一种复方药物组合物及其制备方法

摘要

本发明属于医药技术领域，公开了一种用于抗肝炎疾病的药物组合物及其制备方法和用途，该组合物由板蓝根和甘草酸或其药学上可接受的盐制成，其重量份为：板蓝根200～4000份、甘草酸或其药学上可接受的盐4～800份，也可由板蓝根提取物和甘草酸或其药学上可接受的盐投料，其重量份为：板蓝根提取物2～50份、甘草酸或其药学上可接受的盐4～800份，可制成各种药学上可接受的剂型；该组合物具有协同增效作用，稳定性好，比单用同剂量的板蓝根或甘草酸盐的效果大大提高，产生了意想不到的效果，具有广泛的应用前景。

权利要求

1.一种用于治疗肝炎的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由下列原料药制成：

板蓝根提取物和甘草酸或其药学上可接受的盐，其重量配比为：板蓝根提取物2～50份，甘草酸或其药学上可接受的盐4～800份，所述的板蓝根提取物，由以下方法制备而成：取板蓝根药材，粉碎成粗粉，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.15～1.20浓缩液，加1％盐酸调pH值至5～6，加于强酸性阳离子交换树脂柱上，加2倍量水冲柱，弃去冲洗液，再加1％氨试液冲柱，收集洗脱液，再加1％盐酸调pH值至7～7.5，静置过夜，滤过，浓缩，干燥，即得。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其原料药的重量配比为：板蓝根提取物5～20份，甘草酸或其药学上可接受的盐10～400份。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，其原料药的重量配比为：板蓝根提取物10份，甘草酸或其药学上可接受的盐20～200份。

4.如权利要求1、2、3所述的任一药物组合物，其特征在于，该组合物可以与药学上可接受的辅料混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。

说明书

一种复方药物组合物及其制备方法

1、技术领域

[0001] 本发明涉及由板蓝根或其提取物和甘草酸或其药学上可接受的盐制成的复方药物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。
2、背景技术

[0002] 肝炎是常见的严重传染病之一，其中以病毒性肝炎为主。据不完全统计，目前我国人群中有8～10％为乙肝病毒携带者，且每年仍有相当数量的新患者增加。病毒性肝炎从类型上可分为：急性肝炎、慢性肝炎、重症肝炎和胆性肝炎。目前虽然治疗肝病的药物有许多种，但由于肝病的发病机制未完全阐明，多为改善肝脏功能，促进肝细胞再生，增强肝脏的解毒能力等功能的药物。目前迫切需要一种标本兼治，攻补兼施的药物。

[0003] 板蓝根(Radix Isatidis)，别名靛青根、蓝靛根、靛根，为十字花科菘蓝属植物菘蓝(Isatis indigoticaFort.)的干燥根，味苦、性寒，具有清热解毒、凉血利咽之功效。用于抗菌、抗病毒、抗内毒素、抗炎、增强免疫功能等，主要用于治疗流感、腮腺炎、温病发热、发斑、风热感冒、咽喉肿烂、流行性乙型脑炎、肝炎等为传统的抗病毒中药之一，始载于《神农本草经》，《中国药典》1985～2005年版一直有收载。板蓝根化学成分相当复杂，含有多种成分，如吲哚类化合物靛蓝、靛玉红等，喹唑类生物碱色氨酮等，芥子苷类化合物，含硫类化合物，有机酸类，碱基核苷类鸟嘌呤等，氨基酸类等。现代药理研究证明其抗菌主要活性成分为色氨酮等化合物，抗病毒有效成分有嘌呤、嘧啶、吲哚等，抗内毒素活性物质为其中的有机酸类，具有免疫调节作用的为板蓝根多糖。

[0004] 甘草酸为豆科植物甘草、光果甘草、胀果甘草的根及根茎的精制提取物。由于甘草精制提取的甘草酸有皮质激素样作用，能提高肝炎病人血清氢化可的松的浓度，降低慢性肝炎患者血清及外周单个核细胞中白介素-6和肿瘤坏死因子，减轻免疫病理反应，促进肝功能恢复，清除症状，缩小肝脾肿大，降酶快，退黄疸显著。甘草酸单铵和甘草酸二铵为甘草酸的单铵盐和二铵盐，甘草酸单铵对各型急慢性肝炎、肝纤维化，中毒性肝炎、外伤性肝炎以及癌症有一定的辅助治疗作用。甘草酸二铵为20β-羧基-11氧代正齐墩果
烷-12-烯-3β基-2-β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸二铵盐，按干燥
品计，含C42H68N2O16应为97.0％～103.0％，具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，可阻碍可的松与醛固酮的灭活，从而发挥类固醇样作用，但无皮质激素的不良反应。

[0005] 目前利用板蓝根或其提取物和甘草酸或其药学上可接受的盐的相互作用，配伍组方，用于治疗肝炎方面的药物，尚未见报道。3、发明内容

[0006] 为了满足临床需要，更好的治疗肝炎，提高人民健康水平，本发明提供了一种复方药物组合物及其制备方法，主要由板蓝根或其提取物和甘草酸或其药学上可接受的盐制备而成，在用于制备治疗肝炎、防治肝纤维化等方面，产生了意想不到的效果。

[0007] 本发明药物组合物，主要由板蓝根与甘草酸或其药学上可接受的盐制备而成，其重量份数比为：板蓝根200～4000份、甘草酸或其药学上可接受的盐4～800份；优选为：板蓝根500～2000份、甘草酸或其药学上可接受的盐10～400份；最优为：板蓝根1000
份、甘草酸或其药学上可接受的盐20～200份。

[0008] 上述药物组合物中的板蓝根可以用适宜的溶剂和方法提取制备得到提取物，提取物再与药学上可接受的辅料混合制成任一制剂。

[0009] 上文所述的板蓝根可以用适宜的溶剂经过提取加工得到板蓝根提取物，其中的溶剂优选水或乙醇，板蓝根的提取方法可以为浸渍法、渗漉法、煎煮法、回流提取法或连续提取法。如可通过水提制备得到板蓝根提取物。

[0010] 本发明提供了一种板蓝根的优选制备工艺，具体如下：

[0011] 取板蓝根药材，粉碎成粗粉，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.15～1.20浓缩液，加1％盐酸调pH值至5～6，加于强酸性阳离子交换树脂柱上，加2倍量水冲柱，弃去冲洗液，再加1％氨试液冲柱，收集洗脱液，再加1％盐酸调pH值至7～7.5，静置过夜，滤过，浓缩，干燥，即得。

[0012] 通过本工艺制得的板蓝根提取物得率为0.5～2％，提取物中总氮的含量不低于10％。

[0013] 板蓝根提取物还可由如下工艺制备，但不仅限于下述方法：

[0014] 工艺一：取板蓝根药材，粉碎成粗粉，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.15～1.20浓缩液，放冷，加乙醇使含醇量达80％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度1.32～1.35稠膏，真空干燥，即得。

[0015] 通过本工艺制得的板蓝根提取物得率为10～12％，提取物中总氮的含量不低于2％。

[0016] 工艺二：取板蓝根药材，加水煎煮2次，第一次2小时加水12倍量，第二次1小时加水10倍量，合并煎液，滤过，减压浓缩至相对密度为1.03～1.11，加入乙醇使含醇量至70％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，滤液用氨试液调节pH值为8.0～
8.5，搅匀，冷藏48小时，加热除去氨，加水适量，冷藏，滤过，滤液用1％氢氧化钠调节pH值为7.0～7.5，冷藏滤过，滤液减压浓缩至稠膏状，喷雾干燥即得板蓝根提取物。

[0017] 通过本工艺制备的板蓝根提取物得率为2～4％，提取物中总氮的含量不低于5％。

[0018] 本发明药物组合物除可用上述药材直接投料制得外，还可以由板蓝根的提取物和甘草酸或其药学上可接受的盐投料制成，板蓝根提取物含总氮最好不低于2％。按照提取物相对于药材的得率计算，本发明组合物按重量份数比为：板蓝根提取物2～50份、甘草酸或其药学上可接受的盐4～800份；优选为：板蓝根提取物5～20份、甘草酸或其药学上可接受的盐10～400份；最优为：板蓝根提取物10份、甘草酸或其药学上可接受的盐20～200份。

[0019] 以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以以千克为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间重量配比的比例不变。

[0020] 以上组成，若以克为单位，可以制成100～10000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成100～10000支，每次用量1～10支。如作为片剂，可制成100～10000片，每次服用1～10片。

[0021] 以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。

[0022] 本发明药物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在上述重量份范围内都具有较好疗效。

[0023] 本发明药物组合物，甘草酸药学上可接受的盐可以为金属盐或有机氮盐，优选单铵盐和二铵盐。

[0024] 本发明提供了一种用于制备治疗肝炎等方面疾病的药物。本发明药物组合物具有抗肝炎作用，板蓝根具有清热解毒的功效，能够抗炎，增强免疫力，对肝炎有治疗作用，甘草酸能提高肝炎病人血清氢化可的松的浓度，降低慢性肝炎患者血清及外周单个核细胞中白介素-6和肿瘤坏死因子，减轻免疫病理反应，促进肝功能恢复，清除症状，缩小肝脾肿大，降酶快，退黄疸，其衍生的盐甘草酸单铵对各型急慢性肝炎、肝纤维化，中毒性肝炎、外伤性肝炎以及癌症有一定的辅助治疗作用，甘草酸二铵具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，可阻碍可的松与醛固酮的灭活，从而发挥类固醇样作用，但无皮质激素的不良反应。两药配伍组方用于治疗肝炎疾病，防治肝纤维化有意想不到的好的效果。

[0025] 该组合物可以加一种或多种药学上可接受的载体，以口服、鼻吸入或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊、软胶囊、分散片、口服液、颗粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油悬浮剂等，如水针、冻干粉针、无菌粉针、输液等。本组合物的优选的剂型是注射剂或口服制剂。

[0026] 本发明的药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。

[0027] 本发明的药物组合物在制成注射剂时，为了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯80等增溶剂。输液中可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，优选氯化钠或葡萄糖。粉针中可加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖等。

[0028] 本发明经过药理学研究和药效动物实验研究结果表明，由板蓝根或其提取物和甘草酸或其药学上可接受的盐制成的药物，对四氯化碳(CCl4)中毒所致小鼠的肝脏的SGPT、LTG和MDA有明显的恢复作用，对四氯化碳(CCl4)中毒小鼠的肝、脾指数有很好的降低作用，有明显抑制鸭感染DHBV病毒的作用。药理实验研究结果证明，板蓝根和甘草酸或其药学上可接受的盐合并用药呈协同作用，又很好的抗肝炎作用，药效明显增强。

[0029] 本发明组合物具有以下优点：

[0030] (1)提供了一种用于治疗肝炎疾病的药物组合物及其制备方法和用途，满足了临床急需；

[0031] (2)首次对本发明组合物的相互作用和配伍组方进行了药效学研究，发现了组合物具有明显的抗肝炎作用，对四氯化碳中毒所致小鼠的肝脏的SGPT、LTG和MDA有明显的恢复作用，对四氯化碳(CCl4)中毒小鼠的肝、脾指数有很好的降低作用，有明显抑制鸭感染DHBV病毒的作用；上述各实验组中，组合物实验组与单用板蓝根提取物组或甘草酸盐组相比，统计学差异均显著(p＜0.05)，表明板蓝根和甘草酸或其药学上可接受的盐两药合用抗肝炎效果显著，其结果是本技术领域的普通技术人员所意想不到的；

[0032] (3)对本发明组合物各配比进行了药效学研究，得出了本发明组合物的最优配比；

[0033] (4)本发明可以以原料或提取物直接投料，制备工艺简单，可以使不同批次药品间质量差异小，药品质量更均匀稳定；

[0034] (5)进行的稳定性实验表明本发明药物组合物注射液各项指标均比较稳定，保证了临床用药的安全；

[0035] (6)板蓝根具有清热解毒的功效，能够抗炎，增强免疫力，对肝炎有治疗作用，甘草酸或其药学上可接受的盐对急慢性肝炎、肝纤维化，中毒性肝炎、外伤性肝炎以及癌症有一定的治疗作用，两药合并用药疗效确切，且减小了相对用药剂量，具有广泛的应用前景。

[0036] 以下通过实验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。下列实验例中：板蓝根提取物、甘草酸铵的组合物以下简称BG组合物。实验例中所用的板蓝根提取物取自实施例1。

[0037] 实验例1 BG组合物合并用药药效研究一对四氯化碳(CCl4)中毒小鼠SGPT、LTG、MDA的影响

[0038] 供试品：空白对照组：0.9％生理盐水注射液，自制；

[0039] CCl4对照组：CCl4注射液，自制；

[0040] 板蓝根提取物组：板蓝根提取物注射液，自制；

[0041] 甘草酸二铵组：甘草酸二铵注射液，自制；

[0042] BG组合物注射液组，自制(制备方法参见实施例3)。

[0043] 受试动物：健康昆明种小鼠，体重18～22g，130只，随机分为13组。

[0044] 实验方法：取小鼠130只，随机分为13组，分别为空白对照组、CCl4对照组、板蓝根提取物组、甘草酸二铵组、BG组合物注射液组，每组10只。空白对照组腹腔注射0.9％生理盐水10ml/kg，其余各组动物均腹腔注射CCl410ml/kg，禁食过夜。给药组腹腔注射给药，每日1次，给药剂量见表1，连续10d，对照组给相应体积的生理盐水，于最后一次给药后，断头处死动物，取血和肝分别测定血清谷丙转氨酶(SGPT)、甘油酸三酯(LTG)、丙二醛(MDA)。结果见表1。

[0045] 表1 BG组合物注射液对四氯化碳(CCl4)中毒小鼠SGPT、LTG、MDA的影响(X±SD)[0046]* ** # ##

[0047] 注：P＜0.05，P＜0.01与空白对照组相比；P＜0.05，P＜0.01，与CCl4对& △
照组相比；P＜0.05，与板蓝根提取物组相比；P＜0.05，与甘草酸单铵组相比。
**

[0048] 实验结果：CCl4对照组与空白对照组相比有显著差异( P＜0.01)，说明造模成功。各给药组都对四氯化碳(CCl4)中毒所致小鼠的肝脏的SGPT、LTG和MDA有明显的恢复
# ##
作用(P＜0.05和 P＜0.01)。其中BG组合物注射液组的作用都明显强于单用板蓝根提
& △
取物或甘草酸二铵(P＜0.05和 P＜0.05)。证明板蓝根和甘草酸二铵配伍对四氯化碳
中毒所致小鼠的肝脏的SGPT、LTG和MDA有明显的恢复作用，使肝脏的SGPT、LTG和MDA水
平恢复正常，与空白对照组相比没有明显差异。且与组合物的剂量配比有关，BG组合物注射液中板蓝根提取物+甘草酸二铵＝10mg+150mg时作用最好。

[0049] 实验例2 BG组合物对四氯化碳(CCl4)中毒所致急性肝损伤小鼠的肝、脾指数的影响

[0050] 供试品：空白对照组：0.9％生理盐水注射液，自制；

[0051] CCl4对照组：CCl4注射液，自制；

[0052] 板蓝根提取物组：板蓝根提取物注射液，自制；

[0053] 甘草酸单铵组：甘草酸单铵注射液，自制；

[0054] BG组合物注射液组(板蓝根提取物+甘草酸单铵＝10mg+40mg)：分为低、中、高三个剂量组，自制(制备方法参见实施例3)。

[0055] 受试动物：健康昆明种小鼠，体重18～22g，70只，随机分为7组。

[0056] 实验方法：取小鼠70只，随机分为7组，分别为空白对照组、CCl4对照组、板蓝根提取物组、甘草酸单铵组、BG组合物注射液低、中、高三个剂量组，每组10只。给药组腹腔注射给药，每日1次，给药剂量见表2，连续10d，对照组给相应体积的生理盐水，于最后一次给药后，断头处死动物，取肝脏和脾脏，吸去血液，剪去脂肪、系膜，精确称重。结果见表2。

[0057] 表2 BG组合物对四氯化碳(CCl4)中毒所致急性肝损伤小鼠的肝、脾指数的影响(X±SD)

[0058])g001/g( 541.0 ** 080.0 #* 340.0 #* 650.0 △&## 350.0 △&## 840.0 △&## 750.0± ± ± ± ± ± ±
数指 136. 237. 096. 107. 156. 246. 536.
脾 0 0 0 0 0 0 0

** #* #* △&## △&## △&##
)g 20.1 76.0 57.0 47.0 28.0 47.0 08.0
数指 001/ ±62 ±24 ±35 ±43 ±27 ±46 ±94
肝 g( .6 .8 .7 .7 .6 .6 .6

量 )g
剂药 k/gm 0 0 0 0 0 0
给 ( - 1 3 3 1 2 3

数 )
物动 只( 01 01 01 01 01 01 01
) ) )
量 量 量
剂 剂 剂
低 中 高
( ( (
组 组 组
组 液 液 液
物 组 射 射 射
组 组 取 铵 注 注 注
照 照 提 单 物 物 物
别组 对白空 对lCC 4 根蓝板 酸草甘 合组GB 合组GB 合组GB

* ** # ##

[0059] 注：P＜0.05，P＜0.01，与空白对照组相比；P＜0.05，P＜0.01，与CCl4对& △
照组相比；P＜0.05，与板蓝根提取物组相比；P＜0.05，与甘草酸单铵组相比。
#

[0060] 实验结果：各给药组都能明显的降低四氯化碳(CCl4)中毒小鼠的肝、脾指数(P##
＜0.05和 P＜0.01)。其中BG组合物注射液组的作用都明显强于单用板蓝根提取物或
& △
甘草酸单铵(P＜0.05和 P＜0.05)。证明板蓝根和甘草酸单铵配伍有很好的降低四氯
化碳(CCl4)中毒小鼠的肝、脾指数的作用，与空白对照组相比没有显著差异。且与组合物的给药剂量有关，高剂量时作用最好。

[0061] 实验例3 BG组合物对DHBV-DNA的抑制作用

[0062] 供试品：空白对照组：0.9％生理盐水注射液，自制；

[0063] 阳性对照组：无环鸟苷(ACV)注射液，自制；

[0064] 板蓝根提取物组：板蓝根提取物注射液，自制；

[0065] 甘草酸二铵组：甘草酸二铵注射液，自制；

[0066] BG组合物注射液组(板蓝根提取物+甘草酸二铵＝10mg+150mg)：分为低、中、高三个剂量组，自制(制备方法参见实施例3)。

[0067] 受试动物：市售1日龄北京鸭。

[0068] 病毒：DHBV阳性血清。

[0069] 实验方法：(1)动物模型 北京鸭经足静脉注射0.2ml DHBV阳性血清，7d后取血，分离血清，-20℃保存检验。

[0070] (2)药物治疗 筛选出感染成功的阳性鸭42只，随机分为7组，每组6只。分别为空白对照组、阳性对照组、板蓝根提取物组、甘草酸二铵组、BG组合物注射液低、中、高三个剂量组，给药剂量见下表。静脉注射给药，给药2周。分别于药前、用药第7天、用药第14天和停药后第3天，自鸭腿静脉抽血，分离血清，-20℃保存待验。

[0071] (3)检测方法 采用DHBV-DNA Dot Blot法，以杂交斑点吸光度值(A)作为标本DHBV-DNA水平值。

[0072] (4)统计学处理 用药组不同时间DNA含量与用药前比较，采用配对t检验；给药组同一时间DNA含量与病毒对照组比较，采用t检验。结果见表3。

[0073] 实验结果：各给药组都明显抑制DHBV病毒(&P＜0.05和&&P＜0.01)。其中BG组合# △物注射液组的作用都明显强于单用板蓝根提取物或甘草酸二铵(P＜0.01和 P＜0.05)，
* **
且停药后无反跳与给药前比较差异显著(P＜0.05和 P＜0.01)，而阳性对照组在停药后
与给药前比较无显著差异。且与组合物的给药剂量有关，高剂量作用最好。

[0074] 表3 BG组合物对DHBV-DNA的抑制作用(X±SD)

[0075]组别 治疗前 治疗后7d 治疗后14d 停药后3d
给药剂量(mg/kg) DHBV-DNA滴度 DHBV-DNA滴度 DHBV-DNA滴度 DHBV-DNA滴度
空白对照组 - 1.62±0.06 1.61±0.03 1.61±0.04 1.64±0.03
阳性对照组 50 1.65±0.04 0.78±0.14**&& 0.80 ±0.12**&& 1.63±0.02
板蓝根提取物组 15 1.59±0.03 1.33±0.08*& 1.32±0.06*& 1.40±0.02*&
甘草酸二铵组 15 1.62±0.06 1.32±0.10*& 1.29±0.08*& 1.36±0.07*&
BG组合物注射液组(低剂量) 5 1.58±0.05 1.15±0.12*& 0.99±0.09**&&#△ 1.10±0.11*&
BG组合物注射液组(中剂量) 10 1.60±0.02 1.03±0.15**&&#△ 0.92±0.11**&&#△ 1.01±0.08**&&#△
BG组合物注射液组(高剂量) 15 1.62±0.03 0.93±0.16**&&#△ 0.82±0.12**&&#△ 0.96±0.10**&&#△* ** & &&

[0076] 注：P＜0.05，P＜0.01，与同组治疗前相比；P＜0.05，P＜0.01，与空白对照# △
组相比；P＜0.05，与板蓝根提取物组相比；P＜0.05，与甘草酸二铵组相比。

[0077] 实验例4 小鼠注射给药急性毒性实验

[0078] (1)实验方法

[0079] 供试品：BG组合物注射液(自制，5ml：板蓝根提取物+甘草酸单铵＝10mg+40mg)；

[0080] (自制，5ml：板蓝根提取物+甘草酸二铵＝10mg+150mg)。

[0081] 受试动物：小鼠，每组雌雄各5只，雄性体重25～28g，雌性体重21～24g。

[0082] 给药途径：静脉注射、腹腔注射。

[0083] 观察项目：死亡数、一般状态、体重、剖检、半数致死量。

[0084] (2)实验结果

[0085] 按照急性毒性实验要求进行预试，腹腔注射及静脉注射两给药途径皆无法测出药物的半数致死量，也未见明显的毒性反应，故进行一日内最大给药量实验。给药剂量：尾静脉注射0.3ml/10g，腹腔注射0.3ml/10g，一日2次。

[0086] 死亡数：未出现死亡。

[0087] 一般状态：未见异常变化。

[0088] 体重：于给药前1天、给药日、给药后1、3、7、14天测量；未见异常变化。

[0089] 剖检：心、肝、肺、肾等组织未见异常变化。

[0090] (3)结论

[0091] 本实验中未出现死亡，推测BG组合物注射液对雌雄小鼠静脉和腹腔注射给药的最大耐受量均为0.6ml/10g，相当于60kg体重人日最大用量30ml的120倍。表明本品低
毒，安全性高。

[0092] 实验例5 BG组合物注射液稳定性实验

[0093] 供试品：BG组合物注射液(自制，5ml：板蓝根提取物+甘草酸单铵＝10mg+40mg)；

[0094] (自制，5ml：板蓝根提取物+甘草酸二铵＝10mg+150mg)。

[0095] 考察项目：性状、pH值、澄明度。

[0096] 长期稳定性实验方法及结果：将本品各组合物置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置6个月、12个月，各项指标均无明显变化，实验结果表明本品组合物注射液长期放置基本稳定。
4、具体实施方式

[0097] 以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。实施例2～11中的板蓝根提取物取自实施例1。

[0098] 实施例1板蓝根提取物的制备

[0099] 板蓝根提取物的制备方法

[0100] 取板蓝根药材，粉碎成粗粉，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.15～1.20浓缩液，加1％盐酸调pH值至5～6，加于强酸性阳离子交换树脂柱上，加2倍量水冲柱，弃去冲洗液，再加1％氨试液冲柱，收集洗脱液，再加1％盐酸调pH值至7～7.5，静置过夜，滤过，浓缩，干燥，即得。

[0101] 板蓝根提取物鉴别实验

[0102] 取本品0.1g，加乙醇10ml，超声处理15min，蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取板蓝根对照药材1g，加乙醇30ml同法制成对照药材溶液。再取L-脯氨酸对照品，加80％乙醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述三种溶液各2ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-水-冰醋酸(4∶1∶1)为展开剂，展开，取出，
晾干，喷以0.2％茚三酮乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照片色谱相应的位置上，分别显相同颜色的斑点。

[0103] 板蓝根提取物含量测定

[0104] 总氮的含量测定

[0105] 总氮量测定，照药典氮测定法测定即可。

[0106] 根据上述工艺，制得板蓝根提取物三批样品，其含量和得率见下表。通过本工艺制备的板蓝根提取物得率为0.5～2％，其中总氮的含量不低于10％。

[0107] 板蓝根提取物总氮含量和得率

[0108]批号 总氮含量(％) 得率(％)
1 15.67 1.54
2 16.13 1.31
3 16.51 1.34
平均 16.10 1.40

[0109] 实施例2 BG组合物粉针剂的制备

[0110] 1、处方：

[0111] BG组合物处方1

[0112] 板蓝根提取物 10g

[0113] 甘草酸单铵 40g

[0114] 甘露醇 300g

[0115] 无菌注射用水 加至3000ml

[0116] 共制备 1000支

[0117] BG组合物处方2

[0118] 板蓝根提取物 10g

[0119] 甘草酸二铵 150g

[0120] 甘露醇 300g

[0121] 无菌注射用水 加至3000ml

[0122] 共制备 1000支

[0123] 2、具体步骤：

[0124] 1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。

[0125] 2)按照处方量称取原料和辅料。

[0126] 3)取配液量80％的无菌注射用水，将板蓝根提取物和甘草酸单铵(或甘草酸二铵)加入加热搅拌溶解完全。再加入甘露醇加热搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量。

[0127] 4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

[0128] 5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。

[0129] 6)经0.22μm的微孔滤膜精滤。

[0130] 7)检查溶液的澄明度，半成品化验。

[0131] 8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-45℃5小时，低温真空干燥-45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时。

[0132] 9)冻干结束，压塞，轧盖。

[0133] 10)成品全检，包装入库。

[0134] 实施例3 BG组合物水针剂的制备

[0135] 1、处方：

[0136] BG组合物处方1

[0137] 板蓝根提取物 10g

[0138] 甘草酸单铵 40g

[0139] 注射用水 加至5000ml

[0140] 共制备 1000支

[0141] BG组合物处方2

[0142] 板蓝根提取物 10g

[0143] 甘草酸二铵 150g

[0144] 注射用水 加至5000ml

[0145] 共制备 1000支

[0146] 2、具体步骤：

[0147] 1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。

[0148] 2)取配液量80％的注射用水，加入处方量的板蓝根提取物和甘草酸单铵(或甘草酸二铵)，加热搅拌溶解完全，补加注射用水至全量。

[0149] 3)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

[0150] 4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。

[0151] 5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。

[0152] 6)检查溶液的澄明度，半成品化验。

[0153] 7)将溶液熔封于玻璃安瓿中。

[0154] 8)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。

[0155] 9)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。

[0156] 10)灯检，成品全检，包装入库。

[0157] 实施例4 BG组合物氯化钠输液的制备

[0158] 1、处方：

[0159] BG组合物处方1

[0160] 板蓝根提取物 10g

[0161] 甘草酸单铵 40g

[0162] 氯化钠 900g

[0163] 注射用水 加至100000ml

[0164] 共制备 1000瓶

[0165] BG组合物处方2

[0166] 板蓝根提取物 10g

[0167] 甘草酸二铵 150g

[0168] 氯化钠 900g

[0169] 注射用水 加至100000ml

[0170] 共制备 1000瓶

[0171] 2、具体步骤：

[0172] 1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。

[0173] 2)取配液量20％的注射用水将板蓝根提取物和甘草酸单铵(或甘草酸二铵)加入加热搅拌溶解完全。将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全。合并上述溶液，补加注射用水至全量。

[0174] 3)入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

[0175] 4)砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。

[0176] 5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。

[0177] 6)检查溶液的澄明度，半成品化验。

[0178] 7)灌装于100ml的输液瓶中。

[0179] 8)115℃热压灭菌30分钟。

[0180] 9)灯检，成品全检，包装入库。

[0181] 实施例5 BG组合物葡萄糖输液的制备

[0182] 1、处方：

[0183] BG组合物处方1

[0184] 板蓝根提取物 10g

[0185] 甘草酸单铵 40g

[0186] 葡萄糖 5000g

[0187] 注射用水 加至100000ml

[0188] 共制备 1000瓶

[0189] BG组合物处方2

[0190] 板蓝根提取物 10g

[0191] 甘草酸二铵 150g

[0192] 葡萄糖 5000g

[0193] 注射用水 加至100000ml

[0194] 共制备 1000瓶

[0195] 2、具体步骤：

[0196] 1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。

[0197] 2)取配液量20％的注射用水将板蓝根提取物和甘草酸单铵(或甘草酸二铵)加入加热搅拌溶解完全。将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全。合并上述溶液，补加注射用水至全量。

[0198] 3)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

[0199] 4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。

[0200] 5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。

[0201] 6)检查溶液的澄明度，半成品化验。

[0202] 7)灌装于100ml的输液瓶中。

[0203] 8)115℃热压灭菌30分钟。

[0204] 9)灯检，成品全检，包装入库。

[0205] 实施例6 BG组合物片剂的制备

[0206] 1、处方：

[0207] BG组合物处方1

[0208] 板蓝根提取物 10g

[0209] 甘草酸单铵 40g

[0210] 淀粉 120.0g

[0211] 微晶纤维素 40.0g

[0212] 2％HPMC水溶液 适量

[0213] 硬脂酸镁 2.0g

[0214] 羧甲淀粉钠 4.0g

[0215] 共制备 1000片

[0216] BG组合物处方2

[0217] 板蓝根提取物 10g

[0218] 甘草酸二铵 150g

[0219] 淀粉 120.0g

[0220] 微晶纤维素 40.0g

[0221] 2％HPMC水溶液 适量

[0222] 硬脂酸镁 2.0g

[0223] 羧甲淀粉钠 4.0g

[0224] 共制备 1000片

[0225] 2、具体步骤：

[0226] 1)将板蓝根提取物和甘草酸单铵(或甘草酸二铵)粉碎过100目筛备用。

[0227] 2)按照处方量称取原料和辅料。

[0228] 3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。

[0229] 4)将板蓝根提取物、甘草酸单铵(或甘草酸二铵)、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。

[0230] 5)过20目筛制颗粒。

[0231] 6)颗粒在60℃的条件下烘干。

[0232] 7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。

[0233] 8)取样，半成品化验。

[0234] 9)按照化验确定的片重压片。

[0235] 10)成品全检，包装入库。

[0236] 实施例7 BG组合物胶囊剂的制备

[0237] 1、处方：

[0238] BG组合物处方1

[0239] 板蓝根提取物 10g

[0240] 甘草酸单铵 40g

[0241] 淀粉 60.0g

[0242] 微晶纤维素 20.0g

[0243] 2％HPMC水溶液 适量

[0244] 硬脂酸镁 1.0g

[0245] 共制备 1000粒

[0246] BG组合物处方2

[0247] 板蓝根提取物 10g

[0248] 甘草酸二铵 150g

[0249] 淀粉 60.0g

[0250] 微晶纤维素 20.0g

[0251] 2％HPMC水溶液 适量

[0252] 硬脂酸镁 1.0g

[0253] 共制备 1000粒

[0254] 2、具体步骤：

[0255] 1)将板蓝根提取物和甘草酸单(二铵)粉碎过100目筛备用。

[0256] 2)按照处方量称取原料和辅料。

[0257] 3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。

[0258] 4)将板蓝根提取物、甘草酸单铵(或甘草酸二铵)、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。

[0259] 5)过20目筛制颗粒。

[0260] 6)颗粒在60℃的条件下烘干。

[0261] 7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。

[0262] 8)取样，半成品化验。

[0263] 9)按照化验确定的装量装入胶囊。

[0264] 10)成品全检，包装入库。

[0265] 实施例8 BG组合物软胶囊剂的制备

[0266] 1、处方：

[0267] BG组合物处方1

[0268] 板蓝根提取物 10g

[0269] 甘草酸单铵 40g

[0270] 大豆油 500.0g

[0271] 大豆磷脂 50g

[0272] 蜂蜡 50g

[0273] 共制备 1000粒

[0274] BG组合物处方2

[0275] 板蓝根提取物 10g

[0276] 甘草酸二铵 150g

[0277] 大豆油 500.0g

[0278] 大豆磷脂 50g

[0279] 蜂蜡 50g

[0280] 共制备 1000粒

[0281] 2、具体步骤：

[0282] 将板蓝根提取物和甘草酸单铵(或甘草酸二铵)分别粉碎过100目筛，备用。将处方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷，加入板蓝根提取物和甘草酸单铵(或甘草酸二铵)研匀，压制成软胶囊即可。

[0283] 实施例9 BG组合物颗粒剂的制备

[0284] 1、处方：

[0285] BG组合物处方1

[0286] 板蓝根提取物 10g

[0287] 甘草酸单铵 40g

[0288] 糖粉 1000.0g

[0289] 2％HPMC50％乙醇溶液 适量

[0290] 共制备 1000包

[0291] BG组合物处方2

[0292] 板蓝根提取物 10g

[0293] 甘草酸二铵 150g

[0294] 糖粉 1000.0g

[0295] 2％HPMC50％乙醇溶液 适量

[0296] 共制备 1000包

[0297] 2、具体步骤：

[0298] 1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将板蓝根提取物、甘草酸单铵(或甘草酸二铵)粉碎过100目筛备用。

[0299] 2)按照处方量称取原料和辅料。

[0300] 3)将板蓝根提取物、甘草酸单铵(或甘草酸二铵)与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。

[0301] 4)过20目筛制颗粒。

[0302] 5)颗粒在60℃的条件下烘干。

[0303] 6)干颗粒过18目筛整粒。

[0304] 7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。