一类丹参酮ⅡA衍生物及其在制药中的应用

摘要

一类丹参酮IIA衍生物，该衍生物是在丹参酮IIA的呋喃环的α位连接饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸，结构式如下：其中，X为-(CHR)n-COOH，R＝H或碳数为1-8的烷基，n＝0-8；或为-(CR＝CH)n-COOH，R＝H或碳数为1-8的烷基，n＝0-4。该类丹参酮IIA衍生物为丹参酮IIA的临床应用提供了又一可靠的途径，弥补了丹参酮IIA磺酸钠注射液作为临床药物的酸性过强，刺激性大的缺点。

权利要求

1.一类丹参酮IIA衍生物，其特征在于该衍生物是在丹参酮IIA的呋喃环的α位连接不饱和脂肪酸，及这种丹参酮IIA的呋喃环的α位连接不饱和脂肪酸形成的钠盐；这种丹参酮IIA的呋喃环的α位连接不饱和脂肪酸结构式如下：其中，X为-(CR＝CH)n-COOH，R＝H，n＝1。

2.一种以权利要求1所述丹参酮IIA衍生物做成的药物制剂，其特征在于丹参酮IIA衍生物或丹参酮IIA衍生物的钠盐加入适宜药用辅料，做成适用临床的药物制剂。

3.根据权利要求2所述的以丹参酮IIA衍生物做成的药物制剂，其特征是药物制剂为片剂、口服崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。

说明书

一类丹参酮IIA衍生物及其在制药中的应用

技术领域

[0001] 本发明涉及一类丹参酮IIA的衍生物及其在制药中的应用，属于有机化学合成、医药技术领域。

背景技术

[0002] 丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎，始载于《神农本草经》，历代本草均有收载。其味苦，性微寒，归心、肝二经。具祛瘀止痛，活血通经，清心除烦之功效。丹参为活血化瘀的中药，其常用制剂主要用于治疗心脑血管疾病。丹参的化学成分为水溶性酚酸和酯溶性二萜醌。其水溶性成分即丹参素已有报道，具有多种药理作用，包括上述的丹参常用制剂，也主要是其水溶性成分的作用。

[0003] 丹参的酯溶性成分中含有丹参酮IIA、隐丹酮及其它，其药理作用有许多报道，尤其是丹参酮IIA，其药理作用广泛，临床使用范围很广，可用于治疗冠心病心绞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、脑血管病：脑供血不足，脑血栓形成，脑梗塞、肝炎：急慢性肝炎、慢性活动性肝炎、早期肝硬化、肺心病、支气管哮喘、肿瘤、肾脏疾病：肾炎、肾病综合征、肾功能不全、眼科疾病：视网膜中央静脉阻塞病、视网膜炎、栓闭塞性脉管炎、高血压、骨折、烧伤、外伤、外科手术或白塞氏综合症等等病症的治疗。

[0004] 丹参酮IIA的提取工艺也已有报道，市面上也有各种纯度不一的丹参酮IIA销售，但是丹参酮IIA不溶于水，其在体内生物利用度低，一直以来没有一种直接以丹参酮IIA做成的药物制剂用于临床。

[0005] 所以将丹参酮IIA进行结构修饰，增强其水溶性，以便于制成各种药物剂型，是充分发挥丹参酮IIA的药理作用的最佳办法。但是丹参酮IIA的独特的分子结构是很难进行结构修饰，经过长时间的研究，上海第一生化药业有限公司在80年代初成功的合成出了丹参酮IIA磺酸钠，很好的解决了丹参酮IIA不溶于水的缺点，做成丹参酮IIA磺酸钠注射液应用于临床，受到广大医生及患者的认可。

[0006] 但是经过大量的药理及临床使用证明，丹参酮IIA磺酸钠带有一个强酸性基团，制成注射剂，pH值低，酸性强，致使产品刺激性大，临床使用时，给患者带来一定的痛苦。

[0007] 20余年来，丹参酮IIA的水溶性衍生物也仅只有丹参酮IIA磺酸钠一种，并未能充分发挥丹参酮IIA的药用价值和社会价值。

发明内容

[0008] 本发明提供一种既能够提高丹参酮IIA水溶性和生物利用度，又可以减少刺激性的一类丹参酮IIA衍生物，该类衍生物是在丹参酮IIA的呋喃环的α位连接饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸，结构式如下：

[0009]

[0010] 其中，X为含-(CHR)n-COOH，R＝H或碳数为1-8的烷基，n＝0-8；或为-(CR＝CH)n-COOH，R＝H或碳数为1-8的烷基，n＝0-4。

[0011] 本发明还提供了：

[0012] 将这种丹参酮IIA衍生物，即丹参酮IIA的呋喃环的α位连接饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸制成钠盐、钾盐、氨盐、镁盐等。

[0013] 将这种丹参酮IIA衍生物，即丹参酮IIA的呋喃环的α位连接饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸以及丹参酮IIA的呋喃环的α位连接饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸的钠盐、钾盐、氨盐加入适宜药用辅料，做成各种用于制备治疗冠心病心绞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、脑血管病：脑供血不足，脑血栓形成，脑梗塞、肝炎：急慢性肝炎、慢性活动性肝炎、早期肝硬化、肺心病、支气管哮喘、肿瘤、肾脏疾病：肾炎、肾病综合征、肾功能不全、眼科疾病：视网膜中央静脉阻塞病、视网膜炎、栓闭塞性脉管炎、高血压、骨折、烧伤、外伤、外科手术或白塞氏综合症的药物制剂。

[0014] 丹参酮IIA的衍生物及丹参酮IIA衍生物的钠盐、钾盐、氨盐、镁盐注射剂型包括但不限于冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。

[0015] 丹参酮IIA衍生物及丹参酮IIA衍生物的钠盐、钾盐、氨盐、镁盐口服剂型包括但不限于片剂、胶囊、口腔崩解片、分散片、缓控释片、缓控释胶囊、口服液。

[0016] 与现有技术相比，本发明具有如下优点：

[0017] 本发明是以丹参酮IIA为母体，经结构修饰，制成的丹参酮IIA羧酸衍生物，改善了水溶性，提高生物利用度，增强疗效；尤其是在其成盐后，水溶性、生物利用度及疗效均有大幅度提高和增强。并且其带的是一个羧酸基，比磺酸基酸性弱，对人体产生的刺激作用小于丹参酮IIA磺酸钠。为丹参酮IIA的临床应用增加了又一可靠的途径。

[0018] (1)、丹参酮IIA衍生前后丹参酮IIA、丹参酮IIA甲醛、丹参酮IIA丙烯酸的氢谱、质谱图谱及分析。

[0019] 丹参酮IIA

[0020] MS m/z(％)：294(M+，)，279(M+-CH3，)

[0021] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.65-7.53(d×2，2H，苯环上H，J＝6.97Hz)，7.22(s，1H，呋喃环上H)，3.17(m，2H，苄位CH2)，1.78和1.65(m×2，2H×2，A环上另4个H)，2.26(s，3H，-CH3)，1.31(s，6H，A环上CH3×2)

[0022] 丹参酮IIA甲醛

[0023] MS m/z(％)：322(M+，94.76)，307(M+-CH3，55.17)

[0024] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)：9.86(s，1H，-CHO)，7.80-7.71(d×2，2H，苯 环 上 H，J＝8.05Hz)，3.21(m，2H，苄位CH2)，1.81和1.69(m×2，2H×2，A环上另4个H)，2.65(s，3H，-CH3)，1.33(s，6H，A环上CH3×2)

[0025] 丹参酮IIA丙烯酸：

[0026] MS m/z(％)：364(M+，57.70)，349(M+-CH3，18.31)

[0027] 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.56(s，1H，-COOH)，7.82-7.79(m，2H，苯 环 上 H)，7.48(d，1H，-CH＝CH-COOH，J＝14.54Hz)，6.44(d，1H，-CH＝CH-COOH，J＝ 14.96Hz)，
3.07(m，2H，苄位CH2)，1.72和1.62(m×2，2H×2，A环上另4个H)，2.26(s，3H，-CH3)，
1.26(s，6H，A环上CH3×2)

[0028] (2)、水溶解性的比较

[0029] 结构修饰前后化合物水溶性

[0030]化合物 丹参酮IIA 丹参酮IIA丙烯酸 丹参酮IIA丙烯酸钠 丹参酮IIA磺酸钠
溶解性 不溶 溶解 溶解 溶解

[0031] (3)、相同浓度的丹参酮IIA磺酸钠和丹参酮IIA丙烯酸钠的肌肉刺激性比较[0032] 试液的配制：将丹参酮IIA磺酸钠和丹参酮IIA丙烯酸钠配5mg/ml的溶度。

[0033] 取白色家兔6只，其中两只分别于左、右两侧股四头肌处以无菌操作方法肌肉注射受试药物2ml，丹参酮IIA磺酸钠和丹参丹参酮IIA丙烯酸钠试液给注射两只，另两只家兔注入等体积的0.9％的氯化钠注射液作为对照，，进针角度45°，给药后观察家兔的反应情况，于给药48小时将家兔处死，解剖后取出股四头肌沿针眼处纵向切开，观察注射部位肌肉的刺激反应，按下列评价进行评分，并剖取受试股四头肌作病理组织学检测。

[0034]反应级数 刺激反应
0 给药部位无明显反应
1 给药部位轻度充血，直径在0.5cm以下
2 给药部位中度充血，直径在1.0cm以下
3 给药部位重度充血，红肿肌肉有变性
4 出现肌肉褐色变性，坏死，直径在0.5cm以下
5 肌肉严重变性，出现大面积坏死

[0035] 家兔肌肉注射受试药物丹参酮IIA磺酸钠和丹参丹参酮IIA丙烯酸钠，给药1次，肉眼观察未见明显的充血，红肿、变性，坏死，丹参酮IIA丙烯酸钠试液和0.9％的氯化钠注射液注射部位红色范围直径在0.5cm以下，都属1级反应，丹参酮IIA磺酸钠试液给药部位中度充血，直径在1.0cm以下，属2级反应。说明丹参酮IIA丙烯酸钠的肌肉刺激性小于参酮IIA磺酸钠。

附图说明

[0036] 图1是丹参酮IIA的氢谱图。

[0037] 图2是丹参酮IIA甲醛的氢谱图。

[0038] 图3是丹参酮IIA甲醛的质谱图。

[0039] 图4是丹参酮IIA丙烯酸的氢谱图。

[0040] 图5是丹参酮IIA丙烯酸的质谱图。

具体实施方式

[0041] 实施例1.丹参酮IIA丙烯酸钠的合成：

[0042]

[0043] (1).丹参酮IIA甲醛的合成：7.40g(25.14mmol)丹参酮IIA溶于150mL DMF中，室温下滴加20mL氧氯化磷，搅拌2小时，反应液倒入2000mL冰水中，即有黄色固体析出，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，收率定量。

[0044] (2).丹参酮IIA丙烯酸的合成：500mg(1.55mmol)丹参酮IIA甲醛溶于100mL苯中，依次加入10mL吡啶及240mg丙二酸，加热回流分水，反应10小时后，减压蒸除溶剂，残留物中加入50mL 5％的碳酸钠水溶液，过滤，滤液浓盐酸调pH近2，即有固体析出，过滤干燥，得棕色固体。

[0045] (3).丹参酮IIA丙烯酸钠的合成：500mg丹参酮IIA丙烯酸溶于100mL乙醇中，加入等摩尔量5％的NaHCO4溶液，即有固体析出，过滤，得目标产物丹参酮IIA丙烯酸钠。

[0046] 实施例2.丹参酮IIA甲酸钠的合成：

[0047]

[0048] (1).丹参酮IIA甲醛的合成：同上

[0049] (2).丹参酮IIA甲酸的合成：500mg(1.55mmol)丹参酮IIA甲醛溶于50mL丙酮中，0℃下滴加浓度为5％的高锰酸钾水溶液20mL，反应10小时后，过滤除去不溶物，滤液减压蒸除有机溶剂，再次过滤，滤液浓盐酸调pH近2，即有固体析出，过滤干燥，得棕色固体。

[0050] (3).丹参酮IIA甲酸钠的合成：500mg丹参酮IIA甲酸溶于100mL乙醇中，加入等摩尔量5％的NaHCO4溶液，即有固体析出，过滤，得目标产物丹参酮IIA甲酸钠。

[0051] 实施例3.丹参酮IIA-2-丁烯酸钠的合成

[0052]

[0053] (1).丹参酮IIA乙酮的合成：3.70g(12.60mmol)丹参酮IIA溶于150mL吡啶中，室温下滴加10mL重蒸乙酰氯，搅拌2小时，反应液倒入2000mL冰水中，即有黄色固体析出，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，得丹参酮IIA乙酮。

[0054] (2).丹参酮IIA-2-丁烯酸的合成：500mg丹参酮IIA乙酮溶于100mL苯中，依次加入10mL吡啶及240mg丙二酸，加热回流分水，反应10小时后，减压蒸除溶剂，残留物中加入50mL 5％的碳酸钠水溶液，过滤，滤液浓盐酸调pH近2，即有固体析出，过滤干燥，得棕红色固体。

[0055] (3).丹参酮IIA-2-丁烯酸钠的合成：500mg丹参酮IIA-2-丁烯酸溶于100mL乙醇中，加入等摩尔量5％的NaHCO4溶液，即有固体析出，过滤，得目标产物丹参酮IIA-2-丁烯酸钠。

[0056] 实施例4.丹参酮IIA乙酸钠的合成

[0057]

[0058] (1).丹参酮IIA乙酸乙酯的合成：3.70g(12.60mmol)丹参酮IIA溶于100mL二氯甲烷中，依次加入氯化锆2g，氯乙酸乙酯5Ml，搅拌回流5小时，过滤除去固体，滤液减压蒸除溶剂，残留物乙酸乙酯重结晶，得棕黄色固体。

[0059] (2).丹参酮IIA乙酸的合成：500mg丹参酮IIA乙酸乙酯加入到100mL5％的氢氧化钠水溶液中，加热回流至反应液澄清，停止反应。过滤，滤液浓盐酸调pH近2，即有固体析出，过滤干燥，得棕红色固体。

[0060] (3).丹参酮IIA乙酸钠的合成：500mg丹参酮II乙酸溶于100mL乙醇中，加入等摩尔量5％的NaHCO4溶液，即有固体析出，过滤，得目标产物丹参酮IIA乙酸钠。

[0061] 实施例5.丹参酮IIA戊酸钠的合成

[0062]

[0063] (1).丹参酮IIA戊酸的合成：3.70g(12.60mmol)丹参酮IIA溶于100mL二氯甲烷中，依次加入氯化锆2g，5-氯戊酸5g，搅拌回流5小时，过滤除去固体，滤液减压蒸除溶剂，残留物乙酸乙酯重结晶，得棕黄色固体。

[0064] (2).丹参酮IIA戊酸钠的合成：500mg丹参酮II戊酸溶于100mL乙醇中，加入等摩尔量5％的NaHCO4溶液，即有固体析出，过滤，得目标产物丹参酮IIA戊酸钠。

[0065] 实施例6、丹参酮IIA甲酸钾的合成

[0066] 丹参酮IIA甲醛及丹参酮IIA甲酸的合成同实施2；

[0067] 丹参酮IIA甲酸钾的合成：500mg丹参酮IIA甲酸溶于100mL乙醇中，加入等摩尔量5％的KHCO4溶液，即有固体析出，过滤，得目标产物丹参酮IIA甲酸钾。

[0068] 实施例7、丹参酮IIA丙烯酸钠冻干粉针制备

[0069] 称取丹参酮IIA丙烯酸钠40g、甘氨酸80g、甘露醇160g、加注射用水至4000ml(1000支量)，搅拌并加热至70℃使溶解，加入4g针用活性炭，粗滤脱炭，后用
0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于10ml管制西林瓶中，每瓶约装4ml，半压入丁基胶赛。放入冻干机中按照预先设计好的冻干曲线进行冷冻干燥。干燥过程结束后压紧胶塞、铝塑组合盖轧盖，即得丹参酮IIA丙烯酸钠冻干粉针。

[0070] 实施例8、丹参酮IIA丙烯酸钠无菌分装粉针制备

[0071] 称取丹参酮IIA丙烯酸钠40g、加入甘露醇、右旋糖酐或乳糖460g，混合均匀(1000支量)。测定中间体含量，合格后用无菌分装器分装至10ml西林瓶中，每瓶约装0.5g，压塞、轧铝塑组合盖，即得丹参酮IIA丙烯酸钠无菌分装粉针。

[0072] 实施例9、丹参酮IIA丙烯酸钠注射液制备

[0073] 在称量间内称取丹参酮IIA丙烯酸钠40g、甘氨酸80g、加注射用水至10000ml(1000支量)，搅拌并加热至60℃使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5～
5.5，加入10g针用活性炭，粗滤脱炭，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于10ml西林瓶，每瓶约装10ml，压紧丁基胶塞，轧盖。100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检包装即得；若为无菌灌装，压塞、轧盖，灯检包装即得。

[0074] 实施例10、丹参酮IIA丙烯酸钠大容量葡萄糖注射液制备

[0075] 在称量间内称取丹参酮IIA丙烯酸钠40g，甘氨酸2.5kg、依地酸钙钠100g、葡萄糖12.5kg、加注射用水至250L(1000瓶量)搅拌并加热至60℃使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5～5.5，加入250g针用活性炭，粗滤脱炭，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于250ml玻璃瓶或PVC软袋中，每瓶或每袋约装255ml，加丁基胶塞，轧盖或熔封。100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检包装即得；若为无菌灌装，灯检包装即得。

[0076] 实施例11、丹参酮IIA丙烯酸钠大容量氯化钠注射液制备

[0077] 在称量间内称取丹参酮IIA丙烯酸钠40g，甘氨酸1000g、依地酸钙钠40g、氯化钠900g、加注射用水至100L(1000瓶量)搅拌并加热至60℃使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5～5.5，加入100g针用活性炭，粗滤脱炭，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于100ml玻璃瓶或PVC软袋中，每瓶或每袋约装102ml，加丁基胶塞，轧盖或熔封。100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检包装即得；若为无菌灌装，灯检包装即得。

[0078] 实施例11、丹参酮IIA丙烯酸钠片剂制备

[0079] 称取丹参酮IIA的衍生物钾盐、铵盐或镁盐40g，微晶纤维素50g，微粉硅胶9.5g，硬脂酸镁0.5g(外加)，混合均匀，用60％乙醇溶液作为粘合剂，18目筛网制粒，60℃烘干至水分为1.5％，20目筛网整粒，加入硬脂酸镁0.5g，混合均匀，测定中间体，合格后7#平冲压片，后包薄膜衣遮光，包装即得

[0080] 实施例12、丹参酮IIA丙烯酸钠胶囊制备

[0081] 称取丹参酮IIA丙烯酸钠40g，微晶纤维素50g，微粉硅胶9.5g，硬脂酸镁0.5g(外加)，混合均匀，用5％淀粉浆作为粘合剂，18目筛网制粒，60℃烘干至水分为1.0％，16目筛网整粒，加入硬脂酸镁0.5g，混合均匀，测定中间体，合格后灌装于3#不透明胶囊壳中，铝塑泡罩包装即得。

[0082] 实施例13、丹参酮IIA丙烯酸钠口腔崩解片制备

[0083] 称取丹参酮IIA丙烯酸钠40g，Avicel PH301 170g，低取代羟丙基纤维素(L-HPC)35g，羧甲基淀粉钠(CMSNa)5g，控制压力1.98×103N以9#平冲直接压片，双层复合铝塑膜包装即得。

[0084] 实施例14、丹参酮IIA丙烯酸钠口服液制备

[0085] 称取丹参酮IIA丙烯酸钠40g，甘氨酸100g，对羟基苯甲酸2g和对羟基苯甲酸丙酯1g先溶于100ml无水乙醇中，后加水至10L，60℃搅拌使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5～5.5，检查中间体，灌装于10m棕色口服液瓶中，压塞，轧盖，包装即得。