提供包括可充气气囊导管和基于聚合物的支架的基于聚合物的支架装置的制备方法，所述支架抵抗与松弛有关的负回缩。所述方法包括加热具有最终预定的形状和直径的聚合物圆柱状器件至充分高于所述聚合物的玻璃化转变温度(Tg)的温度一段足以消除所述聚合物圆柱状器件的先前加工的任何记忆的时间，接着猝灭所述聚合物圆柱状器件，提供具有最终预定的直径和形状的记忆的经调教的聚合物圆柱状器件，安装所述经调教的圆柱状器件于可充气气囊导管上，通过加热至聚合物的Tg或略高于其Tg的温度减小所述经调教的圆柱状器件的直径，同时均匀施加压力于所述圆柱状器件壁的外表面，接着冷却所述圆柱状器件至低于聚合物的Tg，得到包括可充气气囊导管和紧凑和稳定安装于其上的可膨胀的经调教的聚合物支架的支架装置。还提供包括可充气气囊和基本上抵抗与回缩有关的松驰的、紧凑安装于所述气囊上的、基于聚合物的支架的装置。
1.一种传递可降解和可生物再吸收的聚合物支架的装置的制备方法，所述支架在哺乳动物受治疗者的管的内腔中，被气囊的充气经机械方式膨胀至最终预定的直径时，基本上抵抗与松弛有关的负回缩，所述方法包括下述顺序进行的步骤：(a)加热处于最终预定的直径和壁厚度的聚合物圆柱状器件至充分高于所述聚合物的玻璃化转变温度Tg的温度一段足以消除所述聚合物圆柱状器件的先前加工的记忆的时间，其中所述最终预定的直径和壁厚度与支架在哺乳动物受治疗者的管的目标部位膨胀至最终所需的直径时的直径和壁厚度基本相同，其中所述器件固定在固体支持物上，以保持所述圆柱状器件于最终预定的直径，以及其中所述聚合物圆柱状器件具有确定第一开口端、第二开口端和连接第一和第二开口端的通道的壁；
(b)于低于聚合物的玻璃化转变温度Tg的温度下快速冷却所述聚合物圆柱状器件，以猝灭所述聚合物圆柱状器件，并提供具有最终预定的直径的记忆的经调教的聚合物圆柱状器件；
(c)在步骤(a)之前或步骤(b)之后，在所述聚合物圆柱状器件的壁内形成打开的空间，其中所形成的打开的空间构造为使得所述器件的直径减少，而基本不改变所述器件的壁厚度；
(d)将经调教的聚合物圆柱状器件安装于可充气气囊导管上；
(e)加热所述圆柱状器件至所述聚合物的玻璃化转变温度Tg或略高于其玻璃化转变温度Tg的温度，以减小所述圆柱状器件的直径，同时均匀施加压力于所述圆柱状器件的壁的外表面；和(f)接着快速冷却所述圆柱状器件至低于所述聚合物的玻璃化转变温度Tg的温度，以提供包括可充气气囊导管和可膨胀的聚合物支架的装置，当所述支架在哺乳动物受治疗者的管的内腔中被气囊的充气机械膨胀至最终预定的直径时，或
被气囊的充气机械膨胀至最终预定的直径时并且当贮存于37℃4周或更久时，其基本上抵抗与松弛有关的回缩。
2.权利要求1的方法，其中所述支架由选自立体共聚物的聚合物形成。
3.权利要求2的方法，其中所述聚合物选自PLA、PLAGA和聚(乳酸-共-乙醇酸-共-葡糖酸)。
4.权利要求1的方法，其中在步骤(e)期间，所述圆柱状器件的直径被减少到小于目标输送管的内腔的直径。
5.权利要求1的方法，其中所述圆柱状器件由玻璃化转变温度Tg为45℃至120℃的聚合物形成。
6.权利要求1的方法，其中在步骤(e)之前和之后，所述圆柱状器件的壁厚度基本相同。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的输送管，和/或所述打开的空间是缝隙。
8.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的输送管，和/或所述打开的空间是空隙。
9.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的脉管，和/或所述打开的空间是空隙。
10.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的脉管，和/或所述打开的空间是缝隙。
11.一种将可降解和可生物再吸收的聚合物支架传递到哺乳动物受治疗者的管的内腔中的装置的制备方法，所述方法包括下述顺序进行的步骤：(a)提供由玻璃化转变温度Tg为至少45℃的聚合物形成的聚合物圆柱状器件，它包括确定第一开口端、第二开口端和连接所述第一开口端和所述第二开口端的通道的壁，其中所述圆柱状器件处于最终预定的直径和壁厚度，所述最终预定的直径和壁厚度与所述支架在哺乳动物受治疗者的管内的目标部位膨胀后所需的最终直径和壁厚度相当；
(b)经消除所述聚合物圆柱状器件的先前加工的记忆并建立最终预定的直径的记忆，调教所述器件；其中这样的调教通过当所述器件固定在固体支持物时加热所述器件至高于聚合物的玻璃化转变温度Tg至少8℃的温度实现；
(c)猝灭所述器件，以提供具有最终预定的直径的记忆的经调教的聚合物圆柱状器件；
(d)在调教所述器件之前或之后，在所述聚合物圆柱状器件的壁内形成打开的空间；
(e)将所述经调教的聚合物圆柱状器件安装在可充气气囊导管上；
(f)在加热所述圆柱状器件至所述聚合物的玻璃化转变温度Tg或略高于其玻璃化转变温度Tg的温度的同时，卷曲所述圆柱状器件于可充气气囊导管上；和(g)接着快速冷却所述圆柱状器件至低于聚合物的玻璃化转变温度Tg的温度，得到包括可充气气囊导管和可膨胀聚合物支架的装置，当所述支架在哺乳动物受治疗者的管的内腔被气囊的充气经机械方式膨胀至最终预定的直径时，或当被气囊的充气经机械方式膨胀到最终预定直径并于37℃贮存4周或更久时，它基本上抵抗与松弛有关的负回缩。
12.权利要求11的方法，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的输送管，和/或所述打开的空间是缝隙。
13.权利要求11的方法，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的输送管，和/或所述打开的空间是空隙。
14.权利要求11的方法，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的脉管，和/或所述打开的空间是空隙。
15.权利要求11的方法，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的脉管，和/或所述打开的空间是缝隙。
16.权利要求11的方法，其中所述支架由选自立体共聚物的聚合物形成。
17.权利要求16的方法，其中所述聚合物选自PLA、PLAGA和聚(乳酸-共-乙醇酸-共-葡糖酸)。
18.权利要求11的方法，其中在步骤(g)之前和之后，所述圆柱状器件的壁厚度基本相同。
19.一种将可降解和可生物再吸收的聚合物支架传递到哺乳动物受治疗者的管的内腔中的装置的制备方法，所述方法包括下述顺序进行的步骤：(a)提供中空聚合物圆柱状器件，它包括具有开口的壁，其中所述中空聚合物圆柱状器件的直径小于支架的最终预定的直径，所述最终预定的直径是所述支架在哺乳动物受治疗者的管内的目标部位膨胀后所需的直径；
(b)加热所述聚合物圆柱状器件至接近或超过聚合物的玻璃化转变温度Tg的温度，同时被气囊的充气经机械膨胀所述器件至最终预定的直径；
(c)安装所述膨胀的圆柱状器件于固体支持物上，以维持所述圆柱状器件于最终预定的直径；
(d)加热经安装的圆柱状器件至足以超过所述聚合物的玻璃化转变温度Tg的温度一段足以消除所述聚合物圆柱状器件的先前加工的记忆的时间；
(e)于低于所述聚合物的玻璃化转变温度Tg的温度下，快速冷却所述经安装的圆柱状器件，以猝灭所述聚合物圆柱状器件，并提供具有最终预定的直径的记忆的经调教的聚合物圆柱状器件；
(f)安装经调教的聚合物圆柱状器件于可充气气囊导管上；
(g)通过加热所述圆柱状器件至聚合物的玻璃化转变温度Tg或略高于其玻璃化转变温度Tg的温度，以减小所述圆柱状器件的直径，同时均匀施加压力于所述圆柱状器件壁的外表面；和(h)接着快速冷却所述圆柱状器件至低于聚合物的玻璃化转变温度Tg的温度，得到包括可充气气囊导管和可膨胀聚合物支架的装置，当所述支架在哺乳动物受治疗者的管的内腔中经气囊的充气机械膨胀至最终预定的直径时，或当经气囊的充气机械膨胀到最终预定直径并于37℃贮存4周或更久时，它基本上抵抗与松弛有关的负回缩。
20.权利要求19的方法，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的输送管，和/或所述开口是缝隙。
21.权利要求19的方法，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的输送管，和/或所述开口是空隙。
22.权利要求19的方法，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的脉管，和/或所述开口是空隙。
23.权利要求19的方法，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的脉管，和/或所述开口是缝隙。
24.一种将可降解和可生物再吸收的聚合物支架传递到哺乳动物受治疗者的管的内腔中的装置的制备方法，所述方法包括下述顺序进行的步骤：(a)提供由玻璃化转变温度Tg为至少45℃的聚合物形成的聚合物圆柱状器件，它包括确定第一开口端、第二开口端和连接所述第一开口端和所述第二开口端的通道的壁，该壁具有打开的空间以允许所述器件膨胀和收缩而基本不改变壁厚度，其中所述圆柱状器件的直径小于支架的最终预定的直径，所述最终预定的直径是所述支架在哺乳动物受治疗者的管内的目标部位膨胀后所需的直径；
(b)当加热至接近或超过聚合物的玻璃化转变温度Tg的温度时，膨胀所述聚合物圆柱状器件至最终预定的直径；
(c)通过消除所述聚合物圆柱状器件的先前加工的记忆和建立最终预定的直径的记忆，调教所述器件；其中这样的调教通过加热安装在支持物上的所述器件至超过所述聚合物的玻璃化转变温度Tg至少8℃的温度实现；
(d)猝灭所述器件，得到具有最终预定的直径的记忆的经调教的聚合物圆柱状器件；
(e)安装经调教的聚合物圆柱状器件于可充气气囊导管上；
(f)在加热所述圆柱状器件至所述聚合物的玻璃化转变温度Tg或略高于其玻璃化转变温度Tg的温度的同时，卷曲所述圆柱状器件于可充气气囊导管上；和(g)接着快速冷却所述圆柱状器件至低于聚合物的玻璃化转变温度Tg的温度，得到包括可充气气囊导管和可膨胀聚合物支架的装置，当所述支架通过气囊的充气机械膨胀至最终预定的直径并被植入哺乳动物受治疗者的管的内腔时，或当其被气囊的充气机械膨胀到最终预定的直径并于37℃贮存4周或更久时，它基本上抵抗与松弛有关的负回缩。
25.权利要求24的方法，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的输送管，和/或所述打开的空间是缝隙。
26.权利要求24的方法，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的输送管，和/或所述打开的空间是空隙。
27.权利要求24的方法，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的脉管，和/或所述打开的空间是空隙。
28.权利要求24的方法，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的脉管，和/或所述打开的空间是缝隙。
29.一种包括可充气气囊和聚合物支架的装置，它根据权利要求1、11、19或24的方法制备。
30.一种将可降解和可生物再吸收的支架引入哺乳动物受治疗者的管的装置，所述支架在被气囊的充气机械膨胀至最终预定的直径时基本上抵抗与松弛有关的负回缩，它包括：可充气气囊导管，和
安装于其上的、由具有至少45℃的玻璃化转变温度Tg的可降解聚合物材料形成的支架，其中所述支架包括确定第一开口端、第二开口端和连接第一和第二开口端的通道的壁，且其中支架的壁包含打开的空间，使得当所述气囊导管被充气时，所述支架被膨胀到更大的直径、更短的长度而壁厚度不变，其中所述支架通过气囊的充气机械膨胀至最终预定的直径，或当它通过气囊的充气机械膨胀至最终预定的直径并于37℃贮存4周或更久时，所述支架基本上抵抗与松弛有关的负回缩；
其中所述装置的直径使得它可插入受治疗者的管中并前伸至目标部位，所述装置还包括覆盖所述支架外表面的可回缩护套。
31.权利要求30的装置，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的输送管，和/或所述打开的空间是缝隙。
32.权利要求30的装置，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的输送管，和/或所述打开的空间是空隙。
33.权利要求30的装置，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的脉管，和/或所述打开的空间是空隙。
34.权利要求30的装置，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的脉管，和/或所述打开的空间是缝隙。
35.权利要求30的装置，其中所述装置的直径使得所述支架可插入病人的血管中并前伸至狭窄损害部位。
36.权利要求30的装置，其中当所述支架在展开期间没有完全展开至其最终直径时，该支架表现出正回缩并适合于动脉的几何形状。
37.权利要求30的装置，其中所述支架由选自立体共聚物的聚合物形成。
38.权利要求37的装置，其中所述聚合物选自PLA、PLAGA和聚(乳酸-共-乙醇酸-共-葡糖酸)。
39.权利要求30的装置，其中生物活性剂或示踪剂被置于所述支架内部或表面。
40.一种在哺乳动物受治疗者的管的内腔中被气囊的充气机械膨胀到最终预定的直径时基本上抵抗与松弛有关的负回缩的可降解和可生物再吸收的聚合物支架的制备方法，所述方法在将所述支架安装在气囊导管上之前进行，所述方法包括下述顺序进行的步骤：(a)加热处于经膨胀后的支架的最终预定的直径的聚合物圆柱状器件至充分高于所述聚合物的玻璃化转变温度Tg的温度一段足以消除所述聚合物圆柱状器件的先前加工的记忆的时间，其中所述聚合物圆柱状器件具有确定第一开口端、第二开口端，及连接所述第一和第二开口端的通道的壁；以及其中所述器件安装于固体支持物上，以维持所述圆柱状器件于最终预定的直径；
(b)于低于所述聚合物的玻璃化转变温度Tg的温度下，快速冷却所述聚合物圆柱状器件，以猝灭所述聚合物圆柱状器件，并提供具有最终预定的直径的记忆的经调教的聚合物圆柱状器件；和(c)在步骤(a)之前或在步骤(b)之后，在所述聚合物圆柱状器件的壁中形成打开的空间，以提供一种支架，当所述支架通过插入在聚合物圆柱状器件的通道并植入在哺乳动物受治疗者的管的内腔的气囊充气机械膨胀至最终预定的直径时，或当它通过气囊的充气机械膨胀至最终预定的直径并于37℃贮存4周或更久时，该支架基本上抵抗与松弛有关的负回缩。
41.权利要求40的方法，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的输送管，和/或所述打开的空间是缝隙。
42.权利要求40的方法，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的输送管，和/或所述打开的空间是空隙。
43.权利要求40的方法，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的脉管，和/或所述打开的空间是空隙。
44.权利要求40的方法，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的脉管，和/或所述打开的空间是缝隙。
45.权利要求40-44中任一项的方法，其中所述圆柱状器件由玻璃化转变温度Tg为至少45℃的聚合物形成。
46.权利要求40-44中任一项的方法，其中所述器件由选自立体共聚物的聚合物形成。
47.权利要求46的方法，其中所述聚合物选自PLA、PLAGA和聚(乳酸-共-乙醇酸-共-葡糖酸)。
48.一种可降解和可生物再吸收的聚合物支架的制备方法，所述支架在被气囊的充气机械膨胀到最终预定的直径并被植入哺乳动物受治疗者的管的内腔时，或当被气囊的充气机械膨胀到最终预定的直径并于37℃贮存4周或更久时，该支架基本上抵抗与松弛有关的负回缩，所述方法在将所述支架安装在气囊导管上之前进行，包括下述顺序进行的步骤：(a)提供包括具有开口的壁的中空聚合物圆柱状器件，其中所述中空聚合物圆柱状器件的直径小于所述支架的最终预定的直径，以及其中所述聚合物圆柱状器件的玻璃化转变温度Tg是45℃或更高；
(b)加热所述聚合物圆柱状器件至接近或超过所述聚合物的玻璃化转变温度Tg的温度，同时将所述聚合物圆柱状器件膨胀至等于或稍大于最终预定的直径的直径；
(c)安装经膨胀的圆柱状器件于支持物上，以保持所述圆柱状器件于最终预定的直径；
(d)加热经安装的圆柱状器件至充分超过所述聚合物的玻璃化转变温度Tg的温度一段足以消除所述聚合物圆柱状器件的先前加工的记忆的时间；和(e)于低于所述聚合物的玻璃化转变温度Tg的温度下，快速冷却所述聚合物圆柱状器件，以猝灭所述聚合物圆柱状器件，并得到经调教的聚合物圆柱状器件，当所述经调教的聚合物圆柱状器件通过插入在圆柱状器件的通道并植入在哺乳动物受治疗者的管的内腔的气囊充气机械膨胀至最终预定的直径时，或当它通过气囊的充气机械膨胀至最终预定的直径并于37℃贮存4周或更久时，所述经调教的聚合物圆柱状器件基本上抵抗与松弛有关的负回缩。
49.权利要求48的方法，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的输送管，和/或所述开口是缝隙。
50.权利要求48的方法，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的输送管，和/或所述开口是空隙。
51.权利要求48的方法，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的脉管，和/或所述开口是空隙。
52.权利要求48的方法，其中所述哺乳动物受治疗者的管是哺乳动物受治疗者的脉管，和/或所述开口是缝隙。
53.权利要求48的方法，其中所述器件由选自立体共聚物的聚合物形成。
54.权利要求53的方法，其中所述聚合物选自PLA、PLAGA和聚(乳酸-共-乙醇酸-共-葡糖酸)。
55.一种根据权利要求40或48的方法制备的支架。
56.一种支架，当其在哺乳动物受治疗者的管的内腔被气囊的充气机械膨胀到最终预定的直径时，或当它通过气囊的充气机械膨胀到最终预定的直径并于37℃贮存4周或更久时，它基本上抵抗与松弛有关的负回缩，其中所述支架由具有45℃或更高的玻璃化转变温度Tg的聚合物形成，和其中所述支架没有加工记忆，而具有最终预定的直径的记忆。
基于聚合物的支架装置
发明领域
[0001] 本发明涉及基于聚合物的支架装置(polymer-based stent assembly)，它包含可充气气囊导管(inflatable balloon catheter)和基于聚合物的支架，所述支架用于维持哺乳动物受治疗者，优选病人的管、输送管(duct)或脉管，包括，但不限于，输尿管、胆管、血管、淋巴管、支气管或前列腺小管的形状。更具体地，本发明涉及包括可降解聚合物支架的装置，当被植入哺乳动物受治疗者的管、输送管或脉管时，它表现出很少的甚至完全没有与松驰有关的负回缩(negative recoil)。背景
[0002] 动脉粥样硬化是一种疾病，其中，由胆固醇结晶、坏死细胞、脂沉积、过量纤维元素和钙沉积组成的血管损害或斑积聚在个体的动脉内壁上。动脉中这类斑的出现导致动脉壁的增厚和腔的狭窄。这类斑的扩大最终会引起损害部位的动脉腔的梗塞。冠状动脉的动脉粥样硬化的最成功的治疗方法之一是经皮腔内冠状血管成形术，下文中称为“PTC血管成形术”。PTC血管成形术包括，将经放气的气囊引入动脉粥样硬化动脉腔，邻近斑或动脉粥样硬化损害的部位放置气囊，对气囊充气至约6-20个大气压，从而“裂化”所述斑并增加动脉腔的横截面面积。
[0003] 不幸地，PTC血管成形术期间施加于所述斑的压力也损伤动脉。因此，在30-40％的所述案例中，脉管在最初狭窄损害的部位渐渐再狭窄或再闭合。这种渐渐再狭窄或再闭合，下文中称为“慢性再狭窄”，是一种几乎专门出现于血管成形术后前3-6个月期间的现象。慢性再狭窄机理的研究已经表明，它很大程度上由气压伤害部位的动脉慢性收缩，下文中称为“再狭窄的可退缩表现”引起，较小程度上由平滑肌细胞的增殖，下文中称为“再狭窄的增殖表现”引起。Lafont等(1995).Restenosis After Experimental Angioplasty，Circulation Res.76：996-1002。
[0004] 目前正采用或试验预防再狭窄的大量方法。一种方法涉及采用生物活性剂预防平滑肌细胞的增殖。到目前为止，已经证明单独采用生物活性剂是不成功的。另一种方法采用金属支架，PTC血管成形术后，它展开于狭窄损害部位。尽管金属支架具有预防再狭窄的可退缩表现的必要机械强度，但它们出现在动脉中会引起生物学问题，包括血管痉挛、顺应性错配甚至梗塞。已经偶尔观察到金属支架的技术难点，包括末端移动和不完全膨胀。此外，存在使金属支架永久植入动脉，包括侵蚀脉管壁的内在的重大风险。另外，使所述支架持续暴露于血液可能引起血管内的血栓形成。
[0005] 已经建议用由可降解聚合物制备的支架预防再狭窄。尽管，总体上，金属支架的有吸引力的替代物对动物的测试已经表明，可降解支架仍然遇到多种复杂情况，包括整个支架或其部分的与松弛有关的负回缩和末端移动和支架腔内的闭塞性血栓的形成。
[0006] 因此，最好是具有一种新的支架，它能克服目前的支架设计的缺点。当植入哺乳动物受治疗者的血管或输送管时，基于聚合物的支架表现出很少的甚至完全没有与松弛有关的负回缩，这种支架是合意的。还最好有一种支架装置，它包括可充气气囊导管和稳固且紧凑地安装于其上的可降解聚合物支架。特别需要基于聚合物的支架装置，它不需要机械限制，以防止所述支架在室温贮存时，或暴露于人患者血流中所发现的生理学条件时膨胀。还需要制备这类支架和支架装置的方法。发明概述
[0007] 本发明提供基于聚合物的支架装置的制备方法，所述装置包括可充气气囊导管和基于聚合物的支架，所述支架在植入哺乳动物受治疗者，尤其是病人的血管或输送管腔中时，可抵抗与松弛有关的负回缩。所述基于聚合物的支架呈中空圆柱状器件(device)的形式，它包括由聚合物尤其是可降解和可生物再吸收的聚合物形成的壁。所述壁确定第一开口端(open end)、第二开口端和从第一开口端伸向第二开口端的通道(channel)，并与减少和增加所述圆柱状器件的直径而基本不改变所述壁厚度的打开的空间(open space)或缝隙(slits)结合为一体。
[0008] 一方面，所述方法包括，加热呈最终预定的形状(即，膨胀后最终所希望的直径、壁厚度、长度和支架的结构设计(design))的聚合物圆柱状器件至充分高于所述聚合物的玻璃化转变温度(Tg)的温度，并经足以消除聚合物圆柱状器件的先前加工的任何记忆的时间，再猝灭所述聚合物圆柱状器件，即，于低于聚合物Tg的温度下快速冷却所述圆柱状器件，提供经调教的(educated)聚合物圆柱状器件，它具有最终预定的直径和形状的记忆(下文中称为“调教(educating)圆柱状器件”的程序)。在所述调教程序中，所述聚合物圆柱状器件优选安装在支持物(support)上并与其接触。其后，所述方法包括安装经调教的圆柱状器件于可充气气囊导管上，通过加热到所述聚合物的Tg或略微高于其Tg的温度，同时对圆柱状器件的外表面均匀施加压力，减小经调教的圆柱状器件的直径(下文中称为“卷曲(crimping)圆柱状器件”的步骤)，接着冷却所述圆柱状器件至低于所述聚合物的Tg的温度，以提供支架装置，它包括可充气气囊导管和紧凑且稳固地安装于其上的可膨胀的、经调教的聚合物支架。在圆柱状器件于可充气气囊导管上卷曲之前，卷曲期间使得圆柱状器件直径减小而基本不改变壁厚度的缝隙或打开的空间，与所述圆柱状器件合为一体。卷曲期间所述圆柱状器件的加热温度高得足以减少圆柱状器件的直径，但低得不足以消除经调教的圆柱状器件的最终预定的形状和直径的记忆。因此，卷曲期间经调教的圆柱状器件的加热温度低于圆柱状器件在调教期间的圆柱状器件的加热温度。另外，卷曲期间圆柱状器件的加热时间短于调教圆柱状器件期间圆柱状器件的加热时间。根据本发明的方法，可通过体温下对在其上安装有聚合物支架所的气囊导管充气，或通过边加热所述支架至接近但不超过所述聚合物的Tg的温度，边对在其上安装有聚合物支架的气囊导管充气，将所述聚合物支架膨胀至其最终预定的形状。
[0009] 另一方面，本发明方法以直径最初小于最终预定的直径的聚合物管开始。这样的管的壁中也有缝隙或打开的空间以使所述管膨胀时基本不改变管的直径，首先将所述管加热到接近或超过所述聚合物的Tg的温度并膨胀，得到其直径与最终所希望的直径相等的圆柱状器件。之后，如上述的那样调教所述圆柱状器件，得到具有最终预定的形状和直径的记忆的经调教的圆柱状器件，然后如上述的那样卷曲于气囊导管上，得到包括气囊导管和可膨胀的、经调教的、紧凑且稳固地安装于其上的聚合物支架的装置。
[0010] 本发明还提供一种装置，它包括可充气气囊导管和根据本方法制备的聚合物支架。
[0011] 另一方面，本发明涉及一种装置，它包括可充气气囊导管和安装于其上的基于聚合物的支架。所述支架是由可降解和可生物再吸收的聚合物材料(其Tg比37℃高至少8℃，优选比37℃高20℃，更优选约45-约120℃)构成的圆柱状器件。所述圆柱状器件包括管壁，它确定第一开口端，第二开口端，及由第一开口端延伸到第二开口端的通道。所述壁中具有结合于其中的空隙或打开的空间，使得当气囊导管充气时，或当圆柱状器件被加热至超过聚合物的Tg的温度时，所述圆柱状器件扩大为更大的直径而壁厚度基本不变。有利地，当展开于受治疗者的血管中，或当膨胀到最终预定的形状和直径并于37℃贮存4-6周或更久时，本发明的支架表现出很少的甚至没有与松弛有关的负回缩。有利地，本发明的装置所具有的直径使其易于插入受治疗者的血管，并前移至目标位置。有利地，在所述支架展开期间，当未完全展开到它的最终直径时，本发明的支架呈现膨胀(正回缩)并适于动脉的几何形状。另外，本发明的支架稳定安装于所述气囊上，意味着在室温下贮存期间，不需要机械限制以防止支架快速扩大到其最终直径。因此，尽管不需要，本发明的装置还任选包括覆盖所述支架的外表面的可回缩的护套。这样的护套用于防止贮存期间支架变形和缓慢膨胀。
[0012] 本发明还涉及缺乏先前加工的记忆而具有最终预定形状和直径的记忆的支架的制备方法，涉及这类方法制备的支架。当被植入哺乳动物受治疗者的输送管、脉管或管的腔时，这类支架表现出很少的甚至没有与松弛有关的回缩。
[0013] 本发明还涉及，在PTC血管成形术后，降低可能发生于患者动脉中的慢性再狭窄的风险的方法。所述方法采用本发明的装置。所述方法包括将本发明的支架装置传递至狭窄损害部位；对气囊导管充气，以膨胀所述支架至等于或小于预定最终直径的直径，以使所述支架接触或缓慢膨胀至接触狭窄损害部位的血管内壁；然后放气并抽出气囊导管。根据本发明，已经确认，经对气囊导管充气未完全膨胀至最终预定的直径的本发明的支架，在抽出气囊后，会继续膨胀，从而支撑血管内壁。因为本发明的支架已被调教至具有最终所需直径的记忆，被它被植入目标位置后，表现出很少的甚至没有负回缩。发明详述定义：
[0014] 用于本文的“可生物再吸收的聚合物”指这样的聚合物，其降解副产品可经人体内的正常途径生物吸收或排泄。
[0015] 用于本文的“卷曲”指一个过程，它涉及径向挤压其壁上具有缝隙或开口(openings)的聚合物圆柱状器件，以便使所述器件的直径减小而基本不影响壁厚度或所述圆柱状器件的支柱(struts)。这类过程一般也导致所述圆柱状器件的长度增加。
[0016] 用于本文的“可降解的聚合物”指这样的聚合物，当其被置于人体内或水溶液中并维持在温度、重量克分子渗透浓度、pH等模拟生理学介质的条件下，可被裂解成单体和低聚物，所述条件优选不涉及酶的降解，以使触发人体抗源抗体防御系统的风险最小。
[0017] 用于本文的“最终预定的形状和直径”指，已被展开于哺乳动物受治疗者，尤其是病人的脉管特别是血管、输送管或管的目标位置的支架的所希望的直径、长度、结构设计和壁厚度。
[0018] 用于本文的“负回缩”指已膨胀的支架的直径的不需要的减小。
[0019] 用于本文的“正回缩”指，经调教而具有所希望的最终直径但仍未完全膨胀到所需最终直径的支架的直径的增加。
[0020] 用于本文的“与松弛有关的回缩”指，根据熟知的粘弹性聚合物特性的分子构象的随时间而定的缓慢重排所引起的聚合物器件尺寸的缓慢变化。这样的重排起因于热搅动，当在不同环境条件下加工聚合物原料时，它缓慢导致聚合物原料贮存条件下的典型热力学平衡。低于Tg，即当原料呈玻璃态时，松弛是很慢的。
[0021] 用于本文的“Tg”或“玻璃化转变温度”指这样的温度，在该温度下聚合物从橡胶态转化为玻璃态，反之亦然。
[0022] 一方面，本发明提供一种装置，它可用于将基于聚合物的支架传递到哺乳动物受治疗者，尤其是病人的管、输送管或脉管的内腔中的区域。所述装置包括可充气气囊导管和聚合物支架，当所述支架膨胀到最终预定的形状和直径时表现出很少的甚至没有负回缩。因此，所述装置特别适用于将本发明的支架传递到经PTC血管成形术的病人血管中的损害部位。
[0023] 本发明的聚合物支架紧凑地固定于气囊导管上，并具有与经放气的气囊导管的外径相匹配的内径，它小于最终预定的直径，以便所述支架装置可容易地插入和穿过受治疗者的管、脉管或输送管。本发明的聚合物支架稳定地安置于气囊导管上，以便当在室温下贮存或插入哺乳动物受治疗者，尤其是病人的血管中时，所述支架不会膨胀。虽然不是必需的，但本装置还任选包括置于所述聚合物支架外表面的可回缩护套(retractable sheath)。I.支架
[0024] 本装置的支架由可降解和可生物再吸收的聚合物形成，所述聚合物的Tg比37℃高至少8℃，优选比37℃高至少20℃。形成所述支架壁的聚合物可为均聚物或共聚物。为使降解期间形成微小炎性晶状残余物的风险最小，所述聚合物优选为非晶形的。所述聚合物的链不是交联的。然而，轻度交联是可以接受的，前提是保持使所述器件能够调教、卷曲和展开的热性能和粘弹性。在某些实施方案中，所述聚合物具有从约45℃至约120℃的Tg。适于本发明的支架的聚合物种类的实例包括，但不限于，基于乳酸的立体共聚物(，含有L和D单元的PLAx共聚物，其中X是L-乳酰基单元的百分数)(55＜Tg＜60)、乳酸和乙醇酸的共聚物(PLAxGAy，其中X为L乳酰基单元的百分比，而Y是乙醇酰基单元的百分比，使得该共聚物的Tg超过45℃)和聚(乳酸-共-乙醇酸-共-葡糖酸)，其中葡糖基(gluconyl)单元的OH可或多或少被取代(PLAxGayGLx三元共聚物的Tg超过45℃，其中X是L-乳酰基单元的百分比，Y是乙醇酰基单元的百分比，Z是葡糖基单元的百分比)。其它适用聚合物包括，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、丙交酯乙交酯共聚物(polyglactin)(PLAGA共聚物)、聚甘醇碳酸酯(polyglyconate)(亚丙基碳酸酯(trimethylene carbonate)和乙交酯的共聚物，和聚乙交脂或丙交酯酸或聚乳酸与ε-己内酯(caprolactone)的共聚物)，前提是所述聚合物的Tg至少为45℃或更高。
[0025] 本装置的支架是圆柱状器件，它具有第一开口端、第二开口端、连接第一开口端和第二开口端的通道，和在所述圆柱状器件的壁中的缝隙或开口。这类缝隙或开口允许所述聚合物圆柱状器件从较大直径卷曲成较小直径，而基本不会改变所述器件的壁厚度，并当安装于所述圆柱状器件内的气囊导管充气时，使所述聚合物圆柱状器件从较小直径例如经卷曲的直径膨胀至较大直径，而基本不改变壁厚度。可通过标准加工技术例如模塑、切纹(cutting)、雕刻或光刻法形成这类缝隙或开口。
[0026] 通过标准技术例如挤出、膜塑、旋压(spinning)、注模法或使粗聚合物转化为中空圆柱状器件的任何其它加工技术制成所述聚合物圆柱状器件。尽管不太合意，但也可经编织聚合物细线或纤维制成所述圆柱状器件，前提是缝线随后熔合在一起，形成连续的聚合物网状物，其中缝线间的空隙形成缝隙或孔隙。经任何这些加工制成的最初的聚合物圆柱状器件可被成形为具有最终预定的形状、长度、壁厚度和直径的形体，针对要采用的支架的用途定做(tailored)所有这些。例如，对心血管应用，经这些加工形成的最初的聚合物器件的最终预定的长度可介于0.5cm至约3cm。对某些应用，最初的聚合物圆柱状器件的最终预定的直径介于0.50mm至8.0mm，最终预定的壁厚度介于0.05至0.5mm。作为选择，经任何这些加工制成的最初圆柱状器件的直径可小于最终预定的直径。
[0027] 本发明的支架可设计为能运载和传递各种原料或生物活性剂，前提是这些原料或药物不会形成含聚合物的固溶体，且不会起到使所述聚合物器件的Tg降低到45℃以下的增塑剂的作用。这类原料包括，但不限于，不透明剂、天然药物(natural agents)和药剂。所述聚合物可与这类原料或药物混合。例如，所述原料或生物活性剂可作为基体中的固态分散体结合到所述聚合物圆柱状器件中。可用涉及本发明的支架的上述类型的可生物相容的聚合物原料中的均匀颗粒分散体形成所述基体。这类颗粒必须足够小到不影响基体的连续性，例如为所述圆柱状器件的支柱(struts)或壁厚度的1/5至1/10。也可通过冲击或化学偶合将所述原料或生物活性剂沉积于所述圆柱状器件的外表面或内表面。
[0028] 本发明的支架没有先前加工的记忆而具有最终预定的形状和直径的记忆。II.基于聚合物的支架装置的制备
[0029] 另一方面，本发明涉及基于聚合物的支架和支架装置的制备方法。在这些实例中，其中的最初的聚合物圆柱状器件的直径小于最终预定的直径，如上所述在圆柱状器件中形成缝隙或开口，然后所述圆柱状器件变形或膨胀至最终形状和直径。这可通过将气囊插入所述聚合物圆柱状器件(下文中称作“预切割圆柱状器件(pre-cut cylindrical device)”)，加热所述预切割圆柱状器件至用于形成所述预切割圆柱状器件的聚合物的Tg或更高的温度，使所述气囊充气到大小约等于或略大于所植入支架的最终预定的内径。当例如通过将所述预切割圆柱状器件固定于固体支持物上，保持已膨胀的预切割圆柱状器件的最终预定的形状、大小和直径时，所述预切割圆柱状器件被调教以消除以往的与加工有关的任何记忆，而获得最终预定的形状、大小和直径的记忆。在这些实例中，形成处于最终预定的形状、大小和直径的最初圆柱状器件，不需要这类变形或膨胀步骤。在这些实例中，形成处于最终预定的形状、大小和直径的最初圆柱状器件，可在下述调教步骤之前或之后在所述圆柱状器件中做出缝隙或开口。
[0030] 尽管处于最终预定的形状、大小和直径，仍要通过将所述器件加热至充分高于用来形成所述器件的聚合物的Tg的温度一段足以消除与以前加工有关的任何记忆而赋予所述聚合物圆柱状器件最终预定的形状和直径的新记忆的时间，调教所述圆柱状器件。相信这类条件使所述聚合物链从以往加工阶段的缠结类型松开并自身重组为所述圆柱状器件在高温下被调教的缠结类型。通过猝灭(快速冷却至室温或更低温度)冻结最终的缠结。在这些情况下，其中所述聚合物圆柱状器件的直径最初小于最终预定的直径，加热至充分高于所述聚合物的Tg的温度，不仅消除挤出或模塑加工期间所述聚合物链接触冷空气或冷模具而或多或少被不一致取向(oriented)或猝灭所提高的各向异性内应力，而且消除所述聚合物链的与先前加工相关的记忆。于80℃的温度加热激光预切割的由PLA75制备并从1.0mm变形为4mm的直径的聚合物圆柱状器件30分钟，得到良好结果。期望约45℃至约
120℃的温度和5分钟或5分钟以上的时间将适于调教由PLAx(0＜X＜100)、PLAxGAy(0＜X＜25和75＜Y＜100)或任何PLAxGAyGLz制备的支架。
[0031] 仍处于膨胀状态时，则猝灭所述圆柱状器件被或使其冷却至低于所述聚合物的Tg的温度，优选至室温，更优选至低于室温。以足够快的速度进行这样的冷却步骤，使所述圆柱状器件变硬成为其新的形状，和以足够慢的速度进行这样的冷却步骤，使全部聚合物块在低于Tg的温度达到平衡，而不发生链的松开。如果支架细，则所述时间较被调教的聚合物管的时间短。
[0032] 再使经调教的聚合物圆柱状器件安装于经放气的气囊导管上，并均匀卷曲以减小其直径并有助于将本发明的支架装置引入哺乳动物受治疗者尤其是病人的脉管、输送管或管中。卷曲时，所述圆柱状器件的直径从经调教的规格减少适当的量，例如100-400％。所述卷曲涉及，加热经调教的圆柱状器件至足以使所述聚合物基体变形而不消除在调教步骤期间已经被赋予到所述器件的记忆的温度。因此，卷曲时，加热经调教的圆柱状器件至聚合物的Tg或略高于其Tg的温度，同时均匀施加压力于所述圆柱状器件的外表面。加热所述圆柱状器件至比聚合物的Tg高5℃的温度，得到良好结果。这类卷曲步骤基本上均匀地减小所述圆柱状器件的直径，使其紧凑地安装于所述气囊上。同时，所述卷曲步骤还增加所述圆柱状器件的长度，前提是其结构设计允许缝隙、开口或空隙压缩和圆柱状器件的支柱(struts)相互靠在一起排列。为猝灭圆柱状器件的聚合物基体，于是快速冷却支架装置至低于聚合物的Tg的温度，优选至室温，更优选至低于室温的温度，同时对圆柱状器件的外表面维持压力。最终产品是支架装置，它包括具有稳定安装于其上的紧密配合的聚合物支架的可充气气囊导管。用于本文的短语“稳定安装于其上”意指，正常的贮存条件下，即，当贮存于室温或低于室温时，或允许临床医生将所述装置插入哺乳动物受治疗者的脉管的短时间期间，所述支架不会膨胀。III.确定用于调教和卷曲本发明的支架的时间和温度的程序
[0033] 可通过使本发明的支架装置的气囊导管充气至最终预定的直径，放气后除去气囊导管，并于37℃贮存经膨胀的支架，估算适于调教所述圆柱状器件并从而形成抵抗与松弛有关的回缩的支架的温度和时间。在这些条件下贮存4-6周，或优选动脉壁从PTC血管成形术恢复的估计时间，如果所述支架表现出很少的甚至没有回缩，那么，用于调教所述支架的时间和温度是合适的。在这些情况中，其中的聚合物支架表现出少量的回缩，可以略大于最终预定的直径的直径调教所述圆柱状器件，以补偿少量的负回缩。
[0034] 可通过使安装支架的本发明的装置的气囊导管置于室温或贮存温度下，估算适于卷曲所述支架至减小的直径的温度和时间。如果在这些条件下对应经放气的气囊的小直径的经卷曲的支架崩溃，那么卷曲时所用的时间和温度是适当的。IV.支架的展开[0035] 本发明的基于聚合物的支架装置优选与导向导管一起，被引入哺乳动物受治疗者的输送管、管或脉管，例如，血管，并前伸至目标部位，例如，狭窄损害的部位。在它定位于目标部位后，对气囊快速充气，从而使支架膨胀至其最终所希望的直径或略低于其最终直径。任选地，加热膨胀流体、气囊和支架至高于体温的温度，以利于膨胀。此过程期间，支架直径增加，但支架的壁厚度基本保持不变。实施例
[0036] 包含于本文的下列实施例打算说明而不限制本发明。实施例1
[0037] 经着色的1.2/1.4mm内/外径挤出，由PLA75(经尺寸排阻色谱法确定，Mw约130,000、Mw/Mn＝1.8，Tg约58℃)制备聚合物管。再根据允许小直径聚合物圆柱状器件膨胀而不改变壁厚度的设计，用飞秒(femtosecond)脉冲激光，将缝隙切入所挤出的管。所述小直径圆柱状器件安装于经放气的4mm气囊上，于加热浴中加热至65℃，再经对气囊充气扩大至4mm。然后将所生成的装置快速冷却至约室温。除去气囊，将4mm不锈钢支持物插入圆柱状器件中，以固定所述器件成其最终预定的直径和形状。为消除先前加工的任何记忆，并赋予圆柱状器件所述最终直径和形状的记忆，在80℃预热炉中加热安装于不锈钢支持物的器件30分钟。之后，将所述器件插入温度为20℃的流动水中，快速冷却经调教的圆柱状器件至室温，而所述器件仍安装于支持物上。冷却具有硬化聚合物器件的作用。然后将新成形的支架安装于新的经放气的气囊上，再将气囊和支架都加热到65℃，在短时间内，此温度高到足以使所述器件变形，但不会高到令所述链重组，然后通过对支架的外表面施加相等的压力将支架卷曲于气囊上。采用通常用于金属支架卷曲的标准系统，将所述支架卷曲于经放气的气囊上。这类系统对所述器件的外表面施加等量的径向压力。一旦所述直径减小至尺寸小到足以紧凑地安装于经放气的气囊上，就维持压力，同时将已收缩的安装的支架快速冷却，将支架硬化成经卷曲的形状和减小的直径。所述硬化确保支架紧凑地安装于气囊上。实施例2
[0038] 经着色的4.0/4.2mm内/外径挤出，由PLA75(经尺寸排阻色谱法确定Mw约130,000，Mw/Mn＝1.8，Tg约55℃)制备聚合物管。再根据允许所生成的经调教的聚合物圆柱状器件收缩成更小直径而不改变壁厚度的设计，用飞秒脉冲激光将缝隙空间切入所挤出的管中。将4mm不锈钢支持物插入圆柱状器件，将所述器件固定成所希望的最终的直径和形状。为消除先前加工的任何记忆，并赋予圆柱状器件最终直径和形状的记忆，在80℃预热炉中加热安装于不锈钢支持物上的器件30分钟。之后，通过将所述器件插入20℃温度的流动水中，快速冷却经调教的圆柱状器件至室温，而所述器件仍安装于支持物上。冷却起到硬化所述聚合物器件的作用。再将经调教的支架安装于新的、经放气的气囊上，接着气囊和支架都被加热至65℃，该温度高到足以令所述器件变形，但未高到令所述链重组。接着，通过对所述支架的外表面施加相等的压力，将支架卷曲于气囊上。一旦所述支架的直径被减小至足以紧凑地安装于经放气的气囊上的小尺寸，就维持压力，同时快速冷却经收缩、安装的支架，将支架硬化成经卷曲的形状和减小的直径。所述硬化确保支架紧凑安装于气囊上。
实施例3
[0039] 经着色的1.2/1.4mm内/外径挤出，由PLA50(经尺寸排阻色谱法确定，Mw约145,000，Mw/Mn＝1.6，Tg约58℃)制备聚合物管。如以上实施例1中所述加工所述管，得到本发明的支架装置。实施例4
[0040] 经着色的4.0/4.2mm内/外径挤出，由PLA50(经尺寸排阻色谱法确定，Mw约145,000，Mw/Mn＝1.6，Tg约55℃)制备聚合物管。如以上实施例2中所述加工所述管，得到本发明的支架装置。实施例5
[0041] 经着色的1.2/1.4mm内/外径挤出，由PLA62.5(经尺寸排阻色谱法确定，Mw约165,000，Mw/Mn＝1.7，Tg约56℃)制备聚合物管。如以上实施例1中所述加工所述管，得到本发明的支架装置。实施例6
[0042] 经着色的4.0/4.2mm内/外径挤出，由PLA62.5(经尺寸排阻色谱法确定，Mw约165,000，Mw/Mn＝1.7，Tg约56℃)制备聚合物管。如以上实施例2中所述加工所述管，得到本发明的支架装置。实施例7
[0043] 经着色的1.2/1.4mm内/外径挤出，由PLA96GA4(经尺寸排阻色谱法确定，Mw约185,000，Mw/Mn＝1.8，Tg约51℃)制备聚合物管。如以上实施例1中所述加工所述管，得
