四氢-吲唑大麻素调节剂

摘要

本发明涉及式I的四氢-吲唑大麻素调节剂化合物及其用于治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法。

权利要求

1.一种具有下式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，

其中

X1不存在，或者为C1-C4亚烷基；

X3不存在；

R1选自芳基或C3-C12环烷基，所述基团中的任何一个在一个或多个位置任选被以下基团取代：卤素、C1-C4烷基、羟基或C1-C4烷氧基；

R3为

R4为CH-芳基，其中芳基在一个或多个位置任选被以下基团取代：羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；或者CH-杂环基，其中杂环基在一个或多个位置任选被以下基团取代：羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；

R6不存在；

R6a为氢；C1-C4烷基；或者任选被一个或多个以下基团取代的芳基：卤素、羟基、C1-C4烷氧基、羧基或C1-C10烷氧基羰基；

R9 独 立 地 为 任 选 被 一 个 或 多 个 以 下 基 团 取 代 的 芳 基：羟 基、卤素、-NH(R6a)、-SO2-NH(R6a)、C1-C4烷基、羧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C4烷氧基、羟基-C1-C10亚烷基-、芳氧基或芳基C1-C10烷氧基；任选被一个或多个以下基团取代的C3-C12环烷基：羟基、卤素、氨基、C1-C4烷基、羧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C4烷氧基、羟基-C1-C10亚烷基-、芳氧基、芳基C1-C10烷氧基或C1-C4亚烷基；或者任选被一个或多个以下基团取代的杂环基：羟基、卤素、氨基、C1-C4烷基、羧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C4烷氧基、羟基-C1-C10亚烷基-、芳氧基或芳基C1-C10烷氧基；

R9a为氢或C1-C4烷基；

Z2不存在；或为在一个或多个位置任选被以下基团取代的C1-C4亚烷基：芳基、C3-C12环烷基、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C10烷氧基羰基或芳基，其中所述芳基是指6、9、10或14个碳原子的不饱和、共轭π电子单环或多环烃环系基团或连接基团，所述杂环基选自噻吩基、呋喃基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、氮杂环庚烷基和吡咯烷基，所述芳氧基是指-O-芳基。

2.权利要求1的化合物，其中X1不存在，R1为在一个或多个位置任选被以下基团取代的芳基：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素。

3.权利要求1的化合物，所述化合物选自：

及其药学上可接受的盐。

4.权利要求3的化合物，所述化合物选自：

及其药学上可接受的盐。

5.权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、改善或预防有需要的患者的大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病。

6.权利要求5的用途，其中所述大麻素受体是CB1受体或CB2受体；并且，权利要求1的化合物是所述受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。

7.权利要求5的用途，其中所述综合征、障碍或疾病涉及食欲、代谢、糖尿病、青光眼相关的眼内压、社交障碍和心境障碍、癫痫发作、物质滥用、学习、认知或记忆、器官收缩或肌肉痉挛、呼吸障碍、动作障碍或运动障碍、免疫性疾病和炎性疾病、不受控制的细胞生长、疼痛控制或神经保护。

8.权利要求5的用途，其中权利要求1的化合物的有效量为0.001mg/kg/天至300mg/kg/天。

9.权利要求5的用途，其中所述药物用于治疗、改善或预防有需要的患者的CB1受体反向激动剂介导的食欲相关的、肥胖症相关的或代谢相关的综合征、障碍或疾病，所述权利要求1的化合物为CB1反向激动剂化合物。

10.权利要求9的用途，其中权利要求1的化合物的有效量为0.001mg/kg/天至300mg/kg/天。

说明书

四氢-吲唑大麻素调节剂

[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 本申请要求于2004年3月24日申请的美国临时专利申请顺序号60/555890的权益，所述临时申请通过引用全部结合到本文中，用于所有目的。
发明领域

[0003] 本发明涉及四氢-吲唑大麻素(CB)调节剂化合物及其用于治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法。

[0004] 发明背景

[0005] 在发现大麻素CB1受体和CB2受体之前，大麻素这一术语用于描述大麻(cannabissativa)的生物活性组分，其中含量最丰富的是δ-9-四氢大麻酚(THC)和大麻二酚。

[0006]

[0007] THC 大麻二酚

[0008] THC是CB1受体和CB2受体的中效部分激动剂，被认为是“经典大麻素”，该术语目前用于表示与三环二苯并吡喃THC核心结构相关的其它类似物和衍生物。术语“非经典大
麻素”是指与大麻二酚结构相关的大麻素激动剂。

[0009] 药理学研究一直都集中在吡唑结构类的选择性CB受体调节剂上，其中包括SR141716A(SR 141716的一盐酸盐)和SR 144528。SR141716A是第一个强效的选择性CB1受
体拮抗剂。

[0010]

[0011] SR 141716 SR 144528

[0012] 吡唑大麻素调节剂是众多不同结构种类中的一种，它有助于CB药理学的开发，有助于测定由大麻素受体介导的生物学效应，它将导致对现有化合物的进一步了解，并将成
为未来的新化学种类的来源。

[0013] 最初归类为选择性拮抗剂的某些化合物(包括SR 141716、SR144528等)目前被认为起到“反向激动剂”的作用，而不是单纯的拮抗剂。反向激动剂在缺乏激动剂的时候能
够降低受体活化的组成水平，而不仅是阻断由激动剂与受体结合而诱导的活化。CB受体的
组成活性具有重要意义，因为甚至当缺乏激动剂时，仍有由CB1和CB2引起的持续信号传
导。例如，SR 141716A增加CB1蛋白水平并使细胞对激动剂作用敏感，因此表明反向激动
剂可能是用于调节内大麻素系统和由CB受体活化的下游信号传导途径的另一类配体。

[0014] CB和大麻模拟物配体合成的进展进一步促进了受体药理学的发展，并且为额外大麻素受体亚型的存在提供了证据。然而，仍然需要鉴定和开发CB1受体或CB2受体大麻素
调节剂，用于治疗各种CB受体调节的综合征、障碍和疾病。

[0015] 发明详述

[0016] 本发明涉及下式I的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物：

[0017]

[0018] 其中

[0019] 式I中2-3位之间和3a-7a位之间的虚线代表当X1R1存在时两个双键的位置；

[0020] 式I中3-3a位之间和7a-1位之间的虚线代表当X2R2存在时两个双键的位置；

[0021] 式I中7位和X4R4之间的虚线代表双键的位置；

[0022] X1不存在，或者为低级亚烷基；

[0023] X2不存在，或者为低级亚烷基；

[0024] 其中X1R1和X2R2仅存在一个；

[0025] X3不存在，或者为低级烷撑基(alkylene)、低级烷叉基(alkylidene)或-NH-；

[0026] 当7位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或者为低级亚烷基；

[0027] 当7位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在；

[0028] X5不存在，或者为低级亚烷基；

[0029] R1选自芳基、C3-C12环烷基或杂环基，所述基团中的任何一个在一个或多个位置任选被以下基团取代：卤素、低级烷基、羟基或低级烷氧基；

[0030] R2选自芳基、C3-C12环烷基或杂环基，所述基团中的任何一个在一个或多个位置任选被以下基团取代：卤素、低级烷基、羟基或低级烷氧基；

[0031] R3为

[0032]

[0033] 当7位和X4R4之间的虚线不存在时，R4为氢；羟基；低级烷基；低级烷氧基；卤素；在一个或多个位置任选被以下基团取代的芳基：羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤素；在一
个或多个位置任选被以下基团取代的杂环基：羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤素；或者在
一个或多个位置任选被以下基团取代的C3-C12环烷基：羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤
素；

[0034] 当7位和X4R4之间的虚线存在时，R4为CH-芳基，其中芳基在一个或多个位置任选被以下基团取代：羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤素；或者CH-杂环基，其中杂环基在一个或多个位置任选被以下基团取代：羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤素；

[0035] R5为氢；羟基；低级烷基；低级烷氧基；羟基-低级亚烷基-；羧基；烷氧基羰基；芳氧基羰基；芳基-烷氧基羰基；NHR10；-C(O)NR11R11a；-O-C(O)-R12；氧代基；或-C(O)R13；

[0036] R6不存在，或者为-CH(R6a)-；

[0037] R6a为氢；低级烷基；或者任选被一个或多个以下基团取代的芳基：卤素、羟基、低级烷氧基、羧基或烷氧基羰基；

[0038] R7为低级烷氧基；任选被一个或多个以下基团取代的芳基：羟基、卤素、低级烷基、羧基、烷氧基羰基、低级烷氧基、羟基-亚烷基-、-NH(R6a)、芳氧基、芳基烷氧基或芳基-低级亚烷基；任选被一个或多个以下基团取代的C3-C12环烷基：羟基、卤素、低级烷基、低级烷基-氨基羰基、羧基、烷氧基羰基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级亚烷基-、羟基-亚烷基-、芳氧基、芳基烷氧基、任选在芳基上被一个或多个以下基团取代的芳基烷氧基-低级亚烷基-：羟基、卤素或低级烷基；或芳基-低级亚烷基；任选被一个或多个以下基团取代的杂
环基：羟基、卤素、低级烷基、羧基、烷氧基羰基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级亚烷基-、羟基-亚烷基-、芳氧基或芳基烷氧基；

[0039] R8、R8a、R9和R9a各自独立地为氢；低级烷基；-NHR15；任选被一个或多个以下基团取代的芳基：羟基、卤素、-NH(R6a)、-SO2-NH(R6a)、低级烷基、羧基、烷氧基羰基、低级烷氧基、羟基-亚烷基-、芳氧基或芳基烷氧基；任选被一个或多个以下基团取代的C3-C12环烷基：羟基、卤素、氨基、低级烷基、羧基、烷氧基羰基、低级烷氧基、羟基-亚烷基-、芳氧基、芳基烷氧基或低级亚烷基；或者任选被一个或多个以下基团取代的杂环基：羟基、卤素、氨基、低
级烷基、羧基、烷氧基羰基、低级烷氧基、羟基-亚烷基-、芳氧基或芳基烷氧基；

[0040] R10为氢、在一个或多个位置任选被以下基团取代的C1-C10烷氧基羰基：羟基、卤素或芳基；-C(O)CF3；-SO2-NR14R14a；在一个或多个位置任选被以下基团取代的-C(O)-杂环基：羟基、卤素或芳基；-C(O)NR14R14a；-SO2-芳基；-SO2R14；或SO2NR14R14a；

[0041] R11、R11a、R12、R13、R14和R14a和R15各自独立地为氢；C1-C10烷基；杂环基；C3-C12环烷基；或任选被以下基团取代的芳基：低级烷基、羟基、烷氧基、卤素-SO2-N(R6a)2、杂环基或芳基-低级亚烷基-；

[0042] Z1不存在；为-NH-；或为在一个或多个位置任选被以下基团取代的低级亚烷基：卤素、羟基、低级烷氧基、羧基或低级烷氧基羰基；

[0043] Z2不存在；或为在一个或多个位置任选被以下基团取代的低级亚烷基：芳基、环烷基、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、烷氧基羰基或芳基。

[0044] 本发明的一个实例是式(I)化合物，其中X1不存在，或者为低级亚烷基，R1为C3-C12环烷基；或在一个或多个位置任选被以下基团取代的芳基：低级烷基、低级烷氧基或卤素。

[0045] 本发明的一个实例是式(I)化合物，其中7位和X4R4之间的虚线不存在；X4不存在，或者为低级亚烷基；而且，R4为氢；羟基；低级烷基；低级烷氧基；卤素；在一个或多个位置任选被低级烷氧基或卤素取代的芳基；在一个或多个位置任选被卤素取代的杂环基；或
C3-C8环烷基。

[0046] 本发明的一个实例是式(I)化合物，其中7位和X4R4之间的虚线不存在；X4不存在；而且，R4为氢。

[0047] 本发明的一个实例是式(I)化合物，其中R3为-R6C(O)NHZ2R9；R6不存在；Z2不存在；或者为任选被以下基团取代的低级亚烷基：低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷
氧基羰基、羟基或卤素；而且，R9为任选被一个或多个以下基团取代的芳基：羟基、卤
素、-NH(R6a)、-SO2-NH(R6a)、低级烷基、低级烷氧基或芳基烷氧基；在一个或多个位置任选被以下基团取代的C5-C12环烷基：低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、卤素或低级烷氧基羰基；或杂环基。

[0048] 本发明的一个实例是式(I)化合物，其中R3为-R6C(O)Z1R7；R6不存在；而且，R7为低级烷氧基；任选被一个或多个以下基团取代的芳基：羟基、低级烷氧基、-NH(R6a)或芳基
烷氧基；任选被一个或多个以下基团取代的C3-C12环烷基：低级烷基、低级烷基-氨基羰基、羧基、烷氧基羰基、低级烷氧基-低级亚烷基-、羟基-亚烷基-、任选在芳基上被一个或多
个卤素取代的芳基烷氧基-低级亚烷基-；或任选被一个或多个以下基团取代的杂环基：低
级烷基、烷氧基羰基或低级烷氧基-低级亚烷基-。

[0049] 本发明的一个实例是式(I)化合物，其中X3为低级烷叉基；R3为-SO2NHR8；而且，R8为芳基或C5-C12环烷基。

[0050] 本发明的一个实例是式(I)化合物，其中X2不存在，或者为低级亚烷基；而且，R2为C3-C12环烷基；或在一个或多个位置任选被以下基团取代的芳基：低级烷基、低级烷氧基
或卤素。

[0051] 本发明的一个实例是式(I)化合物，其中7位和X4R4之间的虚线存在，X4不存在；而且，R4为CH-芳基，其中芳基在一个或多个位置任选被以下基团取代：羟基、低级烷基、
低级烷氧基或卤素；或CH-杂环基，其中杂环基在一个或多个位置任选被以下基团取代：羟
基、低级烷基、低级烷氧基或卤素。

[0052] 本发明的一个实例是式(I)化合物，其中7位和X4R4之间的虚线存在，X4不存在；而且，R4为CH-芳基，其中芳基在一个或多个位置任选被以下基团取代：低级烷基、低级烷
氧基或卤素；或CH-杂环基，其中杂环基在一个或多个位置任选被以下基团取代：低级烷
基、低级烷氧基或卤素。

[0053] 本发明的一个实例是式(I)化合物，其中7位和X4R4之间的虚线存在，X4不存在；而且，R4为CH-苯基、CH-噻吩基或CH-呋喃基，其中苯基、噻吩基或呋喃基各自在一个或多
个位置任选被以下基团取代：低级烷基、低级烷氧基或卤素。

[0054] 本发明的一个实例是式(I)化合物，其中X5不存在；而且，R5为氢；羟基；低级烷基；羟基-低级亚烷基-；羧基；低级烷氧基羰基；芳基-烷氧基羰基；NHR10；-C(O)
NR11R11a；-O-C(O)-R12；或氧代基。

[0055] 本发明的一个实例是式(I)化合物，其中R10为氢；C1-C10烷氧基羰基；-C(O)CF3；-C(O)-杂环基；-C(O)NR14R14a；或-SO2NR14R14a；其中R11、R11a、R12、R14和R14a各自独立地为氢；C1-C10烷基；或任选被以下基团取代的芳基：低级烷基、杂环基或芳基-低级亚烷基-。

[0056] 本发明的一个实例是下式(Ia)的化合物：

[0057]

[0058] 其中X1R1、X3R3、X4R4和X5R5相应选自：

[0059]

[0060]

[0061]

[0062]

[0063]

[0064]

[0065]

[0066]

[0067]

[0068]

[0069]

[0070] 及其药学上可接受的形式。

[0071] 本发明的一个实例是下式(Ib)的化合物：

[0072]

[0073] 其中X2R2、X3R3和X5R5相应选自：

[0074]

[0075]

[0076] 及其药学上可接受的形式。

[0077] 本发明的一个实例是下式(Ic)的化合物：

[0078]

[0079] 式(Ic)

[0080] 其中X1R1、X3R3和R4相应选自：

[0081]

[0082]

[0083]

[0084] 及其药学上可接受的形式。

[0085] 本发明的一个实例是选自以下的化合物：

[0086]

[0087]

[0088]

[0089]

[0090]

[0091]

[0092]

[0093]

[0094]

[0095]

[0096]

[0097]

[0098]

[0099]

[0100]

[0101]

[0102]

[0103]

[0104]

[0105]

[0106]

[0107]

[0108]

[0109]

[0110] 及其药学上可接受的形式。

[0111] 本发明的另一个实例是选自以下的化合物：

[0112]

[0113]

[0114]

[0115] 及其药学上可接受的形式。

[0116] 本发明的另一个实例是选自以下的化合物：

[0117]

[0118]

[0119] 及其药学上可接受的形式。

[0120] 本发明的另一个实例是选自以下的化合物：

[0121]

[0122] 及其药学上可接受的形式。

[0123] 定义

[0124] 本文所采用的以下术语具有以下含义：

[0125] 术语“烷基”是指至多10个碳原子的饱和支链或直链一价烃基。烷基通常包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等。

[0126] 术语“低级烷基”是指至多4个碳原子的烷基。连接点可以在任何烷基或低级烷基的碳原子上，并且当进一步被取代时，可变的取代基可位于任何碳原子上。

[0127] 术语“烷撑基(亚烷基，alkylene)”是指至多10个碳原子的饱和支链或直链一价烃连接基团，其中连接基团是从两个碳原子上各去掉一个氢原子而形成的。亚烷基通常包
括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、叔亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基等。术语“低级亚烷基”是指至多4个碳原子的亚烷基连接基团。连接点可以在任何亚烷
基或低级亚烷基的碳原子上，并且当进一步被取代时，可变的取代基可位于任何碳原子上。

[0128] 术语“烷叉基(alkylidene)”是指1-10个碳原子、且至少具有一个在两个相邻碳原子之间所形成的双键的亚烷基连接基团，其中双键是从两个碳原子上各去掉一个氢原子
而形成的。原子可以顺式(E)或反式(Z)构型定位于双键上。烷叉基通常包括但不限于
甲叉基(CH2＝，methylidene)、乙烯叉基(CH2＝C＝，vinylidene)、丙叉基(CH3CH2CH2＝，
propylidene)、异丙叉基((CH3)2CH＝，iso-propylidene)、甲基亚烯丙基(methallylene)、烯丙叉基(CH2＝CHCH＝，allylidene)(2-丙烯叉基(2-propenylidene))、亚巴豆基
(crotylene)(2-亚丁烯基)、亚异戊二烯基(prenylene)(3-甲基-2-亚丁烯基)等。术语
“低级烷叉基”是指1-4个碳原子的基团或连接基团。连接点可以在任何烷叉基或低级烷叉
基的碳原子上，并且当进一步被取代时，可变的取代基可位于任何碳原子上。

[0129] 术语“烷氧基”是指通过氧原子连接的至多10个碳原子的烷基、烷撑基或烷叉基，其中连接点是从母体基团的羟基取代基上去掉氢原子而形成的。术语“低级烷氧基”是指
至多4个碳原子的烷基、烷撑基或烷叉基。低级烷氧基通常包括但不限于甲氧基、乙氧基、
丙氧基、丁氧基等。当进一步被取代时，可变的取代基可位于任何烷氧基的碳原子上。

[0130] 术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和单环、多环或桥烃环系基团或连接基团。3-20个碳原子的环可称为C3-20环烷基；3-12个碳原子的环可称为C3-12环烷基，3-8个碳原
子的环可称为C3-8环烷基等。

[0131] 环烷基通常包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、茚满基、茚基、1，2，3，4-四氢-萘基、5，6，7，8-四氢-萘基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.1.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛烯基、双环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4，7-亚甲基-1H-茚基、八氢-2，5-桥亚甲基-并环戊
二烯基等。当进一步被取代时，可变的取代基可位于任何环碳原子上。

[0132] 术语“杂环基”是指饱和、部分不饱和或不饱和单环、多环或桥烃环系基团或连接基团，其中至少一个环碳原子被一个或多个独立选自N、O或S的杂原子置换。杂环基环系
还包括具有至多4个氮环原子的环系或者具有0-3个氮环原子和1个氧环原子或硫环原子
的环系。当可用的价位允许时，至多两个相邻环原子可以是杂原子，其中一个杂原子是氮，
而另一个选自N、O或S。杂环基是从一个碳环原子或氮环原子上去掉一个氢原子而形成的。
杂环基连接基团是从碳环原子或氮环原子上各去掉两个氢原子而形成的。

[0133] 杂环基通常包括但不限于呋喃基、噻吩基、2H-吡咯、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、1，3-二氧戊环基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2-咪唑啉基(也称为4，5-二氢-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、2H-吡喃、4H-吡喃、吡啶基、哌啶基、1，4-二氧杂环己烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、phthalzinyl、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、蝶啶基、奎宁环基、六氢-1，4-二吖庚因基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基(也称为1，3-亚甲二氧基苯基)、2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯基(也称为1，4-亚乙二氧基苯基)、苯并-二氢-呋喃基、苯并-四氢-吡喃基、苯并-二氢-噻吩
基、5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并(b)噻吩基、5，6，7-三氢-4H-环己二烯并(b)噻吩基、
5，6-二氢-4H-环戊二烯并(b)噻吩基、2-氮杂-双环[2.2.1]庚基、1-氮杂-双环[2.2.2]
辛基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、7-氧杂-双环[2.2.1]庚基等。

[0134] 术语“芳基”是指6、9、10或14个碳原子的不饱和、共轭π电子单环或多环烃环系基团或连接基团。芳基是从一个碳环原子上去掉一个氢原子而形成的。亚芳基连接基团是
从两个碳环原子上各去掉两个氢原子而形成的。芳基通常包括但不限于苯基、萘基、薁基、
蒽基等。

[0135] 术语“羰基”是指连接基团-C(O)-或-C(＝O)-。

[0136] 术语“烷氧基羰基”是指-C(O)O-烷基。

[0137] 术语“羧基”是指-COOH或-CO2H。

[0138] 术语“芳氧基”是指-O-芳基。

[0139] 术语“芳氧基羰基”是指-C(O)O-芳基。

[0140] 术语“芳基烷氧基羰基”是指-C(O)O-烷基-芳基。

[0141] 术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

[0142] 术语“取代”是指核心分子上的一个或多个氢原子被一个或多个基团或连接基团置换，其中连接基团根据定义也可进一步被取代。

[0143] 术语“相应选自”是指一个或多个可变取代基以指定组合方式存在(例如通常出现在表格中的取代基组)。

[0144] 本发明的说明书中所用的取代基命名来自本领域技术人员众所周知的命名原则(例如IUPAC)。

[0145] 药物的制备及使用方法

[0146] 本发明的化合物也可以药学上可接受的盐的形式存在。为了用于医药，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。FDA批准的药学上可接受的盐形式(Ref.
International J.Pharm.1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1977，Jan，66(1)，第1页)包括药学上可接受的酸式盐/阴离子盐或碱式盐/阳离子盐。

[0147] 药学上可接受的酸式盐/阴离子盐包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、glyceptate、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰氨苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴胺盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳二糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐和triethiodide。有机酸或无机酸还包括
但不限于氢碘酸、高氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲烷磺酸、羟基乙烷磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。

[0148] 药学上可接受的碱式盐/阳离子盐包括但不限于铵盐、2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1，3-二醇(也称为三(羟甲基)氨基甲烷、tromethane或“TRIS”)、氨、苄星青霉素、叔
丁胺、钙盐、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂盐、LiOMe、L-赖氨酸、镁盐、甲葡胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾盐、叔丁醇钾、氢氧化钾(水溶液)、普鲁卡因、奎宁、钠盐、碳酸钠、2-乙基己酸钠(SEH)、氢氧化钠、三乙醇胺(TEA)或锌盐。

[0149] 本发明范围内包括本发明化合物的前药和代谢物。一般而言，这类前药和代谢物将是所述化合物的功能性衍生物，在体内容易转化成活性化合物。

[0150] 因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应该包括用于治疗、改善或预防本文所述的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法使用具体公开的化合物、或者虽然没有具体公开是哪种本发明化合物但显然是包括在本发明范围之内的化合物、或其前药或代谢物。

[0151] 术语“前药”是指本发明化合物的功能性衍生物(或其盐)的药学上可接受的形式，其中前药可以是：1)在体内转化为活性前药组分的相对活性前体；2)在体内转化为活
性前药组分的相对无活性前体；或3)活性相对较低的化合物组分，其在体内分解后方具有
治疗性生物学活性(即作为代谢物)。用于选择和制备合适前药衍生物的常规方法描述于
例如″Design of Prodrugs″，H.Bundgaard编著，Elsevier，1985。

[0152] 术语“代谢物”是指本发明化合物(或其盐)的代谢衍生物的药学上可接受的形式，其中所述衍生物是活性相对较低的化合物组分，其在体内分解后方具有治疗性生物学
活性。

[0153] 本发明包括化合物的不同异构体及其混合物。术语“异构体”是指具有相同组成和分子量、但物理和/或化学性质不同的化合物。所述物质具有相同的原子数和种类，但结
构不同。结构差异可以是在结构上不同(几何异构体)或者在旋转偏振光平面的能力上不
同(立体异构体)。

[0154] 术语“立体异构体”是指组成相同、但其原子在空间的排列不同的异构体。对映体和非对映体都是立体异构体，其中不对称的取代碳原子起到手性中心的作用。术语“手性”
是指在其镜像不重合的分子，其没有对称轴、对称平面或对称中心。术语“对映体”是指成
对分子中的一个，其彼此互为镜像，而且不重合。术语“非对映体”是指没有镜像相关性的
* *
立体异构体。符号“R”和“S”代表手性碳原子周围的取代基的构型。符号“R”和“S”是
指手性碳原子周围取代基的相对构型。

[0155] 术语“外消旋体”或“外消旋混合物”是指等摩尔量的两种对映体的化合物，其中化合物缺乏旋光性。术语“旋光性”是指手性分子或手性分子的非外消旋混合物旋转偏振
光平面的程度。

[0156] 术语“几何异构体”是指与碳-碳双键、环烷基环或桥连双环系相连的取代基原子的取向不同的的异构体。碳-碳双键两侧的取代基原子(除H以外)可以呈E构型或Z构
型。在“E”(对侧)或“椅式”构型中，取代基位于碳-碳双键的对侧；在“Z”(同侧)或“船式”构型中，取代基位于碳-碳双键的同侧。连接在碳环上的取代基原子(除H以外)可以
呈顺式或反式构型。在“顺式”构型中，取代基在环平面的同侧；在“反式”构型中，取代基在环平面的对侧。具有“顺式”和“反式”混合物的化合物称为“顺式/反式”。连接桥连双环系的取代基原子(除H以外)可以呈“内”或“外”构型。在“内”构型中，连接桥(而不
是桥头)点的取代基指向两个剩余桥中较大的一个；在“外”构型中，连接桥点的取代基指
向两个剩余桥中较小的一个。

[0157] 应当知道，用于制备本发明化合物的不同取代基立体异构体、几何异构体及其混合物是市售的，或是可从市售原料经合成而制得，或者可以制备成异构体混合物，然后用本
领域普通技术人员众所周知的技术得到解析的异构体。

[0158] 本文所用的异构体描述符“R”、“S”、“S*”、“R*”、“E”、“Z”、“顺”、“反”、“外”和“内”是指相对于核心分子来说的原子构型，按照文献中的定义来使用(IUPAC Recommendationsfor FundamentalStereochemistry(Section E)，Pure Appl.Chem.，1976，45：13-30)。

[0159] 可以通过异构体专一性合成或者通过对异构体混合物进行拆分，来制备本发明混合物的各自的异构体。常规拆分技术包括用旋光盐形成异构体对的各自异构体的游离碱
(再通过分步结晶和游离碱的再生)，形成异构体对的各自异构体的酯或酰胺(再通过色谱
分离并除去手性助剂)，或者用制备型TLC(薄层色谱)或手性HPLC柱，拆分原料或终产物
的异构体混合物。

[0160] 此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型物或非晶形的晶型，这些全都包括在本发明的范围之内。另外，某些化合物可与水形成溶剂合物(即水合物)或与常用有
机溶剂形成溶剂合物，这些溶剂合物也都包括在本发明的范围之内。

[0161] 在制备本发明化合物的任何工艺中，可能必需和/或最好保护所涉及的任何分子上的敏感或反应基团。这可以通过常规保护基得以实现，例如在以下文献中描述的保护
基：Protective Groups in OrganicChemistry，J.F.W.McOmie主编，Plenum Press，1973；
和T.W.Greene& P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley
&Sons，1991。可以用本领域已知的方法，在方便的后续阶段除去这些保护基。

[0162] 治疗用途

[0163] CB1大麻素受体和CB2大麻素受体都属于G-蛋白偶联受体(GCPR)家族，是具有不同模式的7个跨膜结构域的受体超家族，所述受体抑制N-型钙通道和/或腺苷酸环化酶，
以抑制Q-型钙通道。CB1受体存在于CNS中，主要表达在与记忆和运动相关的脑区，例如海
马(记忆储存)、小脑(运动功能、姿势和平衡的协调)、基底神经节(运动控制)、下丘脑
(热调节、神经内分泌物的释放、食欲)、脊髓(伤害感受)、大脑皮层(呕吐)和外周区例如
淋巴器官(细胞介导的免疫和先天免疫)、血管平滑肌细胞(血压)、胃肠道(用于呕吐控
制的十二指肠、回肠和肠肌丛)、肺平滑肌细胞(支气管舒张)、眼睫状体(眼内压)。CB2
受体看来主要是外周表达在淋巴组织(细胞介导的免疫和先天免疫)、外周神经末梢(周围
神经系统)、脾免疫细胞(免疫系统的调节)和视网膜(眼内压)中，并且表达在小脑粒细
胞mRNA的CNS(运动功能的协调)中。药理学和生理学证据也表明，可能还有其它大麻素
受体亚型，至今仍在进行克隆和表征。

[0164] 虽然CB受体的活化或抑制看来介导不同综合征、障碍或疾病，但是临床应用的潜在领域包括但不限于控制食欲、调节代谢、糖尿病、降低青光眼相关的眼内压、治疗社交障
碍和心境障碍、治疗癫痫发作相关障碍、治疗物质滥用障碍、提高学习、认知和记忆能力、控制器官收缩和肌肉痉挛、治疗呼吸障碍、治疗动作障碍或运动障碍、治疗免疫性疾病和炎性
疾病、调节细胞生长、用于疼痛控制、用作神经保护剂等。

[0165] 因此，大麻素受体调节剂(包括本发明的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物)可用于治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病，包括但不限于控制食欲、调节
代谢、糖尿病、青光眼相关的眼内压、疼痛、社交障碍和心境障碍、癫痫发作相关障碍、物质滥用障碍、学习、认知和/或记忆障碍、呼吸障碍、动作障碍、运动障碍、免疫性疾病或炎性疾病、控制器官收缩和肌肉痉挛、提高学习、认知和/或记忆能力、调节细胞生长、提供神经保护等。

[0166] 本发明涉及用于治疗、改善或预防有需要的患者的大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的式(I)化合物的步骤。

[0167] 本发明涉及用于治疗、改善或预防有需要的患者的大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的式(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其前
药、代谢物或组合物的步骤。

[0168] 本发明涉及用于治疗、改善或预防有需要的患者的大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者包含有效量的式(I)化合物和治疗剂的组合
产品和/或联合治疗的步骤。

[0169] 本发明涉及用于治疗、改善或预防有需要的患者的大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者包含有效量的式(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物和
治疗剂的组合产品和/或联合治疗的步骤。

[0170] 在本发明的组合产品和/或联合治疗中使用的治疗剂包括抗惊厥药或避孕药。抗惊厥药包括但不限于托吡酯、托吡酯类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或其药学上可接受的盐。避孕药包括但不限于例如仅含孕激素的避孕药，
以及同时包含孕激素成分和雌激素成分的避孕药。本发明还包括药物组合物，其中避孕药
是口服避孕药，其中避孕药任选包含叶酸成分。

[0171] 本发明也包括受试者的避孕方法，所述方法包括给予所述受试者组合物的步骤，其中所述组合物包含避孕药和CB1受体反向激动剂或拮抗剂式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化
合物，其中所述组合物降低受试者的吸烟欲望和/或有助于受试者减轻体重。

[0172] 本发明包括用于治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病的大麻素受体调节剂。本发明的化合物或其组合物作为CB调节剂的作用可通过本文公开的方法来测
定。所述作用的范围包括治疗、改善或预防多种CB受体介导的综合征、障碍或疾病。

[0173] 本发明也涉及用于治疗、改善或预防有需要的患者的CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病涉及食欲、代谢、糖尿病、青光眼相关的眼内
压、社交障碍和心境障碍、癫痫发作、物质滥用、学习、认知或记忆、器官收缩或肌肉痉挛、呼吸障碍、动作障碍或运动障碍、免疫性疾病和炎性疾病、不受控制的细胞生长、疼痛控制、神经保护等。

[0174] 用作CB受体调节剂的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物包括这样的化合物：对于CB受体结合活性来说，该化合物的平均抑制常数(IC50)介于约5μM至约0.01nM之间；介于
约1μM至约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间；介于约200nM至约0.01nM之间；
介于约100nM至约0.01nM之间；介于约80nM至约0.01nM之间；介于约20nM至约0.01nM
之间；介于约10nM至约0.1nM之间；或约1nM。

[0175] 用作本发明的CB受体调节剂的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物包括这样的化合物：对于CB1激动剂结合活性来说，该化合物的CB1激动剂IC50介于约5μM至约0.01nM
之间；介于约1μM至约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间；介于约200nM至约
0.01nM之间；介于约100nM至约0.01nM之间；介于约80nM至约0.01nM之间；介于约20nM
至约0.01nM之间；介于约10nM至约0.1nM之间；或约1nM。

[0176] 用作本发明的CB受体调节剂的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物包括这样的化合物：对于CB1拮抗剂结合活性来说，该化合物的CB1拮抗剂IC50介于约5μM至约0.01nM
之间；介于约1μM至约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间；介于约200nM至约
0.01nM之间；介于约100nM至约0.01nM之间；介于约80nM至约0.01nM之间；介于约20nM
至约0.01nM之间；介于约10nM至约0.1nM之间；或约1nM。

[0177] 用作本发明的CB受体调节剂的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物包括这样的化合物：对于CB1反向激动剂结合活性来说，该化合物的CB1反向激动剂IC50介于约5μM至约
0.01nM之间；介于约1μM至约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间；介于约200nM
至约0.01nM之间；介于约100nM至约0.01nM之间；介于约80nM至约0.01nM之间；介于约
20nM至约0.01nM之间；介于约10nM至约0.1nM之间；或约1nM。

[0178] 用作本发明的CB受体调节剂的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物包括这样的化合物：对于CB2激动剂结合活性来说，该化合物的CB2激动剂IC50介于约5μM至约0.01nM
之间；介于约1μM至约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间；介于约200nM至约
0.01nM之间；介于约100nM至约0.01nM之间；介于约80nM至约0.01nM之间；介于约20nM
至约0.01nM之间；介于约10nM至约0.1nM之间；或约1nM 。

[0179] 用作本发明的CB受体调节剂的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物包括这样的化合物：对于CB2拮抗剂结合活性来说，该化合物的CB2拮抗剂IC50介于约5μM至约0.01nM
之间；介于约1μM至约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间；介于约200nM至约
0.01nM之间；介于约100nM至约0.01nM之间；介于约80nM至约0.01nM之间；介于约20nM
至约0.01nM之间；介于约10nM至约0.1nM之间；或约1nM。

[0180] 用作本发明的CB受体调节剂的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物包括这样的化合物：对于CB2反向激动剂结合活性来说，该化合物的CB2反向激动剂IC50介于约5μM至约
0.01nM之间；介于约1μM至约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间；介于约200nM
至约0.01nM之间；介于约100nM至约0.01nM之间；介于约80nM至约0.01nM之间；介于约
20nM至约0.01nM之间；介于约10nM至约0.1nM之间；或约1nM。

[0181] 术语“大麻素受体”是指任一种已知或迄今为止未知的大麻素受体亚类，所述大麻素受体可与本发明的大麻素调节剂化合物结合；具体地讲，大麻素受体选自CB1受体和CB2
受体。术语“调节剂”还指用本发明化合物作为CB受体激动剂、拮抗剂或反向激动剂。

[0182] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物或其组合物的步骤，其中大麻
素受体是CB1受体或CB2受体；并且，所述化合物是所述受体的激动剂、拮抗剂或反向激动
剂。

[0183] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物与治疗剂(例如抗惊厥药或避
孕药或其组合物)的组合产品和/或联合治疗的步骤，其中大麻素受体是CB1受体或CB2
受体；并且，所述化合物是所述受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。

[0184] 应当理解，适用于组合产品和/或联合治疗的避孕药不限于口服避孕药，还包括其它常用避孕药，例如经皮、注射或通过植入给予的避孕药。

[0185] 除非另有说明，否则“组合产品和/或联合治疗”是指包含式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物以及一种或多种治疗剂的药物组合物。当联用时，可调节式(I)化合物和一种
或多种治疗剂的剂量，以达到有效量。

[0186] 本文所用的术语“患者”是指为治疗、观察或实验对象并处于(或怀疑)发展CB受体介导的综合征、障碍或疾病的危险中的患者，可以是动物，优选是哺乳动物，最优选是人。

[0187] 术语“给药”可按照本发明的方法来解释。所述方法包括在治疗过程的不同时间，治疗性或预防性给予有效量的本发明组合物或药物，或者同时给予联用形式的产品。

[0188] 预防性给药是在CB受体介导的综合征、障碍或疾病的症状特征表现之前进行，使得所述综合征、障碍或疾病得以治疗、改善、预防或延迟其进程。本发明的方法还可理解为
包括本领域技术人员所采用的所有治疗性或预防性治疗方案。

[0189] 术语“有效量”是指由研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所确定的活性化合物或药物在组织系统、动物或人中引发生物反应或药物反应(包括减轻所治疗综合征、
障碍或疾病的症状)的量。本发明化合物的有效量为约0.001mg/kg/天至约300mg/kg/天。

[0190] 当本发明涉及联合给予式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药时，术语“有效量”是指使得联合效果引发所需生物反应或药物反应的联用药物的联合用量。

[0191] 正如本领域技术人员所理解的，组合产品中所包含的各组分的有效量可以单独优化并联用，以达到比组合产品各组分单用时更进一步减轻病理症状的协同结果。

[0192] 例如，包含给予式(I)化合物和托吡酯的组合产品和/或联合治疗的有效量将会是当一起或序贯给予时具有联合效果的式(I)化合物的有效量和托吡酯的有效量。此外，
本领域技术人员应当知道，在上述实例中用有效量的组合产品和/或联合治疗的情况下，
式(I)化合物的量和/或抗惊厥药(例如托吡酯)的量单独使用可以是有效或无效的。

[0193] 当本发明涉及给予组合产品和/或联合治疗时，本发明的化合物和抗惊厥药或避孕药可以任何合适方式，同时、序贯或以单独的药物组合物的形式共同给予。当本发明的化
合物和抗惊厥药或避孕药成分单独给予时，每天给予的各化合物的剂量不一定一样，例如
如果一种化合物可能具有较长的活性持续时间，因此给药频率可以少一些。

[0194] 式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药可通过相同或不同给药途径给予。式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药可通过相同或不同给药途径给予。

[0195] 给药方法的合适实例是口服、静脉内(iv)、肌内(im)和皮下(sc)。化合物也可直接给予神经系统，包括但不限于脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内和/或通过颅内或脊柱内针的脊柱周围给药途径和/或具有或不具有泵装置的导管给药。

[0196] 式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药可以按照同时方案或交替方案，在治疗过程的相同或不同时间，以分次或单次形式给予。

[0197] 本领域技术人员可以容易地确定给药的最佳剂量，所述剂量随具体使用的化合物、给药方式、制剂规格和疾病发展的不同而异。另外，与所治疗的具体患者相关的因素也
导致需要调整剂量，这些因素包括患者性别、年龄、体重、饮食、给药时间和并发症。

[0198] 术语“CB受体介导的综合征、障碍或疾病”是指与CB受体所介导的生物反应相关的综合征、障碍或疾病，所述综合征、障碍或疾病使得生物体不适或缩短生物体的预期寿
命。

[0199] CB受体介导的综合征、障碍或疾病可发生在动物和人，并且包括食欲、代谢、糖尿病、肥胖症、青光眼相关的眼内压、社交、心境、癫痫发作、物质滥用、学习、认知、记忆、器官收缩、肌肉痉挛、呼吸、动作、运动、免疫、炎症、细胞生长、疼痛或神经变性相关综合征、障碍或疾病。

[0200] 食欲相关综合征、障碍或疾病包括肥胖症、超重、厌食症、贪食症、恶病质、失调性食欲等。

[0201] 肥胖症相关综合征、障碍或疾病包括因遗传、饮食、食物摄入量、代谢综合征、障碍或疾病、下丘脑障碍或疾病、年龄、活动减少、异常脂肪块分布、异常脂肪区室分布等所引起的肥胖症。

[0202] 代谢相关综合征、障碍或疾病包括代谢综合征、血脂异常、高血压、糖尿病、胰岛素敏感或抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、肝大、脂肪变性、异常丙氨酸氨基转移酶水平、炎症、动脉粥样硬化等。

[0203] 糖尿病相关综合征、障碍或疾病包括葡萄糖失调、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、高胰岛素血症、血脂异常、高血压、肥胖症等。

[0204] II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)是一种代谢疾病(即代谢相关综合征、障碍或疾病)，其中葡萄糖失调和胰岛素抵抗导致影响青少年和成人的眼、肾、神经和血管的
慢性、长期并发症，并可导致失明、终末期肾病、心肌梗塞或截肢等。葡萄糖失调包括不能产生足量胰岛素(异常胰岛素分泌)和不能有效利用胰岛素(在靶器官和组织中对胰岛素作
用的抵抗)。II型糖尿病患者具有相对胰岛素缺乏症。也就是说，在这样的患者中，血浆
胰岛素水平从绝对值来说是正常至高水平的，尽管它们比按照血浆葡萄糖水平所预测的要
低。

[0205] II型糖尿病的特征在于以下临床体征或症状：持续升高的血浆葡萄糖浓度即高血糖症；多尿；多饮和/多食；慢性微血管并发症，例如视网膜病、肾病和神经病；和大血管并发症，例如高血脂症和高血压。这些微血管和大血管并发症可导致失明、终末期肾病、截
肢或心肌梗塞。

[0206] 胰岛素抵抗综合征(IRS)(也称为X综合征(Syndrome X)、代谢综合征或代谢性X综合征)是一种疾病，该疾病存在着发展II型糖尿病和心血管疾病的危险因素，包括葡萄
糖不耐受、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、血脂异常(例如高甘油三酯、低HDL-胆固醇等)、高
血压和肥胖症。

[0207] 社交或心境相关综合征、障碍或疾病包括抑郁症、焦虑症、精神病、社交情感障碍或认知障碍等。

[0208] 物质滥用相关综合征、障碍或疾病包括药物滥用、药物戒断、酒精滥用、酒精戒断、烟碱戒断、可卡因滥用、可卡因戒断、海洛因滥用、海洛因戒断等。

[0209] 学习、认知或记忆相关综合征、障碍或疾病包括因年龄、疾病、药物副作用(不良反应事件)等所致的记忆减退或缺陷。

[0210] 肌肉痉挛综合征、障碍或疾病包括多发性硬化、大脑性瘫痪等。

[0211] 动作和运动综合征、障碍或疾病包括中风、帕金森病(Parkinson’sdisease)、多发性硬化、癫痫等。

[0212] 呼吸相关综合征、障碍或疾病包括慢性阻塞性肺病、肺气肿、哮喘、支气管炎等。

[0213] 免疫或炎性相关综合征、障碍或疾病包括变态反应、类风湿性关节炎、皮炎、自身免疫性疾病、免疫缺陷、慢性神经病性疼痛等。

[0214] 细胞生长相关综合征、障碍或疾病包括失调性哺乳动物细胞增殖、乳癌细胞增殖、前列腺癌细胞增殖等。

[0215] 疼痛相关综合征、障碍或疾病包括中枢途径和外周途径介导的疼痛、骨和关节疼痛、偏头痛相关的疼痛、癌症疼痛、痛经、分娩痛等。

[0216] 神经变性相关综合征、障碍或疾病包括帕金森病、多发性硬化、癫痫、创伤性头或脑损伤导致的局部缺血或继发性生化损伤、脑部炎症、眼损伤或中风等。

[0217] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的大麻素受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明的大麻素激动剂化合物或
其组合物的步骤。

[0218] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的大麻素受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明的大麻素激动剂化合物与
抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。

[0219] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的大麻素受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明的大麻素反向激动剂
化合物或其组合物的步骤。

[0220] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的大麻素受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明的大麻素反向激动剂
化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。

[0221] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的大麻素受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明的大麻素反向激动剂
化合物与一种或多种避孕药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。

[0222] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的大麻素受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明的大麻素拮抗剂化合物或
其组合物的步骤。

[0223] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的大麻素受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明的大麻素拮抗剂化合物与
抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。

[0224] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的大麻素受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量或预防有效量的本发明的大麻
素拮抗剂化合物与一种或多种避孕药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。

[0225] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的CB1受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明的CB1激动剂化合物或其组
合物的步骤。

[0226] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的CB1受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明的CB1激动剂化合物与抗惊
厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。

[0227] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的CB1受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明的CB1反向激动剂化
合物或其组合物的步骤。

[0228] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的CB1受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明的CB1反向激动剂化
合物与抗惊厥药或组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。

[0229] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的CB1受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明的CB1反向激动剂化
合物与一种或多种避孕药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。

[0230] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的CB1受体反向激动剂介导的食欲相关肥胖症相关或代谢相关综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量
的本发明的CB1反向激动剂化合物或其组合物的步骤。

[0231] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的CB1受体反向激动剂介导的食欲相关肥胖症相关或代谢相关综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量
的本发明的CB1反向激动剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步
骤。

[0232] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的CB1受体反向激动剂介导的食欲相关肥胖症相关或代谢相关综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量
的本发明的CB1反向激动剂化合物与一种或多种避孕药或其组合物的组合产品和/或联合
治疗的步骤。

[0233] 食欲相关综合征、障碍或疾病包括肥胖症、超重、厌食症、贪食症、恶病质、失调性食欲等。

[0234] 肥胖症相关综合征、障碍或疾病包括因遗传、饮食、食物摄入量、代谢综合征、障碍或疾病、下丘脑障碍或疾病、年龄、活动减少、异常脂肪块分布、异常脂肪区室分布等所引起的肥胖症。

[0235] 代谢相关综合征、障碍或疾病包括代谢综合征、血脂异常、高血压、糖尿病、胰岛素敏感或抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、肝大、脂肪变性、异常丙氨酸氨基转移酶水平、炎症、动脉粥样硬化等。

[0236] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的CB1受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明的CB1拮抗剂化合物或其组
合物的步骤。

[0237] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的CB1受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明的CB1拮抗剂化合物与抗惊
厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。

[0238] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的CB1受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明的CB1拮抗剂化合物与一种
或多种避孕药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。

[0239] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的CB2受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明的CB2激动剂化合物或其组
合物的步骤。

[0240] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的CB2受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明的CB2激动剂化合物与抗惊
厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。

[0241] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的CB2受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明的CB2反向激动剂化
合物或其组合物的步骤。

[0242] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的CB2受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明的CB2反向激动剂化
合物与抗惊厥药或组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。

[0243] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的CB2受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明的CB2拮抗剂化合物或其组
合物的步骤。

[0244] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的CB2受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明的CB2拮抗剂化合物与抗惊
厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。

[0245] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的以下综合征、障碍或疾病的方法：代谢相关综合征、障碍或疾病，食欲相关综合征、障碍或疾病，糖尿病相关综合征、障碍或疾
病，肥胖症相关综合征、障碍或疾病，或学习、认知或记忆相关综合征、障碍或疾病，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明的化合物或其组合物。

[0246] 本发明包括治疗、改善或预防有需要的患者的以下综合征、障碍或疾病的方法：代谢相关综合征、障碍或疾病，食欲相关综合征、障碍或疾病，糖尿病相关综合征、障碍或疾
病，肥胖症相关综合征、障碍或疾病，或学习、认知或记忆相关综合征、障碍或疾病，所述方法包括给予所述患者有效量的本发明化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联
合治疗的步骤。

[0247] 本发明包括一种药物组合物或药物，所述组合物或药物包含本发明化合物与任选的药学上可接受的载体的混合物。

[0248] 本发明包括一种药物组合物或药物，所述组合物或药物包含两种或多种本发明化合物与任选的药学上可接受的载体的混合物。

[0249] 本发明也包括一种药物组合物或药物，所述组合物或药物包含式(I)化合物、抗惊厥药和任选的药学上可接受的载体的混合物。

[0250] 所述药物组合物对治疗患有以下综合征、障碍或疾病的患者特别有效：代谢相关综合征、障碍或疾病，食欲相关综合征、障碍或疾病，糖尿病相关综合征、障碍或疾病，肥胖症相关综合征、障碍或疾病，或学习、认知或记忆相关综合征、障碍或疾病。

[0251] 与式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物联合用于本发明的方法和组合物的抗惊厥药包括但不限于托吡酯、托吡酯类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或其药学上可接受的盐。

[0252] 托吡酯，2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，是美国、欧洲和大多数其它遍及全世界的市场上目前销售的用于治疗单纯型和复杂型部分性癫痫
(partial epilepsy)患者的癫痫发作、以及用于治疗原发性或继发性全身性癫痫发作患者
的癫痫发作的药物。目前销售的供口服给药用托吡酯有：含有25mg、100mg或200mg活性剂
的圆形片剂，以及15mg和25mg用于口服给药的粉末胶囊剂，其作为完整胶囊剂或打开并喷
洒在软质食物上。美国专利第4,513,006号公开了托吡酯和托吡酯类似物、其制备方法及
其在治疗癫痫中的应用，所述专利文献通过引用结合到本文中。另外，托吡酯也可按照美国
专利第5,242,942号和第5,384,327号所公开的方法来制备，所述文献通过引用结合到本
文中。本文所用的术语“托吡酯类似物”是指式(I)的氨基磺酸酯化合物，这类化合物公开
于美国专利第4,513,006号(参见例如US 4,513,006，第1栏，第36-65行)。

[0253] 对于与式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予的托吡酯(或托吡酯类似物)的范围为约10mg/天至约1000mg/天，优选范围为约10mg/天
至约650mg/天，更优选的范围为约15mg至约325mg，每天一次或每天两次。

[0254] 卡马西平，5H-二苯并[b，f]氮杂 -5-甲酰胺，是一种抗惊厥药和专门用于三叉神经痛的镇痛药，适于口服给药的咀嚼片剂为100mg，片剂为200mg，XR(延迟释放)片剂为
100mg、200mg和400mg，以及混悬液为100mg/5ml(茶匙)；美国专利第2,948,718号公开了
卡马西平及其使用方法，所述文献通过引用全部结合到本文中。

[0255] 对于与式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予的卡马西平的范围为约200mg/天至约1200mg/天；优选约400mg/天。

[0256] 丙戊酸，2-丙基戊酸或二丙基乙酸，是一种市售抗癫痫药，其软弹性胶囊剂含250mg丙戊酸，糖浆剂含有与钠盐等当量的250mg丙戊酸/5ml。丙戊酸及其各种药学上可
接受的盐公开于美国专利第4,699,927号，所述文献通过引用全部结合到本文中。

[0257] 对于与式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予的丙戊酸的范围为约250mg/天至约2500mg/天；优选约1000mg/天。

[0258] 拉莫三嗪，3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，是一种市售的供口服给药用抗癫痫药，其片剂含有25mg、100mg、150mg和200mg拉莫三嗪，咀嚼型分散片剂含有
2mg、5mg或25mg拉莫三嗪。拉莫三嗪及其用途公开于美国专利第4,486,354号，所述文献
通过引用全部结合到本文中。

[0259] 对于与式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予的拉莫三嗪的范围为约50mg/天至约600mg/天，分一次至两次给药；优选约200mg/天至约
400mg/天；最优选约200mg/天。

[0260] 加巴喷丁，1-(氨基甲基)环己烷乙酸，是市售的用于成人的癫痫和疱疹后神经痛的辅助治疗药，其胶囊剂含有100mg、300mg和400mg加巴喷丁，薄膜包衣片剂含有600mg和
800mg加巴喷丁，而口服溶液剂含有250mg/5ml加巴喷丁。加巴喷丁及其使用方法描述于美
国专利第4,024,175和4,087,544号，所述文献通过引用全部结合到本文中。

[0261] 对于与式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予的加巴喷丁的范围为约300mg/天至约3600mg/天，分2-3次给药；优选约300mg/天至约
1800mg/天；最优选约900mg/天。

[0262] 苯妥英钠，5，5-二苯基乙内酰脲钠盐，是一种市售供口服给药用的抗惊厥药，其胶囊剂含有100mg、200mg或300mg苯妥英钠。

[0263] 对于与式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予的苯妥英钠的范围为约100mg/天至约500mg/天；优选约300mg/天至约400mg/天；最优选约
300mg/天。

[0264] 本发明也包括一种药物组合物或药物，所述组合物和药物包含式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物、一种或多种避孕药和任选的药学上可接受的载体的混合物。

[0265] 适用于组合产品和/或联合治疗的避孕药包括例如ORTHO 、ORTHOTRI- 、ORTHO TRI-CYCLEN 和ORTHO 所有这些药物都得自
Ortho-McNeil Pharmaceutical，Inc.，Raritan，NJ。也应理解，适用于本发明的避孕药包
括含有叶酸成分的避孕药。

[0266] 已经鉴定出吸烟和/或肥胖是口服避孕药的妇女的危险因子。已经发现CB1受体拮抗剂和反向激动剂是有用的治疗剂，用于降低吸烟欲望并有助于患有进食障碍的患者减
轻体重。

[0267] 因此，本发明还包括降低服用避孕药的妇女的吸烟和/或肥胖症相关危险因子的方法，即通过共同给予避孕药、至少一种式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的CB1受体拮抗剂和/
或CB1受体反向激动剂化合物。

[0268] 这类化合物或其药物组合物或其药物的用途是降低服用避孕药的患者对吸烟的需要和/或有助于体重减轻。

[0269] 术语“组合物”是指包括含规定剂量的规定成分的制品以及规定剂量的规定成分的直接或间接地组合产生的任何制品。本发明还包括将一种或多种本发明化合物和药学上
可接受的载体进行混合；并且包括来自所述方法制备的那些组合物。所述方法既包括传统
制药技术也包括现代制药技术。

[0270] 除了式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物外，本发明的药物组合物还可包含式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的药学上可接受的盐或前药或所述化合物或盐的药物活性代谢
物与药学上可接受的载体的混合物。

[0271] 术语“药物”是指用于治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的产品。

[0272] “药学上可接受的载体”是指具有足够纯度和质量的、用于制备本发明组合物的分子实体和组合物，所述分子实体和组合物在适当给予动物或人时，不会产生不良反应、变态
反应或其它不想要的反应。

[0273] 因为临床用和兽用全都包括在本发明范围之内，所以药学上可接受的制剂将包括供临床用和兽用的组合物或药物制剂。

[0274] 本发明包括制备组合物或药物的方法并包括由该方法制备的组合物或药物，所述方法包括将任一本发明化合物与药学上可接受的载体进行混合。所述方法包括常规和非常
规制药技术。其它实例包括含有至少两种本发明化合物以及药学上可接受的载体的混合物
的组合物或药物。

[0275] 组合物或药物可以以各种剂量单位形式给予，这取决给药方法；其中所述方法包括(不限于)口服、舌下、鼻内(吸入或吹入)、经皮、直肠、阴道、局部(用或不用闭塞)、静
脉内(推注或滴注)或使用给药领域普通技术人员众所周知的合适剂型进行注射(腹膜
内、皮下、肌内、肿瘤内或胃肠外)。因此，术语“剂量单位”或“剂型”可互换使用，是指(不限于)片剂、丸剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂、混悬剂、栓剂、粉剂、颗粒剂或无菌溶液剂、乳剂或混悬剂(用于从安瓿进行注射或者使用自动注射器等装置进行注射或用作
气雾剂、喷雾剂或滴剂)。此外，可提供适于每周或每月给药的组合物形式(例如作为适于
提供缓释型制剂的活性化合物的不溶性盐(例如癸酸盐)，供肌内注射用)。

[0276] 在制备剂型时，任选将主要活性成分(例如本发明的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、对映体或非对映体)与以下物质进行混合：一种或多种药用载体(例如淀粉、
糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、助流剂、粘合剂、崩解剂等)，一种或多种惰性药用赋形剂(例如水、乙二醇、油、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂、糖浆等)，一种或多种常规片剂成分(例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸钙、各种树胶中的任一种等)和稀释剂(例如水等)，以形成匀质组合物(其中活性成分均匀分散或悬浮于混合物中)，
所述组合物容易被进一步分为含等量的本发明化合物的剂量单位。

[0277] 粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖、β-乳糖等)、玉米甜味剂和天然及人工树胶(例如阿拉伯胶、西黄蓍胶、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等)。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。

[0278] 因为给药便利，所以片剂和胶囊剂代表有利的口服剂量单位形式，其中使用了固体药用载体。如有必要，可以用标准技术给片剂包上糖衣或薄膜衣或肠衣。也可以给片剂
包衣或用其它方式与片剂结合，以提供持续疗效。例如，剂型可包括内剂量和外剂量成分，
其中外层成分包裹在内层成分外面。两层成分还可以被一层分隔开，这一层在胃(例如肠
衣层)中提供保护，使其在胃中不崩解并允许内层成分完整通过十二指肠，或者这一层用
于延迟或持续释放。可以使用各种各样的肠衣层或非肠衣层或包衣材料(例如聚合酸、虫
胶、鲸蜡醇、醋酸纤维素等)或其组合。

[0279] 可掺入本发明化合物以供口服给药的液体形式包括(不限于)水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水或油混悬剂(使用合适的合成或天然树胶分散剂或悬浮剂例如西黄蓍胶、
阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶等)、调味的乳剂(使用合适的食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油、花生油等)、酏剂和与各种药学上
可接受的溶媒的其它类似液体形式。

[0280] 正如本领域已知的，所述化合物还可经胃肠外注射给予。对于胃肠外给药来说，无菌溶液剂或注射用混悬剂可以是胃肠外溶媒，其中使用合适的液体载体、悬浮剂等。无菌溶
液剂是优选的胃肠外溶媒。当需要静脉内给药，使用通常含有合适防腐剂的等渗制剂。胃
肠外制剂可由溶于或混合于合适惰性液体载体的活性成分组成。可接受的液体载体包括含
水溶剂等和用于增溶或防腐的其它任选成分。所述含水溶剂包括无菌水、林格液或等渗盐
水。或者，无菌的、不挥发性油可用作溶剂。其它任选成分包括植物油(例如花生油、棉籽
油、芝麻油等)、有机溶剂(例如solketal、甘油、甲酰等)、防腐剂、等渗剂、增溶剂、稳定剂、镇痛剂等。通过将活性成分溶于或悬浮于液体载体中，可制备胃肠外制剂，其中终剂量单位
含有0.005至10％(重量)的活性成分。

[0281] 使用合适的鼻内溶媒，可以经鼻腔给予本发明的化合物。使用合适的局部经皮溶媒或经皮贴剂，可以局部给予本发明的化合物。通过经皮给药系统进行给药，需要持续性而
不是间歇性的给药方案。

[0282] 本发明的化合物也可经快速溶解或缓慢释放组合物来给予，其中所述组合物包含生物可降解的快速溶解或缓慢释放载体(例如聚合物载体等)和本发明的化合物。快速溶
解或缓慢释放载体是本领域众所周知的，用于形成将活性化合物捕获在其中的复合物，并
且可以快速或缓慢降解/溶于合适环境(例如水、酸性、碱性环境等)中。所述粒子是有用
的，因为它们降解/溶于体液中并在其中释放活性化合物。本发明化合物、载体或用于所述
组合物的任何赋形剂的粒径可用本领域普通技术人员已知的技术进行优化调整。

[0283] 本发明包括本发明化合物或其前药的组合物，其用量为减轻有需要的患者症状所需的预防或治疗有效量。本发明化合物或其前药的预防或治疗有效量的范围为约0.01ng
至约1g，并可组成为适于为患者选用的给药方法和方案的任何形式。

[0284] 根据治疗对象和治疗疾病，对于平均体重约为70kg的个体来说，预防或治疗有效量的范围为每天约0.01μg/kg至约300mg/kg；约0.1μg/kg至约200mg/kg；约0.5μg/kg
至约100mg/kg；或者约1μg/kg至约50mg/kg。

[0285] 本领域技术人员可以容易地确定最佳预防或治疗有效量和给药方法及方案，这因所治疗的具体患者相关因素(年龄、体重、饮食和治疗时间)、所治疗病症的严重程度、所用
的化合物和剂量单位、给药方式和制剂规格的不同而异。

[0286] 可以按约每天一次至约每天5次的给药方案给予剂量单位，以达到治疗有效量或预防有效量。优选的口服给药的剂量单位是含有0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.5mg、1.0mg、
2.5mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、25.0mg、50.0mg、100mg、150mg、200mg、250mg或500mg活性成分的片剂。

[0287] 合成方法

[0288] 可以按照下述通用合成流程合成代表性的本发明化合物，所述化合物在以下具体合成实施例中有更详细说明。通用流程和具体实施例是以说明性方式提供的；本发明不应
被视为受到所述化学反应和条件的限制。流程和实施例中使用的用于制备不同原料的方法
是本领域技术人员技术范围之内已知的。在任一实施例的反应中没有进行优化收率的工
作。本领域技术人员将会知道怎样通过常规改变反应时间、温度、溶剂和/或试剂而提高收
率。

[0289] 描述本发明时使用的术语对于本领域技术人员来说是通常使用并已知的。当用于本发明时，以下缩写词具有指定含义：

[0290] Boc 叔丁氧基羰基

[0291] Cpd 化合物

[0292] DMF N，N-二甲基甲酰胺

[0293] EtOAc 乙酸乙酯

[0294] Et2O 无水乙醚

[0295] KOH 氢氧化钾

[0296] LHMDS 六甲基二硅烷锂盐

[0297] LiOH 氢氧化锂

[0298] min/hr(s)/d(s)/mp 分钟/小时/天/熔点

[0299] N2 氮气

[0300] RT/rt/r.t. 室温

[0301] TEA或Et3N 三乙胺

[0302] TFA 三氟乙酸

[0303] THF 四氢呋喃

[0304] 除非另有说明，否则所有试剂、溶剂和原料都是市售的，无需再纯化就可使用。当使用具体组分或仪器时，也是直接使用市售产品。

[0305] 流程A

[0306] 四氢-吲唑化合物的合成

[0307]

[0308] 在约-78℃的温度下，在惰性气氛(使用氮气等)中，将任选取代的环己酮化合物A1溶液(用一种或多种Et2O、THF等)快速加入到试剂溶液(含有LHMDS等/一种或多种
Et2O或THF等的混合物)中，并在约-78℃搅拌约40分钟。然后将任选取代的草酸二乙酯
化合物A2的溶液(用Et2O等)加入到化合物A1混合物中。

[0309] 将反应混合物在约-78℃搅拌约1小时，然后再在2小时的时间内让其升温至室温。将反应物猝灭(使用饱和NH4Cl、1N HCl等)，有机层经萃取(用一种或多种EtOAc、
Et2O等)和洗涤(用盐水等)，然后分离并干燥(用无水硫酸钠等)。萃取液经过滤和真空
浓缩，得到任选取代的氧代-(2-氧代-环己基)-乙酸烷基酯化合物A3，为粗产物，无需进
一步纯化就可用于下一步骤。

[0310]

[0311] 在室温下，在惰性气氛中，将取代的盐酸肼化合物A4和K2CO3(碳酸钾)加入到化合物A3溶液(具有一种或多种MeOH、EtQH、CH2Cl2等)中。将反应混合物搅拌过夜，然后浓
缩并稀释(用一种或多种水、EtOAc(乙酸乙酯)等)。有机层经洗涤，分离并干燥，然后经
过滤和真空浓缩，得到粗产物化合物A5，为异构体混合物，其中存在着X1R1和X2R2异构体的
混合物。化合物A4上的XaRa取代基部分表示分离后的可能性：可能发现取代的胺基与X1R1
1 2
一样在N 位上，或者与X2R2一样在N 位上。

[0312] 盐酸肼或二盐酸肼化合物A4可通过本领域技术人员已知的方法转化成游离碱。在本发明的实施例中，游离碱的制备可在原位进行(如本流程所示，用于说明性目的)或通
过与K2CO3反应而单独进行(然后加入到反应混合物中)。

[0313] 正如本流程所示，化合物A4还可被不同XaRa取代基进一步取代(如上定义)。在许多例子中，取代的肼化合物A4是市售的。当不是市售的时，具体的取代化合物A4可通过
本领域技术人员已知的方法来制备。更具体地讲，卤化XaRa取代基部分与肼水合物溶液在
回流中进行反应，并且无需进一步纯化就可用作化合物A4(实施例3中有更充分的描述)。

[0314]

[0315] 化合物A5异构体混合物通过快速色谱法进行分离(用合适的溶剂混合物例如20％或30％EtOAc：己烷等洗脱)，得到纯化的主要异构体化合物A6和次要异构体化合物
1
A7。主要异构体化合物A6在N 位被X1R1取代(X2R2必须不存在)。次要异构体化合物A7
2
在N 位被X2R2取代(其中X1R1不存在)。

[0316]

[0317] 分离的主要异构体化合物A6用试剂溶液(例如NaOH/溶剂例如THF或水等的混合物)处理并搅拌过夜。猝灭反应物，用溶剂(例如CH2Cl2，EtOAc等)萃取。有机层经干
燥，过滤和真空浓缩，得到化合物A8。

[0318]

[0319] 在环境温度下，在惰性氮气氛中，将试剂(例如SOCl2(亚硫酰二氯)等)的溶剂(例如CH2Cl2等)加入到化合物A8中。反应混合物在回流温度搅拌约15分钟，然后真空
浓缩，得到相应酰氯中间体化合物A9。

[0320]

[0321] 在环境温度下，在惰性氮气氛中，将化合物A9(任选在TEA(三乙胺)等溶液中)加入到取代的胺化合物A10溶液(溶于CH2Cl2等溶剂)中。

[0322] 一般而言，化合物A10是市售的取代胺。当没有市售时，具体的取代胺化合物A10可通过本领域技术人员已知的方法来制备。

[0323] 化合物A9/A10混合物在约室温下搅拌一段时间，然后稀释(用水和CH2Cl2等的混合物)。有机层经分离并干燥，然后经过滤和真空浓缩，得到粗产物。产物通过快速色谱法
进行纯化(用20％或30％EtOAc/己烷等的溶剂混合物洗脱)，得到目标化合物A11。

[0324] 在该流程中，为了说明的目的，化合物A11 X3R3取代基部分掺入来自化合物A9的C3取代基的C(O)部分，掺入来自化合物A10的-NH-部分，其中X3不存在，R3为-(R6)C(O)
Z1R7或-(R6)C(O)N(R9a)Z2R9，其中R6不存在。

[0325] 流程B

[0326]

[0327] 在0℃，将催化量的四丁基溴化铵((n-Bu)4NBr)加入到化合物A9溶液(溶于DCE(二氯乙烷)等溶剂)中。在0℃，滴加NaN3(叠氮化钠)的饱和溶液(溶于水)。将反
应混合物搅拌约0.5小时，然后稀释(用一种或多种冷水、CH2Cl2等)。有机层经洗涤(用
一种或多种水、盐水等)和干燥(用硫酸钠)，然后经过滤和浓缩，得到叠氮化合物B1。

[0328]

[0329] 将t-BuOH(叔丁醇)加入到化合物B1溶液(溶于CH2Cl2等溶剂)中，将混合物回流约48小时。反应产物经浓缩和硅胶柱纯化(用例如10％EtOAc/己烷的溶剂混合物洗
脱)，得到Boc-保护的胺化合物B2。

[0330]

[0331] 将TFA加入到化合物B2溶液(溶于CH2Cl2等溶剂)中，将混合物搅拌过夜。浓缩反应产物，溶解残余物(溶于CH2Cl2等溶剂中)并洗涤(用一种或多种1N NaOH、水等)并
干燥(使用硫酸钠)，然后经过滤和浓缩，得到胺化合物B3。

[0332]

[0333] 在环境温度下，在惰性氮气氛中，将化合物B3(任选在TEA等的溶液中)加入到取代的胺化合物B4溶液(溶于CH2Cl2等溶剂)中。所得混合物在室温下搅拌约4小时，然后
浓缩并用硅胶柱纯化(用例如15％、20％或30％EtOAc/己烷的溶剂混合物洗脱)，得到目
标化合物A11。

[0334] 在该流程中，为了说明的目的，化合物A11 X3R3取代基部分掺入来自化合物B3的C3取代基的NH部分，掺入来自化合物B4的RYC(O)-部分，其中X3为-NH-，R3为-(R6)C(O)
Z1R7、-SO2N(R8)R8a或-(R6)C(O)N(R9a)Z2R9，其中R6不存在。

[0335] 以下的合成实施例更充分地介绍了包括在本发明范围内的具体化合物的制备方法。

[0336] 实施例1

[0337] (5S)-3-(金刚烷-2-基氨基甲酰基)-1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-甲酸乙酯(化合物208)

[0338] (5R)-3-(金刚烷-2-基氨基甲酰基)-1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-甲酸乙酯(化合物209)

[0339]

[0340] 在约-78℃，在N2中，将4-氧代-环己烷甲酸乙酯化合物1a(3.4g，0.02mol)加入到LHMDS(20ml，1M的THF溶液，0.02mol)的THF(15ml)中并在-78℃搅拌40分钟。然后将
草酸二叔丁酯化合物1b(4.04g，0.02mol)的THF(15ml)通过插管转移到所得混合物中。将
混合物在-78℃搅拌1小时，再在室温下搅拌2小时。反应物用饱和NH4Cl猝灭，产物经真
空浓缩，然后用EtOAc(30ml)萃取。蒸发EtOAc，得到粗制3-叔丁氧基草酰基-4-氧代-环
己烷甲酸乙酯化合物1c(5.0g)，其无需进一步纯化就可用于下一步骤。

[0341]

[0342] 在N2中，在室温下，将粗制化合物1c(2.98g)与环己基肼盐酸盐化合物1d(1.51g，0.01mol)和K2CO3(0.69g，0.005mol)的CH2Cl2(30ml)一起搅拌过夜，然后用水洗涤。粗产
物用色谱法纯化(用30％EtOAc/己烷洗脱)，得到主要异构体化合物1e(2.5g，从化合物
1a的收率为66.5％)和次要异构体化合物1f(0.3g，从化合物1a的收率为8.0％)的混合
物。

[0343] 化合物1e：MS m/z 377(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，3.95(1H，m)，3.14(1H，m)，2.82(2H，m)，2.63(2H，m)，2.21(1H，m)，1.89(6H，m)，1.66(1H，m)，
1.58(9H，s)，1.29(4H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz).

[0344] 化合物1f：MS m/z 377(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.02(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.2Hz)，3.09(1H，m)，2.82(2H，m)，2.62(2H，m)，2.21(1H，m)，1.91(6H，m)，1.69(1H，m)，1.58(9H，s)，1.25-1.45(4H，m)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz).

[0345]

[0346] 将分离的主要异构体化合物1e(4.2g，11.16mmol)用50％TFA/CH2Cl2溶液(20ml)处理约8小时(过夜)。蒸发溶剂，残余物用CH2Cl2洗涤，得到1-环己基-4，5，6，7-四
氢-1H-吲唑-3，5-二甲酸5-乙酯化合物1g(3.6g，收率100％，固体)。

[0347] 化合物1g：MS m/z 321(M+H)+，343(M+Na)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.13(1H，m)，3.19(1H，m)，2.85(4H，m)，2.3(1H，m)，1.92(6H，m)，1.72(1H，m)，1.32(7H，m).

[0348]

[0349] 使化合物1g(3.6g，11.2mmol)与亚硫酰二氯(14ml，190mmol)反应，并回流约15分钟，形成酰氯中间体。使中间体进一步与2-金刚烷胺盐酸盐化合物1h(2.09g，
11.16mmol)的CH2Cl2反应。所得粗产物用色谱法纯化(用30％EtOAc/己烷洗脱)，得到
3-(金刚烷-2-基氨基甲酰基)-1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-甲酸乙酯化合物
1i(3.2g，收率63％)，为白色固体外消旋体。

[0350]

[0351] 通过手性柱色谱法，对外消旋化合物1i进行对映体分离(用90％己烷/IPA洗脱)，得到(S)-对映体化合物208和(R)-对映体化合物209。

[0352] MS m/z 454(M+H)+，476(M+Na)+；IR(KBr)：3419，2908，1732，1668cm-1；1
HNMR(CDCl3，300MHz)δ：7.25(1H，d，J＝8.3Hz)，4.22(1H，m)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，
3.91(1H，m)，3.32(1H，dd，J ＝ 16.4，5.3Hz)，2.83(2H，m)，2.63(2H，m)，2.20(1H，m)，
13
1.88(23H，m)，1.32(2H，m)，1.25(3H，t，J ＝ 7.1Hz)；C NMR(CDCl3，75MHz)δ：175.5，
162.8，141.5，138.3，116.6，60.8，58.7，52.9，40.4，38.0，37.6，33.0，32.9，32.54，32.51，
32.47，27.7，27.6，25.9，25.5，25.3，24.9，21.1，14.6；

[0353] C27H39N3O3的分析计算值：C，71.49；H，8.67；N，9.26。实测值：C，71.32；H，8.77；N，9.07。

[0354] 实施例2

[0355] 1-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(1，3，3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺(化合物194)

[0356]

[0357] 在-78℃，在N2气氛中，将环己酮化合物2a(20.54g，0.25mol)的Et2O(100ml)加入到LHMDS(250ml，0.25mol)的Et2O(400ml)溶液中。将混合物维持在-78℃并搅拌60分
钟。将二乙氧基化物化合物2b(36.53g，0.25mmol)的Et2O(100ml)加入到混合物中，将其
在-78℃搅拌1小时。让反应混合物在3小时内升温至室温，反应物用1N HCl(150ml)猝
灭，有机层用Et2O(200ml)萃取，用盐水洗涤并分离，然后经无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到48.50g 95％氧代-(2-氧代-环己基)-乙酸乙酯化合物2c，为黄色油状物。化合
物2c无需进一步纯化就可用于下一步骤。

[0358]

[0359] 在环境温度下，在N2气氛中，将苄基肼二盐酸盐化合物2d(1.75g，9.0mmol)和K2CO3(2.77g，19.5mmol)加入到化合物2c(1.88g，8.85mmol)的MeOH(50ml)溶液中。将所
得不均匀混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，用H2O(100ml)和EtOAc(500ml)稀释。
有机层用盐水洗涤，分离，经无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到的产物为粗制油状物。
用快速色谱法纯化(用20％EtOAc/己烷洗脱)，得到主要异构体1-苄基-4，5，6，7-四
氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯化合物2e(1.51g，60％)和次要异构体2-苄基-4，5，6，7-四
氢-2H-吲唑-3-甲酸乙酯化合物2f，为无色油状物。

[0360]

[0361] 将1N NaOH(10ml)加入到化合物2e(0.30g，1.05mmol)的THF(10ml)中。将混合物搅拌30小时，用1N HCl酸化至pH2，用EtOAc(100ml)萃取。有机层用盐水洗涤，经
硫酸钠干燥，然后过滤和真空浓缩，得到1-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸化
合物2g(0.190g，70％，白色固体)。在环境温度下，在N2气氛中，将亚硫酰二氯(0.17g，
0.39mmol)加入到甲酸化合物2g(0.15g，0.55mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。将反应物搅
拌3小时并真空浓缩，得到定量收率的相应酰氯化合物2h。

[0362]

[0363] 在环境温度下，在N2气氛中，将NEt3(三乙胺)(0.10g，0.98mmol)和酰氯化合物2h(0.17g，0.39mmol)加入到1，3，3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基胺盐酸盐化合物
2i(0.071g，0.39mmol)(按照Suchocki JA；MayEL；Martin TJ；Clifford G；Martin，BR，
J.Med Chem.，1991，34，1003所述，从市售L(-)-葑酮而制得)的CH2Cl2(10ml)溶液中。

[0364] 将反应物在室温下搅拌3小时，然后用水(10ml)和CH2Cl2(50ml)稀释。有机层经分离，无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到粗制油状物。用快速色谱法纯化(用20％
EtOAc/己烷洗脱)，得到化合物194(0.09g，41％，白色固体)。
1

[0365] H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.37-7.27(m，3H)，7.14-7.09(m，2H)，7.03-6.99(d，J ＝ 12Hz，2H)，5.23(s，2H)，3.76-3.72(m，1H)，2.85-2.80(m，1H)，2.44-2.40(m，1H)，
1.80-1.70(m，7H)，1.55-1.42(m，2H)，1.24-1.28(m，1H)，1.17(s，3H)，1.12(s，3H)，0.86(s，+
3H).MS m/z 392(M).

[0366] 实施例3

[0367] 1-(1-苯基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸[(1S)-1-环己基-乙基]-酰胺(化合物249)

[0368]

[0369] 将1-溴乙基苯化合物3a(8.0ml，58.0mmol)加入到水合肼化合物3b(20ml)的THF(80ml)溶液中，然后加热至回流8小时。真空除去溶剂，加入Et2O(100ml)。有机层用盐
水洗涤，分离并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到(1-苯基-乙基)-肼化合物3c，为黄
白色油状物(5.8g)，无需纯化就可用于下一步骤。MS m/z 137(M+H；70％)；105(M-NHNH2，
100％)。

[0370]

[0371] 将氧代-(2-氧代-环己基)-乙酸乙酯化合物2c(3.97g，20.0mmol)加入到含有粗化合物3c(5.8g，29.0mmol)和K2CO3(0.2g)的MeOH(40ml)溶液中。将悬浮液在室温下搅
拌48小时。真空除去溶剂，残余物用CH2Cl2萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后分离并经
Na2SO4干燥，得到化合物3d，为红色油状物(4.6g)，无需进一步纯化就可用于下一步骤。MS m/z 321(M+Na，100％)。

[0372]

[0373] 将化合物3d溶于KOH(5.6g，100mmol)的THF(40ml)和水(60ml)溶液中。所得溶液在室温下搅拌12小时，接着真空除去THF。含水溶液用Et2O萃取，以除去杂质。水层
用6N HCl酸化，用Et2O(2×50ml)萃取。分离有机层并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得
到1-(1-苯基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸化合物3e，为黄白色固体。MS m/
z(+ve模式)293(M+Na，100％)，MS m/z(-ve模式)269(M-H，100％)。

[0374]

[0375] 将化合物3e(2.0g，7.4mmol)溶于CH2Cl2(15ml)中，用SOCl2(8.0g)处理。所得溶液加热至回流3小时，接着真空除去溶剂，得到1-(1-苯基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲
唑-3-甲酰氯化合物3f，为黄褐色油状物。

[0376]

[0377] 在0℃，将化合物3f(0.06g，0.2mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液加入到市售(S)-1-环己基-乙胺化合物3g(0.03ml，0.18mmol)的CH2Cl2(2ml)和三乙胺(0.1ml，0.8mmol)溶液
中。将所得悬浮液搅拌2小时，然后反应物用水(5ml)猝灭，混合物用Et2O萃取。有机层用
10％NaOH和盐水洗涤，然后分离并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，粗产物用制备型TLC纯
化(1∶1己烷/EtOAc)，得到化合物249，为褐色油状的非对映体混合物。MS m/z 380(M+H，
100％)。

[0378] 1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ7.12-7.29(m，3H)，6.95-7.06(m，2H)，6.70(brd，J ＝6.0Hz，1H)，5.27(q，J＝3.0Hz，1H)，3.84-4.01(m，1H)，2.72(br t，2H)，2.30-2.45(br m，
1H)，2.12-2.26(br m，1H)，1.82(d，J ＝ 6.0Hz，3H)，1.48-1.86(br m，8H)，1.27-1.42(m，
1H)，1.12(d，J＝6.0Hz，3H)，0.90-1.25(br m，6H).

[0379] 实施例4

[0380] 1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸[2-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺(化合物241)

[0381]

[0382] 按照实施例2的方法，制备化合物176；用环己基-肼化合物5a取代化合物2d并使用2-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮作为化合物2i)。在室温下，将NaBH4(硼氢化钠)
(0.05g，1.25mmol)一次性加入到化合物176(0.08g，0.2mmol)的MeOH(2ml)和THF(8ml)
溶液中。混合物在室温下搅拌4小时，真空除去溶剂。残余物用CH2Cl2萃取，有机层依次
用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。分离有机层，再经无水硫酸钠干燥和过滤。蒸发溶
剂，得到粗产物，再用制备型硅胶TLC纯化(3∶2己烷/EtOAc，Rf＝0.35)，得到化合物
241(29.8mg，75％，粘稠固体)。
1

[0383] MS m/z 420(M+Na，30％)，380(M-H2O，100％)；H NMR(300MHZ，CDCl3)δ7.25(br s，1H)，7.21(d，J＝6.0Hz，2H)，6.78(d，J＝6.0Hz，2H)，4.75-4.83(m，1H)，3.82-3.98(m，1H)，3.71(s，3H)，3.55-3.68(m，1H)，3.33-3.47(m，1H)，2.70(br t，2H)，2.48(br t，2H)，
1.58-1.90(m，10H)，1.18-1.39(m，4H).

[0384] 实施例5

[0385] 1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸环己基甲基酰胺(化合物304)

[0386]

[0387] 对于该实施例，化合物2c制备如下：将LHMDS(100ml 1.0M的THF溶液)加入到500ml圆底烧瓶中，冷却至-78℃。滴加环己酮化合物2a(10.36ml，100mmol)的20ml THF，将
混合物在-78℃搅拌1小时。在-78℃，缓慢加入草酸二乙酯化合物2b(13.6ml，100mmol)，
将所得混合物在同一温度下搅拌1小时。搅拌反应混合物，让其升至室温过夜。浓缩混合
物，用EtOAc(500ml)萃取，用1N HCl(2×200ml)洗涤，再用水(2×200ml)洗涤。分离有机
层，再经无水硫酸钠干燥和过滤。分离有机层，再经无水硫酸钠干燥和过滤。蒸发溶剂，得
到酯化合物2c(15g，75.7％，橙色油状物)。

[0388] 化合物2c(1.98g，10mmol)用EtOH(40ml)萃取，再加入无水环己基肼盐酸盐化合物1d(1.5g，10mmol)和K2CO3(1.38g，10mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后经过滤并
用EtOH(20ml)洗涤。浓缩合并的滤液，在硅胶柱上进行纯化(用20％EtOAc/己烷洗脱)，
得到主要异构体化合物5b和次要异构体化合物5c的混合物(2.3g，83％)。

[0389]

[0390] 将主要异构体化合物5b(0.81g，2.92mmol)溶于MeOH(24ml)和THF(8ml)溶液中，加入LiOH水溶液(0.52g LiOH/8ml H2O)。混合物在室温下搅拌4小时，然后浓缩，用
水(100ml)稀释。所得水溶液用EtOAc/己烷(1∶1/50ml)稀释。水层用1N HCl酸化至
pH4，用EtOAc(100ml)萃取。分离有机层，再经硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，得到酸化合
物5d(0.7g，96％)。

[0391] 将化合物5d(0.4g，1.6mmol)溶于10ml CH2Cl2(二氯甲烷)中，用SOCl2(亚硫酰二氯)(0.3ml)处理。所得溶液加热至回流3小时，真空除去溶剂，得到0.36g(84％)酰氯
化合物5e。

[0392]

[0393] 将酰氯化合物5e(0.08g，0.3mmol)加入到环己基甲胺化合物5f(0.08ml，0.6mmol)的2ml CH2Cl2和三乙胺(0.125ml，0.9mmol)溶液中。所得悬浮液在室温下搅拌
2小时，再用10ml CH2Cl2稀释。所得混合物用1N HCl(2×10ml)和水(2×10ml)洗涤。有
机层经硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶柱上纯化(用20％ETOAc/己烷洗脱)，得到酰胺化合物
304(90mg，88％)。MS m/z 344(MH+)。

[0394] 实施例6

[0395] 萘-2-甲酸(1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-酰胺(化合物178)

[0396]

[0397] 在0℃，将催化量的四丁基溴化铵((n-Bu)4NBr)(10mg)加入到1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰氯化合物5e(0.134g，0.5mmol)的DCE(二氯乙烷)(5ml)溶液
中。然后在0℃滴加NaN3(叠氮化钠)(0.5ml饱和水溶液)。所得反应混合物搅拌0.5小
时，再用冷水和CH2Cl2稀释。有机层用水(2×10ml)、盐水(2×10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，
过滤和浓缩，得到叠氮化合物6a(0.11g，80％)。

[0398]

[0399] 向叠氮化合物6a(0.2g，0.73mmol)的5ml CH2Cl2溶液中加入t-BuOH(叔丁醇)(1g，13.5mmol)。所得混合物回流48小时，再浓缩。粗产物在硅胶柱上纯化(用10％EtOAc/
己烷洗脱)，得到Boc-保护的胺化合物6b(0.15g，64％)。

[0400]

[0401] 向化合物6b(0.15g，0.47mmol)的8ml CH2Cl2溶液中加入2mlTFA。将反应混合物搅拌过夜，再浓缩。将粗产物溶于CH2Cl2中，用1N NaOH(2×20ml)和水(2×20ml)洗涤。
有机层经硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到化合物6c(0.127g，93％)。

[0402]

[0403] 将萘-2-甲酰氯化合物6d(5mg，0.026mmol)和TEA(0.01ml，0.072mmol)加入到化合物6c(5mg，0.023mmol)溶液中。反应混合物在室温下搅拌4小时，再浓缩并在硅胶柱上
+
纯化(用15％EtOAc/己烷洗脱)，得到化合物178(5.1mg，60％)。MS m/z 374(MH)。

[0404] 实施例7

[0405] 3-(金刚烷-2-基氨基甲酰基)-1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-甲酸(化合物223)

[0406] 1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3，5-二甲酸3-金刚烷-2-基酰胺5-[(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺](化合物228)

[0407]

[0408] 将3-(金刚烷-2-基氨基甲酰基)-1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-甲酸乙酯化合物1i(100mg，0.22mmol)加入到LiOH(氢氧化锂)一水合物(46mg)的3∶1∶1
比例的THF∶MeOH∶水溶液(10ml)中。将混合物在室温下搅拌，再真空浓缩。残余物用
1N HCl中和，得到化合物223(87mg，93％，白色沉淀)。
+ + 1

[0409] MS m/z 426(M+H)，448(M+Na) ；H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.26(1H，b)，4.21(1H，m)，3.91(1H，m)，3.31(1H，m)，2.93(1H，m)，2.75(3H，m)，2.21(1H，m)，1.88(23H，m)，1.35(2H，m).

[0410]

[0411] 将亚硫酰二氯(1ml)加入到化合物223(10mg，0.023mmol)中，将混合物回流10分钟。蒸发过量亚硫酰二氯，残余物用CH2Cl2洗涤。将1，1，3，3-四甲基-丁胺化合物7a(6mg，
0.046mmol)加入到残余物的CH2Cl2中，将混合物搅拌70分钟，用1N HCl和盐水洗涤，再经
硫酸钠干燥。粗产物用制备型TLC纯化(50％EtOAc/己烷)，得到化合物228(8mg，63.5％，
白色固体)。

[0412] MS m/z 537(M+H)+，559(M+Na)W；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.26(1H，b)，5.42(1H，b)，4.19(1H，m)，3.90(1H，m)，3.21(1H，m)，2.79(2H，m)，2.56(2H，m)，2.21(1H，m)，1.7-2.1(23H，m)，1.42(4H，m)，1.19(3H，s)，1.02(9H，s)，0.97(3H，s).

[0413] 实施例8

[0414] [1-环己基-3-(1，3，3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基甲酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物86)

[0415] 5-氨基-1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(1，3，3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺(化合物92)

[0416] 1-环己基-5-羟基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(1，3，3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺(化合物93)

[0417]

[0418] 按照实施例2的方法，(4-氧代-环己基)-氨基甲酸叔丁酯化合物8a的乙醚溶液用于替代环己酮化合物2a进行反应，得到(5-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-环己基)-氧
代-乙酸乙酯化合物8b。

[0419]

[0420] 采用实施例2的方法，化合物8b用于替代氧代-(2-氧代-环己基)-乙酸乙酯化合物2c，环己基-肼化合物1d用于替代苄基肼二盐酸盐化合物2d，得到主要异构体5-叔
丁氧基羰基氨基-1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯化合物8c和次要异构
体5-叔丁氧基羰基氨基-2-环己基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-甲酸乙酯化合物8d。

[0421]

[0422] 采用实施例2的方法，化合物8c用于替代1-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯化合物2e，得到5-叔丁氧基羰基氨基-1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲
酸化合物8e。

[0423]

[0424] 采用实施例24的方法，化合物8e用于替代1-环己基-7-羟基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸化合物24a，1，3，3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基胺盐酸盐化合物
2i用于替代(2S，3R)-3-氨基-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯化合物24b，得到化合物
86。

[0425]

[0426] 将酯化合物86(0.1g，0.2mmol)加入到50％TFA的CH2Cl2溶液(2ml)中。将混合物搅拌3小时，蒸发溶剂，得到化合物92(0.1g，收率98％，TFA盐)。

[0427] MS m/z 399(M+H)+，421(M+Na)+.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.05(1H，b)，6.03(3H，b)，3.86(1H，m)，3.64(1H，m)，3.42(1H，m)，2.89(2H，m)，2.69(1H，m)，2.36(1H，m)，1.65-1.95(11H，m)，1.18-1.41(8H，m)，1.05(3H，s)，1.02(3H，s)，0.82(3H，s).

[0428]

[0429] 在0℃，将化合物92(0.1g，0.2mmol)加入到NaNO2(27mg，0.4mmol)的乙酸(3ml)溶液中。将混合物搅拌2小时，产物在制备型TLC上纯化(30％EtOAc/己烷)，得到化合物
93(22mg，收率28％)。
+ + 1

[0430] MS m/z 400(M+H)，422(M+Na).H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.02(1H，b)，4.19(1H，m)，3.90(1H，m)，3.72(1H，m)，3.19(1H，m)，2.81(3H，m)，2.61(1H，m)，1.89(7H，m)，1.70(4H，m)，1.34(4H，m)，1.21(3H，m)，1.13(3H，s)，1.09(3H，s)，0.82(3H，s).

[0431] 实施例9

[0432] 1-环己基-5-(3，3-二甲基-脲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸金刚烷-2-基酰胺(化合物89)

[0433]

[0434] 将二甲基氨基甲酰氯化合物9b(0.56ml，6mmol)滴加到化合物9a(0.8g，2mmol)(采用实施例8的方法，按照类似于化合物92的方法来制备)和TEA(0.3g，3mmol)的
CH2Cl2(10ml)溶液中。将混合物搅拌2小时，反应物用1N NaOH猝灭。有机层经Na2SO4干
燥，蒸发CH2Cl2。粗产物通过柱色谱法纯化(使用EtOAc为洗脱液)，得到化合物89(0.8g，
收率86％，白色固体)。

[0435] MS m/z 468(M+H)+，490(M+Na)+.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.26(1H，b)，4.32(1H，d，J ＝ 6.6Hz)，4.19(1H，m)，4.07(1H，m)，3.92(1H，m)，3.21(1H，dd，J ＝ 16.0，5.2Hz)，2.88(6H，s)，2.65(2H，m)，2.15(1H，m)，2.02(2H，m)，1.90(16H，m)，1.75(6H，m)，1.32(2H，m).

[0436] 实施例10

[0437] 1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-苄叉基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺(化合物297)

[0438]

[0439] 将KOH(0.25g/4.4ml水)水溶液加入到对氟苯甲醛化合物l0a(1.04ml，10mmol)中，将混合物加热至65℃。在10分钟内，滴加环己酮化合物2a(1.03ml，10mmol)，将反应混
合物回流5小时，再冷却至室温并在室温下搅拌过夜。反应混合物用1N HCl(26ml)酸化，
用EtOAc稀释。分离有机层，用盐水洗涤，再经无水硫酸钠干燥和过滤。蒸发溶剂，得到粗
产物，再通过硅胶柱纯化(用6％EtOAc/己烷洗脱)，得到2-(4-氟-苄叉基)-环己酮化
合物10b(1.1g，54％)。

[0440]

[0441] 在-78℃，将环己酮化合物10b(1.1g，5.4mmol)的THF(5ml)滴加到双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(5.4ml 1.0M溶液/THF)的THF(10ml)溶液中。将混合物在-78℃搅拌1小
时，然后，在-78℃缓慢加入草酸二乙酯化合物2b(0.732ml，5.4mmol)的THF(5ml)。将混合
物在-78℃搅拌1小时，然后在搅拌中让其升至室温过夜。浓缩混合物，溶于EtOAc(100ml)，
再用1N HCl(2×50ml)和水(2×50ml)洗涤。分离有机层，再经无水硫酸钠干燥和过滤。蒸
发溶剂，得到[3-(4-氟-苄叉基)-2-氧代-环己基]-氧代-乙酸乙酯化合物10c(1.4g，
85％，橙色油状物)，其无需进一步纯化就可用于下一步骤。

[0442]

[0443] 将化合物10c(1.4g，4.62mmol)溶于乙醇(30ml)中，然后加入无水(2，4-二氯-苯基)-肼盐酸盐化合物10d(0.99g，4.62mmol)和K2CO3(1.28g，9.24mmol)。反应混合物在室温
下搅拌过夜，然后经过滤，用乙醇(20ml)洗涤。浓缩合并的滤液，在硅胶柱上纯化(用20％
EtOAc/己烷洗脱)，得到1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-苄叉基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲
唑-3-甲酸乙酯化合物10e(0.8g，39％)。

[0444]

[0445] 将乙酯化合物10e(0.8g，1.8mmol)溶于THF(18ml)中。加入LiOH(氢氧化锂)水溶液(0.26g/6ml)，再加入乙醇(2ml)，将混合物在室温下搅拌24小时，然后浓缩，用水(25ml)
稀释，用1N HCl酸化至pH4。含水悬浮液用EtOAc(100ml)萃取。

[0446] 分离有机层，用盐水洗涤，再经硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂，得到酸化合物10f(0.74g，98％)。

[0447]

[0448] 酸化合物10f(0.74g，1.77mmol)溶于CH2Cl2(5ml)，再用亚硫酰二氯(1ml，14.1mmol)处理。将溶液加热至回流3小时，真空除去溶剂，得到酰氯化合物10g(0.76g，
99％)。

[0449]

[0450] 将化合物10g(0.044g，0.1mmol)加入到市售1-氨基哌啶化合物10h(0.021ml，0.2mmol)的CH2Cl2(2ml)和三乙胺(0.055ml，0.4mmol)溶液中。搅拌所得悬浮液，稀释并
洗涤。有机层经干燥，浓缩并在硅胶柱上纯化(用40％EtOAc/己烷洗脱)，得到化合物
297(40mg，80.2％)。

[0451]MS

[0452] m/z 499(MH+)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.57-7.41(m，4H)，7.07-6.92(m，4H)，5.89(s，1H)，3.09-3.00(m，2H)，2.87-2.79(m，4H)，2.71-2.54(m，2H)，1.93-1.68(m，6H)，
1.45-1.36(m，2H).

[0453] 将化合物297(100mg，0.2mmol)溶于CH2Cl2(2ml)中，缓慢加入1N HCl的乙醚溶液(1ml)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩，用乙醚洗涤(3次)。真空除去残余乙醚，
得到化合物297(95mg，89％，盐酸盐)。

[0454] MS m/z 499(MH+)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.33(s，1H)，7.57(s，1H)，7.46(s，2H)，7.06-6.93(m，4H)，5.93(s，1H)，4.20-3.61( 宽 峰，4H)，3.02-2.88(m，2H)，
2.78-2.52(m，2H)，2.21-1.55(m，8H).

[0455] 实施例11

[0456] 2-(1-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-乙烯磺酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺(化合物260)

[0457]

[0458] 在-78℃，在N2气氛中，将环己酮化合物2a(1.37g，14.0mmol)的THF(5ml)滴加到LHMDS(16.0ml，16.0mmol)的无水THF(25ml)溶液中。将溶液在-78℃搅拌约1小时。再滴
加二甲氧基乙酸甲酯化合物11a(1.88g，14.0mmol)的无水THF(5ml)溶液。将反应混合物搅
拌，同时在约15小时内升温至室温，然后反应物用水(5ml)猝灭。有机层用EtOAc(100ml)
稀释，用水和盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，然后经过滤和真空浓缩，得到粗产物，为油状物。该油状物通过快速色谱法纯化(用10％EtOAc/己烷洗脱)，得到2-(2，2-二
甲氧基-乙酰基)-环己酮化合物11b(1.82g，65％)。

[0459]

[0460] 在0℃，在N2气氛中，将苄基肼二盐酸盐化合物11c(1.75g，9.00mmol)和K2CO3(1.51g，10.92mmol)加入到化合物11b(1.80g，9.10mmol)的MeOH(50ml)溶液中。反应
混合物搅拌过夜，同时升温至室温，然后反应物用水(20ml)猝灭。有机层用EtOAc(200ml)
稀释，用水和盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，然后经过滤和真空浓缩，得到粗
产物，为油状物。该油状物通过快速色谱法纯化(用20％EtOAc/己烷洗脱)，得到1-苄
基-3-二甲氧基甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑化合物11d(1.80g，70％，无色油状物)。

[0461]

[0462] 在0℃，在N2气氛中，将3N HCl(8ml)加入到化合物11d(1.70g，5.9mmol)的丙酮(50ml)溶液中。反应混合物搅拌4小时，同时升温至室温，然后反应物用水(20ml)猝
灭，用K2CO3中和至pH7，用CH2Cl2(100ml)稀释。有机层用水和盐水洗涤，分离并用无水硫
酸钠干燥，然后过滤并真空浓缩，得到1-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲醛化合物
11e(1.35g，95％，无色油状物)。

[0463]

[0464] 在0℃，在N2气氛中，将甲烷磺酰氯化合物11f1(2.0g，17mmol)和TEA(2.43ml，2
17.46mmol)加入到(1R)-1-苯基-乙胺化合物11f(1.75g，17.5mmol)的CH2Cl2(50ml)
溶液中。混合物搅拌3小时，同时升温至室温，然后反应物用水(5ml)猝灭。有机层用
CH2Cl2(100ml)稀释，再用水和盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，然后经过滤和真
3
空浓缩，得到相应N-(1-苯基-乙基)-甲烷磺酰胺化合物11f，为油状物。

[0465]

[0466] 在0℃，在N2气氛中，将(BoC)2O(二碳酸二叔丁酯)(4.57g，21.0mmol)和3
DMAP(8mg)加入到甲烷磺酰胺化合物11f 的CH2Cl2(10ml)溶液中。混合物搅拌过夜，同
时升温至室温，然后将反应物用饱和NaHCO3(碳酸氢钠)溶液(10ml)猝灭。有机层用
CH2Cl2(100ml)稀释，再用水和盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，然后经过滤和
真空浓缩，得到粗制Boc-保护的甲烷磺酰胺产物。该产物通过快速色谱法纯化(用10％
EtOAc/己烷洗脱)，得到(甲基磺酰基)[(1R)-1-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯化合物
11f(3.89g，80％，无色油状物)。

[0467]

[0468] 按照已公开的方法(Tozer MJ，Woolford AJA和Linney IA，Synlett，1998，2，186-188)得到目标化合物，在-78℃，在N2气氛中，将1M KOtBu(叔丁醇钾)的THF(0.75ml，
0.75mmol)溶液滴加到酯化合物11f(0.070g，0.250mmol)的无水THF(5ml)溶液中。45分
钟后，滴加在THF(3ml)中稀释的化合物11e(0.060g，0.250mmol)。溶液反应15小时，同时
升温至环境温度。反应物用水(5ml)猝灭。有机层用EtOAc(100ml)稀释，再用水和盐水洗
涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，然后经过滤和真空浓缩，得到粗产物。产物通过快速
色谱法纯化(用20％EtOAc/己烷洗脱)，得到化合物260(0.079g，75％)，为白色固体。

[0469] MS m/z 422(MH+)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.56(d，J ＝ 15.5Hz，1H)，7.35-7.19(m，8H)，7.11-7.09(m，2H)，6.42(d，J＝15.5Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.61-4.11(m，
2H)，2.45-2.41(m，2H)，2.36-2.33(m，2H)，1.75-1.67(m，4H)，1.55(d，J＝6.5Hz，3H).[0470] 实施例12

[0471] 3-(1-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-N-[(1R)-1-苯基-乙基]-丙烯酰胺(化合物306)

[0472]

[0473] 采用实施例12的方法，用乙酰氯化合物12a1替代甲磺酰氯化合物11f1，合成乙酰基-(1-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯化合物12a。

[0474]

[0475] 采用实施例12的方法，使乙酰基-(1-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯化合物11e与化合物12a反应，得到化合物306(0.067g，70％，白色固体)。
+ 1

[0476] MS m/z 386(MH)H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.56(d，J＝15.8Hz，1H)，7.35-7.23(m，8H)，7.11-7.09(m，2H)，6.42(d，J ＝ 15.8Hz，1H)，5.77-5.11(d，J ＝ 7.4Hz，1H)，
5.30-5.23(m，1H)，5.21(s，2H)，2.59-2.56(m，2H)，2.44-2.42(m，2H)，1.74-1.71(m，4H)，
1.54(d，J＝6.9Hz，3H).

[0477] 实施例13

[0478] 3-(1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(化合物332)

[0479]

[0480] 在环境温度下，在N2气氛中，将环己基肼盐酸盐化合物1d(6.0g，46.5mmol)和K2CO3(9.0g，65.0mmol)加入到化合物2c(10.10g，50.95mmol)的EtOH(50ml)溶液中。混
合物搅拌过夜，浓缩至干，然后用水(100ml)和EtOAc(500ml)稀释。有机层用盐水洗涤，
分离，用无水硫酸钠干燥，然后经过滤和真空浓缩，得到粗制油状物。通过快速色谱法纯化
(用10％EtOAc/己烷洗脱)，得到1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯化合
物13a(12.2g，44.14mmol，95％，黄色油状物)。

[0481]

[0482] 以上流程(其中使用指定条件和试剂，将化合物13a转化成化合物332)介绍了使用已公开的方法(Murray WV，Hadden SK，Wachter MP，J.Het.Chem.，1990，27，1933-40；美国专利4,826,868；美国专利4,898,952；美国专利5,051,518；美国专利5,164,381和美国
+
专利5,242,940)，得到目标化合物332。MS m/z 411(MH)。

[0483] 实施例14

[0484] 3-(1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-N-(1，3，3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-丙酰胺(化合物333)

[0485]

[0486] 采用实施例2的方法，将1N NaOH(10ml)加入到酯化合物336(0.295g，0.72mmol)的THF(10ml)溶液中。将混合物搅拌30小时，用1N HCl酸化至pH2，用EtOAc(50ml)萃取。
有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后经过滤和真空浓缩，得到羧酸化合物14a(0.150g，
54％，白色固体)。

[0487]

[0488] 在环境温度下，在N2气氛中，将亚硫酰二氯(0.25g，2.16mmol)加入到化合物14a(0.15g，0.39mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。将混合物搅拌3小时，真空浓缩，得到化合
物14b。

[0489]

[0490] 在环境温度下，在N2气氛中，将三乙胺(0.16g，1.58mmol)和化合物14b(0.075g，0.63mmol)加入到化合物2i(0.12g，0.63mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。将混合物在室温下
搅拌3小时，然后用水(10ml)和CH2Cl2(50ml)稀释。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，然后
经过滤和真空浓缩，得到粗制油状物。通过快速色谱法纯化(用20％EtOAc/己烷洗脱)，
+
得到化合物333(0.039g，33％，白色固体)。MS m/z 518(MH)。

[0491] 实施例15

[0492] 3-(1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-N-(1，3，3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-丙酰胺(化合物50)

[0493]

[0494] 采用已公开的方法(如以下文献所述：Murray WV，Wachter MP，Barton D和Forero-Kelly Y，Synthesis，1991，01，18-20)得到羧酸化合物15a，使用环己酮为原料并采用实施例2的方法进行，得到3-(1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-丙酸化合
+
物15b。MS m/z 277(MH)。

[0495]

[0496] 在环境温度下，在N2气氛中，将亚硫酰二氯(1.94g，16.41mmol)加入到化合物15b(1.51g，5.47mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。将混合物搅拌3小时并真空浓缩，得到相
应酰氯化合物15c。

[0497]

[0498] 在环境温度下，在N2气氛中，将三乙胺(0.16g，1.58mmol)和酰氯化合物15c(0.15g，0.50mmol)加入到化合物2i(0.08g，0.50mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。将混
合物在室温下搅拌3小时，再用水(10ml)和CH2Cl2(50ml)稀释。分离有机层，用无水硫酸
钠干燥，然后经过滤和真空浓缩，得到粗制油状物。通过快速色谱法纯化(用20％EtOAc/
+
己烷洗脱)，得到化合物50(0.05g，24％，白色固体)。MS m/z 412(MH)。

[0499] 实施例16

[0500] N-金刚烷-2-基-3-(1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(化合物66)

[0501]

[0502] 按照美国专利5,051,518所介绍的方法进行反应，用环己酮化合物2a作为原料，得到3-(1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-2，2-二甲基-丙酸化合物16a。MS
m/z 305(MH+)。在环境温度下，在N2气氛中，将亚硫酰二氯(0.28g，2.40mmol)加入到酸化
合物16a(0.24g，0.80mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中。将混合物搅拌3小时并真空浓缩，得到
相应酰氯化合物16b。

[0503]

[0504] 在环境温度下，在N2气氛中，将三乙胺(0.05g，0.50mmol)和酰氯化合物16b(0.70g，0.60mmol)加入到2-金刚烷胺化合物1h(0.03g，0.20mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液
中。将混合物在室温下搅拌3小时，然后用水(10ml)和CH2Cl2(50ml)稀释。分离有机层，
用无水硫酸钠干燥，然后经过滤和真空浓缩，得到粗制油状物。通过快速色谱法纯化(用
+
20％EtOAc/己烷洗脱)，得到化合物66(0.032g，37％，白色固体)。MS m/z 438(MH)。

[0505] 实施例17

[0506] 1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸[(1R)-1-环己基-乙基]-甲酰胺(化合物328)

[0507]

[0508] 在0℃，将甲酸乙酯(1.2ml，15.0mmol)加入到装有(1R)-1-环己基-乙胺化合物17a(1.27g，10mmol)的圆底烧瓶中，将混合物在室温下搅拌15小时。真空除去过量的甲酸
乙酯，得到N-[(1R)-1-环己基-乙基]-甲酰胺化合物17b(1.55g，白色固体)，其无需纯化
+
就可用于下一步骤。MS m/z 156(MH)。

[0509]

[0510] 在0℃，通过注射器，将LAH的THF(1.0M，15ml，15mmol)溶液滴加到化合物17b(1.55g，10mmol)的无水THF溶液中。将混合物加热至回流8小时，得到浅灰色悬浮液。
将悬浮液冷却至0℃，通过依次加入水(0.6ml)、2N NaOH(0.6ml)和水(2.0ml)，小心猝灭反
应物。得到白色残余物，然后通过烧结玻璃漏斗过滤，再用Et2O(20ml)洗涤。真空除去合
并滤液中的溶剂，得到[(1R)-1-环己基-乙基]-甲胺化合物17c(1.1g，72％，黄白色油状
+
物)，其无需纯化就可用于下一步骤。MS m/z 142(MH)。

[0511]

[0512] 将酰氯化合物5e(0.04g，0.15mmol)加入到甲胺化合物17c(0.05g，0.035mmol)的CH2Cl2(2ml)和三乙胺(0.06ml，0.5mmol)溶液中。所得悬浮液在室温下搅拌2小时，用
CH2Cl2(10ml)稀释，再用1N HCl(2×10ml)和水(2×10ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，然
后浓缩并在硅胶柱上纯化(用20％EtOAc/己烷洗脱)，得到化合物328(44mg，80％)。MS
+
m/z 372(MH)。

[0513] 实施例18

[0514] 1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(环己基-苯基)甲基酰胺(化合物331)

[0515]

[0516] 在室温下，将羟胺盐酸盐(0.48g，6.7mmol)和乙酸钠(1.4g，10.2mmol)加入到装有环己基-苯基甲酮化合物18a(0.97g，5.1mmol)的MeOH(30ml)的圆底烧瓶中。将混合物
在室温下搅拌15小时。真空除去溶剂，残余物用CH2Cl2萃取。有机层依次用饱和NaHCO3溶
液、盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，倒出清液，真空除去溶剂，得到环己基-苯基甲酮肟化+
合物18b(1.0g，白色固体)，其无需纯化就可用于下一步骤。MS m/z 204（MH)。

[0517]

[0518] 在0℃，通过注射器，将化合物18b(0.45g，0.22mmol)的无水THF(10ml)溶液滴加到LAH(0.5g，1.3mmol)的THF(20ml)悬浮液中。将混合物加热至回流8小时，得到浅灰色
悬浮液。将悬浮液冷却至0℃，通过依次加入水(0.5ml)、2N NaOH(0.5ml)和水(1.5ml)小
心猝灭反应物。得到白色残余物，然后通过烧结玻璃漏斗过滤，用Et2O(20ml)洗涤。真空
除去合并滤液中的溶剂，得到C-环己基-C-苯基-甲胺化合物18c(0.38g，91％，黄白色油
状物)，其无需纯化就可用于下一步骤。MS m/z 190(MH+)。

[0519]

[0520] 采用实施例5的方法，使化合物18c与酰氯化合物5e反应，得到化合物331。

[0521] 实施例19

[0522] 1-环己基-5-羟甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(1-金刚烷-1-基-乙基)-酰胺(化合物143)

[0523]

[0524] 将化合物132(按照实施例1的方法制备，用1-金刚烷-1-基-乙胺替代化合物1h)(25.0mg，0.052mmol)、LiBH4(氢硼化锂)(2.0mg，0.092mmol)和甲醇(0.01ml)的乙醚
(3.0ml)回流0.5小时。反应物用1NHCl(2.0ml)猝灭。浓缩有机层，用DCM(二氯甲烷)
(2×5.0ml)萃取并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到化合物143(22.0mg，96％，白色固体)。

[0525] MS m/z 440(MH+)，462(MNa+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.71(1H，d，J＝10.1Hz)，3.82(2H，m)，3.62(1H，m)，3.41(1H，m)，2.99(1H，dd，J ＝ 16.4，5.0Hz)，2.65(1H，m)，
2.47(1H，m)，2.24(1H，m)，2.03(1H，m)，1.83(10H，m)，1.52(14H，m)，1.25(4H，m)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz).

[0526] 实施例20

[0527] 2-[1-(4-氟-苯基)-7-苯乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基]-乙烯磺酸(1-苯基-乙基)-酰胺(化合物258)

[0528] 2-[1-(4-氟-苯基)-7-苯乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基]-乙烯磺酸(1-环己基-乙基)-酰胺(化合物259)

[0529]

[0530] 在环境温度下，在N2气氛中，将环己胺化合物20a(4.64g，46.50mmol)加入到环己酮化合物2a(4.0g，46.50mmol)的苯(100ml)溶液中。将混合物在80℃回流5小时，用迪
安-斯达克装置(Dean Stark apparatus)除去水分，浓缩至干。粗产物通过减压蒸馏纯化，
得到环己基-亚环己基-甲胺化合物20b(7.33g，88％，透明油状物)。

[0531]

[0532] 在-78℃，将s-BuLi(28.0ml，1.3M)缓慢加入到化合物20b(7.0g)的THF(50ml)溶液中。将混合物在-78℃搅拌1小时，再滴加(2-氯-乙基)-苯化合物20c(5.11g，
36.4mmol)的THF(10ml)溶液。反应混合物搅拌24小时，同时升温至室温。反应物用1N
HCl(5ml)猝灭，再用水(100ml)和EtOAc(500ml)稀释。有机层用盐水洗涤，分离并用无水
硫酸钠干燥，然后经过滤和真空浓缩，得到粗产物。通过快速色谱法纯化(用10％EtOAc/
己烷洗脱)，得到2-苯乙基-环己酮化合物20d(4.05g，20.0mmol，58％，黄色油状物)。

[0533]

[0534] 采用实施例11的方法，用化合物20d替代化合物2a进行反应，得到2-(2，2-二甲氧基-乙酰基)-6-苯乙基-环己酮化合物20e。

[0535]

[0536] 采用实施例10的方法，化合物20e用于替代[3-(4-氟-苄叉基)-2-氧代-环己基]-氧代-乙酸乙酯化合物10c，(4-氟-苯基)-肼化合物20f用于替代(2，4-二
氯-苯基)-肼化合物10d，得到1-[1-(4-氟-苯基)-7-苯乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吲
唑-3-基]-2，2-二甲氧基-乙酮化合物20g。

[0537]

[0538] 采用实施例11的方法，化合物20g用于替代[3-(4-氟-苄叉基)-2-氧代-环己基]-氧代-乙酸乙酯化合物11d，得到1-(4-氟-苯基)-7-苯乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吲
唑-3-甲醛化合物20h。

[0539]

[0540] 采用实施例11的方法，化合物20h用于替代1-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲醛化合物11e和(甲基磺酰基)(1-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯化合物20i
用于替代(甲基磺酰基)[(1R)-1-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯化合物11f，得到化合物
258。

[0541]

[0542] 采用实施例11的方法，化合物20h用于替代1-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲醛化合物11e，(甲基磺酰基)(1-环己基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯化合物20j
用于替代(甲基磺酰基)[(1R)-1-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯化合物11f，得到化合物
259。

[0543] 实施例21

[0544] 1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸N′-环辛基-酰肼(化合物300)

[0545]

[0546] 按照已公开的方法，使环辛酮化合物21a与肼甲酸叔丁酯反应，得到中间体N′-亚环辛基-肼甲酸叔丁酯化合物21b(描述于Ghali NK和Venton DL，J.Org.Chem.，
1981，46，5413)。按照已公开的方法，使化合物21b进行反应，得到环辛基-肼盐酸盐化合
物21c。

[0547]

[0548] 按照实施例5的方法，使酰氯化合物5e与化合物21c在CH2Cl2和三乙胺溶液中反+
应，得到酰胺化合物300。MS m/z 345.1(MH)。

[0549] 实施例22

[0550] 1-环己基-5-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(1，3，3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺(化合物96)

[0551]

[0552] 按照实施例2的方法，在-78℃，将1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮化合物22a的乙醚溶液加入到LHMDS的乙醚溶液中。将草酸二乙酯化合物2b加入到所得混合物中进行反
应，得到氧代-(8-氧代-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-基)-乙酸乙酯化合物22b。

[0553]

[0554] 按照实施例1的方法，使化合物22b与环己基肼盐酸盐化合物1d和K2CO3的CH2Cl2溶液反应，得到(N-8-环己基-1，4-二氧杂-螺[4.6]-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-10-基)
甲酸乙酯化合物22c。

[0555]

[0556] 按照实施例8的方法，化合物22c用于替代5-叔丁氧基羰基氨基-1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯化合物8c并进行反应，得到(N-8-环己基-1，4-二
氧杂-螺[4.6]-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-10-基)甲酸(1，3，3-三甲基-双环[2.2.1]
庚-2-基)-酰胺化合物22d。

[0557]

[0558] 在0℃，将2N HCl(5当量)加入到化合物22d(0.030g 0.068mmol)的THF(10ml)溶液中。将混合物搅拌1小时，同时升温至环境温度。反应物用水(2ml)猝灭，用K2CO3中
和至pH7，用EtOAc(20ml)稀释。有机层用水和盐水洗涤，然后分离，经无水硫酸钠干燥和过
+
滤。产物经真空浓缩，得到化合物96(0.021g，79％，无色油状物)。MS m/z 398(MH)。

[0559] 实施例23

[0560] 7-氯-1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸[(1S，2R)-2-羟甲基-环己基]-酰胺(化合物60)

[0561]

[0562] 按照实施例2的方法制备1-环己基-7-甲氧基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸化合物23a，其中2-甲氧基-环己酮用于替代化合物2a作为原料。

[0563] 在环境温度下，在N2气氛中，将亚硫酰二氯(0.20g，1.7mmol)加入到化合物23a(0.15g，0.55mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。将混合物在35℃搅拌3小时，冷却至环境
温度，再真空浓缩，得到相应的7-氯-1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰氯化合
物23b。

[0564]

[0565] 在环境温度下，在N2气氛中，将NEt3(三乙胺)(0.10g，0.98mmol)和化合物23b(0.06，0.20mmol)加入到(1R，2S)-(2-氨基-环己基)-甲醇盐酸盐化合物23c(0.064g，
0.39mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时，然后用水(10ml)和
CH2Cl2(50ml)稀释。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，然后经过滤和真空浓缩，得到粗产物。
通过快速色谱法纯化(用20％EtOAc/己烷洗脱)，得到化合物60(0.034g，45％，白色固
+
体)。MS m/z 394(MH)。

[0566] 实施例24

[0567] (2S，3R)-3-[(1-环己基-7-羟基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-羰基)-氨基]-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯(化合物164)

[0568]

[0569] 水解7-氯-1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰氯化合物23b，得到1-环己基-7-羟基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸化合物24a。

[0570]

[0571] 在0℃，在N2气氛中，将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(0.15g，0.81mmol)、二甲氨基吡啶(DMAP)(8mg)和(2S，3R)-3-氨基-双环[2.2.1]庚
烷-2-甲酸乙酯化合物24b(0.059g，0.27mmol)加入到1-环己基-7-羟基-4，5，6，7-四
氢-1H-吲唑-3-甲酸化合物24a(0.071g，0.27mmol)的5ml CH2Cl2溶液中。将混合物搅拌
6小时，同时升温至室温，然后真空浓缩，用快速色谱法纯化(用15％EtOAc/己烷洗脱)，得
到化合物164(0.075g，65％，白色固体)。

[0572] 实施例25

[0573] 1-(2，4-二氯-苯基)-7-(3-甲氧基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-酰胺(化合物313)

[0574]

[0575] 按照实施例2的方法，2-(3-甲氧基-苯基)-环己酮化合物25a(市售)的乙醚溶液替代化合物2a进行反应，得到1-(2，4-二氯-苯基)-7-(3-甲氧基-苯基)-4，5，6，
7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰氯化合物25b。

[0576]

[0577] 按照实施例2的方法，使三乙胺和化合物25b与(1S)-2-氨基-2-苯基-乙醇化合物25c的CH2Cl2反应，得到酰胺化合物313。

[0578] 实施例26

[0579] 1-(2，4-二氯-苯基)-7-(3-甲氧基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸[(1S)-2-氯-1-苯基-乙基]-酰胺(化合物316)

[0580]

[0581] 在0℃，在N2气氛中，将亚硫酰二氯(0.01g，0.08mmol)加入到化合物313(0.02g，0.04mmol)的5ml CH2Cl2溶液中。将混合物搅拌2小时，同时升温至环境温度，然后真
空浓缩，得到相应酰氯。通过快速色谱法纯化(用20％EtOAc/己烷洗脱)，得到化合物
+
316(0.036g，95％，白色固体)。MS m/z 554(MH)。

[0582] 实施例27

[0583] 1-金刚烷-1-基-3-(1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-脲(化合物182)

[0584]

[0585] 将1-异氰酸基-金刚烷化合物27a(4.6mg，0.026mmol)和三乙胺(0.01ml，0.072mmol)加入到1-环己基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基胺化合物6c(5mg，
0.023mmol)(按照实施例6的方法制备)溶液中。将混合物在室温下搅拌4小时。浓缩混
合物，在硅胶柱上纯化(用15％EtOAc/己烷洗脱)，得到化合物182(5.5mg，60％)。MS m/
+
z 397(MH)。

[0586] 按照本发明的合成方法，本领域技术人员可以制备额外的化合物，可能仅仅是与本发明方法所用的原料、试剂和条件不同。

[0587] 生物学实施例

[0588] 以下实施例说明本发明的化合物是CB受体调节剂，可用于治疗、改善或预防有需要的患者的大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病。

[0589] 实施例1

[0590] 用于CB1或CB2激动剂或反向激动剂的结合测定

[0591] 人CB1受体和CB2受体在用pcDNA3CB-1(人)或pcDNA3CB-2(人)转染的SK-N-MC细胞中稳定表达。在标准细胞培养条件下，在37℃/5％CO2气氛中，将细胞培养在T-180细
胞培养瓶中。经胰酶消化而收获细胞，在匀浆缓冲液(10mM Tris、0.2mM MgCl2、5mMKCl、含有蛋白酶抑制剂抑蛋白酶肽、亮抑酶肽、胃蛋白酶抑制剂A和杆菌肽)中匀浆并离心(2000g)。
上清液再在2M蔗糖中离心(31，300g)，得到半纯化的膜沉淀。将沉淀物重悬浮于匀浆液中，
在-80℃贮存。

[0592] 在测定当天，将沉淀物在冰中融化并稀释于测定缓冲液(50mMTris-HCl、5mMMgCl2、2.5mM EDTA、0.5mg/mL无脂肪酸牛血清白蛋白，pH7.5)中。将稀释的膜与缓冲液、试
3+
验化合物或标准品和放射性配体[H] -CP-55，940(0.2nM)一起加入到96孔聚丙烯板的各
孔中。在含有10μM WIN 55，212的各孔中测定非特异性结合。将板子盖好，在30℃孵育90
分钟。在将内容物吸到用0.5％聚乙烯亚胺预先润湿的Packard Unifilter GF/C滤器底板
上。漂清聚丙烯板的各孔，再用0.9％盐水-0.5％吐温20溶液抽吸7次。干燥Unifilter
板，将闪烁混合液加入到各孔中，在TopCount闪烁计数器中定量测定代表结合的计数。

[0593] CB1受体和CB2受体结合结果

[0594] 试验化合物的IC50结合值通过线性回归计算，并得自使用不同化合物浓度的研究。

[0595] 表1a

[0596] 大麻素CB1受体结合IC50(μM)

[0597] Cpd IC50 Cpd IC50 Cpd IC50 Cpd IC50

[0598] 1 0.3767 5 6.8 6 6.75 7 3.1

[0599] 9 0.3383 10 0.045 11 0.2854 12 0.1485

[0600] 13 0.1084 14 0.216 15 0.2413 16 0.1851

[0601] 17 0.1682 18 0.0918 19 0.114 20 0.169

[0602] 21 0.044 22 1.03 23 1.8 24 3.81

[0603] 25 0.0753 26 0.7233 27 0.108 28 0.85

[0604] 29 0.7897 30 7.885 31 1.694 32 0.02

[0605] 33 0.058 34 0.1356 35 0.7 36 0.1053

[0606] 37 0.0693 38 0.006 39 0.009 40 1.44

[0607] 41 0.049 42 10.7 43 0.014 44 0.079

[0608] 45 0.04 47 22.6 48 0.249 49 0.15

[0609] 50 0.255 51 15.2 52 6.26 53 6.12

[0610] 54 11.4 57 10.897 58 0.736 59 0.34

[0611] 60 5.235 61 2.195 62 0.28 63 13.655

[0612] 64 0.41 66 3.59 67 0.3 68 0.4633

[0613] 69 0.22 70 0.125 71 0.53 72 8.4

[0614] 73 0.76 74 0.015 75 0.0237 76 1.96

[0615] 77 0.052 78 4.6 79 0.03 80 0.23

[0616] 81 0.49 82 0.7 83 0.038 84 0.4

[0617] 85 0.6 87 0.855 88 2.4 89 3.7

[0618] 90 1.84 92 1.6 93 1.15 94 1.78

[0619] 95 6.4 96 9.5 97 9.7 98 20.5

[0620] 99 0.96 102 30.9 103 2 104 17.1

[0621] 105 8.5 106 12.7 107 0.91 108 2.4

[0622] 119 0.006 120 2.46 122 0.004 123 0.0075

[0623] 124 0.007 125 0.026 126 0.597 127 0.0099

[0624] 128 0.01 129 0.0057 130 0.4 131 0.03

[0625] 132 2.9 133 12 134 0.4 135 0.67

[0626] 136 0.0008 137 3.95 139 0.16 140 0.89

[0627] 141 0.3 142 0.6 143 2.4 144 0.22

[0628] 145 0.95 147 2.075 148 0.013 149 0.067

[0629] 150 0.13 151 0.59 152 0.34 153 1.39

[0630] 154 0.06 156 0.097 157 0.03 158 0.013

[0631] 159 0.74 161 5.235 162 0.635 163 4.77

[0632] 164 6.01 167 1.66 169 0.43 171 0.64

[0633] 173 0.444 175 2.16 177 10.45 179 7.3

[0634] Cpd IC50 Cpd IC50 Cpd IC50 Cpd IC50

[0635] 180 0.7 181 0.3 183 0.05 184 0.05

[0636] 185 0.9 187 3.69 189 0.01 190 1.62

[0637] 192 0.06 193 0.12 194 0.0001 195 0.1

[0638] 196 0.125 197 0.98 198 0.1 199 0.019

[0639] 200 0.008 201 0.0017 202 0.1147 203 0.59

[0640] 204 0.8 205 1.58 206 0.097 207 0.0824

[0641] 208 0.66 209 0.26 210 0.335 211 0.005

[0642] 212 0.26 213 0.95 214 1.23 216 2.8

[0643] 217 0.0026 218 0.4 219 0.1 221 3.29

[0644] 222 0.28 223 169.9 224 1.5 226 0.0079

[0645] 227 2.77 230 0.01 231 0.6375 232 2.4

[0646] 233 1.6 234 0.23 235 3.6 236 25.35

[0647] 237 0.89 238 25.1 241 3.4 242 0.3

[0648] 243 0.13 244 0.3 245 0.02 246 2.27

[0649] 247 0.26 248 0.16 249 0.05 250 0.07

[0650] 252 0.04 253 0.025 256 0.26 265 0.096

[0651] 267 0.15 269 0.191 270 3.1 271 6.2

[0652] 272 0.086 273 1.59 274 0.0187 275 0.323

[0653] 276 0.135 277 1.3 278 0.4025 279 3.8

[0654] 280 3.6 281 19.66 282 11.805 283 0.1

[0655] 284 0.35 285 2.9 287 2.5 289 0.88

[0656] 290 0.025 291 0.18 292 0.033 293 0.006

[0657] 294 0.11 295 0.003 296 0.005 297 0.013

[0658] 298 0.064 301 0.024 304 0.16 305 9.8

[0659] 308 0.019 309 0.047 320 0.014 321 0.23

[0660] 328 5.1 329 1.7 330 1.9 331 3

[0661] 332 3.9 333 5.7 334 12.5 336 45

[0662] 338 1.35 339 0.008 340 0.016 341 0.02

[0663] 342 0.041 343 0.037 344 0.053 345 0.07

[0664] 346 0.033 347 0.018 348 0.011 349 0.04

[0665] 350 0.017 351 0.012 353 0.016 356 0.077

[0666] 357 0.021 358 0.013 360 0.012 362 0.038

[0667] 363 0.013 364 0.016 365 0.016 368 0.039

[0668] 369 0.042 371 0.039 373 0.02 374 0.019

[0669] 376 0.016 377 0.043 380 0.032 381 0.015

[0670] 382 0.005 383 0.01 384 0.021 385 0.007

[0671] 386 0.011 387 0.033 388 0.015 389 0.014

[0672] 390 0.02 393 0.043 394 0.077 395 0.071

[0673] 396 0.052 397 0.059 398 0.048

[0674] 表1b

[0675] 大麻素CB2受体结合IC50(μM)

[0676] Cpd IC50 Cpd IC50 Cpd IC50 Cpd IC50

[0677] 1 0.0135 2 1.57 3 0.4285 4 3.69

[0678] 5 0.2915 6 0.3665 7 3.575 8 21.22

[0679] 9 0.0119 10 0.006 11 0.0406 12 0.0214

[0680] 13 0.0065 14 0.0309 15 0.0538 16 0.0054

[0681] 17 0.0045 18 0.0036 19 0.013 20 0.0352

[0682] 21 0.011 22 0.143 23 0.1 24 6.82

[0683] 25 0.0016 26 0.015 27 0.003 28 0.0075

[0684] 29 0.1146 30 1.465 31 0.195 32 0.0069

[0685] 33 0.008 34 0.0409 35 0.094 36 0.0128

[0686] 37 0.112 38 0.0033 39 0.006 40 0.2147

[0687] 41 0.0348 42 0.64 43 0.001 44 0.0024

[0688] 45 0.0056 46 9.2 47 4.885 48 0.0553

[0689] 49 0.0728 50 0.013 51 8.4177 52 4.9

[0690] 53 0.23 54 6.05 55 7.9 56 20

[0691] 57 2.2 58 0.1705 59 0.07 60 0.515

[0692] 61 0.19 62 0.005 63 3.295 64 0.03

[0693] 66 1.4 67 0.0155 68 0.057 69 0.0027

[0694] 70 0.016 71 0.5 72 4.1 73 0.295

[0695] 74 0.0014 75 0.0007 77 0.003 78 1.21

[0696] 79 0.01 80 0.17 81 0.02 82 0.2

[0697] 83 0.02 85 0.082 86 0.275 87 0.0266

[0698] 88 0.087 89 0.0014 90 1.12 92 0.09

[0699] 93 0.02 94 0.02 97 0.03 99 0.25

[0700] 104 0.2 107 1.4 111 0.17 113 0.77

[0701] 114 0.53 115 0.18 116 0.99 117 0.37

[0702] 118 0.4 119 0.01 120 0.875 121 6.27

[0703] 122 0.0015 123 0.0046 124 0.016 125 0.0022

[0704] 126 0.593 127 0.0039 129 0.0017 130 0.005

[0705] 131 0.01 132 0.0255 133 1.34 134 0.3

[0706] 135 0.02 136 0.0005 137 1.55 138 11.8

[0707] 139 0.3 140 3.4 141 0.14 142 0.4

[0708] 143 1.26 144 0.04 145 1.1 147 1.79

[0709] 148 0.03 149 0.008 150 0.04 151 0.03

[0710] 152 0.2 153 0.06 154 0.37 156 0.002

[0711] 157 0.002 158 0.009 159 0.13 160 3.5

[0712] 161 0.775 162 0.11 163 0.21 164 0.49

[0713] 165 0.8 166 1.7 167 0.028 169 0.017

[0714] 170 0.3 171 0.3 173 0.526 174 16

[0715] 175 1.56 176 4 177 2.4 178 2.9

[0716] 179 0.7 180 1.7 181 1.6 182 0.028

[0717] Cpd IC50 Cpd IC50 Cpd IC50 Cpd IC50

[0718] 183 0.0069 184 0.02 185 0.12 186 2.29

[0719] 187 1.6 188 5.1 189 0.01 190 4.5

[0720] 191 0.19 192 0.002 193 0.005 194 0.0002

[0721] 195 0.02 196 0.12 197 0.8 198 0.0057

[0722] 199 0.01 200 0.001 201 0.002 202 0.0045

[0723] 203 0.24 204 0.01 205 0.07 206 0.0141

[0724] 207 0.0016 208 0.014 209 0.2 210 0.008

[0725] 211 0.0007 212 0.074 213 0.2 214 0.0153

[0726] 215 0.2 216 0.07 217 0.0001 218 0.003

[0727] 219 0.004 220 0.23 221 0.46 222 0.0049

[0728] 223 2.9 224 1.2 225 0.65 226 0.0055

[0729] 227 1.1535 228 0.25 229 1.3 230 0.001

[0730] 232 0.03 233 0.88 234 0.01 235 1.4

[0731] 236 0.94 237 0.1513 238 3.7225 239 0.3

[0732] 240 1.7 241 0.5 242 1.6 243 0.004

[0733] 244 0.079 245 0.002 246 0.09 247 0.047

[0734] 248 0.02 250 0.0056 251 0.0028 252 0.048

[0735] 253 0.3 256 0.3 265 0.041 267 0.27

[0736] 269 0.0386 270 1.8 271 2.6 272 0.07

[0737] 273 0.414 274 0.0016 275 1.3 276 0.25

[0738] 277 3.3 278 0.0375 279 0.83 280 0.679

[0739] 281 16.5 282 3.805 283 0.1 284 0.045

[0740] 285 2.4 286 2.7 287 2.1 289 0.4

[0741] 290 1 291 1.7 292 0.06 293 0.6

[0742] 294 0.7 299 5.5167 301 0.033 302 9.41

[0743] 304 0.02 305 7.2 306 1.8 321 0.6

[0744] 328 1.6 329 0.02 330 0.03 331 0.098

[0745] 332 1.9 333 2.9 334 0.98 336 2.7

[0746] 337 0.08 338 0.027

[0747] 实施例2

[0748] 用于CB1或CB2激动剂和反向激动剂的基于功能性细胞的测定对胞内腺苷酸环化酶活性的影响

[0749] CB1受体和CB2受体是通过Gi-蛋白影响细胞功能的G-蛋白偶联受体(GPCR)。这些受体调节胞内腺苷酸环化酶的活性，该酶反过来产生胞内信号信使环AMP(cAMP)。

[0750] 在基线或在非配体结合条件下，这些受体是组成活性的，主要抑制腺苷酸环化酶活性。激动剂的结合引起进一步受体活化，对腺苷酸环化酶产生额外抑制。反向激动剂的
结合抑制受体的组成活性并导致腺苷酸环化酶活性提高。

[0751] 通过监控胞内腺苷酸环化酶活性，可以测定化合物作为激动剂或反向激动剂的能力。

[0752] 测定

[0753] 在SK-N-MC细胞中评价试验化合物，所述细胞是采用标准转染技术，用pcDNA3-CRE β-gal和pcDNA3CB 1受体(人)或pcDNA3CB2受体(人)的人cDNA进行稳
定转染。对于表达CRE β-gal，细胞产生β-半乳糖苷酶，以响应由cAMP引起的CRE启动
子活化。表达CREβ-gal和人CB1受体或人CB2受体的细胞，当用CB1/CB2激动剂处理时
将产生较少β-半乳糖苷酶，而当用CB1/CB2反向激动剂处理时，则产生较多β-半乳糖苷
酶。

[0754] 细胞生长

[0755] 在标准细胞培养条件下，在37℃/5％CO2气氛中，将细胞培养在96孔板中。3天后，除去培养基，将溶于培养基的试验化合物(其中培养基中补充了2mM L-谷氨酰胺、1M
丙酮酸钠、0.1％低脂肪酸FBS(胎牛血清)和抗生素)加入到细胞中。将板子在37℃孵育
30分钟，板上的细胞再用毛喉素处理4-6小时，再洗涤并裂解细胞。用市售试剂盒的试剂
(Promega Corp.Madison，WI)和Vmax读板器(MolecularDevices，Inc)定量测定β-半乳
糖苷酶活性。

[0756] CB1受体介导的CRE β-GAL表达的变化(表2A和表2B)

[0757] 对于表达CRE β-gal和CB1受体的细胞，CB1激动剂以剂量依赖性方式降低β-半乳糖苷酶活性，而CB1反向激动剂以剂量依赖性方式增加β-半乳糖苷酶活性。

[0758] β-半乳糖苷酶活性的变化可通过以下方式来测定：将溶媒处理的细胞活性值设置为100％，测定在经相应化合物处理的细胞中所测定的表达β-半乳糖苷酶活性占经溶
媒处理的细胞活性的百分率。

[0759] CB1受体结果

[0760] 试验化合物的EC50值通过线性回归计算，并得自使用不同化合物浓度的研究。

[0761] 表2a

[0762] CB1受体功能性反向激动剂EC50(μM)

[0763] Cpd EC50 Cpd EC50 Cpd EC50 Cpd EC50

[0764] 2 1.51 7 3.876 9 2.755 28 2.03

[0765] 43 0.2947 67 0.5242 70 1 73 1.742

[0766] 91 3.371 144 0.1759 146 1.515 147 0.1525

[0767] 151 0.8008 165 1.034 167 3.36 169 0.05

[0768] 220 0.399 253 1.94 256 0.25 258 0.48

[0769] 259 0.61 290 0.044 291 0.01 292 0.009

[0770] 293 0.025 294 0.14 295 ＜0.03 296 0.013

[0771] 297 0.005 298 0.004 305 0.63 307 0.1

[0772] 309 0.081 312 0.036 316 0.046 319 0.05

[0773] 320 0.001 321 0.133

[0774] 表2b

[0775] CB1受体功能性激动剂EC50(μM)

[0776] Cpd EC50 Cpd EC50

[0777] 33 0.135 226 0.52

[0778] 38 0.103 338 0.0060

[0779] 222 0.1945

[0780] CB2受体介导的CREβ-GAL表达的变化(表2C和表2D)

[0781] 对于表达CREβ-gal和CB2受体的细胞，CB2激动剂以剂量依赖性方式降低β-半乳糖苷酶活性，而CB2反向激动剂以剂量依赖性方式增加β-半乳糖苷酶活性。

[0782] β-半乳糖苷酶活性的变化可通过以下方式来测定：将溶媒处理的细胞活性值设置为100％，测定在经相应化合物处理的细胞中所测定的表达β-半乳糖苷酶活性占经溶
媒处理的细胞活性的百分率。

[0783] CB2受体结合结果

[0784] 试验化合物的EC50值通过线性回归计算，并得自使用不同化合物浓度的研究。

[0785] 表2c

[0786] CB2受体功能性反向激动剂EC50(μM)

[0787] Cpd EC50 Cpd EC50 Cpd EC50

[0788] 3 0.19 67 0.023 70 0.0459

[0789] 116 0.5 149 0.0079 156 0.035

[0790] 157 0.0015 208 0.0086 209 0.074

[0791] 211 0.016 214 0.12 215 0.22

[0792] 218 0.006 219 0.32 220 0.22

[0793] 222 0.033 226 0.065 231 0.035

[0794] 232 0.36 251 0.023 284 0.36

[0795] 表2d

[0796] CB2受体功能性激动剂EC50(μM)

[0797] Cpd EC50 Cpd EC50 Cpd EC50

[0798] 1 0.015 10 0.0019 13 0.0041

[0799] 18 0.0027 26 0.011 28 0.33

[0800] 32 0.047 35 0.035 36 0.005

[0801] 37 0.01 40 0.031 44 0.029

[0802] 62 0.00057 75 0.0001 87 0.25

[0803] 94 0.025 122 0.037 123 0.0075

[0804] 154 0.009 184 0.1 195 0.0055

[0805] 207 0.01 212 0.0037 217 0.000052

[0806] 278 0.00078 338 0.00000082

[0807] 实施例3

[0808] 亚慢性治疗对Sprague-Dawley大鼠食物消耗和体重增加的影响

[0809] 在雄性Sprague-Dawley大鼠中，测定每日给予本发明化合物的效果。在每天暗周期开始之前，每剂量组的动物(n＝6只/组)口服给予日用量的试验化合物(剂量为3mg/
kg、10mg/kg或30mg/kg)或溶媒(50％PEG-400/蒸馏水)，其用量为2ml/kg体重，共给予7
天。

[0810] 在给药后暗周期和光周期中用电子设备监控食物消耗(共24小时)。对食物摄取的效果表示为给药后24小时周期内的食物总消耗与给药前24小时的食物总消耗的变化百
分率。

[0811] 对食物总消耗的影响

[0812] 在治疗周期结束时，与给予溶媒的动物相比，所有3个试验化合物剂量水平的动物在食物总消耗上都具有相对剂量依赖性降低。对体重增加的影响

[0813] 在治疗周期结束时，与给予溶媒的动物相比，所有3个试验化合物剂量水平的动物在体重增加方面都具有剂量依赖性降低。

[0814] 实施例4

[0815] 急性治疗对Sprague-Dawley大鼠食物消耗的影响

[0816] 在雄性Sprague-Dawley大鼠中，测定急性、单剂量给予本发明化合物的效果。在暗周期开始之前，每剂量组的动物(n＝6只/组)口服给予单剂量的试验化合物(剂量为
3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg)或溶媒(50％PEG-400/蒸馏水)，其用量为2ml/kg体重。

[0817] 在给药前的暗周期和光周期中以及在给药后的暗周期和光周期中，用电子设备监控食物消耗(共48小时)。对食物摄取的效果表示为给药后24小时周期内的食物总消耗
与给药前24小时的食物总消耗的变化百分率。

[0818] 对食物总消耗的影响

[0819] 与给予单次溶媒剂量的动物相比，所有给予3个剂量水平的试验化合物单剂量的动物在食物总消耗上都具有剂量依赖性降低(p值＜0.05，对于剂量水平为30mg/kg)。

[0820] 实施例5

[0821] 慢性治疗对Sprague-Dawley大鼠体重和附睾脂垫重量的影响

[0822] 在雄性Sprague-Dawley大鼠中，测定每日给予本发明化合物的效果。在28天治疗周期内，给动物喂食含有试验化合物(试验固体食物)或溶媒(溶媒固体食物)的固体
食物(10％Kcal)。试验固体食物是根据估计所需的日消耗而配制成剂量水平为1mg/kg、
3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg。

[0823] 对体重增加的影响

[0824] 在治疗周期内，与溶媒固体食物组的动物相比，试验固体食物组的动物在体重增加方面具有剂量依赖性降低。

[0825] 对附睾脂垫重量的影响

[0826] 在治疗周期内，与溶媒固体食物组的动物相比，试验固体食物组的动物在附睾脂垫重量方面具有相对剂量依赖性降低(p值＜0.01，对于剂量水平为30mg/kg)。

[0827] 实施例6

[0828] 急性治疗对Ob/Ob小鼠食物消耗和进餐次数的影响

[0829] 在贪食肥胖的ob/ob小鼠中，测定急性、单剂量给予本发明化合物的效果。在每天暗周期开始之前，每剂量组的动物(n＝8只/组)口服给予单剂量的试验化合物(剂量为
3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg)或溶媒(50％PEG-400/蒸馏水)，其用量为2ml/kg体重。

[0830] 在给药前的暗周期和光周期中以及在给药后的暗周期和光周期中，用电子设备监控食物消耗(共48小时)。对食物摄取的效果表示为给药后24小时周期内的食物总消耗
与给药前24小时的食物总消耗的变化百分率。

[0831] 对食物总消耗的影响

[0832] 与给予单次溶媒剂量的动物相比，所有给予3个剂量水平的试验化合物单剂量的动物在食物总消耗上具有相对剂量依赖性降低(单因素ANOVA p值＜0.05)并且在总进餐
次数上呈下降趋势。

[0833] 实施例7

[0834] 慢性治疗对Ob/Ob小鼠的体重增加、脂肪分布、能量消耗和动作的影响

[0835] 在ob/ob小鼠中测定每日给予本发明化合物的效果。在26天治疗周期内，给动物喂食含有试验化合物(试验固体食物)或溶媒(溶媒固体食物)的固体食物。试验固体食
物是根据估计所需的日消耗而配制成剂量水平为3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg。

[0836] 对体重增加的影响

[0837] 在治疗周期内，与溶媒固体食物组的动物相比，10mg/kg或30mg/kg试验固体食物组的动物在体重增加方面具有剂量依赖性降低。

[0838] 对脂肪分布的影响

[0839] 通过定量计算机断层扫描，测定30mg/kg试验固体食物组小鼠的脂肪分布。

[0840] 在治疗周期内，与溶媒固体食物组的动物相比，试验固体食物组的动物具有较低的总质量(通过腹部横截面进行测定)、较低的脂肪量和减少的内脏脂肪区室(单因素
ANOVA p值＜0.05)。试验固体食物动物的瘦质量(Lean mass)相对不受影响。

[0841] 对能量消耗和动作的影响

[0842] 通过间接量热法，在光周期和暗周期内，对30mg/kg试验固体食物组的小鼠测定热量消耗。

[0843] 在治疗周期内，与溶媒固体食物组的动物相比，试验固体食物组的动物具有减少的呼吸商(CO2/O2)(表明燃料的原始来源从碳水化合物变成脂肪酸)、增加的能量代谢
(O2)和略微增加的自发动作(通过沿X、Y和Z轴的运动总和来测定)(单因素ANOVA p值
＜0.05)。

[0844] 实施例8

[0845] 慢性治疗对患有饮食诱发的肥胖症的小鼠的体重、附睾脂垫和肝脏重量、脂肪分布、能量消耗和动作以及血浆甘油三脂和胆固醇水平的影响

[0846] 在患有饮食诱发的肥胖症(DIO)的小鼠中，测定每日给予本发明化合物的效果。通过给非瘦素(non-leptin)缺陷型小鼠喂食“高脂肪”(60％Kcal)固体食物长达4个月，
诱发肥胖症。在28天治疗周期内，给由此得到的DIO小鼠再喂食含有试验化合物(试验固
体食物)或溶媒(溶媒固体食物)的“高脂肪”固体食物。试验固体食物是根据估计所需
的日消耗而配制成剂量水平为1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg。

[0847] 对体重增加的影响

[0848] 在治疗周期内，与溶媒固体食物组的动物相比，所有4个试验固体食物组的动物