胰高血糖素受体拮抗剂、制备和治疗用途转让专利
申请号 : CN200580019496.6
文献号 : CN1968921B
文献日 : 2011-11-23
发明人 : S·E·康纳 , 朱国新 , J·李
申请人 : 伊莱利利公司
摘要 :
本发明公开了新的式I化合物、或其药学可接受的盐，其具有胰高血糖素受体拮抗剂或反向激动剂活性，以及制备这种化合物的方法。在另一个实施方案中，本发明公开了包括式I化合物的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物来治疗糖尿病性的及其它胰高血糖素相关的代谢紊乱等等的方法。
权利要求 :
1.在结构上由式I代表的化合物：
或其药学可接受的盐，其中：
Y是-O-或-S-；
Q、D、X和T独立地表示碳或任选被氧取代的氮，条件是Q、D、X和T中的至多两个是氮；
R1是-H，-OH，或-卤素；
R2是-H或任选被1到3个卤素取代的-(C1-C3)烷基；
R3和R4独立地是：
-H，-卤素，-CN，-OH，-(C1-C7)烷氧基，任选被1至3个卤素取代的-(C1-C7)烷基，或-(C2-C7)烯基；
R5选自：
-H，任选被1至3个卤素取代的-(C1-C12)烷基，和-(C3-C12)环烷基；
R6和R7在每次出现时独立地选自：
-H，-卤素，-羟基，-CN，-(C1-C7)烷氧基，-(C2-C7)烯基，任选被1至3个卤素取代的-(C1-C10)烷基，-(C3-C12)环烷基，叔丁氧基亚氨基甲基，1，3-二 烷-2-基，羟甲基，甲酰基，肟基甲基，吗啉代-4-基-甲基，4-甲基戊氧基，和戊氧基；
然而条件是，当D是氮时，则R6或R7不与D连接，和条件是当T是氮时，则R6或R7不与T连接，和条件是当Q是氮时，则R6或R7不与Q连接，和条件是当X是氮时，则R6或R7不与X连接；
其中R6和R7可以任选与它们所连接的原子形成六元环，并且如此形成的环可以任选含有至多两个氧，并且另外如此形成的环可以任选被至多四个卤素取代；
R8和R9在每次出现时独立地选自：
-氢，-CN，-卤素，任选被1至3个卤素取代的-(C1-C7)烷基，-(C1-C7)烷氧基，-(C3-C7)环烷基，-C(O)R12，和-S(O)R12；并且其中-(C1-C7)烷氧基任选被一个到三个独立选自-卤素的取代基取代；
R10选自：
-H；
R11在每次出现时独立地选自苯基和吡啶基，其中R11在每次出现时独立地被R8取代一次、被R9取代一次以及被R14取代两次；
R12在每次出现时独立地选自：
-氢和任选被1至3个卤素取代的-(C1-C7)烷基；
和
R14在每次出现时独立地选自：
-H，卤素，或任选被1至3个卤素取代的-(C1-C7)烷基。
2.按照权利要求1所要求的式I的化合物或其药学可接受的盐，其中：Y是-O-或-S-；
Q、D、X和T独立地表示碳或氮，条件是Q、D、X和T中的至多两个是氮；
R1是-H，-OH，或-卤素；
R2是-H或任选被1到3个卤素取代的-(C1-C3)烷基；
R3和R4独立地是：
-H，-卤素，-CN，-(C1-C7)烷氧基，任选被1至3个卤素取代的-(C1-C7)烷基，或-(C2-C7)烯基；
R5选自：
任选被1至3个卤素取代的-(C1-C12)烷基，和-(C3-C12)环烷基；R6和R7在每次出现时独立地选自：-H，-卤素，-羟基，-CN，-(C1-C7)烷氧基，-(C2-C7)烯基，任选被1到3个卤素取代的-(C1-C10)烷基，-(C3-C12)环烷基，叔丁氧基亚氨基甲基，1，3-二 烷-2-基，羟甲基，甲酰基，肟基甲基，吗啉代-4-基-甲基，4-甲基戊氧基，和戊氧基；
然而条件是，当D是氮时，则R6或R7不与D连接，和条件是当T是氮时，则R6或R7不与T连接，和条件是当Q是氮时，则R6或R7不与Q连接，和条件是当X是氮时，则R6或R7不与X连接；
其中R6和R7可以任选与它们所连接的原子形成六元环，并且如此形成的环可以任选含有至多两个氧，并且另外如此形成的环可以任选被至多四个卤素取代；
R8和R9在每次出现时独立地选自：
-氢，-CN，-卤素，任选被1至3个卤素取代的-(C1-C7)烷基，-(C1-C7)烷氧基，-(C3-C7)环烷基，-C(O)R12和-S(O)R12；并且其中-(C1-C7)烷氧基任选被一个到三个独立选自-卤素的取代基取代；
R10选自：
-H；
R11在每次出现时独立地选自苯基和吡啶基，其中R11在每次出现时独立地被R8取代一次、被R9取代一次以及被R14取代两次；
R12在每次出现时独立地选自：
-氢和任选被1至3个卤素取代的-(C1-C7)烷基；
和
R14在每次出现时独立地选自：
-H，卤素，或任选被1至3个卤素取代的-(C1-C7)烷基。
3.按照权利要求2所要求的式I的化合物或其药学可接受的盐，其中：Y是-O-或-S-；
Q、D、X和T独立地表示碳；
R1是-H，-OH，或-卤素；
R2是-H；
R3和R4独立地是-H，-卤素，或任选被一至三个卤素取代的-(C1-C7)烷基；
R5选自：
任选被1至3个卤素取代的-(C1-C12)烷基，和任选被1至3个卤素取代的-(C3-C12)环烷基；
R6和R7在每次出现时独立地选自：
-H，-卤素，-羟基，-CN，-(C1-C7)烷氧基，-(C2-C7)烯基，任选被1到3个卤素取代的-(C1-C10)烷基，-(C3-C12)环烷基，叔丁氧基亚氨基甲基，1，3-二 烷-2-基，羟甲基，甲酰基，肟基甲基，吗啉代-4-基-甲基，4-甲基戊氧基，和戊氧基；
然而条件是，当D是氮时，则R6或R7不与D连接，和条件是当T是氮时，则R6或R7不与T连接，和条件是当Q是氮时，则R6或R7不与Q连接，和条件是当X是氮时，则R6或R7不与X连接；
R8和R9在每次出现时独立地选自：
-氢，-卤素，任选被1至3个卤素取代的-(C1-C7)烷基，-(C1-C7)烷氧基，-(C3-C7)环烷基，-C(O)R12，和-S(O)R12；
R10是-H；
R11在每次出现时独立地选自苯基和吡啶基，其中R11在每次出现时独立地被R8取代一次、被R9取代一次以及被R14取代两次；
R12在每次出现时独立地选自：
-氢和任选被1至3个卤素取代的-(C1-C7)烷基；
和
R14在每次出现时独立地选自：
-H，卤素，或任选被1至3个卤素取代的-(C1-C7)烷基。
4.权利要求1、2或3的任一项的化合物，其中Y是-O-或-S-；R1是氢或-OH；R2是氢；
R3和R4独立地是氢或卤素；R5是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，戊基，己基，辛基，3，3-二甲基丁基，2-甲基丙基，4-甲基戊基，2，2-二甲丙基，3-三氟丙基，4-三氟丁基，或环己基；
R6和R7独立地是氢，甲基，乙基，1，1，3，3-四甲基丁基，叔丁基，环己基，戊基，异丙氧基，氯，氟，溴，羟基，三氟甲基，-CN，甲氧基，叔丁氧基亚氨基甲基，1，3-二 烷-2-基，羟甲基，甲酰基，肟基甲基，吗啉代-4-基-甲基，4-甲基戊氧基，和戊氧基，并且其中R6和R7合并与它们所连接的苯基形成稠合苯并二 英部分；R8和R9独立地是氢，氟，氯，甲基，乙基，戊基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，乙酰基，2-甲基丙基，甲氧基，环己基，烯丙氧基，或三氟甲氧基；R10是氢；R11是在每次出现时独立地被R8取代一次、被R9取代一次、被R14取代两次的苯基，或在每次出现时独立地被R8取代一次、被R9取代一次、被R14取代两次的吡啶基；
R13是氢，三氟甲基，叔丁基，异丙基，氯，氟，溴，甲基，乙基，或苯基，T是-CH-，-CR6-，或N；
X是-CH-或-CR11-；D是-CH-，-CR6-，-CR11-，或N；和Q是-CH-，-CR6-，或N；R14是氢，溴，氟，甲基，叔丁基，或异丙基。
5.权利要求1、2、3或4的任一项的化合物，其中Y是-O-。
6.权利要求1、2、3或4的任一项的化合物，其中Y是-S-。
7.权利要求5或6的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R10是-H。
8.权利要求1、2、3、4、5、6或7的任一项的化合物，其中D、X、Q和T是碳。
9.权利要求1、2、3、4、5、6或7的任一项的化合物，其中D是氮，T、Q和X是碳。
10.权利要求1、2、3、4、5、6或7的任一项的化合物，其中R6和R7独立地是氢或甲基；
X是被R11取代的碳；并且A、G和E是碳；和R5是任选被1到3个卤素取代的-(C1-C12)烷基，或-(C3-C12)环烷基。
11.权利要求1的化合物，选自：
外消旋的3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[3-甲基-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4-叔丁基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[4，4，4-三氟-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[(4-溴-苯基)-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-甲基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[2-甲基-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4-环己基-苯氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4-苄氧基-苯氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-[4-(1-苯氧基-己基)-苯甲酰氨基]-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[3-甲基-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-壬基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-(4-{3-甲基-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{2-甲基-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-丙基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[4’-三氟甲氧基-联苯-4-基硫基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(3’，4’-二甲基-联苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-氰基-联苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-异丁基-联苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基硫基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-乙基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
3-{4-[1-(4-苄氧基-苯氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4-苄氧基-苯氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[3-甲基-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[3-甲基-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[2-甲基-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[2-甲基-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-(4-{1-[4’-(1-氟-1-甲基-乙基)-联苯-4-基硫基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1；
3-(4-{1-[4’-(1-氟-1-甲基-乙基)-联苯-4-基硫基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2；
3-(4-{3-甲基-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1；
3-(4-{3-甲基-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-壬基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-壬基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-乙基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-乙基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-4，4-二甲基-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1；
外消旋的3-(4-{1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{4，4，4-三氟-1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{3-甲基-1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{4，4-二甲基-1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁氧基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-4，4，4-三氟-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-4，4-二甲基-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2；
3-(4-{1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1；
3-(4-{1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2；
3-(4-{4，4，4-三氟-1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1；
3-(4-{4，4，4-三氟-1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2；
3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1；
3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2；
外消旋的3-(4-{1-[6-(4-异丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(3’-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-乙酰基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(3’，4’-二甲基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-甲基磺酰基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2’，3’-二甲基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2’，6’-二甲基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(3’-异丙基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(3’-乙酰基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-戊基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-环己基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4-烯丙氧基-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4-戊基-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[4-(4-叔丁基-苄氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[4-(3，5-双三氟甲基-苄氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[4-(4-异丙基-苄氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[4-(4-氯-苄氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[4-(4-乙基-苄氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[4-(4-溴-苄氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[4-(4-苯基-苄氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[4-(3-氯-苄氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[4-(3，4-二甲基-苄氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[4-(4-异丙氧基苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(3’，5’-双三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
3-{4-[1-(3’，5’-双三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(3’，5’-双三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4-叔丁基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4-叔丁基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体
1；
3-{4-[1-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体
2；
3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-(4-{1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体
1；
3-(4-{1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体
2；
3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-(4-{1-[4’-异丙基-联苯-4-基硫基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1；
3-(4-{1-[4’-异丙基-联苯-4-基硫基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2；
外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2(R)-羟基-丙酸；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2(S)-羟基-丙酸；
3-{4-[1-(4’-戊基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-戊基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-异丁基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-异丁基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
外消旋的3-{4-[1-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
3-{4-[1-(4’-乙酰基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-乙酰基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(3’，5’-二氯-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(3’，5’-二氯-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(2’，3’，4’-三氟-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体
1；
3-{4-[1-(2’，3’，4’-三氟-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体
2；
3-{4-[1-(2’，4’-二甲氧基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体
1；
3-{4-[1-(2’，4’-二甲氧基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体
2；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-戊基苯基-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-戊基苯基-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-(4-{1-[4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1；
3-(4-{1-[4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(2’，4’，6’-三甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(2’，4’，6’-三甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-氟-2’-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体
1；
3-{4-[1-(4’-氟-2’-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体
2；
3-{4-[1-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体
1；
3-{4-[1-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体
2；
3-{4-[1-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[环丙基-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-甲基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[环丙基-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-甲基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-氯-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-氯-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-3-氟-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-3-氟-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-庚基]-3-氟-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-庚基]-3-氟-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{3-氟-4-[1-(2-甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{3-氟-4-[1-(2-甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-3-氟-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-3-氟-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(2-甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(2-甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-异丙基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-异丙基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-氟-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体
1；
3-{4-[1-(4’-氟-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体
2；
3-{4-[1-(4’-乙基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-乙基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-乙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-乙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(2-氰基-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(2-氰基-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(2-乙基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(2-乙基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-氯-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-氯-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[2-甲基-1-(2-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[2-甲基-1-(2-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(2-氯-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(2-氯-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(2-氯-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(2-氯-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[2-甲基-1-(2-甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[2-甲基-1-(2-甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-(4-{3-甲基-1-[5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1；
3-(4-{3-甲基-1-[5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2；
3-(4-{1-[6-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-吡啶-3-基氧基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1；
3-(4-{1-[6-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-吡啶-3-基氧基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2；
3-(3-氟-4-{3-甲基-1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1；
3-(3-氟-4-{3-甲基-1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2；
3-(4-{3-甲基-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1；
3-(4-{3-甲基-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4-叔丁基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4-叔丁基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
2-羟基-3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
2-羟基-3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
2-羟基-3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
2-羟基-3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-(4-{1-[4-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1；
3-(4-{1-[4-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-(4-{3，3-二甲基-1-[5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1；
3-(4-{3，3-二甲基-1-[5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-异丙基-2-甲氧基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-异丙基-2-甲氧基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-异丙基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-异丙基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-(4-{1-[2-(叔丁氧基亚氨基-甲基)-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1；
3-(4-{1-[2-(叔丁氧基亚氨基-甲基)-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-氟-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-氟-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-氟-2，6，2’-三甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-氟-2，6，2’-三甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-氯-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-氯-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-庚基]-3-氟-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-3-氟-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2-氰基-4’异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-异丙基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2-乙基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
3-[4-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基甲基)-苯甲酰氨基]-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-(3-氟-4-{3-甲基-1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[4-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{3-甲基-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸；
手性3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸，异构体1；
手性3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸，异构体2；
外消旋的3-{4-[1-(4-溴-3-[1，3]二 烷-2-基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4-叔丁基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4-戊基-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的2-羟基-3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-异丙基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[环丙基-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-甲基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-乙酰基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2-甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[6-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-吡啶-3-基氧基]-4，4-二甲基-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{4，4-二甲基-1-[5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{4，4-二甲基-1-[5-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸；
外消旋的2-羟基-3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-异丙基-2-甲氧基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{3-氟-4-[1-(2-甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-氯-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-三氟甲基-2-氯-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2’，4’-双三氟甲基-2-氯-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2-羟基-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2-[1，3]二 烷-2-基-4′-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[2-(叔丁氧基亚氨基-甲基)-4’-异丙基-联苯-4-基氧基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[2-(叔丁氧基亚氨基-甲基)-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-乙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-异丙基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’乙基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-乙酰基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-氟-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(3，5-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-氯-3，5-二甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-氯-3-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[2-甲基-1-(2-甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-氯-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-异丙基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2，6-二氟-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2，6-二氟-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2-氯-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2-氯-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-(4-{3-甲基-1-[5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[6-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-吡啶-3-基氧基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-3-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[3-甲基-1-(4’-三氟甲基-联苯-3-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-异丙基-联苯-3-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[3-甲基-1-(4’-三氟甲氧基-联苯-3-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[3-甲基-1-(6-甲基-4’-三氟甲基-联苯-3-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-6-甲基-联苯-3-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2-羟甲基-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2-甲酰基-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[2-(肟基-甲基)-4’-异丙基-联苯-4-基氧基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-异丙基-2-吗啉-4-基甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
3-(4-{3，3-二甲基-1-[5-甲基-1-氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
2-羟基-3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
2-羟基-3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
2-羟基-3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
2-羟基-3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸，异构体2；
外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2，4，6-三叔丁基-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
3-(4-{5，5，5-三氟-1-[5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1；
3-(4-{5，5，5-三氟-1-[5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2；
外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-(4-{5，5，5-三氟-1-[5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{4，4，4-三氟-1-[5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[4，4，4-三氟-1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[4，4，4-三氟-1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[3-甲基-1-(2，2’，4’-三氯-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[3-甲基-1-(2，2’，4’-三氯-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[5，5，5-三氟-1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[5，5，5-三氟-1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
外消旋的3-{4-[5，5，5-三氟-1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-5-甲基-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-5-甲基-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[5-甲基-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[5-甲基-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-己基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1；
3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-己基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2；
外消旋的3-(4-{5-甲基-1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-己基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-5-甲基-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-5-甲基-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-己基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-{4-[5-甲基-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-5-甲基-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-5，5，5-三氟-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1；
3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-5，5，5-三氟-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2；
3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-4，4，4-三氟-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1；
3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-4，4，4-三氟-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2；
外消旋的3-{4-[(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-环己基-甲基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
3-{4-[4，4，4-三氟-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[4，4，4-三氟-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
外消旋的3-(4-{4，4，4-三氟-1-[6-(4-异丙基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{5，5，5-三氟-1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-环己基-甲基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-(4-{5，5，5-三氟-1-[6-(4-异丙基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-(4-{环己基-[6-(4-异丙基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-甲基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-{4-[环己基-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-甲基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[4，4，4-三氟-1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
3-{4-[环己基-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-甲基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[环己基-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-甲基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[5，5，5-三氟-1-(4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[5，5，5-三氟-1-(4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
外消旋的3-{4-[(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-环己基-甲基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[5，5，5-三氟-1-(2’-3’-氟-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[环己基-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-甲基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[5，5，5-三氟-1-(4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-乙基-联苯-4-基氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[5，5，5-三氟-1-(3’-氟-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2，4，6-三异丙基-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2，3，4，5，6-五甲基-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2，4，6-三叔丁基-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(3，5-二甲基-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
外消旋的3-{4-[1-(4-乙基-3，5-二甲基-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[4-(4-甲基-戊氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4-戊氧基-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
3-{4-[5，5，5-三氟-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[5，5，5-三氟-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-(4-{1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-己基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1；
3-(4-{1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-己基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2；
3-(4-{1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1；
3-(4-{1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2；
外消旋的3-{4-[5，5，5-三氟-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-{4-[1-(4-羟基-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸；
外消旋的3-(4-{1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸；
3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；
3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2；
3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1；和
3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2，或其药学可接受的盐；
其中所述异构体1是从手性分离柱中洗脱出来的第一个异构体，而异构体2是从手性分离柱中洗脱出来的第二个异构体。
12.一种药物组合物，其包括权利要求1-11的任一项的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体。
13.按照权利要求1-11任一项所要求的式I的化合物或其盐用于制备治疗糖尿病性或其它胰高血糖素相关的代谢紊乱的药物的用途。
14.下式的化合物：
或其药学可接受的盐。
15.权利要求14的化合物，其是3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1，或3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，
6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2，或其药学可接受的盐。
16.下式的化合物：
或其药学可接受的盐。
17.权利要求16的化合物，其是3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1，或3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2，或其药学可接受的盐。
18.下式的化合物：
或其药学可接受的盐。
19.权利要求18的化合物，其是3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1，或3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2，或其药学可接受的盐。
说明书 :
胰高血糖素受体拮抗剂、制备和治疗用途
[0001] 该专利申请要求2004年6月14日提交的美国临时专利申请60/579,362的权益。
[0002] 本发明涉及胰高血糖素受体的拮抗剂或反向激动剂的化合物、和其药物组合物、和这些化合物和组合物在人类或动物体中的治疗用途。本化合物对于胰高血糖素受体显示了高亲合性和选择性的结合能力，并因此可有效用于治疗对胰高血糖素受体的调节敏感的病症，例如糖尿病及其它胰高血糖素相关的代谢失调等等。
[0003] 胰高血糖素是关键激素试剂，其和胰岛素协同，介导血液中葡萄糖量的体内平衡调节。胰高血糖素主要通过刺激某些细胞(在这些之中肝细胞是重要的)起作用，以在血糖水平下降时释放葡萄糖。胰高血糖素的作用与胰岛素的作用相反，每当血糖水平升高时，胰岛素刺激细胞接纳并存储葡萄糖。胰高血糖素和胰岛素两者都是肽类激素。胰高血糖素是在胰腺的α胰岛细胞中产生的，而胰岛素是在β胰岛细胞中产生的。胰高血糖素通过与其受体结合并活化其受体而发挥其作用，其受体是7-横跨膜G-蛋白偶联受体家族的胰高血糖素-分泌素分枝的一个单元。受体通过将导致cAMP水平增加的腺苷酸环化酶第二信使系统活化而起作用。胰高血糖素受体或该受体的天然存在的变体可以具有内在的体外以及体内基本活性(即在没有激动剂情况下的活性)。充当反向激动剂的化合物可以抑制这种活性。
[0004] 糖尿病是葡萄糖代谢作用的常见病症。该疾病特征为高血糖症，并且可以分类为胰岛素-依赖形式的I型糖尿病、非胰岛素依赖性特征的II型糖尿病。I型糖尿病患者是高血糖症和低胰岛素血症，并且对于这种形式疾病的常规治疗是提供胰岛素。然而，在某些I型或II型糖尿病患者中，已经显示了促使高血糖症状况的绝对或相对升高的胰高血糖素水平。在健康的对照动物以及在I型和II型糖尿病的动物模型中，用选择性和特异性抗体除去循环的胰高血糖素已经导致了血糖水平的降低。对于同型删除了胰高血糖素受体的小鼠，呈现出增加的葡糖耐量。同样，使用反义寡核苷酸对胰高血糖素受体表达进行抑制可以在db/db小鼠中改善糖尿病综合症。这些研究提出，胰高血糖素的抑制或拮抗胰高血糖素的作用可以是糖尿病患者中的高血糖症常规治疗的有效辅助。可以通过提供拮抗剂或反向激动剂，即抑制或防止基本的或胰高血糖素导致的胰高血糖素受体介导的响应的物质，来抑制胰高血糖素的作用。
[0005] 一些出版物公开了据述可以充当胰高血糖素拮抗剂的肽。肽类激素的肽拮抗剂常常是有效的；然而通常已知它们不能口服，因为通过生理学的酶可以降解并产生不良的体内分布。因此，适宜口服的肽类激素的非肽拮抗剂通常是优选的。
[0006] 近年来，大量出版物已经报道了可在胰高血糖素受体中起作用的非肽试剂。尽管治疗与胰高血糖素有关的疾病的方法很多，但现行的治疗方法具有一种或多种不适宜性，包括不良的或不完全的效果，无法接受的副作用，和对于某些患者人群的禁忌症。因此，还存在使用替代方案或改进的药物试剂来提高治疗效果的需要，这些药物试剂可以调节胰高血糖素受体活性并治疗可以受益于胰高血糖素受体调节的疾病。本发明基于发现了对于胰高血糖素受体具有高亲合性、选择性和有效抑制活性的新类别化合物而为本领域提供了这种贡献。本发明在具体的结构和其活性方面是独特的。
[0007] 发明概述
[0008] 本发明提供了结构上由式I代表的化合物：
[0009]
[0010] 或其药学可接受的盐，其中：
[0011] Y是-O-或-S-；
[0012] Q、D、X和T独立地表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮(任选被氧取代)，条件是Q、D、X和T中的至多两个是氮；
[0013] R1是-H，-OH，或-卤素；
[0014] R2是-H或-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
[0015] R3和R4独立地是：
[0016] -H，-卤素，-CN，-OH，-(C1-C7)烷氧基，-(C1-C7)烷基(任选被1至3个卤素取代)，或-(C2-C7)烯基；
[0017] R5选自：
[0018] -H，-(C1-C12)烷基(任选被1至3个卤素取代)，(C3-C12)环烷基，-苯基，-苯基-苯基-(C1-C12)烷基，-芳基，-芳基-(C1-C12)烷基，-杂芳基，-杂芳基-(C1-C12)烷基，-(C2-C12)烯基，-(C3-C12)环烯基，-杂环烷基，-芳基-(C2-C10)烯基，-杂芳基-(C2-C10)烯基，-(C2-C12)炔基，-(C3-C12)环炔基，-芳基-(C2-C12)炔基，和-杂芳基-(C2-C12)炔基，并且其中-(C1-C12)烷基、(C3-C12)环烷基、-苯基、-苯基-苯基-(C1-C12)烷基、-芳基、-芳基(C1-C12)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C1-C12)烷基、-杂环烷基、-(C2-C12)烯基、-(C3-C12)环烯基、-芳基-(C2-C10)烯基、-杂芳基-(C2-C10)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环炔基、芳基(C2-C12)炔基、-杂芳基-(C2-C12)炔基每个任选被一至三个各自独立地选自下列的取代基取代：-氢，-羟基，-氰基，-硝基，-卤素，-氧代，-(C1-C7)烷基(任选被1至3个卤素取代)，-(C1-C7)烷基-COOR12，(C1-C7)烷氧基，-(C3-C7)环烷基，-C(O)R12，-COOR12，-OC(O)R12，-OS(O)2R12，-N(R12)2，-NR12C(O)R12，-NR12SO2R12，-SR12，-S(O)R12，-S(O)2R12，和-S(O)2N(R12)2；
[0019] R6和R7在每次出现时独立地选自：
[0020] -H，-卤素，-羟基，-CN，-(C1-C7)烷氧基，-(C2-C7)烯基，-(C1-C10)烷基(任选被1至3个卤素取代)，-(C3-C12)环烷基，叔丁氧基亚氨基甲基，1，3-二噁烷-2-基，羟甲基，甲酰基，肟基甲基，吗啉代(morphylino)-4-基-甲基，4-甲基戊氧基，和戊氧基；
[0021] 然而条件是，当D是氮时，则R6或R7不与D连接，和条件是当T是氮时，则R6或R7不与T连接，和条件是当Q是氮时，则R6或R7不与Q连接，和条件是当X是氮时，则R6或R7不与X连接；
[0022] 其中R6和R7可以任选与它们所连接的原子形成六元环，并且如此形成的环可以任选含有至多两个氧，并且另外如此形成的环可以任选被至多四个卤素取代；
[0023] R8和R9在每次出现时独立地选自：
[0024] -氢，-羟基，-CN，-硝基，-卤素，-(C1-C7)烷基(任选被1至3个卤素取代)，-(C1-C7)烷氧基，-(C3-C7)环烷基，-芳基，-芳基-(C1-C7)烷基，-杂芳基，-杂芳基-(C1-C7)烷基，-芳氧基，-C(O)R12，-C(O)OR12，OC(O)R12，-OS(O)2R12，-N(R12)2，-NR12C(O)R12，-NR12SO2R12，-SR12，S(O)R12，-S(O)2R12，-O(C2-C7)烯基，和-S(O)2N(R12)2；并且其中-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C7)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C1-C7)烷基、-芳氧基、和-O(C2-C7)烯基每个任选被一至三个独立选自下列的取代基取代：氢，-羟基，-氰基，-硝基，-卤素，-氧代，-(C1-C7)烷基，-(C1-C7)烷基-C(O)OR12，-(C1-C7)烷氧基，-(C3-C7)环烷基，-杂环烷基，-C(O)R12，-C(O)OR12，-OC(O)R12，-OS(O)2R12，-N(R12)2，-NR12C(O)R12，-NR12SO2R12，-SR12，S(O)R12，-S(O)2R12，和-S(O)2N(R12)2；
[0025] R10选自：
[0026] -H，卤素，-(C1-C12)烷基(任选被1至3个卤素取代)，-环烷基，-芳基，-芳基-(C1-C7)烷基，-杂芳基，-杂芳基-(C1-C7)烷基，-(C2-C12)烯基，-(C3-C12)环烯基，-芳基-(C2-C10)烯基，-杂芳基(C2-C10)烯基，-(C2-C12)炔基，-(C3-C12)环炔基，-芳基(C2-C12)炔基，和-杂芳基(C2-C12)炔基；
[0027] R11在每次出现时独立地选自：
[0028] -H，-卤素，
[0029]
[0030] 其中锯齿形标志表示与母体分子的连结点，其中A、G和E独立地表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮，条件是A、G和E中的至多两个是氮；
[0031] 然而条件是，当A是氮时，则R8、R9和R14不与A连接，和条件是当G是氮时，则R8、R9和R14不与G连接，和条件是当E是氮时，则R8、R9和R14不与E连接，
[0032]
[0033] 其中锯齿形标志表示与母体分子的连结点，其中m是0、1、2或3的整数，并且当m是0时，则(CH2)m是一根键，和
[0034]
[0035] 其中锯齿形标志表示与母体分子的连结点，
[0036] 然而条件是，当D是氮时，则R11不与D连接，和条件是当T是氮时，则R11不与T连接，和条件是当Q是氮时，则R11不与Q连接，和条件是当X是氮时，则R11不与X连接；
[0037] R12在每次出现时独立地选自：
[0038] -氢，-(C1-C7)烷基(任选被1至3个卤素取代)，和-芳基；
[0039] R13在每次出现时独立地选自：
[0040] -氢，-卤素，-(C1-C7)烷基(任选被1至3个卤素取代)，苯基，和-(C2-C7)烯基；和
[0041] R14在每次出现时独立地选自：
[0042] -H，卤素，或-(C1-C7)烷基(任选被1至3个卤素取代)。
[0043] 本发明提供了用作胰高血糖素受体拮抗剂或反向激动剂的化合物。本发明进一步提供了化合物，其是GLP-1受体上的胰高血糖素受体的选择性拮抗剂或反向激动剂。本发明进一步提供了药物组合物，其包括式I化合物或其药学盐和药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0044] 由于它们与胰高血糖素受体的相互作用，本发明的化合物可有效用于治疗许多病症和障碍，在这些病症和障碍中，与胰高血糖素受体的相互作用是有益的。本文中将这些障碍和病症定义为“糖尿病性及其它胰高血糖素相关的代谢失调”。通过障碍的病理生理学、或对于障碍的体内平衡响应中的胰高血糖素受体介导信号的内容，本领域技术人员能够鉴别“糖尿病性及其它胰高血糖素相关的代谢失调”。因此，该化合物可以用于例如预防、治疗或缓和内分泌系统、中枢神经系统、周围神经系统、心血管系统、肺系和胃肠系统的疾病或病症或相关的症状或后遗症，同时降低和/或消除一种或多种与现行治疗有关的不必要的副作用。“糖尿病性及其它胰高血糖素相关的代谢失调”包括但不局限于：糖尿病，I型糖尿病，II型糖尿病，高血糖症，高胰岛素血，β-细胞静止，通过恢复初相响应而提高β-细胞功能，膳食高血糖症，防止细胞程序死亡，空腹血糖异常(IFG)，代谢性综合症，低血糖，高/低钾血，正态化胰高血糖素水平，提高的LDL/HDL比例，减食，进食障碍，失重，多囊卵巢综合症(PCOS)，由于糖尿病引起的肥胖症，成人中潜在的自身免疫糖尿病(LADA)，胰岛炎，胰岛移植，小儿科糖尿病，妊娠期糖尿病，糖尿病性延迟并发症，微/大量白蛋白尿，肾病，视网膜病，神经病，糖尿病性足溃疡，由于给予胰高血糖素引起的肠运动性降低，短肠综合征，止泻，增加胃液分泌，降低血流量，勃起机能障碍，青光眼，外科后紧张，改善由局部缺血之后的血流再灌注所引起的器官组织损伤，缺血性的心脏损伤，心脏机能不全，充血性心力衰竭，中风，心肌梗塞，心率失调，早亡，抗细胞程序死亡，创伤愈合，糖耐量低减(IGT)，胰岛素耐受性综合症，综合症X，血脂质过多，血脂异常，高甘油三酯血症，高脂蛋白血，血胆固醇过多症，动脉硬化包括动脉粥样硬化，胰升血糖素瘤，急性胰炎，心血管疾病，高血压症，心脏肥大，胃肠机能紊乱，肥胖症，由于肥胖症引起的糖尿病，糖尿病性血脂异常，等等。
[0045] 此外，本发明提供了式I的化合物、或其药学盐、或包括式I化合物、或其药学盐和药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物：用于抑制胰高血糖素受体；用于抑制哺乳动物中的胰高血糖素受体介导的细胞响应；用于降低哺乳动物中的血糖水平；用于治疗因为过量的胰高血糖素引起的疾病；用于治疗哺乳动物中的糖尿病性及其它胰高血糖素相关的代谢失调；和用于治疗糖尿病，肥胖症，高血糖症，动脉粥样硬化，缺血性心脏病，中风，神经病，和创伤愈合。因此，本发明的方法包括预防性和治疗性给予式I的化合物。
[0046] 本发明进一步提供了式I化合物或其药学盐的用途：用于制备抑制胰高血糖素受体的药物；用于制备抑制哺乳动物中的胰高血糖素受体介导的细胞响应的药物；用于制备降低哺乳动物血糖水平的药物；用于制备治疗由过量胰高血糖素引起的疾病的药物；用于制备治疗哺乳动物中的糖尿病性及其它胰高血糖素相关的代谢失调的药物；和用于制备预防或治疗糖尿病、肥胖症、高血糖症、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、中风、神经病和异常创伤愈合的药物。
[0047] 本发明进一步提供了治疗哺乳动物中由过量胰高血糖素引起的病症的方法；抑制哺乳动物中的胰高血糖素受体方法；抑制哺乳动物中的胰高血糖素受体介导的细胞响应的方法；降低哺乳动物中的血糖水平的方法；治疗哺乳动物中的糖尿病性及其它胰高血糖素相关的代谢失调的方法；预防或治疗糖尿病，肥胖症，高血糖症，动脉粥样硬化，缺血性心脏病，中风，神经病，和异常创伤愈合的方法；所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物胰高血糖素受体抑制数量的式I化合物、或其药学可接受的盐或药物组合物，药物组合物包括式I的化合物或其药学盐和药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0048] 此外，本发明提供了药物组合物，其包括式I化合物或其药学盐和药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂：适合用于抑制胰高血糖素受体；适合用于抑制胰高血糖素受体介导的细胞响应；适合用于降低哺乳动物中的血糖水平；适合用于治疗哺乳动物中的糖尿病性及其它胰高血糖素相关的代谢失调；和适合用于预防或治疗糖尿病、肥胖症、高血糖症、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、中风、神经病和创伤愈合。
[0049] 本发明的化合物或盐进一步提供了用于鉴别患有胰高血糖素受体缺陷的患者的诊断试剂，作为疗法以增加胃酸分泌和逆转由于胰高血糖素给予所造成的肠活动性降低。本发明同样提供了用于治疗障碍或疾病的方法，在这些障碍或疾病中，胰高血糖素拮抗作用是有益的，该方法包括给予需要其的患者有效量的按照本发明的化合物。在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物用于制备治疗任何胰高血糖素介导的病症和疾病的药物。
在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物用于制备治疗高血糖症的药物。在本发明的又一个实施方案中，本发明化合物用于制备降低哺乳动物中的血糖的药物。本发明化合物在禁食和饭后阶段可有效用于降低血糖。在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物用于制备治疗IGT的药物组合物。在本发明的进一步实施方案中，本发明化合物用于制备治疗II型糖尿病的药物组合物。在本发明的进一步实施方案中，本发明化合物用于制备延迟或预防由IGT发展为II型糖尿病的药物组合物。在本发明的又一个实施方案中，本发明化合物用于制备延迟或预防由非胰岛素必需型II型糖尿病发展为胰岛素必需型II型糖尿病的药物组合物。在本发明的进一步实施方案中，本发明化合物用于制备治疗I型糖尿病的药物组合物。这种治疗通常伴有胰岛素疗法。在本发明的进一步实施方案中，本发明化合物用于制备治疗肥胖症的药物组合物。在本发明的更进一步实施方案中，本发明化合物用于制备治疗脂类代谢障碍的药物组合物。在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物用于制备治疗食欲调节或能量消耗障碍的药物组合物。在本发明的进一步实施方案中，用本发明化合物对于患者的治疗与饮食和/或锻炼结合。
在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物用于制备治疗高血糖症的药物。在本发明的又一个实施方案中，本发明化合物用于制备降低哺乳动物中的血糖的药物。本发明化合物在禁食和饭后阶段可有效用于降低血糖。在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物用于制备治疗IGT的药物组合物。在本发明的进一步实施方案中，本发明化合物用于制备治疗II型糖尿病的药物组合物。在本发明的进一步实施方案中，本发明化合物用于制备延迟或预防由IGT发展为II型糖尿病的药物组合物。在本发明的又一个实施方案中，本发明化合物用于制备延迟或预防由非胰岛素必需型II型糖尿病发展为胰岛素必需型II型糖尿病的药物组合物。在本发明的进一步实施方案中，本发明化合物用于制备治疗I型糖尿病的药物组合物。这种治疗通常伴有胰岛素疗法。在本发明的进一步实施方案中，本发明化合物用于制备治疗肥胖症的药物组合物。在本发明的更进一步实施方案中，本发明化合物用于制备治疗脂类代谢障碍的药物组合物。在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物用于制备治疗食欲调节或能量消耗障碍的药物组合物。在本发明的进一步实施方案中，用本发明化合物对于患者的治疗与饮食和/或锻炼结合。
[0050] 发明详述
[0051] 用于本文描述的化合物、组合物和方法中的常规术语具有它们的通常含义。贯穿本申请，下列术语具有指明的含义：
[0052] “GLP-1”是指胰高血糖素类肽1。术语“胰高血糖素受体”是指与胰高血糖素专一性相互作用产生生物学信号的一种或多种受体。术语“GLP-1受体”是指与胰高血糖素类肽1专一性相互作用产生生物学信号的一种或多种受体。
[0053] 术语“胰高血糖素受体拮抗剂”是指在响应胰高血糖素中具有阻断cAMP制备能力的本发明的化合物。
[0054] 术语“胰高血糖素受体反向激动剂”是指具有抑制胰高血糖素受体基本活性能力的本发明的化合物。
[0055] 术语“选择性”拮抗剂或反向激动剂是指与对于GLP-1受体的亲合性相比较，对于胰高血糖素受体具有更大亲合性的化合物。
[0056] 在本文的通式中，常规化学术语具有它们的通常含义。例如；
[0057] “卤素(Halogen)”或“卤代(halo)”是指氟、氯、溴和碘。
[0058] 除非另有陈述，术语“烷基”是指具有指定碳原子数目的直链或支链饱和构型的那些烷基。“(C1-C3)烷基”是一至三个碳原子，例如甲基，乙基，丙基，正丙基，异丙基，等等和其支链或异构形式，并任选可以被一至三个卤素或标明数目的本文列举的实施方案中列出的取代基取代，“(C1-C7)烷基”是一至七个碳原子，例如甲基，乙基，丙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，戊基，异戊基，己基，庚基，等等，和其支链或异构形式，并任选可以被一至三个卤素或标明数目的本文列举的实施方案中列出的取代基取代，和“(C1-C10)烷基”是一至十个碳原子，例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，壬基，癸基，等等，和其支链或异构形式，并任选可以被一至三个卤素或标明数目的本文列举的实施方案中列出的取代基取代。“(C1-C12)烷基”是一至十二个碳原子，例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，壬基，癸基，等等，和其支链或异构形式，并任选可以被一至三个卤素或标明数目的本文列举的实施方案中列出的取代基取代。
[0059] 术语“(C3-C12)环烷基”是指含有一个或多个3至12个碳原子的环的饱和或部分饱和的碳环，典型地是3至7个碳原子，任选被至多三个卤素取代。(C3-C12)环烷基的例子包括但不局限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基，等等。“(C3-C7)环烷基”是指具有三至七个碳原子的环，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基等等，任选被至多三个卤素取代。
[0060] 术语“(C1-C7)烷氧基”表示通过氧桥连接的一至七个碳原子的烷基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，等等，并且可以任选被三个卤素或标明数目的本文列举实施方案中列出的取代基取代。
[0061] 术语“(C2-C7)烯基”、“(C2-C10)烯基”、“(C2-C10)亚烷基”、“(C2-C12)烯基”、或“(C2-C12)亚烷基”是指标明数目碳原子的烃链，其可以是直链或支链构型，具有至少一个可以在沿着链的任一点存在的碳-碳双键，例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，乙烯基，烷基，2-丁烯基等等，并可以任选被一至三个卤素或本文列举实施方案中列出的标明数目取代基取代。
[0062] 术语“(C3-C12)环烯基”是指含有一个或多个3至12个碳原子的环的部分饱和碳环，典型地是3至7个碳原子，任选被至多三个卤素取代。
[0063] 术语“(C2-C12)炔基”是指两个至十二个碳原子的烃链，其可以是直链或支链构型，并具有至少一个碳-碳三键，该三键可以在沿着链的任一点存在。炔基的例子是乙炔。如上所述的炔基可以任选被至多三个卤素或本文列举实施方案中列出的标明数目的取代基取代。
[0064] 术语“(C3-C12)环炔基”是指含有一个或多个3至12个碳原子的环的碳环，典型地是3至7个碳原子，具有至少一个碳-碳三键，三键可以在沿着链或环的任一点存在，任选被至多三个卤素取代。如上所述的环炔基可以任选被本文列举实施方案中列出的标明数目的取代基取代。
[0065] 术语“芳基”包括碳环的芳香环体系(例如苯基)、稠合多环的芳香环体系(例如萘基和蒽基)和与碳环的非芳香环体系稠合的芳香环体系(例如1，2，3，4-四氢萘基)。如上所述的“芳基”可以任选被本文列举实施方案中列出的标明数目的取代基取代。
[0066] 术语“芳氧基”是指通过氧桥与母体分子连接的芳基。
[0067] 本文中使用的术语“杂芳基”是具有至少一个杂原子例如氮、硫或氧的芳基环系，包括含有一个或多个选自O、N和S杂原子的5至14个碳原子的单环、双环或三环的芳香环。如上所述的“杂芳基”可以任选被本文列举实施方案中列出的标明数目的取代基取代。杂芳基的例子是但不局限于：呋喃基，吲哚基，噻吩基(本文中也称为“苯硫基”)，噻唑基，咪唑基，异噁唑基，噁唑基，吡唑基，吡咯基，吡嗪基，吡啶基，嘧啶基，嘧啶基和嘌呤基，噌琳基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并三唑基，苯并噁唑基，喹啉，异噁唑基，异喹啉，等等。
[0068] 术语“芳烷基”是指通过烷基部分与母体分子连接的芳基，并且“芳烷基”可以进一步任选被本文列举实施方案中列出的标明数目取代基取代。
[0069] 术语“杂环烷基”是指含有一个或多个氧、氮或硫的非芳香环，并且包括含有一个或多个选自O、N或S杂原子的5至14个碳原子的单环、双环或三环非芳香环。
[0070] 本文使用的术语“任选被取代的”或“任选的取代基”是指所述基团既可以是未取代的、也可以被一个或多个所述取代基取代。当所述基团被一个以上取代基取代时，取代基可以相同或不同。此外，当使用术语“独立地”、“独立地是”和“独立地选自”时，是指所述基团可以相同或不同。某些本文定义的术语可以在结构式中出现不止一次，并且这样出现时，各个术语应该是与其它术语相互独立定义的。
[0071] 术语“患者”包括人类和非人类的动物，例如陪伴动物(狗和猫等等)和家畜动物。家畜动物是用于食物生产而喂养的动物。反刍类或“反刍咀嚼”动物例如牛、公牛、小母牛、小公牛、羊、水牛、野牛、山羊和羚羊是家畜的例子。家畜的其它例子包括猪和鸟类(家禽)，例如小鸡、鸭、火鸡和鹅。家畜的其它例子包括养殖业喂养的鱼、贝和甲壳类动物。还包括的是用于食物生产的动物，例如鳄鱼、水牛和平胸鸟(例如食火鸟、美洲鸵或鸵鸟)。待治疗的患者优选哺乳动物，尤其是人。
[0072] 术语“胰高血糖素受体介导的细胞响应”包括通过哺乳动物细胞对于胰高血糖素刺激作用或胰高血糖素受体活性的各种响应。例如“胰高血糖素受体介导的细胞响应”包括但不局限于在对于胰高血糖素刺激作用或胰高血糖素受体活性的响应中从肝脏或其它细胞中释放葡萄糖。本领域普通技术人员可以容易鉴别通过胰高血糖素受体活性介导的其它细胞反应，例如在细胞与有效剂量胰高血糖素接触之后，通过观测响应性细胞端点的变化。
[0073] 本文中使用的术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”和“治疗(treat)”包括它们的通用含义，即为了预防、阻止、抑制、缓和、改善、减缓、中止、延迟或逆转本文描述的疾病、障碍或病理学病症的进展和严重程度的目的而管理和护理患者，包括症状或并发症的减轻或去除，或疾病、障碍或病症的治愈或消除。
[0074] “组合物”是指药物组合物，并且拟包括包含活性组分和组成载体的惰性成份的药物产品，活性组分包括式I的化合物。相应地，本发明的药物组合物包括通过将本发明化合物和药学可接受的载体混合制成的任何组合物。
[0075] 术语“合适的溶剂”是指任何溶剂或溶剂的混合物，其对于所进行的反应是惰性的，可充分溶解反应物得到一种介质，在介质内可实现所需要的反应。
[0076] 术语“单位剂型”是指对于人类患者及其它非人类动物适合作为单一剂量的物理分散单位，每个单位含有预定数量的、预计产生所需要的治疗效果的、与合适的药学载体结合的活性物质。
[0077] 在一个实施方案中，本发明提供了如本文中详述的式I的化合物。尽管所有本发明化合物是可用的，但某些化合物是特别重要并且是优选的。下面目录列出了几组优选的化合物。应该理解的是，每项列举可以与其它列举组合，以产生另外的优选实施方案。
[0078] 1.其中Y是-O-，
[0079] 2.其中Y是-S-，
[0080] 3.其中D、Q、X和T是碳(被氢或本文标明的任选取代基取代)，
[0081] 4.其中R1、R2、R3、R4和R10是氢，
[0082] 5.其中X是碳，R11与X相连接，
[0083] 6.其中D是碳，R11与D相连接，
[0084] 7.其中X是碳，R11与X相连接，R11是 其中锯齿形标志表示与母体分子的连结点，其中A、G和E独立地表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮，条件是A、G和E中的至多两个是氮；
[0085] 8.其中X是碳，R11与X相连接，R11是 其中锯齿形标志表示与母体分子的连结点，其中A、G和E独立地表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮，条件是A、G和E中的至多两个是氮；R8和R9在每次出现时独立地选
自：-氢，-羟基，-CN，-硝基，-卤素，-(C1-C7)烷基(任选被1至3个卤素取代)，-(C1-C7)烷氧基，-(C3-C7)环烷基，-芳基，-芳基-(C1-C7)烷基，-杂芳基，-杂芳基-(C1-C7)烷 基，-芳 氧 基，-C(O)R12，-C(O)OR12，-OC(O)R12，-OS(O)2R12，-N(R12)2，-NR12C(O)R12，-NR12SO2R12，-SR12，-S(O)R12，-S(O)2R12，和-S(O)2N(R12)2，
自：-氢，-羟基，-CN，-硝基，-卤素，-(C1-C7)烷基(任选被1至3个卤素取代)，-(C1-C7)烷氧基，-(C3-C7)环烷基，-芳基，-芳基-(C1-C7)烷基，-杂芳基，-杂芳基-(C1-C7)烷 基，-芳 氧 基，-C(O)R12，-C(O)OR12，-OC(O)R12，-OS(O)2R12，-N(R12)2，-NR12C(O)R12，-NR12SO2R12，-SR12，-S(O)R12，-S(O)2R12，和-S(O)2N(R12)2，
[0086] 9.其中X是碳，R11与X相连接，R11是 其中锯齿形标志表示与母体分子的连结点，其中A、G和E独立地表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮，条件是A、G和E中的至多两个是氮；R8和R9在每次出现时独立地选自：-氢，-羟基，-CN，-硝基，-卤素，-(C1-C7)烷基(任选被1至3个卤素取代)，-(C1-C7)烷氧基，和-(C3-C7)环烷基，
[0087] 10.其中X是碳，R11与X相连接，R11是 其中锯齿形标志表示与母体分子的连结点，其中A、G和E是碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)，
[0088] 11.其中X是碳，R11与X相连接，R11是 其中锯齿形标志表示与母体分子的连结点，其中A、G和E是碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)，R8和R9在每次出现时独立地选自：-氢，-羟基，-CN，-硝基，-卤素，-(C1-C7)烷基(任选被1至3个卤素取代)，-(C1-C7)烷氧基，-(C3-C7)环烷基，-芳基，-芳基-(C1-C7)烷基，-杂芳基，-杂芳基-(C1-C7)烷基，-芳氧基，-C(O)R12，-C(O)OR12，-OC(O)R12，-OS(O)2R12，-N(R12)2，-NR
12C(O)R12，-NR12SO2R12，-SR12，-S(O)R12，-S(O)2R12，和-S(O)2N(R12)2，
12C(O)R12，-NR12SO2R12，-SR12，-S(O)R12，-S(O)2R12，和-S(O)2N(R12)2，
[0089] 12.其中X是碳，R11与X相连接，R11是 其中锯齿形标志表示与母体分子的连结点，其中A、G和E是碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)，R8和R9在每次出现时独立地选自：-氢，-羟基，-CN，-硝基，-卤素，-(C1-C7)烷基(任选被1至3个卤素取代)，(C1-C7)烷氧基，和-(C3-C7)环烷基，
[0090] 13.其中D、X、Q或T中的一个是氮，
[0091] 14.其中D是氮，
[0092] 15.其中X是氮，
[0093] 16.其中Q是氮，
[0094] 17.其中T是氮，
[0095] 18.其中D、X、Q和T中的两个是氮，
[0096] 19.其中D和T是氮，
[0097] 20.其中Q和X是氮，
[0098] 21.其中R1是氢，
[0099] 22.其中R1是-OH，
[0100] 23.其中R1是卤素，
[0101] 24.其中R2是氢，
[0102] 25.其中R2是-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)，
[0103] 26.其中R3是氢，
[0104] 27.其中R3是卤素，
[0105] 28.其中R4是氢，
[0106] 29.其中R4是卤素，
[0107] 30.其中R3选自-(C1-C7)烷氧基，-(C1-C7)烷基(任选被1至3个卤素取代)，和-(C2-C7)烯基，
[0108] 31.其中R4选自-(C1-C7)烷氧基，-(C1-C7)烷基(任选被1至3个卤素取代)，和-(C2-C7)烯基，
[0109] 32.R5选自：
[0110] -H，-(C1-C12)烷基(任选被1至3个卤素取代)，-(C3-C12)环烷基，-苯基，-苯基-苯基-(C1-C12)烷基，-芳基，-芳基(C1-C12)烷基，-杂芳基，-杂芳基-(C1-C12)烷基，-(C2-C12)烯基，-(C3-C12)环烯基，-杂环烷基，-芳基-(C2-C10)烯基，-杂芳基(C2-C10)烯基，-(C2-C12)炔基，-(C3-C12)环炔基，-芳基(C2-C12)炔基，和-杂芳基-(C2-C12)炔基，[0111] 33.R5选自：
[0112] -H，-(C1-C12)烷基(任选被1至3个卤素取代)，-(C3-C12)环烷基，-苯基，-苯基-苯基-(C1-C12)烷基，-(C2-C12)烯基，-(C3-C12)环烯基，-杂环烷基，-(C2-C12)炔基，和-(C3-C12)环炔基，
[0113] 34.R5选自：-(C1-C12)烷基(任选被1至3个卤素取代)，和-(C3-C12)环烷基，[0114] 35.其中R6和R7是甲基，
[0115] 36.其中R6和R7与它们所连接的原子形成六元环，并且如此形成的环可以任选含有至多两个氧，此外如此形成的环可以任选被至多四个卤素取代，
[0116] 37.其中R8在对位连接，并且是叔丁基或三氟甲基，
[0117] 38.R10选自：-H，卤素，-(C1-C12)烷基(任选被1至3个卤素取代)，-(C3-C12)环烷基，-(C2-C12)烯基，-(C3-C12)环烯基，-(C2-C12)炔基，-(C3-C12)环炔基，-芳基(C2-C12)炔基，和-杂芳基-(C2-C12)炔基，
[0118] 39.R10选自：-H，卤素，或-(C1-C12)烷基(任选被1至3个卤素取代)，
[0119] 另一个实施方案是式I的化合物或其药学可接受的盐，其中：
[0120] Y是-O-或-S-；
[0121] Q、D、X和T独立地表示碳或氮，条件是Q、D、X和T中的至多两个是氮；
[0122] R1是-H，-OH，或-卤素；
[0123] R2是-H或-(C1-C3)烷基；
[0124] R3和R4在每次出现时独立地选自：
[0125] -H，-卤素，-CN，-OH，-(C1-C7)烷氧基，-(C1-C7)烷基，-(C2-C7)烯基；
[0126] R5选自：
[0127] -H，-(C1-C12)烷基，-(C3-C12)环烷基，-苯基，-苯基-苯基-(C1-C12)烷基，-芳基，-芳基-(C1-C12)烷基，-杂芳基，-杂芳基-(C1-C12)烷基，-(C2-C12)烯基，-(C3-C12)环烯基，-杂环烷基，-芳基-(C2-C10)烯基，-杂芳基-(C2-C10)烯基，-(C2-C12)炔基，-(C3-C12)环炔基，-芳基-(C2-C12)炔基，和-杂芳基-(C2-C12)炔基，并且其中-(C1-C12)烷基、-(C3-C12)环烷基、-苯基、-苯基-苯基-(C1-C12)烷基、-芳基、-芳基-(C1-C12)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C1-C12)烷基、-杂环烷基、-(C2-C12)烯基、-(C3-C12)环烯基、-芳基-(C2-C10)烯基、-杂芳基-(C2-C10)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环炔基、-芳基-(C2-C12)炔基和杂芳基-(C2-C12)炔基，每个任选被一个到三个各自独立选自下列的取代基取代：-氢，-羟基，-氰基，-硝基，-卤素，-氧代，-(C1-C7)烷基，-(C1-C7)烷基-COOR12，-(C1-C7)烷氧基，-(C3-C7)环烷基，-芳氧基，-芳基，-芳基-(C1-C7)烷基，-杂芳基，-杂环烷基，-C(O)R12，-COOR12，-OC(O)R12，-OS(O)2R12，-N(R12)2，-NR12C(O)R12，-NR12SO2R12，-SR12，-S(O)R12，-S(O)2R12，和-S(O)2N(R12)2；
[0128] R6和R7在每次出现时独立地选自：
[0129] -H，-卤素，-羟基，-CN，-(C1-C7)烷氧基，-(C2-C7)烯基，和-(C1-C7)烷基，[0130] 然而条件是，当D是氮时，则R6或R7不与D连接，和条件是当T是氮时，则R6或R7不与T连接，和条件是当Q是氮时，则R6或R7不与Q连接，和条件是当X是氮时，则R6或R7不与X连接；
[0131] 其中R6和R7可以任选与它们所连接的原子形成六元环，如此形成的环可以任选含有至多两个氧，进一步的，如此形成的环可以任选被至多四个卤素取代；
[0132] R8和R9在每次出现时独立地选自：
[0133] -氢，-羟基，-CN，-硝基，-卤素，-(C1-C7)烷基，-(C1-C7)烷氧基，-(C3-C7)环烷基，-芳基，-芳基-(C1-C7)烷基，-杂芳基，-杂芳基-(C1-C7)烷基，-芳氧基，-C(O)R12，-COOR12，-OC(O)R12，-OS(O)2R12，-N(R12)2，-NR12C(O)R12，-NR12SO2R12，-SR12，-S(O)R12，-S(O)2R12，和-S(O)2N(R12)2；并且其中-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C7)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C1-C7)烷基、-芳氧基，每个任选被一个到三个独立选自下列的取代基取代：-氢，-羟基，-氰基，-硝基，-卤素，-氧代，(C1-C7)烷基，-(C1-C7)烷基-COOR12，-(C1-C7)烷氧基，-(C3-C7)环烷基，-芳氧基，-芳基，-芳基-(C1-C7)烷基，-杂芳基，-杂环烷基，-C(O)R12，-COOR12，-OC(O)R12，-OS(O)2R12，-N(R12)2，-NR12C(O)R12，-NR12SO2R12，-SR12，-S(O)R12，-S(O)2R12，和-S(O)2N(R12)2；
[0134] R10选自：
[0135] -H，-(C1-C12)烷基，-环烷基，-芳基，-芳基-(C1-C7)烷基，-杂芳基，-杂芳基-(C1-C7)烷基，-(C2-C12)烯基，-(C3-C12)环烯基，-芳基-(C2-C10)烯基，-杂芳基-(C2-C10)烯基，-(C2-C12)炔基，-(C3-C12)环炔基，-芳基-(C2-C12)炔基，和-杂芳基-(C2-C12)炔基，并且其中-(C1-C12)烷基、-环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C7)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C1-C7)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C3-C12)环烯基、-芳基-(C2-C10)烯基、-杂芳基-(C2-C10)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)环炔基、-芳基-(C2-C12)炔基和-杂芳基-(C2-C12)炔基，每个任选被一个到三个各自独立选自下列的取代基取代：-氢，-羟基，-氰基，-硝基，-卤素，-氧代，-(C1-C7)烷基，-(C1-C7)烷基-COOR12，-(C1-C7)烷氧基，-(C3-C7)环烷基，-芳氧基，-芳基，-芳基-C1-C7烷基，-杂芳基，-杂环烷基，-C(O)R12，-COOR12，-OC(O)R12，-OS(O)2R12，-N(R12)2，-NR12C(O)R12，-NR12SO2R12，-SR12，-S(O)R12，-S(O)2R12，和-S(O)2N(R12)2；
[0136] R11在每次出现时独立地选自：
[0137] -H，
[0138]
[0139] 其中锯齿形标志表示与母体分子的连结点，其中A、G和E独立地表示碳或氮，条件是A、G和E中的至多两个是氮；
[0140] 然而条件是，当A是氮时，则R8或R9不与A连接，和条件是当G是氮时，则R8或R9不与G连接，和条件是当E是氮时，则R8或R9不与E连接；
[0141]
[0142] 其中锯齿形标志表示与母体分子的连结点，其中m是0、1、2或3的整数，且当m是0时，m是一根键，
[0143] 然而条件是，当D是氮时，则R11不与D连接，和条件是当T是氮时，则R11不与T连接，和条件是当Q是氮时，则R11不与Q连接，和条件是当X是氮时，则R11不与X连接；
[0144] R12在每次出现时独立地选自：
[0145] -氢，-(C1-C7)烷基，和-芳基，
[0146] R13在每次出现时独立地选自：
[0147] -氢，-卤素，-(C1-C7)烷基，和-(C2-C7)烯基。
[0148] 另一个优选实施方案是式I的化合物或其药学可接受的盐，其中：
[0149] Y是-O-或-S-；
[0150] Q、D、X和T独立地表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)
[0151] 或氮，条件是Q、D、X和T中的至多两个是氮；
[0152] R1是-H，-OH，或-卤素；
[0153] R2是-H或-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
[0154] R3和R4独立地是：
[0155] -H，-卤素，-CN，-(C1-C7)烷氧基，-(C1-C7)烷基(任选被1至3个卤素取代)，或-(C2-C7)烯基；
[0156] R5选自：
[0157] -(C1-C12)烷基(任选被1至3个卤素取代)，-(C3-C12)环烷基，-苯基，-苯基-苯基-(C1-C12)烷基，-(C2-C12)烯基，-(C3-C12)环烯基，-杂环烷基，-(C2-C12)炔基，和-(C3-C12)环炔基，并且其中-(C1-C12)烷基、-(C3-C12)环烷基、-苯基、-苯基-苯基-(C1-C12)烷基、-杂环烷基、-(C2-C12)烯基、-(C3-C12)环烯基、-(C2-C12)炔基和(C3-C12)环炔基，每个任选被一个到三个各自独立选自下列的取代基取代：-氢，-羟基，-氰基，-硝基，-卤素，-氧代，-(C1-C7)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
[0158] R6和R7在每次出现时独立地选自：
[0159] -H，-卤素，-羟基，-CN，-(C1-C7)烷氧基，-(C2-C7)烯基，-(C1-C10)烷基(任选被1至3个卤素取代)，-(C3-C12)环烷基，叔丁氧基亚氨基甲基，1，3-二噁烷-2-基，羟甲基，甲酰基，肟基甲基，吗啉代-4-基-甲基，4-甲基戊氧基，和戊氧基；
[0160] 然而条件是，当D是氮时，则R6或R7不与D连接，和条件是当T是氮时，则R6或R7不与T连接，和条件是当Q是氮时，则R6或R7不与Q连接，和条件是当X是氮时，则R6或R7不与X连接；
[0161] 其中R6和R7可以任选与它们所连接的原子形成六元环，如此形成的环可以任选含有至多两个氧，此外如此形成的环可以任选被至多四个卤素取代；
[0162] R8和R9在每次出现时独立地选自：
[0163] -氢，-羟基，-CN，-硝基，-卤素，-(C1-C7)烷基(任选被1至3个卤素取代)，-(C1-C7)烷氧基，-(C3-C7)环烷基，-C(O)R12，-C(O)OR12，-OC(O)R12，-OS(O)2R12，-N(R12)2，-NR12C(O)R12，-NR12SO2R12，-SR12，-S(O)R12，-S(O)2R12，-O(C2-C7) 烯 基，和-S(O)2N(R12)2；并且其中-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基和-O(C2-C7)烯基每个任选被一至三个独立选自下列的取代基取代：-氢，-羟基，-氰基，-硝基，-卤素，-氧代，和-(C1-C7)烷基；
[0164] R10选自：
[0165] -H，卤素和-(C1-C12)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
[0166] R11在每次出现时独立地选自：
[0167] -H，-卤素，
[0168]
[0169] 其中锯齿形标志表示与母体分子的连结点，其中A、G和E独立地表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮，条件是A、G和E中的至多两个是氮；
[0170] 然而条件是，当A是氮时，则R8、R9和R14不与A连接，和条件是当G是氮时，则R8、R9和R14不与G连接，和条件是当E是氮时，则R8、R9和R14不与E连接，
[0171]
[0172] 其中锯齿形标志表示与母体分子的连结点，其中m是0、1、2或3的整数，且当m是0时，则(CH2)m是一根键，和
[0173]
[0174] 其中锯齿形标志表示与母体分子的连结点，
[0175] 然而条件是，当D是氮时，则R11不与D连接，和条件是当T是氮时，则R11不与T连接，和条件是当Q是氮时，则R11不与Q连接，和条件是当X是氮时，则R11不与X连接；
[0176] R12在每次出现时独立地选自：
[0177] -氢和-(C1-C7)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
[0178] R13在每次出现时独立地选自：
[0179] -氢，-卤素，-(C1-C7)烷基(任选被1至3个卤素取代)，苯基，和-(C2-C7)烯基；和
[0180] R14在每次出现时独立地选自：
[0181] -H，卤素，或-(C1-C7)烷基(任选被1至3个卤素取代)。
[0182] 另一个优选实施方案是式I的化合物或其药学可接受的盐，其中：
[0183] Y是-O-或-S-；
[0184] Q、D、X和T独立地表示碳(被氢或本文标明的任选取代基取代)；
[0185] R1是-H，-OH，或-卤素；
[0186] R2是-H；
[0187] R3和R4独立地是-H，-卤素，或-(C1-C7)烷基(任选被一至三个卤素取代)；
[0188] R5选自：
[0189] -(C1-C12)烷基(任选被1至3个卤素取代)，和-(C3-C12)环烷基(任选被1至3个卤素取代)；和
[0190] R6和R7在每次出现时独立地选自：
[0191] -H，-卤素，-羟基，-CN，-(C1-C7)烷氧基，-(C2-C7)烯基，-(C1-C10)烷基(任选被1至3个卤素取代)，-(C3-C12)环烷基，叔丁氧基亚氨基甲基，1，3-二噁烷-2-基，羟甲基，甲酰基，肟基甲基，吗啉代-4-基-甲基，4-甲基戊氧基，和戊氧基；
[0192] 然而条件是，当D是氮时，则R6或R7不与D连接，和条件是当T是氮时，则R6或R7不与T连接，和条件是当Q是氮时，则R6或R7不与Q连接，和条件是当X是氮时，则R6或R7不与X连接；
[0193] R8和R9在每次出现时独立地选自：
[0194] -氢，-卤素，-(C1-C7)烷基(任选被1至3个卤素取代)，(C1-C7)烷氧基，-(C3-C7)环 烷 基，-C(O)R12，-COOR12，-OC(O)R12，-OS(O)2R12，-SR12，-S(O)R12，-S(O)2R12，和-O(C2-C7)烯基；
[0195] R10是-H；
[0196] R11在每次出现时独立地选自：
[0197] -H，-卤素，和
[0198]
[0199] 其中锯齿形标志表示与母体分子的连结点，其中A、G和E独立地表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)，
[0200] 然而条件是，当A是氮时，则R8、R9和R14不与A连接，和条件是当G是氮时，则R8、R9和R14不与G连接，和条件是当E是氮时，则R8、R9和R14不与E连接；
[0201] R12在每次出现时独立地选自：
[0202] -氢和-(C1-C7)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
[0203] R13在每次出现时独立地选自：
[0204] -氢，-卤素，-(C1-C7)烷基(任选被1至3个卤素取代)，和-(C2-C7)烯基；和[0205] R14在每次出现时独立地选自：
[0206] -H，卤素，或-(C1-C7)烷基(任选被1至3个卤素取代)。
[0207] 本文中使用的术语“立体异构体”是指由相同键结合的相同原子组成的、但具有不同三维结构(称为构型)的化合物。本文中使用的术语“对映体”是指两个立体异构体，其分子是彼此不能重叠的镜象。术语“手性中心”是指四个不同基团所连接的碳原子。本文中使用的术语“非对映体”是指不是对映体的立体异构体。此外，在仅一个手性中心具有不同构型的两个非对映体在本文中被称作“差向异构体”。术语“外消旋物”、“外消旋混合物”或“消旋体”指的是相等部分对映体的混合物。
[0208] 本发明的化合物可以是手性的，并且不论以纯的或部分纯化的、或外消旋混合物形式存在的所有对映体均拟包括在本发明的范围内。此外，当双键或完全或部分饱和的环系或一个以上不对称中心或限定旋转性的键存在于分子中时，可以形成非对映体。以单独的、纯的或部分纯化的非对映体或其混合物形式存在的所有非对映体均拟包括在本发明范围内。此外，本发明的一些化合物可以以不同的互变异构形式存在，并且化合物能够形成的任何互变异构形式均拟包括在本发明范围内。因此，本领域技术人员知道，某些芳基可以存在互变异构形式。本发明还包括式I化合物的互变异构体、对映体及其它立体异构体。这种变型包括在本发明的范围之内。
[0209] 本文中使用的术语“R”和“S”如通常用于有机化学的，表示手性中心的特异构型。术语“R”(rectus)是指，当沿着朝向最低次序基团的键观察时，手性中心的构型具有顺时针方向关系的基团次序(最高至第二个最低的)。术语“S”(sinister)是指，当沿着朝向最低次序基团的键观察时，手性中心的构型具有反时针方向关系的基团次序(最高至第二最低的)。基团的次序基于它们的原子序数(按照降低的原子序数排列)。部分列举的立体化学的次序和讨论包含在“Nomenclature ofOrganic Compounds：Principles and Practice”，(J.H.Fletcher等编，1974)，103-120页。
[0210] 符号 是指向前突出到页的平面外的键。符号 是指反向突出到页的平面外的键。符号 是指立体化学没有定义的键。
[0211] 式I的化合物，当以非对映体混合物的形式存在时，可以通过例如由合适的溶剂例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物进行分级结晶而分离成对映体的非对映体对。由此获得的对映体对可以通过常规方法，例如通过利用光学活性的酸作为拆解试剂而分离成独立的立体异构体。或者，式I化合物的任何对映体可以通过立体特异性合成使用已知构型的旋光纯的起始原料或试剂或通过对映选择合成来获得。
[0212] 本文中所使用的术语“对映体富集”是指与其它对映体相比较，一种对映体的增加量。表达所获得的对映体富集的便利方法是对映体过量概念，或“ee”，使用下面的方程式可以求出：
[0213]1 2
[0214] 其中E 是第一个对映体的量，E 是第二个对映体的量。因此，如果两个对映体的初始比值是50∶50，例如存在于外消旋混合物中，获得了足以产生70∶30的最终比例的对映体富集，则相对于第一个对映体，ee是40％。然而，如果最终比例是90∶10，则相对于第一个对映体的ee是80％。优选大于90％的ee，最优选大于95％的ee，尤其最优选大于99％的ee。对映体的富集可由本领域普通技术人员使用标准技术和方法，例如带有手性柱的气相或高效液相色谱法容易地测定。合适的手性柱、洗脱液和为实现对映体对分离所必需的条件的选择在本领域普通技术人员的知识范围内。此外，式I化合物的特异立体异构体和对映体可以使用众所周知的技术和方法由本领域普通技术人员制备，例如在J.Jacques等人，″Enantiomers，Racemates，andResolutions，″John Wiley and Sons，Inc.，1981，以及E.L.Eliel和S.H.Wilen，“Stereochemistry of Organic Compounds，”(Wiley-Interscience1994)，以及欧洲专利申请EP-A-838448(1998年4月29日出版)中公开的那些。拆分的例子包括重结晶技术或手性色谱法。除非另有陈述，标明为“异构体1”的化合物是从手性分离柱中洗脱出来的第一个异构体，而“异构体2”是第二个。
[0215] 通常，当术语“药学的”用作形容词时，是指对于活性生物体基本上是无毒的。例如，本文中使用的术语“药学盐”是指式I化合物的盐，其对于活性生物体基本上无毒。参见例如Berge，S.M，BIGhley，L.D.，和Monkhouse，D.C.，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，66：1，1977。本发明还包括本发明化合物的药学可接受的盐。这种盐包括药学可接受的酸加成盐、药学可接受的金属盐、铵和烷基化铵盐。同样可以作为药学可接受的酸加成盐是本发明化合物能够形成的所有水合物。此外，药学可接受的盐包括碱性氨基酸盐例如赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸盐。典型的药学盐包括通过式I化合物与无机或有机酸或碱反应的那些盐。这种盐被分别称为酸加成盐或碱加成盐。与衍生它们的化合物相比，这些药学盐常常具有提高的溶解性特征，并因此常常更容易配制成为液体或乳状液。
[0216] 术语“酸加成盐”是指通过式I化合物与无机或有机酸反应制备的式I化合物的盐。对于药学的酸加成盐的范例，参见例如Berge，S.M，BIGhley，L.D.，和Monkhouse，D.C.，J.Pharm.Sci.，66：1，1977。由于本发明化合物在性质上可以是碱性的，所以它们相应地与许多无机和有机酸的任一个起反应，形成药学的酸加成盐。
[0217] 酸加成盐可以以化合物合成的直接产物的形式获得。在替代方案中，游离碱可以溶于含有合适酸的合适溶剂中，并通过蒸发溶剂将盐分离，或否则将盐和溶剂分离。
[0218] 通常用于形成酸加成盐的酸是无机酸，例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，等等，和有机酸，例如对甲苯磺酸，乙磺酸，甲磺酸，草酸，对溴苯基磺酸，碳酸，琥珀酸，柠檬酸，酒石酸，苯甲酸，乙酸等等。优选的药学酸加成盐是那些与无机酸例如盐酸、氢溴酸和硫酸形成的盐，和那些与有机酸例如马来酸、酒石酸和甲磺酸形成的盐。因此这种药学可接受的盐的例子包括硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，己酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，丁炔-1，4-二酸盐，己炔-1，6-二酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯乙酸盐，苯丙酸盐，苯基丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，β-羟基丁酸盐，乙醇酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐和苦杏仁酸盐等。
[0219] 技术熟练人员可以理解，一些式I的化合物在性质上可以是酸性的，并且相应地与许多无机和有机碱的任一个起反应，形成药学的碱加成盐。术语“碱加成盐”是指通过式I化合物与无机或有机碱反应制备的式I化合物的盐。对于药学的碱加成盐的范例，参见例如Berge，S.M，BIGhley，L.D.，和Monkhouse，D.C.，J.Pharm.Sci.，66：1，1977。形成药学碱加成盐通常所采用的碱是无机碱，例如铵或碱或碱土金属氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐等等。因此，用于制备本发明盐的这种碱包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铵，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钙，碳酸钙，等等。药学碱加成盐的例子是式I化合物的铵、锂、钾、钠、钙、镁、甲基氨基、二乙基氨基、乙二氨基、环己基氨基和乙醇氨基盐，等等。钾和钠盐形式是特别优选的。本发明还包括式I化合物的药学碱加成盐。
[0220] 本发明的药学盐典型地通过式I化合物与等摩尔的或过量的酸或碱反应形成。反应物通常在互溶剂中混合，对于酸加成盐，互溶剂为例如二乙醚，四氢呋喃，甲醇，乙醇，异丙醇，苯等等，对于碱加成盐，互溶剂为例如水，醇或氯化溶剂例如二氯甲烷。盐通常在约一小时至约十天之内从溶液中沉淀析出，并且可以通过过滤或其它的常规方法分离。所有的药学可接受的盐包括在本发明中。本发明的化合物或盐可以与低分子量溶剂形成溶剂化物。这种溶剂化物也包括在本发明的范围之内。
[0221] 本发明同样包括本发明化合物的前药，给药时，其在成为药理学活性物质之前，通过代谢过程进行化学转化。通常，这种前药是本发明化合物的功能性衍生物，其在体内容易转变为本发明的化合物。合适的前药衍生物的选择和制备的常规方法在例如“Design ofProdrugs”，H.Bundgaard编，Elsevier，1985中作出了描述。
[0222] 在本发明的另一方面，可以以任何合适的比例与一种或多种其它活性物质组合给予本发明化合物。这种其它活性物质可以例如选自抗糖尿病药，抗肥胖药剂，抗高血压药，治疗由糖尿病引起或与糖尿病相关的并发症的药剂，和治疗由肥胖症引起或与肥胖症相关的并发症的药剂。下面目录列出了几组组合。应该理解的是，每个所述药剂可以与其它所述药剂组合，以产生其它组合。
[0223] 因此，在本发明的进一步实施方案中，可以与一种或多种抗糖尿病药组合给予本发明化合物。
[0224] 合适的抗糖尿病药剂包括胰岛素，胰岛素类似物和衍生物，例如公开在下列中εB29的那些：EP 792290(Novo Nordisk A/S)，例如N -十四酰基des(B30)人类胰岛素，B28
EP 214826和EP 705275(Novo NordiskA/S)，例如Asp 人类胰岛素，US 5,504,188(Eli B28 B29
Lilly)，例如Lys Pro 人类胰岛素，EP 368187(Aventis)，例如 本文引入其全
部作为参考，GLP-1和GLP-1衍生物，例如公开在WO98/08871(Novo Nordisk A/S)中的那些，本文引入作为参考，以及口服活性降血糖药剂。
EP 214826和EP 705275(Novo NordiskA/S)，例如Asp 人类胰岛素，US 5,504,188(Eli B28 B29
Lilly)，例如Lys Pro 人类胰岛素，EP 368187(Aventis)，例如 本文引入其全
部作为参考，GLP-1和GLP-1衍生物，例如公开在WO98/08871(Novo Nordisk A/S)中的那些，本文引入作为参考，以及口服活性降血糖药剂。
[0225] 口服活性降血糖药剂优选包括咪唑啉，磺酰基脲，双胍，氯茴苯酸类，噁二唑啉二酮，噻唑啉二酮，胰岛素敏化剂，胰岛素促泌剂，例如格列美脲，α-葡糖苷酶抑制剂，作用于β-细胞的ATP-依赖性钾通道的药剂，例如钾通道开放剂，例如公开在WO 97/26265、WO99/03861和WO 00/37474(Novo Nordisk A/S)中的那些，本文引入作为参考，或米格列奈，或钾通道阻断剂，例如BTS-67582，那格列萘，胰高血糖素拮抗剂，例如公开在WO99/01423和WO 00/39088(NovoNordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals，Inc.)中的那些，本文引入作为参考，GLP-1拮抗剂，DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂，PTPase(蛋白质酪氨酸磷酸酶)抑制剂，糖原异生和/或糖原分解的刺激作用所涉及的肝脏酶的抑制剂，葡萄糖吸收量调节剂，葡糖激酶(GK)的活化剂，例如公开在WO 00/58293、WO 01/44216、WO
01/83465、WO01/83478、WO 01/85706、WO 01/85707和WO 02/08209(Hoffman-LaRoche)中的那些或公开在WO 03/00262、WO 03/00267和WO 03/15774(AstraZeneca)中的那些，本文引入作为参考，GSK-3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，改进脂类代谢的化合物，例如降血酯药剂，例如HMG CoA抑制剂(抑制素)，降低食物摄入的化合物，PPAR(过氧物酶体增生-活化受体)配体，包括PPAR-α，PPAR-γ和PPAR-δ亚型，和RXR(类视黄醇X受体)激动剂，例如ALRT-268，LG-1268或LG-1069。
01/83465、WO01/83478、WO 01/85706、WO 01/85707和WO 02/08209(Hoffman-LaRoche)中的那些或公开在WO 03/00262、WO 03/00267和WO 03/15774(AstraZeneca)中的那些，本文引入作为参考，GSK-3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，改进脂类代谢的化合物，例如降血酯药剂，例如HMG CoA抑制剂(抑制素)，降低食物摄入的化合物，PPAR(过氧物酶体增生-活化受体)配体，包括PPAR-α，PPAR-γ和PPAR-δ亚型，和RXR(类视黄醇X受体)激动剂，例如ALRT-268，LG-1268或LG-1069。
[0226] 在另一个实施方案中，本发明化合物与胰岛素或胰岛素类似物或衍生物组合给εB29 B28 B28 B29予，例如N -十四酰基des(B30)人类胰岛素，Asp 人类胰岛素，Lys Pro 人类胰岛素， 或包括这些中的一种或多种的混合制剂。
[0227] 在本发明的其它实施方案中，本发明化合物与下列组合给予：磺酰基脲，例如优降糖，格列甲嗪，tolbautamide，chloropamidem，甲磺吖庚脲，格列美脲，达美康和优降糖。
[0228] 在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物与双胍例如metormin组合给予。
[0229] 在本发明的又一个实施方案中，本发明化合物与美格替耐类例如瑞格列奈或那格列萘组合给予。
[0230] 在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物与下列组合给予：噻唑啉二酮胰岛素敏化剂，例如曲格列酮，噻格列酮，piolitazone，罗格列酮，isaglitazone，达格列酮，恩格列酮，CS-011/CI-1037或T174，或公开在WO 97/41097、WO 97/41119、WO 97/41120、WO00/41121和WO 98/45292(Dr.Reddy′s Research Foundation)中的化合物，在此引入作为参考。
[0231] 在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物可以与下列组合给予：胰岛 素 敏 化 剂，例 如 GI 262570，YM-440，MCC-555，JTT-501，AR-H039242，KRP-297，GW-409544，CRE-16336，AR-H049020，LY510929，MBX-102，CLX-0940，GW-501516或 公 开在WO99/19313、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193中的化合物，例如ragaglitazar(NN622或(-)DRF 2725)(Dr.Reddy’sResearch Foundation)，和公开在WO 00/23425、WO 00/23415、WO00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO
00/63153、WO 63196、WO 00/63209、WO 00/63190和WO 00/63189(Novo NordiskA/S)中的化合物，在此引入作为参考。
00/63153、WO 63196、WO 00/63209、WO 00/63190和WO 00/63189(Novo NordiskA/S)中的化合物，在此引入作为参考。
[0232] 在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物与α-葡糖苷酶抑制剂例如伏格列醇、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖组合给予。
[0233] 在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物与作用于β-细胞的ATP依赖性钾通道药剂例如甲苯磺丁脲、优降糖、格列甲嗪、达美康、BTS-67582或瑞格列奈组合给予。
[0234] 在本发明的又一个实施方案中，本发明化合物可以与那格列萘组合给予。
[0235] 在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物与下列组合给予：降血酯药剂或抗高血脂药剂，例如消胆胺，降脂树脂II号，冠心平，降胆固醇药，洛伐他汀，普伐他汀，西伐他汀，匹伐他汀，瑞舒伐他汀，普罗布考，右旋甲状腺素，非诺贝特或阿伐他汀。
[0236] 在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物与降低食物摄入的化合物组合给予。
[0237] 在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物可以与一个以上的上述化合物组合给予，例如与下列组合：二甲双胍和磺酰基脲，例如优降糖；磺酰基脲和阿卡波糖；那格列萘和二甲双胍；瑞格列奈和二甲双胍；阿卡波糖和二甲双胍；磺酰脲类，二甲双胍和曲格列酮；胰岛素和磺酰脲；胰岛素和二甲双胍；胰岛素，二甲双胍和磺酰脲；胰岛素和曲格列酮；胰岛素和洛伐他汀；等等。
[0238] 在本发明的进一步实施方案中，本发明化合物可以与一种或多种抗肥胖药剂或食欲调节剂组合给予。
[0239] 这种药剂可以选自：CART(古柯碱安非他明调节的转录产物)激动剂，NPY(神经肽Y)拮抗剂，MC4((促)黑皮质素4)激动剂，MC3((促)黑皮质素3)激动剂，阿立新拮抗剂，TNF(肿瘤坏死因子)激动剂，CRF(促皮质释放素)激动剂，CRF BP(促皮质释放素结合蛋白)拮抗剂，优洛可定激动剂，β3肾上腺素能的激动剂例如CL-316243，AJ-9677，GW-0604，LY362884，LY377267或AZ-40140MSH(促黑素细胞激素)激动剂，MCH(黑素细胞-浓缩激素)拮抗剂，CCK(缩胆囊素)激动剂，血清素再吸收量抑制剂例如氟西汀，赛乐特或西酞普兰，血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂，混合血清素和拟正交感神经素化合物，5HT(血清素)激动剂，铃蟾素激动剂，加拉宁拮抗剂，生长激素，生长因子例如催乳素或胎盘催乳质，生长激素释放化合物，TRH(促甲状腺激素释放激素)激动剂，UCP 2或3(去耦合蛋白2或3)调节剂，瘦素激动剂，DA激动剂(溴隐亭，doprexin)，脂肪酶/淀粉酶抑制剂，PPAR(过氧物酶体增生-活化受体)调节剂，RXR(类视黄醇X受体)调节剂，TRβ激动剂，AGRP(刺豚鼠相关蛋白质)抑制剂，H3组胺拮抗剂，阿片样物质拮抗剂(例如纳曲酮)，exendin-4，GLP-1和睫状神经营养因子(例如阿索开)，大麻素受体拮抗剂例如CB-1(例如利莫那班)。
在另一个实施方案中，抗肥胖药剂是右旋安菲他明或安非他明。在另一个实施方案中，抗肥胖药剂是瘦素。在另一个实施方案中，抗肥胖药剂是苯氟拉明或exfenfluramine。在另一个实施方案中，抗肥胖药剂是西布曲明。在另一个实施方案中，抗肥胖药剂是奥利司他。在另一个实施方案中，抗肥胖药剂是氯苯咪吲哚或苯丁胺。在另一个实施方案中，抗肥胖药剂是苯二甲吗啉，二乙胺苯丙酮，氟西汀，丁氨苯丙酮，托吡酯或ecopipam。
在另一个实施方案中，抗肥胖药剂是右旋安菲他明或安非他明。在另一个实施方案中，抗肥胖药剂是瘦素。在另一个实施方案中，抗肥胖药剂是苯氟拉明或exfenfluramine。在另一个实施方案中，抗肥胖药剂是西布曲明。在另一个实施方案中，抗肥胖药剂是奥利司他。在另一个实施方案中，抗肥胖药剂是氯苯咪吲哚或苯丁胺。在另一个实施方案中，抗肥胖药剂是苯二甲吗啉，二乙胺苯丙酮，氟西汀，丁氨苯丙酮，托吡酯或ecopipam。
[0240] 此外，本发明化合物可以与一种或多种抗高血压药剂组合给予。抗高血压药剂的例子是：β-阻断剂例如心得舒，阿替洛尔，噻吗心安，心得静，心得安和美托洛尔，SCE(血管紧张肽转化酶)抑制剂例如苯那普利，卡托普利，依那普利，福辛普利，赖诺普利，喹那普利和雷米普利，钙通道阻断剂例如硝苯地平，非洛地平，尼卡地平，伊拉地平，尼莫地平，地尔硫 和维拉帕米，和α-阻断剂例如多沙唑嗪，呱胺甲尿啶，哌唑嗪和特拉唑嗪。其它参th考可以是Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，19 Edition，Gennaro，Ed.，MackPublishing Co.，Easton，PA，1995。
[0241] 本发明的化合物可以与FAS抑制剂组合给予。
[0242] 本发明的化合物也可以与下列组合给予：化学解偶联剂，激素敏感的脂肪酶抑制剂，咪唑啉，11-β-羟甾醇脱氢酶抑制剂，脂蛋白脂肪酶活化剂，AMPK活化剂，免疫抑制药物，烟酰胺，ASIS，抗雄激素或羧肽酶抑制剂。
[0243] 应该理解，本发明的化合物与饮食和/或锻炼、一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其它活性物质的任何合适组合被认为在本发明范围之内。
[0244] 式I的化合物可以按照各种方法由本领域普通技术人员来制备，其中一些在下面列出的方法和反应路线中进行了说明。制备式I的化合物所要求步骤的具体顺序取决于待合成的具体化合物、原料化合物和取代部分的相对倾向。对于本领域技术人员，试剂或起始原料容易得到，并且对于不可商购的，按照本领域通常采用的标准方法、以及下面列出的各种方法和反应路线，由本领域普通技术人员很容易合成。
[0245] 为了更好地解释本发明的实际应用，提供下面的反应路线、制备、实施例和方法，并且无论如何不应该将其解释为限制本发明的范围。本领域技术人员将认识到，在没有离开本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种改进。在说明书中提到的所有出版物表示与本发明有关的本领域技术人员的水平。
[0246] 反应路线、制备、实施例和方法中的进行反应的最佳时机可以通过常规的色谱技术监测反应进展来确定。此外，优选本发明的反应在惰性气氛例如氩气或尤其是氮气中进行。溶剂的选择通常不是关键的，只要所采用的溶剂对于进行中的反应是惰性的，并且足以溶解反应物，实现所需要的反应。优选，分离并纯化化合物，而后在随后的反应中使用它们。一些化合物可以在其形成期间从反应溶液中结晶出来，而后通过过滤收集，或可以通过提取、蒸发或倾析来除去反应溶剂。如果需要的话，可以通过普通技术例如重结晶或固体载体例如硅胶或氧化铝色谱，将式I的中间体和最终产品进一步纯化。
[0247] 熟练的技术人员将会理解，不是所有的取代基都与所有的反应条件适合。这些化合物可以在合成过程中的方便时刻、通过本领域众所周知的方法进行保护或修饰。
[0248] 用于反应路线、制备、实施例和方法中的术语和缩写具有它们的正常含义，除非另外标明。例如本文中使用的下列术语具有标明的含义：“eq”是指当量；“N”是指正常或正态，“M”是指摩尔或克分子浓度，“g”是指克，“mg”是指毫克；“L”是指升；“mL”是指毫升；″μL″是指微升；“mol”是指摩尔；“mmol”是指毫摩尔；“psi”是指磅/平方英寸；“min”是指分钟；“h”或“hr”是指小时；“℃”是指摄氏度；“TLC”是指薄层色谱；“HPLC”是指高效液相色谱；″Rf″是指保留因子；″Rt″是指保留时间；″δ″是指从四甲基硅烷低场的百万分之一；“MS”是指质谱，观测质量标明(M+H)，除非另外标明。“MS(FD)”是指场解吸质谱，“MS(IS)”是指离子喷射质谱，“MS(FIA)”是指流动注射分析质谱，“MS(FAB)”是指快速原子轰击质谱，“MS(EI)”是指电子轰击质谱，“MS(ES)”是指电子喷雾质谱，“UV”是指紫外分光法，“1H NMR”是指质子核磁共振波谱法。此外，“IR”是指红外线光谱法，并且IR谱所列举的最大吸收只是所感兴趣的那些，不是所观测的所有最大吸收。“RT”是指室温。“DEAD”是指二乙基偶氮二羧酸酯。“PPh3”是指三苯基膦。“ADDP”是指1，1′-(氮杂二羰基)联哌啶。“PPBu3”是指三丁基膦。“OTF”是指三氟甲磺酸盐。“LAH”是指氢化锂铝。
“DIBAL-H”是指氢化二异丁基铝。“KOtBu”是指叔丁醇钾。“THF”是指四氢呋喃。“TBP”是指三丁基膦。“EDCI”是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰胺盐酸盐。“DMAP”是指二甲基氨基吡啶。“HNMe(OMe)”是指N，N-二甲基羟氨。“CDMT”是指2-氯-4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪。“NMM”是指N-甲基吗啉。“DCM”是指二氯甲烷。“DMSO”是指二甲亚砜。
“Et3N”是指三乙胺。“DMF”是指二甲基甲酰胺。式中的“Et”是指乙基，例如Et2O是指二乙醚，EtOAc是指乙酸乙酯。“PyBOP”是指溴-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐。“Me”是指甲基，如MeOH是甲醇。“Pd/C”是指10％钯/碳。除非另有陈述，异构体1是指从手性分离中洗脱出来的第一个异构体，而异构体2是指从手性分离中洗脱出来的第二个异构体。
“DIBAL-H”是指氢化二异丁基铝。“KOtBu”是指叔丁醇钾。“THF”是指四氢呋喃。“TBP”是指三丁基膦。“EDCI”是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰胺盐酸盐。“DMAP”是指二甲基氨基吡啶。“HNMe(OMe)”是指N，N-二甲基羟氨。“CDMT”是指2-氯-4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪。“NMM”是指N-甲基吗啉。“DCM”是指二氯甲烷。“DMSO”是指二甲亚砜。
“Et3N”是指三乙胺。“DMF”是指二甲基甲酰胺。式中的“Et”是指乙基，例如Et2O是指二乙醚，EtOAc是指乙酸乙酯。“PyBOP”是指溴-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐。“Me”是指甲基，如MeOH是甲醇。“Pd/C”是指10％钯/碳。除非另有陈述，异构体1是指从手性分离中洗脱出来的第一个异构体，而异构体2是指从手性分离中洗脱出来的第二个异构体。
[0249] 在Perkin Elmer 781分光计上记录红外光谱。在室温Varian 400MHz分光计上记1
录 H NMR谱。数据报道如下：化学位移以ppm表示，以四甲基硅烷为内标，以δ度量，多重性(b＝宽峰，s＝单峰，d＝双峰，T＝三重峰，q＝四重峰，qn＝五重峰和m＝多重峰)，积
13
分，偶合常数(Hz)和归属。在室温Varian 400MHz分光计上记录 C NMR谱。化学位移以ppm从四甲基硅烷起以δ度量报道，采用溶剂共振(CDCl3在77.0ppm，DMSO-d6在39.5ppm)作为内标。通过Eli Lilly&Company Microanalytical Laboratory进行燃烧分析。在VG ZAB 3F或VG 70SE分光计上获得高分辨率质谱。在EM Reagent 0.25mm硅胶60-F板上进行分析薄层色谱。用UV光完成显色。
录 H NMR谱。数据报道如下：化学位移以ppm表示，以四甲基硅烷为内标，以δ度量，多重性(b＝宽峰，s＝单峰，d＝双峰，T＝三重峰，q＝四重峰，qn＝五重峰和m＝多重峰)，积
13
分，偶合常数(Hz)和归属。在室温Varian 400MHz分光计上记录 C NMR谱。化学位移以ppm从四甲基硅烷起以δ度量报道，采用溶剂共振(CDCl3在77.0ppm，DMSO-d6在39.5ppm)作为内标。通过Eli Lilly&Company Microanalytical Laboratory进行燃烧分析。在VG ZAB 3F或VG 70SE分光计上获得高分辨率质谱。在EM Reagent 0.25mm硅胶60-F板上进行分析薄层色谱。用UV光完成显色。
[0250] 常规反应路线
[0251] 如在实施例中具体所述形成本发明的化合物。进一步的，更通常使用下列方法制备许多化合物：a)用卤化物将醇、酚或苯硫酚烷基化，b)Mitsunobu方案(O.Mitsunobu，1981 Synthesis，p1)；c)及技术熟练的技术人员已知的其它方法。替代的合成法也可以是有效的并且对于技术熟练的技术人员是已知的。除非另有陈述，所有的变量，例如Y′、R1′至R15′等等，如在本发明概述中对于类似变量(R1至R15等等)的定义，和另外如本文所定义。
[0252] 例如，在碱(例如NaH，K2CO3，Cs2CO3等等)的存在下，将中间体例如A用烷基化剂B进行烷基化。在NaOH或LiOH水溶液的存在下水解，得到酸产物。
[0253] 反应路线1
[0254]
[0255] 或者，中间体例如A在Mitsunobu反应条件(DEAD/PPh3，ADDP/PBu3等等)下与醇C偶合。在NaOH或LiOH水溶液的存在下水解，得到酸产物：
[0256] 反应路线2
[0257]
[0258] 在某种情况下，合成顺序可以改变，其中中间体例如D在Suzuki反应条件(Pd催化剂，碱)下与芳基硼酸或酯偶合。在NaOH或LiOH水溶液的存在下水解，得到酸产物：
[0259] 反应路线3
[0260]
[0261] 醇中间体A和C可以通过下列方法制备：A)在有或者没有手性助剂的条件下酮的还原，或B)醛与有机金属试剂例如格氏试剂的烷基化。
[0262] 反应路线4
[0263]
[0264] 联芳基酚类似物可以通过钯催化的交叉偶合反应来制备：
[0265] 反应路线5
[0266]
[0267] 对映体纯的产物既可以通过A)手性色谱或B)酚或苯硫酚与手性醇之间的Mitsunobu偶合来制备，手性醇可以使用本领域已知的方法制备。
[0268] 制备例和实施例
[0269] 本文提供的实施例举例说明了本发明的要求，并且无论如何不拟限制本发明的范围。使用ChemDraw得到制备例和实施例的命名。
[0270] 在Perkin Elmer 781分光计上记录红外光谱。在室温Varian 400MHz分光计上记录1H NMR谱。数据报道如下：化学位移以ppm表示，以四甲基硅烷为内标，以δ度量，多重性(b＝宽峰，s＝单峰，d＝双峰，T＝三重峰，q＝四重峰，qn＝五重峰和m＝多重峰)，积分，偶合常数(Hz)和归属。在室温Varian 400MHz分光计上记录13C NMR谱。化学位移以ppm从四甲基硅烷起以δ度量报道，采用溶剂共振(CDCl3在77.0ppm，DMSO-d6在39.5ppm)作为内标。通过Eli Lilly&Company Microanalytical Laboratory进行燃烧分析。在VG ZAB 3F或VG 70 SE分光计上获得高分辨率质谱。在EM Reagent 0.25mm硅胶60-F板上进行分析薄层色谱。用UV光完成显色。
[0271] 制备例1
[0272] 外消旋的4-(1-羟基-丙基)-苯甲酸甲酯
[0273]
[0274] 在0℃，向4-甲酰基-苯甲酸甲酯(3.0克，18.3mmol)的THF(10毫升)溶液中加入乙基溴化镁(2M，10毫升)。在室温下搅拌2小时后，用饱和氯化铵淬火，用EtOAc提取。将有机物浓缩，得到标题化合物无色油：2.2g(62％)。
[0275] 以类似的方式制备下列化合物：
[0276] 制备例2
[0277] 外消旋的4-(1-羟基-丁基)-苯甲酸甲酯
[0278]
[0279] 按照制备例1中举例说明的一般方法，由4-甲酰基-苯甲酸甲酯和正丙基氯化镁制备该化合物。
[0280] 制备例3
[0281] 外消旋的4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯甲酸甲酯
[0282]
[0283] 按照制备例1中举例说明的一般方法，由4-甲酰基-苯甲酸甲酯和异丙基氯化镁制备该化合物。
[0284] 制备例4
[0285] 外消旋的4-(1-羟基-戊基)-苯甲酸甲酯
[0286]
[0287] 按照制备例1中举例说明的一般方法，由4-甲酰基-苯甲酸甲酯和正丁基氯化镁制备该化合物。
[0288] 制备例5
[0289] 外消旋的4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯
[0290]
[0291] 按照制备例1中举例说明的一般方法，由4-甲酰基-苯甲酸甲酯和异丁基氯化镁制备该化合物。
[0292] 制备例6
[0293] 外消旋的4-(1-羟基-己基)-苯甲酸甲酯
[0294]
[0295] 按照制备例1中举例说明的一般方法，由4-甲酰基-苯甲酸甲酯和正戊基氯化镁制备该化合物。
[0296] 制备例7
[0297] 外消旋的4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯
[0298]
[0299] 按照制备例1中的一般方法，由4-甲酰基-苯甲酸甲酯和正己基氯化镁制备该化合物。
[0300] 制备例8
[0301] 外消旋的4-(1-羟基-4，4-二甲基-戊基)-苯甲酸甲酯
[0302]
[0303] 按照制备例1中的一般方法，由4-甲酰基-苯甲酸甲酯和4，4-二甲基戊基溴化镁制备该化合物。
[0304] 制备例9
[0305] 外消旋的4-(1-羟基-丁基)-苯甲酸甲酯
[0306]
[0307] 步骤A.N-甲氧基-N-甲基-对苯二甲酸甲酯
[0308] 向对苯二甲酸一甲基酯(5.4克，30mmol)和2-氯-4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪(7.9克，45mmol)的THF(300毫升)溶液中加入N-甲基吗啉(4.95毫升，45mmol)，在室温下搅拌该混合物过夜。加入另外的N-甲基吗啉(4.95毫升，45mmol)，而后加入O，N-二甲基-羟胺HCl盐(3.51克，45mmol)。搅拌反应混合物过夜，并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，用柱色谱在硅胶上纯化(己烷/乙酸乙酯)得到标题化合物(6.8g)。
[0309] 步骤B.4-丁酰苯甲酸甲酯
[0310] 在0℃，向N-甲氧基-N-甲基-对苯二甲酸甲酯(4.56克，20.4mmol)的THF(100毫升)溶液中加入PrMgCl(2.0M，30.6mmol)，使反应升温至室温，搅拌过夜，通过NH4C1水溶液淬火，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。利用硅胶柱色谱，得到标题化合物(1g，23.7％)。
[0311] 步骤C.外消旋的4-(1-羟基-丁基)-苯甲酸甲酯
[0312] 向4-丁酰苯甲酸甲酯(400毫克，1.94mmol)的乙醇(5毫升)和THF(4毫升)溶液中加入硼氢化钠(110毫克，2.9mmol)，在室温下搅拌该混合物2小时。通过乙酸(0.5mL)和水(10mL)使反应混合物淬火，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩并利用硅胶柱色谱，得到标题化合物(370mg)。
[0313] 制备例10
[0314] 外消旋的3-[4-(1-羟基-壬基)-苯甲酰氨基]-丙酸甲酯
[0315]
[0316] 步骤A.3-(4-甲酰基-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯
[0317] 在氮气下，将4-甲酰基-苯甲酸、CDMT和4-甲基吗啉在无水DCM中混合。在氮气下，将反应在室温下搅拌过夜。然后将胺加入到反应混合物中，在室温下搅拌。加入一些水(＜10％体积)，以帮助溶解。通过HPLC监测反应，当酸完全消耗时，用DCM稀释反应。用水稀释反应，并用1N HCl冲洗。当酸化时，从两相混合物中沉淀出白色固体。通过过滤分离固体，真空干燥，得到标题化合物。
[0318] 步骤B.外消旋的3-[4-(1-羟基-壬基)-苯甲酰氨基]-丙酸甲酯
[0319] 在0℃，向3-(4-甲酰基-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯(1.2克，5mmol)的THF(10毫升)溶液中加入乙基溴化镁(2M，1.1毫升)。在室温下搅拌2小时后，用饱和氯化铵淬火，用EtOAc提取。将有机物浓缩，得到标题化合物无色油：270mg(15％)。
[0320] 以基本上类似的方式制备下列化合物：
[0321] 制备例11
[0322] 外消旋的3-[4-(4，4，4-三氟-1-羟基-丁基)-苯甲酰氨基]-丙酸甲酯
[0323]
[0324] 通过制备例10中举例说明的一般方法，使用3，3，3-三氟丙基溴化镁制备该化合物。
[0325] 制备例12
[0326] 外消旋的3-[4-(1-羟基-4，4-二甲基-戊基)-苯甲酰氨基]-丙酸甲酯
[0327]
[0328] 通过制备例10中举例说明的一般方法，使用2，2-二甲基丁基溴化镁制备该化合物。
[0329] 制备例13
[0330] 外消旋的3-[4-(1-羟基-丁基)-苯甲酰氨基]-丙酸甲酯
[0331]
[0332] 通过制备例10中举例说明的一般方法，使用正丙基溴化镁制备该化合物。
[0333] 制备例14
[0334] 外消旋的3-[4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酰氨基]-丙酸甲酯
[0335]
[0336] 按照制备例10中举例说明的一般方法，使用异丁基溴化镁作为试剂制备该化合物。
[0337] 制备例15
[0338] 外消旋的3-[4-(1-羟基-庚基)-苯甲酰氨基]-丙酸甲酯
[0339]
[0340] 按照制备例10中举例说明的一般方法，使用己基溴化镁作为试剂制备该化合物。
[0341] 制备例16
[0342] 4′-三氟甲基-联苯-4-醇
[0343]
[0344] 将4-溴苯酚(5克，28.9mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(6.59克，34.7mmol)、碳酸钾(12克，86.7mmol)和乙酸钯(0.324克，1.445mmol)放在水(50毫升)中，并将得到的混合物在开放空气下于室温搅拌过夜。通过硅藻土过滤混合物，用乙酸乙酯提取(3×200mL)。将合并的有机层用水、1N HCl、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，色谱分离，得到标题化合物白色固体(6.0g，87％)。
[0345] 以基本上类似的方式制备下列化合物：
[0346] 制备例17
[0347] 4′-叔丁基-联苯-4-醇
[0348]
[0349] 按照制备例16中举例说明的一般方法，使用4-叔丁基苯基硼酸作为试剂制备该化合物。
[0350] 制备例18
[0351] 4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯酚
[0352]
[0353] 步骤A.2-(4-苄氧基苯基)-5-三氟甲基-吡啶
[0354] 将2-氯-5-三氟甲基吡啶(1.81克，10mmol)、4-苄氧基苯基硼酸(2.74克，12mmol)和CsF(5.32克，35mmol)在二噁烷(40毫升)中的混合物脱气，并用氮气充满。在氮气下加入PdC12(dPPf)(200mg)，在105℃加热该反应混合物过夜。冷却混合物至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，并将残余物在硅胶柱色谱上纯化，得到标题化合物(2.55g，77.4％)。
[0355] 步骤B.4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯酚
[0356] 向2-(4-苄氧基苯基)-5-三氟甲基-吡啶(2.55g)的乙醇(100毫升)和THF(25毫升)溶液中加入Pd/C(5％，0.253克)，在60psi的氢气条件下搅拌该混合物过夜。滤出催化剂，浓缩滤液，得到标题化合物(1.25g，67.5％)。
[0357] 制备例19
[0358] 外消旋的4-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-苯甲酸甲酯
[0359]
[0360] 按照制备例1中举例说明的一般方法，由4-甲酰基-苯甲酸甲酯和3，3-二甲基丁烷溴化镁制备该化合物。
[0361] 制备例20
[0362] 外消旋的4-(环丙基-羟基-甲基)-苯甲酸甲酯
[0363]
[0364] 按照制备例1中举例说明的一般方法，由4-甲酰基-苯甲酸甲酯和环丙基溴化镁制备该化合物。
[0365] 制备例21
[0366] 外消旋的3-氟-4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯
[0367]
[0368] 按照制备例1中举例说明的一般方法，由3-氟-4-甲酰基-苯甲酸甲酯和异丁基溴化镁制备该化合物。
[0369] 制备例22
[0370] 外消旋的3-氟-4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯
[0371]
[0372] 按照制备例1中举例说明的一般方法，由3-氟-4-甲酰基-苯甲酸甲酯和己基溴化镁制备该化合物。
[0373] 制备例23
[0374] 4-溴-3-[1，3]二噁烷-2-基-苯酚
[0375]
[0376] 在-78℃，向2-溴-5-甲氧基-苯甲醛(10g，46.5mmol)溶液中加入BBr3(25g，93.75mmol)，并升温至室温。2小时后，将反应用水淬火，并用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，用柱色谱纯化，得到3.6g的2-溴-5-羟基-苯甲醛。向2-溴-5-羟基-苯甲醛(1.45克，7.2mmol)的苯(30mL)和THF(6mL)溶液中加入1，
3-丙二醇(2.74g，36mmol)和TsOH(37mg，0.22mmol)。将混合物回流24小时。冷却之后，蒸发溶剂。将残余物装载在硅胶上，用柱色谱纯化，得到标题化合物(2.3g)棕色油。
3-丙二醇(2.74g，36mmol)和TsOH(37mg，0.22mmol)。将混合物回流24小时。冷却之后，蒸发溶剂。将残余物装载在硅胶上，用柱色谱纯化，得到标题化合物(2.3g)棕色油。
[0377] 制备例24
[0378] 6-氯-5-甲基-吡啶-3-醇
[0379]
[0380] 将2-氯 -3-甲 基-5-硝 基- 吡 啶(2g，11.6mmol) 和SnCl2·(H2O)2(7.86g，34.8mmol)在MeOH中回流过夜。冷却下来之后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，用柱色谱纯化，得到6-氯-5-甲基-吡啶-3-基胺(1.7g)。在0℃，向
6-氯-5-甲基-吡啶-3-基胺(1.7g，11.6mmol)的1N HCl溶液中慢慢地加入NaNO2(960mg，
13.92mmol)水溶液(10mL)。加入之后，搅拌该溶液20分钟，而后加热到90℃，保持30分钟。将溶液冷却，用K2CO3淬火，用醚提取，用MgSO4干燥，用柱色谱纯化，得到标题化合物(560mg)黄色固体。
6-氯-5-甲基-吡啶-3-基胺(1.7g，11.6mmol)的1N HCl溶液中慢慢地加入NaNO2(960mg，
13.92mmol)水溶液(10mL)。加入之后，搅拌该溶液20分钟，而后加热到90℃，保持30分钟。将溶液冷却，用K2CO3淬火，用醚提取，用MgSO4干燥，用柱色谱纯化，得到标题化合物(560mg)黄色固体。
[0381] 制备例25
[0382] 4′-异丙基-2-甲基-联苯-4-醇
[0383]
[0384] 将4-溴-3-甲酚(1.87克，10mmol)、4-异丙基苯基硼酸(2.0克，12mmol)、碳酸钾(4.1克，30mmol)和乙酸钯(0.112克，0.5mmol)放在水(100毫升)中。在开放空气条件下，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。通过硅藻土过滤混合物，用乙酸乙酯提取(3×200mL)。将合并的有机层用水、1N HC1、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，色谱分离，得到标题化合物白色固体(1.9g)。
[0385] 制备例26
[0386] 2-溴-5-羟基-苯甲醛
[0387]
[0388] 在-78℃，向2-溴-5-甲氧基-苯甲醛(10g，31.25mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入BBr3(25g，93.75mmol)，并升温至室温。2小时后，将反应用水淬火，并用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥，通过柱色谱纯化，得到3.6g标题化合物。
[0389] 制备例27
[0390] 2-溴-5-羟基-苯甲醛O-叔丁基-肟
[0391]
[0392] 向2-溴-5-羟基-苯甲醛(402mg，2mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入O-叔丁基-羟胺盐酸盐(125mg，10mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将得到的混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到标题化合物(360mg)无色油。
[0393] 制备例28
[0394] 4-溴-3，5-二甲基-苯硫酚
[0395]
[0396] 步骤A.二甲基-硫代氨基甲酸O-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)酯
[0397] 将4-溴-3，5-二甲基-苯酚(10.0克，50.01mmol)溶解到干燥二噁烷(200毫升)中，并与4-二甲基氨基吡啶(1.0克，5.2mmol)、三乙胺(12.77毫升，100.1mmol)和二甲基氨基-硫代氨基甲酰氯(thiocarbomoylchloride)(7.69克，62.51mmol)混合。将反应在氮气下加热至回流。通过TLC监测反应，直至消耗掉所有苯酚，大约20小时。冷却至室温后，将反应用乙酸乙酯(200mL)稀释。加入水(75mL)，并分离两个层。将有机层用盐水(75mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，并将残余物在柱色谱上纯化，(6.4g或55％收率)。
[0398] 步骤B.二甲基-硫代氨基甲酸S-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)酯
[0399] 在氮气下，将二甲基-硫代氨基甲酸O-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)酯(6.4克，22.3mmol)用50毫升的十四烷稀释，并加热至回流。通过TLC监测反应，直至所有的转化完成，大约20小时。使反应冷却至室温，而后装载到硅胶柱上，使用快速柱色谱纯化，收率
5.78g，或90％的目标产物。
5.78g，或90％的目标产物。
[0400] 步骤C.4-溴-3，5-二甲基-苯硫酚
[0401] 将二甲基-硫代氨基甲酸S-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)酯(5.78克，20.14mmol)用甲醇(50毫升)稀释，并加入甲醇钠(4.75毫升的4.25M，在甲醇中，20.14mmol)。将反应在氮气下加热至回流，并通过TLC监测。完成转化后，20小时，使反应冷却至室温。将反应用1N盐酸(7.5mL)中和，并用乙酸乙酯(150mL)稀释。分离两个相，将有机层用水(75mL)、然后盐水(75mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩并装载到硅胶柱上。使用快速柱色谱纯化标题化合物，收率4.0g，或92％。
[0402] 制备例29
[0403] (R，S)4-(5，5，5-三氟-1-羟基-戊基)-苯甲酸甲酯
[0404]
[0405] 按照制备例1中举例说明的一般方法，使用4-甲酰基-苯甲酸甲酯和1，1，1-三氟-丁烷-4-溴化镁制备该化合物。
[0406] 制备例30
[0407] (R，S)3-[4-(环己基-羟基-甲基)-苯甲酰氨基]-丙酸甲酯
[0408]
[0409] 按照制备例10中举例说明的一般方法，使用3-(4-甲酰基-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯和环己基溴化镁制备该化合物。
[0410] 制备例31
[0411] (R，S)3-[4-(1-羟基-5-甲基-己基)-苯甲酰氨基]-丙酸甲酯
[0412]
[0413] 按照制备例10中举例说明的一般方法，使用3-(4-甲酰基-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯和4-甲基戊烷-1-溴化镁制备该化合物。
[0414] 制备例32
[0415] 4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-醇
[0416]
[0417] 按照制备例16中举例说明的一般方法，使用4-溴-3，5-二甲基-苯酚和4-叔丁基苯基硼酸作为试剂制备该化合物。
[0418] 制备例33
[0419] 2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇
[0420]
[0421] 按照制备例16中举例说明的一般方法，使用4-溴-3，5-二甲基-苯酚和4-三氟甲基苯基硼酸作为试剂制备该化合物。
[0422] 制备例34
[0423] 5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-醇
[0424]
[0425] 步骤A.3-甲基-5-硝基-2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
[0426] 向2-氯-3-甲基-5-硝基-吡啶(5.0克，28.73mmol)的甲苯(50毫升)溶液中加入四三苯基膦钯(1.66克，1.44mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(10.92克，57.46mmol)和氟化钾(3.34g，57.46mmol)。将反应用氮气吹扫三次，并在氮气下加热至回流。在回流条件下，将水(25mL)加入到反应中，并使反应在氮气下回流。通过HPLC监测反应，当结束时，冷却至室温。将反应用乙酸乙酯稀释，并加入硅藻土，而后加入水。然后将该混合物通过硅藻土垫过滤。将溶液倾倒入分液漏斗中，并将有机层用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩。通过快速柱色谱纯化产物(5.6g，19.71mmol)。
[0427] 步骤B.5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基胺
[0428] 向3-甲基-5-硝基-2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(3.5克，10.56mmol)的乙醇(50毫升)溶液中加入钯(10％)/碳(0.700克，20wt％)。将反应在氢气氛围下加压至15psi，并搅拌4小时。将反应用乙酸乙酯稀释，并加入硅藻土，而后加入水。然后将该混合物通过硅藻土垫过滤。将溶液浓缩，用乙酸乙酯稀释，倾倒入分液漏斗中，用水和盐水洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩。在下一步直接使用该产物(2.74克，10.87mmol)。
[0429] 步骤C.5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-醇
[0430] 将5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基胺(2.74克，10.87mmol)悬浮在盐酸(21.74毫升，5N)中，并在盐水/冰浴中将该溶液冷却至-15℃。慢慢地将硝酸钠(0.9克，13.04mmol)水溶液(10毫升)加入到混合物中。加入完成之后，在-15℃搅拌该反应十分钟。将六氟磷酸(5毫升，21.74mmol的60wt％水溶液)慢慢地加入到混合物中。将得到的浆液过滤，用冷水、甲醇和乙醚洗涤，并真空干燥。在105℃，将该固体以小份加入到盛有乙酸(10mL)的圆底烧瓶中。将此溶液冷却至室温，然后用氢氧化钠(25mL，5N)处理30分钟。用盐酸调节此溶液的pH值至6，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩，形成标题产物(2.2g，8.69mmol)。
[0431] 制备例35
[0432] 6-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-吡啶-3-醇
[0433]
[0434] 按照制备例16中举例说明的一般方法，使用2-氯-3-甲基-5-硝基-吡啶和4-叔丁基苯基硼酸制备该化合物。
[0435] 实施例1
[0436] 外消旋的3-{4-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0437]
[0438] 步骤A.4-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酸
[0439] 在0℃，向4-(1-羟基-丙基)-苯甲酸甲酯(300毫克，1.55mmol)的甲苯(10毫升)溶液中加入1，1′-(氮杂二羰基)联哌啶(ADDP，585毫克，2.32mmol)，而后加入三丁基膦(0.58毫升，2.32mmol)和4′-三氟甲基-联苯-4-醇(442毫克，1.86mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将混合物装载在硅胶上，用含有0％乙酸乙酯至50％乙酸乙酯梯度的己烷进行洗脱，得到4-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酸甲酯。在室温下，将酯产物倒入乙醇(2mL)中，用氢氧化钠(5N水溶液，1mL)处理3小时。将混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，用5N HCl(1.1mL)酸化，用乙酸乙酯提取。将有机层干燥并浓缩，得到4-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酸(570毫克)。
[0440] 步骤B.外消旋的3-(4-{1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-庚基氧基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯
[0441] 在室温下，向4-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酸(270毫克，0.68mmol)的二氯甲烷(7毫升)混合物中加入三乙基胺(0.28毫升，2.03mmol)、DMAP(5.0毫克)、3-氨基-丙酸甲酯(141毫克，1.01mmol)和EDCI(389毫克，2.03mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，装载在硅胶上，用含有从0％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯梯度的己烷洗脱，得到3-{4-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基(-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(215毫克)。
[0442] 步骤C.外消旋的3-{4-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0443] 向3-{4-[1(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(60毫克，0.12mmol)的甲醇(2毫升)混合物中加入氢氧化钠(5N水溶液，0.5毫升)，并搅拌5小时。将反应混合物浓缩，通过5N HCl(0.5mL)酸化，用乙酸乙酯提取。将合并的有机+层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩，得到标题化合物(54mg)。MS(ES)：472.2[M+H]。
[0444] 实施例2
[0445] 外消旋的3-{4-[3-甲基-1(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0446]
[0447] 通过实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-3-甲基丁基)-苯甲酸甲+酯和4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：500.2[M+H]。
[0448] 实施例3
[0449] 外消旋的3-{4-[1-(4-叔丁基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氮基}-丙酸[0450]
[0451] 通过实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-3-甲基丁基)-苯甲酸甲+酯和4-叔丁基-苯酚作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：412.3[M+H]。
[0452] 实施例4
[0453] 外消旋的3-{4-[1-(4′-叔丁基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0454]
[0455] 通过实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-4，4，4-三氟丁基)-苯甲酸甲酯和4′-叔丁基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：526.2[M+H]+。
[0456] 实施例5
[0457] 外消旋的3-{4-[4，4，4-三氟-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0458]
[0459] 通过实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-4，4，4-三氟丁基)-苯甲酸甲酯和4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：538.3[M+H]+。
[0460] 实施例6
[0461] 外消旋的3-{4-[(4-溴-苯基)-(4′-叔丁基-联苯-4-基氧基)-甲基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0462]
[0463] 通过实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-1-(4-溴苯基)-甲基)-苯甲酸甲酯和4′-叔丁基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：
585.0。
585.0。
[0464] 实施例7
[0465] 外消旋的3-{4-[2-甲基-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0466]
[0467] 通过实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-2-甲基丙基)-苯甲酸甲+酯和4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：486.2[M+H]。
[0468] 实施例8
[0469] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸[0470]
[0471] 通过实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-丙基)-苯甲酸甲酯和-4′-叔丁基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：458.3[M-H ]。
[0472] 实施例9
[0473] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸[0474]
[0475] 通过实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和+4′-叔丁基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：516.3[M+H]。
[0476] 实施例10
[0477] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0478]
[0479] 通过实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-3-甲基丁基)-苯甲酸甲+酯和4′-叔丁基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：488.3[M+H]。
[0480] 实施例11
[0481] 外消旋的3-{4-[1-(4-环己基-苯氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0482]
[0483] 通过实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-己基)-苯甲酸甲酯和+4-环己基酚作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：452.3[M+H]。
[0484] 实施例12
[0485] 外消旋的3-{4-[1-(4-苄氧基苯氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0486]
[0487] 通过实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-己基)-苯甲酸甲酯和4-苄氧基酚作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：476.2[M+H]+。
[0488] 实施例13
[0489] 外消旋的3-[4-(1-苯氧基己基)-苯甲酰氨基]-丙酸
[0490]
[0491] 通过实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-己基)-苯甲酸甲酯和苯+酚作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：370.3[M+H]。
[0492] 实施例14
[0493] 外消旋的3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0494]
[0495] 通过实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：528.2[M+H]+。
[0496] 实施例15
[0497] 外消旋的3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0498]
[0499] 通过实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和4′-三氟甲基-联苯-4-缩硫醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：542.2[M-H]-。
[0500] 实施例16
[0501] 外消旋的3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0502]
[0503] 通过实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-戊基)-苯甲酸甲酯和-4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：498.2[M-H]。
[0504] 实施例17
[0505] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸[0506]
[0507] 通过实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-戊基)-苯甲酸甲酯和4′-叔丁基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：486.3[M-H]-。
[0508] 实施例18
[0509] 外消旋的3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0510]
[0511] 通过实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-丁基)-苯甲酸甲酯和+4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：486.2[M+H]。
[0512] 实施例19
[0513] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸[0514]
[0515] 通过实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-丁基)-苯甲酸甲酯和+4′-叔丁基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：475.2[M+H]。
[0516] 实施例20
[0517] 外消旋的3-{4-[3-甲基-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0518]
[0519] 通过实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-3-甲基丁基)-苯甲酸甲酯和4′-三氟甲基-联苯-4-缩硫醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：-
515.3[M-H]。
515.3[M-H]。
[0520] 实施例21
[0521] 外消旋的3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-壬基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0522]
[0523] 通过实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-壬基)-苯甲酸甲酯和-4′-三氟甲基-联苯-4-缩硫醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：554.2[M-H]。
[0524] 实施例22
[0525] 外消旋的3-(4-{3-甲基-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[0526]
[0527] 通过实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-3-甲基丁基)-苯甲酸甲酯和4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯酚作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：-
500.3[M-H]。
500.3[M-H]。
[0528] 实施例23
[0529] 外消旋的3-(4-{2-甲基-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-丙基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[0530]
[0531] 通过实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-2-甲基丙基)-苯甲酸甲酯和4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯酚作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：487.3[M+H]+。
[0532] 实施例24
[0533] 外消旋的3-(4-{1-[4’-三氟甲氧基-联苯-4-基硫基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[0534]
[0535] 步骤A.4-[1-(4-溴-苯基硫基)-3-甲基-丁基-]苯甲酸
[0536] 在0℃，向4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯(1240毫克，5.59mmol)的甲苯(10毫升)溶液中加入1，1′-(氮杂二羰基)联哌啶(ADDP，2114毫克，8.38mmol)，而后加入三丁基膦(2.09毫升，8.38mmol)和4-溴-苯硫酚(1267毫克，6.7mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将混合物装载在硅胶上，用含有0％乙酸乙酯至50％乙酸乙酯梯度的己烷进行洗脱，得到4-[1-(4-溴-苯基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酸甲酯。在室温下，将393mg的酯产物倒入乙醇(2mL)中，用氢氧化钠(5N水溶液，1mL)处理3小时。将混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，用5N HCl(1.1mL)酸化，用乙酸乙酯提取。将有机层干燥并浓缩，得到4-[1-(4-溴-苯基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酸(379毫克)。步骤B.外消旋的3-{4-[1-(4-溴-苯基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯
[0537] 在室温下，向4-[1-(4-溴-苯基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酸(379毫克，1mmol)的二氯甲烷(10毫升)混合物中加入三乙基胺(0.42毫升，3mmol)、DMAP(5.0毫克)、3-氨基-丙酸甲酯(209毫克，1.5mmol)和EDCI(577毫克，3.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，装载在硅胶上，用含有从0％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯梯度的己烷洗脱，得到3-{4-[1-(4-溴-苯基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(350毫克)。
[0538] 步骤C.外消旋的3-{4-[3-甲基-1-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基硫基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯
[0539] 将3-{4-[1-(4-溴-苯基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(350毫克，0.75mmol)、碳酸钾(311毫克，2.25mmol)、4-三氟甲氧基苯基硼酸(311毫克，1.5mmol)和四(三苯基膦)钯(87毫克，0.075mmol)置于烧瓶中。用N2吹扫该反应几次之后，加入THF/H2O(20mL/5mL)。将得到的溶液回流过夜，装载在硅胶上，用己烷和乙酸乙酯洗脱，得到3-{4-[3-甲基-1-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基硫基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(294毫克)黄色固体。
[0540] 步骤D.外消旋的3-(4-{1-[4’-(1-氟-乙氧基)-联苯-4-基硫基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[0541] 向3-{4-[3-甲基-1-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基硫基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(20毫克)的甲醇(2毫升)混合物中加入氢氧化钠(5N水溶液，0.5毫升)，并搅拌5小时。将反应混合物浓缩，通过5N HCl(0.5mL)酸化，用乙酸乙酯提取。将合并的有-
机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩，得到标题化合物(18mg)。MS(ES)：531.2[M-H]。
机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩，得到标题化合物(18mg)。MS(ES)：531.2[M-H]。
[0542] 以基本上类似的方式制备下列化合物：
[0543] 实施例25
[0544] 外消旋的3-{4-[1-(3’，4’-二甲基-联苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0545]
[0546] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤C中使用3，4-二甲基苯基硼酸作+为原料制备该化合物。MS(ES)：477.2[M+H]。
[0547] 实施例26
[0548] 外消旋的3-{4-[1-(4’-氰基-联苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0549]
[0550] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤C中使用4-氰基苯基硼酸作为原+料制备该化合物。MS(ES)：472.2[M+H]。
[0551] 实施例27
[0552] 外消旋的3-{4-[1-(4’-异丁基-联苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0553]
[0554] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤C中使用4-异丁基苯基硼酸作为+原料制备该化合物。MS(ES)：505.2[M+H]。
[0555] 实施例28
[0556] 外消旋的3-(4-{1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基硫基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[0557]
[0558] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤C中使用4-甲氧基-吡啶-3-基+硼酸作为原料制备该化合物。MS(ES)：480.2[M+H]。
[0559] 实施例29
[0560] 外消旋的3-{4-[1-(4’-乙基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸[0561]
[0562] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和4-溴苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-乙基苯基硼酸来制备该化合物。MS(ES)：+
488.3[M+H]。
488.3[M+H]。
[0563] 实施例30
[0564] 3-{4-[1-(4-苄氧基苯氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[0565]
[0566] 手性分离：在Chiralpak AD柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4-苄氧基苯氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯。用异丙醇/庚烷(30/70)洗脱，浓缩馏份，形成纯化的对映体酯(异构体1，100％ee)。将酯的纯化对映体水解，形成标题化合物白色+固体。MS(ES)：476.3[M+H]。
[0567] 使用Chiralpak AD柱(4.6×150mm)或Chiralcel OJ柱(4.6×250mm)，通过基本上类似的手性分离，获得下列对映体纯的化合物：
[0568] 实施例31
[0569] 3-{4-[1-(4-苄氧基苯氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[0570]
[0571] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4-苄氧基苯氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备该化+合物。MS(ES)：476.3[M+H]。
[0572] 实施例32
[0573] 3-{4-[3-甲基-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[0574] 和
[0575] 实施例33
[0576] 3-{4-[3-甲基-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[0577]
[0578] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[3-甲基-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰+
氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1MS(ES)：500.3[M+H]。异构体2：MS(ES)：
+
500.3[M+H]。
氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1MS(ES)：500.3[M+H]。异构体2：MS(ES)：
+
500.3[M+H]。
[0579] 实施例34
[0580] 3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[0581] 和
[0582] 实施例35
[0583] 3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体
[0584]
[0585] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲- -酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：470.2[M-H]。异构体2：MS(ES)：470.2[M-H]。
[0586] 实施例36
[0587] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1[0588] 和
[0589] 实施例37
[0590] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2[0591]
[0592] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。
[0593] 异构体1：MS(ES)：458.3[M-H]-。异构体2：MS(ES)：458.3[M-H]-。
[0594] 实施例38
[0595] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1[0596] 和
[0597] 实施例39
[0598] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2[0599]
[0600] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯+ +来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：516.3[M+H]。异构体2：MS(ES)：516.3[M+H]。
[0601] 实施例40
[0602] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[0603] 和
[0604] 实施例41
[0605] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，[0606] 异构体2
[0607]
[0608] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨+
基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：488.3[M+H]。异构体2：MS(ES)：
+
488.3[M+H]。
基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：488.3[M+H]。异构体2：MS(ES)：
+
488.3[M+H]。
[0609] 实施例42
[0610] 3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[0611] 和
[0612] 实施例43
[0613] 3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[0614]
[0615] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralcel OD柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲- -酯来制备这些化合物。异构体1MS(ES)：543.2[M-H]。异构体2：MS(ES)：543.2[M-H]。
[0616] 实施例44
[0617] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1[0618] 和
[0619] 实施例45
[0620] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2[0621]
[0622] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯+ +来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：489.44[M+H]。异构体2：MS(ES)：489.44[M+H]。
[0623] 实施例46
[0624] 3-{4-[2-甲基-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[0625] 和
[0626] 实施例47
[0627] 3-{4-[2-甲基-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[0628]
[0629] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[2-甲基-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰+
氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：486.2[M+H]，异构体2：MS(ES)：
+
486.2[M+H]。
氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：486.2[M+H]，异构体2：MS(ES)：
+
486.2[M+H]。
[0630] 实施例48
[0631] 3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[0632] 和
[0633] 实施例49
[0634] 3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[0635]
[0636] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralcel OD柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲+ +酯来制备该化合物。异构体1：MS(ES)：501.2[M+H]。异构体2：MS(ES)：501.2[M+H]。
[0637] 实施例50
[0638] 3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[0639] 和
[0640] 实施例51
[0641] 3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[0642]
[0643] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralcel OJ柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲+ +酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：486.2[M+H]。异构体2：MS(ES)：486.2[M+H]。
[0644] 实施例52
[0645] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1[0646] 和
[0647] 实施例53
[0648] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2[0649]
[0650] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：475.2[M+H]+。异构体2：MS(ES)：475.2[M+H]+。
[0651] 实施例54
[0652] 3-(4-{1-[4’-(1-氟-1-甲基-乙基)-联苯-4-基硫基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1
[0653] 和
[0654] 实施例55
[0655] 3-(4-{1-[4’-(1-氟-1-甲基-乙基)-联苯-4-基硫基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2
[0656]
[0657] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-(4-{1-[4’-(1-氟-1-甲基-乙基)-联苯-4-基硫基]-3-甲基-丁+
基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：517.3[M+H]。异构+
体2：MS(ES)：517.3[M+H]。
基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：517.3[M+H]。异构+
体2：MS(ES)：517.3[M+H]。
[0658] 实施例56
[0659] 3-(4-{3-甲基-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1
[0660] 和
[0661] 实施例57
[0662] 3-(4-{3-甲基-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2
[0663]
[0664] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-(4-{3-甲基-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：501.2[M+H]+。异构体2：MS(ES)：501.2[M+H]+。
[0665] 实施例58
[0666] 3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-壬基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[0667] 和
[0668] 实施例59
[0669] 3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-壬基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[0670]
[0671] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-壬基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲- -酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：554.2[M-H]。异构体2：MS(ES)：554.2[M-H]。
[0672] 实施例60
[0673] 3-{4-[1-(4’-乙基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1[0674] 和
[0675] 实施例61
[0676] 3-{4-[1-(4’-乙基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2[0677]
[0678] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-乙基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来+ +制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：488.3[M+H]。异构体2：MS(ES)：488.3[M+H]。
[0679] 实施例62
[0680] 3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-4，4-二甲基-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1
[0681]
[0682] 步骤A.3-(4-甲酰基-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯
[0683] 在氮气下，将4-甲酰基-苯甲酸(20克，133mmol)、CDMT(24克，137mmol)和4-甲基-吗啉(15.4毫升，140mmol)在无水二氯甲烷(DCM)(300毫升)中混合。在氮气下，将反应在室温下搅拌过夜。然后将β-丙氨酸甲酯盐酸盐(20.4克，147mmol)加入到反应混合物中，而后加入4-甲基吗啉(15.4毫升，140mmol)，并在室温下搅拌。加入一些水(＜10％体积)，以帮助溶解。通过HPLC监测反应，当酸完全消耗时，用DCM稀释反应。用水稀释反应，并用1N HCl提取。将有机层用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。过滤溶液并浓缩，使用快速柱色谱进一步纯化(30g，128mmol)。
[0684] 步骤B.3-[4-(1-羟基-4，4-二甲基-戊基)-苯甲酰氨基]-丙酸甲酯
[0685] 在氮气下，将3-(4-甲酰基-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯(4.8克，20.43mmol)溶液溶于无水四氢呋喃(THF)(75毫升)中，并冷却至0℃。然后通过加料漏斗将2，2-二甲基-丁基溴化镁(16.3毫升，1.5M的THF溶液，24.5mmol)慢慢地加入到该溶液中。在0℃搅拌反应1小时，除去冰浴。通过TLC或HPLC监测反应，以确定醛完全消耗掉。然后将反应重新冷却到0℃，滴入1.0N盐酸溶液来使反应淬火。用足够的水将固体溶解，并用醚稀释溶液。分离两个相，将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。用柱色谱纯化醇(1.6克，
4.98mmol)。步骤C.3-{4-[1-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯
4.98mmol)。步骤C.3-{4-[1-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯
[0686] 将3-[4-(1-羟基-4，4-二甲基-戊基)-苯甲酰氨基]-丙酸甲酯(546毫克，1.7mmol)和6-氯-吡啶-3-醇(270毫克，2.09mmol)在无水甲苯(10毫升)中混合，脱气，用氮气充满3次，并在冰浴中冷却。在氮气下，在0℃，将三丁基膦(磷酸三丁酯)(630μL，
2.55mmol)加入到反应混合物中，而后加入1，1′-(氮杂二羰基)-联哌啶(ADDP)(643毫克，2.55mmol)。使反应混合物升至室温，并搅拌过夜，将混合物装载在硅胶柱上。利用色谱得到标题化合物(722毫克，1.67mmol)。
2.55mmol)加入到反应混合物中，而后加入1，1′-(氮杂二羰基)-联哌啶(ADDP)(643毫克，2.55mmol)。使反应混合物升至室温，并搅拌过夜，将混合物装载在硅胶柱上。利用色谱得到标题化合物(722毫克，1.67mmol)。
[0687] 步骤D.3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-4，4-二甲基-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯
[0688] 向3-{4-[1-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(84毫克，0.19mmol)的甲苯∶水(1∶1)(2毫升)溶液中加入四三苯基膦钯(22.47毫克，0.1mol％)、4-叔丁基苯基硼酸(58毫克，0.39mmol)。用氮气吹扫反应，并加热到回流，加入氟化钾(23毫克，0.39mmol)。通过HPLC监测反应，当结束时，冷却至室温。将反应用乙酸乙酯稀释，而后加入硅藻土，而后加入水。然后将该混合物通过硅藻土垫过滤。将溶液在分液漏斗中分离，并将有机层用0.1N氢氧化钠、水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩。通过快速柱色谱纯化5-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-4，4-二甲基-戊基}-苯基)-5-氧代-戊酸甲酯(80毫克，0.15mmol)。
[0689] 步骤E.手性分离
[0690] 在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-4，4-二甲基-戊基}-苯基)-5-氧代-戊酸甲酯。用异丙醇/庚烷(30/70)洗脱，浓缩馏份，形成纯化的对映体酯(异构体1，98.6％ee)。
[0691] 步骤F.3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-4，4-二甲基-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[0692] 将3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-4，4-二甲基-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯(异构体1，80毫克，0.15mmol)溶于四氢呋喃(1毫升)中，加入氢氧化钠溶液(5M，1.0毫升，5mmol)。通过HPLC监测反应，当完全转化时，用5N HCl中和反应，用乙醚和水稀释。分离两个相，将有机层洗涤、干燥和浓缩。标题化合物可不经进一步纯化-而使用。MS(ES)：515.2[M-H]，通过质子NMR也可以确定结构。
[0693] 实施例63
[0694] 外消旋的3-(4-{1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[0695]
[0696] 按照实施例62中举例说明的一般方法，在步骤B中使用戊基氯化镁和在步骤D中使用4-三氟甲基苯基硼酸作为起始原料、在步骤E中不用手性分离来制备该化合物。MS(ES)：527.3[M-H]-，通过质子NMR也可以确定结构。
[0697] 实施例64
[0698] 外消旋的3-(4-{4，4，4-三氟-1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[0699]
[0700] 按照实施例62中举例说明的一般方法，在步骤B中使用3，3，3-三氟丙基溴化镁和在步骤D中使用4-三氟甲基苯基硼酸作为起始原料、在步骤E中不用手性分离来制备该化合物。MS(ES)：539.2[M-H]-，通过质子NMR也可以确定结构。
[0701] 实施例65
[0702] 外消旋的3-(4-{3-甲基-1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[0703]
[0704] 按照实施例62中举例说明的一般方法，在步骤B中使用异丁基氯化镁和在步骤D中使用4-三氟甲基苯基硼酸作为起始原料、在步骤E中不用手性分离来制备该化合物。-
MS(ES)：499.3[M-H]，通过质子NMR也可以确定结构。
MS(ES)：499.3[M-H]，通过质子NMR也可以确定结构。
[0705] 实施例66
[0706] 外消旋的3-(4-{4，4-二甲基-1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[0707]
[0708] 按照实施例62中举例说明的一般方法，在步骤B中使用3，3-二甲基丁基溴化镁和在步骤D中使用4-三氟甲基苯基硼酸作为起始原料、在步骤E中不用手性分离来制备该-化合物。MS(ES)：527.2[M-H]，通过质子NMR也可以确定结构。
[0709] 实施例67
[0710] 外消旋的3-(4-{1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁氧基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[0711]
[0712] 按照实施例62中举例说明的一般方法，在步骤B中使用戊基氯化镁和在步骤D中使用4-三氟甲基苯基硼酸作为起始原料、在步骤E中不用手性分离来制备该化合物。-
MS(ES)：485.2[M-H]，通过质子NMR也可以确定结构。
MS(ES)：485.2[M-H]，通过质子NMR也可以确定结构。
[0713] 实施例68
[0714] 外消旋的3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-4，4，4-三氟-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[0715]
[0716] 按照实施例62中举例说明的一般方法，在步骤B中使用3，3，3-三氟丙基氯化镁和在步骤D中使用4-叔丁基苯基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：-
527.3[M-H]，通过质子NMR也可以确定结构。
527.3[M-H]，通过质子NMR也可以确定结构。
[0717] 实施例69
[0718] 外消旋的3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[0719]
[0720] 按照实施例62中举例说明的一般方法，在步骤B中使用异丁基氯化镁和在步骤D中使用4-叔丁基苯基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：487.3[M-H]-，通过质子NMR也可以确定结构。
[0721] 实施例70
[0722] 3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-4，4-二甲基-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸，对映体2
[0723]
[0724] 在流速为0.6mL/min的Chiralpak AD-H柱(0.46×15cm)上拆分外消旋的3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-4，4-二甲基-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯(80毫克，0.15mmol)，并在260nm处检测。用异丙醇/庚烷洗脱，浓缩馏份，形成纯化的对映体酯(异构体2，99.9％ee)。将酯的对映体水解，形成标题化合物白色固体。MS(ES)：
+ -
517.3[M+H]，515.2[M-H]，通过质子NMR也可以确定结构。
+ -
517.3[M+H]，515.2[M-H]，通过质子NMR也可以确定结构。
[0725] 实施例71
[0726] 3-(4-{1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1
[0727] 和
[0728] 实施例72
[0729] 3-(4-{1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2
[0730]
[0731] 按照实施例70中举例说明的一般方法，通过在流速为0.6mL/min的Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-(4-{1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯来制备这些化合物，并在260nm处检测。用乙腈/3A-醇洗脱(异构体2，99.9％ee)。异构体1：MS(ES)：527.2[M-H]，通过质子NMR也可以确定-
结构；异构体2：MS(ES)：527.2[M-H]，通过质子NMR也可以确定结构。
结构；异构体2：MS(ES)：527.2[M-H]，通过质子NMR也可以确定结构。
[0732] 实施例73
[0733] 3-(4-{4，4，4-三氟-1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1
[0734] 和
[0735] 实施例74
[0736] 3-(4-{4，4，4-三氟-1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2
[0737]
[0738] 按照实施例70中举例说明的一般方法，通过在流速为0.6mL/min的Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-(4-{4，4，4-三氟-1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯来制备这些化合物，并在260nm处检测。-
用乙腈/3A醇洗脱(异构体2，99.8％ee)。异构体1：MS(ES)：539.2[M-H]，通过质子NMR-
也可以确定结构；异构体2：MS(ES)：539.2[M-H]，通过质子NMR也可以确定结构。
用乙腈/3A醇洗脱(异构体2，99.8％ee)。异构体1：MS(ES)：539.2[M-H]，通过质子NMR-
也可以确定结构；异构体2：MS(ES)：539.2[M-H]，通过质子NMR也可以确定结构。
[0739] 实施例75
[0740] 3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1
[0741] 和
[0742] 实施例76
[0743] 3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2
[0744]
[0745] 按照实施例70中举例说明的一般方法，通过在流速为0.6mL/min的Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯来制备这些化合物，并在260nm处检测。用异丙醇/-
庚烷洗脱(异构体2，＞99％ee)。MS(ES)：473.2[M-H]，通过质子NMR也可以确定结构；
-
MS(ES)：473.2[M-H]，通过质子NMR也可以确定结构。
庚烷洗脱(异构体2，＞99％ee)。MS(ES)：473.2[M-H]，通过质子NMR也可以确定结构；
-
MS(ES)：473.2[M-H]，通过质子NMR也可以确定结构。
[0746] 实施例77
[0747] 外消旋的3-(4-{1-[6-(4-异丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[0748]
[0749] 按照实施例62中举例说明的一般方法，在步骤B中使用丙基氯化镁和在步骤D中使用4-异丁苯基硼酸作为起始原料、在步骤E中不用手性分离来制备该化合物。MS(ES)：-
473.4[M-H]，通过质子NMR也可以确定结构。
473.4[M-H]，通过质子NMR也可以确定结构。
[0750] 实施例78
[0751] 外消旋的3-{4-[1-(3’-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0752]
[0753] 步骤A.4-[1-(4-溴-苯基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酸
[0754] 在0℃，向4-(1-羟基-3-甲基-庚基)-苯甲酸甲酯(1760毫克，7.04mmol)的甲苯(70毫升)溶液中加入1，1′-(氮杂二羰基)联哌啶(ADDP，2664毫克，10.56mmol)，而后加入三丁基膦(2.63毫升，8.38mmol)和4-溴-苯硫酚(1597毫克，8.45mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将混合物装载在硅胶上，用含有0％乙酸乙酯至50％乙酸乙酯梯度的己烷进行洗脱，得到4-[1-(4-溴-苯基硫基)-庚基]-苯甲酸甲酯。在室温下，将1700mg的酯产物倒入乙醇(5mL)中，用氢氧化钠(5N水溶液，2mL)处理3小时。将混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，用5N HCl(2mL)酸化，用乙酸乙酯提取。将有机层干燥并浓缩，得到4-[1-(4-溴-苯基硫基)-3-甲基-庚基]-苯甲酸(1700毫克)。
[0755] 步骤B.外消旋的3-{4-[1-(4-溴-苯基硫基)-3-甲基-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯
[0756] 在室温下，向4-[1-(4-溴-苯基硫基)-3-甲基-庚基]-苯甲酸(1700毫克，4.18mmol)的二氯甲烷(42毫升)混合物中加入三乙基胺(1.75毫升，12.53mmol)、DMAP(5.0毫克)、3-氨基-丙酸甲酯(875毫克，6.27mmol)和EDCI(2408毫克，12.53mmol)。
将反应混合物在室温下搅拌过夜，装载在硅胶上，用含有从0％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯梯度的己烷洗脱，得到3-{4-[1-(4-溴-苯基硫基)-3-甲基-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(1640毫克)。
将反应混合物在室温下搅拌过夜，装载在硅胶上，用含有从0％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯梯度的己烷洗脱，得到3-{4-[1-(4-溴-苯基硫基)-3-甲基-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(1640毫克)。
[0757] 步骤C.外消旋的3-{4-[3-甲基-1-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0758] 将3-{4-[1-(4-溴-苯基硫基)-3-甲基-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(100毫克，0.2mmol)、碳酸钾(83毫克，0.6mmol)、3-三氟甲氧基苯基硼酸(76毫克，0.4mmol)和四(三苯基膦)钯(23毫克，0.02mmol)放置在烧瓶中。用N2吹扫该反应几次之后，加入THF/H2O(20mL/5mL)。将得到的溶液回流过夜，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用1N HCl(0.6mL)酸化，用乙酸乙酯提取。干燥有机层，用反相HPLC纯化，得到标题化合物(58mg)。MS(ES)：+
544.1[M+H]。
544.1[M+H]。
[0759] 实施例79
[0760] 外消旋的3-{4-[1-(4’-乙酰基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸[0761]
[0762] 按照基本上与实施例78类似的方式、在步骤C中使用4-乙酰基苯基硼酸作为试+剂来制备该化合物。MS(ES)：518.3[M+H]。
[0763] 实施例80
[0764] 外消旋的3-{4-[1-(3’，4’-二甲基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0765]
[0766] 按照基本上与实施例78类似的方式、在步骤C中使用3，4-二甲基苯基硼酸作为+试剂来制备该化合物。MS(ES)：504.3[M+H]。
[0767] 实施例81
[0768] 外消旋的3-{4-[1-(4’-甲基磺酰基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0769]
[0770] 按照基本上与实施例78类似的方式、在步骤C中使用4-甲基磺酰基苯基硼酸作+为试剂来制备该化合物。MS(ES)：554.3[M+H]。
[0771] 实施例82
[0772] 外消旋的3-{4-[1-(2’，3’-二甲基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0773]
[0774] 按照基本上与实施例78类似的方式、在步骤C中使用2，3-二甲基苯基硼酸作为试剂来制备该化合物。MS(ES)：504.2[M+H]+。
[0775] 实施例83
[0776] 外消旋的3-{4-[1-(2’，6’-二甲基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0777]
[0778] 按照基本上与实施例78类似的方式、在步骤C中使用2，6-二甲基苯基硼酸作为试剂来制备该化合物。MS(ES)：504.2[M+H]+。
[0779] 实施例84
[0780] 外消旋的3-{4-[1-(3’-异丙基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸[0781]
[0782] 按照基本上与实施例78类似的方式、在步骤C中使用3-异丙基苯基硼酸作为试+剂来制备该化合物。MS(ES)：518.3[M+H]。
[0783] 实施例85
[0784] 外消旋的3-{4-[1-(3’-乙酰基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸[0785]
[0786] 按照基本上与实施例78类似的方式、在步骤C中使用3-乙酰基苯基硼酸作为试+剂来制备该化合物。MS(ES)：518.3[M+H]。
[0787] 实施例86
[0788] 外消旋的3-{4-[1-(4’-戊基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸[0789]
[0790] 按照基本上与实施例78类似的方式、在步骤C中使用4-戊基苯基硼酸作为试剂来制备该化合物。MS(ES)：546.3[M+H]+。
[0791] 实施例87
[0792] 外消旋的3-{4-[1-(4’-环己基-联苯-4-基硫基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸[0793]
[0794] 按照基本上与实施例78类似的方式、在步骤C中使用4-环己基苯基硼酸作为试+剂来制备该化合物。MS(ES)：558.3[M+H]。
[0795] 实施例88
[0796] 外消旋的3-{4-[1-(4-烯丙氧基-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0797]
[0798] 按照基本上与实施例1类似的方式、在步骤A中使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸-甲酯和4-烯丙氧基-酚作为试剂来制备该化合物。MS(ES)：438.3[M-H]。
[0799] 实施例89
[0800] 外消旋的3-{4-[1-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0801]
[0802] 按照基本上与实施例1类似的方式、在步骤A中使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-醇作为试剂来制备该化合物。+
MS(ES)：514.2[M+H]。
MS(ES)：514.2[M+H]。
[0803] 实施例90
[0804] 外消旋的3-(4-{1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[0805]
[0806] 按照基本上与实施例1类似的方式、在步骤A中使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯酚作为试剂来制备该化合物。MS(ES)：544.2[M+H]+。
[0807] 实施例91
[0808] 外消旋的3-{4-[1-(4-戊基-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0809]
[0810] 按照基本上与实施例1类似的方式、在步骤A中使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和4-戊基苯酚作为试剂来制备该化合物。MS(ES)：454.2[M+H]+。
[0811] 实施例92
[0812] 外消旋的3-(4-{1-[4-(4-叔丁基-苄氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[0813]
[0814] 步骤1.
[0815] 在氮气下，将外消旋的3-{4-[1-(4-烯丙氧基-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(1.59克，3.51mmol)和三苯膦四钯(203毫克，0.18mmol)在圆底烧瓶中与无水四氢呋喃(10mL)混合。加入二乙基胺(712μL，7.02mmol)，并在氮气下于室温搅拌反应。
通过HPLC监测反应，当完全转化时，用水使反应淬火。将反应用乙醚稀释，用1N HCl、水和盐水冲洗。用无水硫酸钠干燥醚层，浓缩。柱色谱纯化之后，获得外消旋的3-{4-[1-(4-烯丙氧基-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(1.47克，3.50mmol)。
通过HPLC监测反应，当完全转化时，用水使反应淬火。将反应用乙醚稀释，用1N HCl、水和盐水冲洗。用无水硫酸钠干燥醚层，浓缩。柱色谱纯化之后，获得外消旋的3-{4-[1-(4-烯丙氧基-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(1.47克，3.50mmol)。
[0816] 步骤2.
[0817] 向3-{4-[1-(4-羟基-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(70毫克，0.17mmol)的无水二甲基甲酰胺(1.0毫升)溶液中一次加入碳酸铯(110毫克，0.34mmol)。
在氮气下，将混合物在室温下搅拌，并加入4-叔丁基-苄基溴。将反应在室温下搅拌几小时，并通过HPLC监测。当原料完全消耗时，用水小心地使反应淬火，用乙酸乙酯提取，洗涤，干燥，浓缩。将3-(4-{1-[4-(4-叔丁基-苄氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯用柱色谱纯化。
在氮气下，将混合物在室温下搅拌，并加入4-叔丁基-苄基溴。将反应在室温下搅拌几小时，并通过HPLC监测。当原料完全消耗时，用水小心地使反应淬火，用乙酸乙酯提取，洗涤，干燥，浓缩。将3-(4-{1-[4-(4-叔丁基-苄氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯用柱色谱纯化。
[0818] 步骤3.
[0819] 将3-(4-{1-[4-(4-叔丁基-苄氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯溶于THF(1.0毫升)中，并加入5N NaOH(1.0毫升)。将混合物在氮气下加热至回流，并通过HPLC监测。当完全转化时，用5N HCl(1.0mL)中和反应，用乙醚和水稀释。分离两个-相，洗涤有机层，干燥，浓缩，形成标题化合物(80mg，0.15mmol)。MS(ES)：544.2[M-H]。
[0820] 实施例93
[0821] 外消旋的3-(4-{1-[4-(3，5-双三氟甲基-苄氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[0822]
[0823] 按照基本上与实施例92相似的方式，使用3，5-双三氟甲基-苄基溴来制备该化-合物。MS(ES)：624.2[M-H]。
[0824] 实施例94
[0825] 外消旋的3-(4-{1-[4-(4-异丙基-苄氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[0826]
[0827] 按照基本上与实施例92相似的方式，使用4-异丙苄基溴来制备该化合物。MS(ES)：530.2[M-H]-。
[0828] 实施例95
[0829] 外消旋的3-(4-{1-[4-(4-氯-苄氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸[0830]
[0831] 按照基本上与实施例92相似的方式，使用4-氯苄基溴来制备该化合物。MS(ES)：-
522.2[M-H]。
522.2[M-H]。
[0832] 实施例96
[0833] 外消旋的3-(4-{1-[4-(4-乙基-苄氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[0834]
[0835] 按照基本上与实施例92相似的方式，使用4-乙基苄基溴来制备该化合物。MS(ES)：516.3[M-H]-。
[0836] 实施例97
[0837] 外消旋的3-(4-{1-[4-(4-溴-苄氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸[0838]
[0839] 按照基本上与实施例92相似的方式，使用4-溴苄基溴来制备该化合物。MS(ES)：-
566.2[M-H]。
566.2[M-H]。
[0840] 实施例98
[0841] 外消旋的3-(4-{1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸[0842]
[0843] 按照基本上与实施例92相似的方式，使用4-氟苄基溴来制备该化合物。MS(ES)：506.2[M-H]-。
[0844] 实施例99
[0845] 外消旋的3-(4-{1-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[0846]
[0847] 按照基本上与实施例92相似的方式，使用4-三氟甲基苄基溴来制备该化合物。-
MS(ES)：556.3[M-H]。
MS(ES)：556.3[M-H]。
[0848] 实施例100
[0849] 外消旋的3-(4-{1-[4-(4-苯基-苄氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[0850]
[0851] 按照基本上与实施例92相似的方式，使用4-苯基苄基溴来制备该化合物。-
MS(ES)：564.3[M-H]。
MS(ES)：564.3[M-H]。
[0852] 实施例101
[0853] 外消旋的3-(4-{1-[4-(3-氯-苄氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸[0854]
[0855] 按照基本上与实施例92相似的方式，使用3-氯苄基溴来制备该化合物。MS(ES)：-
522.2[M-H]。
522.2[M-H]。
[0856] 实施例102
[0857] 外消旋的3-(4-{1-[4-(3，4-二甲基-苄氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[0858]
[0859] 按照基本上与实施例92相似的方式，使用3，4-二甲苄基溴作为试剂来制备该化-合物。MS(ES)：516.3[M-H]。
[0860] 实施例103
[0861] 外消旋的3-(4-{1-[4-(4-异丙氧基苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[0862]
[0863] 按照基本上与实施例92相似的方式，使用4-异丙基碘化物来制备该化合物。-
MS(ES)：440.2[M-H]。
MS(ES)：440.2[M-H]。
[0864] 实施例104
[0865] 外消旋的3-{4-[1-(3’，5’-双三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0866]
[0867] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和4-溴苯酚作为试剂、在步骤C中使用3，5-双三氟甲基苯基硼酸作为起始原料-来制备该化合物。MS(ES)：594.2[M-H]。
[0868] 实施例105
[0869] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0870]
[0871] 按照实施例1中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4′-叔丁基-联苯-4-醇和4-(1-羟基-4，4-二甲基-戊基)-苯甲酸甲酯作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：+
516.3[M+H]。
516.3[M+H]。
[0872] 实施例106
[0873] 外消旋的3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0874]
[0875] 按照实施例1中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4′-三氟甲基-联苯-4-醇和4-(1-羟基-4，4-二甲基-戊基)-苯甲酸甲酯作为起始原料来制备该化合物。
-
MS(ES)：526.2[M-H]。
-
MS(ES)：526.2[M-H]。
[0876] 实施例107
[0877] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0878]
[0879] 按照实施例1中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4′-叔丁基-联苯-4-醇和4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯甲酸甲酯作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：+
474.2[M+H]。
474.2[M+H]。
[0880] 实施例108
[0881] 外消旋的3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0882]
[0883] 按照实施例1中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4′-三氟甲基-联苯-4-醇和4-(1-羟基己基)-苯甲酸甲酯作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：
-
512.3[M-H]。
-
512.3[M-H]。
[0884] 实施例109
[0885] 3-{4-[1-(3’，5’-双三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[0886]
[0887] 手性分离
[0888] 在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4-苄氧基-苯氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯。用异丙醇/庚烷(15/85)洗脱，浓缩馏份，形成纯化的对映体酯(异构体1，＞99％ee)。将酯的纯化对映体水解，形成标题化合物白色固体。-
MS(ES)：594.2[M-H]。
MS(ES)：594.2[M-H]。
[0889] 实施例110
[0890] 3-{4-[1-(3’，5’-双三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[0891]
[0892] 按照实施例109中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(3’，5’-双三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨-基}-丙酸甲酯、用异丙醇/庚烷(15/85)洗脱来制备该化合物。MS(ES)：594.2[M-H]。
[0893] 实施例111
[0894] 3-{4-[1-(4-叔丁基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1[0895] 和
[0896] 实施例112
[0897] 3-{4-[1-(4-叔丁基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2[0898]
[0899] 按照实施例109中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4-叔丁基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯、用甲醇(100％)洗脱来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：412.3[M+H]+；异构体2：MS(ES)：412.3[M+H]+。
[0900] 实施例113
[0901] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[0902] 或
[0903] 实施例114
[0904] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[0905]
[0906] 按照实施例109中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯、用异丙醇/庚烷(50/50)洗脱来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：
+ +
474.2[M+H]。异构体2：MS(ES)：474.2[M+H]。
+ +
474.2[M+H]。异构体2：MS(ES)：474.2[M+H]。
[0907] 实施例115
[0908] 3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[0909] 和
[0910] 实施例116
[0911] 3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[0912]
[0913] 按照实施例109中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯、用丙醇(100％)洗脱来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：526.2[M-H]-。异构体2：MS(ES)：526.2[M-H]-。
[0914] 实施例117
[0915] 3-{4-[1-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[0916]
[0917] 步骤A.外消旋的4-[1-(4-溴-苯氧基)-庚基]-苯甲酸
[0918] 在0℃，向4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯(1800毫克，7.2mmol)的甲苯(72毫升)溶液中加入1，1′-(氮杂二羰基)联哌啶(ADDP，2725毫克，10.8mmol)，而后加入三丁基膦(2.69毫升，10.8mmol)和4-溴-苯酚(1503毫克，8.64mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将混合物装载在硅胶上，用含有0％乙酸乙酯至50％乙酸乙酯梯度的己烷进行洗脱，得到4-[1-(4-溴-苯氧基)-庚基]-苯甲酸甲酯。在室温下，将1900mg的酯产物倒入乙醇(5mL)中，用氢氧化钠(5N水溶液，2mL)处理3小时。将混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，用5N HCl(2mL)酸化，用乙酸乙酯提取。将有机层干燥并浓缩，得到4-[1-(4-溴-苯氧基)-庚基]-苯甲酸(1800毫克)。
[0919] 步骤B.外消旋的3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯
[0920] 在室温下，向4-[1-(4-溴-苯氧基)-庚基]-苯甲酸(1700毫克，4.35mmol)的二氯甲烷(43毫升)混合物中加入三乙基胺(1.82毫升，13.4mmol)、DMAP(5.0毫克)、3-氨基-丙酸甲酯(910毫克，6.52mmol)和EDCI(2507毫克，13.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，装载在硅胶上，用含有从0％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯梯度的己烷进行洗脱，得到外消旋的3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(1660毫克)。
[0921] 步骤C.3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯，异构体1和2[0922] 在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯。用异丙醇/庚烷(50/50)洗脱，浓缩馏份，形成纯化的对映体酯(异构体1，99.5％ee，异构体2，94.6％ee)。
[0923] 步骤D.3-{4-[1-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯，异构体1
[0924] 将3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(异构体1，100毫克，0.21mmol)、碳酸钾(85毫克，0.63mmol)、4-三氟甲氧基苯基硼酸(86毫克，0.42mmol)和四(三苯基膦)钯(24毫克，0.021mmol)置于烧瓶中。用N2吹扫该反应几次之后，加入THF/H2O(20mL/5mL)。将得到的溶液回流过夜，浓缩，通过1N HCl(0.6mL)酸化，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过反相HPLC纯化，得到标题化合-物(40mg)。MS(ES)：526.2[M-H]。
[0925] 实施例118
[0926] 3-{4-[1-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[0927]
[0928] 按照基本上与实施例117类似的方式、在步骤D中使用3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯的异构体2作为原料来制备该化合物。MS(ES)：-
526.2[M-H]。
526.2[M-H]。
[0929] 实施例119
[0930] 3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[0931] 或
[0932] 实施例120
[0933] 3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[0934]
[0935] 按照基本上与实施例117类似的方式、在步骤D中使用3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯的异构体2和三氟甲基苯基硼酸作为起始原料来制+ +备这些化合物。异构体1：MS(ES)：528.3[M+H] ；异构体2：MS(ES)：528.3[M+H]。
[0936] 实施例121
[0937] 3-{4-[1-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[0938] 和
[0939] 实施例122
[0940] 3-{4-[1-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[0941]
[0942] 按照实施例109中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯、用丙醇/庚烷(15/85)洗脱来制备该化合物。异构体1：- +
MS(ES)：512.3[M-H] ；异构体2：MS(ES)：514.2[M+H]。
MS(ES)：512.3[M-H] ；异构体2：MS(ES)：514.2[M+H]。
[0943] 实施例123
[0944] 3-(4-{1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1
[0945] 和
[0946] 实施例124
[0947] 3-(4-{1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异[0948]
[0949] 按照实施例109中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-(4-{1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯、用丙醇/庚烷(15/85)洗脱来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：542.3[M-H]-。异构体2：MS(ES)：542.3[M-H]-。
[0950] 实施例125
[0951] 3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[0952] 和
[0953] 实施例126
[0954] 3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[0955]
[0956] 按照实施例109中举例说明的一般方法，通过在Chiralcel OJ-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙-酸甲酯、用MeOH(100％)洗脱来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：512.3[M-H]。异构体-
2：MS(ES)：512.3[M-H]。
2：MS(ES)：512.3[M-H]。
[0957] 实施例127
[0958] 3-(4-{1-[4’-异丙基-联苯-4-基硫基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1[0959]
[0960] 按照基本上与实施例117类似的方式、在步骤A中使用4-(1-羟基-丁基)-苯甲酸甲酯作为原料和在步骤D中使用4-异丙基苯基硼酸作为试剂来制备该化合物。MS(ES)：+
460.2[M+H]。
460.2[M+H]。
[0961] 实施例128
[0962] 外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0963]
[0964] 步骤A.外消旋的4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-庚基]-苯甲酸
[0965] 在0℃，向4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯(1000毫克，4.0mmol)的甲苯(40毫升)溶液中加入1，1′-(氮杂二羰基)联哌啶(ADDP，1514mg，6.0mmol)，而后加入三丁基膦(1.49毫升，6.0mmol)和4-溴-3，5-二甲基-苯酚(965毫克，4.8mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将混合物装载在硅胶上，用含有0％乙酸乙酯至50％乙酸乙酯梯度的己烷进行洗脱，得到4-[1-(4-溴-苯氧基)-庚基]-苯甲酸甲酯。在室温下，将酯产物(1800mg)倒入乙醇(5mL)中，用氢氧化钠(5N水溶液，5mL)处理3小时。将混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，用5N HCl(5mL)酸化，用乙酸乙酯提取。将有机层干燥并浓缩，得到4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-庚基]-苯甲酸(1790毫克)。
[0966] 步骤B.外消旋的3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯
[0967] 在室温下，向4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-庚基]-苯甲酸(1790毫克，4.27mmol)的二氯甲烷(43毫升)混合物中加入三乙基胺(1.79毫升，12.82mmol)、DMAP(5.0毫克)、3-氨基-丙酸甲酯(895毫克，6.4mmol)和EDCI(2463毫克，12.8mmol)。
将反应混合物在室温下搅拌过夜，装载在硅胶上，用含有从0％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯梯度的己烷进行洗脱，得到外消旋的3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(945毫克)。
将反应混合物在室温下搅拌过夜，装载在硅胶上，用含有从0％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯梯度的己烷进行洗脱，得到外消旋的3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(945毫克)。
[0968] 步骤C.外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0969] 将3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(异构体1，100毫克，0.2mmol)、氟化钾(35毫克，0.6mmol)、4-三氟甲氧基苯基硼酸(83毫克，0.4mmol)和四(三苯基膦)钯(23毫克，0.02mmol)置于烧瓶中。用N2吹扫该反应几次之后，加入甲苯/H2O(20mL/5mL)。将得到的溶液回流过夜，装载在硅胶上，用己烷和乙酸乙酯洗脱，得到3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸(105毫克)。
[0970] 步骤D.3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0971] 向3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(105毫克)的甲醇(2毫升)混合物中加入氢氧化钠(5N水溶液，0.5毫升)，并搅拌5小时。将反应混合物浓缩，通过5N HCl(0.5mL)酸化，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩，得到标题化合物(114mg)。MS(ES)：+
572.3[M+H]。
572.3[M+H]。
[0972] 实施例129
[0973] 外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0974]
[0975] 按照基本上与实施例128类似的方式、在步骤C中使用4-三氟甲基苯基硼酸作为-试剂来制备该化合物。MS(ES)：554.2[M-H]。
[0976] 实施例130
[0977] 外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[0978]
[0979] 按照基本上与实施例128类似的方式、在步骤C中使用4-叔丁基苯基硼酸作为试-剂来制备该化合物。MS(ES)：542.3[M-H]。
[0980] 实施例131
[0981] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2(R)-羟基-丙酸
[0982]
[0983] 步骤A.4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酸
[0984] 在0℃，向外消旋的4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯(300毫克，1.35mmol)的甲苯(14毫升)溶液中加入1，1′-(氮杂二羰基)联哌啶(ADDP，512毫克，
2.03mmol)，而后加入三丁基膦(0.5毫升，2.03mmol)和4′-叔丁基-联苯-4-醇(367毫克，1.62mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将混合物装载在硅胶上，用含有
0％乙酸乙酯至50％乙酸乙酯梯度的己烷进行洗脱，得到4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酸甲酯。在室温下，将酯产物倒入乙醇(5mL)中，用氢氧化钠(5N水溶液，1mL)处理3小时。将混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，用5N HCl(1mL)酸化，用乙酸乙酯提取。将有机层干燥并浓缩，得到4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酸(400毫克)。
2.03mmol)，而后加入三丁基膦(0.5毫升，2.03mmol)和4′-叔丁基-联苯-4-醇(367毫克，1.62mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将混合物装载在硅胶上，用含有
0％乙酸乙酯至50％乙酸乙酯梯度的己烷进行洗脱，得到4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酸甲酯。在室温下，将酯产物倒入乙醇(5mL)中，用氢氧化钠(5N水溶液，1mL)处理3小时。将混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，用5N HCl(1mL)酸化，用乙酸乙酯提取。将有机层干燥并浓缩，得到4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酸(400毫克)。
[0985] 步骤B.3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2(R)-羟基-丙酸甲酯
[0986] 在室温下，向4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酸(120毫克)的二氯甲烷(3毫升)混合物中加入三乙基胺(0.12毫升，0.87mmol)、DMAP(5毫克)、3-氨基-2(R)-羟基-丙酸甲酯(67.3毫克，0.43mmol)和EDCI(166毫克，0.87mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，装载在硅胶上，用含有从0％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯梯度的己烷进行洗脱，得到3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2(R)-羟基-丙酸甲酯(60毫克)。
[0987] 步骤C.3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2(R)-羟基-丙酸
[0988] 向3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2(R)-羟基-丙酸甲酯(60毫克，0.12mmol)的甲醇(2毫升)混合物中加入氢氧化钠(5N水溶液，0.5毫升)，并搅拌5小时。将反应混合物浓缩，通过5N HCl(0.5mL)酸化，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩，得到标题化合物+
(63mg)。MS(ES)：504.3[M+H]。
(63mg)。MS(ES)：504.3[M+H]。
[0989] 实施例132
[0990] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2(S)-羟基-丙酸
[0991]
[0992] 按照基本上与实施例131类似的方式、在步骤B中使用3-氨基-2(S)-羟基-丙+酸甲酯作为试剂来制备该化合物。MS(ES)：504.2[M+H]。
[0993] 实施例133
[0994] 3-{4-[1-(4’-戊基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1[0995]
[0996] 按照基本上与实施例117类似的方式、在步骤D中使用3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯的异构体1和4-戊基苯基硼酸作为起始原料来制备+该化合物。MS(ES)：488.3[M+H]。
[0997] 实施例134
[0998] 3-{4-[1-(4’-异丁基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1[0999]
[1000] 按照基本上与实施例117类似的方式、在步骤D中使用3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯的异构体1和4-异丁基苯基硼酸作为起始原料来制-备该化合物。MS(ES)：472.2[M-H]。
[1001] 实施例135
[1002] 外消旋的3-{4-[1-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1003]
[1004] 按照基本上与实施例62相似的方式，由3-{4-[1-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-4，4，-4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯起始来制备标题化合物。MS：429.2[M-H]。
[1005] 实施例136
[1006] 3-{4-[1-(4’-乙酰基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1007]
[1008] 按照基本上与实施例117类似的方式、在步骤D中使用3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯的异构体1和4-乙酰基苯基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：458.3[M-H]-。
[1009] 实施例137
[1010] 3-{4-[1-(3’，5’-二氯-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1[1011] 和
[1012] 实施例138
[1013] 3-{4-[1-(3’，5’-二氯-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2[1014]
[1015] 按照基本上与实施例117类似的方式、在步骤D中使用3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯的异构体1和3′，5′-二氯苯基硼酸作为起始原料来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：484.2[M-H]-；异构体2：MS(ES)：486.2[M+H]+。
[1016] 实施例139
[1017] 3-{4-[1-(2’，3’，4’-三氟-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1018]
[1019] 按照基本上与实施例117类似的方式、在步骤D中使用3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯的异构体1和2′，3′，4′-三氟苯基硼酸作为起始+原料来制备该化合物。MS(ES)：472.2[M+H]。
[1020] 实施例140
[1021] 3-{4-[1-(2’，4’-二甲氧基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1022]
[1023] 按照基本上与实施例117类似的方式、在步骤D中使用3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯的异构体1和2′，4′-二甲氧基苯基硼酸作为起始+原料来制备该化合物。MS(ES)：478.3[M+H]。
[1024] 实施例141
[1025] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1[1026] 和
[1027] 实施例142
[1028] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2[1029]
[1030] 按照与实施例30基本上相似的方式，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：502.2[M+H]+；异构体2：MS(ES)：502.2[M+H]+。
[1031] 实施例143
[1032] 3-{4-[1-(4’-戊基苯基-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1[1033] 和
[1034] 实施例144
[1035] 3-{4-[1-(4’-戊基苯基-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2[1036]
[1037] 按照与实施例30基本上相似的方式，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-戊基苯基-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制+ +备这些化合物。异构体1：MS(ES)：454.2[M+H] ；异构体2：MS(ES)：454.2[M+H]。
[1038] 实施例145
[1039] 3-(4-{1-[4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1
[1040] 和
[1041] 实施例146
[1042] 3-(4-{1-[4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2
[1043]
[1044] 按照与实施例30基本上相似的方式，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-(4-{1-[4(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸+ +甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：502.2[M+H]。异构体2：MS(ES)：502.2[M+H]。
[1045] 实施例147
[1046] 3-{4-[1-(2’，4’，6’-三甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1047]
[1048] 按照基本上与实施例117类似的方式、在步骤D中使用3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯的异构体1和2′，4′，6′-三甲基苯基硼酸作为起+始原料来制备该化合物。MS(ES)：502.2[M+H]。
[1049] 实施例148
[1050] 3-{4-[1-(4’-氟-2’-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1051]
[1052] 按照基本上与实施例117类似的方式、在步骤D中使用3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯的异构体1和4-氟-2-甲基-苯基硼酸作为起始原+料来制备该化合物。MS(ES)：492.3[M+H]。
[1053] 实施例149
[1054] 3-{4-[1-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1055]
[1056] 按照基本上与实施例117类似的方式、在步骤D中使用3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯的异构体1和4-三氟甲氧基-苯基硼酸作为起始原+料来制备该化合物。MS(ES)：530.2[M+H]。
[1057] 实施例150
[1058] 3-{4-[1-(4’-氟-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1059]
[1060] 按照基本上与实施例117类似的方式、在步骤D中使用3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯的异构体1和4-三氟甲氧基-苯基硼酸作为起始原-料来制备该化合物。MS(ES)：476.2[M-H]。
[1061] 实施例151
[1062] 3-{4-[环丙基-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-甲基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1063] 和
[1064] 实施例152
[1065] 3-{4-[环丙基-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-甲基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1066]
[1067] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[环丙基-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-甲基]-苯甲酰氨-
基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：482.2[M-H] ；异构体2：MS(ES)：
-
482.2[M-H]。
基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：482.2[M-H] ；异构体2：MS(ES)：
-
482.2[M-H]。
[1068] 实施例153
[1069] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1070] 和
[1071] 实施例154
[1072] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1073]
[1074] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰+氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：528.3[M+H]。异构体2：MS(ES)：
+
528.3[M+H]。
+
528.3[M+H]。
[1075] 实施例155
[1076] 3-{4-[1-(4’-氯-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，
[1077] 异构体1
[1078]
[1079] 按照基本上与实施例117类似的方式、在步骤D中使用3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯的异构体1和4-氯苯基硼酸作为起始原料来制备该-化合物。MS(ES)：492.3[M-H]。
[1080] 实施例156
[1081] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-3-氟-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1082] 和
[1083] 实施例157
[1084] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-3-氟-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1085]
[1086] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁+
基]-3-氟-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：520.2[M+H] ；
+
异构体2：MS(ES)：520.2[M+H]。
基]-3-氟-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：520.2[M+H] ；
+
异构体2：MS(ES)：520.2[M+H]。
[1087] 实施例158
[1088] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-庚基]-3-氟-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1089] 和
[1090] 实施例159
[1091] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-庚基]-3-氟-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1092]
[1093] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-庚基]-3-氟-苯甲酰氨+
基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：534.2[M+H]。异构体2：MS(ES)：
+
534.2[M+H]。
基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：534.2[M+H]。异构体2：MS(ES)：
+
534.2[M+H]。
[1094] 实施例160
[1095] 3-{3-氟-4-[1-(2-甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1096] 和
[1097] 实施例161
[1098] 3-{3-氟-4-[1-(2-甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1099]
[1100] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{3-氟-4-[1-(2-甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲+酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：560.2[M+H] ；异构体2：MS(ES)：
+
560.2[M+H]。
+
560.2[M+H]。
[1101] 实施例162
[1102] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-3-氟-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1103] 和
[1104] 实施例163
[1105] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-3-氟-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1106]
[1107] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-3-氟-苯甲+酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：506.2[M+H] ；异构体2：MS(ES)：
+
506.2[M+H]。
+
506.2[M+H]。
[1108] 实施例164
[1109] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1110] 和
[1111] 实施例165
[1112] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1113]
[1114] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰+氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：544.2[M+H]。异构体2：MS(ES)：
+
544.2[M+H]。
+
544.2[M+H]。
[1115] 实施例166
[1116] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1117] 和
[1118] 实施例167
[1119] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1120]
[1121] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨+
基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：530.5[M+H]。异构体2：MS(ES)：
+
530.5[M+H]。
基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：530.5[M+H]。异构体2：MS(ES)：
+
530.5[M+H]。
[1122] 实施例168
[1123] 3-{4-[1-(2-甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1124] 和
[1125] 实施例169
[1126] 3-{4-[1-(2-甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1127]
[1128] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(2-甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰-
氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：540.3[M-H]。异构体2：MS(ES)：
-
540.3[M-H]。
氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：540.3[M-H]。异构体2：MS(ES)：
-
540.3[M-H]。
[1129] 实施例170
[1130] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1131] 和
[1132] 实施例171
[1133] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1134]
[1135] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁+
基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：516.3[M+H]。异构+
体2：MS(ES)：516.3[M+H]。
基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：516.3[M+H]。异构+
体2：MS(ES)：516.3[M+H]。
[1136] 实施例172
[1137] 3-{4-[1-(4’-异丙基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1138] 和
[1139] 实施例173
[1140] 3-{4-[1-(4’-异丙基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1141]
[1142] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-异丙基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：514.2[M-H]-。异构体2：MS(ES)：
516.3[M+H]+。
516.3[M+H]+。
[1143] 实施例174
[1144] 3-{4-[1-(4’-氟-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1145] 和
[1146] 实施例175
[1147] 3-{4-[1-(4’-氟-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1148]
[1149] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-氟-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸+ -甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：492.3[M+H]。异构体2：MS(ES)：490.2[M-H]。
[1150] 实施例176
[1151] 3-{4-[1-(4’-乙基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1152] 和
[1153] 实施例177
[1154] 3-{4-[1-(4’-乙基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1155]
[1156] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-乙基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：502.2[M+H]+；异构体2：MS(ES)：
502.2[M+H]+。
502.2[M+H]+。
[1157] 实施例178
[1158] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1159] 和
[1160] 实施例179
[1161] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1162]
[1163] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralcel OJ柱(4.6×250mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨-基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：458.3[M-H] ；异构体2：MS(ES)：
-
458.3[M-H]。
-
458.3[M-H]。
[1164] 实施例180
[1165] 3-{4-[1-(4’-乙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1166] 和
[1167] 实施例181
[1168] 3-{4-[1-(4’-乙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1169]
[1170] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralcel OJ柱(4.6×250mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-乙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲+酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：488.3[M+H] ；异构体2：MS(ES)：
+
488.3[M+H]。
+
488.3[M+H]。
[1171] 实施例182
[1172] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1173] 和
[1174] 实施例183
[1175] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1176]
[1177] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁+
基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：556.3[M+H]。异构+
体2：MS(ES)：556.3[M+H]。
基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：556.3[M+H]。异构+
体2：MS(ES)：556.3[M+H]。
[1178] 实施例184
[1179] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1180] 和
[1181] 实施例185
[1182] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1183]
[1184] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：584.2[M+H]+；异构体2：MS(ES)：584.2[M+H]+。
[1185] 实施例186
[1186] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1187] 和
[1188] 实施例187
[1189] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1190]
[1191] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰+氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：556.3[M+H] ；异构体2：MS(ES)：
+
556.3[M+H]。
+
556.3[M+H]。
[1192] 实施例188
[1193] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1194] 和
[1195] 实施例189
[1196] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1197]
[1198] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙+
基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：542.3[M+H] ；异构体+
2：MS(ES)：542.3[M+H]。
基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：542.3[M+H] ；异构体+
2：MS(ES)：542.3[M+H]。
[1199] 实施例190
[1200] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1201] 和
[1202] 实施例191
[1203] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1204]
[1205] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊+基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：556.3[M+H] ；异构体+
2：MS(ES)：556.3[M+H]。
2：MS(ES)：556.3[M+H]。
[1206] 实施例192
[1207] 3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1208] 和
[1209] 实施例193
[1210] 3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1211]
[1212] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊+基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：530.5[M+H] ；异构体+
2：MS(ES)：530.2[M+H]。
2：MS(ES)：530.2[M+H]。
[1213] 实施例194
[1214] 3-{4-[1-(2-氰基-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1215] 和
[1216] 实施例195
[1217] 3-{4-[1-(2-氰基-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1218]
[1219] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(2-氰基-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲+酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：499.2[M+H] ；异构体2：MS(ES)：
+
499.2[M+H]。
+
499.2[M+H]。
[1220] 实施例196
[1221] 3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1222] 和
[1223] 实施例197
[1224] 3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1225]
[1226] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙+
基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：488.3[M+H] ；异构体+
2：MS(ES)：488.3[M+H]。
基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：488.3[M+H] ；异构体+
2：MS(ES)：488.3[M+H]。
[1227] 实施例198
[1228] 3-{4-[1-(2-乙基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1229] 和
[1230] 实施例199
[1231] 3-{4-[1-(2-乙基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1232]
[1233] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(2-乙基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰+
氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：556.3[M+H] ；异构体2：MS(ES)：
+
556.3[M+H]。
氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：556.3[M+H] ；异构体2：MS(ES)：
+
556.3[M+H]。
[1234] 实施例200
[1235] 3-{4-[1-(4’-氯-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1236] 和
[1237] 实施例201
[1238] 3-{4-[1-(4’-氯-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1239]
[1240] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-氯-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊+基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：522.2[M+H] ；异构体+
2：MS(ES)：522.2[M+H]。
2：MS(ES)：522.2[M+H]。
[1241] 实施例202
[1242] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1243] 和
[1244] 实施例203
[1245] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1246]
[1247] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙+
基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。MS(ES)：502.2[M+H]。MS(ES)：
+
502.2[M+H]。
基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。MS(ES)：502.2[M+H]。MS(ES)：
+
502.2[M+H]。
[1248] 实施例204
[1249] 3-{4-[2-甲基-1-(2-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1250] 和
[1251] 实施例205
[1252] 3-{4-[2-甲基-1-(2-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1253]
[1254] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[2-甲基-1-(2-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-丙+
基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：516.3[M+H] ；异构体+
2：MS(ES)：516.3[M+H]。
基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：516.3[M+H] ；异构体+
2：MS(ES)：516.3[M+H]。
[1255] 实施例206
[1256] 3-{4-[1-(2-氯-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1257] 和
[1258] 实施例207
[1259] 3-{4-[1-(2-氯-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1260]
[1261] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(2-氯-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲+酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：508.3[M+H] ；异构体2：MS(ES)：
+
508.3[M+H]。
+
508.3[M+H]。
[1262] 实施例208
[1263] 3-{4-[1-(2-氯-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1264] 和
[1265] 实施例209
[1266] 3-{4-[1-(2-氯-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1267]
[1268] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(2-氯-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲+酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：534.2[M+H] ；异构体2：MS(ES)：
+
534.2[M+H]。
+
534.2[M+H]。
[1269] 实施例210
[1270] 3-{4-[2-甲基-1-(2-甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1271] 和
[1272] 实施例211
[1273] 3-{4-[2-甲基-1-(2-甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1274]
[1275] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[2-甲基-1-(2-甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯+甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：500.3[M+H] ；异构体2：
+
MS(ES)：500.3[M+H]。
+
MS(ES)：500.3[M+H]。
[1276] 实施例212
[1277] 3-(4-{3-甲基-1-[5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1
[1278] 和
[1279] 实施例213
[1280] 3-(4-{3-甲基-1-[5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2
[1281]
[1282] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-(4-{3-甲基-1-[5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧+
基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：515.2[M+H] ；
+
异构体2：MS(ES)：515.2[M+H]。
基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：515.2[M+H] ；
+
异构体2：MS(ES)：515.2[M+H]。
[1283] 实施例214
[1284] 3-(4-{1-[6-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-吡啶-3-基氧基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1
[1285] 和
[1286] 实施例215
[1287] 3-(4-{1-[6-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-吡啶-3-基氧基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2
[1288]
[1289] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-(4-{1-[6-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-吡啶-3-基氧基]-3-甲基-丁+基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：489.2[M+H] ；异构体+
2：MS(ES)：489.2[M+H]。
2：MS(ES)：489.2[M+H]。
[1290] 实施例216
[1291] 3-(3-氟-4-{3-甲基-1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1
[1292] 和
[1293] 实施例217
[1294] 3-(3-氟-4-{3-甲基-1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2
[1295]
[1296] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-(3-氟-4-{3-甲基-1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁+基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：519.2[M+H]。异构+
体2：MS(ES)：519.2[M+H]。
体2：MS(ES)：519.2[M+H]。
[1297] 实施例218
[1298] 3-(4-{3-甲基-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1
[1299] 和
[1300] 实施例219
[1301] 3-(4-{3-甲基-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2
[1302]
[1303] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-(4-{3-甲基-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-丁基}-苯+ +甲酰氨基)-丙酸甲酯来制备这些化合物。MS(ES)：501.2[M+H] ；MS(ES)：501.2[M+H]。
[1304] 实施例220
[1305] 3-{4-[1-(4-叔丁基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1[1306] 和
[1307] 实施例221
[1308] 3-{4-[1-(4-叔丁基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2[1309]
[1310] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4-叔丁基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲+ +酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：412.3[M+H]。异构体2：MS(ES)：412.3[M+H]。
[1311] 实施例222
[1312] 2-羟基-3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1313] 和
[1314] 实施例223
[1315] 2-羟基-3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1316]
[1317] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的2-羟基-3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰-
氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：542.3[M-H] ；异构体2：MS(ES)：
-
542.3[M-H]。
氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：542.3[M-H] ；异构体2：MS(ES)：
-
542.3[M-H]。
[1318] 实施例224
[1319] 2-羟基-3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1320] 和
[1321] 实施例225
[1322] 2-羟基-3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1323]
[1324] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的2-羟基-3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰-
氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：542.3[M-H] ；异构体2：MS(ES)：
-
542.3[M-H]。
氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：542.3[M-H] ；异构体2：MS(ES)：
-
542.3[M-H]。
[1325] 实施例226
[1326] 3-(4-{1-[4-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1
[1327] 和
[1328] 实施例227
[1329] 3-(4-{1-[4-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2
[1330]
[1331] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-(4-{1-[4-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨+基)-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：496.5[M+H] ；异构体2：MS(ES)：
+
496.5[M+H]。
+
496.5[M+H]。
[1332] 实施例228
[1333] 3-{4-[1-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1334] 和
[1335] 实施例229
[1336] 3-{4-[1-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1337]
[1338] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基氧基)-庚+基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：514.2[M+H] ；异构体+
2：MS(ES)：514.2[M+H]。
2：MS(ES)：514.2[M+H]。
[1339] 实施例230
[1340] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1341] 和
[1342] 实施例231
[1343] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1344]
[1345] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁-基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：540.3[M-H] ；异构体+
2：MS(ES)：542.3[M+H]。
2：MS(ES)：542.3[M+H]。
[1346] 实施例232
[1347] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1348] 和
[1349] 实施例233
[1350] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1351]
[1352] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁-基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1MS(ES)：528.3[M-H] ；异构体-
2：MS(ES)：528.3[M-H]。
2：MS(ES)：528.3[M-H]。
[1353] 实施例234
[1354] 3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1355] 和
[1356] 实施例235
[1357] 3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1358]
[1359] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：516.3[M+H]+；异构体2：MS(ES)：516.3[M+H]+。
[1360] 实施例236
[1361] 3-(4-{3，3-二甲基-1-[5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1
[1362] 和
[1363] 实施例237
[1364] 3-(4-{3，3-二甲基-1-[5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2
[1365]
[1366] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-(4-{3，3-二甲基-1-[5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧+基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：529.3[M+H] ；
+
异构体2：MS(ES)：529.3[M+H]。
+
异构体2：MS(ES)：529.3[M+H]。
[1367] 实施例238
[1368] 3-{4-[1-(4’-异丙基-2-甲氧基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1369] 和
[1370] 实施例239
[1371] 3-{4-[1-(4’-异丙基-2-甲氧基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1372]
[1373] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-异丙基-2-甲氧基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯+甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：504.2[M+H] ；异构体2：
+
MS(ES)：504.2[M+H]。
+
MS(ES)：504.2[M+H]。
[1374] 实施例240
[1375] 3-{4-[1-(4’-异丙基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1376] 和
[1377] 实施例241
[1378] 3-{4-[1-(4’-异丙基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1379]
[1380] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-异丙基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲+酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：488.3[M+H] ；异构体2：MS(ES)：
+
488.3[M+H]。
+
488.3[M+H]。
[1381] 实施例242
[1382] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1383] 和
[1384] 实施例243
[1385] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1386]
[1387] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲+基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：558.3[M+H] ；
+
异构体2：MS(ES)：558.3[M+H]。
+
异构体2：MS(ES)：558.3[M+H]。
[1388] 实施例244
[1389] 3-(4-{1-[2-(叔丁氧基亚氨基-甲基)-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1
[1390] 和
[1391] 实施例245
[1392] 3-(4-{1-[2-(叔丁氧基亚氨基-甲基)-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2
[1393]
[1394] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-(4-{1-[2-(叔丁氧基亚氨基-甲基)-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：+ +
599.2[M+H] ；异构体2：MS(ES)：599.2[M+H]。
599.2[M+H] ；异构体2：MS(ES)：599.2[M+H]。
[1395] 实施例246
[1396] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸，异构体1
[1397] 和
[1398] 实施例247
[1399] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸，异构体2
[1400]
[1401] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁+基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：546.3[M+H] ；
+
异构体2：MS(ES)：546.3[M+H]。
+
异构体2：MS(ES)：546.3[M+H]。
[1402] 实施例248
[1403] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸，异构体1
[1404] 和
[1405] 实施例249
[1406] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸，异构体2
[1407]
[1408] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁+基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：546.3[M+H] ；
+
异构体2：MS(ES)：546.3[M+H]。
+
异构体2：MS(ES)：546.3[M+H]。
[1409] 实施例250
[1410] 3-{4-[1-(4’-氟-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1411]
[1412] 按照基本上与实施例117类似的方式、在步骤D中使用3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯的异构体1和4-氟苯基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：476.2[M-H]-。
[1413] 实施例251
[1414] 3-{4-[1-(4’-氟-2，6，2’-三甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1415]
[1416] 按照基本上与实施例117类似的方式、在步骤D中使用3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯的异构体1和4-氟-2-甲基-苯基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：520.2[M+H]+。
[1417] 实施例252
[1418] 3-{4-[1-(4’-氯-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1419]
[1420] 按照基本上与实施例117类似的方式、在步骤D中使用3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯的异构体1和4-氯苯基硼酸作+为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：492.3[M+H]。
[1421] 实施例253
[1422] 3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1423]
[1424] 按照基本上与实施例117类似的方式、在步骤D中使用3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯的异构体1和4-异丙基苯基硼+酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：502.2[M+H]。
[1425] 实施例254
[1426] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1427] 和
[1428] 实施例255
[1429] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1430]
[1431] 按照实施例30中举例说明的一般方法，通过在Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁+基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯来制备这些化合物。异构体1：MS(ES)：528.3[M+H] ；异构体+
2：MS(ES)：528.4[M+H]。
2：MS(ES)：528.4[M+H]。
[1432] 实施例256
[1433] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸[1434]
[1435] 通过实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-己基)-苯甲酸甲酯和+4′-叔丁基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：502.2[M+H]。
[1436] 实施例257
[1437] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-庚基]-3-氟-苯甲酰氨基}-丙酸
[1438]
[1439] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用3-氟-4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和4’-叔丁基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：534.2[M+H]+。
[1440] 实施例258
[1441] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-3-氟-苯甲酰氨基}-丙酸
[1442]
[1443] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用3-氟-4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4′-叔丁基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：
-
504.2[M-H]。
-
504.2[M-H]。
[1444] 实施例259
[1445] 外消旋的3-{4-[1-(2-氰基-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1446]
[1447] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4-羟基-4′-异丙基-联苯-2-腈作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：499.2[M+H]+。
[1448] 实施例260
[1449] 外消旋的3-{4-[1-(4’-异丙基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1450]
[1451] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和4′-异丙基-2-三氟甲基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：+
570.2[M+H]。
570.2[M+H]。
[1452] 实施例261
[1453] 外消旋的3-{4-[1-(2-乙基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1454]
[1455] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和+2-乙基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：556.3[M+H]。
[1456] 实施例262
[1457] 3-[4-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基甲基)-苯甲酰氨基]-丙酸[1458]
[1459] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用4-羟甲基-苯甲酸甲酯和4′-叔丁+基-2，6-二甲基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：460.2[M+H]。
[1460] 实施例263
[1461] 3-[4-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基甲基)-苯甲酰氨基]-丙酸[1462]
[1463] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用3-(4-羟甲基)-苯甲酸甲酯和4′-三+氟甲基-2，6-二甲基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：472.2[M+H]。
[1464] 实施例264
[1465] 外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1466]
[1467] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-乙基)-苯甲酸甲酯和4′-三氟甲基-2，6-二甲基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：+
486.2[M+H]。
486.2[M+H]。
[1468] 实施例265
[1469] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1470]
[1471] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-乙基)-苯甲酸甲酯和4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：474.2[M+H]+。
[1472] 实施例266
[1473] 外消旋的3-(3-氟-4-{3-甲基-1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[1474]
[1475] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用3-氟-4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：+
519.2[M+H]。
519.2[M+H]。
[1476] 实施例267
[1477] 外消旋的3-(4-{1-[4-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[1478]
[1479] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和-4-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酚作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：494.2[M-H]。
[1480] 实施例268
[1481] 外消旋的3-(4-{3-甲基-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[1482]
[1483] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯酚作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：-
499.2[M-H]。
499.2[M-H]。
[1484] 实施例269
[1485] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1486]
[1487] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：+
530.5[M+H]。
530.5[M+H]。
[1488] 实施例270
[1489] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸
[1490]
[1491] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：+
546.3[M+H]。
546.3[M+H]。
[1492] 实施例271
[1493] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸
[1494]
[1495] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：+
546.3[M+H]。
546.3[M+H]。
[1496] 实施例272
[1497] 手性3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸，异构体1
[1498]
[1499] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：544.2[M+H]+。
[1500] 实施例273
[1501] 手性3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸，异构体1
[1502]
[1503] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：544.2[M+H]+。
[1504] 实施例274
[1505] 外消旋的3-{4-[1-(4-溴-3-[1，3]二噁烷-2-基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1506]
[1507] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3-[1，3]二噁烷-2-基-苯酚作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：521.3[M+H]+。
[1508] 实施例275
[1509] 外消旋的3-{4-[1-(4-叔丁基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸[1510]
[1511] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4-叔丁基-苯酚作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：412.32[M+H]+。
[1512] 实施例276
[1513] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸
[1514]
[1515] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸+甲酯和4′-叔丁基-双苯酚作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：504.2[M+H]。
[1516] 实施例277
[1517] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸
[1518]
[1519] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4′-叔丁基-双苯酚作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：504.2[M+H]+。
[1520] 实施例278
[1521] 外消旋的3-{4-[1-(4-戊基-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1522]
[1523] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和+4-戊基-苯酚作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：454.2[M+H]。
[1524] 实施例279
[1525] 外消旋的3-(4-{1-[4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[1526]
[1527] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和-4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯酚作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：500.3[M-H]。
[1528] 实施例280
[1529] 外消旋的2-羟基-3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1530]
[1531] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和4-三氟甲基-双苯酚作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：542.3[M-H]-。
[1532] 实施例281
[1533] 外消旋的2-羟基-3-{4-[1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1534]
[1535] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和-4-三氟甲基-双苯酚作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：542.3[M-H]。
[1536] 实施例282
[1537] 外消旋的3-{4-[1-(4’-异丙基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1538]
[1539] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4′-异丙基-2-甲基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：488.3[M+H]+。
[1540] 实施例283
[1541] 外消旋的3-{4-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸
[1542]
[1543] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和+4-氯-3-三氟甲基-苯酚作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：486.2[M+H]。
[1544] 实施例284
[1545] 外消旋的3-{4-[1-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1546]
[1547] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸+甲酯和3-氯-4-甲基-苯酚作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：404.2[M+H]。
[1548] 实施例285
[1549] 外消旋的3-{4-[1-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1550]
[1551] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：
514.2[M+H]+。
514.2[M+H]+。
[1552] 实施例286
[1553] 外消旋的3-{4-[环丙基-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-甲基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1554]
[1555] 按照实施例1中举例说明的一般方法，使用4-(环丙基-羟基-甲基)-苯甲酸甲-酯和4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：482.2[M-H]。
[1556] 实施例287
[1557] 外消旋的3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1558]
[1559] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3，5-二甲苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-异丙基苯基硼酸作为起始+原料来制备该化合物。MS(ES)：530.5[M+H]。
[1560] 实施例288
[1561] 外消旋的3-{4-[1-(4’-乙酰基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1562]
[1563] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3，5-二甲苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-乙酰基苯基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：530.2[M+H]+。
[1564] 实施例289
[1565] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1566]
[1567] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3-甲酚作为试剂、在步骤C中使用4-叔丁基苯基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：528.3[M-H]-。
[1568] 实施例290
[1569] 外消旋的3-{4-[1-(2-甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1570]
[1571] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3-甲酚作为试剂、在步骤C中使用4-三氟甲基苯基硼酸作为起始原料-来制备该化合物。MS(ES)：540.3[M-H]。
[1572] 实施例291
[1573] 外消旋的3-(4-{1-[6-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-吡啶-3-基氧基]-4，4-二甲基-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[1574]
[1575] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-4，4-二甲基-戊基)-苯甲酸甲酯和6-氯-5-甲基-吡啶-3-醇作为试剂、在步骤C中使用4-异丙+基苯基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：517.3[M+H]。
[1576] 实施例292
[1577] 外消旋的3-(4-{4，4-二甲基-1-[5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[1578]
[1579] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-4，4-二甲基-戊基)-苯甲酸甲酯和6-氯-5-甲基-吡啶-3-醇作为试剂、在步骤C中使用4-三氟甲基苯基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：529.3[M+H]+。
[1580] 实施例293
[1581] 外消旋的3-(4-{4，4-二甲基-1-[5-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[1582]
[1583] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-4，4-二甲基-戊基)-苯甲酸甲酯和6-氯-5-甲基-吡啶-3-醇作为试剂、在步骤C中使用4-三氟甲氧基苯基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：545.3[M+H]+。
[1584] 实施例294
[1585] 外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1586]
[1587] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3，5-二甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-三氟甲+氧基苯基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：558.3[M+H]。
[1588] 实施例295
[1589] 外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸
[1590]
[1591] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3，5-二甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-三氟甲+基苯基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：558.3[M+H]。
[1592] 实施例296
[1593] 外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸
[1594]
[1595] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3，5-二甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-三氟甲+基苯基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：558.3[M+H]。
[1596] 实施例297
[1597] 外消旋的2-羟基-3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1598]
[1599] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3，5-二甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-三氟甲+基苯基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：532.3[M+H]。
[1600] 实施例298
[1601] 外消旋的3-{4-[1-(4’-异丙基-2-甲氧基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1602]
[1603] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3-甲氧基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-异丙基苯基硼酸+作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：504.2[M+H]。
[1604] 实施例299
[1605] 外消旋的3-{3-氟-4-[1-(2-甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1606]
[1607] 按照实施例24中举例说明的一般方法，使用在步骤A中使用3-氟-4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3-甲酚作为试剂、在步骤C中使用4-三氟甲基苯基硼酸+作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：516.3[M+H]。
[1608] 实施例300
[1609] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-氯-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1610]
[1611] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3-氯-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-叔丁基苯基硼酸作为起始原-料来制备该化合物。MS(ES)：548.3[M-H]。
[1612] 实施例301
[1613] 外消旋的3-{4-[1-(4’-三氟甲基-2-氯-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1614]
[1615] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3-氯-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-三氟甲基苯基硼酸作为起始-原料来制备该化合物。MS(ES)：560.2[M-H]。
[1616] 实施例302
[1617] 外消旋的3-{4-[1-(2’，4’-双三氟甲基-2-氯-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1618]
[1619] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3-氯-苯酚作为试剂、在步骤C中使用2，4-双三氟甲基苯基硼酸作为-起始原料来制备该化合物。MS(ES)：628.3[M-H]。
[1620] 实施例303
[1621] 外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1622]
[1623] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3，5-二甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-三氟甲基苯基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：526.2[M-H]-。
[1624] 实施例304
[1625] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1626]
[1627] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3，5-二甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-叔丁基苯基硼+酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：516.3[M+H]。
[1628] 实施例305
[1629] 外消旋的3-{4-[1-(2-羟基-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1630]
[1631] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4-溴-苯-1，3-二醇作为试剂、在步骤C中使用4-异丙基苯基硼酸作+为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：490.2[M+H]。
[1632] 实施例306
[1633] 外消旋的3-{4-[1-(2-[1，3]二噁烷-2-基-4′-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1634]
[1635] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3-[1，3]二噁烷-2-基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-异+丙基苯基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：560.2[M+H]。
[1636] 实施例307
[1637] 外消旋的3-(4-{1-[2-(叔丁氧基亚氨基-甲基)-4’-异丙基-联苯-4-基氧基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[1638]
[1639] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和2-溴-5-羟基-苯甲醛O-叔丁基-肟作为试剂、在步骤C中使用4-异+丙基苯基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：573.3[M+H]。
[1640] 实施例308
[1641] 外消旋的3-(4-{1-[2-(叔丁氧基亚氨基-甲基)-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[1642]
[1643] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和2-溴-5-羟基-苯甲醛O-叔丁基-肟作为试剂、在步骤C中使用4-三+氟甲基苯基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：599.2[M+H]。
[1644] 实施例309
[1645] 外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1646]
[1647] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3，5-二甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用苯基硼酸作为起+始原料来制备该化合物。MS(ES)：460.2[M+H]。
[1648] 实施例310
[1649] 外消旋的3-{4-[1-(4’-乙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1650]
[1651] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3，5-二甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-乙基-苯基硼-酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：486.2[M-H]。
[1652] 实施例311
[1653] 外消旋的3-{4-[1-(2-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1654]
[1655] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3-甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-三氟甲氧基-苯基硼酸作-为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：556.3[M-H]。
[1656] 实施例312
[1657] 外消旋的3-{4-[1-(4’-异丙基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1658]
[1659] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3-甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-异丙基-苯基硼酸作为起+始原料来制备该化合物。MS(ES)：516.3[M+H]。
[1660] 实施例313
[1661] 外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1662]
[1663] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3，5-二甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-三氟甲氧基-苯-基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：542.3[M-H]。
[1664] 实施例314
[1665] 外消旋的3-{4-[1-(4’-乙基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1666]
[1667] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3-甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-乙基-苯基硼酸作为起始+原料来制备该化合物。MS(ES)：502.2[M+H]。
[1668] 实施例315
[1669] 外消旋的3-{4-[1-(4’-乙酰基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1670]
[1671] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3-甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-乙酰基-苯基硼酸作为起-始原料来制备该化合物。MS(ES)：514.2[M-H]。
[1672] 实施例316
[1673] 外消旋的3-{4-[1-(4’-氟-2-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1674]
[1675] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3-甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-氟-苯基硼酸作为起始原-料来制备该化合物。MS(ES)：490.2[M-H]。
[1676] 实施例317
[1677] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1678]
[1679] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和4-氯-3-三氟甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-叔丁基-苯基硼酸作-为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：582.2[M-H]。
[1680] 实施例318
[1681] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1682]
[1683] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-戊基)-苯甲酸甲酯和4-氯-3-三氟甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-叔丁基-苯基硼酸作-为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：554.2[M-H]。
[1684] 实施例319
[1685] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1686]
[1687] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯甲酸甲酯和4-氯-3-三氟甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-叔丁基-苯基-硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：540.3[M-H]。
[1688] 实施例320
[1689] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1690]
[1691] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4-氯-3-三氟甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-叔丁基-苯基-硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：554.2[M-H]。
[1692] 实施例321
[1693] 外消旋的3-{4-[1-(3，5-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1694]
[1695] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3，5-二甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-三氟甲基-苯基硼酸-作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：554.2[M-H]。
[1696] 实施例322
[1697] 外消旋的3-{4-[1-(4’-氯-3，5-二甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1698]
[1699] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3，5-二甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-氯-苯基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：522.2[M+H]+。
[1700] 实施例323
[1701] 外消旋的3-{4-[1-(4’-氯-3-甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1702]
[1703] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3-二甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-氯-苯基硼酸作为起始-原料来制备该化合物。MS(ES)：506.2[M-H]。
[1704] 实施例324
[1705] 外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1706]
[1707] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3，5-二甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-氟甲-基-苯基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：540.3[M-H]。
[1708] 实施例325
[1709] 外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1710]
[1711] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-4，4-二甲基-戊基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3，5-二甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-氟甲-基-苯基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：554.2[M-H]。
[1712] 实施例326
[1713] 外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1714]
[1715] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-4，4-二甲基-戊基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3，5-二甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-异丙+基-苯基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：530.2[M+H]。
[1716] 实施例327
[1717] 外消旋的3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1718]
[1719] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3，5-二甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-异丙基-苯基+硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：488.3[M+H]。
[1720] 实施例328
[1721] 外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1722]
[1723] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3，5-二甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-三氟甲基-苯+基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：514.2[M+H]。
[1724] 实施例329
[1725] 外消旋的3-{4-[2-甲基-1-(2-甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1726]
[1727] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3-甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-三氟甲基-苯基硼+酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：500.3[M+H]。
[1728] 实施例330
[1729] 外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-氯-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1730]
[1731] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-4，4-二甲基-戊基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3，5-二甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-氯-苯+基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：522.2[M+H]。
[1732] 实施例331
[1733] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1734]
[1735] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3-甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-叔丁基-苯基硼酸+作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：502.2[M+H]。
[1736] 实施例332
[1737] 外消旋的3-{4-[1-(4’-异丙基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1738]
[1739] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3-甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-异丙基-苯基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：474.2[M+H]+。
[1740] 实施例333
[1741] 外消旋的3-{4-[1-(2，6-二氟-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1742]
[1743] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3，5-二氟-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-三氟甲基-苯基+硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：536.2[M+H]。
[1744] 实施例334
[1745] 外消旋的3-{4-[1-(2，6-二氟-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1746]
[1747] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3，5-二氟-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-异丙基-苯基硼+酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：510.2[M+H]。
[1748] 实施例335
[1749] 外消旋的3-{4-[1-(2-氯-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1750]
[1751] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3-氯-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-异丙基-苯基硼酸作+为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：508.3[M+H]。
[1752] 实施例336
[1753] 外消旋的3-{4-[1-(2-氯-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1754]
[1755] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和4-溴-3-氯-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-三氟甲基-苯基硼酸+作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：534.2[M+H]。
[1756] 实施例337
[1757] 外消旋的3-(4-{3-甲基-1-[5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[1758]
[1759] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和6-氯-5-甲基-吡啶-3-醇作为试剂、在步骤C中使用4-三氟-苯基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：515.2[M+H]+。
[1760] 实施例338
[1761] 外消旋的3-(4-{1-[6-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-吡啶-3-基氧基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[1762]
[1763] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和6-氯-5-甲基-吡啶-3-醇作为试剂、在步骤C中使用4-异丙基-苯+基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：489.2[M+H]。
[1764] 实施例339
[1765] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-3-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1766]
[1767] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和3-溴-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-叔丁基-苯基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：488.3[M+H]+。
[1768] 实施例340
[1769] 外消旋的3-{4-[3-甲基-1-(4’-三氟甲基-联苯-3-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1770]
[1771] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和3-溴-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-三氟甲基-苯基硼酸作为起+始原料来制备该化合物。MS(ES)：500.3[M+H]。
[1772] 实施例341
[1773] 外消旋的3-{4-[1-(4’-异丙基-联苯-3-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1774]
[1775] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和3-溴-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-异丙基-苯基硼酸作为起始+原料来制备该化合物。MS(ES)：474.2[M+H]。
[1776] 实施例342
[1777] 外消旋的3-{4-[3-甲基-1-(4’-三氟甲氧基-联苯-3-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1778]
[1779] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和3-溴-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-三氟甲氧基-苯基硼酸作为+起始原料来制备该化合物。MS(ES)：516.3[M+H]。
[1780] 实施例343
[1781] 外消旋的3-{4-[3-甲基-1-(6-甲基-4’-三氟甲基-联苯-3-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1782]
[1783] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和3-溴-4-甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-三氟甲基-苯基硼+酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：514.2[M+H]。
[1784] 实施例344
[1785] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-6-甲基-联苯-3-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1786]
[1787] 按照实施例24中举例说明的一般方法，在步骤A中使用4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯和3-溴-4-甲基-苯酚作为试剂、在步骤C中使用4-叔丁基-苯基硼酸作为起始原料来制备该化合物。MS(ES)：502.2[M+H]+。
[1788] 实施例345
[1789] 外消旋的3-{4-[1-(2-羟甲基-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1790]
[1791] 和
[1792] 实施例346
[1793] 外消旋的3-{4-[1-(2-甲酰基-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1794]
[1795] 步骤A.4-[1-(4-溴-3-[1，3]二噁烷-2-基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酸甲酯
[1796] 在0℃，向4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯(1600毫克，7.21mmol)的甲苯(72毫升)溶液中加入1，1′-(氮杂二羰基)联哌啶(ADDP，2728毫克，10.81mmol)，而后加入三丁基膦(2.69毫升，10.81mmol)和4-溴-3-[1，3]二噁烷-2-基-苯酚(2240毫克，8.65mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将混合物装载在硅胶上，用含有0％乙酸乙酯至50％乙酸乙酯梯度的己烷进行洗脱，得到标题化合物(1000mg)。
[1797] 步骤B.4-[1-(4-溴-3-[1，3]二噁烷-2-基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酸[1798] 向4-[1-(4-溴-3-[1，3]二噁烷-2-基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酸甲酯(1000毫克)的甲醇(20毫升)溶液中加入氢氧化钠(5N水溶液，2毫升)，并搅拌4小时。将反应混合物浓缩，通过5N HCl(2mL)酸化，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩，得到标题化合物(940mg)白色固体。
[1799] 步骤C.3-{4-[1-(4-溴-3-[1，3]二噁烷-2-基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯
[1800] 在室温下，向4-[1-(4-溴-3-[1，3]二噁烷-2-基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酸(940毫克，2.09mmol)的二氯甲烷(21毫升)混合物中加入三乙基胺(0.88mL，6.28mmol)、DMAP(5.0毫克)、3-氨基-丙酸甲酯盐酸盐(438毫克，3.14mmol)和EDCI(1207毫克，6.28mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，装载在硅胶上，用含有从0％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯梯度的己烷进行洗脱，得到标题化合物(670mg)。
[1801] 步骤D.3-{4-[1-(2-[1，3]二噁烷-2-基-4′-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯
[1802] 将3-{4-[1-(4-溴-3-[1，3]二噁烷-2-基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(560毫克，1.05mmol)、氟化钾(183毫克，3.15mmol)、4-异丙基苯基硼酸(344毫克，2.1mmol)和四(三苯基膦)钯(121毫克，0.105mmol)放置在烧瓶中。用N2吹扫该反应几次之后，加入THF/H2O(20mL/5mL)。将得到的溶液回流过夜，装载在硅胶上，用己烷和乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(570mg)。
[1803] 步骤E.外消旋的3-{4-[1-(2-甲酰基-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯，和
[1804] 外消旋的3-{4-[1-(2-甲酰基-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1805] 将3-{4-[1-(2-[1，3]二噁烷-2-基-4′-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(570mg)倒入THF(10mL)中，用5N HCl处理5小时，用5N NaOH中和，用乙酸乙酯提取，用MgSO4干燥，浓缩。将残余物用柱色谱纯化，得到3-{4-[1-(2-甲酰基-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(36mg)和3-{4-[1-(2-甲酰基-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙+
酸(228mg)。MS(ES)：502.2[M+H]。
酸(228mg)。MS(ES)：502.2[M+H]。
[1806] 步骤F.3-{4-[1-(2-羟甲基-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1807] 向3-{4-[1-(2-甲酰基-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(36mg，0.07mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入NaBH4(3mg，0.07mmol)。2小时之后，用乙酸乙酯稀释混合物，用1N HCl、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。将残余物倒入甲醇(20mL)中，而后加入氢氧化钠(5N水溶液，1mL)，搅拌4小时。将反应混合物浓缩，通过5N HCl(1mL)酸化，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠-干燥。浓缩，得到标题化合物(93mg)白色固体。MS(ES)：502.2[M-H]。
[1808] 实施例347
[1809] 外消旋的3-(4-{1-[2-(肟基-甲基)-4’-异丙基-联苯-4-基氧基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[1810]
[1811] 向3-{4-[1-(2-甲酰基-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸(75mg，0.15mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入盐酸羟胺(104mg，1.5mmol)。4小时之后，用乙酸乙酯稀释混合物，用1N HCl、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。将残余物用柱色谱纯化，得到38mg的3-(4-{1-[2-(肟基-甲基)-4’-异丙基-联苯-4-基氧基]-3-甲基-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯，将其通过5N NaOH水解，得到标题化合物+
(36mg)。MS(ES)：517.2[M+H]。
(36mg)。MS(ES)：517.2[M+H]。
[1812] 实施例348
[1813] 外消旋的3-{4-[1-(4’-异丙基-2-吗啉-4-基甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1814]
[1815] 向3-{4-[1-(2-甲酰基-4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸(240mg，0.48mmol)和吗啉(84毫克，0.96mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(143mg，0.67mmol)和乙酸(58mg，0.96mmol)。将得到的混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，用1NHCl、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。用柱色谱法纯化残余物，得+到80mg标题化合物白色固体。MS(ES)：573.5[M+H]。
[1816] 实施例349
[1817] 3-(4-{3，3-二甲基-1-[5-甲基-1-氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[1818]
[1819] 步骤A.4-[1-(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酸甲酯
[1820] 在0℃，向4-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-苯甲酸甲酯(450毫克，1.91mmol)的甲苯(19毫升)溶液中加入1，1′-(氮杂二羰基)联哌啶(ADDP，722毫克，2.86mmol)，而后加入三丁基膦(0.71毫升，2.86mmol)和6-氯-5-甲基-吡啶-3-醇(327毫克，2.29mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将混合物装载在硅胶上，用含有0％乙酸乙酯至
50％乙酸乙酯梯度的己烷进行洗脱，得到标题化合物(440mg)。
50％乙酸乙酯梯度的己烷进行洗脱，得到标题化合物(440mg)。
[1821] 步骤B.4-[1-(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酸[1822] 向4-[1-(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酸甲酯(440毫克)的甲醇(30毫升)溶液中加入氢氧化钠(5N水溶液，2毫升)，并搅拌5小时。将反应混合物浓缩，通过5N HCl(2mL)酸化，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩，得到标题化合物(414mg)。
[1823] 步骤C.3-{4-[1-(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯
[1824] 在室温下，向4-[1-(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酸(414毫克，1.19mmol)的二氯甲烷(12毫升)混合物中加入三乙基胺(0.5mL，3.6mmol)、DMAP(5.0毫克)、3-氨基-丙酸甲酯盐酸盐(250毫克，1.8mmol)和EDCI(688毫克，3.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，装载在硅胶上，用含有从0％乙酸乙酯至
100％乙酸乙酯梯度的己烷进行洗脱，得到标题化合物(400mg)。
100％乙酸乙酯梯度的己烷进行洗脱，得到标题化合物(400mg)。
[1825] 步骤D.3-(4-{3，3-二甲基-1-[5-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯
[1826] 将3-{4-[1-(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(200毫克，0.46mmol)、氟化钾(80毫克，1.38mmol)、4-三氟甲氧基苯基硼酸(190毫克，0.92mmol)和四(三苯基膦)钯(53毫克，0.046mmol)放置在烧瓶中。用N2吹扫该反应几次之后，加入THF/H2O(20mL/5mL)。将得到的溶液回流过夜，装载在硅胶上，用己烷和乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(220mg)。
[1827] 步骤F.3-(4-{3，3-二甲基-1-[5-甲基-1-氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[1828] 向3-(4-{3，3-二甲基-1-[5-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯(200毫克，0.36mmol)的氯仿(20毫升)溶液中逐滴加入mCPBA(247毫克，1.43mmol)的氯仿(10mL)溶液。将得到的混合物搅拌过夜。加入K2CO3(200mg)和MeOH(1mL)。搅拌混合物30分钟，过滤。将固体残余物用二氯甲烷/MeOH(9/1)洗涤。将滤液浓缩，并用柱色谱纯化，得到3-(4-{3，3-二甲基-1-[5-甲基-1-氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯(80mg)，将其通过氢氧化钠(5N水溶液，1毫升)水解，得到标题化合物(55毫克)。MS(ES)：
+
561.3[M+H]。
+
561.3[M+H]。
[1829] 实施例350
[1830] 2-羟基-3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1831]
[1832] 步骤A.4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯
[1833] 在0℃，向4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯甲酸甲酯(5000毫克，24.04mmol)的甲苯(240毫升)溶液中加入1，1′-(氮杂二羰基)联哌啶(ADDP，9098毫克，36.06mmol)，而后加入三丁基膦(8.98毫升，36.06mmol)和4-溴-3，5-二甲基-苯酚(5798毫克，28.85mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将混合物装载在硅胶上，用含有0％乙酸乙酯至50％乙酸乙酯梯度的己烷进行洗脱，得到标题化合物(5540mg)。
[1834] 步骤B.4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯，异构体1和2
[1835] 在Chiralcel OJ-H柱(4.6×150mm)上将外消旋的4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯拆分。用甲醇/DMEA(98/2)洗脱，浓缩馏份，形成纯化的对映体酯(异构体1，98.4％ee，异构体2，＞99％ee)。
[1836] 步骤C.4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯，异构体1
[1837] 将4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯(500毫克，1.28mmol)的异构体1、氟化钾(223毫克，3.84mmol)、4-异丙基苯基硼酸(419毫克，
2.56mmol)和四(三苯基膦)钯(148毫克，0.128mmol)放置在烧瓶中。用N2吹扫该反应几次之后，加入THF/H2O(20mL/5mL)。将得到的溶液回流过夜，装载在硅胶上，用己烷和乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(510mg)。
2.56mmol)和四(三苯基膦)钯(148毫克，0.128mmol)放置在烧瓶中。用N2吹扫该反应几次之后，加入THF/H2O(20mL/5mL)。将得到的溶液回流过夜，装载在硅胶上，用己烷和乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(510mg)。
[1838] 步骤D.4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酸，异构体1
[1839] 向4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯(510毫克)的异构体1的甲醇(10毫升)溶液中加入氢氧化钠(5N水溶液，2毫升)，并搅拌4小时。将反应混合物浓缩，通过5N HCl(2mL)酸化，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩，得到标题化合物(450mg)白色固体。
[1840] 步骤E.2-羟基-3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯，异构体1
[1841] 在室温下，向4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酸(150毫克，0.36mmol)的二氯甲烷(4毫升)混合物中加入三乙基胺(0.15mL，1.08mmol)、DMAP(5.0毫克)、3-氨基-2-羟基-丙酸甲酯(83毫克，0.54mmol)和EDCI(208毫克，1.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，装载在硅胶上，用含有从0％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯梯度的己烷进行洗脱，得到标题化合物(150mg)。
[1842] 步骤F.2-羟基-3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯酰氨基}-丙酸，异构体1
[1843] 向2-羟基-3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(150毫克)的异构体1的甲醇(10毫升)溶液中加入氢氧化钠(5N水溶液，1毫升)，并搅拌4小时。将反应混合物浓缩，通过5N HCl(1mL)酸化，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩，得到标题化合物+
(93mg)白色固体。MS(ES)：504.2[M+H]。
(93mg)白色固体。MS(ES)：504.2[M+H]。
[1844] 按照基本上与实施例350相似的方式，使用合适的起始原料制备下列化合物：
[1845] 实施例351
[1846] 2-羟基-3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1847]
[1848] MS(ES)：504.2[M+H]+。
[1849] 实施例352
[1850] 2-羟基-3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1851]
[1852] MS(ES)：504.2[M+H]+。
[1853] 实施例353
[1854] 2-羟基-3-{4-[1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1855]
[1856] MS(ES)：504.2[M+H]+。
[1857] 实施例354
[1858] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸，异构体1
[1859]
[1860] MS(ES)：530.2[M+H]+。
[1861] 实施例355
[1862] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸，异构体2
[1863]+
[1864] MS(ES)：530.2[M+H]。
[1865] 实施例356
[1866] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸，异构体1
[1867]
[1868] MS(ES)：530.2[M+H]+。
[1869] 实施例357
[1870] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙酸，异构体2
[1871]
[1872] MS(ES)：530.2[M+H]+。
[1873] 实施例358
[1874] 外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1875]
[1876] 步骤A.外消旋的4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酸甲酯
[1877] 将4-溴-3，5-二甲基-苯硫酚(0.572克，2.26mmol)和(R，S)4-(5，5，5-三氟-1-羟基-戊基)-苯甲酸甲酯(0.500克，1.81mmol)的甲苯(10毫升)溶液脱气，并用氮气充满三次。在氮气下，在0℃，将三丁基膦(0.670mL，2.72mmol)加入到反应混合物中，而后加入1，1′-(氮杂二羰基)-联哌啶(0.685g，2.72mmol)。使反应混合物升至室温，并搅拌过夜，浓缩混合物，并通过快速柱色谱纯化(0.424g，0.89mmol)。
[1878] 步骤B.外消旋的4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酸
[1879] 将外消旋的4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酸甲酯(0.424克，0.890mmol)溶于四氢呋喃(2.5毫升)中，并加入氢氧化钠(2.5毫升，5N)。通过HPLC监测反应，当完全转化时，用盐酸(2.5mL，5N)中和反应，用乙醚和水稀释。
分离两个相，将有机层洗涤、干燥和浓缩。标题化合物(0.380g，0.826mmol)可不经进一步纯化而使用。
分离两个相，将有机层洗涤、干燥和浓缩。标题化合物(0.380g，0.826mmol)可不经进一步纯化而使用。
[1880] 步骤C.外消旋的3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸乙酯
[1881] 在氮气下，将外消旋的4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酸(0.190克，0.410mmol)、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(0.0747克，0.430mmol)和4-甲基吗啉(0.050毫升，0.430mmol)在无水二氯甲烷(2.0毫升)中混合。在氮气下，将反应在室温下搅拌过夜。在室温下，将β丙氨酸乙酯盐酸盐(0.0695克，
0.450mmol)和4-甲基吗啉(0.100毫升，0.860mmol)加入到该反应混合物中，并搅拌。加入一些水(＜10％体积)，以帮助溶解。通过HPLC监测反应，当酸完全消耗时，用二氯甲烷稀释反应。用水稀释反应，并用1N盐酸冲洗。当酸化时，分离两个层。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。利用快速柱色谱，得到标题化合物(0.200g，0.360mmol)。
0.450mmol)和4-甲基吗啉(0.100毫升，0.860mmol)加入到该反应混合物中，并搅拌。加入一些水(＜10％体积)，以帮助溶解。通过HPLC监测反应，当酸完全消耗时，用二氯甲烷稀释反应。用水稀释反应，并用1N盐酸冲洗。当酸化时，分离两个层。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。利用快速柱色谱，得到标题化合物(0.200g，0.360mmol)。
[1882] 步骤D.外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸乙酯
[1883] 向外消旋的3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸乙酯(0.200克，0.360mmol)的甲苯(2毫升)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.0267克，0.020mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(0.135克，0.720mmol)和氟化钾(0.0416克，0.720mmol)。将反应用氮气吹扫三次，并在氮气下加热至回流。在回流条件下，将水(1.0mL)加入到反应中，并使反应在氮气下回流。通过HPLC监测反应，当结束时，冷却至室温。将反应用乙酸乙酯稀释，并加入硅藻土，而后加入水。然后将该混合物通过硅藻土垫过滤。将溶液倾倒入分液漏斗中，并将有机层用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩。通过快速柱色谱纯化产物(0.150g，0.240mmol)。
[1884] 步骤E.外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1885] 将外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸乙酯(0.150克，0.240mmol)溶于四氢呋喃(1.0毫升)中，并加入氢氧化钠(1.0毫升，5N)。通过HPLC监测反应，当完全转化时，用盐酸(1.0mL，5N)中和反应，用乙醚和水稀释。分离两个相，将有机层洗涤、干燥和浓缩。标题化合物可不经-进一步纯化而使用。MS(ES)：596.3[M-H]。
[1886] 实施例359
[1887] 外消旋的3-{4-[1-(2，4，6-三叔丁基-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1888]
[1889] 步骤A.外消旋的4-[1-(4-溴-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酸甲酯
[1890] 将4-溴-苯酚(2.36克，13.61mmol)和(R，S)4-(5，5，5-三氟-1-羟基-戊基)-苯甲酸甲酯(3.00克，10.89mmol)的甲苯(50毫升)溶液脱气，并用氮气充满三次。在氮气下，在0℃，将三丁基膦(4.03mL，16.34mmol)加入到反应混合物中，而后加入1，1′-(氮杂二羰基)-联哌啶(4.12g，16.34mmol)。使反应混合物升至室温，并搅拌过夜，浓缩混合物，并通过快速柱色谱纯化(3.0g；6.96mmol)。
[1891] 步骤B.外消旋的4-[1-(4-溴-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酸
[1892] 将外消旋的4-[1-(4-溴-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酸甲酯(7.80克，18.1mmol)溶于四氢呋喃(75毫升)中，并加入氢氧化钠(25毫升，5N)。将反应在氮气下加热至回流。通过HPLC监测反应，当完全转化时，用盐酸(25mL，5N)中和反应，用乙醚和水稀释。分离两个相，将有机层洗涤、干燥和浓缩。标题化合物(7.46g，16.24mmol)可不经进一步纯化而使用。
[1893] 步骤C.外消旋的3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯
[1894] 在氮气下，将外消旋的4-[1-(4-溴-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酸(7.46克，17.89mmol)、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(3.23克，18.43mmol)和4-甲基吗啉(2.07毫升，18.78mmol)在无水二氯甲烷(100毫升)中混合。在氮气下，将反应在室温下搅拌过夜。在室温下，将β丙氨酸甲酯盐酸盐(2.76克，19.68mmol)和4-甲基吗啉(4.14mL，37.56mmol)加入到该反应混合物中，并搅拌。加入一些水(＜10％体积)，以帮助溶解。通过HPLC监测反应，当酸完全消耗时，用二氯甲烷稀释反应。用水稀释反应，并用1N盐酸冲洗。当酸化时，分离两个层。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。利用快速柱色谱，得到标题化合物(7.07g，14.1mmol)。
[1895] 步骤D.外消旋的3-(4-{5，5，5-三氟-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯
[1896] 向外消旋的3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(2.20克，4.38mmol)的二甲亚砜(15毫升)溶液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物(0.178克，0.022mmol)、双(pinnocalado)二硼烷(2.22克，8.76mmol)和乙酸钾(0.860克，8.76mmol)。将反应用氮气吹扫三次，并在氮气下加热至回流。通过HPLC监测反应，当结束时，冷却至室温。将反应用乙酸乙酯稀释，并加入硅藻土，而后加入水。然后将该混合物通过硅藻土垫过滤。将溶液倾倒入分液漏斗中，并将有机层用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩。通过快速柱色谱纯化产物(1.78g，3.24mmol)。
[1897] 步骤E.外消旋的3-{4-[1-(2，4，6-三叔丁基-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯
[1898] 向外消旋的3-(4-{5，5，5-三氟-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯(0.300克，0.550mmol)的甲苯(3.0毫升)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.0316克，0.030mmol)、2-溴-1，3，5-三叔丁基-苯(0.353克，1.09mmol)和氟化钾(0.063克，1.09mmol)。将反应用氮气吹扫三次，并在氮气下加热至回流。在回流条件下，将水(1.0mL)加入到反应中，并使反应在氮气下回流。通过HPLC监测反应，当结束时，冷却至室温。将反应用乙酸乙酯稀释，并加入硅藻土，而后加入水。然后将该混合物通过硅藻土垫过滤。将溶液倾倒入分液漏斗中，并将有机层用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩。通过快速柱色谱纯化产物(0.333g，0.500mmol)。
[1899] 步骤F.外消旋的3-{4-[1-(2，4，6-三叔丁基-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1900] 将外消旋的3-{4-[1-(2，4，6-三叔丁基-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(0.333克，0.500mmol)溶于四氢呋喃(3.0毫升)中，并加入氢氧化钠(3.0毫升，5N)。通过HPLC监测反应，当完全转化时，用盐酸(3.0mL，5N)中和反应，用乙醚和水稀释。分离两个相，将有机层洗涤、干燥和浓缩。标题化合物可不经进一步纯化而使用。-
MS(ES)：652.2[M-H]。
MS(ES)：652.2[M-H]。
[1901] 实施例360
[1902] 3-(4-{5，5，5-三氟-1-[5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1
[1903] 和
[1904] 实施例361
[1905] 3-(4-{5，5，5-三氟-1-[5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2
[1906]
[1907] 按照基本上与实施例1相似的方式，由4-(5，5，5-三氟-1-羟基-戊基)-苯甲酸甲酯和5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-醇(制备例34)起始来制备标题化合物。-
通过本文描述的或本领域技术人员已知的方法来拆分异构体。异构体1：MS：567.3[M-H] ；
-
异构体2：MS：567.3[M-H]。
通过本文描述的或本领域技术人员已知的方法来拆分异构体。异构体1：MS：567.3[M-H] ；
-
异构体2：MS：567.3[M-H]。
[1908] 实施例362
[1909] 外消旋的3-(4-{1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[1910]
[1911] 按照基本上与实施例62相似的方式，由3-{4-[1-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-三氟甲基苯基硼酸起始来制备标题化合物。MS：-
499.2[M-H]。
499.2[M-H]。
[1912] 实施例363
[1913] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1914]
[1915] 按照基本上与实施例358相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-叔丁基苯基硼酸起始来制备标题-化合物。MS：584.2[M-H]。
[1916] 实施例364
[1917] 外消旋的3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1918]
[1919] 按照基本上与实施例358相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯起始来制备标题化合物。MS：-
531.2[M-H]。
531.2[M-H]。
[1920] 实施例365
[1921] 外消旋的3-(4-{5，5，5-三氟-1-[5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[1922]
[1923] 按照基本上与实施例1相似的方式，由4-(5，5，5-三氟-1-羟基-戊基)-苯甲酸甲酯和5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-醇(制备例34)起始来制备标题化合-
物。MS：567.3[M-H]。
物。MS：567.3[M-H]。
[1924] 实施例366
[1925] 外消旋的3-(4-{4，4，4-三氟-1-[5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[1926]
[1927] 按照基本上与实施例1相似的方式，由3-[4-(4，4，4-三氟-1-羟基-丁基)-苯甲酰氨基]-丙酸甲酯和5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-醇(制备例34)起始-
来制备标题化合物。MS：553.3[M-H]。
来制备标题化合物。MS：553.3[M-H]。
[1928] 实施例367
[1929] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1930] 和
[1931] 实施例368
[1932] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1933]
[1934] 按照基本上与实施例358相似的方式，由对映体纯的3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-三氟甲基苯基硼酸起始来- -制备标题化合物。异构体1MS：542.2[M-H] ；异构体2：MS：542.2[M-H]。
[1935] 实施例369
[1936] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1937] 和
[1938] 实施例370
[1939] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1940]
[1941] 按照基本上与实施例367相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-叔丁基苯基硼酸起始来制备标题化合物。异构体1：MS：530.2[M-H]-；异构体2：MS：530.2[M-H]-。
[1942] 实施例371
[1943] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1944] 和
[1945] 实施例372
[1946] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1947]
[1948] 按照基本上与实施例367相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-叔丁基苯基硼酸起始来制备标题- -化合物。异构体1：MS：570.2[M-H] ；异构体2：MS：570.2[M-H]。
[1949] 实施例373
[1950] 3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1951] 和
[1952] 实施例374
[1953] 3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1954]
[1955] 按照基本上与实施例358相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯起始来制备标题化合物。异构体1：MS：517.3[M-H]-；异构体2：MS：517.3[M-H]-。
[1956] 实施例375
[1957] 3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1958] 和
[1959] 实施例376
[1960] 3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1961]
[1962] 按照基本上与实施例358相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯的对映体起始来制备标题化合物。异构体- -1：MS：477.2[M-H] ；异构体2：MS：477.2[M-H]。
[1963] 实施例377
[1964] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1965] 和
[1966] 实施例378
[1967] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1968]
[1969] 按照基本上与实施例1相似的方式，由4-(6，6，6-三氟-1-羟基-己基)-苯甲酸甲酯和4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-醇起始来制备标题化合物。通过本文描述-的或本领域技术人员已知的方法来拆分异构体。异构体1：MS：580.2[M-H] ；异构体2：MS：
-
580.2[M-H]。
-
580.2[M-H]。
[1970] 实施例379
[1971] 3-{4-[4，4，4-三氟-1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[1972] 和
[1973] 实施例380
[1974] 3-{4-[4，4，4-三氟-1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[1975]
[1976] 按照基本上与实施例128相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯的对映体和4-异丙基苯基硼酸起始来制备标题化合物。
[1977] 异构体1：MS：540.2[M-H]-，异构体2：MS：540.2[M-H]-。
[1978] 实施例381
[1979] 外消旋的3-{4-[1-(2，6-二-甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1980]
[1981] 按照基本上与实施例358相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-三氟甲基苯基硼酸起始来制备标-题化合物。MS：582.3[M-H]。
[1982] 实施例382
[1983] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1984]
[1985] 按照基本上与实施例358相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-叔丁基苯基硼酸起始来制备标题化合物。MS：570.2[M-H]-。
[1986] 实施例383
[1987]
[1988] 按照基本上与实施例358相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-三氟甲基苯基硼酸起始来制备标题化合物。MS：542.2[M-H]-。
[1989] 实施例384
[1990] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-甲酰氨基}-丙酸
[1991]
[1992] 按照基本上与实施例358相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-叔丁基苯基硼酸起始来制备标题化合-物。MS：530.2[M-H]。
[1993] 实施例385
[1994] 外消旋的3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1995]
[1996] 按照基本上与实施例358相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯起始来制备标题化合物。MS：-
517.3[M-H]。
517.3[M-H]。
[1997] 实施例386
[1998] 外消旋的3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[1999]
[2000] 按照基本上与实施例358相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基硫-基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯起始来制备标题化合物。MS：477.2[M-H]。
[2001] 实施例387
[2002] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[2003] 和
[2004] 实施例388
[2005] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[2006]
[2007] 按照基本上与实施例1相似的方式，由4-(1-羟基-庚基)-苯甲酸甲酯和4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-醇起始来制备标题化合物。通过本文描述的或本领域技术人- -员已知的方法来拆分异构体。异构体1：MS：554.3[M-H] ；异构体2：MS：554.3[M-H]。
[2008] 实施例389
[2009] 3-{4-[3-甲基-1-(2，2’，4’-三氯-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[2010] 和
[2011] 实施例390
[2012] 3-{4-[3-甲基-1-(2，2’，4’-三氯-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[2013]
[2014] 按照基本上与实施例24相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-3-氯-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和2，4-二氯苯基硼酸起始来制备标题化合物。通过-本文描述的或本领域技术人员已知的方法来拆分异构体。异构体1：MS：533.2[M-H] ；异构-
体2：MS：533.2[M-H]。
体2：MS：533.2[M-H]。
[2015] 实施例391
[2016] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[2017] 和
[2018] 实施例392
[2019] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[2020]
[2021] 按照基本上与实施例1相似的方式，由4-(4，4，4-三氟-1-羟基-丁基)-苯甲酸甲酯和2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇起始来制备标题化合物。通过本文描述-的或本领域技术人员已知的方法来拆分异构体。异构体1：MS：566.3[M-H] ；异构体2：MS：
-
566.3[M-H]。
-
566.3[M-H]。
[2022] 实施例393
[2023] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[2024] 和
[2025] 实施例394
[2026] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[2027]
[2028] 按照基本上与实施例1相似的方式，由4-(4，4，4-三氟-1-羟基-丁基)-苯甲酸甲酯和4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-醇起始来制备标题化合物。通过本文描述-的或本领域技术人员已知的方法来拆分异构体。异构体1：MS：554.2[M-H] ；异构体2：MS：
-
554.2[M-H]。
-
554.2[M-H]。
[2029] 实施例395
[2030] 3-{4-[5，5，5-三氟-1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[2031] 和
[2032] 实施例396
[2033] 3-{4-[5，5，5-三氟-1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[2034]
[2035] 按照基本上与实施例128相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-异丙基苯基硼酸起始来制备标题- -化合物。异构体1：MS：554.2[M-H] ；异构体2：MS：554.2[M-H]。
[2036] 实施例397
[2037] 外消旋的3-{4-[5，5，5-三氟-1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2038]
[2039] 按照基本上与实施例128相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-异丙基苯基硼酸起始来制备标题-化合物。MS：554.2[M-H]。
[2040] 实施例398
[2041] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-5-甲基-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[2042] 和
[2043] 实施例399
[2044] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-5-甲基-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[2045]
[2046] 按照基本上与实施例1相似的方式，由4-(1-羟基-5-甲基-己基)-苯甲酸甲酯和2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇起始来制备标题化合物。通过本文描述的-或本领域技术人员已知的方法来拆分异构体。异构体1：MS：554.2[M-H] ；异构体2：MS：
-
554.2[M-H]。
-
554.2[M-H]。
[2047] 实施例400
[2048] 3-{4-[5-甲基-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[2049] 和
[2050] 实施例401
[2051] 3-{4-[5-甲基-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[2052]
[2053] 按照基本上与实施例1相似的方式，由4-(1-羟基-5-甲基-己基)-苯甲酸甲酯和4′-三氟甲基-联苯-4-醇起始来制备标题化合物。通过本文描述的或本领域技术人- -员已知的方法来拆分异构体。异构体1：MS：526.2[M-H] ；异构体2：MS：526.2[M-H]。
[2054] 实施例402
[2055] 3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-己基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1
[2056] 和
[2057] 实施例403
[2058] 3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-己基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2
[2059]
[2060] 按照基本上与实施例62相似的方式，由3-{4-[1-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-5-甲基-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-叔丁基苯基硼酸起始来制备标题化合物。异构- -体1：MS：515.2[M-H] ；异构体2：MS：515.2[M-H]。
[2061] 实施例404
[2062] 外消旋的3-(4-{5-甲基-1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-己基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[2063]
[2064] 按照基本上与实施例62相似的方式，由3-{4-[1-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-5-甲基-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-三氟甲基苯基硼酸起始来制备标题化合物。MS：527.2[M-H]-。
[2065] 实施例405
[2066] 外消旋的3-{4-[1-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-5-甲基-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2067]
[2068] 按照基本上与实施例62相似的方式，由3-{4-[1-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-5-甲-基-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯起始来制备标题化合物。MS：417.3[M-H]。
[2069] 实施例406
[2070] 外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-5-甲基-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2071]
[2072] 按照基本上与实施例1相似的方式，由4-(1-羟基-5-甲基-己基)-苯甲酸甲酯-和2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇起始来制备标题化合物。MS：554.2[M-H]。
[2073] 实施例407
[2074] 外消旋的3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-己基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[2075]
[2076] 按照基本上与实施例62相似的方式，由3-{4-[1-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-5-甲基-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-叔丁基苯基硼酸起始来制备标题化合物。MS：-
515.2[M-H]。
515.2[M-H]。
[2077] 实施例408
[2078] 外消旋的3-{4-[5-甲基-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2079]
[2080] 按照基本上与实施例1相似的方式，由4-(1-羟基-5-甲基-己基)-苯甲酸甲酯-和4′-三氟甲基-联苯-4-醇起始来制备标题化合物。MS：526.2[M-H]。
[2081] 实施例409
[2082] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-5-甲基-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2083]
[2084] 按照基本上与实施例1相似的方式，由4-(1-羟基-5-甲基-己基)-苯甲酸甲酯-和4′-叔丁基-联苯-4-醇起始来制备标题化合物。MS：514.2[M-H]。
[2085] 实施例410
[2086] 3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-5，5，5-三氟-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1
[2087] 和
[2088] 实施例411
[2089] 3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-5，5，5-三氟-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2
[2090]
[2091] 按照基本上与实施例62相似的方式，由4-[1-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酸甲酯和4-叔丁基苯基硼酸起始来制备标题化合物。异构体1：MS：
541.3[M-H]-；异构体2：MS：541.3[M-H]-。
541.3[M-H]-；异构体2：MS：541.3[M-H]-。
[2092] 实施例412
[2093] 3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-4，4，4-三氟-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1
[2094] 和
[2095] 实施例413
[2096] 3-(4-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-4，4，4-三氟-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2
[2097]
[2098] 按照基本上与实施例62相似的方式，由4-[1-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酸甲酯和4-叔丁基苯基硼酸起始来制备标题化合物。异构体1：MS：
527.2[M-H]-；异构体2：MS：527.2[M-H]-。
527.2[M-H]-；异构体2：MS：527.2[M-H]-。
[2099] 实施例414
[2100] 外消旋的3-{4-[(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-环己基-甲基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2101]
[2102] 按照基本上与实施例1相似的方式，由4-(环己基-羟基-甲基)-苯甲酸甲酯和-4′-叔丁基-联苯-4-醇起始来制备标题化合物。MS：540.3[M-H]。
[2103] 实施例415
[2104] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2105]
[2106] 按照基本上与实施例1相似的方式，由4-(4，4，4-三氟-1-羟基-丁基)-苯甲酸-甲酯和4′-叔丁基-联苯-4-醇起始来制备标题化合物。MS：554.2[M-H]。
[2107] 实施例416
[2108] 3-{4-[4，4，4-三氟-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[2109] 和
[2110] 实施例417
[2111] 3-{4-[4，4，4-三氟-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[2112]
[2113] 按照基本上与实施例1相似的方式，由4-(4，4，4-三氟-1-羟基-丁基)-苯甲酸甲酯和4′-三氟甲基-联苯-4-醇起始来制备标题化合物。通过本文描述的或本领域技- -术人员已知的方法来拆分异构体。异构体1：MS：538.3[M-H] ；异构体2：MS：538.3[M-H]。
[2114] 实施例418
[2115] 外消旋的3-(4-{4，4，4-三氟-1-[6-(4-异丙基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[2116]
[2117] 按照基本上与实施例62相似的方式，由4-[1-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酸甲酯和4-异丙基苯基硼酸起始来制备标题化合物。MS：
-
513.2[M-H]。
-
513.2[M-H]。
[2118] 实施例419
[2119] 外消旋的3-(4-{5，5，5-三氟-1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[2120]
[2121] 按照基本上与实施例62相似的方式，由4-[1-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酸甲酯和4-三氟甲基苯基硼酸起始来制备标题化合物。MS：
553.3[M-H]-。
553.3[M-H]-。
[2122] 实施例420
[2123] 外消旋的3-(4-{[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-环己基-甲基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[2124]
[2125] 按照基本上与实施例62相似的方式，由4-[(6-氯-吡啶-3-基氧基)-环己基-甲-基]-苯甲酸甲酯和4-叔丁基苯基硼酸起始来制备标题化合物。MS：513.2[M-H]。
[2126] 实施例421
[2127] 外消旋的3-(4-{5，5，5-三氟-1-[6-(4-异丙基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[2128]
[2129] 按照基本上与实施例62相似的方式，由4-[1-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酸甲酯和4-异丙基苯基硼酸起始来制备标题化合物。MS：
527.2[M-H]-。
527.2[M-H]-。
[2130] 实施例422
[2131] 外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2132]
[2133] 按照基本上与实施例128相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-三氟甲基苯基硼酸起始来制备标-题化合物。MS：566.2[M-H]。
[2134] 实施例423
[2135] 外消旋的3-(4-{环己基-[6-(4-异丙基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-甲基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[2136]
[2137] 按照基本上与实施例62相似的方式，由4-[(6-氯-吡啶-3-基氧基)-环己基-甲-基]-苯甲酸甲酯和4-异丙基苯基硼酸起始来制备标题化合物。MS：499.2[M-H]。
[2138] 实施例424
[2139] 外消旋的3-{4-[环己基-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-甲基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2140]
[2141] 按照基本上与实施例128相似的方式，由3-{4-[(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-环己基-甲基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-异丙基苯基硼酸起始来制备标题化合-物。MS：526.2[M-H]。
[2142] 实施例425
[2143] 外消旋的3-{4-[4，4，4-三氟-1-(4’-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2144]
[2145] 按照基本上与实施例128相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-异丙基苯基硼酸起始来制备标题-化合物。MS：540.3[M-H]。
[2146] 实施例426
[2147] 3-{4-[环己基-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-甲基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[2148] 和
[2149] 实施例427
[2150] 3-{4-[环己基-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-甲基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[2151]
[2152] 按照基本上与实施例128相似的方式，由3-{4-[(4-溴-苯氧基)-环己基-甲基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-三氟甲基苯基硼酸起始来制备标题化合物。通过本文-描述的或本领域技术人员已知的方法来拆分异构体。异构体1：MS：524.3[M-H] ；异构体2：
-
MS：524.3[M-H]。
-
MS：524.3[M-H]。
[2153] 实施例428
[2154] 3-{4-[5，5，5-三氟-1-(4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[2155] 和
[2156] 实施例429
[2157] 3-{4-[5，5，5-三氟-1-(4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[2158]
[2159] 按照基本上与实施例128相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-异丙基苯基硼酸起始来制备标题化合物。通过-本文描述的或本领域技术人员已知的方法来拆分异构体。异构体1：MS：526.2[M-H] ；异构-
体2：MS：526.2[M-H]。
体2：MS：526.2[M-H]。
[2160] 实施例430
[2161] 外消旋的3-{4-[(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-环己基-甲基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2162]
[2163] 按照基本上与实施例128相似的方式，由3-{4-[(4-溴-苯氧基)-环己基-甲基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-叔丁基苯基硼酸起始来制备标题化合物。MS：512.3[M-H]-。
[2164] 实施例431
[2165] 外消旋的3-{4-[5，5，5-三氟-1-(2’-3’-氟-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2166]
[2167] 按照基本上与实施例359相似的方式，由3-(4-{5，5，5-三氟-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯和-1-溴-2，3-二氟-4-三氟甲基-苯起始来制备标题化合物。MS：588.3[M-H]。
[2168] 实施例432
[2169] 外消旋的3-{4-[环己基-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-甲基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2170]
[2171] 按照基本上与实施例128相似的方式，由3-{4-[(4-溴-苯氧基)-环己基-甲基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-三氟甲基苯基硼酸起始来制备标题化合物。MS：-
524.3[M-H]。
524.3[M-H]。
[2172] 实施例433
[2173] 外消旋的3-{4-[5，5，5-三氟-1-(4’-异丙基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2174]
[2175] 按照基本上与实施例128相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-异丙基苯基硼酸起始来制备标题化合物。MS：-
526.2[M-H]。
526.2[M-H]。
[2176] 实施例434
[2177] 外消旋的3-{4-[1-(4’-乙基-联苯-4-基氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2178]
[2179] 按照基本上与实施例128相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-乙基苯基硼酸起始来制备标题化合物。MS：-
572.3[M-H]。
572.3[M-H]。
[2180] 实施例435
[2181] 外消旋的3-{4-[5，5，5-三氟-1-(3’-氟-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2182]
[2183] 按照基本上与实施例359相似的方式，由3-(4-{5，5，5-三氟-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯和-4-溴-2-氟-1-三氟甲基-苯起始来制备标题化合物。MS：570.2[M-H]。
[2184] 实施例436
[2185] 外消旋的3-{4-[1-(2，4，6-三异丙基-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2186]
[2187] 按照基本上与实施例359相似的方式，由3-(4-{5，5，5-三氟-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯和-2-溴-1，3，5-三异丙基-苯起始来制备标题化合物。MS：610.2[M-H]。
[2188] 实施例437
[2189] 外消旋的3-{4-[1-(2，3，4，5，6-五甲基-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2190]
[2191] 按照基本上与实施例359相似的方式，由3-(4-{5，5，5-三氟-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯和-1-溴-2，3，4，5，6-五甲基-苯起始来制备标题化合物。MS：554.2[M-H]。
[2192] 实施例438
[2193] 外消旋的3-{4-[1-(2，4，6-三叔丁基-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2194]
[2195] 按照基本上与实施例359相似的方式，由3-(4-{5，5，5-三氟-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯和-2-溴-1，3，5-三叔丁基-苯起始来制备标题化合物。MS：652.2[M-H]。
[2196] 实施例439
[2197] 外消旋的3-{4-[1-(3，5-二甲基-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2198]
[2199] 按照基本上与实施例128相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-5，5，5-三-氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯起始来制备标题化合物。MS：436.2[M-H]。
[2200] 实施例440
[2201] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[2202] 和
[2203] 实施例441
[2204] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[2205]
[2206] 按照基本上与实施例128相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-叔丁基苯基硼酸起始来制备标题- -化合物。异构体1：MS：568.2[M-H] ；异构体2：MS：568.2[M-H]。
[2207] 实施例442
[2208] 外消旋的3-{4-[1-(4-乙基-3，5-二甲基-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2209]
[2210] 按照基本上与实施例128相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-乙基硼酸起始来制备标题化合物。-
MS：464.2[M-H]。
MS：464.2[M-H]。
[2211] 实施例443
[2212] 外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2213]
[2214] 按照基本上与实施例128相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-三氟甲基苯基硼酸起始来制备标-题化合物。MS：580.3[M-H]。
[2215] 实施例444
[2216] 外消旋的3-(4-{1-[4-(4-甲基-戊氧基)-苯氧基]-庚基}-苯甲酰氨基)-丙酸
[2217]
[2218] 按照基本上与实施例92相似的方式，由3-{4-[1-(4-羟基-苯氧基)-庚基]-苯-甲酰氨基}-丙酸甲酯和1-溴-4-甲基-戊烷起始来制备标题化合物。MS：484.2[M-H]。
[2219] 实施例445
[2220] 外消旋的3-{4-[1-(4-戊氧基-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2221]
[2222] 按照基本上与实施例92相似的方式，由3-{4-[1-(4-羟基-苯氧基)-庚基]-苯-甲酰氨基}-丙酸甲酯和1-溴-戊烷起始来制备标题化合物。MS：468.2[M-H]。
[2223] 实施例446
[2224] 3-{4-[5，5，5-三氟-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[2225] 和
[2226] 实施例447
[2227] 3-{4-[5，5，5-三氟-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[2228]
[2229] 按照基本上与实施例128相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-三氟甲基苯基硼酸起始来制备标题化合物。异- -构体1：MS：552.2[M-H] ；异构体2：MS：552.2[M-H]。
[2230] 实施例448
[2231] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2232]
[2233] 按照基本上与实施例128相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-叔丁基苯基硼酸起始来制备标题-化合物。MS：568.2[M-H]。
[2234] 实施例449
[2235] 外消旋的3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2236]
[2237] 按照基本上与实施例128相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯起始来制备标题化合物。MS：516[M-H]-。
[2238] 实施例450
[2239] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[2240] 和
[2241] 实施例451
[2242] 3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体2
[2243]
[2244] 按照基本上与实施例128相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-叔丁基苯基硼酸起始来制备标题化合物。异构- -体1：MS：540.3[M-H] ；异构体2：MS：540.3[M-H]。
[2245] 实施例452
[2246] 3-(4-{1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-己基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1
[2247] 和
[2248] 实施例453
[2249] 3-(4-{1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-己基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2
[2250]
[2251] 按照基本上与实施例62相似的方式，由3-{4-[1-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-己基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-三氟甲基苯基硼酸起始来制备标题化合物。异构体1：- -
MS：513.3[M-H] ；异构体2：MS：513.3[M-H]。
MS：513.3[M-H] ；异构体2：MS：513.3[M-H]。
[2252] 实施例454
[2253] 3-(4-{1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体1
[2254] 和
[2255] 实施例455
[2256] 3-(4-{1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-戊基}-苯甲酰氨基)-丙酸，异构体2
[2257]
[2258] 按照基本上与实施例62相似的方式，由3-{4-[1-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-三氟甲基苯基硼酸起始来制备标题化合物。异构体1：- -
MS：499.2[M-H] ；异构体2：MS：499.2[M-H]。
MS：499.2[M-H] ；异构体2：MS：499.2[M-H]。
[2259] 实施例456
[2260] 外消旋的3-{4-[5，5，5-三氟-1-(4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2261]
[2262] 按照基本上与实施例128相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-三氟甲基苯基硼酸起始来制备标题化合物。MS：-
552.2[M-H]。
552.2[M-H]。
[2263] 实施例457
[2264] 外消旋的3-{4-[1-(4’-叔丁基-联苯-4-基氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2265]
[2266] 按照基本上与实施例128相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯和4-叔丁基苯基硼酸起始来制备标题化合物。MS：-
540.3[M-H]。
540.3[M-H]。
[2267] 实施例458
[2268] 外消旋的3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸[2269]
[2270] 按照基本上与实施例128相似的方式，由3-{4-[1-(4-溴-苯氧基)-5，5，5-三-氟-戊基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯起始来制备标题化合物。MS：488[M-H]。
[2271] 实施例459
[2272] 外消旋的3-{4-[1-(4-羟基-苯氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸
[2273]
[2274] 按照基本上与实施例92相似的方式，由3-{4-[1-(4-羟基-苯氧基)-庚基]-苯-甲酰氨基}-丙酸甲酯起始来制备标题化合物。MS：398.3[M-H]。
[2275] 实施例460
[2276] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[2277] 和
[2278] 实施例461
[2279] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[2280]
[2281] 在流速为0.6mL/min的Chiralpak OJ-H柱(0.46×15cm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰氨
基}-丙酸，并在250nm处检测。用甲醇洗脱，浓缩馏份，形成纯化的对映体酯异构体1(100％ee)和对映体酯异构体2(99.3％ee)。将酯的纯化对映体水解，形成标题化合物白色固体。
通过质子NMR也可以确定结构。
基}-丙酸，并在250nm处检测。用甲醇洗脱，浓缩馏份，形成纯化的对映体酯异构体1(100％ee)和对映体酯异构体2(99.3％ee)。将酯的纯化对映体水解，形成标题化合物白色固体。
通过质子NMR也可以确定结构。
[2282] 实施例462
[2283] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[2284] 和
[2285] 实施例463
[2286] 3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，异构体1
[2287]
[2288] 在流速为0.6mL/min的Chiralpak OJ-H柱(0.46×15cm)上拆分外消旋的3-{4-[1-(2，6-二甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-庚基]-苯甲酰氨基}-丙酸，并在250nm处检测。用甲醇洗脱，浓缩馏份，形成纯化的对映体酯异构体1(100％ee)和对映体酯异构体2(99.2％ee)。将酯的纯化对映体水解，形成标题化合物白色固体。通过质子NMR也可以确定结构。
[2289] 优选在给予之前将式I的化合物配制成单位剂型。因此，本发明的又一个实施方案是包含式I化合物和一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
[2290] 本发明的药物组合物是使用熟知的和容易得到的成份通过已知的方法制备的。在制备本发明的制剂过程中，活性成份(式I化合物)通常与载体混合，或通过载体稀释，或密封在胶囊、小袋、纸或其它容器形式的载体内。当载体充当稀释剂时，它可以是用来充当活性成份的赋形剂、载体或介质的固体、半固体或液体材料。因此，组合物可以是片剂、药丸、粉末、糖锭、小袋、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳状液、溶液、糖浆、气雾剂(固体或在液体介质中)、软和硬的胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。
[2291] 合适的载体、赋形剂和稀释剂的一些例子包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯树胶，磷酸钙，藻朊酸盐，黄芪胶，凝胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，水稠浆液，甲基纤维素，甲基和丙基羟基苯甲酸酯，滑石粉，硬脂酸镁和矿物油。制剂可以另外包括：润滑剂，润湿剂，乳化和悬浮剂，防腐剂，甜味剂或增香剂。可以配制本发明的组合物，以便在给予患者后，提供活性成份的迅速、持续或延迟释放。
[2292] 本发明的组合物可以配制成持续释放的形式，以使一种或多种组分或活性成份的任一种以控制速率释放，使治疗效果即抗组胺剂活性等等最佳化。持续释放的合适剂型包括含有分解速度变化的层或控制释放的聚合物基体的层片，它们用活性组分浸渍并成形为含有这种浸渍的或包裹的多孔聚合物基体的片剂形式或胶囊。
[2293] 液态制剂包括溶液，悬浮液和乳液。可以提及的例子为用于肠胃外注射的水或水-丙二醇溶液或用于口服溶液、悬浮液和乳液的添加的甜味剂和遮光剂。液态制剂可以还包括鼻内给药的溶液。
[2294] 适合于吸入的气雾剂制剂可以包括溶液和粉末形式的固体，并可以与药学可接受的载体，比如惰性压缩气体例如氮相结合。
[2295] 为制备栓剂，首先将低熔点的蜡比如脂肪酸甘油酯例如可可脂的混合物熔化，并将活性成份通过搅拌或类似的混合方式均匀地分散于其中。然后将熔化的均匀混合物倾倒在适当尺寸的模具中，使其冷却并固化。
[2296] 还包括在内的是拟在使用之前不久转化成用于口服或肠胃外给药的液态制剂的固态制剂。这种液态制剂包括溶液，悬浮液和乳液。
[2297] 本发明的化合物还可以透皮传递。透皮组合物可以采用乳膏剂，洗剂，气雾剂和/或乳液的形式，而且可包含在为此目的作为本领域常规的基体或储液囊型的透皮贴片中。
[2298] 化合物优选是口服给药的。
[2299] 药物制剂优选是单元剂型形式的。以这种形式，制剂被细分成含有合适量的活性组分，例如达到所需要目的的有效量的合适尺寸的单元剂量。
[2300] 在单元剂量制剂中的本发明活性组合物的量通常可以根据具体应用情况改变或调整，从约0.01毫克到1,000毫克，优选从约0.01到约950毫克，更优选从约0.01到500毫克，和典型地从约1至约250毫克。实际使用的剂量可以根据患者的年龄、性别、体重和所治疗症状的严重程度而改变。这种技术为本领域技术人员所熟知。通常，含有活性成份的人类的口服剂型，每天可以给予1或2次。
[2301] 增加的证据表明，胰高血糖素在葡萄糖动态平衡中起重要作用。式I的化合物有效作为胰高血糖素受体的拮抗剂或反向激动剂，并因此抑制胰高血糖素受体的活性。更特别的是，这些化合物是胰高血糖素受体的选择性拮抗剂或反向激动剂。作为选择性的拮抗剂或反向激动剂，式I的化合物可有效用于治疗对胰高血糖素受体的失活敏感的疾病、障碍或病症，包括但不局限于糖尿病性及其它胰高血糖素相关病症。先决条件是，胰高血糖素受体的选择性拮抗剂或反向激动剂会降低血浆葡萄糖水平，并因此预防或治疗糖尿病性及其它胰高血糖素相关的代谢失调。
[2302] 药理学方法
[2303] 在以下部分中描述了用于评价本发明化合物效果的结合试验以及功能性试验。
[2304] 可以在使用克隆人类胰高血糖素受体的竞争性结合试验中确定化合物与胰高血糖素受体的结合，和针对h Glp1受体的选择性。可以将拮抗作用确定为在5nM胰高血糖素的存在下，化合物抑制试验中形成的cAMP数量的能力。
[2305] 胰高血糖素受体(h GlucR)结合试验
[2306] 受体结合试验使用从293HEK膜中分离的克隆人类胰高血糖素受体(Lok S，Kuijper JL，Jelinek LJ，Kramer JM，Whitmore TE，Sprecher CA，Mathewes S，Grant FJ，BIG gs SH，Rosenber g gB等人，Gene 140(2)，203-209(1994))。将h GlucR cDNA亚克隆到表达质粒phD中(Trans-activated expression of fully gamma-carboxylated recombinant human protein C，an antithrombotic factor.grinnell，B.W.，Ber g，D.T.，Walls，J.and Yan，S.B.Bio/Technolo gy5：1189-1192(1987))。将质粒DNA转染到293HEK细胞中，并用200ug/mL潮霉素进行选择。
[2307] 使用悬浮培养物的细胞制备粗品原生质膜。在含有25mM TrisHCL、pH值7.5、1mM MgCl2、DNAse1、20u/mL和不含EDTA的Roche完全抑制剂的低渗缓冲液中，将细胞溶解在冰上。用玻璃杜恩斯匀浆器将细胞悬浮液用Teflon研棒均化25次。在4℃、在1800xg的条件下，将均浆离心15分钟。收集上清液，将球粒再悬浮在低渗缓冲液中，并重新均化。在1800xg的条件下，将混合物离心15分钟。将第二个上清液与第一个上清液合并。在1800xg的条件下，将合并的上清液再次离心15分钟，以使其澄清。将澄清上清液转入高速管中，并在4℃、在25000xg离心30分钟。将膜球粒再悬浮在均化缓冲液中，并在-80℃的冷藏箱中存为冷冻的等份，直至需要的时候。
[2308] 利用I-125-乳过氧化物酶方法将胰高血糖素进行放射性碘标记，并在Perkin-Elner/NEN(NEX207)上通过反相HPLC纯化。比活性是2200Ci/mmol。通过同源竞争而不是饱和结合来进行Kd测定，这是由于在I-125胰高血糖素物质中的高丙醇含量。估计Kd是3nM，并用来计算所有试验化合物的Ki值。
[2309] 使用闪烁近似测定法(Amersham)、用WGA小球进行结合试验，预先用不含BSA(ICN)的1％脂肪酸将小球封闭。结合缓冲液含有25mM Hepes、pH值7.4、2.5mM CaCl2、1mM MgCl2、不含BSA(ICN)的0.1％脂肪酸、0.003％tween-20和不含EDTA的Roche完全抑制剂。将胰高血糖素溶于0.01N HCl中，浓度为1mg/mL，并以30ul的等份立刻在-80℃下冷冻。将胰高血糖素等份稀释，并在一小时之内在结合试验中使用。将试验化合物溶于DMSO中并用DMSO连续稀释。将10ul稀释化合物或DMSO转入Cornin g 3632中，其是含有90ul试验结合缓冲液或冷胰高血糖素(NSB，最终浓度为1uM)的不透明的透明底的试验平皿。加入50ul I-125胰高血糖素(在反应中最终0.15nM)、50ul膜(300ug/孔)、和40ul WGA小球(150ugs/孔)，覆盖，并来回颠倒混合。在室温下，设定14小时之后，用MicroBeta对平皿进行读数。
[2310] 以化合物存在条件下的特定I-125-胰高血糖素结合的百分数来计算结果。通过I-125-胰高血糖素的百分数特定结合对加入化合物剂量的非线性回归，得到化合物的绝对EC50剂量。使用Cheng-Prusoff方程式，将EC50剂量转变为Ki(Cheng Y.，Prusoff W.H.，Biochem.Pharmacol.22，3099-3108，1973)。
[2311] 胰高血糖素-类-肽1(Glp1-R)受体结合试验
[2312] 使用由293HEK膜中分离的克隆人类胰高血糖素类肽1受体(hGlp1-R(Graziano MP，Hey PJ，Borkowski D，ChicchIG G，StraderCD，Biochem Biophys Res Commun.1993 Oct 15；196(1)：141-6)进行受体结合试验。将h Glp1-R cDNA亚克隆到表达质粒phD 中 (Trans-activated expression of fully gamma-carboxylated recombinant humanprotein C，an antithrombotic factor.grinnell，B.W.，Berg，D.T.，Walls，J.and Yan，S.B.Bio/Technology 5：1189-1192(1987))。将质粒DNA转染到293HEK细胞中，并用200ug/mL潮霉素进行选择。
[2313] 使用悬浮培养物的细胞制备粗品原生质膜。在含有25mM TrisHCL、pH值7.5、1mM MgCl2、DNAse、20u/mL和不含EDTA的Roche完全抑制剂的低渗缓冲液中，将细胞在冰上溶解。用玻璃杜恩斯匀浆器将细胞悬浮液用Teflon研棒均化25次。在4℃、在1800xg的条件下，将均浆离心15分钟。收集上清液，将球粒再悬浮在低渗缓冲液中，并重新均化。在1800xg的条件下，将混合物离心15分钟。将第二个上清液与第一个上清液合并。在1800xg的条件下，将合并的上清液再次离心15分钟，以使其澄清。将澄清上清液转入高速管中，并在4℃、在25000xg离心30分钟。将膜球粒再悬浮在均化缓冲液中，并在-80℃的冷藏箱中存为冷冻的等份，直至使用的时候。
[2314] 通过I-125-乳过氧化物酶方法将胰高血糖素类肽1(Glp-1)进行放射性碘标记，并在Perkin-Elmer/NEN(NEX308)上通过反相HPLC纯化。比活性是2200Ci/mmol。通过同源竞争而不是饱和结合来进行Kd测定，这是由于在I-125 glp-1物质中的高丙醇含量。估计Kd是3nM，并用来计算所有试验化合物的Ki值。
[2315] 使用闪烁近似测定法(Amersham)、用小麦胚芽凝集素(WGA)小球进行结合试验，预先用不含BSA(ICN)的1％脂肪酸将小球封闭。结合缓冲液含有25mM Hepes、pH值7.4、2.5mM CaCl2、1mMMgCl2、不含BSA(ICN)的0.1％脂肪酸、0.003％tween-20和不含EDTA的Roche完全抑制剂。将胰高血糖素类肽1溶于PBS中，浓度为1mg/mL，并以30ul的等份立刻在-80℃下冷冻。将胰高血糖素类肽等份进行稀释，并在一小时之内在结合试验中使用。
将试验化合物溶于DMSO中并用DMSO连续稀释。将10ul稀释化合物或DMSO转入Corning
3632中，其是含有90ul试验结合缓冲液或冷胰高血糖素类肽1(NSB，最终浓度为1uM)的不透明的透明底的试验平皿。加入50ul I-125胰高血糖素类肽1(在反应中最终0.15nM)、
50ul膜(600ug/孔)、和40ul WGA小球(150ugs/孔)，覆盖，并来回颠倒混合。在室温下，设定14小时之后，用MicroBeta对平皿进行读数。
将试验化合物溶于DMSO中并用DMSO连续稀释。将10ul稀释化合物或DMSO转入Corning
3632中，其是含有90ul试验结合缓冲液或冷胰高血糖素类肽1(NSB，最终浓度为1uM)的不透明的透明底的试验平皿。加入50ul I-125胰高血糖素类肽1(在反应中最终0.15nM)、
50ul膜(600ug/孔)、和40ul WGA小球(150ugs/孔)，覆盖，并来回颠倒混合。在室温下，设定14小时之后，用MicroBeta对平皿进行读数。
[2316] 以化合物存在条件下的特定I-125-胰高血糖素类肽1结合的百分数来计算结果。通过I-125-胰高血糖素类肽1的百分数特定结合对加入化合物剂量的非线性回归，得到化合物的绝对EC50剂量。使用Cheng-Prusoff方程式，将EC50剂量转变为Ki(Cheng Y.，Prusoff W.H.，Biochem.Pharmacol.22，3099-3108，1973)。
[2317] 胰高血糖素-刺激的cAMP功能性拮抗试验
[2318] cAMP功能性试验使用如上所述h GlucR结合试验中分离的相同的克隆人类胰高血糖素受体细胞系。在化合物的存在下，用EC80剂量的胰高血糖素的混合物刺激细胞。使用Amplified LuminescentProximity Homogeneous Assay(增强发光接近性均匀试验)，α屏栅，产自Perkin Elmer(6760625R)来定量细胞内产生的cAMP。
[2319] 简要地说，细胞内的cAMP与源于试剂盒的生物素化的cAMP进行竞争，以与涂有抗cAMP抗体的受体小球和链霉和素涂层的供体小球结合。当细胞内的cAMP水平提高时，受体小球-生物素化的cAMP-供体小球复合物出现破裂，并且信号降低。
[2320] 将胰高血糖素溶于0.01N HCl中，浓度为1mg/mL，并以30ul的等份立刻在-80℃下冷冻。将胰高血糖素等份进行稀释，并在一小时之内在功能性试验中使用。从装有酶-游离细胞溶解溶液(特殊介质5-004-B)的再融合(sub-confluent)的组织培养平皿中采集细胞。将细胞在低速下造粒，并用试验缓冲液[25mM Hepes，在HBSS中带有Mg和Ca(GIBCO，14025-092)，含有无BSA(ICN)的0.1％脂肪酸]洗涤3次，然后稀释至每mL 250,000个细胞的最后浓度。将化合物连续稀释到DMSO中，然后稀释到含有3X浓度的胰高血糖素和3％DMSO的试验缓冲液中。由完全胰高血糖素剂量响应来预先确定胰高血糖素的EC80，EC80表示胰高血糖素产生80％最大胰高血糖素响应的剂量。在试验缓冲液中由α屏栅试剂盒和
3X IBMX(1500uM)制备生物素化cAMP的混合物(1单位/孔，最终)。
3X IBMX(1500uM)制备生物素化cAMP的混合物(1单位/孔，最终)。
[2321] 在96孔、小容积、白色、聚苯乙烯Costar平皿(3688)中进行功能性试验。将0.02mLs生物素化的cAMP/IBMX混合物放入每个孔中，而后加入0.02mLs胰高血糖素剂量响应、cAMP标准曲线、或化合物/胰高血糖素混合物。通过加入0.02mLs细胞(5000个/孔，最终)来开始反应。在室温下60分钟之后，通过加入0.03mLs的溶解缓冲液[10mM Hepes，pH值7.4，1％NP40，和0.01％无BSA(ICN)的脂肪酸，每个孔含有1单位的源于α屏栅试剂盒的受体和供体小球]中止反应。在绿色光线下进行溶解缓冲液的加入，以防止检测小TM
球变白。将平皿用箔片覆盖，并在室温下放置，平衡过夜。在Packard Fusion -□仪器上将平皿读数。
球变白。将平皿用箔片覆盖，并在室温下放置，平衡过夜。在Packard Fusion -□仪器上将平皿读数。
[2322] 基于cAMP标准曲线，将α屏栅单元转变为每孔产生的pmolescAMP。对于只有胰高血糖素的EC80剂量，将在化合物存在下产生的pmoles cAMP转变为％最大响应。对于每个实验，测定需要产生pmoles cAMP的50％响应的胰高血糖素剂量。利用改进的Cheng-Prusoff方程式，使用该EC50剂量将结果归一化为Kb(Cheng Y.，Prusoff W.H.，Biochem.Pharmacol.22，3099-3108，1973)，其中Kb＝(EC50化合物)/[1+(所使用的pM胰高血糖素/胰高血糖素剂量响应的pM EC50)]。
[2323] 通过本文公开的胰高血糖素受体(h GlucR)结合试验进行测定，按照本发明的化合物优选具有不大于50μM的Ki值。通过本文公开的胰高血糖素受体(h GlucR)结合试验进行测定，更优选按照本发明的化合物具有小于5μM的Ki值，优选小于500nM，更加优选小于100nM。通常，与GLP-1受体相比，按照本发明的化合物对于胰高血糖素受体显示了更高的亲合性，并且优选对于胰高血糖素受体，具有比GLP-1受体更高的结合亲合性。
[2324] 对于标明的化合物，结果如下。
[2325] 表1：
[2326]
[2327] 由上面的说明书，本领域技术人员可以确定本发明的必要特征，并且在没有背离其精神和范围的条件下，可以对本发明进行各种改变和改进，以使其适应各种用途和病症。