11-β-羟基类固醇脱氢酶1型的抑制剂

摘要

本发明涉及具有式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物：(I)、(II)、(III)或(IV)，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和Z是如说明书中所定义，且也涉及包含所述化合物的医药组合物，以及使用所述化合物治疗与人类11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶相关的病症及制备作用于人类11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶的药物的方法。

权利要求

1.一种通式(III)化合物：

其中：

R5为视情况经取代的苯基-(CR10aR10a)1-3-；且其中R10a独立选自H、甲基、氟，或者R10a与R10a可组合在一起以形成C3-C6环烷基环；R6选自C1-8烷基、C3-10环烷基、杂环基、C3-10环烷基-C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基和杂环基-C1-8烷基；

R7选自C1-8烷基、C3-10环烷基、杂环基、C3-10环烷基-C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基和杂环基-C1-8烷基；

其中任何芳基、烷基、杂环基或环烷基残基都视情况经一个或一个以上以下基团取代：-C1-C8烷基，-卤基和-OH，或者R6和R7连同其所键结的碳原子一起形成C3-10环烷基；

以及其医药学上可接受的盐和互变异构体。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R5为(视情况经取代的苯基)-(C(CH3)2)、-(视情况经取代的苯基)-(CHCH3)或苯甲基。

3.一种通式(III)化合物：

其中：

5

R 选自C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-8烷基、芳基和芳基-C1-8烷基；

6

R 选自C1-C8烷基、C3-C10环烷基、饱和或部分不饱和杂环基、杂芳基和芳基；

7

R 选自C1-8烷基、C3-10环烷基、杂环基、C3-10环烷基-C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基和杂环基-C1-8烷基；

其中任何芳基、烷基、杂环基或环烷基残基都视情况经一个或一个以上以下基团取代：-C1-C8烷基，-卤基和-OH；

6 7

或者R 和R 连同其所键结的碳原子一起形成C3-10环烷基；

以及其医药学上可接受的盐和互变异构体，其限制条件为：当

6 7 5

R ＝R ＝甲基时，则R 不是苯基或4-碘苯基，

6 7 5

R ＝R ＝苯基时，则R 不是苯基，且

6 7 5

R 与R 组合形成环丙基环时，则R 不是、环己基、苯甲基、苯基或萘基。

6

4.根据权利要求3所述的化合物，其中R 为C1-C8烷基。

6

5.根据权利要求4所述的化合物，其中R 选自甲基、乙基、正丙基或异丙基。

6.一种化合物，其选自：

2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-异丙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-乙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-苯基-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

2-(环己基氨基)-5-乙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5，5-二甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

5-异丙基-2-(三环[3.3.1.0～3，7～]壬-3-基氨基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

6-(三 环 [3.3.1.0～ 3，7 ～] 壬 -3-基 氨 基)-5- 硫 杂 -7- 氮 杂 螺 [3.4]辛-6-烯-8-酮；

2-(三环[3.3.1.0～3，7～]壬-3-基氨基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

6-(环辛基氨基)-5-硫杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-8-酮；

6-(环庚基氨基)-5-硫杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-8-酮；

6-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-硫杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-8-酮；

6-[(2，2，3，3-四甲基环丙基)氨基]-5-硫杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-8-酮；

6-[(2-甲基苯基)氨基]-5-硫杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-8-酮；

2-[(环己基甲基)氨基]-5，5-二甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

2-[(2-氟苯基)氨基]-5-异丙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

2-[(环己基甲基)氨基]-5-(2-羟基苯基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

(5S)-2-(环庚基氨基)-5-甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

(5R)-2-(环庚基氨基)-5-甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

2-(环庚基氨基)-5-乙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

2-(环庚基氨基)-5-异丙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

5-叔丁基-2-(环庚基氨基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

2-(环辛基氨基)-5-乙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

5-异丙基-2-[(2-异丙基苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

5-乙基-2-[(2-异丙基苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

2-[(2-氯苯基)氨基]-5-乙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

5-乙基-2-[(2-甲基苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

5-异丙基-2-[(2，2，3，3-四甲基环丙基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-(4-羟基苯甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

5-[(环己基甲基)氨基]-4-硫杂-6-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-7-酮；

2-(环庚基氨基)-5-(3，4-二羟基苯甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

2-(环庚基氨基)-5-(1H-咪唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

2-(环庚基氨基)-5-异丁基-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

2-(环庚基氨基)-5-(1H-吲哚-3-基甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

2-(环庚基氨基)-5-(4-羟基苯甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

(5R)-2-(环庚基氨基)-5-(环己基甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

2-(环辛基氨基)-5-(4-羟基苯甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

(5S)-2-(环庚基氨基)-5-(环己基甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

[2-(环庚基氨基)-4-氧基-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙腈；

2-(环庚基氨基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

5-异丙基-2-[(2-甲基苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

2-(环辛基氨基)-5，5-二甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

2-(环辛基氨基)-5-异丙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

2-{[1-(4-氯苯基)环丁基]氨基}-5-异丙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

6-{[1-(4-氯苯基)环丁基]氨基}-5-硫杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-8-酮；

2-(环庚基氨基)-5，5-二乙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

(5S)-5-异丙基-2-{[(2S)-2-苯基丙基]氨基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

(5R)-5-乙基-2-{[(2S)-2-苯基丙基]氨基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

(5S)-5-乙基-2-{[(2S)-2-苯基丙基]氨基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

(5R)-5-异丙基-2-{[(2R)-2-苯基丙基]氨基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

(5S)-5-异丙基-2-{[(2R)-2-苯基丙基]氨基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

(5R)-5-乙基-2-{[(2R)-2-苯基丙基]氨基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

(5S)-5-乙基-2-{[(2R)-2-苯基丙基]氨基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

2-苯胺基-5-异丙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

5-异丙基-2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮；以及其医药学上可接受的盐和互变异构体。

7.一种医药调配物，其包含如权利要求1-6中任一权利要求所定义的化合物作为活性成份，连同医药学上可接受的稀释剂或载剂。

8.根据权利要求7所述的医药调配物，其中所述调配物经调配用于经口投送。

9.根据权利要求8所述的医药调配物，其中所述经口投送以片剂形式进行。

10.一种如权利要求1-6中任一权利要求所定义的化合物的用途，其用于制备用以预防或治疗11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶介导的病症或用以实现免疫调节的药物。

11.根据权利要求10所述的用途，其中所述病症选自糖尿病、综合症X、肥胖、青光眼、高血脂、高血糖、高胰岛素血症、高血压、骨质疏松、痴呆、抑郁、病毒疾病和发炎性疾病。

12.根据权利要求10所述的用途，其中所述药物是用于治疗或预防包括延迟或受损伤口愈合的医学病症。

13.根据权利要求12所述的用途，其中所述包括延迟或受损伤口愈合的医学病症为糖尿病。

14.根据权利要求12所述的用途，其中所述包括延迟或受损伤口愈合的医学病症是由糖皮质激素的治疗引起的。

15.根据权利要求10所述的用途，其中所述药物用于促进选自糖尿病性溃疡、静脉性溃疡或压迫性溃疡的慢性伤口的伤口愈合。

16.根据权利要求10所述的用途，其中所述免疫调节选自肺结核、麻风和牛皮癣。

17.一种如权利要求1-6中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制备用以抑制

11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶的药物。

18.一种制备如权利要求1或3所定义的化合物以及其医药学上可接受的盐和互变异构体的方法，其包含以下反应流程：其中：

X为S；且

LG为脱离基。

19.根据权利要求18所述的方法，其中LG选自卤离子、甲苯磺酸根、甲磺酸根和三氟甲磺酸根。

20.根据权利要求18所述的方法，其中所述手性碱为手性锂碱。

21.一种化合物，其为2-(环辛基氨基)-5，5-二甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮或其医药学上可接受的盐和互变异构体。

22.一种化合物，其为5-乙基-2-[(2-异丙基苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮或其医药学上可接受的盐和互变异构体。

23.一种化合物，其为2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-异丙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮或其医药学上可接受的盐和互变异构体。

说明书

11-β-羟基类固醇脱氢酶1型的抑制剂

[0001] 本申请案主张2004年5月24日申请的瑞典专利申请案第0401324-9号、2004年10月15日申请的瑞典专利申请案第0402509-4号和2005年1月31日申请的美国临时专利申请案第60/650,777号的优先权。

技术领域

[0002] 本发明涉及新颖化合物、包含所述化合物的医药组合物以及所述化合物在医药中及用于制备作用于人类11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶(11βHSD1)的药物的用途。 背景技术

[0003] 羟基类固醇脱氢酶(HSD)通过将类固醇激素转化为其无活性代谢物来调控类固醇激素受体的占用率和激活。关于最近评论请参看Nobel等人，Eur.J.Biochem.2001，268：4113-4125。

[0004] 存在众多类别的HSD。11-β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)催化活性糖皮质激素(诸如皮质醇和皮质甾酮)与其惰性形式(诸如皮质酮和11-脱氢皮质甾酮)的互变。同功异型物11-β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)是在肝脏、脂肪组织、大脑、肺及其他糖皮质激素组织中表达且为针对众多病症的疗法的潜在目标，所述病症可通过减少糖皮质激素作用来改善，例如糖尿病、肥胖和年龄相关性认知功能障碍。Seckl等人，Endocrinology，2001，142：1371-1376。

[0005] 17-β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD)的各种同功酶与雄激素受体或雌激素受体结合并催化各种性激素(包括雌二醇/雌酮和睾酮/雄烯二酮)的互变。至今为止，已在人类中鉴别六种同功酶且其是在包括子宫内膜组织、乳房组织、结肠组织的各种人类组织中和睾丸中表达。17-β-羟基类固醇脱氢酶2型(17β-HSD2)是在人类子宫内膜中表达且据报导其活性与子宫颈癌相关。Kitawaki等人，J.Clin.Endocrin.Metab.，2000，85：1371-3292-3296。17-β-羟基类固醇脱氢酶3型(17β-HSD3)是在睾丸中表达且其调节可用于治疗雄激素相关病症。

[0006] 雄激素和雌激素在其17β-羟基构型下具有活性，而其17-酮基衍生物并不与雄激素和雌激素受体结合且因此无活性。性激素的活性形式与无活性形式(雌二醇/雌酮和睾酮/雄烯二酮)的转化是由17β-HSD家族的成员催化。17β-HSD 1催化雌二醇在乳房组织中的形成，其对于恶性乳房肿瘤的生长是重要的。Labrie等人，Mol.Cell.Endocrinol.1991， 78：C113-C118。已提出17β-HSD4在结肠癌中的类似作用。English等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.1999，84：2080-2085。17β-HSD3几乎只在睾丸中表达且将雄烯二酮转化为睾酮。这种酶在胎儿发育中的缺乏导致男性假两性畸形。Geissler等人，Nat.Genet.1994，7：34-39。17β-HSD3和各种3α-HSD同功酶都涉及于导致雄激素在无活性形式与活性形式之间变换的复杂代谢路径中。Penning等人，Biochem.J.2000，351：67-77。因此，调节某些HSD可在雄激素和雌激素相关病症的治疗中具有潜在有益的作用。 [0007] 20-α-羟基类固醇脱氢酶(20α-HSD)催化孕激素的互变(诸如孕酮与20α-羟基孕酮之间)。20α-HSD的其他底物包括17α-羟基孕烯醇酮或17α-羟基孕酮，生成
20α-羟基类固醇。已鉴别数种20α-HSD同功异型物且20α-HSD是在包括胎盘、卵巢、睾丸和肾上腺的各种组织中表达。Peltoketo等人，J.Mol.Endocrinol.1999，23：1-11。 [0008] 3-α-羟基类固醇脱氢酶(3α-HSD)催化雄激素二氢睾酮(DHT)与5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的互变以及雄激素DHEA与雄烯二酮的互变且因此在雄激素代谢中起重要作用。Ge等人，Biology of Reproduction 1999，60：855-860。

[0009] 1.糖皮质激素、糖尿病和肝糖产生

[0010] 超过半个世纪以来，已知糖皮质激素在糖尿病中具有主要作用。举例而言，从糖尿病动物中移除脑垂体或肾上腺可缓解糖尿病的最严重症状并降低血液中的葡萄糖浓度 (Long，CD. 和 Leukins，F.D.W.(1936)J.Exp.Med.63：465-490；Houssay，B.A.(1942)Endocrinology 30：884-892)。也公认糖皮质激素促成胰高血糖素对肝脏的作用。 [0011] 11βHSD1作为局部糖皮质激素效应的重要调节剂且因此作为肝糖产生的重要调节剂的作用得到很好证实(例如参看Jamieson等人.(2000)J.Endocrinol.165：685-692)。肝脏胰岛素敏感性在经非特异性11βHSD1抑制剂生胃酮(carbenoxolone)治疗的健康人类志愿者中得到改善(Walker，B.R.等人，(1995)J.Clin.Endocrinol.Metab.80：
3155-3159)。此外，已通过用小鼠和大鼠进行的不同实验证实预期机制。这些研究显示肝糖产生中的mRNA含量和两种关键酶的活性降低，意即：糖质新生中的限速酶，磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)；和催化糖质新生和糖原分解的最后常见步骤的酶，葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)。最终，在其中剔除11βHSD1基因的小鼠中血糖含量和肝糖产生降低。来自这一模型的资料也证实对11βHSD1的抑制依照预测将不会引起低血糖，因为PEPCK和G6Pase的基础含量的调控与糖皮质激素无关(Kotelevtsev，Y.等人，(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：14924-14929)。

[0012] FR 2,384,498揭露具有高低血糖效应的化合物。因此，用这些化合物治疗高血糖可 能导致低血糖。

[0013] 2.肥胖和与肥胖相关的心血管风险因子的可能减少

[0014] 肥胖为综合症X以及大部分(＞80％)2型糖尿病中的重要因素，且网膜脂肪似乎非常重要。腹部肥胖与葡萄糖不耐性、高胰岛素血症、高甘油三酯血症及所谓的综合症X的其他因素(例如血压升高、HDL含量降低和VLDL含量升高)紧密相关(Montague &O′Rahilly，Diabetes 49：883-888，2000)。已显示对前脂肪细胞(基质细胞)中11βHSD1酶的抑制可降低分化成脂肪细胞的速率。预测其引起网膜脂肪沉积物的减轻膨胀(可能减少)，意即减少的腹部肥胖(BujalSka，I.J.，S.Kumar和P.M.Stewart(1997)Lancet
349：1210-1213)。

[0015] 预期对成熟脂肪细胞中11βHSD1的抑制可减轻血纤维蛋白溶酶原活化因子抑制剂1(PAI-1)(独立的心血管风险因子)的分泌(Halleux，CM.等人.(1999)J.Clin.Endocrinol.Metab.84：4097-4105)。此外，糖皮质激素“活性”与心血管风险因子之间存在明显相关性，表明糖皮质激素效应的降低是有益的(Walker，B.R.等人.(1998)Hypertension 31：891-895；Fraser，R.等人.(1999)Hypertension 33：1364-1368)。 [0016] 肾上腺切除术减弱禁食增加食物摄入和下丘脑神经肽Y表达的作用。其支持糖皮质激素在促进食物摄入方面的作用且表明对大脑中11βHSD1的抑制可增加饱腹感且因此减少食物摄入(Woods，S.C.等人.(1998)Science，280：1378-1383)。

[0017] 3.对胰腺的可能有益作用

[0018] 对经分离鼠科胰腺β细胞中11βHSD1的抑制可改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌(Davani，B.等人.(2000)J.Biol.Chem.2000 Nov 10；275(45)：34841-4)。先前已知糖皮质激素减少体内胰腺胰岛素释放(Billaudel，B.和B.CJ.Sutter(1979)Horm.Metab.Res.11：555-560)。因此，除对肝脏和脂肪之作用外，预测对11βHSD1的抑制还可对糖尿病治疗产生其他有益作用。

[0019] 4.对认知和痴呆的可能有益作用

[0020] 压力和糖皮质激素影响认知功能(de Quervain，D.J.-F.，B.Roozendaal和J.L.McGaugh(1998)Nature 394：787-790)。酶11βHSD1控制大脑中的糖皮质激素作用水平且因此有助于神经毒性(Rajan，V.，C.R.W.Edwards和J.R.Seckl，J.(1996)Neuroscience 16：65-70；Seckl，J.R.，Front.(2000)Neuroendocrinol.18：49-99)。 未公开的结果表明经非特异性11βHSD1抑制剂治疗的大鼠的显著记忆力改善(J.Seckl，personal communication)。基于上文及糖皮质激素在大脑中的已知作用，也可表明抑制大脑中的11βHSD1可导致焦虑降 低(Tronche，F.等人.(1999)Nature Genetics 23：99-103)。因此，总之，假设对人类大脑中11βHSD1的抑制可防止皮质酮再激活为皮质醇并预防对神经元存活和神经元功能的其他方面产生糖皮质激素介导的有害作用，包括认知受损、抑郁和食欲增加。

[0021] 5.使用11βHSD1抑制剂的免疫调节的可能用途

[0022] 一般理解为糖皮质激素抑制免疫系统。但实际上在免疫系统与HPA(下丘脑-垂体-肾上腺)轴之间存在动态相互作用(Rook，G.A.W.(1999)Baillièr′s Clin.Endocrinol.Metab.13：576-581)。糖皮质激素调节细胞介导的应答与体液应答之间的平衡。高糖皮质激素活性(诸如压力状态)与体液应答相关。因此，已经提出抑制酶11βHSD1可作为使应答转变为基于细胞的反应的方式。

[0023] 在某些病状(包括肺结核、麻风和牛皮癣)中，当实际上适当应答基于细胞时，免疫反应通常偏向于体液应答。局部或全身11βHSD1的暂时抑制可用于推进免疫系统进行适当应答(Mason，D.(1991)Immunology Today 12：57-60；Rook等人，上文)。

[0024] 在这一短暂情况下，11βHSD1抑制的类似使用将推进与免疫作用相关的免疫应答以确保必要时获得基于细胞的应答。

[0025] 6.降低眼内压

[0026] 最近资料表明糖皮质激素目标受体和11βHSD酶的含量决定青光眼的易患性(Stokes，J.等人.(2000)Invest.Ophthalmol.41：1629-1638)。此外，最近呈现对11βHSD1的抑制为降低眼内压的新颖方法(Walker E.A.等人，poster P3-698 at the Endocrine society meetingJune 12-15，1999，San Diego)。显示摄取11βHSD1的非特异性抑制剂生胃酮可在正常受检者中降低20％眼内压。在眼睛中，11βHSD1的表达局限于角膜上皮和角膜非着色上皮(泪液产生部位)的基细胞、睫状肌和虹膜的括约肌及扩张肌。相比之下，远处同功酶11βHSD2在非着色睫状体上皮和角膜内皮中高度表达。在排液部位小梁网处未发现酶。因此，提出11βHSD1在泪液产生而不是排液中具有作用，但目前不知道所述作用是通过干扰糖皮质激素受体还是盐皮质激素受体或两者的激活作用来进行。

[0027] 7.减轻的骨质疏松

[0028] 糖皮质激素在骨骼发育及功能上具有重要作用，但在过量时有害。糖皮质激素诱发的骨流失至少部分是经由抑制骨形成而引起，所述抑制包括抑制成骨细胞增殖和胶原蛋白合成(Kim，C.H.，Cheng，S.L.和Kim，G.S.(1999)J.Endocrinol.162：371-379)。对骨结节形成的消极作用可由非特异性抑制剂生胃酮阻断，从而表明11βHSD1在糖皮质激素作用中的重要作用(Bellows，C.G.，Ciaccia，A.和Heersche，J.N.M.(1998)Bone 23：119-125)。 其他资料表明11βHSD1在成骨细胞中提供足够高含量的活性糖皮质激素的作用，且因此表明在增加骨吸收方面的作用(Cooper，M.S.等人.(2000)Bone 27：375-381)。总之，这些不同的资料表明对11βHSD1的抑制可具有通过一种以上平行工作的机制对抗骨质疏松的有益作用。

[0029] 8.减少高血压

[0030] 胆汁酸抑制11β-羟基类固醇脱氢酶2型。如此导致有利于皮质醇多于皮质酮的总体身体平衡变换，如通过研究尿代谢物的比率所显示(Quattropani，C，Vogt，B.，Odermatt，A.，Dick，B.，Frey，B.M.，Frey，F J.(2001)J Clin Invest.Nov；108(9)：1299-305.″Reduced activityof 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase in patients with cholestasis″.)。预测以选择性抑制剂减少11βHSD1在肝脏中的活性可逆转这一不平衡，且迅速遭受诸如高血压的症状，同时等待移除胆汁阻塞的外科治疗。

[0031] WO 99/65884揭露周期素依赖性激酶的经碳取代的氨基噻唑抑制剂。例如，这些化合物可用于对抗癌症、炎症和关节炎。US 5,856,347揭露包含2-氨基噻唑衍生物和/或其盐的抗菌制剂或杀菌剂。此外，US 5,403,857揭露具有5-脂肪氧合酶抑制活性的苯磺酰胺衍生物。此外，四氢噻唑并[5，4-c]吡啶揭露于以下文献中：
Analgesictetrahydrothiazolo[5，4-c]pyridines.Fr.Addn.(1969)， 第 18 页，Addn.to Fr.1498465.CODEN：FAXXA3；FR 94123 19690704 CAN 72：100685 AN 1970：100685 CAPLUS和4，5，6，7-Tetrahydrothiazolo[5，4-c]pyridines.Neth.Appl.(1967)，第39页，CODEN：
NAXXANNL 6610324 19670124 CAN 68：49593，AN 1968：49593 CAPLUS。然而，上述揭露案并未揭露根据本发明的化合物或其用于治疗糖尿病、肥胖、青光眼、骨质疏松、认知病症、免疫病症、抑郁和高血压的用途。

[0032] WO 98/16520揭露抑制基质金属蛋白酶(MMP)和TNF-α转化酶(TACE)的化合物。EP 0 749 964 A1和US 5,962,490揭露具有内皮素受体拮抗剂活性的化合物。WO00/02851揭露与受干扰的cGMP平衡相关的化合物。这些化合物都不属于根据本发明的式(I)。此外，未提到关于对11βHSD1的活性的任何内容。

[0033] US 5,783,697揭露作为PGE2和LTB4的抑制剂的噻吩衍生物。未提到关于对11βHSD1的活性的任何内容。

[0034] EP 0 558 258、EP 0 569 193和EP 1 069 114揭露作为内皮素激动剂和拮抗剂的异噁唑衍生物。未提到关于对11βHSD1的活性的任何内容。

[0035] 9.伤口愈合

[0036] 皮质醇执行多种代谢功能及其他功能。在血浆糖皮质激素长期增加(所谓的“库兴 氏综合症(Cushing′s syndrome)”)的患者中例示糖皮质激素作用的多样性。库兴氏综合症患者具有血浆糖皮质激素的长期增加且呈现葡萄糖耐受性受损、2型糖尿病、腹部肥胖和骨质疏松。这些患者也具有受损伤口愈合和脆弱皮肤(Ganong，W.F.Review ofMedical Physiology.第18版，Stamford，Connecticut：Appleton & Lange；1997)。

[0037] 已经显示糖皮质激素增加开放伤口的感染风险及延迟愈合(Anstead，G.M.Steroids，retinoids，and wound healing.Adv Wound Care 1998；11(6)：277-85)。
经糖皮质激素治疗的患者当经历外科手术时具有增加2-5倍的并发症风险(Diethelm，A.G.Surgical management ofcomplications of steroid therapy.Ann Surg 1977；
185(3)：251-63)。

[0038] 欧洲专利申请案第EP 0902288号揭露一种诊断患者中伤口愈合状况的方法，其包含检测所述伤口中的皮质醇含量。作者提出相对于健康个体中的正常血浆含量，伤口流体中的皮质醇含量升高与大面积非愈合性伤口有关(Hutchinson，T.C.，Swaniker，H.P.，Wounddiagnosis by quantitating cortisol in wound fluids。欧洲专利申请案第EP 0902 288号，1999年3月17日公开)。

[0039] 在人类中，11β-HSD催化皮质醇转化为皮质酮，且反之亦然。11β-HSD在啮齿动物中的平行功能为皮质甾酮与11-脱氢皮质甾酮的互变(Frey，F.J.，Escher，G.，Frey，B.M.Pharmacology of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase.Steroids 1994；59(2)：74-9)。已经表征11β-HSD的两种同功酶11β-HSD1和11β-HSD2，且其在功能和组织分布上彼此不同(Albiston，A.L.，Obeyesekere，V.R.，Smith，R.E.，Krozowski，Z.S.Cloning and tissuedistribution of the human 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type
2 enzyme.Mol CellEndocrinol 1994；105(2)：R11-7)。与GR一样，11β-HSD1是在多种组织中表达，如肝脏、脂肪组织、肾上腺皮质、生殖腺、肺、垂体、大脑、眼睛等(Monder C，White PC.11beta-hydroxysteroid dehydrogenase.Vitam Horm 1993；47：187-271；
Stewart，P.M.，Krozowski，Z.S.11 beta-Hydroxysteroid dehydrogenase.Vitam Horm
1999；57：249-324；Stokes，J.，Noble，J.，Brett，L.，Phillips，C，Seckl，J.R.，O′Brien，C 等 人 .Distribution of glucocorticoid andmineralocorticoid receptors and
11 beta-hydroxysteroid dehydrogenases in human and ratocular tissues.Invest Ophthalmol Vis Sci 2000；41(7)：1629-38)。11β-HSD1的功能在于微调局部糖皮质激素作用。已经在人类和啮齿动物的皮肤中、人类成纤维细胞中和大鼠皮肤袋状组织中显示11β-HSD活性(Hammami，M.M.，Siiteri，P.K.Regulation of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity in human skin fibroblasts：enzymatic modulationof glucocorticoid action.J Clin Endocrinol Metab 1991；73(2)：326-34)；Cooper，M.S.，Moore，J.，Filer，A.，Buckley，CD.，Hewison，M.，Stewart，P.M.11beta-hydroxysteroid dehydrogenase in human fibroblasts：expression and regulation depends on tissue of origin.ENDO 2003Abstracts 2003；Teelucksingh，S.，Mackie，A.D.，Burt，D.，Mclntyre，M.A.，Brett，L.，Edwards，C.R.Potentiation of hydrocortisone activity in skin by glycyrrhetinic acid.Lancet 1990；335(8697)：1060-3；Slight，S.H.，Chilakamarri，V.K.，Nasr，S.，Dhalla，A.K.，Ramires，F.J.，Sun，Y.等人.Inhibition of tissue repair by spironolactone：role of mineralocorticoids in fibroustissue formation.Mol Cell Biochem 1998；189(1-2)：47-54)。

[0040] 伤口愈合是由包括炎症、成纤维细胞增殖、基质分泌、胶原蛋白产生、血管生成、伤口收缩和上皮形成的连续事件组成。其可分为三个阶段：发炎期、增殖期和重建期(回顾于Anstead等人，上文中)。

[0041] 在外科患者中，用糖皮质激素治疗会增加开放伤口的伤口感染风险和延迟愈合。已经在动物模型中显示约束应力减缓皮肤伤口愈合并增加伤口愈合期间对细菌感染的易患性。这些作用可通过用糖皮质激素受体拮抗剂RU486治疗来逆转(Mercado，A.M.，Quan，N.，Padgett，D.A.，Sheridan，J.F.，Marucha，P.T.Restraint stress alters the expression ofinterleukin-1 and keratinocyte growth factor at the wound site：
an in situ hybridization study.J Neuroimmunol 2002；129(1-2)：74-83；Rojas，I.G.，Padgett，D.A.，Sheridan，J.F.，Marucha，P.T.Stress-induced susceptibility to bacterial infection during cutaneous wound healing.BrainBehav Immun 2002；
16(1)：74-84)。糖皮质激素通过抑制炎症产生这些作用，降低伤口强度，抑制伤口收缩并延迟上皮形成(Anstead等人，上文)。糖皮质激素通过干扰细胞激素和生长因子(如IGF、TGF-β、EGF、KGF和PDGF)的产生或作用来影响伤口愈合(Beer，H.D.,Fassler，R.，Werner，S.Glucocorticoid-regulated gene expression during cutaneouswound repair.Vitam Horm 2000；59：217-39；Hamon，G.A.，Hunt，T.K.，Spencer，E.M.In vivoeffects of systemic insulin-like growth factor-I alone and complexed with insulin-like growthfactor binding protein-3 on corticosteroid suppressed wounds.Growth Regul 1993；3(1)：53-6；Laato，M.，Heino，J.，Kahari，V.M.，Niinikoski，J.，Gerdin，B.Epidermal growth factor(EGF)prevents methylprednisolone-induced inhibition of wound healing.J Surg Res1989；47(4)：354-9；Pierce，G.F.，Mustoe，T.A.，Lingelbach，J.，Masakowski，V.R.，Gramates，P.，Deuel，T.F.Transforming growth factor beta reverses the glucocorticoid-inducedwound-healing deficit in rats：possible regulation in macrophages by platelet-derived growthfactor Proc Natl Acad Sci U S A 1989；86(7)：2229-33)。也已经显示糖皮质激素降低大鼠与小鼠皮肤中体内和大鼠与人类成纤维细胞中的胶原蛋白合成(Oishi，Y.，Fu，Z.W.，Ohnuki，Y.，Kato，H.，Noguchi，T.Molecular basis of the alteration in skin collagen metabolism inresponse to in vivo dexamethasone treatment：effects on the synthesis of collagen type I andIII，collagenase，and tissue inhibitors of metalloproteinases.Br J Dermatol
2002；147(5)：859-68)。

[0042] WO 01/90090揭露噻唑化合物，所述化合物抑制人类11β-HSD1且可用于治疗诸如糖尿病、肥胖、青光眼、骨质疏松、认知病症和免疫病症的病症。例如，其他11β-HSD1抑制剂揭露于WO 01/90091、WO 01/90092、WO 01/90093、WO 01/90094、WO 03/043999、WO 03/044000、WO 03/044009、美国专利公开案第2005/009821号、WO 04/103980、WO04/112784、WO 04/112781、WO 04/112785、WO 04/112783、WO 04/112782、WO04/113310、WO
04/112779和瑞典专利申请案第SE 0400227-5号(2004年2月4日申请)中。然而，先前尚未揭露根据本发明的11β-HSD1抑制剂用于糖尿病、肥胖、青光眼、骨质疏松、认知病症、免疫病症和伤口愈合的用途。

[0043] 虽然未揭露11β-HSD1抑制剂，但是Okawara等人揭露噻唑-5-螺丙-4(5H)-酮的制备，参看J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1733-1735(1986)。

发明内容

[0044] 根据本发明的化合物解决上述问题且涵盖已经开发的新颖类别的化合物，所述化合物抑制人类11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶(11-β-HSD1)且因此可用于治疗与11-β-HSD1活性相关的病症，例如但不限于糖尿病、肥胖、青光眼、骨质疏松、认知病症、免疫病症、高血压和伤口愈合。

[0045] 本发明的一目的为通式(I)化合物：

[0046]

[0047] 其中

[0048] (a)Z为硫，R1为氢，R2选自氢、视情况经一个或一个以上C1-8烷基和芳基独立取代的C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基，其1
中任何芳基或杂环基残基都视情况经一个或一个以上C1-8烷基和卤素独立取代；或者R 和
2
R 连同其所键结的氮原子一起形成单环杂环基，其视情况经一个或一个以上芳基-C1-8烷
3 4
基、C1-8烷基和卤素独立取代；R 和R 各自独立选自氢、C1-8烷基、C3-10环烷基 -C1-8烷基、氰
3 4
基-C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、杂环基-C1-8烷基、杂芳基-C1-8烷基；或者R 和R 连同其所键结的碳原子一起形成C3-10环烷基，其中任何芳基残基都视情况经一个或一个以上羟基独立取代；或者

[0049] (b)Z为氧，R1为氢，R2选自氢、视情况经一个或一个以上C1-8烷基和芳基独立取代的C5-10环烷基、C3-10环烷基-C1-8烷基、芳基(但不是未经取代的苯基)、芳基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C3-8烷基，其中任何芳基或杂环基残基都视情况经一个或一个以上C1-8 烷基3 4
和卤素独立取代；R 和R 各自独立选自氢、C1-8烷基、C3-10环烷基-C1-8烷基、氰基-C1-8烷基、芳基(但不是未经取代的苯基)、芳基-C1-8烷基、杂环基-C1-8烷基、杂芳基-C1-8 烷基；或者
3 4
R 和R 连同其所键结的碳原子一起形成C3-10环烷基，其中任何芳基残基都视情况经一个或一个以上羟基独立取代；以及

[0050] 其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、几何异构体、互变异构体、光学异构体、氮氧化物和前药形式，其限制条件为：

[0051] 当R1为氢且

[0052] Z为硫且R3＝R4＝甲基时，则R2不是苯基；

[0053] Z为硫且R3＝R4＝甲基时，则R2不是4-碘苯基；

[0054] Z为硫且R3＝R4＝苯基时，则R2不是苯基；

[0055] Z为硫，R3＝乙基且R4＝H时，则R2不是3-甲基苯基；

[0056] Z为氧且R3＝H时，则R4不是甲基。

[0057] 优选的是：

[0058] R1和R2各自独立选自氢、环己基、环庚基、环辛基、2，2，3，3-四甲基环丙基、1-(4-氯苯基)环丁基、双环[2.2.1]庚-2-基、三环[3.3.1.0～3，7～]壬-3-基、环己基甲基、苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-异丙基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-苯基丙
1
基、2-氯苯甲基、4-氯苯甲基、4-(2，2，6，6-四甲基)哌啶基、2-吗啉-4-基乙基，或者R 和
2
R 连同其所键结的氮原子一起形成吗啉基、氮杂环辛烷或4-苯甲基哌啶基；

[0059] R3和R4各自独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环己基甲基、氰基甲基、苯基、2-羟基苯基、苯甲基、2-羟基苯甲基、4-羟基苯甲基、3，4-二羟基苯甲基、1H-咪3 4
唑-4-基甲基、吲哚-3-基甲基、3-吡啶基甲基，或者R 和R 连同其所键结的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基；

[0060] 其限制条件为当Z为氧时，则R2、R3和R4都不是苯基。

[0061] 在本发明的一优选实施例中，当Z为硫且R3和R4为甲基或R3和R4为苯基时，则2
为芳基的R 选自2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-异丙基苯基、2-氟苯基和2-氯苯基。当Z
3 4 2
为硫、R 为乙基且R 为氢时，则为芳基的R 选自2-甲基苯基、2-异丙基苯基、2-氟苯基和
2-氯苯基。

[0062] 在本发明的一优选实施例中，当Z为氧时，为芳基的R2、R3和R4各自选自2-甲基3
苯基、3-甲基苯基、2-异丙基苯基、2-氟苯基和2-氯苯基。当Z为氧且R 为氢时，则为C1-8
4
烷基的R 选自C2-8烷基。

[0063] 优选化合物为实例1-38、40-66、68和73-79。

[0064] 本发明的另一目的为制备上述化合物的方法，其包含以下步骤中的至少一个： [0065] a)将异硫氰酸酯与氨反应以生成硫脲，

[0066] b)将胺与乙氧基羰基异硫氰酸酯反应以生成硫脲，

[0067] c)将硫脲与α-溴羧酸反应以生成噻唑酮，

[0068] d)将硫脲与α-溴羧酸酯反应以生成噻唑酮，

[0069] e)使氨基酸反应以生成α-溴羧酸，

[0070] f)将硫脲与3-溴-2-香豆酮反应，

[0071] g)将胍与α-羟基酯反应以生成一级氨基-噁唑酮，

[0072] h)将一级氨基噁唑酮与胺反应以生成二级或三级氨基-噁唑酮，

[0073] i)将硫脲与α-溴羧酸氯反应以生成噻唑酮，和

[0074] j)将羧酸与亚硫酰氯及N-溴琥珀酰亚胺反应以生成α-溴羧酸酯。

[0075] 另一实施例涉及通式(II)化合物：

[0076]

[0077] 其中：

[0078] X为S或O；

[0079] R5选自氢、C1-C8烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、 杂环基、杂环基-C1-8烷基和卤代烷基；

[0080] 其中任何芳基、环烷基或杂环基残基都视情况经一个或一个以上C1-8烷基、芳基、卤素、卤基-C1-C8烷基、HO-C1-C8烷基、R8R9N-C1-C8烷基、C1-C8烷基-OR10、-OR10、(C3-C10)环烷基或C1-C8烷基-磺酰基独立取代；

[0081] R6选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、C3-10环烷基-C1-8烷基、CN-C1-8 烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、杂环基-C1-8烷基和卤代烷基；

[0082] R7选自-NR8R9、卤基、C1-8烷基、-(CR8R9)n-OR8、-S-C1-C8烷基、C3-10环烷基、杂环基、C3-10环烷基-C1-8烷基、氰基-C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、杂环基-C1-8烷基、杂环基-C(O)-C1-8烷基、杂环基-SO2-C1-8烷基、C1-8卤代烷基、R8R9N-C1-8烷基、HO-C1-8 烷基、-C(O)-C3-C10环烷基、-C(O)-C1-C8卤代烷基、-(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-杂环基和-(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-C(O)-R8(其中n为0-5，Y为NR10、O或S)；

[0083] 其中任何芳基、烷基、杂环基或环烷基残基都视情况经一个或一个以上以下基团取代：

[0084] -C1-C8烷基，

[0085] -卤基，

[0086] -OH，

[0087] -OR10，

[0088] C1-C8烷基-SO2-，

[0089] -SO2-芳基，

[0090] -C(O)-(CR8R9)n-氨基甲酸酯，

[0091] -C(O)-O-C1-C8烷基，

[0092] -C(O)-C1-C8烷基，

[0093] -C(O)-(CR8R9)n-C(O)-NR8R9，

[0094] -C(O)-(CR8R9)n-NR8-C(O)-C1-C8烷基，

[0095] -C(O)-(CR8R9)n-NR8R9，

[0096] -C(O)-C3-C10环烷基，

[0097] -C(O)-芳基，

[0098] -C(O)-(CR8R9)n-杂环基，

[0099] -C1-C8烷基-OR8，

[0100] -C(O)-卤基-C1-C8烷基或

[0101] -C(O)-(CR8R9)n-芳基，

[0102] 其中任何芳基、烷基、环烷基或杂环基残基都视情况经一个或一个以上C1-810 10 8 9
烷基、芳基、卤素、-NR R 、C1-C8卤代烷基、HO-C1-C8烷基、RRN-C1-C8烷基、C1-C8烷
10 10 8 9 8 9
基-OR 、-OR 、(C3-C10)环烷基或C1-C8烷基-磺酰基、-O-(CRR)n杂环基、-O-(CRR)
8 9 8 9 8 9 8 9 8 8 9
n-C(O)-NRR、-O-(CRR)n-NRR、-Y-(CRR)n-NR-C(O)-C1-C8 烷 基、-Y-(CRR)n 杂 环
8 9 8 9 8 9
基、-O-(CRR)n-NRR、C1-C8烷基-SO2或-O-(CRR)n-N-C(O)杂环基独立取代；

[0103] 其中R8和R9各自独立选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NR10R10、-S-(C1-C8)烷基、芳基和杂环基；

[0104] 任何烷基、烷氧基、杂环基或芳基都可经一至三个选自卤基、未经取代的C1-C8烷基、未经取代的C1-C8烷氧基、未经取代的C1-C8硫代烷氧基和未经取代的芳基(C1-C4)烷基的取代基取代；

[0105] 其中R10独立选自氢、C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-S-(C1-C8)烷基、杂环基和芳基；

[0106] 任何烷基、杂环基或芳基都可经一至三个选自卤基、未经取代的C1-C8烷基、未经取代的C1-C8烷氧基、未经取代的C1-C8硫代烷氧基和未经取代的芳基(C1-C4)烷基的取代基取代；

[0107] 或者R6和R7连同其所键结的碳原子一起形成饱和、部分不饱和或不饱和C3-10环烃基或饱和、部分不饱和或不饱和C4-C14杂环基；

[0108] 其中环烷基或杂环基可视情况经一个或一个以上C1-C8烷基、芳基、C1-C8卤代烷8 8 8 8 9 8
基、芳基-C1-C8烷基、C3-C10环烷基、-OR、＝O、＝NR、＝N-OR、-NRR、-SR、卤基、-OC(O)
8 8 8 8 9 8 9 9 8 8 8 9 8 8 9 8
R、-C(O)R、-CO2R、-CONRR、-OC(O)NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)NRR、-NRSO2NRR、-NRCO2
9 8 8 8 8 8 9 8
R、-NHC(NH2)＝NH、-NRC(NH2)＝NH、-NHC(NH2)＝NR、-S(O)R、-SO2R、-SO2NRR、-NRSO2R
9
、-CN和-NO2取代；

[0109] 及其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、几何异构体、互变异构体、光学异构体、氮氧化物和前药形式，其限制条件为：

[0110] 当

[0111] X为S，R6＝R7＝甲基时，则R5不是苯基或4-碘苯基，

[0112] X为S，R6＝R7＝苯基时，则R5不是苯基，

[0113] 且

[0114] X为S，R6与R7组合形成环丙基环时，则R5不是正丁基、环己基、苯甲基、苯基或萘基。

[0115] 另一实施例涉及通式(III)化合物：

[0116]

[0117] 其中：

[0118] R5选自氢、C1-C8烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基和卤代烷基；

[0119] 其中任何芳基、环烷基或杂环基残基部视情况经一个或一个以上C1-8烷基、芳基、卤素、卤基-C1-C8烷基、HO-C1-C8烷基、R8R9N-C1-C8烷基、C1-C8烷基-OR10、-OR10、(C3-C10)环烷基或C1-C8烷基-磺酰基独立取代；

[0120] R6选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、C3-10环烷基-C1-8烷基、CN-C1-8 烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、杂环基-C1-8烷基和卤代烷基；

[0121] R7选自-NR8R9、卤基、C1-8烷基、-(CR8R9)n-OR8、-S-C1-C8烷基、C3-10环烷基、杂环基、C3-10环烷基-C1-8烷基、氰基-C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、杂环基-C1-8烷基、杂环基-C(O)-C1-8烷基、杂环基-SO2-C1-8烷基、C1-8卤代烷基、R8R9N-C1-8烷基、HO-C1-8 烷基、-C(O)-C3-C10环烷基、-C(O)-C1-C8卤代烷基、-(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-杂环基和-(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-C(O)-R8(其中n为0-5，Y为NR10、O或S)；

[0122] 其中任何芳基、烷基、杂环基或环烷基残基都视情况经一个或一个以上以下基团取代

[0123] -C1-C8烷基，

[0124] -卤基，

[0125] -OH，

[0126] -OR10，

[0127] C1-C8烷基-SO2-，

[0128] -SO2-芳基，

[0129] -C(O)-(CR8R9)n-氨基甲酸酯，

[0130] -C(O)-O-C1-C8烷基，

[0131] -C(O)-C1-C8烷基，

[0132] -C(O)-(CR8R9)n-C(O)-NR8R9，

[0133] -C(O)-(CR8R9)n-NR8-C(O)-C1-C8烷基，

[0134] -C(O)-(CR8R9)n-NR8R9，

[0135] -C(O)-C3-C10环烷基，

[0136] -C(O)-芳基，

[0137] -C(O)-(CR8R9)n-杂环基，

[0138] -C1-C8烷基-OR8，

[0139] -C(O)-卤基-C1-C8烷基或

[0140] -C(O)-(CR8R9)n-芳基，

[0141] 其中任何芳基、烷基、环烷基或杂环基残基都视情况经一个或一个以上C1-810 10 8 9
烷基、芳基、卤素、-NR R 、C1-C8卤代烷基、HO-C1-C8烷基、RRN-C1-C8烷基、C1-C8烷
10 10 8 9 8 9
基-OR 、-OR 、(C3-C10)环烷基或C1-C8烷基-磺酰基、-O-(CRR)n-杂环基、-O-(CRR)
8 9 8 9 8 9 8 9 8 8 9
n-C(O)-NRR、-O-(CRR)n-NRR、-Y-(CRR)n-NR-C(O)-C1-C8 烷 基、-Y-(CRR)n- 杂 环
8 9 8 9 8 9
基、-O-(CRR)n-NRR、C1-C8烷基-SO2或-O-(CRR)n-N-C(O)-杂环基独立取代；

[0142] 其中R8和R9各自独立选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NR10R10、-S-(C1-C8)烷基、芳基和杂环基；

[0143] 任何烷基、烷氧基、杂环基或芳基都可经一至三个选自卤基、未经取代的C1-C8烷基、未经取代的C1-C8烷氧基、未经取代的C1-C8硫代烷氧基和未经取代的芳基(C1-C4)烷基的取代基取代；

[0144] 其中R10独立选自氢、C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-S-(C1-C8)烷基、杂环基和芳基；

[0145] 任何烷基、杂环基或芳基都可经一至三个选自卤基、未经取代的C1-C8烷基、未经取代的C1-C8烷氧基、未经取代的C1-C8硫代烷氧基和未经取代的芳基(C1-C4)烷基的取代基取代；

[0146] 或者R6和R7连同其所键结的碳原子一起形成饱和、部分不饱和或不饱和C3-10环烃 基或饱和、部分不饱和或不饱和C4-C14杂环基；

[0147] 其中环烷基或杂环基可视情况经一个或一个以上C1-C8烷基、芳基、C1-C8卤代烷8 8 8 8 9 8
基、芳基-C1-C8烷基、C3-C10环烷基、-OR、＝O、＝NR、＝N-OR、-NRR、-SR、卤基、-OC(O)
8 8 8 8 9 8 9 9 8 8 8 9 8 8 9 8
R、-C(O)R、-CO2R、-CONRR、-OC(O)NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)NRR、-NRSO2NRR、-NRCO2
9 8 8 8 8 8 9 8
R、-NHC(NH2)＝NH、-NRC(NH2)＝NH、-NHC(NH2)＝NR、-S(O)R、-SO2R、-SO2NRR、-NRSO2R
9
、-CN和-NO2取代；

[0148] 及其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、几何异构体、互变异构体、光学异构体、氮氧化物和前药形式，其限制条件为：

[0149] 当

[0150] R6＝R7＝甲基时，则R5不是苯基或4-碘苯基，

[0151] R6＝R7＝苯基时，则R5不是苯基，

[0152] 且

[0153] R6与R7组合形成环丙基环时，则R5不是正丁基、环己基、苯甲基、苯基或萘基。 [0154] 另一实施例涉及通式(IV)化合物：

[0155]

[0156] 其中：

[0157] R5选自氢、C1-C8烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基和卤代烷基；

[0158] 其中任何芳基、环烷基或杂环基残基都视情况经一个或一个以上C1-8烷基、芳基、8 9 10 10
卤素、卤基-C1-C8烷基、HO-C1-C8烷基、RRN-C1-C8烷基、C1-C8烷基-OR 、-OR 、(C3-C10)环烷基或C1-C8烷基-磺酰基独立取代；

[0159] R6选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、C3-10环烷基-C1-8烷基、CN-C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、杂环基-C1-8烷基和卤代烷基；

[0160] R7选自-NR8R9、卤基、C1-8烷基、-(CR8R9)n-OR8、-S-C1-C8烷基、C3-10环烷基、杂环基、C3-10环烷基-C1-8烷基、氰基-C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、杂环基-C1-8烷基、杂8 9
环基-C(O)-C1-8烷基、杂环基-SO2-C1-8烷基、C1-8卤代烷基、RRN-C1-8烷基、HO-C1-8 烷
8 9 8 9 8 9
基、-C(O)-C3-C10环烷基、-C(O)-C1-C8卤代烷基、-(CRR)n-Y-(CRR)n-杂环基和-(CRR)
8 9 8 10
n-Y-(CRR)n-C(O)-R(其中n为0-5，Y为NR 、O或S)；

[0161] 其中任何芳基、烷基、杂环基或环烷基残基都视情况经一个或一个以上以下基团取代：

[0162] -C1-C8烷基，

[0163] -卤基，

[0164] -OH，

[0165] -OR10，

[0166] C1-C8烷基-SO2-，

[0167] -SO2-芳基，

[0168] -C(O)-(CR8R9)n-氨基甲酸酯，

[0169] -C(O)-O-C1-C8烷基，

[0170] -C(O)-C1-C8烷基，

[0171] -C(O)-(CR8R9)n-C(O)-NR8R9，

[0172] -C(O)-(CR8R9)n-NR8-C(O)-C1-C8烷基，

[0173] -C(O)-(CR8R9)n-NR8R9，

[0174] -C(O)-C3-C10环烷基，

[0175] -C(O)-芳基，

[0176] -C(O)-(CR8R9)n-杂环基，

[0177] -C1-C8烷基-OR8，

[0178] -C(O)-卤基-C1-C8烷基或

[0179] -C(O)-(CR8R9)n-芳基，

[0180] 其中任何芳基、烷基、环烷基或杂环基残基都视情况经一个或一个以上C1-810 10 8 9
烷基、芳基、卤素、-NR R 、C1-C8卤代烷基、HO-C1-C8烷基、RRN-C1-C8烷基、C1-C8烷
10 10 8 9 8 9
基-OR 、-OR 、(C3-C10)环烷基或C1-C8烷基-磺酰基、-O-(CRR)n-杂环基、-O-(CRR)
8 9 8 9 8 9 8 9 8 8 9
n-C(O)-NRR、-O-(CRR)n-NRR、-Y-(CRR)n-NR-C(O)-C1-C8 烷 基、-Y-(CRR)n 杂 环
8 9 8 9 8 9
基、-O-(CRR)n-NRR、C1-C8烷基-SO2或-O-(CRR)n-N-C(O)杂环基独立取代；

[0181] 其中R8和R9各自独立选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NR10R10、-S-(C1-C8)烷基、芳基和杂环基；

[0182] 任何烷基、烷氧基、杂环基或芳基都可经一至三个选自卤基、未经取代的C1-C8烷基、未经取代的C1-C8烷氧基、未经取代的C1-C8硫代烷氧基和未经取代的芳基(C1-C4)烷基的取代基取代；

[0183] 其中R10独立选自氢、C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-S-(C1-C8)烷基、杂环基和芳基；

[0184] 任何烷基、杂环基或芳基都可经一至三个选自卤基、未经取代的C1-C8烷基、未经取代的C1-C8烷氧基、未经取代的C1-C8硫代烷氧基和未经取代的芳基(C1-C4)烷基的取代基取代；

[0185] 或者R6和R7连同其所键结的碳原子一起形成饱和、部分不饱和或不饱和C3-10环烃基或饱和、部分不饱和或不饱和C4-C14杂环基；

[0186] 其中环烷基或杂环基可视情况经一个或一个以上C1-C8烷基、芳基、C1-C8卤代烷8 8 8 8 9 8
基、芳基-C1-C8烷基、C3-C10环烷基、-OR、＝O、＝NR、＝N-OR、-NRR、-SR、卤基、-OC(O)
8 8 8 8 9 8 9 9 8 8 8 9 8 8 9 8
R、-C(O)R、-CO2R、-CONRR、-OC(O)NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)NRR、-NRSO2NRR、-NRCO2
9 8 8 8 8 8 9 8
R、-NHC(NH2)＝NH、-NRC(NH2)＝NH、-NHC(NH2)＝NR、-S(O)R、-SO2R、-SO2NRR、-NRSO2R
9
、-CN和-NO2取代；

[0187] 及其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、几何异构体、互变异构体、光学异构体、氮氧化物和前药形式。

[0188] 一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中

[0189] R5选自环己基、环庚基、环辛基、2，2，3，3-四甲基环丙基、1-(4-氯苯基)环丁基、双环[2.2.1]庚-2-基、三环[3.3.1.0～3，7～]壬-3-基、环己基甲基、苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-异丙基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-苯基丙基、2-氯苯甲基、4-氯苯甲基、4-(2，2，6，6-四甲基)哌啶基、2-吗啉-4-基乙基和四氢吡喃-4-基-甲基；且 [0190] R6和R7各自独立选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环己基甲基、氰基甲基、苯基、2-羟基苯基、苯甲基、2-羟基苯甲基、4-羟基苯甲基、3，4-二羟基苯甲基、1H-咪唑-4-基甲基、吲哚-3-基甲基、3-吡啶基甲基；

[0191] 或者R6和R7连同其所键结的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基。 [0192] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R6为甲基且R7为异丙基。

[0193] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R5选自视情况经取代的C1-C8烷基、视情况经取代的C3-C10环烷基和视情况经取代的芳基。

[0194] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R5为C3-C8烷基。 [0195] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R5为视情况经取代的苯10a 10a 10a 10a 10a
基-(CR R )1-3-；且其中R 独立选自H、甲基、氟基或者R 与R 可组合在一起以形成C3-C6环烷基环。

[0196] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R5为(视情况经取代的苯基)-(C(CH3)2)-(视情况经取代的苯基)-(CHCH3)或苯甲基。

[0197] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R5为C3-C10环烷基。 [0198] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R5选自环己基、降冰片基和金刚烷基。

[0199] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R5为降冰片基。 [0200] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R5为芳基。

[0201] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R5选自视情况经取代的苯基。

[0202] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R6选自C1-C8烷基、C3-C10 环烷基、饱和或部分不饱和杂环基、杂芳基和芳基。

[0203] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R6为C1-C8烷基。优选地，烷基选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。

[0204] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R6为C3-C10环烷基。 [0205] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R6选自环己基、降冰片基和金刚烷基。

[0206] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R6为饱和或部分不饱和5或6元杂环基。

[0207] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R6选自四氢呋喃基、哌啶基和四氢吡喃基。

[0208] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R6为5或6元杂芳基环。

[0209] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R6选自吡啶基、呋喃基和吡咯基。

[0210] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R6为C6-C10芳基。 [0211] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R6选自视情况经取代的苯基和视情况经取代的苯甲基。

[0212] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R7选自-NR8R9、C1-C8烷氧基、杂环基和杂环基-C1-C8烷基。

[0213] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R7为-NR8R9。 [0214] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R8为甲基、乙基、异丙基或丁基。

[0215] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R8为异丙基。 [0216] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R9为甲基或H。 [0217] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R7为C1-C8烷氧基。 [0218] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R7为甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。

[0219] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R7为正丁氧基。 [0220] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R7为饱和或部分不饱和5或6元杂环基。

[0221] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R7为吡咯烷基、吗啉基或哌啶基。

[0222] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R7为哌啶基。 [0223] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R7为杂环基-C1-C8烷基。

[0224] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R7为杂环基-C1-C3烷基。

[0225] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R7为视情况经取代的哌啶-4-基-CH2-。

[0226] 另一实 施例涉及 式(I)、(II)、(III)或(IV)化合 物，其中R7为R8-哌啶-4-基-CH2-。

[0227] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R6和R7连同其所键结的碳原子一起形成视情况不饱和的C3-10环烃基或视情况不饱和的C4-C14杂环基。 [0228] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R6与R7形成视情况不饱和的C3-C10环烃基。

[0229] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R6与R7形成六元螺环。 [0230] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R6与R7形成五元螺环。 [0231] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R6与R7形成视情况不饱和的C4-C14杂环基。

[0232] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中视情况不饱和的C4-C14 杂环基为六元杂环螺环。

[0233] 另一实施例涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中C4-C14杂环基为环状酰胺螺环。

[0234] 一实施例涉及选自以下各物的化合物：

[0235] 2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-异丙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0236] 2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-乙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0237] 2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-苯基-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0238] 2-(环己基氨基)-5-乙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0239] 2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5，5-二甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0240] 5-异丙基-2-(三环[3.3.1.0～3，7～]壬-3-基氨基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮， [0241] 6-(三环[3.3.1.0～3，7～]壬-3-基氨基)-5-硫杂-7-氮杂 螺[3.4]辛-6-烯-8-酮，

[0242] 2-(三环[3.3.1.0～3，7～]壬-3-基氨基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0243] 6-(环辛基氨基)-5-硫杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-8-酮，

[0244] 6-(环庚基氨基)-5-硫杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-8-酮，

[0245] 6-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-硫杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-8-酮，

[0246] 6-[(2，2，3，3-四甲基环丙基)氨基]-5-硫杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-8-酮， [0247] 6-[(2-甲基苯基)氨基]-5-硫杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-8-酮，

[0248] 2-[(环己基甲基)氨基]-5，5-二甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0249] 2-[(2-氟苯基)氨基]-5-异丙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0250] 2-[(环己基甲基)氨基]-5-(2-羟基苯基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0251] (5S)-2-(环庚基氨基)-5-甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0252] (5R)-2-(环庚基氨基)-5-甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0253] 2-(环庚基氨基)-5-乙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0254] 2-(环庚基氨基)-5-异丙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0255] 5-叔丁基-2-(环庚基氨基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0256] 2-(环辛基氨基)-5-乙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0257] 5-异丙基-2-[(2-异丙基苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0258] 5-乙基-2-[(2-异丙基苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0259] 2-[(2-氯苯基)氨基]-5-乙基-1，3-噻唑4(5H)-酮，

[0260] 5-乙基-2-[(2-甲基苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0261] 5-异丙基-2-[(2，2，3，3-四甲基环丙基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮， [0262] 2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-(4-羟基苯甲基)-1，3-噻唑4(5H)-酮， [0263] 5-[(环己基甲基)氨基]-4-硫杂-6-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-7-酮，

[0264] 2-(环庚基氨基)-5-(3，4-二羟基苯甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0265] 2-(环庚基氨基)-5-(1H-咪唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0266] 2-(环庚基氨基)-5-异丁基-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0267] 2-(环庚基氨基)-5-(1H-吲哚-3-基甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0268] 2-(环庚基氨基)-5-(4-羟基苯甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0269] (5R)-2-(环庚基氨基)-5-(环己基甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0270] 2-(环辛基氨基)-5-(4-羟基苯甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0271] (5S)-2-(环庚基氨基)-5-(环己基甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0272] [2-(环庚基氨基)-4-氧基-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙腈，

[0273] 2-(环庚基氨基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0274] 5-异丙基-2-[(2-甲基苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0275] 2-(环辛基氨基)-5，5-二甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0276] 2-(环辛基氨基)-5-异丙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0277] 2-(双环[2.2.I]庚-2-基氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮，

[0278] 2-(三环[3.3.1.0～3，7～]壬-3-基氨基)-1-硫杂-3-氮杂 螺[4.5]癸-2-烯-4-酮，

[0279] 2-(环庚基氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮，

[0280] 2-(环辛基氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮，

[0281] 2-{[1-(4-氯苯基)环丁基]氨基}-5-异丙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0282] 6-{[1-(4-氯苯基)环丁基]氨基}-5-硫杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-8-酮， [0283] 2-(环庚基氨基)-5，5-二乙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0284] (5S)-5-异丙基-2-{[(2S)-2-苯基丙基]氨基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0285] (5R)-5-乙基-2-{[(2S)-2-苯基丙基]氨基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0286] (5S)-5-乙基-2-{[(2S)-2-苯基丙基]氨基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0287] (5R)-5-异丙基-2-{[(2R)-2-苯基丙基]氨基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0288] (5S)-5-异丙基-2-{[(2R)-2-苯基丙基]氨基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0289] (5R)-5-乙基-2-{[(2R)-2-苯基丙基]氨基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0290] (5S)-5-乙基-2-{[(2R)-2-苯基丙基]氨基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0291] 2-苯胺基-5-异丙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0292] 5-异丙基-2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0293] 2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮，

[0294] 2-(环庚基氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮，

[0295] 2-(环辛基氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮，

[0296] 2-[(2，2，3，3-四甲基环丙基)氨基]-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮， [0297] 2-[(2-氯苯甲基)氨基]-5-异丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮，

[0298] 2-[(4-氯苯甲基)氨基]-5-异丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮，

[0299] 5-异丙基-2-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基]-1，3-噁唑-4(5H)-酮， [0300] 5-异丙基-2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1，3-噁唑-4(5H)-酮，

[0301] 5-苯甲基-2-[(环己基甲基)氨基]-1，3-噁唑-4(5H)-酮，

[0302] 2-(环庚基氨基)-5-异丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮，

[0303] 2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-异丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮，

[0304] 2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-异丁基-1，3-噁唑-4(5H)-酮，

[0305] 2-(环庚基氨基)-5-异丁基-1，3-噁唑-4(5H)-酮，

[0306] 5-异丁基-2-[(2-甲基苯基)氨基]-1，3-噁唑-4(5H)-酮，

[0307] 2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-异丙基-5-甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮， [0308] 5-乙基-2-[(3-甲基苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0309] 5-异丙基-2-吗啉-4-基-1，3-噁唑-4(5H)-酮，

[0310] 2-(4-苯甲基哌啶-1-基)-5-异丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮，

[0311] 2-氮杂环辛-1-基-5-异丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮，

[0312] 2-[(环己基甲基)氨基]-5-苯基-1，3-噁唑-4(5H)-酮和

[0313] 2-(环庚基氨基)-5-苯基-1，3-噁唑-4(5H)-酮，和

[0314] 其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、几何异构体、互变异构体、光学异构体、氮氧化物和前药形式。

[0315] 一实施例涉及医药调配物，其包含根据式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物作为活性成份连同医药学上可接受的稀释剂或载剂。

[0316] 在一实施例中，医药调配物是调配用于经口投送。

[0317] 在一实施例中，经口投送形式为片剂。

[0318] 一实施例涉及预防或治疗11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶介导的病症或实现免疫调节的方法，其包含投与个体式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。

[0319] 在一实施例中，病症选自糖尿病、综合症X、肥胖、青光眼、高血脂、高血糖、高胰岛素血症、高血压、骨质疏松、痴呆、抑郁、病毒疾病和发炎性疾病。

[0320] 另一实施例涉及治疗或预防包括延迟或受损伤口愈合的医学病症。

[0321] 另一实施例涉及治疗方法，其中包括延迟或受损伤口愈合的医学病症为糖尿病。 [0322] 另一实施例涉及治疗方法，其中包括延迟或受损伤口愈合的医学病症是由糖皮质激素的治疗引起。

[0323] 另一实施例涉及用于促进慢性伤口(诸如糖尿病性溃疡、静脉性溃疡或压迫性溃疡)的伤口愈合的治疗方法。

[0324] 另一实施例涉及治疗方法，其中免疫调节选自肺结核、麻风和牛皮癣。 [0325] 另一实施例涉及抑制11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶的方法，其包含投与需要这种治疗的受检者有效量的根据式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物。

[0326] 一实施例涉及选自以下各物的化合物：

[0327] 2-[1-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-5-甲基-5-(四氢-吡喃-4-基甲基)-噻唑-4-酮；

[0328] (5S)-5-((1-乙酰基-4-哌啶基)甲基)-2-((1 S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

[0329] (5R)-2-((1S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

[0330] (5S)-2-((1S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-5-四氢-2H-吡喃-4-基-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

[0331] 2-((1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-8-氧杂-1-硫杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮；

[0332] (5S)-2-((1S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-((1-(3-呋喃基羰基)-4-哌啶基)甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

[0333] 2-(1-环己基-乙基氨基)-5-异丙基-5-甲基-噻唑-4-酮；

[0334] 2-(5，5-二氟-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-异丙基-5-甲基-噻唑-4-酮； [0335] 2-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-8-氧杂-1-硫杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮；

[0336] (5R)-2-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-5-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

[0337] 2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-(1-氟-1-甲基-乙基)-5-甲基-噻唑-4-酮；

[0338] 2-[1-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-5-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-4-酮；

[0339] 5-甲基-5-吡啶-4-基-2-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-噻唑-4-酮； [0340] 2-[1-(2-氟-苯基)-乙基氨基]-5-甲基-5-吡啶-4-基噻唑]-4-酮；

[0341] 5-(1-氟-1-甲基-乙基)-2-[1-(2-氟-苯基)-乙基氨基]-5-甲基-噻唑-4-酮；

[0342] 2-[1-(2-氟-苯基)-乙基氨基]-5-甲基-5-三氟甲基-噻唑-4-酮；

[0343] 5-(1，1-二氟-乙基)-2-[1-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-5-甲基-噻唑-4-酮； [0344] 2-[1-(2-氯-苯基)-乙基氨基]-5-甲基-5-三氟甲基-噻唑-4-酮；

[0345] 2-[1-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-5-甲基-5-三氟甲基-噻唑-4-酮；

[0346] 2-[1-(2-氯-苯基)-乙基氨基]-5-甲基-5-三氟甲基-噻唑-4-酮；

[0347] 2-[1-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-5-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-5-甲基-噻唑-4-酮；

[0348] 5-(1，1-二氟-乙基)-2-[1-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-5-甲基-噻唑-4-酮；和

[0349] 5-(1-氟-1-甲基-乙基)-2-[1-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-5-甲基-噻唑-4-酮，和

[0350] 其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、几何异构体、互变异构体、光学异构体、氮氧化物和前药形式。

[0351] 本发明的另一目的为用于疗法中的根据通式(I)的化合物：

[0352]

[0353] 其中

[0354] R1和R2各自独立选自氢、视情况经一个或一个以上C1-8烷基和芳基独立取代的C3-10 环烷基、C3-10环烷基-C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基；或者1 2
R 和R 连同其所键结的氮原子一起形成杂环基，其视情况经一个或一个以上芳基-C1-8 烷基独立取代，其中任何芳基或杂环基残基都视情况经一个或一个以上C1-8烷基和卤素独立取代；

[0355] R3和R4各自独立选自氢、C1-8烷基、C3-10环烷基-C1-8烷基、氰基-C1-8烷基、芳基、3 4
芳基-C1-8烷基、杂环基-C1-8烷基、杂芳基-C1-8烷基；或者R 和R 连同其所键结的碳原 子一起形成C3-10环烷基，其中任何芳基残基都视情况经一个或一个以上羟基独立取代； [0356] Z为硫或氧；和

[0357] 其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、几何异构体、互变异构体、光学异构体、氮氧化物和前药形式。

[0358] 在上述实施例内，优选为：

[0359] R1和R2各自独立选自氢、环己基、环庚基、环辛基、2，2，3，3-四甲基环丙基、1-(4-氯苯基)环丁基、双环[2.2.1]庚-2-基、三环[3.3.1.0～3，7～]壬-3-基、环己基甲基、苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-异丙基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-苯基丙
1
基、2-氯苯甲基、4-氯苯甲基、4-(2，2，6，6-四甲基)哌啶基、2-吗啉-4-基乙基，或者R 和
2
R 连同其所键结的氮原子一起形成吗啉基、氮杂环辛烷或4-苯甲基哌啶基；

[0360] R3和R4各自独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环己基甲基、氰基甲基、苯基、2-羟基苯基、苯甲基、2-羟基苯甲基、4-羟基苯甲基、3，4-二羟基苯甲基、1H-咪3 4
唑-4-基甲基、吲哚-3-基甲基、3-吡啶基甲基，或者R 和R 连同其所键结的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

[0361] 当在疗法中使用式(I)化合物时(例如实例39、67和69-72)，其可有利地用于预防或治疗11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶介导的病症或实现免疫调节。在这一实施例中，病症可选自糖尿病、综合症X、肥胖、青光眼、高血脂、高血糖、高胰岛素血症、高血压、骨质疏松、痴呆、抑郁、病毒疾病和发炎性疾病。也可能治疗或预防包括延迟或受损伤口愈合的医学病症。包括延迟或受损伤口愈合的医学病症可能与糖尿病相关且可能是由糖皮质激素的治疗引起。用于疗法中的式(I)化合物可用于促进慢性伤口(诸如糖尿病性溃疡、静脉性溃疡或压迫性溃疡)的伤口愈合。免疫调节可涵盖肺结核、麻风和牛皮癣。

[0362] 除所述实例外，根据式(I)的以下化合物也可有效地用于疗法中：

[0363] 5-乙基-2-[(3-甲基苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮，

[0364] 5-异丙基-2-吗啉-4-基-1，3-噁唑-4(5H)-酮，

[0365] 2-(4-苯甲基哌啶-1-基)-5-异丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮，

[0366] 2-氮杂环辛-1-基-5-异丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮，

[0367] 2-[(环己基甲基)氨基]-5-苯基-1，3-噁唑-4(5H)-酮，

[0368] 2-(环庚基氨基)-5-苯基-1，3-噁唑-4(5H)-酮。

[0369] 本发明的另一目的为医药调配物，其包含用于疗法的根据式(I)的化合物作为活性 成份连同医药学上可接受的稀释剂或载剂，所述医药调配物特别用于预防或治疗11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶介导的病症或实现免疫调节。医药调配物可包括第二活性成份。第二活性成份可为11-β-羟基类固醇脱氢酶1型的抑制剂或其可具有一些其他活性。

[0370] 本发明的另一目的为预防或治疗11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶介导的病症或实现免疫调节的方法，其包含投与需要这种治疗的受检者有效量的根据式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物。

[0371] 本发明的另一目的为抑制11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶的方法，其包含投与需要这种治疗的受检者有效量的根据式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物。

[0372] 本发明的另一目的为根据式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物的用途，其用于制造用于预防或治疗11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶介导的病症或实现免疫调节的药物。 [0373] 11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶介导的病症的实例包括：糖尿病、综合症X、肥胖、青光眼、骨质疏松、高血脂、高血糖、高胰岛素血症、高血压、骨质疏松、认知病症、痴呆、抑郁、免疫病症、病毒疾病、伤口愈合和发炎性疾病。

[0374] 包括延迟或受损伤口愈合的医学病症优选为糖尿病。

[0375] 包括延迟或受损伤口愈合的医学病症也优选地是由糖皮质激素的治疗引起。 [0376] 根据式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物可用于促进慢性伤口(诸如糖尿病性溃疡、静脉性溃疡或压迫性溃疡)的伤口愈合。

[0377] 免疫调节优选地选自肺结核、麻风和牛皮癣。

[0378] 制造式(I)化合物的方法也在本发明的范畴内。所述方法包括采用本文所描绘的任何中间体化合物，使其与一种或一种以上试剂反应以形成式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物，所述方法包括本文所特定描绘的任何过程。

[0379] 本发明范畴内也包括式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的用途，其用于制造用于预防或治疗11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶介导的病症或实现免疫调节的药物。在一实施例中，病症选自糖尿病、综合症X、肥胖、青光眼、高血脂、高血糖、高胰岛素血症、高血压、骨质疏松、痴呆、抑郁、病毒疾病和发炎性疾病。在另一实施例中，医学病症包括延迟或受损伤口愈合。在另一实施例中，包括延迟或受损伤口愈合的医学病症为糖尿病。在另一实施例中，包括延迟或受损伤口愈合的医学病症是由糖皮质激素的治疗引起。在另一实施例中，所述用途是用于促进慢性伤口(诸如糖尿病性溃疡、静脉性溃疡或压迫性溃疡)的伤口愈合。在另一实施例中，免疫调节选自肺结核、麻风和牛皮癣。

[0380] 将从实施方式和权利要求了解本发明的其他特征和优势。

附图说明

[0381] 无

具体实施方式

[0382] 根据本发明的化合物可用于包括11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶的数种适应症中。因此，根据本发明的化合物可用于对抗痴呆(参看WO97/07789)、骨质疏松(参看 Canalis，E.1996，Mechanisms of glucocorticoid action in bone：implications to glucocorticoid-inducedosteoporosis，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，81，3441-3447)且也可用于免疫系统病症(参看Franchimont等人， ″ Inhibition of Thl immune response byglucocorticoids：dexamethasone selectively inhibits IL-1 2-induced Stat 4 phosphorylation in Tlymphocytes″，The journal of Immunology 2000，Feb 15，第164(4)卷，第1768-74页)以及上述适应症。

[0383] 将对具有式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物的上述定义中单独及组合使用的各种术语予以解释。

[0384] 本说明书中的术语“芳基”意欲包括具有6至10个环碳原子的芳香环(单环或双环)，诸如苯基(Ph)、萘基和茚满基(意即2，3-二氢茚基)，其视情况可经C1-6烷基取代。经取代芳基的实例为苯甲基和2-甲基苯基。

[0385] 术语“杂芳基”在本说明书中意谓具有5至14个、优选为5至10个环原子(诸如5、6、7、8、9或10个环原子(单环或双环))的单环、双环或三环芳香环系统(只需一个环为芳香环)，其中一个或一个以上环原子为除碳以外的原子以作为环系统的部分，诸如氮、硫、氧和硒。所述杂芳基环的实例为吡咯、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡唑、三唑、四唑、色满、异色满、喹啉、喹喔啉、异喹啉、酞嗪、噌啉、喹唑啉、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噁唑、2，1，3-苯并噁二唑、苯并吡唑、苯并噻唑、2，1，3-苯并噻唑、2，1，3-苯并硒二唑、苯并咪唑、吲唑、苯并二噁烷、茚满、1，5-萘啶、1，8-萘啶、吖啶、啡呐嗪(fenazine)和氧杂蒽。

[0386] 术语“杂环”和“杂环基”在本说明书中意欲包括具有4至14个、优选为4至10个环原子的不饱和以及部分及完全饱和单环、双环和三环，其具有一个或一个以上杂原子(例如氧、硫或氮)作为环系统的部分且剩余原子为碳，例如上述杂芳基以及对应的部分饱和或完全饱和杂环。例示性饱和杂环为氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、1，4-氧氮杂卓、氮杂卓、酞酰亚胺、吲哚啉、异吲哚啉、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4- 四氢异喹啉、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪、六氢氮杂卓、3，4-二氢-2(1H)异喹啉、2，3-二氢-1H-吲哚、
1，3-二氢-2H-异吲哚、氮杂环辛烷、1-氧杂-4氮杂螺[4.5]癸-4-烯、十氢异喹啉和1，
4-二氮杂卓。此外，杂环基或杂环部分可视情况经一个或一个以上氧基取代。

[0387] 根据本申请案的式(I)化合物中的C1-8烷基可为含有1-8个碳原子的直链或支链烷基。例示性烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、正庚基和正辛基。对于范围“C1-8烷基”的部分而言，涵盖其所有子群，诸如C1-7烷基、C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基、C2-8烷基、C2-7烷基、C2-6烷基、C2-5烷基、C3-7烷基、C4-6烷基等。

[0388] 根据本申请案的式(I)化合物中的C1-8烷氧基可为含有1-8个碳原子的直链或支链烷氧基。例示性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基、正庚氧基和正辛氧基。对于范围“C1-6 烷氧基”的部分而言，涵盖其所有子群，诸如C1-7烷氧基、C1-6烷氧基、C1-5烷氧基、C1-4 烷氧基、C2-8烷氧基、C2-7烷氧基、C2-6烷氧基、C2-5烷氧基、C3-7烷氧基、C4-6烷氧基等。

[0389] 根据本申请案的式(I)化合物中的C1-8酰基可为含有1-8个碳原子的直链或支链酰基。例示性酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、正己酰基、正庚酰基和正辛酰基。对于范围“C1-8酰基”的部分而言，涵盖其所有子群，诸如C1-7酰基、C1-6酰基、C1-5酰基、C1-4酰基、C2-8酰基、C2-7酰基、C2-6酰基、C2-5酰基、C3-7酰基、C4-6酰基等。

[0390] 根据本申请案的式(I)化合物中的C2-8烯基可为含有2-8个碳原子的直链或支链酰基。例示性烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、1-庚烯基和1-辛烯基。对于范围“C2-8烯基”的部分而言，涵盖其所有子群，诸如C2-7烯基、C2-6烯基、C2-5烯基、C2-4烯基、C3-8烯基、C3-7烯基、C3-6烯基、C3-5烯基、C4-7烯基、C5-6烯基等。

[0391] 根据本申请案的式(I)化合物中的C3-10环烷基可为含有3-10个碳原子的视情况经取代的单环、双环或三环烷基。例示性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、双环[2.2.1]庚-2-基、三环[3.3.1.0～3，7～]壬-3-基、(1R，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基、(1 S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基、1-金刚烷基、降金刚烷基和2，2，3，3-四甲基环丙基。对于范围“C3-10环烷基”的部分而言，涵盖其所有子群，诸如C3-9环烷基、C3-8环烷基、C3-7环烷基、C3-6环烷基、C3-5 环烷基、C4-10环烷基、C5-10环烷基、C6-10环烷基、C7-10环烷基、C8-9环烷基等。此外， 环烷基部分可视情况经一个或一个以上氧基取代。

[0392] 根据本申请案的式(I)化合物中的C3-10环烯基可为总共含有3-10个碳原子的视情况经烷基取代的单环、双环或三环烯基。例示性环烯基包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、环癸烯基和双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基。对于范围“C3-10环烯基”的部分而言，涵盖其所有子群，诸如C3-9环烯基、C3-8环烯基、C3-7环烯基、C3-6环烯基、C3-5环烯基、C4-10环烯基、C5-10环烯基、C6-10环烯基、C7-10 环烯基、C8-9环烯基等。此外，环烯基部分可视情况经一个或一个以上氧基取代。

[0393] 术语“卤素”或“卤基”在本说明书中意欲包括氟、氯、溴和碘。

[0394] 术语“硫烷基”在本说明书中意谓硫基。

[0395] 术语“-杂(C1-C8)烷基”指代其中选自视情况经取代的氮、硫和氧的杂原子为核心分子的连接点且连接到C1-C8烷基链上的部分。

[0396] 术语“环状酰胺螺环”指代其中噻唑啉酮或噁唑酮环的5位的取代基组合在一起10
以形成其中具有-NR C(O)-的环的化合物。所述部分的实例显示于以下实例中：

[0397]

[0398] 表述“单或二取代”在本说明书中意谓所讨论官能基可经C1-8酰基、C2-8烯基、C1-8(环)烷基、芳基、吡啶基甲基或杂环(氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和硫吗啉)独立取代，所述杂环视情况可经C1-8烷基取代。表述“视情况经单或二取代”在本说明书中意谓所讨论官能基也可经氢独立取代。

[0399] 当一起使用上述术语中的两者时，后一基团意欲为前者所取代。举例而言，C3-10环烷基-C1-8烷基意谓经C3-10环烷基取代的C1-8烷基。同样地，C1-8卤代烷基意谓经卤素原子取代的C1-8烷基。

[0400] 式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物的代谢物可采取多种形式且本发明涵盖化合物的代谢物以及母体化合物。

[0401] 如本文所用，术语“前药”意谓可在生物学条件下(体外或体内)水解、氧化或反应以提供活性化合物的化合物衍生物，尤其是苯甲酰胺衍生物。前药的实例包括但不限于可包括可生物水解基团的苯甲酰胺衍生物的衍生物和代谢物，所述可生物水解基团例如为可生物水解酰胺、可生物水解酯、可生物水解氨基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生 物水解酰脲和可生物水解磷酸酯类似物(例如单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯)。具有羧基官能基的化合物前药优选为羧酸的低碳烷基酯。羧酸酯是通过酯化分子上所存在的任何羧酸部分而便利地形成。通常可使用熟知方法制备前药，诸如Burger′s MedicinalChemistry and Drug Discovery，第6版，(Donald J.Abraham编，2001，Wiley)和Design andApplication of Prodrugs(H.Bundgaard编，1985，Harwood Academic Publishers Gmfh)所述的方法。 [0402] “互变异构体”为以平衡状态存在且易于从一种异构体形式转化成另一种的两种或两种以上结构异构体中的一种，在本发明的情况下本发明涵盖以下结构的互变异构体。 [0403]

[0404] 如本文所用，“水合物”为式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的形式，其中水分子以明确比率组合成为化合物的晶体结构的整体部分。

[0405] 如本文所用，“溶剂化物”为式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的形式，其中溶剂分子以明确比率组合成为化合物的晶体结构的整体部分。

[0406] 取决于结构，如本文所用的短语“医药学上可接受的盐”指代苯甲酰胺衍生物的医药学上可接受的有机或无机酸盐或碱盐。例如，代表性医药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、水溶性及水不溶性盐，诸如乙酸盐、安索酸盐(4，4-二氨基二苯乙烯-2，2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、棒酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、氟桂酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴、硝酸甲酯、硫酸甲酯、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1，1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐、einbonate)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸 盐、多半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐(sulfosaliculate)、苏拉明酸盐(suramate)、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸酸、甲苯磺酸盐、三乙碘化物(triethiodide)和戊酸盐。此外，医药学上可接受的盐在其结构中可具有一个以上的带电原子。在这种情况下，医药学上可接受的盐可具有多个平衡离子。因此，医药学上可接受的盐可具有一个或一个以上带电原子和/或一个或一个以上平衡离子。

[0407] 如本文所用，术语“几何异构体”指代与另一化合物具有相同分子式但原子处在不同的非等效位置的化合物。

[0408] 如本文所用，术语“光学异构体”指代具有旋转平面偏振光的能力的具有手性原子的R/S构型化合物。术语光学异构体包括对映异构体和非对映异构体以及可通过命名(D)和(L)彼此区分的化合物。

[0409] 如本文所用：

[0410] DCM意谓二氯甲烷，

[0411] DEAD意谓偶氮羧酸二乙酯，

[0412] DMF意谓二甲基甲酰胺，

[0413] EDCI意谓1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，

[0414] 醚意谓乙醚，

[0415] EtOAc意谓乙酸乙酯，

[0416] HOBt意谓1-羟基苯并三唑，

[0417] HPLC意谓高效液相色谱，

[0418] LC意谓液相色谱，

[0419] MeCN意谓乙腈，

[0420] DPPA意谓叠氮磷酸二苯酯，

[0421] RT意谓室温，

[0422] SM意谓起始物质，

[0423] TEA意谓三乙胺，且

[0424] THF意谓四氢呋喃。

[0425] 本发明所构想的取代基和变数的组合仅为导致形成稳定化合物的组合。如本文所用的术语“稳定”指代具有足以允许制造的稳定性并维持化合物的完整性历时足够时期以适用于本文详述目的(例如治疗性投与受检者以用于治疗疾病、11-β-HSD1抑制作用、11-β-HSD1介导的疾病)的化合物。

[0426] 术语“前药形式”在本说明书中意谓药理学上可接受的衍生物，诸如酯或酰胺，所述衍生物在体内生物转化以形成活性药物(参看Goodman和Gilman，
The Pharmacologicalbasis of Therapeutics， 第 8 版，McGraw-Hill，Int.
Ed.1992，″Biotransformation of Drugs，第13-15页)。

[0427] “医药学上可接受”在本说明书中意谓适用于制备通常安全、无毒且不是生物学上或不当的医药组合物，且包括适用于兽医学用途以及人类医药学用途。

[0428] “医药学上可接受的盐”在本说明书中意谓如上文所定义为医药学上所接受且具有所要药理学活性的盐。所述盐包括与有机和无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、草酸、甲磺酸、三氟乙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、抗坏血酸等等)形成的酸加成盐。碱加成盐可以诸如钠、氨、钾、钙、乙醇胺、二乙醇胺、N-甲基葡糖胺、胆碱等等的有机和无机碱形成。本发明包括具有本文中任何化学式的医药学上可接受的盐或化合物。

[0429] 根据本发明的医药组合物含有医药学上可接受的载剂连同至少一种包含如上文所述的式(I)的化合物，所述化合物溶解或分散于载剂中以作为活性抗微生物成份。在一优选实施例中，治疗组合物在投与人类患者以用于治疗目的时不具有免疫原性，除非所述目的为诱导免疫应答。

[0430] 含有溶解或分散于其中的活性成份的药理学组合物的制备在所属领域中为人充分了解。通常将所述组合物制备为呈液体溶液或悬浮液(含水或不含水)的无菌可注射形式，然而，也可制备适用于在使用前溶解或悬浮于液体中的固体形式。也可乳化制剂。 [0431] 可将活性成份与赋形剂混合，所述赋形剂为医药学上所接受并与活性成份相容且其量适用于本文所述的治疗方法。合适赋形剂例如为水、盐水、右旋糖、甘油、乙醇等等及其组合。此外，必要时组合物可含有少量增强活性成份的效率的辅助物质，诸如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂等等。组合物中也可存在助剂。

[0432] 医药学上可接受的载剂在所属领域中为人所熟知。例示性液体载剂为不含除活性成份和水以外的物质或含有缓冲液(诸如具有生理pH值的磷酸钠、生理盐水或两者，例如磷酸盐缓冲盐水)的无菌水溶液。此外，含水载剂可含有一种以上的缓冲盐以及诸如氯化钠和氯化钾、右旋糖、丙二醇、聚乙二醇及其他溶质的盐。

[0433] 液体组合物也可含有除水以外的液相且将水排除在外。例示性所述额外液相为甘油、植物油(诸如棉籽油)、有机酯(诸如油酸乙酯)和水-油乳液。

[0434] 包含式(I)化合物的根据本发明的优选实施例之一的医药组合物可包括其中组份如上所述的医药学上可接受的盐。医药学上可接受的盐包括与无机酸(例如盐酸或磷酸)或有机酸(例如乙酸、酒石酸、扁桃酸等等)形成的酸加成盐(与多肽的游离氨基形成)。与游离羧基形成的盐也可衍生自无机碱(诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氧氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁)和有机碱(例如异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因(procaine)等等)。

[0435] 根据优选实施例的制剂可经口、局部、腹膜内、关节内、颅内、皮内、肌内、眼内、鞘内、静脉内、皮下投与。其他途径为所属领域的一般技术人员所知。

[0436] 根据本发明的可经口投与的组合物可呈片剂、胶囊、粉末、颗粒、锭剂、液体或凝胶制剂形式，诸如口服、局部或无菌非经肠溶液或悬浮液。用于经口投与的片剂和胶囊可呈单位剂量呈现形式且可含有常规赋形剂，例如粘合剂，诸如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、磷酸氢钙、乙醇酸淀粉钠、山梨糖醇或甘氨酸；制片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅(视情况为胶状)；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接受的湿润剂，诸如月桂基硫酸钠。可根据普通医药学实践中熟知的方法涂覆片剂。口服液体制剂可呈(例如)含水或含油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酒剂的形式，或者可以用于在使用前用水或其他合适媒剂复原的无水产品形式呈现。所述液体制剂可含有常规添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素(视情况为微晶)、葡萄糖糖浆、明胶氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、单油酸山梨糖醇酯或阿拉伯胶；不含水媒剂(其可包括食用油)，例如杏仁油、分馏可可油、油酯(诸如甘油、丙二醇或乙醇)；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸；且必要时可含常规调味剂或着色剂。

[0437] “有效量”指代赋予所治疗受检者治疗作用的化合物的量。治疗作用可为客观的(意即可由一些测试或标记测量)或主观的(意即受检者提供作用迹象或感觉到作用)。根据本发明的医药组合物通常每重量的总治疗组合物可包含至少0.1重量百分比的量的式(I)化合物。重量百分比为以总组合物的重量计的比率。因此，举例而言，0.1重量百分比为每100克总组合物中0.1克式(I)化合物。适用于哺乳动物(优选为人类)的每日口服剂量可视患者情形广泛变化。然而，约0.1至300mg/kg体重的式(I)化合物的剂量可能是适当的。

[0438] 根据本发明的组合物也可用于兽医学且因此其可包含兽医学上可接受的赋形剂或载剂。所述化合物和组合物因此可在治疗方法中投与动物，例如猫、狗或马。 [0439] 经标记形式(例如经同位素标记)的本发明化合物可用作诊断剂。

[0440] 本发明涉及制造具有本文的任何化学式的化合物的方法，其包含使任一种或一种以上具有本文所描绘的化学式的化合物反应，其包括本文所描绘的任何过程。可以常规方法或类似于其且特别根据或类似于以下方法制备上述式(I)化合物。此外，使用以下试剂和方法研究体外药理学。

[0441] 例如，用于本文所描绘的合成途径中的化学物可包括溶剂、试剂、催化剂和保护基及去保护基试剂。在本文特定描述的步骤之前或之后，上述方法也可另外包括加入或移除合适保护基以便最终允许合成所述化合物的步骤。此外，各种合成步骤可以交替次序或顺序进行以得到所要化合物。适用于合成适用化合物的合成化学转化作用和保护基方法(保护和去保护)在所属领域中为人所知且(例如)包括R.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette编，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其随后版本中所述的方法。

[0442] 本文所提及的所有公开案都以引用的方式并入本文。表述“包含”意谓“包括但不限于”。因此，可存在其他未提及的物质、添加剂或载剂。

[0443] 现将参照以下实例描述本发明。这些实例不应被视为限制本发明的范畴，而是仅以说明性方式起作用。

[0444] ****

[0445] 实例

[0446] 生物学实例

[0447] 闪烁亲近检定

[0448] 自Amersham Pharmacia Biotech购得[1，2(n)-3H]-皮质酮(cortisone)。自Immunotech获得抗皮质醇(cortisol)单克隆小鼠抗体克隆6D6.7且.自AmershamPharmacia Biotech获得经单克隆抗小鼠抗体涂覆的闪烁亲近检定(SPA)珠粒。自
Calbiochem获得NADPH四钠盐且由Sigma供应葡萄糖-6-磷酸盐(G-6-P)。人类11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶(11-β-HSD1)在毕赤酵母(Pichiapastoris)中表达。自Sigma获得18-β-甘草次酸(GA)。在Tecan Genesis RSP 150上对化合物进行连续稀释。将待测试的化合物溶解于DMSO(1mM)中且在含有1mM EDTA的50mM Tris-HCl(pH 7.2)中稀释。 [0449] 在WallacQuadra上进行培养板的繁殖。在Packard Top Count微量培养板液体
3
闪烁计 数器中测定与珠粒结合的产物[H]-皮质醇的量。

[0450] 在96孔微量滴定板(Packard，Optiplate)中以220μL的总孔体积进行11-β-HSD1酶检定，且其含有30mM Tris-HCl(pH 7.2，含有1mM EDTA)、经底物混合物氚化的皮质酮/NADPH(175nM/181μM)、G-6-P(1mM)和连续稀释的抑制剂(9至0.15μM)。通过添加呈毕赤酵母细胞匀浆形式或从毕赤酵母制备的微粒体形式的人类11-β-HSD1来引发反应(所用酶的最终量在0.057至0.11mg/mL之间变化)。在混合后，在室温下将培养板振荡30至45分钟。以10μL的1mM GA终止溶液终止反应。然后加入单克隆小鼠抗体(10μL的4μM)，随后加入100μL SPA珠粒(根据厂商说明书悬浮)。通过省略11-β-HSD1以获得非特异性结合(NSB)值来产生适当对照。

[0451] 用塑料膜覆盖培养板并在室温下在振荡器上培育30分钟，随后计数。在微量培3
养板液体闪烁计数器中测定与珠粒结合的[H]-皮质醇的量。通过使用Activity Base来进行抑制剂的Ki值的计算。从IC50计算Ki值且使用Cheng Prushoff等式(遵循
Michaelis-Menten等式的可逆抑制作用)计算Km值：Ki＝IC50(1+[S]/Km)[Cheng，Y.C.；
Prushoff，W.H.Biochem.Pharmacol.1973，22，3099-3108]。在检定中以实验测量IC50，其中皮质酮与皮质醇的周转降低取决于各物质的抑制潜力。本发明化合物对于11-β-HSD1酶的Ki值通常介于约10nM与约10μM之间。下文遵循根据本发明的一些Ki实例。

[0452]实例 Ki值(nM)
10 250
14 107
48 174

[0453] 克隆、表达及纯化11β-HSD1

[0454] 如J.Zhang等人.Biochemistry，44，2005，第6948-57页所述表达并纯化鼠科酶。人类酶的表达和纯化类似于鼠科序列的表达和纯化。

[0455] 酶检定：

[0456] 以下列方法测定化合物的IC50和Ki：

[0457] 1.每周新鲜制备检定缓冲液(pH 7.2，50mM Tris-HCL，1mM EDTA)。

[0458] 2.制备以下溶液：

[0459] NADPH(Sigma，200μM)

[0460] 3H-皮质酮(Amersham Biosciences，45Ci/mmol，200nM)

[0461] 酶制剂(对于人类为20nM，对于小鼠为10nM)

[0462] 皮质醇抗体(East Coast Biologicals，1∶50稀释)

[0463] 抗小鼠SPA珠粒(Amersham Biosciences，15mg/ml)

[0464] 18B-甘草次酸(″GA″)(Aldrich，1μM)

[0465] 化合物储备溶液(在DMSO中10mM)，在检定缓冲液中连续稀释。通常在六种不同浓度(10μM至0.1nM)下测试各化合物。在检定缓冲液中进行所有溶解及稀释。

[0466] 3.使用白色/白色96孔检定板(Corning)以100μL的总体积进行检定。

[0467] 4.向96孔培养板的各孔中加入检定缓冲液(30μL)、化合物(10μL)、NADPH(10μL)和3H-皮质酮(10μL)。

[0468] 5.通过向孔中加入40μL的HSD-1酶制剂来引发反应。

[0469] 6.用胶带覆盖培养板且在回转式振荡器上在室温下培育1h。

[0470] 7.1h后，移除胶带并加入抗皮质醇抗体(10μL)、GA溶液(10μL)和SPA珠粒制剂(100μL)。

[0471] 8.在回转式振荡器上在室温下培育培养板(30min)。

[0472] 9.在TopCount NXT读取器上读取计数。

[0473] 10.首先使用Graphpad Prism软件绘制剂量-应答曲线以产生IC50值。

[0474] 根据所述IC50值和底物及HSD1酶的已知Km值，可以Chen-Prusoff等式{Ki＝IC50/[1+(底物/Km)]}计算经估计Ki。

[0475] 除上述实例外，本发明的化合物在检定中还全部显示在10nM与10μM范围内的11β-HSD1酶活性(IC50)。

[0476] 以下化合物在酶检定中呈现活性，其IC50值小于20nM：

[0477] 2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)-5-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

[0478] 5-甲基-5-(吡啶-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑-4(5H)-酮；

[0479] 2-((2-氯苯基)氨基)-5-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

[0480] (5S)-2-((2-氯苯基)氨基)-5-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

[0481] (5R)-2-((2-氯苯基)氨基)-5-甲基-5-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮； [0482] 2-((2-氯苯基)氨基)-5-甲基-5-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

[0483] 2-((S)-1-环己基乙基氨基)-5-异丙基-5-甲基噻唑-4(5H)-酮；

[0484] (5S，7R)-2-(环 辛 基 氨 基 )-7-(甲 氧 基 )-1-硫 杂 -3-氮 杂 螺 [4.5]癸-2-烯-4-酮；

[0485] 2-((1 S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)噻唑-4(5H)-酮；

[0486] 2-((5-氟-2-甲基苯基)氨基)-5-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

[0487] 2-(2-氯苯基氨基)-5-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4(5H)-酮；

[0488] 2-((R)-1-(4-氟苯基)乙基氨基)-5-异丙基-5-甲基噻唑-4(5H)-酮；

[0489] 2-((2，5-二氟苯基)氨基)-5-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

[0490] 2-(环己基甲基氨基)-5-甲基-5-((S)-四氢呋喃-3-基)噻唑-4(5H)-酮； [0491] 5-甲基 -5-(1-甲基 乙基 )-2-((2-(三氟 甲 基)苯基 )氨基)-1，3- 噻唑-4(5H)-酮；

[0492] 2-((1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-5-丙基噻唑-4(5H)-酮； [0493] 2-(邻甲苯氨基)-5-环戊基噻唑-4(5H)-酮；

[0494] 2-((2-氟苯基)氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮；

[0495] 2-((3-氟三环[3.3.1.1～3，7～]癸-1-基)氨基)-5-甲基-5-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

[0496] (R)-5-异丙基-5-甲基-2-((S)-1-苯基乙基氨基)噻唑-4(5H)-酮；

[0497] 2-((2，6-二氯苯基)氨基)-5-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

[0498] 2-(环己基甲基氨基)-5-((S)-四氢呋喃-3-基)噻唑-4(5H)-酮；

[0499] 2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-异丙基-5-甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮； [0500] 2-(2-氯苯基氨基)-5-环戊基噻唑-4(5H)-酮；

[0501] 2-(2-氯苯基氨基)-5-环己基噻唑-4(5H)-酮；

[0502] 2-((2-氯苯基)氨基)-5-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮；

[0503] 2-((S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基)-5-甲基-5-(吡啶-4-基)噻唑-4(5H)-酮； [0504] 2-((S)-1-(2-氟苯基)乙基氨基)-5-甲基-5-(吡啶-4-基)噻唑-4(5H)-酮； [0505] 2-(2-氟苯基氨基)-5-((S)-四氢呋喃-3-基)噻唑-4(5H)-酮；

[0506] 2-((1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-5-(2，2，2-三氟乙基)噻唑-4(5H)-酮；

[0507] 5-乙基-5-甲基-2-(三环[3.3.1.1～3，7～]癸-1-基氨基)-1，3- 噻唑-4(5H)-酮；

[0508] 2-(2-氯苯基氨基)-5-甲基-5-(吡啶-4-基)噻唑-4(5H)-酮；

[0509] 5-环戊基-2-(2-氟苯基氨基)噻唑-4(5H)-酮；

[0510] 5-环己基-2-(2-氟苯基氨基)噻唑-4(5H)-酮；

[0511] 2-((R)-1-(2-氟苯基)乙基氨基)-5-异丙基-5-甲基噻唑-4(5H)-酮；

[0512] (R)-2-((S)-1-(2-氟苯基)乙基氨基)-5-异丙基-5-甲基噻唑-4(5H)-酮；和2-((2，4-二氯苯基)氨基)-5-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮。

[0513] 合成实例

[0514] 一般反应流程

[0515]

[0516] 所有商业起始物质都无需任何纯化即可使用。

[0517] 如果适当的α-溴羧酸或酯不能购得，则已根据这种方法制备所述物质： [0518] 将2-氨基-羧酸(1.0eq.)悬浮于2.0M H2SO4(4eq.)中，加入KBr(8eq.)并在冰浴中冷却混合物。缓慢加入溶于水中的NaNO2(1.3eq.)。将反应混合物在冰浴中搅拌4h，随后使其达到室温。用EtOAc萃取反应混合物。经MgSO4干燥有机相，随后在真空中浓缩。如此得到粗产物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤中(J.Org.Chem.2002，67(11)，3595-3600；Xinhua Qian；Bin Zheng；Brian Burke；Manohar T.Saindane和David R.Kronenthal)。 [0519] 方法和物质

[0520] 在Bruker PMR 500分光计上分别在500.1MHz和125.1MHz下或者在JEOL1 13
eclipse270分光计上分别在270.0MHz和67.5MHz下记录 H核磁共振(NMR)和 C
NMR。使用残余溶剂或四甲基硅烷(TMS)作为内标物来记录所有光谱。在Perkin-Elmer Spectrum1000FT-IR分光计上记录IR光谱。使用Agilent MSD质谱仪获得电喷雾质谱测定(MS)。在Micromass LCT成对探针上进行精确质量测量。在Vario E1仪器上进行元素分析或将其发送给Uppsala的Mikro Kemi。

[0521] 使用洗脱剂系统：水/0.1％TFA和CH3CN，以3min的梯度时间在1mL/min下在配备有系统A：ACE 3(C8，50×3.0mm)或系统B：YMC ODS-AQ(33×3.0mm)的Agilent1100系统上进行分析型HPLC。

[0522] 使用洗脱剂系统：水/0.1％TFA和CH3CN，在Gilson系统上进行制备型HPLC，其中当Gilson系统配备有系统A：ACE 5 C8管柱(50×20mm)时，梯度时间为5min；配备有系统B：YMC ODS-AQ(150×30mm)时，梯度时间为8.5min；或配备有系统C： YMC ODS-AQ(50×20mm)时，梯度时间为5min。在Merck硅胶60(230-400目)上进行制备型快速分离色谱。

[0523] 合成方法

[0524] 取决于使用异硫氰酸酯或对应的胺，则使用方法A或B。胺或异硫氰酸酯是购自Maybridge Pic.或Sigma-Aldrich Co。

[0525] 方法A

[0526] 在室温下在乙醇中的2M氨(5eq.)中搅拌1.0eq.适当的异硫氰酸酯18h。在真空中蒸发以提供粗产物，其在加入DCM后结晶。在过滤器上收集晶体并风干以提供硫脲。 [0527] 方法B

[0528] 在试管中混合1.0eq.胺与乙氧基羰基异硫氰酸酯(1.0eq.)。剧烈放热反应导致白色糊状物。将其溶解于5M KOH溶液中并在70℃下搅拌2小时，此时LC分析表明中间体完全水解。将混合物冷却，用水稀释并用氯仿萃取3次。随后的制备型LC得到所要硫脲。 [0529] 方法C

[0530] 将硫脲(1.0eq.)和α-溴代酯/α-溴代酸(1.0eq.)溶解于丙酮中并在密封管中加热至60℃维持15-72小时。移除溶剂。通过从MeOH中结晶/制备型反相HPLC来纯化产物。

[0531] 方法C1

[0532] 将硫脲(1.0eq.)和α-溴代酯/α-溴代酸(1.0eq.)在水中混合并在微波中在140℃下加热1小时。用DCM萃取水相两次。蒸发经合并有机相并通过制备型反相HPLC纯化所得粗产物。

[0533] 方法D

[0534] 将硫脲(1.0eq.)和α-溴代酯(1.0eq.)溶解于1，4-二噁烷中并在密封管中加热至100℃维持1-11天。移除溶剂，且通过制备型反相HPLC纯化残余物。

[0535] 方法D1

[0536] 将硫脲(1.0eq.)和α-溴代酯(1.0eq.)溶解于THF中并在密封管中加热至70℃维持1天。移除溶剂，且通过制备型反相HPLC纯化残余物。

[0537] 方法D2

[0538] 将硫脲(1.0eq.)和α-溴代酯(1.0eq.)溶解于2-丙醇中并在密封管中加热至95℃维持3天。移除溶剂，且通过制备型反相HPLC纯化残余物。

[0539] 方法D3

[0540] 将硫脲(1.0eq.)和α-溴代酯/α-溴代酸(1.0eq.)溶解于MeCN中并在密封管中加热至60℃维持2天。移除溶剂，且通过制备型反相HPLC纯化残余物。

[0541] 方法E

[0542] 将氨基酸(1eq.)悬浮于2.0M H2SO4中，加入KBr(8eq.)并在冰浴中冷却混合物。缓慢加入溶于水中的NaNO2(1.3eq.)。将反应混合物搅拌4h，同时继续冷却。然后用EtOAc萃取反应混合物，用盐水和含有Na2S2O3的盐水洗涤。在真空中浓缩有机相。产物无需进一步纯化即可用于下一步骤中。

[0543] 方法F

[0544] 将硫脲(1eq.)和3-溴-2-香豆酮(1eq.)溶解于丙酮中并加热至60℃维持3小时。加入水。收集所得固体。从水/MeCN中再结晶。收集固体。浓缩母液并在真空中干燥所得固体以得到产物。

[0545] 方法G

[0546] 将胍的碳酸盐(1eq.)和α羟基酯(1eq.)溶解于EtOH中并加热至回流维持2-10小时。然后将混合物倒入H2O中并在8℃下历时16小时。通过过滤收集产物。

[0547] 方法H

[0548] 将氨基-噁唑酮(1eq.)和胺(3 eq.)加入4ml EtOH中并置于130℃的微波炉中历时30min。在真空下移除溶剂，且通过制备型反相HPLC纯化产物。

[0549] 方法I

[0550] 向含有DCM中1eq.硫脲的冰冷溶液中加入3eq.5％NaOH(水溶液)和2eq.二溴丁酰基氯，随后加入少量的苯甲基三乙基氯化铵。使反应达到室温并加入额外5eq.5％NaOH(水溶液)。分离DCM层并用水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型反相HPLC分离产物。

[0551] 方法J

[0552] 将酸(1eq.)溶解于SOCl2中并加热至60℃维持2小时。在室温下加入NBS(2eq.)、SOCl2和1滴HBr(水溶液)。将反应加热至回流维持75min。在真空下移除溶剂，加入CCl4并过滤。在真空下移除CCl4。将剩余油状物溶解于EtOH中并在室温下历时16小时。然后在真空下移除溶剂。如此得到呈α-溴代酯形式的产物。

[0553] 实例

[0554] 使用方法A-J制备如下所述的实例1-79的化合物。

[0555] 实例1-2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-异丙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0556]

[0557] 根据方法C由N-双环[2.2.1]庚-2-基硫脲和2-溴异戊酸乙酯进行合成。

[0558] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.79(m，3H)0.97(m，3H)1.10(m，3H)1.45(m，4H)1.69(m，1H)2.22(m，2H)2.36(m，1H)3.74(m，1H)4.37(m，1H)9.56(s，1H)。C13H20N2OS 的+
MS(ESI+)m/z 253(M+H)。

[0559] 实例2-2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-乙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0560]

[0561] 根据方法C由N-双环[2.2.1]庚-2-基硫脲和2-溴丁酸乙酯进行合成。

[0562] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(m，3H)1.03-1.23(m，3H)1.35-1.56(m，4H)1.65-1.84(m，2H)1.98(m，1H)2.24(m，2H)3.75(m，1H)4.22-4.40(m，1H)9.84(s，1H)。
+
C12H18N2OS的MS(ESI+)m/z 239(M+H)。

[0563] 实例3-2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-苯基-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0564]

[0565] 根据方法C由N-双环[2.2.1]庚-2-基硫脲和α-溴苯基乙酸甲酯进行合成。 [0566] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.24(m，3H)1.36-1.56(m，4H)1.66-1.80(m，1H)2.22-2.33(m，2H)3.78-3.90(m，1H)5.41(s，0.5H)5.43(s，0.5H)7.21-7.41(m，
5H)9.39(d，J＝6.35Hz，1H)。C16H18N2OS的MS(ESI+)m/z 287(M+H)+。

[0567] 实例4-2-(环己基氨基)-5-乙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0568]

[0569] 根据方法C由N-环己基硫脲和2-溴丁酸乙酯进行合成。得到201mg(75％)。 [0570] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(m，3H)1.05-2.06(m，12H)3.76(m，+1H)4.36(m，1H)10.11(s，1H)。C11H18N2OS的MS(ESI+)m/z 227(M+H)。

[0571] 实例5-2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5，5-二甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮 [0572]

[0573] 根据方法C由N-双环[2.2.1]庚-2-基硫脲和2-溴异丁酸乙酯进行合成。

[0574] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.21(m，3 H)1.34-1.54(m，4H)1.48(s，2H)1.49(s，2H)1.50(s，1H)1.51(s，1H)1.67-1.74(m，1H)2.18-2.28(m，2H)3.20(dd，J ＝
7.69，2.93Hz，0.25H)3.73-3.82(m，0.75H)9.12(d，J＝6.59Hz，1 H)。C12H18N2OS的MS(ESI+)+
m/z 239(M+H)。

[0575] 实例6-5-异丙基-2-(三环[3.3.1.0～3，7～]壬-3-基氨基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0576]

[0577] 根据方法C由N-三环[3.3.1.0-3，7～]壬-3-基硫脲和2-溴-3-甲基丁酸乙酯进行合成。

[0578] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.75(d，J ＝ 6.6Hz，3H)，0.95(d，J ＝ 6.8Hz，3H)，1.46-1.57(m，4H)，1.88-2.10(m，6 H)，2.22-2.37(m，3 H)，2.43(t，J＝6.7Hz，1H)，4.23(d，+
J＝3.5Hz，1H)，9.29(s，1H)。C15H22N2OS的MS(ESI+)m/z 279(M+H)。

[0579] 实例7-6-(三环[3.3.1.0～3，7～]壬-3-基氨基)-5-硫杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-8-酮

[0580]

[0581] 根据方法D由N-三环[3.3.1.0～3，7～]壬-3-基硫脲和1-溴环丁烷羧酸乙酯进行合成。1

[0582] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.57(m，4 H)，1.90-2.16(m，8H)，2.22-2.27(m，2H)，2.44-2.55(m，5H，因溶剂信号变得微弱)，9.24(s，1H)。C15H20N2OS的MS(ESI+)m/+
z277(M+H)。

[0583] 实例8-2-(三环[3.3.1.0～3，7～]壬-3-基氨基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0584]

[0585] 根据方法D1由N-三环[3.3.1.0～3，7～]壬-3-基硫脲和溴乙酸乙酯进行合成。

[0586] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.61(m，4H)，1.92-2.07(m，6H)，2.23(m，1.7H，主要旋转异构体)，2.82(m，0.3H，次要旋转异构体)，2.45(t，J＝6.7Hz，0.85H，主要旋转异构体)，2.66(t，J＝6.8Hz，0.15H，次要旋转异构体)，3.83(s，1.7H，主要旋转异构体)，4.09(s，0.3H，次要旋转异构体)，9.38(s，1H)。C12H16N2OS的MS(ESI+)m/z237(M+H)+。 [0587] 实例9-6-(环辛基氨基)-5-硫杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-8-酮

[0588]

[0589] 根据方法D2由N-环辛基硫脲和1-溴环丁烷羧酸乙酯进行合成。

[0590] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.79(m，14H)，1.86-2.00(m，1H)，2.05-2.17(m，1H)，2.41-2.53(m，4H，因溶剂信号变得微弱)，4.01(m，1H)，9.09(d，J＝7.5Hz，1H). [0591] 13C NMR(100Hz，DMSO-d6)δ16.31，23.07，24.97，26.69，30.88，33.52，54.69，
60.30，175.09，191.25。C14H22OS的MS(ESI+)m/z 267(M+H)+。

[0592] 实例10-6-(环庚基氨基)-5-硫杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-8-酮

[0593]

[0594] 根据方法D由N-环庚基硫脲和1-溴环丁烷羧酸乙酯进行合成。

[0595] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.65(m，10H)，1.83-1.97(m，3H)，2.05-2.17(m，1H)，2.41-2.53(m，4H，因溶剂信号变得微弱)，3.96(m，1H)，9.09(d，J＝7.5Hz，1H)。
+
C13H20N2OS的MS(ESI+)m/z 253(M+H)。

[0596] 实 例11-6-( 双 环 [2.2.1]庚 -2-基 氨 基 )-5- 硫 杂-7- 氮 杂 螺 [3.4]辛-6-烯-8-酮

[0597]

[0598] 根据方法D由N-双环[2.2.1]庚-2-基硫脲和1-溴环丁烷羧酸乙酯进行合成。 [0599] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.22(m，3H)，1.33-1.49(m，4H)，1.63-1.70(m，1H)，1.86-2.00(m，1H)，2.05-2.22(m，3H)，2.42-2.53(m，4H，因溶剂信号变得微弱)，+
3.74(m，1H)，8.98(d，J＝7.5Hz，1H)。C13H18N2OS的MS(ESI+)m/z 251(M+H)。 [0600] 实例12-6-[(2，2，3，3-四甲基环丙基)氨基]-5-硫杂-7-氮杂螺[3.4]
辛-6-烯-8-酮

[0601]

[0602] 根据方法D由N-(2，2，3，3-四甲基环丙基)硫脲和1-溴环丁烷羧酸乙酯进行合成。1

[0603] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.92(s，3H)，0.94(s，3H)，1.06(s，3H)，1.08(s，3H)，1.88-2.00(m，1H)，2.01(s，1H)，2.06-2.17(m，1H)，2.40-2.54(m，4H，因溶剂信号变得微+
弱)，8.78(s br.，1H)。C13H20N2OS的MS(ESI+)m/z 253(M+H)。

[0604] 实例13-6-[(2-甲基苯基)氨基]-5-硫杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-8-酮

[0605]

[0606] 根据方法D由N-(2-甲基苯基)硫脲和1-溴环丁烷羧酸乙酯进行合成。

[0607] 1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ1.89(m，1H)，2.04-2.13(m，1H)，2.08(s，3H)，2.39-2.48(m，2H)，2.56-2.66(m，2H)，6.81(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.03(m，1H)，7.14(m，1H)，+
7.20(d，J＝7.4Hz，1H)，11.67(s br.，1H)。C13H14N2OS的MS(ESI+)m/z 247(M+H)。 [0608] 实例14-2-[(环己基甲基)氨基]-5，5-二甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0609]

[0610] 根据方法C由N-(环己基甲基)硫脲和2-溴异丁酸乙酯进行合成。

[0611] 1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 0.81-1.04(m，2H)1.03-1.32(m，3H)1.43-1.54(m，+6H)1.55-1.78(m，6H)3.18-3.32(m，2H)9.28(s，1H)。C12H20N2OS的MS(ESI+)m/z242(M+H)。 [0612] 实例15-2-[(2-氟苯基)氨基]-5-异丙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0613]

[0614] 根据方法C由N-(2-氟苯基)硫脲和2-溴-2-甲基丁酸乙酯进行合成。

[0615] 1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 0.79-0.98(m，6H)2.29-2.44(m，1H)4.48(d，J＝3.59Hz，1H)6.91-7.40(m，4H)。C12H13FN2OS的MS(ESI+)m/z 253(M+H)+。

[0616] 实例16-2-[(环己基甲基)氨基]-5-(2-羟基苯基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0617]

[0618] 根据方法F由N-(环己基甲基)硫脲和3-溴-2-香豆酮进行合成。

[0619] 1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.80-1.00(m，2H)1.05-1.27(m，3H)1.55-1.81(m，6H)3.24-3.34(m，2H)，5.42(s，1H)6.73-6.81(m，2H)7.02-7.14(m，2H)9.19(br.s，1H，N-H) +
9.81(br.s，1H，N-H)。C16H20N2O2S的MS(ESI+)m/z 305(M+H)。

[0620] 实例17-(5S)-2-(环庚基氨基)-5-甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0621]

[0622] 根据方法C由N-环庚基硫脲和(2S)-2-溴丙酸进行合成。

[0623] 1H NMR(400MHz， 氯 仿 -D)δppm 1.35-1.70(m，12H)1.45(d，J ＝ 7.3Hz，+3H)1.72-2.00(m，1H)3.90-4.03(m，1H)。C11H18N2OS的MS(ESI+)m/z 227(M+H)。 [0624] 实例18-(5R)-2-(环庚基氨基)-5-甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0625]

[0626] 根据方法C由N-环庚基硫脲和(2R)-2-溴丙酸进行合成。

[0627] 1H NMR(400MHz， 氯 仿 -D)δppm 1.36-1.70(m，12H)1.45(d，J ＝ 7.5Hz，+3H)1.82-1.96(m，1H)3.93-4.02(m，1H)。C11H18N2OS的MS(ESI+)m/z 227(M+H)。 [0628] 实例19-2-(环庚基氨基)-5-乙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0629]

[0630] 根据方法C由N-环庚基硫脲和2-溴丁酸进行合成。

[0631] 1H NMR(270MHz，甲醇-d6)δppm 0.90-1.06(m，3H)1.40-2.17(m，14 H)4.26(dd，.7+＝7.86，4.02Hz，1H)4.52-4.68(m，1H)。C12H20N2OS的MS(ESI+)m/z 241(M+H)。 [0632] 实例20-2-(环庚基氨基)-5-异丙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0633]

[0634] 根据方法C由N-环庚基硫脲和2-溴-2-甲基丁酸乙酯进行合成。

[0635] 1H NMR(270MHz，甲醇-d4)三种不同旋转异构体的混合物，约40％/30％/30％，仅主要旋转异构体；δppm 0.92-1.08(m，6H)1.43-2.16(m，12H)2.39-2.56(m，+
1H)3.98-4.20(m，1H)4.24-4.34(m，1H)。C13H22N2OS的MS(ESI+)m/z 255(M+H)。 [0636] 实例21-5-叔丁基-2-(环庚基氨基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0637]

[0638] 根据方法E和C由2-氨基-3，3-二甲基丁酸和N-环庚基硫脲进行合成。

[0639] 1H NMR(270MHz， 甲 醇 -d4)δppm 0.83-0.94(m，4.5H)0.98-1.12(m，4.5H)1.47-1.97(m，11H)2.36-2.58(m，1H)4.03-4.18(m，1H)4.34-4.42(m，1H)。C14H24N2OS的+
MS(ESI+)m/z 269(M+H)。

[0640] 实例22-2-(环辛基氨基)-5-乙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0641]

[0642] 根据方法C1由N-环辛基-硫脲和2-溴-丁酸进行合成。

[0643] 1H NMR(270MHz， 甲 醇 -d4)δppm 0.89-1.03(m，3H)1.43-1.99(m，15H)1.98-2.16(m，1H)4.21-4.32(m，1H)4.55-4.66(m，1H)。C13H22N2OS 的 MS(ESI+)m/z +
255(M+H)。

[0644] 实例23-5-异丙基-2-[(2-异丙基苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0645]

[0646] 根据方法C1由N-(2-异丙基苯基)硫脲和2-溴-3-甲基丁酸进行合成。

[0647] 1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(dd，J ＝ 8.78，6.80Hz，6H)1.12-1.17(m，6H)2.28-2.44(m，1H)2.93-3.09(m，1H)4.40(d，J＝3.46Hz，1H)6.83(dd，J＝7.24，1.79Hz，
1H)7.07-7.21(m，2H)7.26-7.36(m，1H)。

[0648] C15H20N2OS的MS(ESI+)m/z 277(M+H)+。

[0649] 实例24-5-乙基-2-[(2-异丙基苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0650]

[0651] 根据方法C1由N-(2-异丙基苯基)硫脲和2-溴-丁酸进行合成。

[0652] 1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(t，J＝7.30Hz，3H)1.14(d，.J＝6.93Hz，6H)1.63-2.06(m，2H)2.93-3.11(m，1H)4.32(dd，J ＝ 7.36，4.27Hz，1H)6.75-6.92(m，+
1H)7.06-7.21(m，2H)7.24-7.42(m，1H)。C14H18N2OS的MS(ESI+)m/z 263(M+H)。 [0653] 实例25-2-[(2-氯苯基)氨基]-5-乙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0654]

[0655] 根据方法C1由N-(2-氯苯基)硫脲和2-溴-丁酸进行合成。

[0656] 1H NMR(270MHz，甲 醇-d4)δppm 1.01-1.23(m，3H)1.98-2.34(m，2H)4.58-4.72 (m，1H)7.28-7.54(m，3H)7.54-7.68(m，1H)。C11H11ClN2OS的MS(ESI+)m/z 255(M+H)+。 [0657] 实例26-5-乙基-2-[(2-甲基苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0658]

[0659] 根据方法C1由N-(2-甲基苯基)硫脲和2-溴-丁酸进行合成。

[0660] 1H NMR(270MHz， 甲 醇 -d4)δppm 1.07-1.18(m，J ＝ 7.36，7.36Hz，3H)1.98-2.36(m，2H)2.11-2.13(m，3H)4.52-4.75(m，1H)7.12(dd，J ＝ 20.54，7.67Hz，+
1H)7.22-7.46(m，3H)。C12H14N2OS的MS(ESI+)m/z 235(M+H)。

[0661] 实例27-5-异丙基-2-[(2，2，3，3-四甲基环丙基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮 [0662]

[0663] 根据方法C由N-(2，2，3，3-四甲基环丙基)硫脲和2-溴异戊酸乙酯进行合成。 [0664] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，1.08-1.16(m，9H)，1.20(d，J ＝ 3.4Hz，6H)，2.17(s，1H)，2.59-2.72(m，1H)，4.25(d，J ＝ 3.9Hz，1H)。MS(ES+)m/z255(M+H+)。

[0665] 实例28-2-(双环[2.2.1] 庚-2-基氨基)-5-(4-羟 基苯甲基)-1，3- 噻唑-4(5H)-酮

[0666]

[0667] 根据方法E和C由(2S)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸和N-双环[2.2.1]庚-2-基硫脲进行合成。

[0668] 1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.11(d，J＝9.65Hz，3H)1.24-1.54(m，4H)1.56-1.76 (m，1H)2.04-2.27(m，2H)2.61-2.84(m，1H)3.26(dd，J ＝ 14.10，3.96Hz，1H)3.70(s，1H)4.42-4.52(因HDO峰变得微弱)(m，1H)6.57-6.72(m，2H)6.92-7.08(m，2H)9.07(d，.7＝
6.19Hz，1H)。

[0669] 1H NMR(270MHz，甲 醇-d4)δ 1.07-1.62(m，7H)1.67-1.88(m，1H)2.07-2.36(m，2H)2.92-3.11(m，1H)3.32-3.44( 因MeOD 峰 变 得 部 分 微 弱 )(m，1H)3.64-3.76(m，
1H)4.51-4.68(m，1H)6.62-6.76(m，2H)6.99-7.12(m，2H)。C17H20N2O2S 的 MS(ESI+)m/z +
317(M+H)。

[0670] 实例29-5-[(环己基甲基)氨基]-4-硫杂-6-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-7-酮

[0671]

[0672] 根据方法I由N-(环己基甲基)硫脲进行合成。1

[0673] H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.94-1.07(m，2 H)1.10-1.36(m，3H)1.49-1.54(m，+2H)1.66-1.86(m，8H)3.19(d，J＝6.59Hz，2H)。MS m/z 239(M+H)。

[0674] 实例30-2-(环庚基氨基)-5-(3，4-二羟基苯甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮 [0675]

[0676] 根据方法E和C由(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸和N-环庚基硫脲进行合成。

[0677] 1H NMR(500MHz， 溶 剂 )δ1.43-1.57(m，6H)1.56-1.73(m，5H)1.84-2.01(m，2H)2.87(dd，J＝14.13，9.42Hz，1H)(1H隐藏在MeOD峰中)3.97-4.06(m，1H)4.44-4.51(m，
1H)6.52-6.57(m，1H)6.64-6.68(m，2H)。C17H22N2O3S的MS(ESI+)m/z 335(M+H)+。 [0678] 实例31-2-(环庚基氨基)-5-(1H-咪唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0679]

[0680] 根据方法E和C由(2S)-2-氨基-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸和N-环庚基硫脲进行合成。
1

[0681] H NMR(270 MHz，甲醇-d4)δ1.43-2.06(m，12H)3.33-3.56(m，2H)3.93-4.08(m，1H)4.57-4.69(m，1H)7.27-7.42(m，1H)8.76-8.87(m，1H)。C14H20N4OS 的 MS(ESI+)m/+
z293(M+H)。

[0682] 实例32-2-(环庚基氨基)-5-异丁基-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0683]

[0684] 根据方法E和C由(2S)-2-氨基-4-甲基戊酸和N-环庚基硫脲进行合成。

[0685] 1H NMR(270 MHz，甲醇-d4)δ0.91-1.04(m，6H)1.43-1.86(m，12H)1.92-2.12(m，3H)3.95-4.11(m，1H)4.29-4.48(m，1H)。C14H24N2OS的MS(ESI+)m/z 269(M+H)+。 [0686] 实例33-2-(环庚基氨基)-5-(1H-吲哚-3-基甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0687]

[0688] 根据方法E和C由(2S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸和N-环庚基硫脲进行合成。
1

[0689] H NMR(270MHz，氯 仿 -D)δ1.27-1.80(m，11H)1.84-1.99(m，1H)3.23-3.40(m，2H)3.76(dd，J ＝ 15.09，3.46Hz，1H)4.65(d，J ＝ 9.15，3.96Hz，1H)7.10-7.28(m，
3H)7.40(d，7＝7.92Hz，1H)7.59(d，J＝7.92Hz，1H)8.26(s，1H)。C19H23N3OS的MS(ESI+)m/+
z 342(M+H)。

[0690] 实例34-2-(环庚基氨基)-5-(4-羟基苯甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0691]

[0692] 根据方法E和C由(2S)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸和N-环庚基硫脲进行合成。

[0693] 1H NMR(270 MHz，甲 醇 -d4)δppm 1.37-2.07(m，12H)2.91-3.11(m，1H)3.32-3.43(m，1H)3.86-4.02(m，1H)4.48-4.66(m，1H)6.60-6.76(m，2H)6.99-7.11(m，2H)。
+
C17H22N2O2S的MS(ESI+)m/z 319(M+H)。

[0694] 实例35-(5R)-2-(环庚基氨基)-5-(环己基甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0695]

[0696] 根据方法E和C由(2S)-2-氨基-3-环己基丙酸和N-环庚基硫脲进行合成。1

[0697] H NMR(270MHz， 氯 仿 -D)δppm 0.85-1.90(m，22H)1.93-2.10(m，2H)2.14-2.30(m，1H)3.35-3.57(m，1H)4.23(dd，J ＝ 11.32，3.77Hz，1H)。C17H28N2OS 的+
MS(ESI+)m/z309(M+H)。

[0698] 实例36-2-(环辛基氨基)-5-(4-羟基苯甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0699]

[0700] 根据方法E和C由(2S)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸和N-环辛基硫脲进行合成。

[0701] 1H NMR(270MHz，氯仿-D)δppm 1.41-1.95(m，14H)3.07(dd，J＝14.47，9.65Hz，1H)3.43-3.59(m，2H)4.46(dd，J＝9.65，3.96Hz，1H)6.81(d，J＝8.41Hz，2H)7.08(d，J＝+
8.41Hz，2H)。C18H24N2O2S的MS(ESI+)m/z 333(M+H)。

[0702] 实例37-(5S)-2-(环庚基氨基)-5-(环己基甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0703]

[0704] 根据方法E和C由(2R)-2-氨基-3-环己基丙酸和N-环庚基硫脲进行合成。 [0705] 1H NMR(270MHz， 氯 仿 -D)δppm 0.87-1.86(m，22H)1.89-2.11(m，2H)2.11-2.30(m，1H)3.34-3.60(m，1H)4.23(dd，J ＝ 11.32，3.77Hz，1H)8.81(br.s，1H)。
+
C17H28N2OS的MS(ESI+)m/z 309(M+H)。

[0706] 实例38-[2-(环庚基氨基)-4-氧基-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙腈

[0707]

[0708] 根据方法E和C由(2S)-2-氨基-3-氰基丙酸和N-环庚基硫脲进行合成。

[0709] 1H NMR(270MHz， 氯 仿 -D)δppm 1.36-2.14(m，12H)2.85-3.11(m，1H)3.12-3.32(m，1H)3.43-3.58(m，1H)4.31-4.46(m，1H)。C12H17N3OS 的 MS(ESI+)m/z +
252(M+H)。

[0710] 实例39-5-乙基-2-[(3-甲基苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0711]

[0712] 市售化合物SPECS。

[0713] C12H14N2OS的MS(ESI+)m/z 235(M+H)+。

[0714] HPLC 99％，RT＝2.10min(系统A，10-97％MeCN，历经3min)。

[0715] HPLC 99％，RT＝1.58min(系统B，10-97％MeCN，历经3min)。

[0716] 实例40-2-(环庚基氨基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0717]

[0718] 根据方法E和C由(2S)-2-氨基-3-吡啶-3-基丙酸和N-环庚基硫脲进行合成。 [0719] 1H NMR(270MHz，氯仿-D)δppm 1.39-1.84(m，9H)1.88-2.06(m，2H)3.39-3.54(m，1H)3.64(s，2H)3.97(s，1H)4.75(s，1H)7.84-7.95(m，1H)8.34(d，J＝7.67Hz，1H)8.75(d，J＝5.07Hz，1H)9.10(s，1H)。C16H21N3OS的MS(ESI+)m/z 304(M+H)+。

[0720] 实例41-5-异丙基-2-[(2-甲基苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0721]

[0722] 根据方法C由N-(2-甲基苯基)硫脲和2-溴-3-甲基丁酸乙酯进行合成。1

[0723] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.84(d，J ＝ 6.6Hz，3H)，0.88(d，J ＝ 7.0Hz，3H)，2.10(s，3H)，2.34(m，1H)，4.32(d，J ＝ 3.4Hz，1H)，6.83(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.03(m，1H)，+
7.16(m，1H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)。C13H16N2OS的MS(ESI+)m/z 249(M+H)。 [0724] 实例42-2-(环辛基氨基)-5，5-二甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0725] 根据方法C1由2-溴-2-甲基丙酸乙酯和N-环辛基硫脲进行合成。1

[0726] H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 1.46(s，3H)，1.47(s，3H)，1.81-1.43(m，15H)。+
C13H22N2OS的MS(EI+)m/z 255(M+H)。

[0727] 实例43-2-(环辛基氨基)-5-异丙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0728] 根据方法C1由2-溴-3-甲基丁酸和N-环辛基硫脲进行合成。1

[0729] H NMR(270MHz，甲醇-d4)主要异构体：δppm 0.85(d，J＝6.68Hz，3H)1.01(d，J＝6.93Hz，3H)1.44-1.91(m，14H)2.36-2.52(m，1H)3.98-4.12(m，1H)4.36(d，J＝3.71Hz，+1H)。C14H24N2OS的MS(EI+)m/z 269(M+H)。

[0730] 实 例44-2-( 双 环 [2.2.1]庚 -2-基 氨 基 )-1- 硫 杂-3- 氮 杂 螺 [4.5]癸-2-烯-4-酮

[0731]

[0732] 根据方法D由N-双环[2.2.1]庚-2-基硫脲和1-溴环己烷羧酸甲酯进行合成。 [0733] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12-2.44(m，21H)，3.34(m，1H)。

[0734] C15H22N2OS的MS(ESI+)m/z 279(M+H)+。

[0735] 实例45-2-(三环[3.3.1.0～3，7～]壬-3-基氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮

[0736]

[0737] 根据方法D由N-三环[3.3.1.0～3，7～]壬-3-基硫脲和1-溴环己烷羧酸甲酯进行合成。

[0738] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-2.19(m，20H)，2.30(m，0.5H，次要旋转异构体)，2.41(m，1.5H，主要旋转异构体)，2.53(m，0.25H，次要旋转异构体)，2.75(m，0.75H，主要旋转异构体)。

[0739] C17H24N2OS的MS(ESI+)m/z 305(M+H)+。

[0740] 实例46-2-(环庚基氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮

[0741]

[0742] 根据方法D由N-环庚基硫脲和1-溴环己烷羧酸甲酯进行合成。

[0743] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-2.14(m，23H)，3.48(m，1H)。

[0744] C15H24N2OS的MS(ESI+)m/z 281(M+H)+。

[0745] 实例47-2-(环辛基氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮

[0746]

[0747] 根据方法D由N-环辛基硫脲和1-溴环己烷羧酸甲酯进行合成。1

[0748] H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-2.13(m，25H)，3.55(m，1H)。+

[0749] C16H26N2OS的MS(ESI+)m/z 295(M+H)。

[0750] 实例48-2-{[1-(4-氯苯基)环丁基]氨基}-5-异丙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮 [0751]

[0752] 根据方法D由N-[1-(4-氯苯基)环丁基]硫脲和2-溴-3-甲基丁酸乙酯进行合成。

[0753] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.60(d，J＝6.5Hz，0.75H，次要 旋转异构 体)，0.68(d，J＝6.6Hz，2.25H，主要旋转异构体)，0.82(d，J＝6.8Hz，0.75H，次要旋转异构体)，0.92(d，J＝6.8Hz，2.25H，主要旋转异构体)，1.77-1.87(m，1H)，1.93-2.03(m，1H)，
2.21-2.33(m，1H)，2.42-2.65(m，4H，因溶剂信号变得微弱)，4.14(d，J＝3.5Hz，0.25H，次要旋转异构体)，0.68(d，J＝3.7Hz，0.75H，主要旋转异构体)，7.38(m，3H，主要旋转异构体)，7.45(m，1H，次要旋转异构体)，9.87(s，1H)。

[0754] C16H19ClN2OS的MS(ESI+)m/z 323(M+H)+。

[0755] 实例49-6-{[1-(4-氯苯基)环丁基]氨基}-5-硫杂-7-氮 杂螺[3.4]辛-6-烯-8-酮

[0756]

[0757] 根据方法D由N-[1-(4-氯苯基)环丁基]硫脲和1-溴环丁烷羧酸乙酯进行合成。

[0758] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.73-2.12(m，4H)，2.32-2.60(m，8H，因溶剂信号变得微弱)，7.39(m，3.3H，主要旋转异构体)，7.44(m，0.7H，次要旋转异构体)，9.83(s，1H)。 [0759] C16H17ClN2OS的MS(ESI+)m/z 321(M+H)+。

[0760] 实例50-2-(环庚基氨基)-5，5-二乙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0761]

[0762] 根据方法J和D由N-环庚基硫脲和2-乙基丁酸进行合成。

[0763] 1H NMR(400MHz， 氯 仿 -D)δppm 0.89-1.01(m，6H)1.40-2.09(m，16H)3.44-3.55(m，1H)。

[0764] C4H24N2OS的MS(ESI+)m/z 269(M+H)+。

[0765] 实例51-(5S)-5-异丙基-2-{[(2S)-2-苯基丙基]氨基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮 [0766]

[0767] 根据方法D3由N-[(2S)-2-苯基丙基]硫脲和2-溴-3-甲基丁酸进行合成。 [0768] 1H NMR(270MHz，DMSO-d6)主要旋转异构体；δppm 0.54-0.85(m，3H)0.84-1.08(m，3H)1.08-1.37(m，3H)2.18-2.43(m，1H)2.91-3.22(m，1H)3.27-3.47(m，J ＝ 7.30Hz，
1H)3.44-3.62(m，1H)4.18-4.37(m，1H)6.95-7.43(m，5H)9.26(s，1H，N-H)。

[0769] C15H20N2OS的MS(ESI+)m/z 277(M+H)+。

[0770] 实例52-(5R)-5-乙基-2-{[(2S)-2-苯基丙基]氨基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮 [0771]

[0772] 根据方法D3由N-[(2S)-2-苯基丙基]硫脲和2-溴-丁酸进行合成。

[0773] 1H NMR(270MHz，DMSO-d6)主要旋转异构体；δppm 0.51-0.70(m，3H)1.10-1.36(m，3H)1.45-1.80(m，1H)3.11-3.34(m，1H)3.65-3.84(m，2H)3.80-4.07(m，1H)4.30-4.48(m，
1H)7.10-7.41(m，5H)。

[0774] C14H18N2OS的MS(ESI+)m/z 263(M+H)+。

[0775] 实例53-(5S)-5-乙基-2-{[(2S)-2-苯基丙基]氨基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮 [0776]

[0777] 根据方法D3由N-[(2S)-2-苯基丙基]硫脲和2-溴-丁酸进行合成。1

[0778] H NMR(270MHz，DMSO-d6) 主 要 旋 转 异 构 体；δppm 0.73-0.97(m，3H)1.10-1.35 (m，3H)1.53-1.82(m，1H)1.83-2.11(m，1H)2.92-3.13(m，1H)3.48-3.67(m，
2H)4.10-4.32(m，1H)7.09-7.45(m，5H)9.27(s，1H，N-H)。
+

[0779] C14H18N2OS的MS(ESI+)m/z 263(M+H)。

[0780] 实例54-(5R)-5-异丙基-2-{[(2R)-2-苯基丙基]氨基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮 [0781]

[0782] 根据方法D3由N-[(2R)-2-苯基丙基]硫脲和2-溴-3-甲基丁酸进行合成。 [0783] 1H NMR(270MHz，DMSO-d6)主要旋转异构体；δppm 0.50-0.80(m，3H)0.84-1.06(m，3H)1.09-1.32(m，3H)2.22-2.43(m，1H)2.91-3.19(m，1H)3.27-3.45(m，2H)4.14-4.38(m，
1H)7.07-iM(m，5H)9.25(s，1H，N-H)。

[0784] C15H20N2OS的MS(ESI+)m/z 277(M+H)+。

[0785] 实例55-(5S)-5-异丙基-2-{[(2R)-2-苯基丙基]氨基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮 [0786]

[0787] 根据方法D3由N-[(2R)-2-苯基丙基]硫脲和2-溴-3-甲基丁酸进行合成。 [0788] 1H NMR(270MHz，DMSO-d6)主要旋转异构体；δppm 0.40-0.58(m，J＝6.68Hz，3H)0.71-0.87(m，3H)1.03-1.29(m，3H)2.11-2.24(m，1H)3.62-3.81(m，2H)3.83-4.03(m，
1H)4.36-4.51(m，1H)7.10-7.41(m，5H)。

[0789] C15H20N2OS的MS(ESI+)m/z 277(M+H)+。

[0790] 实例56-(5R)-5-乙基-2-{[(2R)-2-苯基丙基]氨基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮 [0791]

[0792] 根据方法D3由N-[(2R)-2-苯基丙基]硫脲和2-溴-丁酸进行合成。

[0793] 1H NMR(270MHz，DMSO-d6)主要旋转异构体；δppm 0.75-0.97(m，3H)1.05-1.35(m，3H)1.58-1.82(m，1H)1.82-2.05(m，1H)2.92-3.17(m，1H)3.44-3.65(m，2H)4.12-4.36(m，
1H)7.09-7.49(m，5H)9.26(s，1H)。

[0794] C14H18N2OS的MS(ESI+)m/z 263(M+H)+。

[0795] 实例57-(5S)-5-乙基-2-{[(2R)-2-苯基丙基]氨基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮 [0796]

[0797] 根据方法D3由N-[(2R)-2-苯基丙基]硫脲和2-溴-丁酸进行合成。

[0798] 1H NMR(270MHz，DMSO-d6)主要旋转异构体；δppm 0.53-0.74(m，J＝7.30，7.30Hz，3H)1.08-1.33(m，3H)1.43-1.63(m，1H)1.62-1.89(m，1H)3.1 3-3.36(m，
1H)3.66-3.86(m，J ＝ 13.61，7.17Hz，1H)3.83-4.04(m，1H)4.26-4.51(m，J ＝ 4.95Hz，
1H)7.09-7.44(m，5H)。

[0799] C14H18N2OS的MS(ESI+)m/z 263(M+H)+。

[0800] 实例58-2-苯胺基-5-异丙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0801]

[0802] 根据方法C由N-苯基硫脲和2-溴-3-甲基丁酸乙酯进行合成。1

[0803] H NMR(400MHz，氯仿 -D)δppm 1.00(s，6H)，2.40-2.73(m，1H)，4.04-4.34(m，1 +H)，7.01-7.56(m，6H)；MS[M+H] m/z＝235。

[0804] 实例59-5-异丙基-2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[0805]

[0806] 根据方法C由N-(2-吗啉-4-基乙基)硫脲和2-溴-3-甲基丁酸乙酯进行合成。 [0807] 1H NMR(400MHz，氯 仿 -D)δppm 0.70-1.25(m，8H)，2.58(s，1H)，2.78-4.09(m，+10H)，4.18-4.54(m，1H)；MS[M+H]m/z＝272。

[0808] 实 例60-2-( 双 环 [2.2.1]庚 -2-基 氨 基 )-1- 硫 杂-3- 氮 杂 螺 [4.4]壬-2-烯-4-酮

[0809] 实例61-2-(环庚基氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮

[0810] 实例62-2-(环辛基氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮

[0811] 实例63-2-[(2，2，3，3-四甲基环丙基)氨基]-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮使用上述方法之一制备实例60-63。

[0812] 实例64-2-[(2-氯苯甲基)氨基]-5-异丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮

[0813]

[0814] 根据方法G+H由2-氨基-5-异丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮和2-氯苯甲基胺进行合成。

[0815] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.62(d，J ＝ 6.84Hz，0.75H)0.82(d，J ＝6.84Hz，2.25H)0.90(d，J ＝ 6.96Hz，0.75H)0.99(d，J ＝ 6.84Hz，2.25H)1.97-2.13(m，
1H)4.41-4.50(m，0.5H)4.51-4.56(m，1.5H)4.59(d，J ＝ 3.66Hz，0.25H)4.63(d，J ＝
3.66Hz，0.75H)7.30-7.41(m，3H)7.45-7.49(m，1H)9.30(s，1H)。C13H15ClN2O2的MS(ESI+)m/z 267(M+H)+。

[0816] 实例65-2-[(4-氯苯甲基)氨基]-5-异丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮

[0817]

[0818] 根据方法G+H由2-氨基-5-异丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮和4-氯苯甲基胺进行合成。

[0819] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.63(d，J ＝ 6.84Hz，0.75H)0.80(d，J ＝6.84Hz，2.25H)0.90(d，J ＝ 6.96Hz，0.75H)0.98(d，J ＝ 6.84Hz，2.25H)1.96-2.13(m，
1H)4.37-4.41(m，0.5H)4.44(d，J ＝ 6.10Hz，1.5H)4.58(d，J ＝ 3.54Hz，0.25H)4.61(d，J ＝ 3.78Hz，0.75H)7.27-7.34(m，2H)7.37-7.45(m，2H)9.28(t，J-5.98Hz，0.75H)9.49(s，
0.25H)。

[0820] C13H15ClN2O2的MS(ESI+)m/z 267(M+H)+。

[0821] 实 例66-5-异 丙 基-2-[(2，2，6，6-四 甲 基 哌啶 -4-基)氨 基]-1，3- 噁唑-4(5H)-酮

[0822]

[0823] 根据方法G+H由2-氨基-5-异丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮和4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶进行合成。

[0824] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.78-0.84(m，3H)0.95-1.04(m，3H)1 .33-1.43(m，12H)1.44-1.58(m，2H)1.91-2.16(m，3H)3.96-4.09(m，1H)4.60(d，J＝3.78Hz，0.9H)4.84(d，J＝4.03Hz，0.1H)7.83(d，J＝11.60Hz，0.75H)8.16(s，0.25H)8.76(d，7＝+
11.48 Hz，1H)9.00(d，J＝7.45Hz，1H)。C15H27N3O2的MS(ESI+)m/z 282(M+H)。 [0825] 实例67-5-异丙基-2-吗啉-4-基-1，3-噁唑-4(5H)-酮

[0826]

[0827] 根据方法G+H由2-氨基-5-异丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮和吗啉进行合成。1

[0828] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.81(d，J＝ 6.84Hz，2H)0.87(d，J ＝ 6.84Hz，1H)0.97-1.01(m，3H)2.02-2.17(m，1H)3.06-3.13(m，2H)3.53-3.77(m，6H)4.66(d， J ＝+
3.91Hz，0.67H)4.84(d，J＝4.15Hz，0.33H)。C10H16N2O3的MS(ESI+)m/z 213(M+H)。 [0829] 实例68-5-异丙基-2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1，3-噁唑-4(5H)-酮

[0830]

[0831] 根据方法G+H由2-氨基-5-异丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮和N-(2-氨基乙基)吗啉进行合成。

[0832] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(d，J＝ 6.84Hz，1H)0.92(d，J ＝ 6.84Hz，2H)1.02(d，.7＝6.96Hz，3H)2.01-2.24(m，1H)2.63-2.72(m，2H)2.72-2.81(m，1H)3.03(t，J ＝ 6.41Hz，1H)3.08-3.36(m，3H)3.54-3.67(m，1H)3.65-3.71(m，2H)3.75-3.86(m，
2H)4.57(d，J＝4.15Hz，0.5H)4.82(d，J＝4.39Hz，0.5H)7.32-8.39(m，1H)。C12H21N3O3 的+
MS(ESI+)m/z 256(M+H)。

[0833] 实例69-2-(4-苯甲基哌啶-1-基)-5-异丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮

[0834]

[0835] 根据方法G+H由2-氨基-5-异丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮和4-苯甲基哌啶进行合成。1

[0836] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.76-0.82(m，2.25H)0.87(d，J ＝ 6.84Hz，0.75H)0.95-1.01(m，3H)1.07-1.35(m，2H)1.60-1.88(m，3H)2.00-2.18(m，1H)2.53(d，J ＝
7.08Hz，2H)2.74-2.86(m，0.5H)2.95-3.10(m，1.5H)3.23(d，J＝ 12.57Hz，0.5H)4.03(d，J＝13.55Hz，0.75H)4.10(d，J＝13.18Hz，0.75H)4.62(d，J＝3.78Hz，0.75H)4.84(d，J＝+
4.15Hz，0.25H)7.15-7.22(m，3H)7.24-7.32(m，2H)。C18H24N2O2的MS(ESI+)m/z301(M+H)。 [0837] 实例70-2-氮杂环辛-1-基-5-异丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮

[0838]

[0839] 根据方法G+H由2-氨基-5-异丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮和七亚甲基亚胺进行合成。

[0840] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.80(d，J＝6.S4Hz，3H)1.00(d，.7＝6.96Hz，3H)1.32-1.43(m，1H)1.47-1.56(m，5H)1.67-1.76(m，4 H)2.04-2.13(m，1H)3.37-3.47(m，+
2H)3.58-3.71(m，2H)4.64(d，J＝3.54Hz，1H)。C13H22N2O2的MS(ESI+)m/z 239(M+H)。 [0841] 实例71-2-[(环己基甲基)氨基]-5-苯基-1，3-噁唑-4(5H)-酮

[0842]

[0843] 根据方法G+H由2-氨基-5-苯基-1，3-噁唑-4(5H)-酮和氨基甲基环己烷进行合成。1

[0844] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.92(m，2H)1.14(m，3H)1.57(m，6H)3.14(m，2H)5.72(s，0.7H)5.74(s，0.3H)7.28(m，2H)7.39(m，3H)9.00(t，.7 ＝ 5.74Hz，+
0.7H)9.25(s，0.3H)。C16H20N2O2的MS(ESI+)m/z 273(M+H)。

[0845] 实例72-2-(环庚基氨基)-5-苯基-1，3-噁唑-4(5H)-酮

[0846]

[0847] 根据方法G+H由2-氨基-5-苯基-1，3-噁唑-4(5H)-酮和环庚胺进行合成。 [0848] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.35-1.70(m，10H)1.92(m，2H)3.78(m，1H)5.69(s，0.75H)5.73(s，0.25H)7.28(m，2H)7.39(m，3H)8.92(s，1H)。C16H20N2O2 的+
MS(ESI+)m/z 273(M+H)。

[0849] 实例73-5-苯甲基-2-[(环己基甲基)氨基]-1，3-噁唑-4(5H)-酮

[0850]

[0851] 根据方法G+H由2-氨基-5-苯甲基-1，3-噁唑-4(5H)-酮和氨基甲基环己烷进行合成。

[0852] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.7-1.7(m，11H)2.93(m，3H)3.16(m，1H)4.95(m，+1H)7.23(m，5H)8.56(s，1H)。C17H22N2O2的MS(ESI+)m/z 287(M+H)。

[0853] 实例74-2-(环庚基氨基)-5-异丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮

[0854]

[0855] 根据方法G+H由2-氨基-5-异丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮和环庚胺进行合成。1

[0856] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.77-082(m，3H)0.94-1.01(m，3 H)1.32-1.67(m，10H)1.80-1.90(m，2H)2.00-2.11(m，1H)3.62-3.74(m，1H)4.53(d，J ＝ 3.66Hz，
0.73H)4.57(d，J＝3.66Hz，0.27H)8.80(d，J＝8.06Hz，0.73H)9.06(s，0.23H)。C13H22N2O2+
的MS(ESI+)m/z 239(M+H)。

[0857] 实例75-2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-异丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮

[0858]

[0859] 根据方法G+H由2-氨基-5-异丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮和双环[2.2.1]庚-2-胺进行合成。

[0860] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.75-0.84(m，3H)0.93-1.02(m，3H)1.03-1.17(m，3H)1.34-1.52(m，4H)1.60-1.71(m，1H)1.98-2.25(m，3H)3.46-3.53(m，1H)4.50-4.58(m，+
1H)8.67(s，1H)。C13H20N2O2的MS(ESI+)m/z 237(M+H)。

[0861] 实例76-2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-异丁基-1，3-噁唑-4(5H)-酮

[0862]

[0863] 根据方法G+H由2-氨基-5-异丁基-1，3-噁唑-4(5H)-酮和双环[2.2.1]庚-2-胺进行合成。

[0864] 1H NMR(400MHz，氯 仿 -D)δppm 0.93-1.02(m，6H)1.08-1.37(m，3H)1.42-1.97 (m，8H)2.28-2.41(m，2H)3.55-3.62(m，0，8H)3.75-3.83(m，0.2H)4.57-4.63(m，0.2H)4.68-4.75(m，0.8H)10.21(s，1H)。

[0865] C14H17N3O3的MS(ESI+)m/z 251(M+H)+。

[0866] 实例77-2-(环庚基氨基)-5-异丁基-1，3-噁唑-4(5H)-酮

[0867]

[0868] 根据方法G+H由2-氨基-5-异丁基-1，3-噁唑-4(5H)-酮和环庚胺进行合成。 [0869] 1H NMR(400MHz， 氯 仿 -D)δppm 0.93-1.01(m，6H)1.37-2.10(m，15H)3.71-3.82(m，0.65H)3.92-4.02(m，0.35H)4.60(dd，J ＝ 10.07，2.99Hz，
0.35H)4.66(dd，J＝9.89，3.05Hz，0.65H)9.38(s，1H)。

[0870] C14H17N3O3的MS(ESI+)m/z 253(M+H)+。

[0871] 实例78-5-异丁基-2-[(2-甲基苯基)氨基]-1，3-噁唑-4(5H)-酮

[0872]

[0873] 根据方法G+H由2-氨基-5-异丙基-1，3-噁唑-4(5H)-酮和2-甲基苯胺进行合成。

[0874] 1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.93-1.03(m，6H)1.64-1.76(m，1H)1.81-1.95(m，2H)2.35(s，3H)4.82-4.89(m，1H)7.22-7.31(m，4H)。

[0875] C14H17N3O3的MS(ESI+)m/z 247(M+H)+。

[0876] 实例79-2-(双 环[2.2.1]庚-2-基 氨基)-5- 异丙 基-5-甲基-1，3- 噻唑-4(5H)-酮

[0877] 在0℃下搅拌的同时，在50min时间内经由注射器向2-氨基-2，3-二甲基丁酸(400mg，3.05mmol)和溴化钾(1.190g，10.00mmol)在H2O(4mL)和浓H2SO4(345μL)中的溶液中加入NaNO2(295mg，4.27mmol)在H2O(900μL)中的溶液。使反应缓慢达到周围温度，然后搅拌过夜。用乙醚(2×15mL)萃取所得溶液，并用盐水洗涤经合并有机相且经MgSO4干燥。移除溶剂以得到透明油状物(290mg)，其无需任何进一步纯化即可使用。在100℃下在密封管中将粗油状物(250mg)和N-双环[2.2.1]庚-2-基硫脲(F18616001)(100mg，0.587mmol)在1，4-二噁烷(600μL)中的混合物搅拌3天。移 除溶剂，通过制备型反相HPLC色谱纯化残余物以得到白色固体状的产物。

[0878] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85-0.88(m，3H)，0.99-1.04(m，3H)，1.10-1.27(m，4H)，1.46-1.58(m，2H)，1.61-1.65(m，3H)，1.71-1.88(m，2H)，2.12-2.23(m，1H)，2.27-2.42(m，
2H)，3.35(m，0.8H，主要异构体)，4.03(m，0.2H，次要异构体)。C14H22N2OS的MS(ESI+)m/z
267(M+H)+。

[0879] 一般方法K-PP

[0880] 合成起始物质的方法：羧酸、酯、酰基氯、酰基异硫氰酸酯：

[0881] 方法K

[0882]

[0883] 可通过方法K制备硫代异氰酸酯中间体。例如通过用草酰氯和DMF或亚硫酰氯处理来形成酰基氯，随后用KNCS处理以提供硫代异氰酸酯。或者，用亚硫酰氯处理羧酸，然后诸如用Br2和PBr3溴化，随后用KNCS处理也提供硫代异氰酸酯。

[0884] 方法L

[0885]

[0886] 在方法L中描述经溴取代的酯和羧酸的制备。例如，用Br2、PCl3(催化剂)溴化羧酸，随后通过用(例如)草酰氯或亚硫酰氯处理来形成酰基氯，并用醇、TMSCHN2或CH2N2处理以得到所要化合物。或者，可首先形成酰基氯，随后进行溴化步骤。从酯开始，用强碱(例如LDA)和脱离基供应物(例如TMSCl)处理，随后进行溴化以提供所要酯。使用氨基酸起始物质(A＝NH2)，例如通过在NaNO2存在下与HBr反应进行溴化以得到所要溴代酸。 [0887] 方法M

[0888]

[0889] 例如，通过用碱和甲基卤处理而对各种经取代酸和酯进行甲基化，随后进行溴化以得到所要α-溴-α-甲基化合物。

[0890] 方法N

[0891]

[0892] 通过方法N实现各种酮转化成酯。在碱(例如n-Bu Li)存在下用适当二噻烷(例如2-三甲基硅烷基-1，3-二噻烷)处理，随后进行氯化(诸如用N-氯琥珀酰亚胺)以得到所要化合物。

[0893] 合成起始物质的方法：硫脲和胺：

[0894] 方法O

[0895]

[0896] 在方法O中描述所要硫脲的形成。用BzNCS处理胺，随后(例如)用碱去保护以得到硫脲。或者，通过在碱(例如NEt3)存在下用1，1-硫代羰基二咪唑处理随后用氨处理来形成硫脲。

[0897] 方法P

[0898]

[0899] 或者，如方法P中所述形成硫脲。用氨处理经取代硫代异氰酸酯以得到所要硫脲。 [0900] 方法Q

[0901]

[0902] 在实例97所示的合成流程中描述经取代双环[2.2.1]庚烷胺的制备。

[0903] 方法R

[0904]

[0905] 在方法R中描述1-氨基-1-甲基乙基苯的制备。例如，在非亲核碱(例如KHMDS)存在下用甲基卤处理来甲基化氰基甲基苯以得到1-氰基-1-甲基乙基苯。在碱(例如K2CO3)存在下，例如用H2O2氧化氰基化合物以得到酰胺。例如，通过用(O2CCF3)2IPh处理而使酰胺霍夫曼重排(Hofmann rearrangement)以得到所要胺。

[0906] 方法S

[0907]

[0908] 经由方法S提供双环[2.2.1]庚基硫脲。例如用Br2、PCl3溴化羧酸并重排所得物以提供2-溴-1-羧酸。例如，用AcOH中的Zn去卤化以得到1-羧酸。例如，通过用DPPA和碱(例如NEt3)和醇处理来进行克尔蒂斯重排(Curtius rearrangement)以提供经保护胺。例如，用酸去保护，随后如上所述形成硫脲并去保护以提供所要硫脲。

[0909] 方法T

[0910]

[0911] 用烷基卤对 硝基苯酚进行碱介导的取代反应以提供硝基苯基醚。例如，Cs2CO3 可在NaI存在下使用。例如，在催化剂(例如，Pd/C)存在下用H2还原硝基以得到所要胺。 [0912] 方法U

[0913]

[0914] 方法U描述通过在Ti(Oi-Pr)4存在下用EtMgBr处理随后用BF3·OEt2处理而由苄腈形成环丙胺。

[0915] 方法V

[0916]

[0917] 在方法V中描述双环[2.2.2]辛基胺的形成。例如，用碱(例如LiOH)对酯去酯化，随后如先前所述进行克尔蒂斯重排并去保护(例如酸)以提供所要胺。

[0918] 方法W

[0919]

[0920] 在方法W中描述由羧酸形成(双环[2.2.1]庚基甲基)-硫脲。例如，通过用草酰氯和DMF(催化剂)处理来形成酰基氯，随后用氨或氢氧化铵处理以提供酰胺。例如，通过用LiAlH4 处理而将酰胺还原为胺，随后进行如先前所述的化学方法以得到所要硫脲。 [0921] 合成最终产物的方法：

[0922] 方法X

[0923]

[0924] 可以多种方法制备噻唑酮，包括方法X中所述的方法。在碱(例如DIEA)存在下用硫脲处理经溴取代的羧酸或酯以提供缩合/环闭合，从而得到所要2-氨基-噻唑酮。 [0925] 方法Y

[0926]

[0927] 或者，如方法Y中所示，在碱(例如NaOAc)存在下用硫脲处理经溴取代的羧酸以提供缩合/环闭合从而得到所要2-氨基-噻唑酮。

[0928] 方法Z

[0929]

[0930] 也可以方法Z中所述的方法由胺制备噻唑酮。例如，在碱(例如NEt3)存在下使胺与异硫氰酸酯偶合以提供缩合/环闭合从而得到所要2-氨基-噻唑酮。

[0931] 方法AA

[0932]

[0933] 可经由方法AA中所述的方法由噻唑酮制备5，5-二取代噻唑酮。首先用强碱(例B如LDA或NaHMDS)处理，然后用包含适当脱离基的化合物(例如R-LG)处理以提供所要化合物。

[0934] 方法BB

[0935]

[0936] 类似地，可如方法BB中所述形成5-氟-噻唑酮。首先用强碱(例如LDA或NaHMDS)和TMSCl处理，随后例如用Selectfluor进行氟化以提供所要化合物。

[0937] 方法CC

[0938]

[0939] 类似地，可如方法CC中所述形成5-三氟甲基-噻唑酮。首先用强碱(例如LDA或NaHMDS)和TMSCl处理，随后例如用S-(三氟甲基)二苯并噻吩盐进行三氟甲基化以提供所要化合物。

[0940] 方法DD

[0941]

[0942] 可如方法DD中所述形成5-羧基甲基-噻唑酮或对应的酯。例如在DBU存在下使羧酸与经取代烯烃偶合，随后用碱(例如LiOH)处理以提供所要化合物。

[0943] 方法EE

[0944]

[0945] 可如方法EE中所述形成5-螺-噻唑酮。在强碱(例如LDA或NaHMDS)存在下使噻唑酮偶合以提供所要化合物。或者，可以两步实现环化：首先在TMSCl存在下用碱(例如HMDS)烷基化，随后在双亲电子试剂存在下用碱(例如LDA)进一步处理。

[0946] 方法FF

[0947]

[0948] 可如方法FF中所述形成5-羟基甲基-噻唑酮。在强碱(例如LDA或NaHMDS)存在下用酮处理噻唑酮以提供所要化合物。

[0949] 方法GG

[0950]

[0951] 可如方法GG中所述形成5-氟甲基-噻唑酮。例如用DAST或Deoxo-Fluor氟化5-羟基甲基-噻唑酮以提供所要化合物。

[0952] 方法HH

[0953]

[0954] 可以这一流程中所述的方法制备本发明化合物。用手性碱和适当的烷基化剂烷基化外消旋噻唑酮以提供所要手性二取代噻唑酮，所述手性碱诸如为
m n o
其中R 和R 独立选自烷基、芳基和杂环基，其中R 和
p 1 2
R 独立选自芳基，其中J为烷基、O、NH或S，且其中M 和M 独立选自Li、Na、K、Cs、Cu、Zn和Mg，例如手性锂碱，更具体而言为 且所述烷基化
剂诸如为烷基卤(例如烷基碘)或磺酸盐(例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐)[LG为卤化物、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐等等]。优选在胺碱(例如TMEDA)存在下进行烷基化。
3 3
用碱的R，R形式处理以提供当R 为甲基时所示的立体化学。用S，S形式处理以提供当R为甲基时所示的立体化学的相反立体化学。将反应维持在低于约室温、优选低于约0℃、更优选为约-15℃或低于约-15℃的温度下。质子惰性溶剂(例如甲苯)是可接受的。 [0955] 方法II

[0956]

[0957] 可如方法II中所述形成噻唑酮胺及醚。例如用NBS或所属领域技术人员已知的其他技术溴化噻唑酮，随后用胺或醇处理以提供所要化合物。

[0958] 方法JJ

[0959]

[0960] 可如方法JJ中所述由醇形成噻唑酮胺。遵循Dess-Martin过碘烷或Swern反应的程序，随后进行还原酰胺化(诸如通过与胺连同NaBH(OAc)3或NaBH3CN反应)以提供所要化合物。

[0961] 方法KK

[0962]

[0963] 或者，可如方法KK中所述由呋喃酮形成5-螺-噻唑酮。用硫脲处理呋喃酮以提供噻唑酮醇。例如在酸存在下用二氢吡喃保护醇，随后用强碱(例如LDA)和3-溴-2-甲基丙-1-烯处理并(例如)用PTSA去保护且(例如)用酸环化以提供所要化合物。

[0964] 方法LL

[0965]

[0966] 此外，可如方法LL中所述由噻唑酮形成5-螺-噻唑酮。用强碱(例如LDA或NaHMDS)处理噻唑酮并(例如)用(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷烷基化以提供经保护的噻唑酮醇。碱和硅烷的随后一轮反应提供二取代噻唑酮。例如用酸去保护，随后在碱(例如DIEA)存在下加入含有适当脱离基的化合物(例如MsCl)并(例如)用经取代胺环化以提供所要螺哌啶化合物。

[0967] 方法MM

[0968]

[0969] 可以方法MM制备1-取代哌啶甲基噻唑酮。在(例如)通过用酸处理而去保护后，12 Q S
在碱(例如NEt3)存在下用磺酰氯(R SO2C1)处理以提供其中R ＝SO2R 的化合物。或者，R Q
在去保护后，用具有标准偶合化学(例如EDCI)的羧酸(RCO2H)和HOBt处理以提供其中RR
＝COR 的化合物。或者，在去保护后，在碱(例如DIEA)存在下用活性羰基化合物(例如R R Q R
酸酐(RCO-O-COR))处理以提供其中R ＝COR 的化合物。

[0970] 方法NN

[0971]

[0972] 可如方法NN中所述由噻唑酮形成5-螺-噻唑酮。用强碱(例如LDA)处理噻唑酮并(例如)用BrCH2CH2Br烷基化以提供噻唑酮溴乙基化合物。用强碱(例如LDA)和二甲基酮进一步处理以提供所要螺四氢呋喃基化合物。

[0973] 方法OO

[0974]

[0975] 可以方法OO制备经取代酰胺基甲基噻唑酮。在酸(例如AcOH)存在下用活性羰基化合物(例如马来酸酐)处理经取代硫脲以提供噻唑酮羧酸。例如在偶合试剂(例如HATU)和碱(例如DIEA)存在下用胺处理酸以提供所要酰胺。

[0976] 方法PP

[0977]

[0978] 可以方法PP由醇制备经取代的噻唑酮酯。在碱(例如DIEA)存在下用活性羰基化合物(例如酰基氯)处理经醇取代的硫脲以提供所要酯。

[0979] 分离方法

[0980] 以两种主要色谱方法分离许多最终化合物。正相液相色谱法(NPLC)和超临界流体色谱法(SFC)为所用的两种技术。NPLC以Chiralpak AD/AD-H和Chiralcel OJ-H管柱进行。流动相是由己烷(0.2％二乙胺(DEA))和/或甲醇、乙醇(0.2％DEA)或异丙醇(0.2％DEA)组成。所有分离都是在周围温度下进行。用于SFC的管柱为Chiralpak AD-H和AS-H、Chiralcel OD-H和Astec(R，R)P-CAP。流动相包含液体二氧化碳和有机调节剂，例如甲醇(含或不含0.2％DEA)、乙醇(含或不含0.2％DEA)、异丙醇(含或不含0.2％DEA)或乙腈(含或不含0.2％DEA)。有机调节剂单独与液体二氧化碳一起使用或者与另一种有机调节剂和液体二氧化碳组合使用。管柱/炉温度介于35与40℃之间，且出口压力为100或120巴。

[0981] 分离硫脲的对映异构体的说明性方法：

[0982] 固定相：ChiralPAK-AD，20u，得自Chiral Technology

[0983] 管柱：MODCOL弹簧加载管柱，4″×30cm，含有2.0kg固定相。

[0984] 流动相：100％MeOH

[0985] 流率：500ml/min

[0986] 温度：30℃

[0987] 检测波长：230nm

[0988] 缩写

[0989] AIBN，2，2′-偶氮双异丁腈

[0990] Aq，水溶液

[0991] 盐水，NaCl在水中的饱和溶液

[0992] Conc.，浓缩

[0993] DAST，三氟化二乙基氨基硫

[0994] DBU，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯

[0995] DCM，二氯甲烷

[0996] DEAD，偶氮二羧酸二乙酯

[0997] Deoxo-Fluor，三氟化双(2-甲氧基乙基)氨基硫

[0998] Dess-Martin过碘烷，1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮 [0999] DIEA，N，N-二异丙基乙胺

[1000] DMF，N，N-二甲基甲酰胺

[1001] DPPA，叠氮磷酸二苯酯

[1002] EDCI，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐

[1003] EtOAc，乙酸乙酯

[1004] EtOH，乙醇

[1005] HOBT，1-羟基-1H-苯并三唑

[1006] Hunig碱，N，N-二异丙基乙胺

[1007] KHMDS，双(三甲基硅烷基)胺钾

[1008] LDA，二异丙基酰胺锂

[1009] LiHMDS，双(三甲基硅烷基)胺锂

[1010] MeOH，甲醇

[1011] (R)-MOP，(R)-(+)-2-(二苯基膦基)-2′-甲氧基-1，1′-联萘

[1012] MS，质谱

[1013] MsCl，甲磺酰氯

[1014] MTBE，甲基叔丁基醚

[1015] MW，微波

[1016] NaHMDS，双(三甲基硅烷基)胺钠

[1017] NBS，N-溴琥珀酰亚胺

[1018] n-BuLi，正丁基锂

[1019] PCC，氯铬酸吡啶

[1020] i-PrOH，异丙醇

[1021] PTSA，对甲苯磺酸

[1022] r.t.，室温

[1023] sat′d，饱和水溶液

[1024] SelectfluorTM，N-氟-N′-氯甲基三乙二胺双(四氟硼酸盐)

[1025] TBDMS，叔丁基二甲基硅烷基

[1026] THF，四氢呋喃

[1027] TLC，薄层色谱法

[1028] TMSCl，氯三甲基硅烷

[1029] 合成起始物质：羧酸、酯、酰基氯和酰基异硫氰酸酯(程序：方法L、方法M、方法N、方法K)。

[1030] 除非另外提到，否则所有物质都是自商业供应商获得且无需进一步纯化即可使用。除非另外指出，否则所有份数都是以重量计且温度为摄氏度数。所有微波辅助型反应都是在得自Personal Chemistry，Uppsala，Sweden的Smith Synthesizer或得自CEM，Matthews，North Carolina的Discover Instrument中进行。所有化合物都显示与其指定结构一致的NMR光谱。熔点是在Buchi装置上测定且未经校正。质谱数据是以电喷雾电离技术测定。所有实例都纯化至＞95％纯度，如高效液相色谱法所测定。除非另外说明，否则反应是在室温下进行。

[1031] 实例80-(S)-2-溴-3-甲基丁酸

[1032]

[1033] 方法L

[1034] 用甲苯(150mL)、水(150mL)和48％氢溴酸(260mL，2.30mol)装载2L夹套反应器。在0℃下向这一经搅拌的两相溶液中一次性加入L-缬氨酸(96.2g，0.82mol)(观察到平缓放热曲线，温度上升至3.5℃)。将混合物进一步冷却至-5℃，此时经6h逐滴加入亚硝酸钠水溶液(73.7g，1.07mol)。溶液变成暗褐色。在亚硝酸钠全部加入后，将反应混合物在-5℃下另外搅拌3h。然后用甲苯(250mL)稀释反应混合物，温至20℃并搅拌12h。分离有机层并用甲苯(300mL)萃取水层。合并甲苯层并用20％硫代硫酸钠溶液(200mL)(几乎全部颜色都消失)洗涤，随后用20％NaCl溶液(200mL)洗涤。分离有机层，并在真空中浓缩溶剂，然后放置于高真空泵上历时4h以提供浅黄色结晶固体状的标题化合物(107g)。MS(ESI，正离子)m/z：179.1/180.9。

[1035] 实例81-1-溴环戊烷羧酸

[1036]

[1037] 方法L

[1038] 将三氯化磷(0.54mL，6.20mmol)逐滴加入环戊烷羧酸(14.2g，124mmol)与溴(7.35mL，143mmol)的混合物中。然后将混合物逐渐加热至85℃并在这一温度下在密封容器中搅拌12h。在冷却至周围温度后，使混合物在EtOAc与水之间分溶。分离有机部分，用水和盐水洗涤并在真空中浓缩以得到白色固体状标题化合物。

[1039] 实例82-1-溴环戊烷羧酸乙酯

[1040]

[1041] 将DMF(几滴)加入1-溴环戊烷-羧酸(23.9g，124mmol)和草酰氯(11.6mL，130mmol)在250mL CH2Cl2中的混合物中。将混合物在周围温度下搅拌2h。在真空中移除低沸点溶剂后，将乙醇(50mL)加入残余物中，随后加入N，N-二异丙基乙胺(22.7mL，
130mmol)。将混合物在周围温度下搅拌20min。在真空中移除低沸点溶剂后，使残余物在乙醚与水之间分溶。将有机部分用水和盐水洗涤，并在真空中浓缩。使用己烷中的0至10％EtOAc作为洗提液，使粗产物滤过硅胶塞。获得灰白色油状标题化合物。

[1042] 实例83-2-溴-2-环己基乙酸甲酯

[1043]

[1044] 方法L

[1045] 用环己基乙酸(5.0g，0.035mol)和亚硫酰氯(4.92g，3.0mL，0.041mol)装载100mL 圆底烧瓶。将这一溶液加热至回流，其间发生气体逸出。在80℃下历时1h后，加入溴(7.03g，2.25mL，0.044mol)和三溴化磷(0.350mL)。将反应温度维持在80℃直到颜色从暗红色变为淡粉色(约2h)，此后加入MeOH(5.0mL)，并使反应混合物回流30min以上。在冷却至室温后，加入硫代硫酸钠，过滤悬浮液，然后在真空中浓缩以提供标题化合物。所述溴代酯无需任何进一步纯化即可使用。

[1046] 实例84-2-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯

[1047]

[1048] 方法L

[1049] 用2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(5.0g，0.035mol)和100mL MeOH装载250mL圆底烧瓶。向这一溶液中加入5滴浓H2SO4。将所述混合物在回流下加热12h，此后在真空中移除MeOH。将残留残余物溶解于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并在真空中浓缩以得到所要甲酯。所述化合物无需进一步纯化即可直接用于下一步骤中。

[1050] 向无水250mL圆底烧瓶中加入2.20g 2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯(0.014mol)和100mL无水THF。将这一溶液冷却至-78℃并加入LDA(2.0M在THF/庚烷/乙基苯中，10.4mL，0.021mol)。将所得褐色溶液在-78℃下搅拌45min。然后在-78℃下加入TMSCl(3.22g，3.5mL，0.028mol)，然后将反应混合物温至室温。在再冷却至-78℃后，将N-溴琥珀酰亚胺(4.94g，0.028mol)加入反应混合物中，并将所得悬浮液缓慢温至室温，此时继续搅拌另外1.5h。然后使用乙醚作为洗提液，使悬浮液滤过SiO2垫。通过管柱色谱法(SiO2胶，10∶1至4∶1己烷/乙酸乙酯)纯化滤液以提供所要α-溴代酯，其无需进一步纯化即可用于随后步骤中。

[1051] 实例85-2-(吡啶-4-基)丙酸乙酯

[1052]

[1053] 方法M

[1054] 在0℃下向LiN(TMS)2(Aldrich，THF中的1.0M溶液，30mL，30mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入4-吡啶基乙酸乙酯(Aldrich，4.7mL，30mmol)。30min后加入甲基碘(Aldrich，2.4mL，38mmol)。1h后，在真空中浓缩反应混合物。通过硅胶色谱法纯化粗产物。质谱m/z+离子180(M+1)。

[1055] 实例86-2-溴-2-(吡啶-4-基)丙酸乙酯

[1056]

[1057] 根据以下文献中所报导的程序制备上述化合物：参看D.Yang，J.Org.Chem.2002，67，7429。MS：258，260(M+1)。在室温下向2-(吡啶-4-基)丙酸乙酯(5.3g，30mmol)、Mg(ClO4)2 (Aldrich，2.0g，9.0mmol)在CH3CN(60mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(Aldrich，5.9g，33mmol)。2h后，用醚(200mL)和10％Na2CO3稀释反应混合物。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物。质谱m/z+离子258，
260(M+1)。

[1058] 实例87-2-溴-2-(吡啶-3-基)丙酸乙酯

[1059]

[1060] 在室温下在N2下向2-(吡啶-3-基)丙酸乙酯(4.2g，23mmol)、CCl4(100mL)和N-溴琥珀酰亚胺(Aldrich，4.6g，26mmol)的经搅拌混合物中加入2，2′-偶氮双异丁腈(Aldrich，0.8g，5mmol)。将混合物逐渐加热至回流。7h后，在真空中浓缩反应混合物。通过硅胶色谱法纯化粗产物。质谱mfz+离子258，260(M+1)。

[1061] 实例88-4-(1，3-亚二噻烷-2-基)-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯

[1062]

[1063] 方法N

[1064] 在-60℃下在N2下向2-三甲基硅烷基-1，3-二噻烷(5.10g，26.5mmol)在50mL无水THF中的溶液中逐滴加入n-BuLi(己烷中的1.6M溶液，16.6mL，26.5mmol)。经3h使混合物缓慢温至0℃并随后冷却至-60℃。逐滴加入6-氟-2，3-二氢色烯-4-酮(4.40g，26.5mmol)在25mL THF中的溶液。将混合物缓慢温至周围温度维持整夜，然后倒入水中并用EtOAc萃取。用盐水洗涤经合并的有机部分，并在真空中浓缩。通过快速管柱色谱法(己烷中的0至10％EtOAc)纯化粗产物。获得灰白色油状标题化合物。

[1065] 实例89-4-氯-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-4-羧酸乙酯

[1066]

[1067] 在室温下，在加料漏斗中将4-(1，3-亚二噻烷-2-基)-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯(4.60g，17.1mmol)在45mL无水THF中的溶液逐滴加入N-氯琥珀酰亚胺(11.7g，85.7mmol)在100mL CH3CN和50mL EtOH中的搅拌溶液中。3h后，加入50mL水。使混合物在EtOAc与水之间分溶。用盐水洗涤经合并的有机部分，并在真空中浓缩。通过快速管柱色谱法(己烷中的0至10％EtOAc)纯化残余物。获得无色油状标题化合物。

[1068] 实例90-(R)-2-溴-3-甲基丁酰基氯

[1069]

[1070] 方法K

[1071] 向500mL圆底烧瓶中加入5.0g(27.6mmol)(R)-2-溴-3-甲基丁酸和200mLCH2Cl2。在冰浴中将所得溶液冷却至0℃，然后一次性加入3mL草酰氯(34.4mmol)。5min后， 逐滴加入0.2mL DMF(2.59mmol)。加入完成后，将混合物温至室温并搅拌4h。然后将混合物浓缩，用己烷(50mL)湿磨并过滤。用己烷(2×10mL)洗涤残余固体并将经合并的上清液浓缩以提供浅黄色油状标题化合物。

[1072] 实例91-(R)-2-溴-3-甲基丁酰基异硫氰酸酯

[1073]

[1074] 用KNCS(0.786g，8.08mmol)装载100mL圆底烧瓶。加入丙酮(24mL)并在室温下搅拌混合物直到固体完全溶解。逐滴加入(R)-2-溴-3-甲基丁酰基氯(1.51g，7.55mmol，1.0当量)在丙酮(2mL)中的溶液，导致形成白色沉淀物，伴随有溶液从澄清至粉色至红橙色的颜色变化。加入完成后，在室温下搅拌混合物30min。然后使反应混合物滤过烧结玻璃(中等孔隙度)漏斗中的硅藻土，并用丙酮洗涤两次(每次洗涤10mL)。将深红色溶液浓缩，溶解于己烷(40mL)中并再过滤。浓缩以提供橙色油状标题化合物。

[1075] 合成起始物质：硫脲和胺(程序：方法O、方法P、方法Q、方法R、方法S、方法T、方法U、方法V、方法W)。

[1076] 实例92(±)-内-1-(双环[2.2.1]庚-2-基)硫脲

[1077]

[1078] 方法O

[1079] 在氮气下经10min向1，1-硫羰基二咪唑(1.94g，10.9mmol)和三乙胺(3.0mL，21.8mmol)在二氯甲烷(22.0mL)中的经搅拌溶液中加入(±)-内-2-氨基降冰片烷盐酸盐(1.21g，10.9mmol)，在室温下历时3h。然后在真空中蒸发溶剂，并将残余物溶解于氨在二噁烷中的0.5M溶液中。在室温下在氮气下搅拌16h后，滤出所得固体，并在真空中蒸发滤液。在刮擦玻璃后，残余物结晶。将固体放置于高真空泵上整夜以提供褐色结晶固体状标题化合物(1.16g)。MS(ESI，正离子)m/z：171.2(M+H)。

[1080] 实例93-1-苯甲酰基-3-环辛基硫脲

[1081]

[1082] 方法O

[1083] 将苯甲酰基异硫氰酸酯(7.40mL，54.0mmol)加入环辛胺(6.25g，49.1mmol)在200mL氯仿中的溶液中。将混合物在周围温度下搅拌整夜。在真空中移除溶剂以得到粘性+
淡黄色油状标题化合物。MS m/z：291.0(M+H)。

[1084] 实例94-1-环辛基硫脲

[1085]

[1086] 在周围温度下将1-苯甲酰基-3-环辛基硫脲(14.3g，49.1mmol)和碳酸钾(34.6g，250mmol)在甲醇(200mL)、水(100mL)和THF(100mL)中的混合物搅拌整夜。在真空中移除低沸点溶剂，并使残余物在EtOAc与水之间分溶。将有机部分用盐水洗涤，并在真空中浓缩。在快速管柱色谱法(己烷中的0至100％乙酸乙酯)后获得白色固体状标题化+
合物。MS m/z：187.1(M+H)

[1087] 实例95-(±)-外-1-(双环[2.2.1]庚-2-基)硫脲

[1088]

[1089] 方法P

[1090] 在室温下在2L圆底烧瓶中，将外-2-降冰片基异硫氰酸酯(32.2mL，326mmol)溶于氨在二噁烷中的0.5M溶液(1.3L，652mmol)中的溶液搅拌16h。然后在真空中蒸发溶剂，并在高真空下进一步干燥固体以提供白色非晶形固体状标题化合物(39.0g)。MS(ESI，正离子)m/z：171.2(M+H)。

[1091] 实例96-1-金刚烷基硫脲

[1092]

[1093] 方法P

[1094] 在周围温度下将异硫氰酸1-金刚烷基酯(4.83g，25.0mmol，Aldrich)与氨(1，4-二噁烷中的0.5M溶液，100mL，50mmol)的混合物搅拌48h。在真空中移除溶剂以得到白+
色固体状标题化合物。MS m/z：211.1(M+H)。

[1095] 实例97

[1096]

[1097] (i)HSiCl3，烯丙基氯化钯(II)，(R)-MOP，-3℃，3天；(ii)MeOH，Et3N，Et2O，0℃至室温，整夜；(iii)KHF2，脲-H2O2，MnO2，MeOH，60℃，整夜；(iv)PhCH2Br， NaOH，15-冠-5，THF，10℃，3h；(v)PCC，CH2Cl2，0℃至室温，整夜；(vi)Deoxo-Fluor，BF3-Et2O(0.1eq)，55℃，33h；
(vii)H2，Pd/C，MeOH，室温3h；(viii)L-Selectride，THF，-78℃，3h；H2O2，NaOH，65℃，10h；
(ix)酞酰亚胺，Ph3P，DEAD，THF，室温，70h；(x)H2NNH2，EtOH，回流，5h；HCl(水溶液)，60℃，
1.5h；(xi)PhC(O)NCS，Et3N，CHCl3，室温；(xii)K2CO3，MeOH/THF/H2O，室温。 [1098] (1R，2S，4R，5S)-2，5-双(三氯硅烷基)-双环[2.2.1]庚烷

[1099]

[1100] 方法Q

[1101] 在氮气氛下，将烯丙基氯化钯(II)(0.0180g，0.0492mmol)和(R)-(+)-2-(二苯基膦基)-2′-甲氧基-1，1′-联萘(0.105g，0.223mmol)在苯(2.5mL)中的溶液放置于配备有机械搅拌器的双夹套250mL三颈烧瓶中。加入三氯硅烷(20.0mL，198mmol)并将混合物冷却至-3℃。在机械搅拌下缓慢加入双环[2.2.1]庚-2，5-二烯(8.3mL，76.9mmol)。在-3℃下搅拌69h后，混合物的颜色变成淡黄色固体。将反应混合物溶解于甲苯(无水，
60mL)中，然后在真空中浓缩以得到灰白色固体，其无需进一步纯化即可用于以下反应中。 [1102] 实例98-(1R，2S，4R，5S)-2，5-双(三甲氧基硅烷基)双环[2.2.1]庚烷 [1103]

[1104] 在氮气氛下，在0℃下将甲醇(无水，60mL)、三乙胺(无水，80mL)和乙醚(无水，50mL)的混合物缓慢加入在乙醚(无水，50mL)中的(1R，2S，4R，5S)-2，5-双(三氯硅烷基)-双环[2.2.1]庚烷(来自先前反应的粗产物，76.9mmol)中。在周围温度下将混合物搅拌整夜后，通过过滤移除沉淀的盐。用乙醚(50mL×3)洗涤固体。在真空中浓缩经合并的滤液以得到浅黄色浆液，其无需进一步纯化即可用于随后反应中。

[1105] 实例99-(1R，2S，4R，5S)-双环[2.2.1]庚-2，5-二醇

[1106]

[1107] 向(1R，2S，4R，5S)-2，5-双(三甲氧基硅烷基)双环[2.2.1]庚烷(76.9mmol)中加入氟氢化钾(33.0g，423mmol)、四氢呋喃(80.0mL)、甲醇(80.0mL)和脲过氧化氢加成化合物(65.0g，691mmol，Aldrich)。在60℃下将所得白色浆液搅拌整夜。在冷却至周围温度后，加入MnO2(0.56g，6.4mmol)，并在这一温度下搅拌混合物4h。通过过滤移除固体，并用甲醇洗涤滤饼。在真空中浓缩经合并的滤液。将残余物溶解于水(100mL)中并用CHCl3/i-PrOH混合物(3/1，v/v，5×100mL)萃取。经MgSO4干燥经合并的有机部分并在真空中浓缩。在用CH2Cl2和EtOAc湿磨残余物后，通过过滤收集白色固体。所述物质为标题化合物。通过快速管柱色谱法(EtOAc中的0-5％MeOH)从浓缩滤液获得第二批所要产物。

[1108] 实例100-(1R，2S，4R，5S)-5-(苯甲氧基)双环[2.2.1]庚-2-醇

[1109]

[1110] 在10℃(冰/水浴)下向(1R，2S，4R，5S)-双环[2.2.1]-庚-2，5-二醇(1.15g，8.97mmol)和15-冠-5(0.054mL，0.269mmol)在四氢呋喃(30.0mL，8.97mmol)中的经搅拌溶液中加入精细研磨的氢氧化钠(2.15g，53.8mmol)和1-(溴甲基)苯(1.07mL，
8.97mmol)。在10℃下搅拌3 h后，在周围温度下搅拌混合物整夜。使混合物在EtOAc与水之间分溶，用盐水洗涤有机部分并在真空中浓缩。通过快速管柱色谱法(己烷中的0至
80％乙酸乙酯)纯化粗产物。获得无色油状标题化合物。

[1111] 实例101-(1R，4R，5S)-5-(苯甲氧基)双环[2.2.1]庚-2-酮

[1112]

[1113] 将硅胶60(粒度0.040-0.063mm，CAS#63231-67-4，购自EMD Chemical Inc.，9.0g)加入(1R，2S，4R，5S)-5-(苯甲氧基)双环[2.2.1]庚-2-醇(2.79g，12.8mmol)在无水二氯甲烷(60.0ml)中的溶液中。将混合物冷却至0℃，并加入氯铬酸吡啶(4.40g，
20.4mmol)。将反应混合物温至周围温度并在这一温度下搅拌5h。此后，用二氯甲烷(60mL)稀释混合物，然后滤过硅藻土垫。在真空中移除溶剂，并通过快速管柱色谱法(己烷中的0至25％乙酸乙酯)纯化残余物以得到无色油状标题化合物。

[1114] 实例102-(1R，4R，5S)-5-(苯甲氧基)-2，2-二氟双环-[2.2.1]庚烷

[1115]

[1116] 在250mL圆底烧瓶中将Deoxo-Fluor(50％在THF中，17.7g，40.0mmol)加入(1R，4R，5S)-5-(苯甲氧基)双环[2.2.1]庚-2-酮(2.45g，11.3mmol)中。将混合物加热至
85℃(油浴温度)并在这一温度下在氮气下搅拌16.5h。在冷却至周围温度后，用乙酸乙酯稀释混合物，然后倒入冰中的饱和NaHCO3中。分离有机部分，用盐水洗涤，经MgSO4 干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速管柱色谱法(己烷中的0至5％乙酸乙酯)纯化粗产物以得到无色油状标题化合物。

[1117] 实例103-(1R，2S，4R)-5，5-二氟双环[2.2.1]庚-2-醇

[1118]

[1119] 将钯(10wt.％在活性碳上，0.28g)加入(1R，4R，5S)-5-(苯甲氧基)-2，2-二氟双环[2.2.1]-庚烷(1.43g，6.0mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中，并将混合物放置于充满氢的球形瓶中。在周围温度下搅拌4h后，使混合物滤过硅藻土垫，并在真空中浓缩滤液。使残余物吸附至小硅胶垫上，并用己烷中的20％乙酸乙酯洗提。在真空中移除溶剂以得到白色固体状标题化合物。

[1120] 实例104-(1R，4R)-5，5-二氟双环[2.2.1]庚-2-酮

[1121]

[1122] 将硅胶60(粒度0.040-0.063mm，CAS#63231-67-4，购自EMD Chemical Inc.，4.0g)加入(1R，2S，4R)-5，5-二氟双环[2.2.1]庚-2-醇(0.800g，5.40mmol)在无水二氯甲烷(20.0ml)中的溶液中。将混合物冷却至0℃，并加入氯铬酸吡啶(1.86g，8.64mmol)。
将反应混合物温至周围温度并在这一温度下搅拌整夜。此后，用二氯甲烷(30mL)稀释混合物，然后滤过硅胶垫。移除溶剂以得到白色固体状标题化合物。

[1123] 实例105-(1R，2R，4R)-5，5-二氟双环[2.2.1]庚-2-醇

[1124]

[1125] 在-78℃下，在氮气下向(1R，4R)-5，5-二氟双环[2.2.1]庚-2-酮(0.540g，3.7mmol)在无水四氢呋喃(8.00mL)中的溶液中逐滴加入L-Selectride(四氢呋喃中的1.0M溶液，7.40mL)。在-78℃下搅拌3h后，加入30％H2O2(6.0mL)和10％NaOH(水溶液，10.0mL)。将混合物温至室温，然后在65℃下搅拌10h。在冷却至周围温度后，用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。用盐水洗涤经合并的有机部分，并在真空中浓缩。快速管柱色谱法(己烷中的0至30％乙酸乙酯)得到白色固体状标题化合物。

[1126] 实例106-2-((1R，2S，4R)-5，5-二氟双环[2.2.1]庚-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮

[1127]

[1128] 在氮气下，在室温下将偶氮二羧酸二乙酯(0.56mL，3.6mmol)在无水THF(3.0mL)中的溶液逐滴加入(1R，2R，4R)-5，5-二氟双环[2.2.1]庚-2-醇(0.44g，3.0mmol)、酞酰亚胺(0.50g，3.4mmol)和三苯基膦(0.78mL，3.4mmol)在无水四氢呋喃(15.0mL)中的混合物中。在周围温度下搅拌66h后，在真空中移除溶剂。使残余物在乙酸乙酯与水之间分溶，分离有机部分，用盐水洗涤有机部分并在真空中浓缩。快速管柱色谱法(己烷 中的0至35％乙酸乙酯)得到灰白色固体状标题化合物。

[1129] 实例107-(1R，2S，4R)-5，5-二氟双环[2.2.1]庚-2-胺盐酸盐

[1130]

[1131] 向2-((1R，2S，4R)-5，5-二氟双环[2.2.1]-庚-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.58g，2.09mmol)在乙醇(无水，30mL)中的悬浮液中加入肼(0.10mL，3.14mmol)。在氮气下回流这一混合物5h后，将其在冰浴中冷却并加入盐酸(37％，0.50mL)。在60℃下搅拌1.5h后，将混合物冷却至周围温度。在通过过滤移除白色固体后，用甲醇洗涤滤饼并在真空中浓缩滤液。将所得残余物在约50mL水中稀释，过滤并用乙醚(30mL×3)洗涤滤液。然后用碳酸钠一水合物处理滤液至饱和，并用乙醚(50mL×3)萃取水层。合并这些有机层，经碳酸钾(固体)干燥并过滤。用盐酸(1M水溶液，4mL)处理溶液，搅拌5min，然后在真空中浓缩以得到白色固体状标题化合物。

[1132] 实例108-1-苯甲酰基-3-((1R，2S，4R)-5，5-二氟双环-[2.2.1]庚-2-基)硫脲 [1133]

[1134] 在氮气下，在周围温度下将苯甲酰基异硫氰酸酯(0.32mL，2.34mmol)加入(1R，2S，4R)-5，5-二氟双环[2.2.1]庚-2-胺盐酸盐(0.33g，1.80mmol)和三乙胺(0.38mL，
2.70mmol)在无水氯仿(25.0mL)中的混合物中。在搅拌整夜后，在真空中浓缩反应混合物。
将水(50mL)加入残余物中，并用乙醚(2×50mL)萃取。合并有机部分，用盐水洗涤并在真空中浓缩以得到作为标题化合物的淡黄色油状物，其无需纯化即可用于以下反应中。质谱m/z：311.1(M+H)+。

[1135] 实例109-1-((1R，2S，4R)-5，5-二氟双环[2.2.1]庚-2-基)硫脲

[1136]

[1137] 在周围温度下将1-苯甲酰基-3-((1R，2S，4R)-5，5-二氟双环-[2.2.1]庚-2-基)硫脲(约1.80mmol)和碳酸钾(1.49g，10.8mmol)在甲醇(5.0mL)、水(2.5mL)和四氢呋喃(2.5mL)中的混合物搅拌2h。在真空中浓缩反应混合物，并使残余物在EtOAc与水之间分溶。用盐水洗涤有机部分，在真空中浓缩并通过快速管柱色谱法(己烷中的0至65％乙酸+乙酯)纯化以得到白色固体状标题化合物。MS m/z：207.0(M+H)。

[1138] 实例110-2-(2-氯苯基)-2-甲基丙腈

[1139]

[1140] 方法R

[1141] 用2-(2-氯苯基)乙腈(6.82g，0.045mol)和30mLTHF装载500mL圆底烧瓶。将这一溶液冷却至-40℃，并以使得内部温度不会升高到超过-40℃的速率加入KHMDS(0.5M在甲苯中，200mL，0.100mol)。在-40与-50℃之间将这一溶液搅拌另外1h。此后，加入MeI(14.2g，6.25mL，0.100mol)并将溶液温至室温(形成粘稠固体)。在室温下将反应搅拌1h，然后通过加入饱和NaHCO3水溶液中止。分离各层，并用CH2Cl2萃取水相。将经合并的有机萃取物干燥并在真空中浓缩以得到油状物，通过管柱色谱法(SiO2，100％己烷至90％己烷/乙酸乙酯)将其纯化以提供无色油状2-(2-氯苯基)-2-甲基丙腈。

[1142] 实例111-2-(2-氯苯基)丙-2-胺

[1143]

[1144] 将2-(2-氯苯基)-2-甲基丙腈(5.0g，0.028mol)连同50mL EtOH加入250mL圆底烧瓶中。向其中加入50mL饱和K2CO3水溶液。将这一混合物冷却至0℃，然后缓慢加入85mL的30％H2O2水溶液。将反应混合物温至室温，然后在所述温度下搅拌12h。用 CH2C12(3×150mL)萃取混合物，并用MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤并在真空中浓缩以得到粘性油状物。向所述油状物中加入40mL CH3CN、40mL H2O和13.2g(0.031mol)PhI(O2CCF3)2。在室温下搅拌这一混合物12h，用300mL H2O稀释，然后在室温下搅拌另外4h。使用MTBE(1×200mL)随后使用乙醚(2×100mL)萃取水相。用1NNaOH(pH＝13)碱化水层，然后用CH2Cl2(3×100mL)萃取。干燥有机萃取物并在真空中浓缩以得到无色油状所要产物，其无需进一步纯化即可用于随后步骤中。

[1145] 实例112-2-溴双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸

[1146]

[1147] 方法S

[1148] 向50mL圆底烧瓶中加入(1S，4R)-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(9.84g，70mmol)和溴(4.10ml，80mmol)。在室温下搅拌悬浮液直到溶解。然后缓慢逐滴加入三氯膦(0.30ml，3.4mmol)(观察到显著放热曲线)。将回流冷凝器装配至烧瓶上，所述烧瓶具有通往亚硫酸钠的洗涤器溶液(1M，200mL)的氮气入口和气体出口(Tygon管)。加入完成后，在80℃的硅酮油浴中加热反应混合物4h。此后，将反应冷却至10℃并逐滴加入三氯化磷(4.23ml，
48.3mmol)。然后将反应加热至80℃。在此期间反应的颜色强度降低，且在8h后反应混合物出现暗橙色。然后将反应冷却至室温并用醚(1L)稀释。将醚溶液转移至分液漏斗中并用
1M亚硫酸钠(2×500mL)、水(1×500mL)和盐水(1×500mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩以提供油状物。然后将冰冷戊烷(50mL)加入粗产物中，并剧烈搅拌混合物。20min后，形成精细白色沉淀物，将其过滤并用戊烷(20mL)洗涤，然后在轻度真空中风干以提供白色固体物质状(4S)-2-溴双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸(100.2g，457mmol)。 [1149] 实例113-双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸

[1150]

[1151] 将配备有顶置式机械搅拌器、冷凝器、氮气入口、温度探头和试剂装料口的2L反 应器放置于氮气氛下。用锌粉(＜10微米)(298g，4560mmol)和乙酸(500mL)装载反应器。在剧烈搅拌异质混合物的同时，然后加入(4S)-2-溴双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸(100g，456mmol)。然后使用第二份乙酸(500mL)来清洗反应器壁。使反应混合物轻度回流(约
30min)，然后在这一温度下保持5h。使经冷却(室温)的反应混合物通过硅藻土垫，用乙酸(1×300mL)和乙酸乙酯(1×500mL)洗涤。浓缩滤液，加入水(300mL)，然后剧烈搅拌混合物以诱导沉淀。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，并在真空中在35℃下干燥整夜。然后加入戊烷(50mL)，并剧烈搅拌混合物20min，在此期间形成精细白色沉淀物。将所得沉淀物过滤，用戊烷(20mL)洗涤并风干以提供白色固体状双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸(52g)。 [1152] 实例114-双环[2.2.1]庚-1-基氨基甲酸叔丁酯

[1153]

[1154] 在氮气氛下，在室温下用双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸(2.00g，14.3mmol)、甲苯(35mL)、三乙胺(2.18ml，15.7mmol)和叠氮磷酸二苯酯(3.38ml，15.7mmol)装载配备有冷凝器和氮气入口的100mL圆底烧瓶。在室温下搅拌反应混合物1h，随后加热至50℃维持3h。自反应混合物逸出气体，历时约2-3h。在50℃下历时3h后，将反应混合物的温度增加至
70℃并继续搅拌另外2h直到再无气体逸出发生。然后冷却反应混合物并接着在真空中浓缩。将所得油状物溶解于无水t-BuOH(10mL，在氩下99.99％无水包装；AlfaAesar)中，放置于氮气氛下并在90℃浴中回流14h。此后，冷却反应混合物并在减压下浓缩以提供灰白色固体，然后将其溶解于醚(50mL)中，用水(20mL)、1M NaOH(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。经MgSO4干燥后，将混合物过滤并在真空中浓缩以提供2.2g灰白色固体。加入戊烷(20mL)，并剧烈搅拌溶液直到大部分物质溶解。经由精细等级烧结的玻璃滤液漏斗移除不溶解的淡橙色沉淀物。浓缩母液以提供灰白色固体状标题化合物(2.2g)。

[1155] 实例115-1-(双环[2.2.1]庚-1-基)硫脲

[1156]

[1157] 用氮气净化100mL RBF，随后装载双环[2.2.1]庚-1-基氨基甲酸叔丁酯(6.60g，31.0mmol)和二氯甲烷(66mL)。在0℃浴中冷却溶液，然后加入三氟乙酸(12mL，18g，
156mL)。移除冷却浴，并将反应混合物温至室温，在此期间自反应混合物逸出气体。在室温下历时3h后，在真空中浓缩反应混合物以提供粘性油状物。

[1158] 将所述物质溶解于二氯甲烷(82mL)中，并加入三乙胺(13.0mL，94mmol)和苯甲酰基异硫氰酸酯(4.6mL，34mmol)。在氮气氛下在室温下搅拌14h后，在真空中浓缩反应混合物，并将所得残余物溶解于MeOH/THF/H2O(2∶1∶1，约0.3M)中。加入碳酸钾(22g，156mmol)，并将两相溶液剧烈搅拌3h。在减压下移除有机溶剂，在此期间形成黄色沉淀物。
过滤沉淀物，用水(30ml)和冷(-20℃)乙醚洗涤以提供白色沉淀物。将所述物质风干
10min，然后在高真空中在室温下干燥约18h以提供精细白色粉末状标题化合物(3.8g)。 [1159] 实例116-4-(2-(4-甲基-3-硝基苯氧基)乙基)吗啉

[1160]

[1161] 方法T

[1162] 在80℃下将4-甲基-3-硝基苯酚(1.53g，10mmol.)、4-(2-氯乙基)吗啉(2.79g，15mmol)、Cs2CO3(9.78g，30mmol)和NaI(145mg，1mmol)在DMF(15mL)中的混合物搅拌3h。
然后将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(4∶1∶0.05 CH2Cl2/EtOAc/MeOH)纯化粗残余物以得到油状标题化合物。

[1163] 实例117-2-甲基-5-(2-吗啉基乙氧基)苯胺

[1164]

[1165] 向4-(2-(4-甲基-3-硝基苯氧基)乙基)吗啉(532mg，2mmol)在MeOH(50mL)中的混合物中加入10％Pd/C(250mg)。在H2(球形瓶)气氛下将混合物搅拌整夜。然后过 滤反应混合物的内容物，并在真空中浓缩以得到标题产物，其无需进一步纯化即可使用。 [1166] 实例118-1-(2-氯苯基)环丙胺

[1167]

[1168] 方法U

[1169] 使用Bertus和Szymoniak；J.Org.Chem.2003，68，7133所述的方法制备这一化合物。

[1170] 实例119-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)双环[2.2.2]辛-1-基氨基甲酸叔丁酯 [1171]

[1172] 方法V

[1173] 向配备有磁力搅拌和氩入口/出口的火焰干燥100mL圆底烧瓶中加入4-(4-(甲基磺酰基)苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(200mg，649μmol，以美国专利申请案2004/0133011所述的方法制备)和5mL甲苯。加入三乙胺(0.10mL，713μmol)，随后加入叠氮磷酸二苯酯(0.2mL，713μmol)，并在50℃油浴中加温反应混合物30min，然后加温至
70℃维持5h。然后加入叔丁醇(5mL，53mmol)并在70℃浴中继续搅拌反应混合物。20h后，加入氯化铜(I)(10mg，101μmol)，并在70℃下继续搅拌反应约1.5h。从油浴中移除反应，然后倾倒通过1cm硅藻土垫。用CH2Cl2洗涤硅藻土垫，并在真空中浓缩滤液。将CH2Cl2(50mL)加入滤液中，并用1M NaOH(2×)、饱和NH4Cl、饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层。然后将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到4-(4-(甲基磺酰基)苯基)双环[2.2.2]辛-1-基氨基甲酸叔丁酯(质量＝170mg)。粗反应产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。

[1174] 实例120-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)双环[2.2.2]辛-1-胺

[1175]

[1176] 向配备有磁力搅拌的100mL圆底烧瓶中加入4-(4-(甲基磺酰基)苯基)双环[2.2.2]辛-1-基氨基甲酸叔丁酯(170mg，448μmol)、2mL CH2Cl2、约5滴水和三氟乙酸(2mL，27mmol)。在周围温度下搅拌反应混合物3.5h，此后在真空中浓缩混合物。将NaOH(约50mL的1M水溶液)加入混合物中，并用CH2Cl2(3×15mL)萃取水层。合并有机层，经K2CO3干燥，过滤并在真空中浓缩以得到4-(4-(甲基磺酰基)苯基)双环[2.2.2]辛-1-胺(质量＝120mg，质谱m/z+离子＝280.2)。粗反应产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。 [1177] 实例121-1-苯甲酰基-3-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)硫脲

[1178]

[1179] 向配备有磁力搅拌的100mL圆底烧瓶中加入2mL CH2Cl2中的4-(4-(甲基磺酰基)苯基)双环[2.2.2]辛-1-胺(120mg，429μmol)和苯甲酰基异硫氰酸酯(63.6μl，472μmol)。将反应在周围温度下搅拌约26h，然后在真空中浓缩以得到1-苯甲酰
基-3-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)硫脲(质量＝185mg，质谱m/z+离子＝443.2)。粗反应产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。

[1180] 实例122-1-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)硫脲

[1181]

[1182] 向配备有磁力搅拌的100mL圆底烧瓶中加入1-苯甲酰基-3-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基) 双环[2.2.2]辛-1-基)硫脲(185mg，418μmol)悬浮于THF(1.5mL)和甲醇(3mL)中的溶液。加入碳酸钾(289mg，2090μmol)在1.5mL水中的溶液，并在周围温度下搅拌反应混合物。3.5h后，加入3mL更多的THF。22.5h后，在真空中移除反应混合物的低沸点溶剂。加入水，并用EtOAc(1×10mL)、CH2Cl2(3×10mL)和EtOAc(1×20mL)萃取水层。用固体NaCl使水层饱和，并用THF(3×10mL)萃取。将所有有机层与30mL更多的THF合并且经K2CO3干燥，过滤并在真空中浓缩。使残余物吸附于硅胶上并在40g硅胶管柱上使用
1∶2己烷-EtOAc+2％MeOH随后使用1∶2己烷-EtOAc+4.5％MeOH作为洗提液来进行纯化。根据色谱法分离经纯化的1-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)硫脲(43mg，白色固体，质谱m/z+离子＝339.2)。

[1183] 实例123-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酰胺

[1184]

[1185] 方法W

[1186] 用100mL CH2Cl2中的450g外-2-降冰片基羧酸(3200mmol)装载圆底烧瓶。向溶液中加入0.23mL DMF(3.21mmol)，随后逐滴加入325mL草酰氯(3700mmol)。在周围温度下将反应搅拌1h，然后温至45℃维持另外30min。使反应冷却至周围温度并缓慢加入2.5L28％NH4OH。在周围温度下将反应搅拌1h。通过过滤分离所要产物。

[1187] 实例124-1-苯甲酰基-3-(双环[2.2.1]庚-2-基甲基)硫脲

[1188]

[1189] 在N2气氛下用30mL无水THF中的3.96g(28.5mmol)双环[2.2.1]庚烷-2-羧酰胺装载配备有磁力搅拌棒的无水500mL圆底烧瓶。将混合物冷却至0℃并经由注射器加入57mL(57mmol)氢化铝锂(1.0M在THF中)。在0℃下将反应搅拌10min，然后使其温至周围温度并搅拌另外15h。然后将反应溶液冷却至0℃，并逐滴加入2.2mL H2O，随后加入2.2mL
15％NaOH水溶液。然后加入水(6.6mL)，并将反应在周围温度下搅拌0.5h。通过滤过硅藻土垫移除固体。然后将三氟乙酸(2.6mL)加入滤液中，并在周围 温度下将混合物搅拌1h。
在真空中移除溶剂以提供白色固体状胺盐。

[1190] 在N2气氛下用50mL CH2Cl2中的5.46g(22.8mmol)胺盐装载配备有磁力搅拌棒的无水150mL圆底烧瓶。向溶液中加入6.5mL(46.6mmol)三乙胺，随后逐滴加入
3.05mL(22.7mmol)苯甲酰基异硫氰酸酯。在周围温度下搅拌反应混合物1.3h后，用H2O(2×25mL)、1M KOH(2×25mL)、1M HCl(2×25mL)和盐水洗涤有机层。将有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩以提供所要N-酰基硫脲。MS(ESI，正离子)m/z：289.2(M+H)。 [1191] 实例125-1-(双环[2.2.1]庚-2-基甲基)硫脲

[1192]

[1193] 用30mL MeOH中的6.17g(22.4mmol)1-苯甲酰基-3-(双环[2.2.1]庚-2-基甲基)硫脲装载配备有磁力搅拌棒的250mL圆底烧瓶。加入KOH(2.55g，45.4mmol)并在周围温度下搅拌反应4h。然后将水(150mL)加入反应混合物中，并通过过滤移除固体。用40mL H2O清洗烧瓶和滤饼。然后将所收集固体悬浮于15mL MTBE中，并通过过滤收集固体以提供所要硫脲。MS(ESI，正离子)m/z：185.2(M+H)。

[1194] 合成最终产物(程序：方法X、方法Y、方法Z、方法AA、方法BB、方法CC、方法DD、方法EE、方法FF、方法GG、方法II、方法JJ、方法KK、方法LL、方法MM、方法NN、方法OO、方法PP)

[1195] 实例126-6-(环庚基氨基)-5-硫杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-8-酮

[1196]

[1197] 方法X

[1198] 在155℃下，在微波炉(购自Personal Chemistry的Emrys Optimizer)中将1-环庚基硫脲(0.255g，1.48mmol)和1-溴环丁烷羧酸乙酯(0.25mL，1.48mmol，Aldrich)在N，N-二异丙基乙胺(0.5mL)和乙醇(1.0mL)中的混合物在密封管中加热2h，然后在170℃ 下加热1.5h。在真空中移除低沸点溶剂后，使残余物在EtOAc与水之间分溶。分离有机部分，用盐水洗涤并在真空中浓缩。通过快速管柱色谱法(己烷中的0至35％EtOAc)纯化残余+物以得到棕褐色固体状标题化合物。MS m/z：253.2(M+H)。

[1199] 实例127-4-氧基-2-(2-(三氟甲基)苯基氨基)-4，5-二氢噻唑-5-羧酸乙酯 [1200]

[1201] 方法X

[1202] 向2-(三氟甲基)苯基硫脲(Menai Organics，2.36g，10.7mmol)、Hunig碱(Aldrich，1.9mL，10.7mmol)在EtOH(10mL)中的经搅拌溶液中加入溴代丙二酸二乙酯(2.0mL，10.7mmol)。在室温下历时1.5h后，用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物。MS：333(M+1)。 [1203] 实例128-(5R)-(±)-内-2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-异丙基 噻唑-4(5H)-酮

[1204]

[1205] 方法Y

[1206] 在氮气下，在室温下向(±)-内-1-(双环[2.2.1]庚-2-基)硫脲(314mg，1.84mmol)和(S)-2-溴-3-甲基丁酸(334mg，1.84mmol)在无水乙醇(10mL)中的经搅拌溶液中加入乙酸钠(182mg，2.21mmol，1.2equ.)。在使反应混合物回流3h后，在真空中蒸发溶剂，并将残余物溶解于乙酸乙酯(20mL)中。用水(20mL)随后用盐水(20mL)洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，4∶1己烷/丙酮)纯化残余物以提供标题化合物(90mg)。MS(ESI，正离子)m/z：253.1(M+H)。

[1207] 实例129-(S)-2-((rel-1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-异丙基噻唑-4(5H)-酮

[1208]

[1209] 方法Z

[1210] 在0℃下向(R)-2-溴-3-甲基丁酰基异硫氰酸酯(734mg，3.30mmol)在CH2Cl2中的溶液中逐滴加入外-2-氨基降冰片烷(0.4mL，3.37mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min。然后加入三乙胺(0.47mL，3.38mmol，1.02当量)，并将混合物温至室温并搅拌整夜。浓缩混合物并用THF(26mL)湿磨所得油状物，过滤并在真空中浓缩。快速色谱法(己烷∶丙酮梯度-自动，己烷∶丙酮4∶1-手动)提供粘稠白色固体状标题化合物。通过溶解于CH2Cl2中随后再浓缩来使物质成泡沫。

[1211] 实例130-5-异丙基-5-甲基-2-(吡啶-2-基甲基氨基)噻唑-4(5H)-酮

[1212]

[1213] 方法Z

[1214] 在室温下将吡啶-2-基甲胺(0.22mL，2.1mmol)加入2-溴-2，3-二甲基丁酰基异硫氰酸酯(240mg，1.1mmol)中。反应放热，并将反应在室温下搅拌15min。加入CH2Cl2 (2ml)，并通过过滤移除所得沉淀物。浓缩CH2Cl2溶液，并用硅胶管柱(梯度1％(MeOH中的10％NH3)至30％(MeOH中的10％NH3)，在CH2Cl2中)纯化混合物以得到灰白色固体状标题化合物(123mg)。质谱＝m/z+离子264.1(M+H)。

[1215] 实例131-5-环戊基-5-氟-2-(2-氟苯基氨基)噻唑-4(5H)-酮

[1216]

[1217] 方法BB

[1218] 用5-环戊基-2-(2-氟苯基氨基)噻唑-4(5H)-酮(0.200g，0.717mmol)和6.0mL THF装载无水100mL圆底烧瓶。将这一溶液冷却至-78℃并加入LDA(2.0M在THF/庚烷/ 乙基苯中，1.43mL，2.86mmol)。在所述温度下将所得褐色溶液搅拌1h，然后加入TMSCl(0.623g，0.725mL，5.74mmol)。将溶液温至室温并将其搅拌另外1h。在真空中浓缩溶液以移除挥发物，然后再溶解于10mL CH3CN中。在室温下加入 (0.508g，
1.43mmol)，并将所得溶液搅拌2h。用饱和NaHCO3水溶液中止反应，并用CH2Cl2彻底萃取所得混合物。将所述经合并的有机萃取物干燥并在真空中浓缩以得到油状物，通过管柱色谱+
法(100％至70％己烷/30％乙酸乙酯)将其纯化以得到无色油状标题化合物。质谱(M+H) ；
297.1。

[1219] 实例132-2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-5-(三氟甲 基)噻唑-4(5H)-酮

[1220]

[1221] 方法CC

[1222] 在N2气氛下用5mL无水THF中的528mg(2.35mmol)2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基噻唑-4(5H)-酮装载配备有磁力搅拌棒的无水100mL圆底烧瓶。将反应冷却至-20℃并经由注射器逐滴加入5.0mL(5.0mmol)NaHMDS(1.0M在THF中)。在-20℃下将所得反应混合物搅拌30min，然后经由注射器逐滴加入0.86mL(6.78mmol)TMSCl。将反应混合物在-20℃下保持15min，然后将混合物温至周围温度。在搅拌反应混合物另外1h后，在真空中浓缩混合物。再次用磁力搅拌棒配备反应烧瓶并将其放置于N2气氛下。加入无水CH3CN，并将978mg(2.58mmol)S-(三氟甲基)二苯并噻吩-3-磺酸盐C2H5OH一次性加入反应混合物中，并在周围温度下将所得悬浮液搅拌19h。然后通过滤过硅藻土垫移除固体，并用CH2Cl2清洗反应烧瓶和垫。用20mL 1∶1H2O/饱和NH4Cl洗涤有机层，并用另外一份CH2Cl2萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。快速色谱法(SiO2，CH2Cl2至5％MeOH/CH2Cl2)提供所要化合物。MS(ESI，正离子)m/z：293.1(M+H)。 [1223] 实例133-5-(3-叔丁氧基-3-氧基丙基)-4-氧基-2-(2-(三氟甲基)苯基氨基)-4，5-二氢噻唑-5-羧酸乙酯

[1224]

[1225] 方法DD

[1226] 根据文献中所报导的程序制备上述化合物：参看S.Muthusamy Synth.Commun.2002，32，3247。向4-氧基-2-(2-(三氟甲基)苯基氨基)-4，5-二氢噻唑-5-羧酸乙酯(1.1g，3.3mol)、丙烯酸叔丁酯(Aldrich，2.5mL，16.5mmol)在EtOH(10mL)中的经搅拌溶液中加入DBU(Aldrich，0.25mL，1.6mmol)。在室温下将混合物搅拌整夜并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物。MS：461(M+1)。

[1227] 实例134-3-(4-氧基-2-(2-(三氟甲基)苯基氨基)-4，5-二氢噻唑-5-基)丙酸叔丁酯

[1228]

[1229] 在室温下向5-(3-叔丁氧基-3-氧基丙基)-4-氧基-2-(2-(三氟甲基)苯基氨基)-4，5-二氢噻唑-5-羧酸乙酯(88.7mg，0.19mmol)、THF(1mL)、MeOH(0.3mL)和水(0.3mL)的混合物中加入LiOH·H2O(Aldrich，20mg，0.47mmol)。3h后，在0℃下将1N HCl(0.7mL)加入反应混合物中。用EtOAc萃取混合物，并经Na2SO4干燥有机相，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗物质。MS：389(M+1)。

[1230] 实例135-2-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-8-氧杂-1-硫杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮

[1231]

[1232] 方法EE

[1233] 在-78℃下向2-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)噻唑-4(5H)-酮(840mg，4.0mmol) 在THF(5.0mL)中的混合物中加入LDA(2.0M，20mL)。在-78℃下将所得混合物搅拌10min，然后加入1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(3.71g，16mmol)。将混合物温至室温且然后搅拌整夜。加入饱和NaH2PO4溶液，并用EtOAc萃取。用饱和NH4Cl洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(4∶1∶0.05；CH2Cl2/EtOAc/+ +MeOH)纯化粗残余物以得到灰白色固体状标题化合物。MS(ES)：281(M+H)。

[1234] 实 例 136-2-((1S，2S，4R)- 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 氨 基 )-5-(2- 羟 基丙-2-基)-5-甲基噻唑-4(5H)-酮

[1235]

[1236] 方法FF

[1237] 在-78 ℃下 向2-((1S，2S，4R)-双 环[2.2.1]庚-2- 基氨 基)-5-甲 基 噻唑-4(5H)-酮(1.10g，5.0mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入LDA(2.0M，10ml)。5min后，加入丙酮，并将反应混合物在-78℃下搅拌1h。将所得反应混合物倒入饱和NaH2PO4中，并用EtOAc萃取。经MgSO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(4∶1；己+烷∶EtOAc)纯化粗残余物以得到白色固体状标题化合物。MS(ES)：283(M+H)。使用本文中所述的标准HPLC方法分离非对映异构体。

[1238] 实例137-2-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-(2-氟丙-2-基)-5-甲基噻唑-4(5H)-酮

[1239]

[1240] 方法GG

[1241] 在-78℃下经10min向DAST(527mg，3.3mmol)在CH2Cl2(2ml)中的溶液中加入2-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基噻唑-4(5H)-酮在CH2Cl2(8ml)中的溶液。加入后，移除冰浴并将温度温至0℃，然后用饱和NaHCO3 中止。用CH2Cl2萃取混合物，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法 + +
(4∶1；己烷∶EtOAc)纯化粗残余物以得到白色固体状标题化合物。MS(ES)：285(M+H)。
使用本文中所述的标准HPLC方法分离非对映异构体。

[1242] 实例138-5-异丙基-5-甲氧基-2-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基氨基)-噻唑-4-酮 [1243]

[1244] 方法II

[1245] 将5-(1-甲基乙基)-2-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基氨基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮(146mg，0.5mmol)和NBS(107mg，0.6mmol)在CCl4(60mL)中的混合物在回流下搅拌30min。将所得混合物冷却至0℃，并过滤以移除固体。然后在真空中浓缩残余物并用CH2Cl2(20mL)稀释。向这一混合物中加入MeOH(200μL)和DIEA(200μL)。将混合物搅拌30min，然后在真空中浓缩并通过快速色谱法(4∶1；己烷∶EtOAc)纯化以得到白色固体状标题化合物。
MS(ES+)：323(M+H)+。

[1246] 实例139-2-(2-(1-金刚烷基氨基)-4-氧基-4，5-二氢噻唑-5-基)乙醛

[1247]

[1248] 方法JJ

[1249] 将2-(1-金刚烷基氨基)-5-(2-羟基乙基)噻唑-4(5H)-酮(0.25g，0.85mmol)在CH2Cl2 (10mL)中的悬浮液加入CH2Cl2(10mL)中的Dess-Martin过碘烷(0.56g，1.28mmol，Aldrich)中。在周围温度下搅拌1h后，在真空中移除溶剂。使残余物在乙酸乙酯与饱和硫代硫酸钠水溶液及碳酸氢钠水溶液之间分溶。分离有机部分，用盐水洗涤并在真空中浓缩+以得到淡黄色固体状标题化合物。MS m/z：293.6(M+H)。

[1250] 实例140-2-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-(2-羟基乙基)噻唑-4(5H)-酮

[1251]

[1252] 方法KK

[1253] 将1-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)硫脲(887mg，5.25mmol)、3-溴-二氢呋喃-2(3H)-酮(1.65g，5mmol)、EtOH(10mL)和DIEA(5.0mL)放置于微波反应容器中。将混合物放置于微波合成器中并在150℃下照射30min。将所得混合物倒入水中并用EtOAc+
萃取并经MgSO4干燥。在过滤并在真空中浓缩后，获得褐色固体状标题化合物。MS(ES)：
+
255(M+H)。

[1254] 实例141-2-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)噻唑-4(5H)-酮

[1255]

[1256] 在室温下将2-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-(2-羟基乙基)噻唑-4(5H)-酮(3.2g，12.6mmol)和对甲苯磺酸(500mg)在3，4-二氢-2H-吡喃(10mL)中的混合物搅拌2h。用CH2Cl2(100mL)稀释所得混合物，然后用饱和NaH2PO4洗涤并经MgSO4干燥。在过滤并在真空中浓缩后，通过快速色谱法(3∶2；己烷∶EtOAc)纯化粗残余物以+ +得到油状标题化合物。MS(ES)：339(M+H)。

[1257] 实例142-2-((1S，2S，4R)-双环 [2.2.1]庚-2-基氨基 )-5-(2-甲基烯 丙基)-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)噻唑-4(5H)-酮

[1258]

[1259] 向在-78℃浴中冷却的2-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙基)噻唑-4(5H)-酮(1160mg，3.43mmol)在THF(8.0mL)中的混合物中加入LDA(2.0M，17.15mL)。将所得混合物在-78℃下搅拌10min，然后加入3-溴-2-甲基丙-1-烯(1.6ml，17.15mmol)。在反应后将混合物温至室温并搅拌约18h。加入饱和NaH2PO4，并用EtOAc萃取水相。用饱和NH4Cl洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(4∶1；己烷∶EtOAc)纯化粗残余物以得到黄色油状标题化合物。+ +
MS(ES)：393(M+H)。

[1260] 实 例 143-2-((1S，2S，4R)-双 环[2.2.1] 庚-2- 基 氨 基)-5-(2- 羟 基 乙基)-5-(2-甲基烯丙基)噻唑-4(5H)-酮

[1261]

[1262] 在室温下将2-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-(2-甲基烯丙基)-5-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)噻唑-4(5H)-酮(420mg，1.07mmol)和对甲苯磺酸(100mg)在MeOH(5.0mL)中的混合物搅拌16h。然后在真空中浓缩反应混合物，并加入饱和NaH2PO4。然后用EtOAc萃取混合物，并用饱和NH4Cl洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(4∶1；己烷∶EtOAc)纯化粗残余物以得到固体+ +状标题化合物。MS(ES)：309(M+H)。

[1263] 实例144-2-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-7，7-二甲基-8-氧杂-1-硫杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮

[1264]

[1265] 向2-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-(2-羟基乙基)-5-(2-甲基烯丙基)噻唑-4(5H)-酮(120mg)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入浓H2SO4(200μL)。将所得混合物搅拌16h，然后在真空中浓缩。用饱和NaH2PO4处理残余物并用CH2Cl2萃取。用饱和NH4Cl洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(4∶1；己+ +烷∶EtOAc)纯化粗残余物以得到固体状标题化合物。MS(ES)：309(M+H)。使用本文中所述的标准HPLC方法分离非对映异构体。

[1266] 实例145-2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)噻唑-4(5H)-酮

[1267]

[1268] 方法LL

[1269] 通过使用2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)噻唑-4(5H)-酮(1.00g，4.76mmol)、二异丙基酰胺锂(Aldrich，2.0M在庚烷/THF/乙基苯中，8.5mL，19.0mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(Aldrich，6.83g，28.5mmol)，根据4-((2-((2S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-4-氧基-4，5-二氢噻唑-5-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备中所述的程序制备标题化合物。获得灰白色固体状标题化合物(950mg)。MS(ESI，正离子)m/z：369(M+H)。

[1270] 实例146-2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5，5-双(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)噻唑-4(5H)-酮

[1271]

[1272] 通过使用2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)噻唑-4(5H)-酮(630mg，1.71mmol)、二异丙基酰胺锂(Aldrich，2.0M在庚烷/THF/乙基苯中，4.27mL，8.55mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(Aldrich，2.46g，10.25mmol)，根据4-((2-((2S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-4-氧基-4，5-二氢噻唑-5-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备中所述的程序制备标题化合物。获得粘稠橙色固体状标题化合物(771mg)。MS(ESI，正离子)m/z：413(M-TBDMS+2H)。

[1273] 实 例147-2-(双 环 [2.2.1]庚-2- 基 氨 基)-5，5-双(2- 羟 基 乙 基) 噻唑-4(5H)-酮

[1274]

[1275] 在室温下将15mL 1％HCl溶液中的2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5，5-双(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)噻唑-4(5H)-酮(771mg，1.46mmol)在乙醇中的混合物搅拌3h。然后在真空中浓缩反应混合物。快速管柱色谱法(硅胶，0-8％ MeOH-CH2Cl2)提供无色薄膜状标题化合物(390mg)。MS(ESI，正离子)m/z：299(M+H)。

[1276] 实例148-甲磺酸2-[2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-(2-甲磺酰氧基-乙基)-4-氧基-4，5-二氢-噻唑-5-基]-乙酯

[1277]

[1278] 向2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5，5-双(2-羟基乙基)噻唑-4(5H)-酮(280mg，0.94mmol)和二异丙基乙胺(Aldrich，412mg，3.19mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物中加入甲磺酰氯(344mg，3.00mmol，3.2eq)，并在室温下将反应混合物搅拌18h。然后在真空中浓缩反应混合物以提供标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。MS(ESI，正离子)m/z：455(M+H)。

[1279] 实例149-2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-8-环戊基-1-硫杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-4- 酮

[1280]

[1281] 在室温下将甲磺酸2-[2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-(2-甲磺酰氧基-乙基)-4-氧基-4，5-二氢-噻唑-5-基]-乙酯(一半来自以上步骤的粗产物)和环戊胺(799mg，9.38mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的混合物搅拌4d。快速管柱色谱法(硅胶，CH2Cl2中的0-10％MeOH)提供灰白色固体状标题化合物(52mg)。MS(ESI，正离子)m/z：348(M+H)。 [1282] 实例150-4-((2-((2S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-4-氧基-4，5-二氢噻唑-5-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[1283]

[1284] 方法AA

[1285] 在-78℃下，在N2下向2-((2S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基噻唑-4(5H)-酮在无水THF(30mL)中的溶液中加入二异丙基酰胺锂(Aldrich，2.0M在庚烷/THF/乙基苯中，9.2mL，18.4mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌1h后，在N2下加入4-溴甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Pharma Core，5.12g，18.4mmol，4.0eq)在无水THF(10mL)中的溶液。将所得反应混合物在-78℃下搅拌4h。移除冷却浴，并在周围温度下将反应混合物搅拌约18h。然后加入饱和NH4Cl，并在真空中移除THF。用EtOAc(3×180mL)萃取残余物，并用饱和NaCl洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。快速管柱色谱法(硅胶，己烷中的0-60％EtOAc)提供灰白色固体状标题化合物(1.42g)。MS(ESI，负离子)m/z：420(M-H)。

[1286] 实例151-2-((2S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)噻唑-4(5H)-酮

[1287]

[1288] 方法MM

[1289] 在室温下搅拌4-((2-((2S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-4-氧基-4，5-二氢噻唑-5-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.42g，3.37mmol，1.0eq)在50mL EtOAc中的4.7M HCl溶液中的混合物。4h后，在真空中浓缩反应混合物。然后加入Na2CO3水溶液(2.0M，20mL)，并在真空中移除水。然后用10％MeOH-CH2Cl2(6×100mL)湿磨残余物，并在真空中浓缩经合并的湿磨溶液。将粗产物溶解于CH2Cl2中，过滤并在真空中浓缩以提供淡橙色固体状标题化合物(1.08g)。MS(ESI，正离子)m/z：322(M+H)。

[1290] 实例152-2-(3-(4-((2-((2S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-4-氧基-4，5-二氢噻唑-5-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯

[1291]

[1292] 在室温下将2-((2S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)噻唑-4(5H)-酮(534mg，1.66mmol)、4-[2-(Boc-氨基)乙氧基]-苯甲酸(NeoMPS，701mg，2.49mmol)、EDCI(Aldrich，637mg，3.32mmol，2.0eq)、HOBt(Aldrich，45mg，0.332mmol，
0.2eq)和三乙胺(Aldrich，336mg，3.32mmol，2.0eq)在CH2Cl2(10mL)中的混合物搅拌约
18h。用饱和NaHCO3(100mL)中止反应，并用CH2Cl2(3×100mL)萃取粗产物。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。快速管柱色谱法(硅胶，CH2Cl2 中的0-5％MeOH)提供白色固体状标题化合物(800mg)。MS(ESI，正离子)m/z：585 (M+H)。

[1293] 实例153-5-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)-2-((2S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基噻唑-4(5H)-酮

[1294]

[1295] 在室温下将2-((2S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)噻唑-4(5H)-酮(130mg，0.41mmol)、乙酸酐(Aldrich，83mg，0.81mmol)和二异丙基乙胺(157mg，1.22mmol)在CH2Cl2(3mL)中的混合物搅拌约18h。然后加入盐水，并用CH2Cl2(4×60mL)萃取混合物。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。快速管柱色谱法(硅胶，CH2Cl2中的0-3.5％MeOH)提供无色薄膜状标题化合物(116mg)。MS(ESI，正离子)m/z：364(M+H)。

[1296] 实例154-2-((2S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)噻唑-4(5H)-酮

[1297]

[1298] 向2-((2S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)噻唑-4(5H)-酮(64mg，0.20mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(Aldrich，
34mg，0.30mmol)和三乙胺(60mg，0.60mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌约18h。然后加入水(30mL)，并用CH2Cl2(3×60mL)萃取粗产物。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经Na2SO4 干燥，过滤并在真空中浓缩。快速管柱色谱法(硅胶，CH2Cl2中的0-3％MeOH)提供白色固体状标题化合物(34mg)。MS(ESI，正离子)m/z：400(M+H)。

[1299] 实例155-2-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-(2-溴乙基)噻唑-4(5H)-酮

[1300]

[1301] 方法NN

[1302] 在-78℃下向2-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)噻唑-4(5H)-酮(2.98g，14.2mmol)在THF(15ml)中的溶液中加入LDA(2.0N，28.4ml)。5min后，加入1，2-二溴乙烷(4.87mL，56.8mmol)，并将反应混合物在-78℃下搅拌3h。将所得反应混合物倒入饱和NaH2PO4中并用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过+
快速色谱法(4∶1；己烷∶EtOAc)纯化粗残余物以得到白色固体状标题化合物。MS(ES)：
+
317(M+H)。

[1303] 实例156-2-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-6，6-二甲基-7-氧杂-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮和5-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-4-硫杂-6-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-7-酮

[1304]

[1305] 在-78℃下向2-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-(2-溴乙基)噻唑-4(5H)-酮(134mg，0.5mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入LDA(2.0N，1.25ml)。5min后，加入丙酮(500μL)，并将反应混合物在-78℃下搅拌3h。将所得反应混合物倒入饱和NaH2PO4 中并用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(4∶1；己烷∶EtOAc)纯化粗残余物以得到白色固体状2-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]+庚-2-基氨基)-6，6-二甲基-7-氧杂-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮(MS(ES)：
+
295(M+H))和白色固体状5-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-4-硫杂-6-氮杂+ +
螺[2.4]庚-5-烯-7-酮(MS(ES)：237(M+H))。

[1306] 实例157-2-(2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-4-氧基-4，5-二氢噻唑-5-基)乙酸

[1307]

[1308] 方法OO

[1309] 将(±)-外-1-(双环[2.2.1]庚-2-基)硫脲(1.00g，5.87mmol)和马来酸酐(576mg，5.87mmol)在冰乙酸(20mL)中的经搅拌混合物加热至回流。1h后，在真空中蒸发溶剂，并从甲苯(3×15mL)中共沸残余物。将所得固体悬浮于水中，过滤，用水(3×15mL)然后用己烷(2×10mL)洗涤。风干固体以提供乳色非晶形固体状标题化合物(1.57g)。 [1310] 实例158-5-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-氧基乙基)-(±)-外-2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)噻唑-4(5H)-酮

[1311]

[1312] 在室温下向2-(2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-4-氧基-4，5-二氢噻唑-5-基)乙酸(518mg，1.93mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的经搅拌溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.404mL，2.32mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(807mg，2.12mmol)。20min后，加入六亚甲基亚胺(0.218mL，1.93mmol)。另外3h后，用乙酸乙酯(40mL)稀释反应，用水(25mL)洗涤，然后用盐水(30mL)洗涤。然后经硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，98∶2至97∶3)纯化残余物以提供乳色非晶形固体状标题化合物(472mg)。MS(ESI，正离子)m/z：
350.2(M+H)。

[1313] 实例159-异烟酸2-(2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-4-氧基-4，5-二氢噻唑-5-基)乙酯

[1314]

[1315] 方法PP

[1316] 在微波炉(购自Personal Chemistry的SmithSynthesizer)中在120℃下将2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-(2-羟基乙基)-5-甲基噻唑-4(5H)-酮(0.080g，
0.30mmol)、异烟酰氯盐酸盐(0.056，0.30mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.13mL，0.75mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的混合物在密封管中加热10min。在真空中浓缩反应混合物，并使残余物在EtOAc与水之间分溶。分离有机部分，用盐水洗涤，在真空中浓缩并通过RP-HPLC纯化以得到白色固体状标题化合物。MS m/z：374.1(M+H)+。

[1317] 实例160-2-((2S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-5-((1-(3-(2-吗啉基乙氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)噻唑-4(5H)-酮

[1318]

[1319] (a)4.0-4.7M HCl/EtOAc，室 温；(b)RCOOH，EDCI，HOBt或(RCO)2O，(Et)3N；(c) (ClCH2CH2)2O，KI，K2CO3

[1320] 5-((1-(3-(2-氨基乙氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-((2S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基噻唑-4(5H)-酮

[1321]

[1322] 通过使用2-(3-(4-((2-((2S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-4-氧基-4，5-二氢噻唑-5-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(689mg，
1.18mmol)作为起始物质，根据2-((2S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)噻唑-4(5H)-酮的制备中所述的程序制备标题化合物。获得灰白色固体状标题化合物(531mg)。MS(ESI，正离子)m/z：485(M+H)。

[1323] N-(2-(3-(4-((2-((2S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-4-氧基-4，5-二氢噻唑-5-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯氧基)乙基)呋喃-3-羧酰胺

[1324]

[1325] 通过使用5-((1-(3-(2-氨基乙氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-((2S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基噻唑-4(5H)-酮(93mg，0.19mmol)、3-糠酸(Aldrich，39mg，0.35mmol)、EDCI(Aldrich，74mg，0.38mmol)、HOBt(Aldrich，5.2mg，0.038mmol)和三乙胺(Aldrich，39mg，0.38mmol，2.0eq)，根据2-(3-(4-((2-((2S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-4-氧基-4，5-二氢噻唑-5-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备中所述的程序制备标题化合物。获得灰白色固体状标题化合物(89mg)。
MS(ESI，正离子)m/z.579 (M+H)。

[1326] 2-((2S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-5-((1-(3-(2-吗啉基乙氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)噻唑-4(5H)-酮

[1327]

[1328] 将5-((1-(3-(2-氨基乙氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-((2S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基噻唑-4(5H)-酮(100mg，0.207mmol)、K2CO3(114mg，
0.83mmol)、KI(Aldrich，6.9mg，0.041mmol)、1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷(Aldrich，38mg，
0.27mmol)在CH2Cl2 (3mL)中的混合物在回流下加热10d。加入饱和NaHCO3(50mL)，并用CH2Cl2(4×60mL)萃取粗产物。用盐水洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。快速管柱色谱法(硅胶，含有0-4％MeOH的CH2Cl2)提供无色薄膜状标题化合物(10mg)。MS(ESI，正离子)m/z：555(M+H)。

[1329] 使用上述方法制备下表的化合物。

[1330] 表1

[1331]

[1332]

[1333]

[1334]

[1335]

[1336]

[1337]

[1338]

[1339]

[1340]

[1341]

[1342]

[1343]

[1344]

[1345]

[1346]

[1347]

[1348]

[1349]

[1350]

[1351]

[1352]

[1353]

[1354]

[1355]

[1356]

[1357]

[1358]

[1359]

[1360]

[1361]

[1362]

[1363]

[1364]

[1365]

[1366]

[1367]

[1368]

[1369]

[1370]

[1371]

[1372]

[1373]

[1374]

[1375]

[1376]

[1377]

[1378]

[1379]

[1380]

[1381]

[1382]

[1383]

[1384]

[1385]

[1386]

[1387]

[1388]

[1389]

[1390]

[1391]

[1392]

[1393]

[1394]

[1395]

[1396]

[1397]

[1398]

[1399]

[1400]

[1401]

[1402]

[1403]

[1404]

[1405]

[1406]

[1407]

[1408]

[1409]

[1410]

[1411]

[1412]

[1413]

[1414]

[1415]

[1416]

[1417]

[1418]

[1419]

[1420]

[1421]

[1422]

[1423]

[1424]

[1425]

[1426]

[1427]

[1428]

[1429]

[1430]

[1431]

[1432]

[1433]

[1434]

[1435]

[1436]

[1437]

[1438]

[1439]

[1440]

[1441]

[1442]

[1443]

[1444]

[1445]

[1446]

[1447]

[1448]

[1449]

[1450]

[1451]

[1452]

[1453] 本发明涵盖以下化合物并由本文所述的方法之一加以制备：

[1454]

[1455]

[1456]

[1457]

[1458]

[1459]

[1460]

[1461]

[1462]

[1463]

[1464]

[1465]

[1466]

[1467]

[1468]

[1469]

[1470]

[1471] 一般方法QQ-YY

[1472] 方法QQ

[1473]

[1474] 将1eq. 的3- 溴 吡 咯 烷-2- 酮 (J.Med.Chem.1987，30，1995-1998.H.Ikuta，H.Shirota，S. Kobayashi，Y.Yamagashi，K.Yamada，I.Yamatsu，K.Katayama)和1.0eq.适当的硫脲溶解于丙酮中并加热至回流维持8h。将反应混合物冷却至室温，加入NaHCO3(饱和溶液)并用DCM萃取水相。分离有机相并在真空中浓缩以得到粗产物。将所得粗产物溶解于吡啶中并加入几滴DMF，随后加入适当的苯甲酰氯(3.0eq.)，并在室温下振荡反应混合物。加入10％HCl并用DCM萃取混合物。在真空中浓缩有机相。使用制备型HPLC进行纯化。

[1475] 实例161-N-{2-[2-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧基-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙基}-6-氯烟酰胺

[1476]

[1477] 将5-(2- 氨 基 乙 基 )-2-(双 环[2.2.1] 庚-5- 烯-2-基 氨 基)-1，3- 噻唑-4(5H)-酮(0.050g，0.199mmol)悬浮于MeCN(1ml)中。加入溶解于MeCN(1ml)中的6-氯烟酰氯(0.140g，0.796mmol)并在室温下将反应混合物振荡18h。在真空中移除溶剂。使用制备型HPLC(系统A，20-40％MeCN，经5min)进行纯化。

[1478] 1H NMR(500MHz， 溶 剂 )1.44-1.79(m，5H)2.12-2.28(m，1H)2.40-2.49(m，1H)2.84-3.02(m，2H)3.56-3.65(m，2H)3.76(d，J ＝ 7.54Hz，1H)4.37-4.47(m，
1H)6.02-6.11(m，1H)6.19-6.24(m，1H)7.52-7.56(m，1H)8.15-8.20(m，1H)。

[1479] HPLC-MS：93％，RT＝1.74min(系统A，10-97％ MeCN，经3min)，92％，RT＝1.60min(系统B，10-97％ MeCN，经3min)。

[1480] C18H19N4O2S的MS(ESI+)m/z 391(M+H)+。

[1481] 方法RR

[1482]

[1483] 将1.0eq.适当的硫脲和马来酸酐(1.0eq.)在丙酮中加热至回流维持5h，得到白色乳液。在真空中蒸发以提供白色固体。用DCM湿磨产物，在过滤器上收集并风干以得到白色粉末状羧酸产物。

[1484] 将羧酸(1.0eq)和碘化2-氯-1-甲基吡啶(1.2eq.)或类似的偶合剂在DCM中混合10分钟，然后加入胺(1.0eq.)，随后加入Et3N(1.5eq.)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物倒在Hydromatrix管柱(经1M HCl预处理)上并用DCM洗提粗产物。
以反相法纯化所得粗产物。

[1485] 实 例162-2-{2-[( 环 己 基 甲 基) 氨 基]-4- 氧 基-4，5- 二 氢-1，3- 噻唑-5-基}-N-(环丙基甲基)-N-丙基乙酰胺

[1486]

[1487] 在110℃下使环己基甲基硫脲(0.85g，4.94mmol)和马来酸酐(4.8g，4.94mmol)在乙酸中回流整夜。浓缩反应并用EtOAc湿磨以得到纯净灰白色固体状产物。MS m/z +271(M+H)。向{2-[(环己基甲基)氨基]-4-氧基-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酸在DCM(5ml)中的悬浮液中加入亚硫酰氯(1.5eq)并将反应搅拌30分钟。加入仲胺(3eq)并将反应搅拌整夜。浓缩并通过反相色谱法纯化以得到所要产物。
1

[1488] H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.26(m，.J＝3.8，1.10Hz，2H)0.54(m，J＝8.1，1.22Hz，1H)0.65(m，J＝7.3Hz，1H)0.93(m，6H)1.25(m，3H)1.71(m，8H)2.82(m，J＝12.2Hz，
1H)3.11(m，1H)3.23(m，J ＝ 6.5Hz，2H)3.29(m，2H)3.42(m，1H)3.54(m，1H)4.44(m，J ＝+
10.4，1.7Hz，1H)。MS m/z 366(M+H)。

[1489] HPLC 100 ％，RT＝ 3.15min(系 统A，10-97 ％MeCN，经3min)，100 ％ RT ＝1.60min(系统B，2-95％MeCN，经2min)。

[1490] 方法SS

[1491] 使用以下流程中详述的程序进行噁唑酮类似物的合成。

[1492]

[1493] 根据市售酮(A)、α-羟基酸(C)或α-羟基酯(D)的上述反应流程制备噁唑酮(F)。

[1494] i)在0℃下经40min向酮(A)(1eq)和KCN(1.1eq)在H2O中的混合物中加入40％H2SO4。在周围温度下将反应搅拌另外1h后，加入乙醚和H2O。分离各相并用乙醚萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥并在真空中浓缩以得到氰醇(B)。

[1495] ii)将氰醇(B)溶解于浓HCl中并在加热状态下搅拌混合物8-48h。蒸发溶剂，并在真空中干燥残余物以得到粗酸(C)。

[1496] iii)向α-羟基酸(C)在乙醇中的溶液中加入酸催化剂，并将混合物在回流下搅拌1-3天。移除溶剂以得到α-羟基酯(D)。

[1497] iv)将α-羟基酯(D)(1eq)和胍(1-3eq)在乙醇中的混合物在回流下搅拌整夜。移除溶剂，并通过从水/乙酸乙酯中再结晶(或者为硅胶快速色谱法)来纯化残余物以得到2-氨基噁唑酮(E)。

[1498] v)在微波炉中将2-氨基噁唑酮(E)(1eq)和胺(2.5-3eq)在99.5％乙醇中的混合物在160-180℃下加热20-120min。移除溶剂，且通过反相制备型HPLC纯化残余物以得到噁唑酮(F)。

[1499]

[1500] 根据上述流程从F′(从对应的酮A合成)获得螺哌啶(H)。

[1501] vi)向经苯甲基保护的中间体(F′)在2-甲氧基乙醇中的溶液中加入催化量的5％Pd/C并使混合物暴露于H2(50-60psi)历时5-24h。将硅藻土加入反应混合物中，过滤并移 除溶剂以获得粗螺哌啶G。

[1502] vii)向螺哌啶G(1eq)和醛(1eq)在二氯乙烷中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.4eq)并将反应混合物在25-50℃下搅拌整夜。通过反相制备型HPLC纯化所述物质以得到产物H。

[1503] 实例163-2-羟基-2，3-二甲基丁腈

[1504]

[1505] 经40mm 向3- 甲 基 丁-2- 酮(4.71g，54.7mmol) 和KCN(3.92g，60.2mmol) 在H2O(10mL)中的混合物中逐滴加入40％H2SO4(10mL)。将温度升高至周围温度，将反应搅拌1h，然后加入乙醚(25mL)和H2O(15mL)。用乙醚(25mL)萃取水层，并用盐水(10mL)洗涤经合并有机相且经MgSO4干燥。蒸发溶剂以得到无色液体状产物。

[1506] 实例164-2-羟基-2，3-二甲基丁酸

[1507]

[1508] 将2-羟基-2，3-二甲基丁腈(4.71g，54.7mmol)在浓HCl中的溶液在75℃下搅拌5h，然后在回流下搅拌8h。移除溶剂以得到灰白色固体状粗标题化合物。

[1509] 实例165-2-羟基-2，3-二甲基丁酸乙酯

[1510]

[1511] 向2-羟基-2，3-二甲基丁酸(5.53g，41.8mmol)在99.5％乙醇(200mL)中的溶液中加入乙醚(8mL)中的2M HCl并将混合物在回流下搅拌3天。小心移除溶剂以得到淡黄色液体状粗α-羟基酯。

[1512] 实例166-2-氨基-5-异丙基-5-甲基-1，3-噁唑-4(5H)-酮

[1513]

[1514] 将2-羟基-2，3-二甲基丁酸乙酯(2.92g，18.2mmol)、盐酸胍(1.74g，18.2mmol)和K2CO3(2.52g，18.2mmol)在99.5％乙醇(40mL)中的混合物在回流下搅拌20h。移除溶剂，并通过硅胶快速色谱法(乙酸乙酯/甲醇，9∶1)纯化残余物以得到白色固体状产物。 [1515] 实例167-2-(环辛基氨基)-5-异丙基-5-甲基-1，3-噁唑-4(5H)-酮

[1516]

[1517] 在微波炉中在180℃下将2-氨基-5-异丙基-5-甲基-1，3-噁唑-4(5H)-酮(55.7mg，0.357mmol)和环辛胺(147μL，1.07mmol)在99.5％乙醇(1mL)中的溶液在密封管中加热40min。移除溶剂，并通过制备型反相HPLC色谱法纯化残余物以得到白色固体状产物。

[1518] HPLC 100％，RT＝2.56(系统A，10-97％MeCN，经3min)，100％，RT＝1.47min(系统B，2-95％ MeCN，经2min)。

[1519] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.77-0.79(m，3H)，0.90-0.93(m，3H)，1.29(s，2.1H，主要旋转异构体)，1.31(s，0.9H，次要旋转异构体)，1.40-1.80(m，14H)，1.84-1.94(m，1H)，3.67-3.77(m，1H)，8.67(d，J＝7.9Hz，0.7H，主要旋转异构体)，8.95(d，J＝7.9Hz，0.3H，次要旋转异构体)。

[1520] C15H26N2O2的MS(ESI+)m/z 267(M+H)+。

[1521] 方法TT

[1522]

[1523] R和R′为二价亚烷基并与其所连接的氮形成3-8元环。

[1524] 根据市售肼的上述反应流程制备噻唑酮K。向肼I(1eq)在DCM(5mL/mmol胺)中的混合物中加入乙氧基羰基异氰酸酯(1.1eq)并将混合物在周围温度下搅拌1h，随后加入5M NaOH水溶液(5mL/mmol胺)并在65℃下加热1-2h。用DCM将经冷却溶液萃取两次，然后用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水连续洗涤经合并的有机层，并最终浓缩以得到硫脲J。在微波炉中于150-155℃下，在EtOH中的二异丙基乙胺(1.1eq)(5mL/mmol)存在下使硫脲J(1eq)与适当的α-溴代酯(1eq)反应1-2h，或者在95-140℃下于碱存在下在二噁烷(1mL/mmol)中加热数天。浓缩，随后色谱纯化以得到噻唑酮K。

[1525] 实例168-2-(氮杂环庚烷-1-基氨基)-5-异丙基-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[1526]

[1527] 通过将氨基哌啶(1.0g，8.8mmol)和乙氧基羰基异氰酸酯(1.1mL，9.7mmol)在DCM(50mL)中的混合物搅拌1h，随后加入5M NaOH水溶液(50mL)并在65℃下加热2h(在此期间DCM蒸发)来制备N-(高哌啶)硫脲。用DCM将经冷却溶液萃取两次，然后用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水连续洗涤经合并的有机层，并最终浓缩。

[1528] 然后在150℃下于微波中，在EtOH(4mL)中的Hunigs碱(二异丙基乙胺，160μL，0.96mmol)存在下使所述硫脲(150mg，0.87mmol)与2-溴异戊酸乙酯(150μL，0.87mmol)反应1h 15min。浓缩，随后通过反相HPLC纯化，然后用NaHCO3水溶液使其呈碱性以得
1
到白色固体状产物。H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.74(d，J＝6.59Hz，3H)0.91(d，J ＝ 6.84Hz，3H)1.52(d，.7 ＝ 2.20Hz，4H)1.60(s，4H)2.26(td，J ＝ 6.53，4.03Hz，
1H)2.80-2.86(m，4H)3.95-4.00(m，1H)。C12H21N3OS的MS(ESI)m/z 256(M+H)。 [1529] 方法UU

[1530]

[1531] R′＝烷基或芳基，R＝环烷基，X＝O或N，Y＝C、O或N

[1532] 根据上述反应流程由L(L是根据方法A制备)制备噻唑酮。(iii)向L(1eq)在CCl4(12mL/mmol L)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(1.5eq)并温至60-70℃维持1h。过滤温混合物并浓缩滤液以得到溴代中间体M。(iv)在周围温度-70℃下使M与醇(THF中的10-40eq或纯净)反应2-24h，浓缩并纯化以得到醚N(X＝O，Y＝C、O)。在60℃下使M与氯代醇(THF中的20eq)反应3-24h，浓缩并纯化以得到氯代醚中间体。通过在80℃下用热方法将氯代醚(1eq)在THF(0.3mL/mmol氯代醚)中的溶液与胺(0.3mL/mmol氯代醚)和NaI晶体加温4-24h或在微波炉中在180℃下将其加温1h来进行胺化。浓缩并纯化以得到氨基醚N(X＝O，Y＝N)。在周围温度下使M与胺(THF中的10-40eq或纯净)反应10-30min，浓缩并纯化以得到胺N(X＝N，Y＝C、N)。

[1533] 实例169-2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-5-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[1534]

[1535] 向噻唑酮(150mg，0.67mmol)在CCl4(5mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(143mg，0.80mmol)并温至60℃。1h后，趁热过滤混合物并浓缩以得到244mg黄色固体状产物。加入THF(3mL)和3-氯丙醇(2.2mL，26.8mmol)并将溶液温至60℃维持整夜。浓缩所得溶液并通过反相HPLC纯化产物，然后用NaHCO3水溶液使其呈碱性以得到无色油状氯代醚。

[1536] 加入吗啉(3mL)和THF(3mL)并将溶液在80℃下搅拌4h。浓缩所得溶液并通过反相HPLC纯化产物，然后用NaHCO3水溶液使其呈碱性以得到白色固体状产物。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.06-1.18(m，3H)1.36-1.48(m，4H)1.58-1.64(m，2H)1.66-1.71(m，3H)2.19-2.30(m，8H)3.09-3.17(m，2H)3.37-3.45(m，1H)3.48-3.57(m，4H)，3.80(m，
0.5H)4.05(m，0.5H)。C18H29N3O3S的MS(ESI)m/z 368(M+H)。

[1537] 实例170-2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-6-氧杂-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮

[1538]

[1539] 在-78℃下向噻唑酮(200mg，0.95mmol)在无水THF(10mL)中的经连续N2冲洗的溶液中加入二异丙基酰胺锂(1.9mL THF/庚烷/乙基苯中的2M溶液，3.8mmol)。将所得褐色溶液在这一温度下搅拌1h，此后加入(3-溴丙氧基)叔丁基二甲基硅烷(0.6mL，2.6mmol)并将溶液温至5℃(2.5h)。用6mL 2/1MeOH/HOAc中止反应，随后加入饱和NaHCO3水溶液。用EtOAc萃取经硅烷基保护的产物(根据HPLC为50％转化率)并浓缩所得溶液，并通过反相HPLC纯化产物。在纯化期间，对醇官能去保护以得到游离醇。

[1540] 向DCM(5mL)中的游离醇(0.17mmol)中加入Br2(10μL，0.17mmol)和一滴HBr(48％水溶液)并温至60℃维持1h。用Na2SO4水溶液中止所得溶液并用DCM萃取。通过反
1
相HPLC纯化产物，然后用NaHCO3水溶液使其呈碱性以得到白色固体状产物。HNMR(400MHz，氯 仿 -D)δppm 1.09-1.19(m，2H)1.21-1.30(m，2H)1.49-1.59(m，2H)1.70-1.77(m，
1H)1.93(d，J＝2.93Hz，1H)1.99-2.10(m，1H)2.22-2.32(m，1H)2.36-2.48(m，3H)2.66(dt，J＝9.22，4.55Hz，1H)3.30-3.36(m，1H)4.04-4.14(m，1H)4.15-4.23(m，1H)。C13H18N2O2S的MS(ESI)m/z 267(M+H)。

[1541] 方法VV

[1542] 以下实例用于说明用于合成在5位含有杂环侧链的噻唑酮类似物的制备程序。 [1543] 实例171-N-(2-氨基苯基)-2-(2-苯胺基-4-氧基-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺

[1544]

[1545] 将使用上述方法2制备的N-(2-氨基苯基)-2-(2-苯胺基-4-氧基-4，5-二氢-1，3-噻唑-5- 基)乙酸(30mg，1eq)溶解于DCM/DMF(2mL/2mL)与O-苯二胺(15mg，1.1eq)的混合物中，然后顺次加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC，
30mg，1.3eq)。将反应混合物在40℃下搅拌2h。在DCM与H2O之间分离，浓缩有机层以得到直接用于下一步骤中的粗橙褐色油状物：HPLC 43％，RT＝0.93min(系统B，2-95％MeCN，经2min)；MS[M+H]+ m/z＝341。

[1546] 实例172-2-苯胺基-5-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[1547]

[1548] 将N-(2-氨基苯基)-2-(2-苯胺基-4-氧基-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(40.8mg，1eq)溶解于HOAc(2mL)中，转移至微管中并在100℃下历时600s。蒸发反应混合物以得到42mg粗褐色油状物。通过HP-LCMS纯化，向所收集馏分中加入NaOH(1M)至pH＝14，蒸发MeCN并用DCM/H2O(9∶1)萃取水层，干燥并蒸发以得到灰白色粉末状标题化合物：HPLC 99％，RT＝2.02min(系统A，10-97％MeCN，经3min)，99％，RT＝0.96min(系统B，2-95％MeCN，经2min)；1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 3.23(m，1H)3.80(m，1H)4.70(m，1H)7.02(m，1H)7.17(m，3H)7.32(m，2H)7.50(m，2H)7.62(m，1H)；MS[M+H]+m/z＝323。 [1549] 方法WW

[1550]

[1551] Y＝H、烷基

[1552] 将硫脲(1.0eq.)和α-溴代酯/α-溴代酸(1.0eq.)溶解于丙酮(或者水、1，4-二噁烷、THF、2-丙醇或MeCN)中并在60-140℃下于密封管中或通过微波照射加热15-72小时。移除溶剂。并通过从MeOH中结晶或制备型反相HPLC来纯化产物。

[1553] 实 例 173-2-(双 环[2.2.1]庚 -2-基 氨 基)-1- 硫 杂 -3-氮 杂 螺 [4.4]壬-2-烯-4-酮

[1554]

[1555] 将N-双环[2.2.1]庚-2-基硫脲(73.9mg，0.434mmol)和1-溴环戊烷羧酸甲酯(89.9mg，0.434mmol)在1，4-二噁烷(600μL)中的溶液在95℃下于密封管中搅拌20h。移除溶剂并通过硅胶快速色谱法(戊烷/EtOAc，6∶4)纯化残余物。收集含有产物的馏分，并移除溶剂。随后通过制备型反相HPLC纯化残余物以得到白色固体状产物。

[1556] HPLC 100％，RT＝2.98(系统A，10-97％MeCN，经3min)，100％，RT＝1.45min(系统B，2-95％MeCN，经2min)。

[1557] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.04-1.19(m，3H)，1.34-1.51(m，4H)，1.59-1.73(m，3H)，1.78-1.99(m，4H)，2.08-2.25(m，4H)，3.18(m，0.3H，次要异构体)，3.77(m，0.7H，主要异构体)，9.01(d，J＝6.7Hz，0.7H，主要异构体)，9.68(s br，0.3H，次要异构体)。 [1558] C14H20N2OS的MS(ESI+)m/z 265(M+H)+。

[1559] 方法XX

[1560]

[1561] 根据上述合成流程，R″X的X为卤素。

[1562] 也可经由锂化(liathiated)阴离子进一步在5位烷基化5-单取代噻唑酮。以下实例说明所述方法如何用于引入更复杂的侧链。

[1563] 实例174-5-(4-溴丁基)-2-(环庚基氨基)-5-甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[1564]

[1565] 在-78℃下向2-(环庚基氨基)-5-甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮氢溴酸盐(500mg，2.2mmol)在无水THF(50mL)中的经连续N2冲洗的溶液中加入二异丙基酰胺锂(4.4mL THF/庚烷/乙基苯中的2M溶液，8.8mmol)。将所得褐色溶液在这一温度下搅拌1h，此后加入1，4-二溴丁烷(2.1mL，17.7mmol)并将溶液温至-30℃。在这一温度下历时1h后，用
6mL 2/1MeOH/HOAc中止反应并在室温下搅拌整夜。加入饱和NaHCO3水溶液并用EtOAc萃取产物，然后在SiO2(梯度4/1-1/1己烷/EtOAc)上纯化以得到白色固体状溴化物。得到
227mg。HPLC 100％RT＝2.34min(系统B，10-97％MeCN，经3min)，100％RT＝2.41min(系
1
统 A，10-97 ％ MeCN， 经 3min)。H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.15(td，J ＝ 7.20，
3.66Hz，1H)1.35-1.65(m，14H)1.68-1.79(m，4H)1.82-1.91(m，2H)3.49(t，J ＝ 6.59Hz，
2H)3.95(dd，J＝8.30，3.91Hz，1H)9.10(d，J＝7.57Hz，1H)。C15H25BrN2OS的MS(ESI)m/z
361(M+H)。

[1566] 实例175-2-(环 庚基 氨基)-5-甲 基-5-(4-吗啉-4- 基丁基)-1，3- 噻唑-4(5H)-酮

[1567]

[1568] 将上述溴化物中间体5-(4-溴丁基)-2-(环庚基氨基)-5-甲基-1，3-噻唑-4(5H)-酮(52mg，0.14mmol)溶解于THF(3mL)中，加入吗啉(0.84mmol)并经周末温至80℃。通过制备型HPLC纯化并用NaHCO3水溶液使其呈碱性以得到无色油状产物。
HPLC 100％RT＝1.45min(系统B，10-97％MeCN，经3min)，100％RT＝1.63min(系统A，
1
10-97％MeCN，经3min)。H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.96-1.08(m，1H)1.34-1.60(m，
18H)1.82-1.90(m，2H)2.18(t，J ＝ 6.96Hz，2H)2.24-2.32(m，4H)3.52(m，4H)3.95(s，
1H)9.08(br s，1H)。C19H33N3O2S的MS(ESI)m/z 368(M+H)。

[1569] 方法YY

[1570] 实例176-5-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-[(2-甲基苯基)氨基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮

[1571]

[1572] 向{2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]-4-氧基-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酸(1eq)在1，4-二噁烷中的溶液中加入氯化N，N′-二甲基亚甲基亚胺(2eq)并在微波反应器中于150℃下将所得混合物于密封管中加热5分钟。在真空中移除溶剂并通过制备型HPLC纯化，然后分离所要产物。1

[1573] HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.42(s，3H)2.12(s，2H)2.2.3(s，6H)2.57(d，J＝14.0Hz，1H)2.70(d，J＝14.0Hz，1H)3.30(s，3H)6.83(d，J＝7.5Hz，1H)7.03(t，J＝7.5Hz，
1H)7.15(t，J＝7.5Hz，1H)7.21(d，J＝7.5Hz，1H)；C14H19N30S的MS(ESI)m/z 278(M+H)。 [1574] 使用上述方法制备下表的化合物。

[1575] 表2

[1576]

[1577]

[1578]

[1579]

[1580]

[1581]

[1582]

[1583]

[1584]

[1585]

[1586]

[1587]

[1588]

[1589]

[1590]

[1591]

[1592]

[1593]

[1594]

[1595]

[1596]

[1597]

[1598]

[1599]

[1600]

[1601]

[1602]

[1603]

[1604]

[1605]

[1606]

[1607]

[1608]

[1609]

[1610]

[1611]

[1612]

[1613]

[1614]

[1615]

[1616]

[1617]

[1618] 本发明涵盖下表的化合物且其可以上述方法之一加以制备。

[1619]

[1620]

[1621]

[1622] 在下表中，变数n被定义为0-8，变数R和R1以及R2被独立定义为氢、C1-C8烷基、10 10 10
C1-C8烷氧基、-NR R 、-S-(C1-C8)烷基、芳基和杂环基；其中R 独立选自氢、C1-C8 烷基、芳基-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-S-(C1-C8)烷基、杂环基和芳基；且任何烷基、烷 氧基、杂环基或芳基部分可经一至三个选自卤基、未经取代的C1-C8烷基、未经取代的C1-C8烷氧基、未经取代的C1-C8硫代烷氧基和未经取代的芳基(C1-C4)烷基的取代基取代。

[1623]

[1624]

[1625]

[1626]

[1627]

[1628]

[1629]

[1630]

[1631]

[1632]

[1633]

[1634]

[1635]

[1636]

[1637]

[1638]

[1639]

[1640]

[1641]

[1642]

[1643]

[1644]

[1645]

[1646]

[1647]

[1648]

[1649]

[1650]

[1651]

[1652]

[1653]

[1654]

[1655]

[1656]

[1657]