 0.004
23 0.003 50 0.401
24 0.095 51 0.002

[1619] 试验例2

[1620] 将MT-4细胞(5×106/0.2ml/孔)在24孔微量滴定板上培养。在二氧化碳培养箱中、在37℃培养24小时，然后将培养液更换为缓冲溶液(含有0.1％BSA的RPMI-1640)。125
在冰冷却下将各种浓度的试验物质与配体 I-SDF-1α(比活性2200Ci/mmol；第一化学药品(东京)制造)一起结合2小时。将在冷PBS下未结合的配体洗涤，然后通过液体闪烁计数器(日本Packard(东京)制造)测定所结合的配体的放射能，求出试验物质抑制放射性配体与受体CXCR4的结合的比例(0.01μM下的结合抑制％)。

[1621] 其结果如表3所示。

[1622] [表3]化合物编号 抑制率(％) 化合物编号 抑制率(％) 化合物编号 抑制率(％)
1 87.9 26 57.3 82 82.3
3 71.4 27 43.4 83 79.7
4 94.9 29 71.2 84 88.3
5 67.0 30 46.0 87 82.1
10 20.4 31 47.3 88 85.0
13 75.5 33 85.2 91 87.7
14 32.9 34 85.5 97 85.6
15 74.0 35 86.3 100 79.2
16 46.9 36 58.0 109 94.3
17 93.5 37 92.3 110 71.4
20 73.2 44 81.6 119 72.7
21 59.2 46 74.6 120 79.7
22 84.3 47 86.2 122 71.3
23 78.2 50 53.4
24 50.1 51 85.8

[1623] 试验例3

[1624] 对上述化合物的急毒性进行研究。即，将6周龄的SD系大鼠(雄性)分组，每组2-3只，将实施例的化合物溶解于生理盐水中，单次静脉内给予(给予量2.5mg/kg)，计算死亡数。结果如表4所示。

[1625] 如表4所示，给予任何化合物均未见死亡，可确认没有急毒性。

[1626] [表4]化合物编号 死亡数/试验数 化合物编号 死亡数/试验数 化合物编号 死亡数/试验数
1 0/3 23 0/3 46 0/3
3 0/3 24 0/3 47 0/3
4 0/3 26 0/3 50 0/3
5 0/3 27 0/3 51 0/3
10 0/3 29 0/3 82 0/3
13 0/3 30 0/3 83 0/3
14 0/3 31 0/3 84 0/3
15 0/3 33 0/3 87 0/3
16 0/3 34 0/3 88 0/3
17 0/3 35 0/3 91 0/3
20 0/3 36 0/3 97 0/3
21 0/3 37 0/3 100 0/3
22 0/3 44 0/3

[1627] 试验例4

[1628] 将34.6％化合物No.4的化合物、34.6％日本药典乳糖、17.3％日本药典玉米淀粉、7.3％日本药典羟丙基纤维素、6.2％日本药碘低取代羟丙基纤维素过筛，然后在乙烯袋中充分混合。向其中加入与化合物等量的日本药典纯净水，通过双螺杆捏合机，捏合20分钟，制成软材。将其挤出制粒机(圆筒孔径1mm)制粒，用流化床干燥机干燥湿粒(40℃、30分钟)。将干燥颗粒过筛，相对于99％过筛品以1％的比例充分混合硬质酸镁，用压片机压片，得到平均重量为292mg的片剂。

[1629] 另外将8％日本药典羟丙甲基纤维素、1.6％日本药典聚乙二醇6000溶解于日本药典纯净水中，以此作为100％的包衣底液，将其以相对于之前压片的片剂重量的5％比例用包衣机喷雾。喷雾后干燥20分钟，制成包衣片剂。

[1630] 接着，将10％药物添加剂规格的羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、3％日本药典柠檬酸三乙酯、2％日本药典氧化钛、0.05％日本药典羟丙基纤维素溶解于日本药典纯净水中，将其作为100％的肠溶包衣液。将该肠溶包衣液以相对于片剂重量10％的比例用包衣机喷雾。喷雾后干燥30分钟，制备肠溶片。本肠溶片在日本药典1液中，2小时未溶出主药；在日本药典2液中，在30分钟以内溶出80％或以上的主药。

[1631] 试验例5

[1632] 向试管中分注147μl人血清(Cosmo Bio Co.Ltd.制备)，或者由Crj：CD(SD)IGS雄性大鼠(日本Charles River Laboratories制备)采集全血并离心(3500r.p.m×10分钟)得到的血清。向其中加入147μl生理盐水(光制药制备)。接着温育3分钟。将化合物N0.91的25mmol/lDMSO溶液用生理盐水稀释，调节至500μmol/l，将3μl该溶液加入到上述试管中并混合。通过匀浆器反应，30分钟后加入600μl 0.1％甲酸/甲醇溶液，混合。将其离心(15000r.p.m×5分钟)，对上清进行LCMS(液体色谱质量分析)测定，确认化合物
91变化为化合物84。其结果如表5所示。